CN102399232A - 普拉格雷的氘代酸加成盐 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，具体涉及普拉格雷，即2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐及其制备方法，该氘代酸加成盐由于具有良好的保存和稳定性，以及更加优异的血小板凝集抑制作用，作为药物可用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及包含具有优异的血小板凝集抑制作用、良好稳定性的、作为药物可用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物的普拉格雷，即2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的盐以及以其为有效成分的药物。
背景技术
第一制药-三共公司与礼来公司联合开发的普拉格雷，是噻氯匹啶、氯吡格雷的类似物，它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞。普拉格雷的化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其结构式为：
与氯吡格雷相比，普拉格雷具有更强有力的抗血小板聚集作用，而且个体差异小，非应答率低，该药在人体内转变成活性代谢物而发挥疗效。但是普拉格雷也由于其更强血小板抑制剂所导致明显增加出血风险，包括致死性出血。
专利2002/004461(对应的中国专利CN1214031C)报道了2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)，该酸加成盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱；而且具有良好的保存和处理稳定性。
发明内容：
本发明通过将专利2002/004461(对应的中国专利CN1214031C)报道的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的酸加成盐通过相应的技术处理替换为氘代酸加成盐，所得到的氘代酸加成 盐化合物其较氢代酸加成盐具有更为良好的保存和处理稳定性，也具有更为良好血小板凝集抑制作用，同时由于其更为稳定的性质，其毒性也会更弱。本发明还公开了其制法以及含有该氘代酸加成盐的药物。
本发明的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐的酸部分可以是有机或无机氘代酸，如：氘代盐酸、氘代氢溴酸、氘代氢碘酸、氘代硫酸、氘代硝酸、氘代磷酸等无机酸，或氘代醋酸、氘代马来酸、氘代富马酸、氘代甲磺酸、氘代对甲苯磺酸、氘代苯磺酸等有机酸，优选氘代盐酸或氘代马来酸。
2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮具有不对称碳原子，存在R和S构型的立体异构体，其独立或以任意比例混合的化合物都包含在本发明中。
本发明的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐可以如下制备：将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，在溶剂中或溶剂不存在的条件下，加入到溶解于溶剂中的氘代酸中；或者将酸在溶剂中或溶剂不存在的条件下，分成一次或二次甚至更多添加或滴加到溶于或不溶于溶剂中的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，使其发生反应，进行制备。在本方法中，可以根据需要添加晶种。
反应温度通常是0～100℃，优选25～80℃。反应时间通常是5分钟到10小时，优选15分钟到5小时。
在氘代盐酸盐的制备方法中，优选的方式是将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮溶解在丙酮中，向其中滴加或添加必要量的氘代盐酸，在0～70℃(优选35～60℃)反应30分钟到3小时。
在氘代马来酸盐的制备方法中，优选的方式是将氘代马来酸溶解在丙酮中，在0～70℃(优选35～60℃)添加2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，在此温度下反应1～3小时。
反应完毕后可以通过常规方法从反应混合物中分离出来：冷却析晶或通过蒸馏除去溶剂得到目标化合物。
本发明所使用的溶剂，只要不阻碍反应，对原料有一定溶解度之外，没有特别的限定。可以是脂肪族烃类、芳香族烃类、醚类、酮类、酯类、腈类。优选的醚类、酮类、酯类、腈类，更优选的四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或乙腈，特别优选四氢呋喃、二氧六环、丙酮，最优选丙酮。
发明人对2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代盐酸盐和2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮盐酸盐进行了理化数据测定和稳定性考察对比试验，试验结果表明氘代盐酸盐具有更高的熔点和更好稳定性。
普拉格雷盐酸盐和氘代盐酸盐溶解度比较
从溶解性数据来看，当溶剂为0.1mol盐酸时，普拉格雷盐酸盐为略溶，而普拉格雷氘代盐酸盐为微溶，其他溶剂的溶解度限度相同，普拉格雷氘代盐酸盐溶解度较盐酸盐稍差。
本发明人对普拉格雷盐酸盐和普拉格雷氘代盐酸盐进行了X-衍射谱图和红外光谱以及示差扫描量热测试。普拉格雷氘代盐酸盐和普拉格雷盐酸盐的XRD衍射图在2θ为25.5、25.9、29.3、29.3的地方，有明显的丰度区别。普拉格雷盐酸盐的红外谱图在3442cm-1处有弱吸收峰，普拉格雷氘代盐酸盐的红外谱图在3442cm-1处几乎无吸收，反而在1914.8cm-1处有弱吸收峰。普拉格雷盐酸盐DSC熔点为176.4℃，而其氘代盐酸盐DSC为熔点为179.4℃。上述测试结果偏差表明了普拉格雷盐酸盐和普拉格雷氘代盐酸盐的分子区别。
本发明人设计了如下实验来考察其稳定性验证：取本品适量，平铺于称量瓶中，放于置于25℃±1℃，相对湿度为80％±2％的环境中，放置24小时后，取样，称量，计算增重，考察普拉格雷的引湿性；取普拉格雷盐酸盐、普拉格雷氘代盐酸盐适量，平铺于适宜开口容器中，放置于60℃恒温环境中5天，对样品在高温中的稳定性进行考察。
引湿性试验结果
普拉格雷盐酸盐高温(60℃)试验结果
普拉格雷氘代盐酸盐高温(60℃)试验结果
综上所述，从理化数据和稳定性考察结果表明：普拉格雷氘代盐酸盐较普拉格雷盐酸盐稳定性更好。
本发明的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐，在作为上述疾病的治疗药物或与预防药物使用时，可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂非口服方式给药。制备方法按照文献CN01815108.6的方法制备。
本发明涉及的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐化合物优选用于温血动物预防或治疗血栓 形成或栓塞，更优选用于人。
本发明人设计了如下实验来对比普拉格雷氘代盐酸盐和其盐酸盐的体内药效学试验：
(1)对ADP诱导的大鼠血小板最大聚集率的影响
将雄性大鼠随机分为8组，每组10只。分别为0.5％的CMC-Na组，普拉格雷盐酸盐2mg/kg剂量组；普拉格雷-D盐高(4mg/kg)、中(2mg/kg)、低(1mg/kg)剂量组。给药容积为0.5ml/100g，每天灌胃(ig)给药一次，灌胃给药3天。
结果显示：普拉格雷氘代盐酸盐，4mg/kg，2mg/kg，1mg/kg剂量组对ADP诱导的大鼠血小板聚集有抑制作用(P＜0.05，P＜0.01)，普拉格雷盐酸盐2mg/kg对ADP诱导的大鼠血小板聚集亦有显著的抑制作用(p＜0.05)，结果见下表。
体内给药普拉格雷盐酸盐和氘代盐酸盐
对ADP诱导大鼠血小板聚集率的影响 
注：与空白组比较，*P＜0.05；**P＜0.01
(2)普拉格雷对大鼠颈动脉血栓形成的影响
Wistar大鼠，体重200-250g，雌雄各半。动物按体重和性别随机分为8组，每组10～15只。分别为0.5％的CMC-Na组，普拉格雷盐酸盐2mg/kg剂量组；普拉格雷-D盐高(4mg/kg)、中(2mg/kg)、低(1mg/kg)剂量组。给药容积为0.5ml/100g，每天灌胃(ig)给药一次，灌胃给药3天。
实验结果表明，普拉格雷氘代盐酸盐具有明显的抗栓作用，能显著延长电刺激引起的动脉血栓形成时间，高剂量组具有极显著性差异(P＜0.01)，普拉格雷盐酸盐口服给药也有良好的抗栓作用，同剂量的受试药其作用相当于普拉格 雷盐酸盐。
受试药对大鼠颈总动脉血栓形成时间的影响( 
n＝10～15)
注：与空白组比较，*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001
试验结果表明：普拉格雷氘代盐酸盐和普拉格雷盐酸盐对ADP诱导的大鼠血小板聚集有显著的抑制作用(p＜0.05)；普拉格雷氘代盐酸盐具有明显的抗栓作用，能显著延长电刺激引起的动脉血栓形成时间。普拉格雷盐酸盐口服给药也有良好的抗栓作用，同剂量的其作用较普拉格雷盐酸盐更好。
附图说明
附图1：普拉格雷盐酸盐XRD谱图
附图2：普拉格雷盐酸盐IR谱图
附图3：普拉格雷盐酸盐DSC谱图
附图4：普拉格雷氘代盐酸盐XRD谱图
附图5：普拉格雷氘代盐酸盐IR谱图
附图6：普拉格雷氘代盐酸盐DSC谱图
具体实施方式
以下实施例，用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：普拉格雷氘代盐酸盐制备
将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮10g加热溶解在70ml丙酮中，在50℃维持10分钟以充分溶解，滴 加溶于20ml丙酮的5.0g DCl(20％in D2O)溶液。在50℃反应1小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物9.5g。
熔点：188～190℃(按照相同方法制备的盐酸盐熔点为186～188℃)
实施例2：普拉格雷氘代盐酸盐制备
将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮10g加热溶解在90ml丙酮中，在50℃维持10分钟以充分溶解，滴加溶于5.0g DCl(20％in D2O)溶液。在50℃反应2小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物9.1g。
熔点：189～191℃
实施例3：普拉格雷氘代盐酸盐制备
向反应瓶中加入90ml丙酮和5.0g DCl(20％in D2O)溶液，加入2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮10g。在50℃反应3小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物9.1g。
熔点：188～191℃
实施例4：普拉格雷氘代盐酸盐制备
将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮10g加热溶解在70ml二氧六环中，在50℃维持10分钟以充分溶解，滴加溶于20ml二氧六环的5.0g DCl(20％in D2O)溶液。在50℃反应1小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物9.1g。
熔点：187～189℃
实施例5：普拉格雷氘代盐酸盐制备
将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮10g加热溶解在100ml丁酮中，在50℃维持10分钟以充分溶解，滴加溶于20ml丁酮的5.0g DCl(20％in D2O)溶液。在50℃反应1小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物9.1g。
熔点：187～188℃
实施例6：普拉格雷氘代马来酸盐制备
将氘代马来酸3.0g加热溶于40ml丙酮中，加入2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢 噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮10g；在50℃反应2小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物11.5g。
熔点：175～177℃(CN1214031C制备的马来酸盐熔点为171～172℃)
实施例6：普拉格雷氘代马来酸盐制备
将氘代马来酸3.0g加热溶于40ml乙腈中，加入2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮10g；在50℃反应2小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物11.5g。
熔点：174～177℃
实施例7：普拉格雷氘代硫酸盐制备
将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮5g加热溶解在50ml四氢呋喃中，在50℃维持10分钟以充分溶解，滴加溶1.5g D2SO4溶液。在50℃反应2小时，析出大量固体，冷却析晶。抽滤减压40℃干燥10小时后得到标题化合物3.5g。
熔点：＞200℃(按照相同方法制备的硫酸盐熔点＞200℃)
实施例8：普拉格雷氘代盐酸盐及其盐酸盐的引湿性试验
依据药物引湿性试验指导原则(中国药典2010年版二部附录XIX J)，对本品进行引湿性考察：取本品适量，平铺于称量瓶中，放于置于25℃±1℃，相对湿度为80％±2％的环境中，放置24小时后，取样，称量，计算增重，衡量普拉格雷的引湿性。试验结果见下表。
引湿性试验结果
结论：经检验，本品在25℃、RH80％的环境中放置24小时后，普拉格雷氘代盐酸盐的引湿性稍好于普拉格雷盐酸盐。
实施例9：普拉格雷氘代盐酸盐及其盐酸盐稳定性试验
取普拉格雷盐酸盐、普拉格雷氘代盐酸盐适量，平铺于适宜开口容器中， 放置于60℃恒温环境中，对样品在高温中的稳定性进行考察。
普拉格雷盐酸盐高温(60℃)试验结果
普拉格雷氘代盐酸盐高温(60℃)试验结果
结论：试验结果表明，普拉格雷在高温中放置5天后，外观颜色略有加深，有关物质未见明显变化。
实施例10：普拉格雷氘代盐酸盐片剂制备
采用普拉格雷氘代盐酸盐粉碎，备用。乳糖、微晶纤维素硬脂酸镁分别过60目筛，备用。按处方量称取普拉格雷氘代盐酸盐，加入处方量微晶纤维素、乳糖，混合均匀。
加入30％乙醇适量，制成均匀软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。测定颗粒含量，计算片重。依半成品含量计算应压片重，压片，制成片重约为200mg的片剂。
取处方量欧巴代干粉在搅拌下加入到处方量纯化水中，搅拌至分散，直至溶解均匀，继续搅拌至均匀(生产中，根据实际产量配制包衣液)过滤。包薄膜衣，增重2-4％。
实施例11：普拉格雷氘代盐酸盐胶囊剂制备
采用普拉格雷氘代盐酸盐粉碎，备用。乳糖、微晶纤维素硬脂酸镁分别过60目筛，备用。按处方量称取普拉格雷氘代盐酸盐，加入处方量微晶纤维素、乳糖，混合均匀。
加入30％乙醇适量，制成均匀软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。灌装入250mg的3号胶囊制得胶囊剂。
实施例12：普拉格雷氘代盐酸盐及其盐酸盐药效学试验
(1)对ADP诱导的大鼠血小板最大聚集率
将雄性大鼠随机分为8组，每组10只。分别为0.5％的CMC-Na组，普拉格雷盐酸盐2mg/kg剂量组；普拉格雷氘代盐酸盐高(4mg/kg)、中(2mg/kg)、低(1mg/kg)剂量组。给药容积为0.5ml/100g，每天灌胃(ig)给药一次，灌胃给药3天，首次给药剂量为维持量的6倍，末次给药后0.5h用普鲁卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，3.8％的枸橼酸钠1∶9抗凝，将上述制备的抗凝血液混匀后按不同的离心速℃制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。800rpm离心10min后吸取上层血浆即得PRP；将剩余血液2500rpm离心10min后吸取上层血浆即得PPP。
聚集诱导剂用ADP(终浓℃30μmol/L)。先取250μl PPP加入测试杯中，然后放入测试孔，按“PPP”键进行定标。然后每管270μl PRP，温育3min后加入ADP诱导聚集，用LG-PABER-1型血小板聚集仪检测血小板最大聚集率。
按下列公式计算血小板聚集抑制率：
将结果进行组间t检验比较。
结果显示：普拉格雷氘代盐酸盐，4mg/kg，2mg/kg，1mg/kg剂量组对ADP诱导的大鼠血小板聚集有抑制作用(P＜0.05，P＜0.01)，普拉格雷盐酸盐2mg/kg对ADP诱导的大鼠血小板聚集亦有显著的抑制作用(p＜0.05)，结果见下表。
体内给药普拉格雷盐酸盐和氘代盐酸盐对ADP诱导大鼠血小板聚集率的影响 
注：与空白组比较，*P＜0.05；**P＜0.01
(2)对大鼠颈动脉血栓形成的影响
Wistar大鼠，体重200-250g，雌雄各半。动物按体重和性别随机分为8组，每组10～15只。分别为0.5％的CMC-Na组，普拉格雷盐酸盐2mg/kg剂量组；普拉格雷氘代盐酸盐高(4mg/kg)、中(2mg/kg)、低(1mg/kg)剂量组。给药容积为0.5ml/100g，每天灌胃(ig)给药一次，灌胃给药3天，首次给药剂量为维持量的6倍，末次给药后10min开始刺激，大鼠腹腔注射12％水合氯醛350mg/kg麻醉后，仰卧位固定。颈部正中线切口，游离左侧颈总动脉，近心端放置BT87-3型实验性体内血栓形成测定仪的刺激电极，远心端放置温度探头。当刺激电极接通电流后，由于电流热效应引起血管损伤而形成血栓，刺激的电流强℃为2mA，连续刺激5min；当血栓形成时远心端温度骤降，温度探头能 测定其温度骤变，此时即为血管栓闭时间，从开始刺激至温度骤降所需的时间作为动脉血栓形成时间(s)。
实验结果表明，受试药普拉格雷氘代盐酸盐具有明显的抗栓作用，能显著延长电刺激引起的动脉血栓形成时间，高剂量组具有极显著性差异(P＜0.01)，普拉格雷盐酸盐口服给药也有良好的抗栓作用，同剂量的受试药其作用相当于普拉格雷盐酸盐。
受试药对大鼠颈总动脉血栓形成时间的影响( 
n＝10～15)
注：与空白组比较，*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001。
Claims (9)
1.2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，即普拉格雷的氘代酸加成盐，其结构式如式(I)：
其中DX为有机或无机氘代酸。
2.根据权利要求1所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐，其结构式如式(I)，其中DX为氘代盐酸(DCl)、氘代氢溴酸(DBr)、氘代氢碘酸(DI)、氘代硫酸(D2SO4)、氘代磷酸(D3PO4)、氘代硝酸(DNO3)、氘代马来酸(C4H2O4D2)、氘代富马酸(C4H2O4D2)、氘代草酸(C2O4D2)、氘代甲磺酸(CH3SO3D)、氘代醋酸(CH3CO2D)、氘代苯磺酸(C6H5SO3D)或氘代对甲苯磺酸(C7H7SO3D)。
3.根据权利要求1或2所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐，其结构式如式(I)，其中DX为氘代盐酸或氘代马来酸。
4.一种权利要求1或2或3所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代酸加成盐的制备方法，为将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，在溶剂中或溶剂不存在的条件下，加入到氘代酸中得到2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代酸加成盐。
5.一种权利要求1或2或3所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代酸加成盐的制备方法，为将2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，将氘代酸在溶剂中或溶剂不存在的条件下，加入到2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮中，得到2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代酸加成盐。
6.根据权利要求4所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代酸加成盐的制备方法，其溶剂是醚类、酮类、酯类、腈类。
7.根据权利要求5所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代酸加成盐的制备方法，其溶剂是醚类、酮类、酯类、腈类。
8.以权利要求1或2或3所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮氘代酸加成盐作为有效成分的药物。
9.根据权利要求1或2或3所述的2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的氘代酸加成盐，其用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞药物的用途。
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