CN1883455A - 一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体及其制备方法。该羟基喜树碱长循环纳米脂质载体基本上由治疗有效量的羟基喜树碱、固态脂质材料、液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类和注射用水组成。本发明提供的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体具有稳定的羟基喜树碱内酯型结构，有助于避免体内网状内皮系统的吞噬，且可稳定贮存。

Description

一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种具有稳定的内酯型结构、可避免体内的网状内皮系统吞噬并可稳定贮存的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体及其制备方法。
背景技术
在20世纪60～70年代，从喜树中分离提取出一种在同类抗肿瘤单体中抗癌作用最强的微量生物碱-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin，HCPT)。HCPT属于细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期(S期)，其于上世纪80年代应用于临床。药理研究表明，HCPT的抗癌机理为抑制DNA拓扑异构酶I(Topo I)，其对腹水型肝癌、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌及白血病均有一定疗效。HCPT属于细胞毒性生物碱，在杀死癌细胞的同时，对正常细胞有明显的影响，其毒性反应主要表现在泌尿系统、消化系统，以及对造血功能的抑制等。但HCPT毒性明显低于喜树碱(camptothecin，CPT)，特别是泌尿系统反应少，临床上更易被接受。HCPT存在的主要问题在于：半衰期短(30min左右)，需反复给药；脂溶性、水溶性都不好，如将HCPT制成开环形式的水溶性钠盐，则其抗癌活性降低90wt％，毒副作用增大；HCPT的内酯环对pH值敏感，开环后药理活性大大下降。
目前，HCPT以钠盐注射液(中国专利公开号CN 1739515A)、钠盐粉针(中国专利公开号CN 1376468A)及片剂(中国专利公开号CN1397279A)等形式应用于临床。钠盐注射液是通过用氢氧化钠使HCPT的内酯环打开成盐制成的，而其开环结构的抗癌活性低，在人体内存留时间短，难于通过生物膜进入组织细胞，从而降低了其疗效。并且，由于钠盐注射液的HCPT分子结构中具有酚羟基，其暴露于空气中或遇光不稳定，易于氧化和水解，这样导致HCPT含量下降。钠盐粉针解决了钠盐注射液存在的不稳定的问题，但仍存在内酯环开环疗效低且半衰期短的问题。另外，片剂口服给药，适合于治疗胃肠道肿瘤，但随着给药剂量的加大，就会增加对胃肠道的毒副作用。
由于HCPT的半衰期短，主要用于生长缓慢的肿瘤的治疗，故要求长期用药。许多研究表明，纳米给药系统具有良好的靶向性和缓释作用，有利于该类需长期用药及代谢快药物的抗癌治疗。现在正在研究中的HCPT的其它剂型有聚乳酸纳米粒(中国专利公告号CN1167469C)、脂质体(中国专利公开号CN 1537534A)、乳剂(中国专利公开号CN 1493289A)等。根据报道，这些制剂增加了药物的稳定性，改善了药物的体内分布，提高了疗效，但都显示了对网状内皮系统(肝、脾等、)较高的选择性，对肝癌的治疗作用较好，但若病灶部位不在网状内皮系统，该类制剂会增加药物对网状内皮系统的毒性。
纳米脂质载体是由固体脂质纳米粒发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排、包封率降低的新型载药系统。固体脂质纳米粒(SLN)存在的问题在于，SLN由单一脂质材料制成，在制备过程中经高压均质冷却后，脂质趋向于形成更完美规则的结晶，从而引起被包裹药物的外排或在SLN分散的水相中结晶析出。另外，高度有序的脂质结晶会限制其载药能力。而通过向固态脂质材料中加入与其化学差异性很大的液态油，使纳米粒的熔点降低，制成纳米脂质载体，就可改善SLN载药量小及放置中包封率降低的问题。纳米脂质载体具有SLN辅料相容性好、体外释放可控性强、易于大规模生产等优点，又避免了SLN由于形成规则结晶而带来的稳定性差的缺陷。
固态脂质材料是羟基喜树碱的载体，不同的药物成分需选用相应的脂质材料作为药物载体，而不同的药物载体需筛选不同的乳化剂及附加剂种类。液态油是确保载药纳米粒以非规则结晶形式存在，如以固态的结晶缺陷或无定型的形式存在。乳化剂和附加剂的作用是形成稳定的乳化剂膜包裹药物和脂质材料。PEG修饰的酯类作用是对纳米粒的表面进行修饰，使其可避免在体内被肝、脾网状内皮系统的吞噬。
因此，研究开发出HCPT的新剂型以克服上述问题是非常必要的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种羟基喜树碱的新剂型，即羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，该制剂使羟基喜树碱具有稳定的内酯型结构，不受环境pH值的影响；并可避免体内网状内皮系统吞噬，从而达到对肿瘤组织被动靶向、提高生物利用度、改善患者顺应性的目的。
本发明的另一个目的在于提供的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，可以克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象，使制剂可稳定贮存。
本发明的又一个目的是提供一种制备本发明的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体的方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其基本上由治疗有效量的羟基喜树碱、固态脂质材料、液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类和注射用水组成。
具体而言，在上述技术方案中，本发明提供的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体含有以下成分：
羟基喜树碱            0.01～2wt％
固态脂质材料          1～20wt％
液态油                0.1～10wt％
乳化剂                0.5～10wt％
PEG修饰的酯类         1～10wt％
附加剂                0～10wt％
注射用水              余量。
优选的是，本发明的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体含有以下成分：
羟基喜树碱            0.01～1wt％
固态脂质材料          3～10wt％
液态油                0.1～5wt％
乳化剂                0.5～8wt％
PEG修饰的酯类         2～8wt％
附加剂                  0～5wt％
注射用水                余量。
所述固态脂质材料选自三酰甘油类，如三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二十二酸单/双/三甘油酯混合物；脂肪酸类，如硬脂酸、棕榈酸；蜡质类，如鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；固醇类，如胆固醇；及其任意组合。优选的是，该固态脂质材料为三棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯。
所述液态油选自天然植物油，如大豆油、花生油、红花油、橄榄油；链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chainglyceride，简称MCT)；油酸；亚油酸；肉豆蔻酸异丙酯；维生素E；维生素A；维生素酯类；及其任意组合。优选的是，该液态油为大豆油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯或维生素E。
所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂。所述脂溶性乳化剂选自磷脂类，如卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂；脂肪酸山梨坦类，如Span60、Span80；聚山梨酯类，如Tween60、Tween80；及其任意组合。所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，如Poloxamer系列、Pluronic系列；聚氧乙烯脂肪酸酯类；聚氧乙烯脂肪醇醚类；及其任意组合。优选的是，该乳化剂为卵磷脂、氢化卵磷脂、Pluronic F-68、Span 60、Span 80或Tween 80。
所述PEG(聚乙二醇)修饰的酯类为PEG分子量为1,000～10,000的硬脂酸酯、PEG分子量为1,000～10,000的维生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯与分子量为200～10,000的PEG的混合物、Myrj类、Brij类。优选的是，该PEG修饰的酯类为PEG分子量为1000～5000的硬脂酸酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明提供的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体进一步包括0～10wt％的附加剂，优选包括0～5wt％的附加剂。所述附加剂可起到增加制剂稳定性、调节渗透压、抗氧化等作用，选自渗透压调节剂，如丙三醇、丙二醇、甘露醇等；界面膜稳定剂，如油酸、油酸钠等；金属离子络合剂，如EDTA、乙二铵四乙酸二钠盐等；防腐剂，如苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等；抗氧剂，如维生素C、维生素E等；及其任意组合。优选的是，该附加剂为丙三醇、甘露醇、油酸钠、EDTA、苯扎溴胺、维生素C、维生素E及其任意组合。
本发明提供的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，具有以下优点：
1.与羟基喜树碱的钠盐注射液、粉针相比，本发明的制剂具有稳定的羟基喜树碱内酯型结构，并且增加了羟基喜树碱在不同pH值下的稳定性。在人体的体液环境中(pH值为7.0～7.4)，羟基喜树碱内酯型结构易开环(参见下表1)，而在pH值为5～8的溶剂中羟基喜树碱纳米脂质载体中羟基喜树碱内酯型结构均占80wt％以上(参见下表2)，较羟基喜树碱药物粉末内酯型结构的稳定性有显著性提高，进而改善了羟基喜树碱的疗效。
2.与羟基喜树碱的乳剂、脂质体相比，本发明的制剂通过PEG对纳米粒表面进行修饰，有助于避免体内肝脾网状内皮系统的吞噬，延长药物在体内的循环时间。采用反向动态透析技术测定药物的体外释放度，结果显示以PEG修饰后的纳米脂质载体表现出明显的缓释特点(参见图2)。
3.本发明的制剂可克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象，使制剂可稳定贮存。
4.本发明的制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释或分散，用于静脉注射给药，优选技术方案中纳米粒粒度小(平均粒度≤100nm)，分布较窄(PI为0～0.3)，且药物包封率高，有助于提高注射安全性。
本发明还提供了一种本发明的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将羟基喜树碱、固态脂质材料、液态油、脂溶性乳化剂溶于有机溶剂中，该有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇或异丙醇，然后通过减压旋转蒸发或/和真空干燥等方法除去有机溶剂，并加热至60～100℃熔融，以构成有机相；
(2)将PEG修饰的酯类、水溶性乳化剂、附加剂溶于注射用水中，并加热至60～100℃，以构成水相；
(3)在60～100℃的温度下，在搅拌或/和高剪切条件下将所述有机相和水相混合，以制备初乳；
(4)对所述初乳进行超声或高压均质处理，并倾入冰水中，从而制得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体。
可进一步对制得的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体进行冻干处理或置于4℃下密封保存。其中，对所得到的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体进行冻干处理的工艺可为：将10wt％(重量比)的冻干保护剂溶于本发明的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体的水分散体中，该冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖及其任意组合，然后分装于西林瓶中，并置于冷冻干燥仪中-45℃预冻2h，然后以5℃/h升温至-10℃，维持8h，再以5℃/h升温至0℃，维持6h，最后升温至15℃保温8小时后出箱，加塞密封即可。
附图说明
图1为羟基喜树碱长循环纳米脂质载体的粒度分布图。
图2为羟基喜树碱长循环纳米脂质载体的体外释放的释放百分率-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
取羟基喜树碱100mg，单硬脂酸甘油酯5.6g，MCT1.4g，Tween801.5g加入适量乙醇溶解，旋转蒸干有机溶剂，真空干燥，80℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为5000硬脂酸酯4.5g，F68 1g、油酸钠0.06g溶于90.5ml注射用水中，加热至80℃作为水相。在80℃搅拌下将水相滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，80℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，4℃密封保存。
平均粒度＝95.9nm，PI＝0.196，包封率＝90.9wt％。
实施例2
取羟基喜树碱20mg，三棕榈酸甘油酯3.5g，MCT1.5g，磷脂2g加入适量氯仿溶解，旋转蒸干有机溶剂，真空干燥，70℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为1000硬脂酸酯3g溶于93ml注射用水中，加热至70℃作为水相。在70℃搅拌下将水相滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，70℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，4℃密封保存。
开环百分率的测定：取羟基喜树碱纳米脂质载体适量，分别以pH值为5、6、7、8的缓冲液稀释，测定内酯型羟基喜树碱的含量CL。另取一份样品，用HCl酸化后测定羟基喜树碱的总量C0。按下公式计算开环百分率，结果见下表2。
内酯型结构wt％＝CL/C0×100wt％
开环结构wt％＝1-内酯型结构wt％
表1
  pH值   内酯型结构％   开环结构％
  5.796.987.938.36   92.8175.0544.9024.10   7.1924.9555.1075.90
表2
  pH值   内酯型结构(％)   开环结构(％)
  5678   99.098.896.386.7   1.01.23.713.3
平均粒度＝70.9nm，PI＝0.112，包封率＝89.3wt％。
实施例3
取羟基喜树碱50mg，三棕榈酸甘油酯4.8g，MCT1.2g，Tween80 1.7g加入适量氯仿溶解，旋转蒸干有机溶剂，真空干燥，70℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为2000硬脂酸酯3.3g，甘油0.5g溶于92.3ml注射用水中，加热至70℃作为水相。在70℃搅拌下将水相滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，70℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，4℃密封保存。
平均粒度＝100.2nm，PI＝0.211，包封率＝91.1wt％。
实施例4
取羟基喜树碱150mg，三棕榈酸甘油酯8g，MCT4g，Span60 3g加入适量氯仿溶解，旋转蒸干有机溶剂，真空干燥，70℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为5000硬脂酸酯3g，F68 1g溶于85ml注射用水中，加热至70℃作为水相。在70℃搅拌下将水相滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，70℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，4℃密封保存。
平均粒度＝105.2nm，PI＝0.246，包封率＝90.6wt％。
实施例5
取羟基喜树碱30mg，三棕榈酸甘油酯2.8g，MCT1.2g，磷脂2g，加入适量丙酮溶解，旋转蒸干有机溶剂，真空干燥，70℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为5000硬脂酸酯4g，F68 0.5g，甘油1g溶于92.3ml注射用水中，加热至70℃作为水相。在70℃搅拌下将水相滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，70℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，冻干。
冻干工艺为：取10wt％(重量比)的海藻糖，溶于纳米脂质载体的水分散体中，分装于西林瓶中，置冷冻干燥仪中-45℃预冻2h，然后以5℃/h升温至-10℃，维持8h，再以5℃/h升温至0℃，维持6h，最后升温至15℃保温8小时后出箱，加塞密封即可。
以生理盐水再分散后测定：平均粒度＝90.2nm，PI＝0.224，包封率＝87.1wt％。
实施例6
取羟基喜树碱40mg，单硬脂酸甘油酯5.6g，大豆油1.4g，磷脂1.5g加入适量乙醇溶解，旋转蒸干有机溶剂，真空干燥，80℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为2000硬脂酸酯4.5g溶于90.5ml注射用水中，加热至80℃作为水相。在80℃搅拌下将水相滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，80℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，4℃密封保存。用生理盐水稀释后，以Nicomp TM 380ZLS粒度测定仪测定平径粒度，见图1。
平均粒度＝88.6nm，PI＝0.065，包封率＝92.0wt％。
实施例7
取羟基喜树碱40mg，单硬脂酸甘油酯5.6g，MCT1.4g，磷脂1.5g加入适量乙醇溶解，旋转蒸干有机溶剂，真空干燥，80℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为5000硬脂酸酯4.5g，油酸钠0.06g溶于90.5ml注射用水中，加热至80℃作为水相。在80℃搅拌下将水相趁热滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，80℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，4℃密封保存。采用反向动态透析技术测定药物的释放度：使用中国药典2005年版二部附录XC第二法装置(桨法)，以pH值为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)900ml为释放介质，转速为每分钟50转，温度为37±0.5℃。取样酸化后进样20μl进行HPLC测定，计算累积释药百分数，见图2。
平均粒度＝90.9nm，PI＝0.196，包封率＝90.9wt％。
实施例8
取羟基喜树碱40mg，单硬脂酸甘油酯4g，大豆油1g，磷脂1g加入适量乙醇溶解，旋转蒸干除去有机溶剂，真空干燥，80℃加热溶解作为油相。将PEG分子量为2000硬脂酸酯3g，油酸钠0.1g溶于94ml注射用水中，加热至80℃作为水相。在80℃搅拌下将水相滴入油相，通N2条件下于高剪切均质机制备初乳，80℃通N2条件下高压均质处理，倾入冰水中得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，4℃密封保存。采用反向动态透析技术测定药物的释放度：使用中国药典2005年版二部附录XC第二法装置(桨法)，以pH值为7.4磷酸盐缓冲液(PBS)900ml为释放介质，转速为每分钟50转，温度为37±0.5℃。取样酸化后进样20μl进行HPLC测定，计算累积释药百分数，见图2。
平均粒度＝88.1nm，PI＝0.101，包封率＝90.4wt％。

Claims (13)

1、一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其基本上由治疗有效量的羟基喜树碱、固态脂质材料、液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类和注射用水组成。
2、根据权利要求1所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其含有以下成分：
羟基喜树碱            0.01～2wt％
固态脂质材料          1～20wt％
液态油                0.1～10wt％
乳化剂                0.5～10wt％
PEG修饰的酯类         1～10wt％
附加剂                0～10wt％
注射用水              余量。
3、根据权利要求2所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其含有以下成分：
羟基喜树碱            0.01～1wt％
固态脂质材料          3～10wt％
液态油                0.1～5wt％
乳化剂                0.5～8wt％
PEG修饰的酯类         2～8wt％
附加剂                  0～5wt％
注射用水                余量。
4、根据权利要求1～3任一项所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其中，所述固态脂质材料选自三酰甘油类、脂肪酸类、蜡质类、固醇类及其任意组合。
5、根据权利要求4所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其中，所述三酰甘油类为三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二十二酸单/双/三甘油酯混合物；所述脂肪酸类为硬脂酸、棕榈酸；所述蜡质类为鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；所述固醇类为胆固醇。
6、根据权利要求1～3任一项所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其中，所述液态油选自天然植物油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素酯类及其任意组合。
7、根据权利要求1～3任一项所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其中，所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂，所述脂溶性乳化剂选自磷脂类、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类及其任意组合；所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及其任意组合。
8、根据权利要求1～3任一项所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其中，所述PEG修饰的酯类为PEG分子量为1,000～10,000的硬脂酸酯、PEG分子量为1,000～10,000维生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯与分子量为200～10,000的PEG的混合物、Myrj类、Brij类。
9、根据权利要求1～3任一项所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，其中，所述附加剂选自渗透压调节剂、界面膜稳定剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂及其任意组合。
10、一种制备权利要求1～9中任一项所述的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将羟基喜树碱、固态脂质材料、液态油、脂溶性乳化剂溶于有机溶剂中，然后除去有机溶剂，并加热至60～100℃熔融，以构成有机相；
(2)将PEG修饰的酯类、水溶性乳化剂、附加剂溶于注射用水中，并加热至60～100℃，以构成水相；
(3)在60～100℃的温度下，在搅拌或/和高剪切条件下将所述有机相和水相混合，以制备初乳；
(4)对所述初乳进行超声或高压均质处理，并倾入冰水中，从而制得羟基喜树碱长循环纳米脂质载体。
11、根据权利要求10所述的方法，其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇或异丙醇。
12、根据权利要求10所述的方法，其中，向所述制得的羟基喜树碱长循环纳米脂质载体进一步加入冻干保护剂以制成冻干制剂。
13、根据权利要求12所述的方法，其中，所述冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖及其任意组合。
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