CN101015547A - 多烯紫杉醇脂质体新剂型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了多烯紫杉醇脂质体新剂型及其制备方法。本发明采用薄膜分散法，有机溶剂注入法制备多烯紫杉醇普通脂质体或用PEG修饰的磷脂或其他脂质材料来修饰脂质体制成长循环脂质体，其后可进行超声，挤出或高压均质，制成多烯紫杉醇注射剂和冷冻干燥制剂。本发明所提供的多烯紫杉醇普通脂质体与普通注射液相比可降低药物的毒副作用，长循环脂质体显著提高了脂质体在体内的循环时间，使药物更长期有效地靶向于肿瘤部位，可以更好地发挥药效，降低毒性。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及靶向给药制剂多烯紫杉醇脂质体新剂型及其制备方法，更具体是指一种半合成紫杉烷类抗癌药—多烯紫杉醇与适当辅料制成的普通及长循环脂质体，多烯紫杉醇通过制备成普通及长循环脂质体而达到肿瘤靶向的作用。
背景技术：
脂质体是靶向给药系统的一种新剂型，这种系统是目前药剂学最新、最有前途的给药系统。脂质体作为这个系统的一员一直是药剂学研究的热点，它可以将药物选择性地运送到靶点部位，发挥治疗作用，同时又不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的。
普通脂质体进入体内后很快被体内网状内皮系统吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等网状内皮系统器官中，对其他部位的靶向性较差，而且其在体内易受蛋白、酶等的作用而发生渗漏，影响疗效并使毒性增大。为了解决这个问题，近年来抗癌药长循环脂质体制剂的开发成为国际、国内研究的热点，因为该制剂具有高效、长效、靶向、低毒的特点，对提高抗癌药的疗效、减轻毒性具有重要的意义，极大地提高了患者的生活质量。长循环脂质体相对普通脂质体来说，用一定的材料对其表面进行了修饰，增加了脂质体的亲水性和空间位阻，可以避免被体内网状内皮系统吞噬，并且在体内不易渗漏，具有更长的体内循环时间，更高的血药浓度，使药物有效的富集在肿瘤部位，因此可以更好的发挥疗效，减轻毒性。
多烯紫杉醇(进口品的商品名为泰索帝)是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的无活性化合物，该产品由法国安万特公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，是微管解聚抑制剂，其作用于微管/微管蛋白系统，通过促进微管双聚体装配成微管，且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多烯紫杉醇对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、头颈部肿瘤等有效。
多烯紫杉醇难溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等等，同时药物的体内生物利用度较低，且需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。
目前多烯紫杉醇主要是以聚氧乙烯氢化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后对人体有毒副作用，特别是在使用多烯紫杉醇注射液前，必须先服用抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于多烯紫杉醇注射液的使用而产生的严重过敏等毒副作用，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。
专利CN 1660073A公开了一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法。用生物可降解性材料制备的纳米粒靶向性虽然较普通多烯紫杉醇注射液好，但并不是长效靶向制剂。
专利CN 1709236A公开了一种含有多西他赛的脂肪乳剂及其制备方法。该方法制备的脂肪乳剂载药量较小，最大1.0mg/ml，并且在体内不具有长循环的特性，影响疗效的发挥。
以上两个专利在充分发挥多烯紫杉醇的药效、降低毒性方面还存在一定的不足。
发明内容：
本发明的目的在于提供多烯紫杉醇的普通及长循环脂质体新剂型及制备方法，包括注射剂和冷冻干燥制剂。本发明的特点是将多烯紫杉醇制备成脂质体，同时可以用PEG修饰的磷脂或其他脂质材料来修饰脂质体。
本发明中的多烯紫杉醇脂质体是用磷脂，胆固醇并在脂质体中加入长循环脂质材料将多烯紫杉醇载入脂质体，分散相的平均粒径≤500nm。本发明制备脂质体所用的磷脂可以是大豆磷脂，蛋黄卵磷脂，氢化大豆磷脂，合成磷脂或其任何组合形式。长循环材料可以用PEG修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)，聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇或其他材料。脂质材料与药物的重量比为1∶1-100∶1，长循环辅料与普通磷脂的摩尔比为1∶10-1∶200，制剂中多烯紫杉醇的最终浓度为0.1-20mg/ml。膜材中可加入一定量的电荷调节剂或表面活性剂以提高脂质体的稳定性如油酸、十八碳酸、葡萄糖醛酸、磷酸二鲸蜡酯、泊洛沙姆或汴泽。本发明还可以选择性地含有维生素E、维生素C、反丁烯二酸、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸、L-异亮氨酸或pH缓冲剂磷酸盐、EDTA中的一种或几种。
本发明制备的多烯紫杉醇脂质体包封率大于80％。制备方法为用薄膜分散法，有机溶剂注入法制备脂质体，其后可进行超声，挤出或高压均质。制备的多烯紫杉醇长循环脂质体可直接以液体形式保存或进行冷冻干燥后制成多烯紫杉醇长循环脂质体冻干粉针。冻干保护剂可为蔗糖，海藻糖，甘露醇，氯化钠，葡萄糖，乳糖，山梨醇，右旋糖苷，甘油，甘氨酸、赖氨酸或其任何组合形式，冻干保护剂与磷脂的比例是10-20∶0.5-6.0。
所得的多烯紫杉醇脂质体可直接以液体形式保存或加入冻干保护剂进行冷冻干燥后制成多烯紫杉醇脂质体冻干粉针剂。
本发明制备多烯紫杉醇普通及长循环脂质体，其分散介质可以是水、磷酸盐缓冲液、TriS缓冲液、碳酸盐缓冲液、5％葡萄糖水溶液，0.9％Nacl等。
本发明的优点是：普通脂质体可以避免普通注射液的一些毒副作用，并对肿瘤具有一定的靶向性；长循环脂质体可显著提高脂质体在体内的循环时间，使药物更长期有效地靶向于肿瘤部位，可以更好地发挥药效，降低毒性；本发明采用薄膜分散法或有机溶剂注入法制备脂质体后采用超声，高压均质或挤出的方法可使制备的脂质体粒径较小且分布较均匀。
具体实施方式：
本发明的具体实施方式，由以下的实施实例说明，但本发明的保护范围不局限于此。
实施例1
将100mg多烯紫杉醇，1500mg大豆磷脂，150mg胆固醇，100mg聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、6.8mg维生素E超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于50℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将磷酸盐缓冲液(pH7.4)5ml与膜B充分混合水化30分钟，超声震荡5分钟，过0.22μm微孔滤膜，充氮，灌封即得。
实施例2
将100mg多烯紫杉醇，1200mg大豆磷脂，300mg氢化饱和磷脂、100mg胆固醇，50mg神经节苷脂(GM)、6.5mg维生素E超声溶解于50ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于50℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将磷酸盐缓冲液(pH7.4)50ml与膜B充分混合水化30分钟，高压均质机循环均质5～6次，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮，灌封即得。
实施例3
将100mg多烯紫杉醇，1000mg大豆磷脂，250mg胆固醇，100mg聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、6.5mg维生素E、油酸100mg超声溶解于50ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于60℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将注射用水50ml与膜B充分混合水化30分钟，高压均质机循环均质5～6次，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮，灌封即得。
实施例4
将100mg多烯紫杉醇，1000mg大豆磷脂，300mg氢化饱和磷脂、100mg胆固醇，100mg聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱(PEG-DPPC)、6.5mg维生素E、油酸50mg超声溶解于50ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于40℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将注射用水50ml与膜B充分混合水化30分钟，高压均质机循环均质5～6次，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮，灌封即得。
实施例5
将200mg多烯紫杉醇，1500mg大豆磷脂，500mg氢化饱和磷脂、150mg胆固醇，100mg聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、7.2mg维生素E、油酸50mg超声溶解于50ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于50℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将9％蔗糖水溶液50ml与膜B充分混合水化30分钟，高压均质机循环均质5～6次，然后121℃灭菌，分装，冷冻干燥，充氮，灌封即得。
实施例6
将250mg多烯紫杉醇，1500mg大豆磷脂，500mg氢化饱和磷脂、150mg胆固醇，150mg聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DPPE)、7.2mg维生素E、油酸50mg超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A注入40℃水浴加热的磷酸盐缓冲液50ml中，真空旋转蒸发去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
将溶液B经高压均质机循环均质5～6次，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮，灌封即得。
实施例7
将250mg多烯紫杉醇，1500mg大豆磷脂，500mg氢化饱和磷脂、150mg胆固醇，150mg聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、7.2mg维生素E、油酸50mg超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A注入50℃水浴加热的磷酸盐缓冲液50ml中，真空旋转蒸发去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
将溶液B经高压均质机循环均质5～6次，加入冻干保护剂蔗糖4g、甘露醇1g溶解，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，冷冻干燥即得。
实施例8
将200mg多烯紫杉醇，800mg大豆磷脂，400mg氢化饱和磷脂、100mg胆固醇，100mg聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、7.2mg维生素E、泊洛沙姆50mg超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A注入60℃水浴加热的磷酸盐缓冲液50ml中，真空旋转蒸发去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
将溶液B经高压均质机循环均质5～6次，加入冻干保护剂海藻糖3g、葡萄糖1.5g、L-半胱氨酸溶解，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，冷冻干燥即得。
实施例9
将200mg多烯紫杉醇，800mg大豆磷脂，400mg氢化饱和磷脂、100mg胆固醇，100mg聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、5mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、7.2mg维生素E、泊洛沙姆50mg超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A注入50℃水浴加热的磷酸盐缓冲液50ml中，真空旋转蒸发去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
将溶液B经高压均质机循环均质5～6次，加入冻干保护剂蔗糖4g溶解，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，冷冻干燥即得。
实施例10
将100mg多烯紫杉醇，3000mg大豆磷脂，700mg胆固醇，6.8mg维生素E超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于40℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将磷酸盐缓冲液(pH7.4)5ml与膜B充分混合水化30分钟，超声震荡5分钟，过0.22μm微孔滤膜，充氮，灌封即得。
实施例11
将250mg多烯紫杉醇，1500mg大豆磷脂，500mg氢化饱和磷脂、150mg胆固醇，7.2mg维生素E、油酸50mg超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于50℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将9％蔗糖水溶液50ml与膜B充分混合水化30分钟，高压均质机循环均质5～10次，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，冷冻干燥，充氮，灌封即得。
实施例12
将250mg多烯紫杉醇，1500mg大豆磷脂，500mg氢化饱和磷脂、150mg胆固醇，7.2mg维生素E，油酸50mg，泊洛沙姆50mg超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A注入40℃水浴加热的磷酸盐缓冲液50ml中，真空旋转蒸发去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
将溶液B经高压均质机循环均质5～6次，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮，灌封即得。
实施例13
将100mg多烯紫杉醇，1200mg大豆磷脂，300mgDPPC、100mg胆固醇，6.5mg维生素E超声溶解于50ml无水乙醇中，得溶液A。
将A于60℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B。
将磷酸盐缓冲液(pH7.4)50ml与膜B充分混合水化30分钟，高压均质机循环均质5～6次，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮，灌封即得。
实施例14
将100mg多烯紫杉醇，1200mg大豆磷脂，300mgDPPA，100mg胆固醇，6.5mg维生素E超声溶解于10ml无水乙醇中，得溶液A。
将A注入60℃水浴加热的磷酸盐缓冲液50ml中，真空旋转蒸发去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
将溶液B经高压均质机循环均质5～6次，然后121℃灭菌，分装，充氮，灌封即得。
毒性试验结果表明，多烯紫杉醇脂质体新剂型明显地降低了多烯紫杉醇的毒副作用；药效学试验结果表明，多烯紫杉醇脂质体新剂型能够较好地提高药物的疗效。
Claims (8)
1、多烯紫杉醇脂质体新剂型，其特征在于：以脂质和/或胆固醇为膜材，可用长循环辅料进行表面修饰，制备成多烯紫杉醇的普通或长循环脂质体，脂质与药物的摩尔比为1∶1-100∶1；长循环辅料与普通磷脂的摩尔比为1∶10-1∶200；制剂中多烯紫杉醇的最终浓度为0.1-20mg/ml，分散相的平均粒径≤500nm，其包封率大于80％。
2、根据权利要求1所述的多烯紫杉醇脂质体新剂型，其特征在于：脂质材料优选磷脂和胆固醇；磷脂可采用天然磷脂、合成磷脂或其混合物；膜材中可加入一定比例的电荷调节剂或表面活性剂，如油酸、十八碳酸、葡萄糖醛酸、磷酸二鲸蜡酯、泊洛沙姆或汴泽。
3、根据权利要求1所述的多烯紫杉醇脂质体新剂型，其特征在于：长循环辅料可采用聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇一二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇一二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
4、根据权利要求1所述的多烯紫杉醇脂质体新剂型，其特征在于：可以选择性地含有维生素E、维生素C、反丁烯二酸、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸、L-异亮氨酸或pH缓冲剂磷酸盐、EDTA中的一种或几种。
5、多烯紫杉醇脂质体新剂型的制备方法，其特征在于：将多烯紫杉醇，磷脂，胆固醇，长循环辅料、维生素E超声溶解于无水乙醇中，得溶液A，其中脂质与药物的摩尔比为1∶1-100∶1；长循环辅料与普通磷脂的摩尔比为1∶10-1∶200；制剂中多烯紫杉醇的最终浓度为0.1-20mg/ml，将A于50℃水浴中旋转蒸发成膜，得膜B，将pH7.4磷酸盐缓冲液与膜B充分混合水化30分钟，超声震荡5分钟，过0.22μm微孔滤膜，充氮，灌封即得。
6、多烯紫杉醇脂质体新剂型的制备方法，其特征在于：将多烯紫杉醇，大豆磷脂，氢化饱和磷脂、胆固醇、长循环辅料、维生素E超声溶解于无水乙醇中，得溶液A，其中脂质与药物的摩尔比为1∶1-100∶1；长循环辅料与普通磷脂的摩尔比为1∶10-1∶200；制剂中多烯紫杉醇的最终浓度为0.1-20mg/ml，将A注入60℃水浴加热的磷酸盐缓冲液中，真空旋转蒸发去除乙醇，定容至50ml得溶液B，将溶液B经高压均质机循环均质5～6次，加入冻干保护剂海藻糖、葡萄糖、L-半胱氨酸溶解，然后过0.22μm微孔滤膜，分装，冷冻干燥即得。
7、多烯紫杉醇脂质体新剂型的制备方法，其特征在于：所得的多烯紫杉醇脂质体可直接以液体形式保存或加入冻干保护剂进行冷冻干燥后制成多烯紫杉醇脂质体冻干粉针剂。
8、根据权利要求8所述的多烯紫杉醇普通及长循环脂质体，其特征在于：冻干粉针的冻干保护剂可为蔗糖，海藻糖，甘露醇，氯化钠，葡萄糖，乳糖，山梨醇，右旋糖苷，甘油或甘氨酸中的一种或几种，冻干保护剂与磷脂的比例是10-20∶0.5-6.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20070815 |