CN101264057A - pH敏感长循环脂质体组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及pH敏感长循环脂质体组合物及其制备方法。本发明的脂质体组合物由治疗药物、磷脂、胆固醇、维生素E、表面活性剂、脂质体修饰剂组成。所述的pH敏感长循环脂质体组合物不仅具有普通脂质体的优点，而且兼具pH敏感智能控释和长循环主动靶向给药功能，可用于治疗各种肿瘤性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及pH敏感长循环脂质体组合物及其制备方法。
背景技术
肿瘤严重威胁了人类的健康与生命，药物治疗是目前肿瘤治疗的主要手段之一。抗肿瘤药物毒性大，目前临床治疗大多采用传统的药物剂型及其给药技术，药物生物利用率低，易产生严重的毒副作用，药物难于发挥应有的治疗作用与效果。
脂质体是一种定向药物载体，可以将药物粉末或溶液包埋在具有类细胞结构的微粒中，改变药物的体内分布，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。脂质体注入体内后，会被网状内皮系统摄取而从血流中快速清除，通常需要通过改变其表面亲水性亚结构，形成表面包裹有高分子材料的长循环脂质体。
中国专利CN1883455A公开了一种聚乙二醇修饰的羟基喜树碱隐形脂质纳米球及其制备方法；中国专利CN1846692A公开了一种多烯紫杉醇长循环脂质体剂型及其制备方法；中国专利CN101062094A公开了丹参总酚酸长循环脂质体及其制备方法。
长循环脂质体可以减少网状内皮系统的吞噬、吸收，延长药物在体内的循环时间，但不能实现药物的智能控制释放。
肿瘤组织在局部缺血时，肿瘤间质液出现异常酸化现象，利用肿瘤组织pH5.0～6.5比正常组织低的特性，设计和研究在生理范围内稳定的pH敏感型脂质体，不但可以进一步提高脂质体的靶向性，而且可以实现药物的智能控制释放。
发明内容
羧甲基壳聚糖(CMCT)是壳聚糖经羧甲基化反应后的一类甲壳素衍生物，它既含有弱碱阳离子(-NH3+)基团，又含有弱酸阴离子(-COO-)基团，是一种两亲性聚电解质，具有特殊的pH敏感性。
本发明利用羧甲基壳聚糖两性聚电解质高分子材料的亲水性和pH敏感性，将羧甲基壳聚糖既作为脂质体的pH敏感剂，又作为脂质体的立体稳定剂，通过脂质体与其修饰剂羧甲基壳聚糖的相互作用，获得pH敏感长循环脂质体。
羧甲基壳聚糖的亲水链包裹在脂质体周围而对血中的蛋白有排斥作用，可以延缓调理作用，达到体内长循环隐形的目的。羧甲基壳聚糖结合于脂质体表面，由于环境pH变化引起羧甲基壳聚糖构象的改变，会迫使磷脂双分子层发生重排，破坏脂质体膜的屏障性质，从而使内容物迅速且定量地释放出来，实现pH敏感控释。
本发明公开了pH敏感长循环脂质体组合物，由治疗药物、磷脂、胆固醇、维生素E、表面活性剂、脂质体修饰剂质组成。
所述的治疗药物为治疗各种肿瘤性疾病的治疗药物，选自选自阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、长春碱、紫杉类、抗叶酸制剂、氮芥、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂、拓扑异构酶抑制剂、他莫昔芬、单克隆抗体药物和基因治疗药物。
所述的治疗药物包括盐酸阿霉素、盐酸柔红霉素、盐酸表阿霉素和紫杉醇中的一种或几种。优选盐酸阿霉素。
所述的磷脂选自卵磷脂，包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱。优选大豆卵磷脂。
所述的表面活性剂包括PEG-2000、Span-60、Span-80、Tween-80的一种或几种。优选Tween-80。
所述的脂质体修饰剂为羧甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖的取代度为0.5～1.8，羧甲基壳聚糖的分子量为1×104～1×106。
所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：含有以下重量比的组分：
治疗药物 1份
磷脂 10～100份
胆固醇 2～20份
维生素E 1～20份
表面活性剂 1～10份
脂质体修饰剂 0.1～10份。
所述的pH敏感长循环脂质体组合物的制备方法包括主动载药制备方法、被动载药制备方法。优选主动载药制备方法。
所述的pH敏感长循环脂质体组合物的制备方法包含下述步骤：
(1)脂类膜制备：按配方量称取磷脂、胆固醇、维生素E、表面活性剂溶于有机溶剂中，形成均匀混合溶液，减压蒸干混合溶液形成脂类薄膜；
(2)水合：往脂类薄膜中加入酸性水合介质进行水合，采用超声、高压乳匀或搅拌制得空白脂质体悬液；
(3)药物加载：用碱性水合介质调节空白脂质体外水相pH至6.8～7.3，再加入治疗药物，所得悬液在55～65℃继续水合2～6小时，即得含治疗药物脂质体悬液；
(4)脂质体修饰：向步骤(3)制得的脂质体悬液中加入脂质体修饰剂，继续水合0.5h即得pH敏感长循环脂质体。
所述的pH敏感长循环脂质体组合物的制备方法，有机溶剂为氯仿和甲醇的混合物。水合介质选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、乳酸缓冲溶液。
本发明所制得的pH敏感长循环脂质体组合物粒径为0.02～50um。
本发明所述的pH敏感长循环脂质体组合物制成注射液、冻干粉针剂和/或喷雾剂。
本发明制备工艺简单，脂质体药物包封率较高、性能稳定；羧甲基壳聚糖修饰制备的pH敏感长循环脂质体组合物具有多重靶向、智能控释等显著特征，而且具有储存稳定性和体内循环稳定性好，药物的治疗指数高、毒副作用低等特点，可用于治疗各种肿瘤性疾病。
附图说明
图1为pH敏感长循环脂质体组合物电镜照片。
图2为pH敏感长循环脂质体组合物粒径分布。
图3为pH敏感长循环脂质体组合物在不同pH的PBS缓冲液中阿霉素的渗漏百分率
具体实施方式
下面通过实验实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是本实施例只用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
实施例1
称取150mg大豆卵磷脂、30mg胆固醇、20mg维生素E、10mg Tween-80溶于10ml混合溶剂(V氯仿∶V甲醇＝2∶1)中，减压蒸干混合溶液至形成一层均匀的脂质薄膜。加适量pH＝4.0的PBS溶解后超声形成均匀悬液，用pH7.4的PBS调节pH至6.8，加入1.75mg/ml阿霉素水溶液1ml后进行超声，60℃水浴条件下水合3h后即得阿霉素脂质体。向制得的阿霉素脂质体中加入0.08％(w/w)取代度为1.2的羧甲基壳聚糖水溶液1ml，继续水合0.5h即得羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体。羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体平均粒径为75nm，透射电镜照片如附图1所示，粒径分布如附图2所示。
实施例2
称取100mg大豆卵磷脂、25mg胆固醇、10mg维生素E、5mg Tween-80溶于10ml混合溶剂(V氯仿∶V甲醇＝2∶1)中，减压蒸干混合溶液至形成一层均匀的脂质薄膜。加适量pH＝4.0的PBS溶解后超声形成均匀悬液，用pH7.4的PBS调节pH至7.1，加入4mg/ml阿霉素水溶液1ml后进行高压乳匀，55℃水浴条件下水合3h后即得阿霉素脂质体。向制得的阿霉素脂质体中加入0.4％(w/w)取代度为0.9的羧甲基壳聚糖水溶液1ml，继续水合0.5h即得羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体。测得羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体包封率为80.5％，平均粒径为38nm。
实施例3
按实施例1相同方法分别制备取代度为0.6、0.9、1.2的羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体，并测定pH敏感长循环脂质体分别在pH5.0、pH5.5、pH6.0、pH6.1、pH6.3、pH6.5、pH7.0的PBS外液中的药物渗漏百分率，以阿霉素的渗漏百分率对pH值作图，即得脂质体药物渗漏的pH敏感性曲线，如附图3所示。
Claims (20)
1、pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于由治疗药物、磷脂、胆固醇、维生素E、表面活性剂、脂质体修饰剂组成。
2、根据权利要求1所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述的治疗药物为治疗各种肿瘤性疾病的治疗药物。
3、根据权利要求2所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于，所述的治疗药物选自阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、长春碱、紫杉类、抗叶酸制剂、氮芥、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂、拓扑异构酶抑制剂、他莫昔芬、单克隆抗体药物和基因治疗药物。
4、根据权利要求3所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于，所述的治疗药物选自盐酸阿霉素、盐酸柔红霉素、盐酸表阿霉素和紫杉醇中的一种或几种。
5、根据权利要求4所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于，所述的治疗药物优选盐酸阿霉素。
6、根据权利要求1所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述磷脂选自卵磷脂，包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱。
7、根据权利要求6所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述磷脂优选大豆卵磷脂。
8、根据权利要求1所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于，所述的表面活性剂包括PEG-2000、Span-60、Span-80、Tween-80的一种或几种。
9、根据权利要求8所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于，所述的表面活性剂优选Tween-80。
10、根据权利要求1所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述脂质体修饰剂为羧甲基壳聚糖。
11、根据权利要求10所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述的羧甲基壳聚糖的取代度为0.5～1.8。
12、根据权利要求11所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述的羧甲基壳聚糖的分子量为1×104～1×106。
13、根据权利要求1所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：含有以下重量比的组分：
治疗药物 1份
磷脂 10～100份
胆固醇 2～20份
维生素E 1～20份
表面活性剂 1～10份
脂质体修饰剂 0.1～10份。
14、根据权利要求1所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：其制备方法包括主动载药制备方法、被动载药制备方法。
15、根据权利要求14所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：其制备方法优选主动载药制备方法。
16、根据权利要求15所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：其制备方法包含下述步骤：
(1)脂类膜制备：按配方量称取磷脂、胆固醇、维生素E、表面活性剂溶于有机溶剂中，形成均匀混合溶液，减压蒸干混合溶液形成脂类薄膜；
(2)水合：往脂类薄膜中加入酸性水合介质进行水合，采用超声、高压乳匀或搅拌制得空白脂质体悬液；
(3)药物加载：用碱性水合介质调节空白脂质体外水相pH至6.8～7.3，再加入治疗药物，所得悬液在55～65℃继续水合2～6小时，即得含治疗药物脂质体悬液；
(4)脂质体修饰：向步骤(3)制得的脂质体悬液中加入脂质体修饰剂，继续水合0.5h即得pH敏感长循环脂质体。
17、根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为氯仿和甲醇的混合物。
18、根据权利要求16所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述的水合介质选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、乳酸缓冲溶液。
19、根据权利要求16所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：制得的pH敏感长循环脂质体粒径为0.02～50um。
20、根据权利要求1所述的pH敏感长循环脂质体组合物，其特征在于：所述的pH敏感长循环脂质体组合物制成注射液、冻干粉针剂和/或喷雾剂。
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