CN1857222A - 多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的静脉注射用多西紫杉醇亚微乳剂及其制备方法，即将多西紫杉醇用适当乳化剂等药用辅料制备成静脉注射亚微乳剂。将多西紫杉醇、注射用油、乳化剂、稳定剂、注射用水和等渗调节剂分别搅拌，制得油水两相，将油相和水相混合进行乳化得初乳，再进一步乳化，通过搅拌、高压均化等工艺制备出符合静脉注射要求的多西紫杉醇乳剂。该乳剂性质稳定、贮存期长、使用方便，制备工艺方法快速简便，可适用于大量制备和工业化生产。

Description

多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂及其制备方法

发明领域：

本发明涉及医药技术领域，具体涉及将抗癌药多西紫杉醇用适当药用辅料制备成的静脉注射多西紫杉醇亚微乳剂及其制备方法。

发明背景：

多西紫杉醇(docetaxel)是一种半合成的新型抗肿瘤药物，是从欧洲紫杉树针叶中提取的无活性前体，经化学处理后得到的活性药物，能有效的抑制肿瘤细胞的复制，作用于细胞G2～M生长期。临床研究表明，多西紫杉醇对多种肿瘤疾病具有良好的抗癌活性，用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等有很好的疗效。由于多西紫杉醇水溶性差，目前临床使用的主要有冻干粉针和水针注射剂，该制剂在静脉注射前要用生理盐水或5％葡萄糖注射液溶解、稀释，使用烦琐，给临床用药带来不便，现有水针注射剂(40g·L^-1)是采用吐温-80作溶剂，同时另外配有含13％乙醇的溶媒，该种注射剂由于其中吐温-80易产生溶血和过敏等不良反应，且黏性大，临床用药极不方便，因此有必要研发新的制剂。

公开文献200510084055.6中，公开了一种多西紫杉醇脂肪乳剂，是将多西紫杉醇与注射用植物油、注射用磷脂以及注射用水混合制成脂肪乳剂，这种乳剂，可以克服现有注射剂的一些缺点，并可补充营养，但是，其仍然存在一些不足：例如含药量低，其最高含量仅为1mg/mL；其含油量很高，含油量均在100mg/ml，注射剂中过高的油量易导致脂肪在组织器官内积聚，甚至会影响到机体的免疫功能；该脂肪乳剂平均粒径在500nm左右，不具备良好的器官靶向性；另外，该置放乳剂在制备过程中还需要高温(110-121℃)灭菌，药物在该温度下易分解，影响药物的稳定性。

发明内容：

本发明旨在克服现有注射剂和脂肪乳剂的缺点，提供一种新的静脉注射用多西紫杉醇乳剂，该乳剂可直接用于静脉注射，疗效优于现有水针剂型，同时具有良好的药物稳定性及器官靶向性。

因此本发明目的在于提供一种将抗癌药多西紫杉醇用适当药用辅料制备成的符合静脉注射要求的亚微乳剂，以及该亚微乳剂的制备方法。

本发明的多西紫杉醇亚微乳剂，由有效剂量的多西紫杉醇和至少含有乳化剂和注射用水的药用辅料经乳化而成，并且所述亚微乳剂的平均粒径小于500纳米，多西紫杉醇的有效剂量优选为重量体积浓度0.1％-10％。

其中，所述乳化剂为选自卵磷脂或大豆磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS15)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、吐温类、司盘类、苄泽类、聚乙二醇甘油酯、胆酸钠、胆固醇、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二己基琥珀酰磺酸钠(Aerosol OT)和单油酸甘油酯中的一种或几种的组合，优选大豆磷脂、卵磷脂和波洛沙姆中的一种与其它乳化剂的混合。

所述乳化剂在亚微乳剂的重量体积浓度为0.01％-50％，优选1％-15％。

其中，所述药用辅料还包含注射用油相，所述注射用油相为选自大豆油、茶油、橄榄油、红花油，鱼油、亚麻子油、月见草油、葵花子油、花生油、C₈～C₁₈中等脂肪链长度的甘油三酯类、丁酸乙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、乳酸羟基乙酰胺、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃聚乙二醇醚、米格列醇(Miglyol 812)、油酸和薏仁油等中的一种或多种的组合，所述注射用油相在亚微乳剂的重量体积浓度为0.01％～10％，优选0.1-5％。

其中，所述药用辅料还包含稳定剂，所述稳定剂为选自乙醇、丙二醇、甘油、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、生育酚、氨基酸类、氢醌、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合，稳定剂在亚微乳剂的重量体积浓度为0.01％～10％，优选0.01％～5％。

其中，所述药用辅料还包含等渗调节剂和PH调节剂，所述pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐中的一种或几种，调节的亚微乳剂pH范围是4～10；所述等渗调节剂为选自于甘油、山梨醇、甘露醇、和葡萄糖中的一种或几种，等渗调节剂在亚微乳剂的重量体积浓度为1％～10％，优选1％～3％。

具体的，所述多西紫杉醇亚微乳剂，每100体积亚微乳剂由以下重量份数比的原料组分配制：

多西紫杉醇                  0.1-5

注射用油相                  0.1-5

乳化剂                      1-10

稳定剂                      0.01-5

等渗调节剂                  1-3

PH调节剂                    调节PH至4.0-10.0的量

注射用水                    余量。

本发明提供的上述多西紫杉醇亚微乳剂的制备方法，包括下列步骤：

1.油相的制备：按配方量称取多西紫杉醇、乳化剂、以及必要时的注射用油和稳定剂，混合后在20-80℃，优选20-60℃加热，得油相；

2.水相的制备：按配方量称取注射用水，加入等渗调节剂，加热得水相；

3.多西紫杉醇初乳的制备：将制得的油相和水相在20-80℃，优选30-60℃下混合，搅拌得初乳；

4.多西紫杉醇乳剂的制备：将初乳进一步乳化得到多西紫杉醇乳剂；进一步乳化方式为选自高压均质乳化、机械搅拌乳化、超声乳化和胶体磨乳化中的一种；

5.得到的多西紫杉醇乳剂经调PH值，通过微孔滤膜过滤除菌得产物多西紫杉醇亚微乳剂。

本发明提供了一种新的静脉注射用多西紫杉醇亚微乳剂，由于选用了合适的乳化剂等组分及合适的制备方法，使该乳剂载药量大、稳定性好，贮藏期长，可制备成含有不同多西紫杉醇含量的乳剂。该乳剂使用方便，无毒副作用，具有良好的器官靶向性，提高了生物利用度，极大的减少了病人输液时的疼痛，易为病人所接受。该乳剂制备工艺方法简单易行，采用滤过灭菌，避免了普通制剂需要经过高温高压灭菌而对药物造成的破坏，适用于大量制备和工业化生产多西紫杉醇注射亚微乳剂。

附图说明：

图1为本发明亚微乳剂粒径分布图谱。

图2为大鼠静注本发明多西紫杉醇亚微乳剂与市售多西紫杉醇注射液后血药浓度-时间曲线。

具体实施方式：

本发明静脉注射用多西紫杉醇亚微乳剂主要是由多西紫杉醇加入乳化剂和注射用水乳化而成，并且，可在乳化过程中加入注射用油、等渗调节剂、稳定剂、PH调节剂等组份，以满足静脉注射之用。多西紫杉醇为药性组分，其余为药用辅料，其中：

乳化剂为选自卵磷脂或大豆磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS15)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、吐温类、司盘类、苄泽类、聚乙二醇甘油酯、胆酸钠、胆固醇、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二己基琥珀酰磺酸钠(Aerosol OT)和单油酸甘油酯中的一种或几种的组合，均为医学上常用的辅料，其中，优选大豆磷脂或卵磷脂或波洛沙姆与其它乳化剂的混合物；乳化剂的作用是防止分散相聚集而使乳剂稳定。

所述注射用油相为选自大豆油、茶油、橄榄油、红花油，鱼油、亚麻子油、月见草油、葵花子油、花生油、C₈~C₁₈中等脂肪链长度的甘油三酯类、丁酸乙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、乳酸羟基乙酰胺、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃聚乙二醇醚、米格列醇(Miglyol 812)、油酸和薏仁油等中的一种或多种的组合，均是医学上常用的注射用油，加入注射用油的作用是溶解药物。

等渗调节剂是选自于甘油、山梨纯、甘露醇或葡萄糖等，调节渗透压与人体液等渗。

稳定剂是选自于乙醇、丙二醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、生育酚、醋酸生育酚、氢醌、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或一种以上混合物，这些物质也是药学上常用的稳定剂，稳定剂的加入可提高乳剂的稳定性并延长保质期。

PH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、磷酸氢钠、枸橼酸、枸橼酸钠等中的一种或几种，调节乳剂的最佳pH范围在4.0～10.0。

具体的，本发明静脉注射用多西紫杉醇亚微乳剂是由下列配方组成：

组成	含量％(W/V)
		多西紫杉醇	0.01-5
注射用油相	0-50
		乳化剂	0.01-50
稳定剂	0-10
		等渗调节剂	1-10
PH调节剂	调节PH至4.0-10.0
		注射用水	余量

在本发明中，“％”指重量体积浓度，单位为kg/100L。

优选的组配为：

多西紫杉醇                   0.1-5

注射用油相                   0.1-5

乳化剂                       1-10

稳定剂                       0.01-5

等渗调节剂                   1-3

PH调节剂                     调节PH至4.0-10.0的量

注射用水                     余量。

本发明静脉注射用多西紫杉醇乳剂制备方法，包括下列步骤：

油相的制备：按配方量称取多西紫杉醇，注射用油，乳化剂和稳定剂，在20-80℃，优选20-60℃加热，得油相；

水相的制备：按配方量称取注射用水，加入等渗调节剂，加热得水相，加热温度最好不超过80℃；

多西紫杉醇乳剂的制备：将油相和水相在20-80℃，优选30-60℃下混合，用剪切乳化或搅拌乳化3-200分钟，转速为300-20000转/分，得初乳；

将初乳进一步乳化，进一步乳化可采用高压均质乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化这些乳化方式中的任一种，其中高压均质乳化可选择的压力为500-25000psi，温度为0-80℃；机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化可选择的转速为2000-50000转/分，乳化时间3-200分钟；

将进一步乳化产品再用PH调节剂调剂至PH为4.0-10.0(也可以在制备初乳时调节PH)，用微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，即得多西紫杉醇亚微乳剂产品。所制乳剂的平均粒径范围是10纳米～500纳米。

该乳剂为类白色乳状半透明液体，载药量为0.1-50mg/mL(相当于含有0.01-5％多西紫杉醇的量)，平均粒径10-500nm，PH为4.0-10.0。

以下举出本发明具体实施例，这些实施例在于说明本发明的技术方案，不能理解为对本发明的限制。实施例中，乳剂平均粒径用激光粒度测定仪检测，乳剂中多西紫杉醇含量用HPLC法检测。

实施例1：制备药物含量为0.01％(即0.1mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇100毫克，大豆油50克，磷脂5克，5克聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)，水浴加热至55℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水920毫升，加入山梨醇22.5克加热至55℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在60℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速10000转/分)，使油相和水相混匀。用磷酸钠溶液(1mol/L)调节其PH为7.5，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力10000psi，温度40℃)四次，经过0.22u m微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径100.3nm，多西紫杉醇含量为0.0094％，为标示量的94％，PH为7.5。

实施例2：制备含量为0.1％(即1mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇1克，月见草油20克，大豆磷脂15克，生育酚1克，水浴加热至55℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水950毫升，加入甘油15克加热至45℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在45℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速15000转/分)，使油相和水相混匀。用磷酸溶液(1mol/L)调节其PH为5.5，得初乳。将初乳用胶体磨乳化，其转速为25000转/分，乳化时间3分钟，经过0.22u m微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径73.6nm，多西紫杉醇含量为0.090％，为标示量的90％，PH为5.5。

实施例3：制备含量为10％(即30mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇30克，茶油50克，聚氧乙烯-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)120克，泊洛沙姆30克，水浴加热至45℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水880毫升，加入20克聚乙二醇400，加入葡萄糖20克加热至45℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在45℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速14000转/分)，使油相和水相混匀。用氢氧化钠溶液(1mol/L)调节其PH为8.0，得初乳。将初乳用30千赫兹的频率超声乳化，乳化时间6分钟，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1030ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径138.6nm，多西紫杉醇含量为9.11％，为标示量的91％，PH为8.0。

实施例4：制备含量为5％(即50mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇50克，辛癸酸甘油酯50克，大豆磷脂60克，10克司盘85，水浴加热至35℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水800毫升，加入甘油22.5克和维生素C 0.5g加热至35℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在35℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速8000转/分)，使油相和水相混匀。用柠檬酸溶液(1mol/L)调节其PH为6.5，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力16000psi，温度15℃)三次，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径68.3nm，多西紫杉醇含量为4.37％，为标示量的87％，PH为6.5。

实施例5：制备含量为0.5％(即5mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇5克，油酸乙酯10克，10克吐温80，卵磷脂30克，20克聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS15)，水浴加热至55℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水875毫升，加入聚乙二醇50克，加热至55℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在60℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速12000转/分)，使油相和水相混匀。用磷酸二氢钠溶液(1mol/L)调节其PH为7.8，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力14000psi，温度60℃)五次，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径163.4nm，多西紫杉醇含量为0.47％，为标示量的94％，PH为7.8。

实施例6：制备含量为0.2％(即2mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇2克，花生油20克，10克泊洛沙姆188及乙醇20mL，水浴加热至35℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水920毫升，加入20克聚乙二醇400，加热至35℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在45℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速80000转/分)，使油相和水相混匀。用柠檬酸溶液(1mol/L)调节其PH为6.0，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力15000psi，温度0℃)四次，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径85.1nm，多西紫杉醇含量为0.19％，为标示量的95％，PH为6.0。

实施例7：制备含量为1％(即10mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇10克，橄榄油30克，TPGS 80克，生育酚0.5克及20克泊洛沙姆338，水浴加热至40℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水860毫升，加入二丁基羟基甲苯3克，加热至40℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在40℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速8000转/分)，使油相和水相混匀。用氢氧化钠溶液(1mol/L)调节其PH为8.5，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力20000psi，温度20℃)三次，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径114.5nm，多西紫杉醇含量为0.96％，为标示量的96％，PH为8.5。

实施例8：制备含量为2％(即20mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇20克，肉豆蔻酸异丙酯50克，大豆磷脂50克及生育酚0.5克，水浴加热至65℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水835毫升，加入5克吐温80和40克聚乙二醇600，加热至65℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在65℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速15000转/分)，使油相和水相混匀。用醋酸溶液(1mol/L)调节其PH为6.3，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力25000psi，温度60℃)四次，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1020ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径80.1nm，多西紫杉醇含量为1.96％，为标示量的0.98％，PH为6.3。

实施例9：制备含量为0.5％(即5mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇5克，米格列醇50克，12克HS15及10克泊洛沙姆338，水浴加热至50℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水900毫升，加入聚乙烯吡咯烷酮20克加热至50℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在50℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速7000转/分)，使油相和水相混匀。用磷酸溶液(1mol/L)调节其PH为5.5，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力16000psi，温度20℃)六次，经过0.22u m微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径100.3nm，多西紫杉醇含量为0.485％，为标示量的97％，PH为5.5。

实施例10：制备含量为3％(即30mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇30克，大豆磷脂12克，6克泊洛沙姆188水浴加热至45℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水930毫升，加入甘露醇20克加热至45℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在45℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速14000转/分)，使油相和水相混匀。用氢氧化钠溶液(1mol/L)调节其PH为8.0，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力9000psi，温度55℃)五次，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径138.6nm，多西紫杉醇含量为2.81％，为标示量的94％，PH为8.1。

实施例11：制备含量为4％(即40mg/mL)的多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂

称取多西紫杉醇40克，0.5克维生素E，卵磷脂18克，聚乙二醇甘油酯10克、乙二醇单乙基醚(Transcutol)12克、10克二己基琥珀酰磺酸钠(AerosolOT)水浴加热至40℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水890毫升，加入聚乙二醇20克加热至45℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在45℃下混合，用搅拌器乳化10分钟(转速14000转/分)，使油相和水相混匀。用柠檬酸钠钠溶液(1mol/L)调节其PH为7.5，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力15000psi，温度55℃)四次，经过0.22um微孔滤膜过滤除菌，分装，充氮，得产物多西紫杉醇亚微乳剂1000ml。

检测该乳剂，其中，该乳剂平均粒径116.5nm，多西紫杉醇含量为3.61％，为标示量的90％，PH为7.5。

本发明亚微乳剂的检验

亚微乳剂粒度测定

方法：将制得的亚微乳剂用蒸馏水稀释至测定频率为300kHz左右，装入比色皿，打开激光粒度检测仪(PSS.NICOMP^TM380)，于23℃测定其粒径，绘制粒径图谱(参见图1，为实施例6制得的亚微乳剂测粒结果，其余实施例的粒径分布图谱不再一一列示)。根据粒径图谱计算所测乳剂的平均粒径，图1计算的平均粒径为85.1nm，分布的SD值为42.2nm，且100％粒子＜500nm，大多分散在50-200nm之间，说明所制得的乳剂确实为亚微乳剂。

本发明制备的亚微乳剂，由于其粒径大多分散在50-200nm之间，具有靶向制剂的特点。该靶向制剂经过静脉注射后，粒径为100～200nm的微粒很快被网状内皮系统(RES)的巨噬细胞从血液中清除，最终到达肝枯否细胞(Kupffer cell)溶酶体中；50～100nm的微粒系统可以进入肝实质细胞中；小于50nm的微粒则透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾和骨髓中；其中网状内皮系统主要存在于肝，脾，骨髓和淋巴等器官，所以网状内皮系统的巨噬细胞对外来粒子的吞噬同时也使药物聚集在这些的器官，从而达到靶向的作用(参见文献1，李学涛，田景振，张玉娟.靶向制剂的研究进展[J].食品与药品，2006，8(2)：

13-17)。

药物动力学实验

取大鼠10只，随机分成两组，分别尾静脉注射(6mg/kg)多西紫杉醇水针和本发明亚微乳剂，给药后于5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和12h后眼眶静脉取血约0.5mL，按血浆样品处理方法操作，测定血药浓度。

图2为大鼠静注实施例2多西紫杉醇亚微乳剂与市售多西紫杉醇注射液后血药浓度-时间曲线。测定结果显示，就药代动力学分析而言，多西紫杉醇亚微乳与注射液的体内分布速率相近，消除速率两者基本一致。多西紫杉醇亚微乳表观分布容积大于注射液，可知由于多西紫杉醇包封在亚微乳的油相中，在体内必须由内相扩散到血液，其游离过程延长将导致清除率下降，体内滞留时间相对延长，从而延长了疗效。同时，亚微乳有效地增大了药物的溶解度，有利于药物向周边组织分布。与多西紫杉醇注射剂相比，多西紫杉醇亚微乳的血药浓度曲线下面积较大，因此有更好的疗效。

其余实施例的亚微乳剂也与实施例2有相似结果，其血药浓度-时间曲线在此不一一列示。

药物稳定性实验

利用加速实验来测定本发明亚微乳剂的药物稳定性：将制得的亚微乳剂于25±2℃条件下，避光放置，分别于0月，1月，2月和3月测定其药物含量和平均粒径，实施例9的测定结果见表1：

                  表1：亚微乳剂药物稳定性加速实验结果

	0月	1月	2月	3月
					含量(mg/mL)	4.85	4.85	4.80	4.76
粒径(nm)	100.3	101.4	105.1	109.8

表1试验结果表明，本发明乳剂在25±2℃条件下3个月内其药物含量没有明显变化，乳剂平均粒径变化也在允许范围之内，说明本发明亚微乳剂稳定性较好，推算在避光、2-8℃下，稳定期可在1年内。

Claims (9)

1、多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，由有效剂量的多西紫杉醇和至少含有乳化剂和注射用水的药用辅料经乳化而成，并且所述亚微乳剂的平均粒径小于500纳米，多西紫杉醇的有效剂量优选为重量体积浓度0.1％-10％。

2、根据权利要求1所述多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，所述乳化剂为选自卵磷脂或大豆磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS15)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、吐温类、司盘类、苄泽类、聚乙二醇甘油酯、胆酸钠、胆固醇、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二已基琥珀酰磺酸钠(Aerosol OT)和单油酸甘油酯中的一种或几种的组合，优选大豆磷脂、卵磷脂和波洛沙姆中的一种与其它乳化剂的混合。

3、根据权利要求2所述多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，所述乳化剂在亚微乳剂的重量体积浓度为0.01％-50％，优选1％-15％。

4、根据权利要求1或2或3所述多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，所述药用辅料还包含注射用油相，所述注射用油相为选自大豆油、茶油、橄榄油、红花油，鱼油、亚麻子油、月见草油、葵花子油、花生油、C8～C18中等脂肪链长度的甘油三酯类、丁酸乙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、乳酸羟基乙酰胺、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃聚乙二醇醚、米格列醇(Miglyol 812)、油酸和薏仁油等中的一种或多种的组合，所述注射用油相在亚微乳剂的重量体积浓度为0.01％～10％，优选0.1-5％。

5、根据权利要求1或2或3所述多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，所述药用辅料还包含稳定剂，所述稳定剂为选自乙醇、丙二醇、甘油、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、生育酚、氨基酸类、氢醌、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合，稳定剂在亚微乳剂的重量体积浓度为0.01％～10％，优选0.01％～5％。

6、根据权利要求4所述多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，所述药用辅料还包含稳定剂，所述稳定剂为选自乙醇、丙二醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、生育酚、氨基酸类、氢醌、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合，稳定剂在亚微乳剂的重量体积浓度为0.01％～10％，优选0.01％～5％。

7、根据任一前述权利要求所述的多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，亚微乳剂所述药用辅料还包含等渗调节剂和PH调节剂，所述pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐中的一种或几种，调节的亚微乳剂pH范围是4～10；所述等渗调节剂为选自于甘油、山梨醇、甘露醇、和葡萄糖中的一种或几种，等渗调节剂在亚微乳剂的重量体积浓度为1％～10％，优选1％～3％。

8、根据权利要求7所述多西紫杉醇亚微乳剂，其特征在于，每100体积亚微乳剂由以下重量份数比的原料组分配制：

多西紫杉醇            0.1-5

注射用油相            0.1-5

乳化剂                1-10

稳定剂                0.01-5

等渗调节剂            1-3

PH调节剂              调节PH至4.0-10.0的量

注射用水              余量。

9、以上任一权利要求所述多西紫杉醇亚微乳剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

①油相的制备：按配方量称取多西紫杉醇、乳化剂、以及必要时的注射用油和稳定剂，混合后在20-80℃，优选20-60℃加热，得油相；

②水相的制备：按配方量称取注射用水，加入等渗调节剂，加热得水相；

③多西紫杉醇初乳的制备：将制得的油相和水相在20-80℃，优选30-60℃下混合，搅拌得初乳；

④多西紫杉醇乳剂的制备：将初乳进一步乳化得到多西紫杉醇乳剂；进一步乳化方式为选自高压均质乳化、机械搅拌乳化、超声乳化和胶体磨乳化中的一种；

⑤得到的多西紫杉醇乳剂经调PH值，通过微孔滤膜过滤除菌得产物多西紫杉醇亚微乳剂。

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