SA515360952B1 - صياغة تتضمن مركب بنزوثيازولون - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيب صيدلاني pharmaceutical composition في صورة جرعة صلبة للتناول بالفم solid oral dosage form تتضمن ملح أسيتات (R) -7- (2- (1- (4- بيوتوكسي فينيل) -2- ميثيل بروبان -2- يل امينو) -1- هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو [d] ثيازول -2(3H) –اون (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt.

Description

ل صياغة تتضمن مركب بنزوثيازولون ‎Formulation comprising benzothiazolone compound‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية جديدة تتضمن ‎-١( =) -7- (R)‏ )£— بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎(HY) ¥ - Job [dl‏ -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxypheny)-2-methylpropan-2-‏ ‎¢ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ©‏ بطرق تصنيع تلك التركيبات وباستخدامها في معالجة أو منع أمراض ‎Jie‏ ضمور العضلات ‎cmuscular dystrophy‏ الضمور المرتبط بعدم الاستعمال ‎<disuse-related atrophy‏ الهزال ‎cachexia‏ أو السركوبينيا (تقص البنية العضلية) ‎.sarcopenia‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركب بنزوثيازولون 6602000201008 وبتحضيره و استخدامه ‎٠‏ - الطبي كناهض مستقبل بيتا ؟ الادريناليني و دواء من تركيبة صيدلية تحتوي عليه . مركب بنزوثيازولون ‎Benzothiazolone‏ كناهض مستقبل بيتا ‎Y‏ الادريناليني يوصف في طلبات الاختراع الدولية أرقام 7004/1156 ‎٠١/11١446‏ و 81497/9 ‎٠٠١/٠‏ و ايضا يوصف في مركبات حلقية غير متجانسة من حلقات بنزو مكثفة كناهضات مستقبل ‎Yl‏ ‏بينما عرفت ناهضات بيتا ؟ الادرينالينية لفترة طويلة بكونها لها خصائص موسعة للشعب ‎Vo‏ الهوائية فإنها تعرف ايضا بقدرتها على احداث تضخم للعضلات الهيكلية ‎skeletal muscle‏ ‎hypertrophy‏ ‏ركزت العديد من الدراسات على التأثيرات العلاجية للخصائص الانابولية ‎anabolic‏ ‎properties‏ لناهضات ‎Gn‏ ¥ لتخفيف هزال العضلات ‎ameliorating muscle wasting‏ و تحسين الوظيفة العضلية. على الرغم من ذلك فقد ارتبطت تلك الطائفة من المركبات باثار جانبية غير ‎Yo‏ مرغوب فيها تتضمن زيادة خطر الاصابة بامراض قلبية رعائية ‎.cardiovascular-related events‏ و من ثم فقد انحصر استخدام ناهضات بيتا " في امراض ‎Jha‏ العضلات ‎muscle wasting‏

ا ‎diseases‏ نتيجة لتضخم القلب ‎cardiac hypertrophy‏ واحتمال تضرر الوظائف القلبية الوعائية ‎.cardiovascular function‏ هناك حاجة لتوفير ناهضات بيتا ‎١‏ تكون مرشحة جيدة كدواء. وبخاصة التي ترتبط بشدة مستقبلات بيتا ؟ الادرينالينية و لها ميل اقل لمستقبلات ‎Jie‏ بيتا ‎١‏ الادريناليني و الفا ١أ‏ © الادريناليني او مستقبل :5111 و تظهر نشاط وظيفي كناهضات. و يجب ان تكون ثابتة ايضيا و لها خصائص حركية دواء جيدة و يجب الا تكون سامة و يكون لها اعراض جانبية منخفضة و خصوصا الاعراض الجانبية القلبية ‎cardiac side-effects‏ المعروفة لناهضات بيتا ¥ الموجودة في السوق ‎Jie‏ الفورميترول ‎formoterol‏ علاوة على ذلك العقار المرشح المثالي سيوجد في صورة ‎Hi‏ فيزيائيا غير ممتصة للماء يمكن صياغتها بسهولة. ‎٠‏ الوصف العام للاختراع لهذا هناك حاجة لتوفير مركب له على الأقل بعض من الخصائص الموصوفة سابقاً حيث يكون المركب في صورة فيزيقية والتي يمكن أن تحسن الفاعلية؛ الاتاحة الحيوية؛ الثبات و / أو القابلية بواسطة المريض. هذه الأهداف المستهدف تحقيقها بتقديم تركيب كما وصف هناء بتقديم التركيبة للاستخدام ‎١‏ في أمراض؛ على وجه الخصوص لمعالجة ضمور العضلات؛ الضمور المرتبط بعدم الاستعمال؛ الهزال أو السركوبينيا؛ كما وصف هنا و بتوفير عملية لانتاج التركيب كما وصف هنا. لقد وصفت هنا نماذج متباينة من الاختراع في جوانب معينة؛ يوفر هنا تركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن 0.01 إلى (و/و) من ‎-١( -»( -7- (R)‏ (© - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان == يل امينو) ‎-١- ٠‏ هيدروكسي ايثيل) ‎=o‏ هيدروكسي بنزو [4] ثيانول ‎(HY)Y=‏ ساون -7-2-0-64-(8 ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-0ne‏ وواحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانياً حيث ‎—Y) =V= (R)‏ ‎-١(‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) ‎om‏ ‏هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -117(7) -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-‏ ‎2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one ~~ Yo‏ يكون في صورة ملح أسيتات ‎.acetate salt‏

يه في نموذج ‎Al‏ يوفر الاختراع طريقة لتصنيع التركيب الصيدلي المذكور. في نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع طريقة ‎dalled‏ أو منع ضمور العضلات؛ الضمور المرتبط بعدم الاستعمال» الهزال أو ‎clin Spud)‏ متضمنة تناول التركيب الصيدلي المذكور. مركبات الاختراع هي ناهضات ‎Y= Gn‏ انتقائية. و خصوصا تظهر ميل عالي نحو © مستقبلات بيتا ‎Y‏ الادرينالينية اكبر من ميلها نحو مستقبلات ‎Jie‏ بيتا ‎١‏ الادريناليني و الفا ١أ‏ الادريناليني بالمقارنة بناهضات مستقبلات بيتا ¥ المعروفة ‎Jie‏ الفورميترول 000001©:01. ومن المفاجيء انها تظهر ميلا اقل لمستقبلات السيروتونين ‎(SHT20)‏ وقوة وظيفية اقل في الخلايا التي تعبر عن :5111 من راسيماتها ‎racemate‏ او انانشيومراتها ‎enantiomer‏ المناظرة مما يشير انها لا تؤثر على النشاط الحركي ‎locomotor activity‏ و تناول الطعام و الذي قد يسبب تقليل وزن ‎٠‏ الجسم مما يحتمل ان يعاكس تأثير ناهضات بيتا ¥ لتضخم العضلات الهيكلية. التأثير السلبي لمستقبل .5111 على تناول الطاقة ووزن الجسم ‎WS‏ يصف ‎J.

Halford and J.

Harrold in Handb‏ ‎.Exp Pharmacol. 2012; (209) 349-56‏ و من ثم يحتمل ان يصلح تركيب الاختراع الحالي المتضمن لمركب الاختراع للاستخدام في علاج نطاق واسع من الامراض و خصوصا في علاج او منع امراض هزال العضلات ‎Jie‏ ‎١‏ ضمور العضلات و الضمور المرتبط بالامراض و الهزال والسركوبينيا. يتضمن علاج الهزال في الاستخدامات. و يحتمل ان يمكن علاج كل صور الهزال بتركيب الاختراع الحالي متضمنا هزال السرطان مثلا. شرح مختصر للرسومات الشكل ‎١‏ يوضح زيادة ‎ABS‏ العضلات الهيكلية وعضلات القلب في الفثران المحقونة ب ‎٠‏ الفورميترول مقابل مركب الاختراع (أ). الشكل ‎fy‏ يوضح الزيادة في معدل النبض ‏ في عقدة جيب اذينية ‎sino-atrial nodes‏ معزولة لأرنب باستخدام الفووميترول مقابل مركب الاختراع (أ). الشكل "ب يوضح الزيادة في نشاط صانع النظم في قلب ارنب معزول عند استخدام الفورميترول مقابل مركب الاختراع (أ). ‎Yo‏ الأشكال ‎TY‏ و ؟ب توضح التغير في معدل القلب في الفثران عند الحقن تحت الجلد بمركب الاختراع (أ) أو الفورميترول بالترتيب.

Coe ‏الشكل ١ج يقارن التغير في متوسط معدل القلب في الفثران عند تناول الفورميترول مقابل‎ ‏مركب الاختراع (أ).‎ ‏عند‎ rhesus monkeys ‏يوضح التغير في معدل القلب في قرود الرباح‎ if ‏و‎ fe ‏الشكل‎ ‏الحقن تحت الجلد بمركب الاختراع (أ) أو الفورميترول بالترتيب.‎ ‏الشكل © يوضح نمط حيود الاشعة السينية للمسحوق للمركب أ في صورة ملح الاسيتات‎ 0 . 0 ‏لمركب الاختزراع‎ crystalline acetate salt ‏البلوري‎ ‏لتفصيلي:‎ ١ ‏الوصف‎ ‎-7- ‏بيوتوكسي فينيل)‎ =) -١( -7( -7- (R) ‏يوفر الاختراع تركيب صيدلي متضمناً‎ - ‏تيازول‎ ld] ‏هيدروكسي بنزو‎ mom ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- (Gd ‏بروبان -"- يل‎ Jie (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)- 1- ‏-اون‎ (HY) Y Yo ‏و واحد أو أكثر من السواغات المقبولة‎ hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏صيدلانياً.‎ ‏فيما يلي؛ إلا إذا حدد غير ذلك؛ المصطلحات لها المعاني التالية.‎ ‏المصطلح " التركيب الصيدلاني” تم تعريفه هنا ليشير إلى الخليط أو المحلول الذي يحتوي‎ / ‏على الأقل على مركب علاجي واحد يتم تقديمه إلى الثدييات؛ على سبيل المثال؛ الإنسان لمنع‎ 5 ‏أو مرض معين يؤثر على الثدييات.‎ Alla ‏علاج؛ أو التحكم في‎ ‏المصطلح " مقبول دوائيا" كما هو معرف هنا يشير إلى المركبات؛ المواد؛ التركيبات و/أو‎ ‏أشكال الجرعات؛ التي تكون»؛ ضمن نطاق الحكم الطبية السليمة ؛ مناسبة للإتصال مع أنسجة‎ ‏استجابة‎ citation ged ‏دعن‎ toxicity ‏زائدة‎ Ande ‏الثدييات»؛ خاصة الإنسان» بدون‎ ‏وتعقيدات المشاكل الأخرى التي تتناسب مع نسبة الفائدة / الخطر‎ allergic response ‏للحساسية‎ Yo ‏المعقولة.‎ ‎sale ‏بصورة مطابقة؛ المصطلح "المكون الفعال” يعني أي مركب؛ مادة أو عقار أو دواء أو‎ ‏فعالة لها تأثير علاجي أو صيدلاني؛ و التي تكون مناسبة للتناول للثدييات مثلا البشر في تركيبة‎ ‏و خصوصا مناسبة للتناول الفموي.‎ =£) -١( =Y) =V= (R) ‏في التركيب الصيدلي للاختراع الحالي؛ المكون الفعال يكون‎ Yo ‏هيدروكسي ايثيل) -5 - هيدروكسي‎ -١- ‏بيوتوكسي فينيل) -7"- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎

-؟- بنزو [0] ثيازول ‎(HY)Y—‏ -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxypheny))-2-methylpropan-2-‏ ‎1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ -( ممتتتقائ7. كما استخدم هناء المصطلح " مركب ‎TT‏ مركب الاختراع” أو " مركب الاختراع الحالي" يرجع إلى (8) -ا- (7- ‎-١(‏ )8 — بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ ‏© هيدروكسي ‎(df)‏ -5- هيدروكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول ‎(HY)Y=‏ -اون ‎R)-7-2-(1-(4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎.2(3H)-one‏ ‏في التركيبات الصيدلية للاختراع؛ المكون الفعال ‎(R)‏ لا 7 - ) )= ) ؛- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) 0— هيدروكسي بنزو ‎[A]‏ ‎٠‏ ثيازول ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1- ~~ cs (HY)Y=‏ ‎hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ يوفر في صورة ملح أسيتات ‎acetate‏ ‎salt‏ ل ‎(R)‏ لا (7- ) )= )£ - بيوتوكسي فينيل) -”- ميثيل بروبان -؟- يل أمينو) ‎-١-‏ ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول ‎(HY)V=‏ -اون ‎R-7-2-(1-(4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one ٠‏ ‎WS‏ استخدم هنا فإن الكيمياء الفراغية المطلقة ‎absolute stereochemistry‏ تخصص ‎Ey‏ ‎.Cahn-Ingold-Prelog R-S‏ عندما يكون المركب انانشيومر نقي تكون الكيمياء الفراغية عند كل ذرة كربون كيرالية ‎chiral carbon‏ تحدد بإما . 7# أو 5. المركبات المنقاة ‎lly‏ تكون صيغتها المطلقة غير معلومة يمكن أن تعطي )1( أو () بالإعتماد على الاتجاه (دكسترو ‎dextro‏ أو ليثو ‎(levorotatory | ٠‏ الذي تدير مستوى الضوء المستقطب إليه عند الطول الموجي للصوديوم ‎ball‏ 0. بعض مركبات معينة موصوفة هنا والتي تحتوي واحد أو أكثر مراكز أو محاورغير متماثلة ولذلك يمكن أن يكون لها انانشيومرات و دياسيتيريوميرات و صور فراغية اخرى يمكن أن تعرف بمصطلحات الكيمياء الفراغية المطلقة ‎(RS‏ أو-9) . الراسيم 560:56 هوم خلوط من الايزومرات يرمز له ب ‎(RS)‏ و الصور المثراة انانشيوميريا بزيادة من ‎(R)‏ الى (5) بالنسبة ل (5) ‎Yo‏ الى (©. تمثل الزيادة الانانشيوميرية ‎sale‏ بالمعادلة ‎Cun 7٠٠٠*))7م+1م(/)7م-١م(( = ee‏ م٠‏ و ‎Ya‏ تمثل الكتلة المناظرة للصور الانانشيوميرية © و 5.

١ ‏مركب الاختراع الحالي يحتوي على مركز غير متماثل واحد يعرف بالكيمياء الفراغية ب‎ ‏و الانانشيومر المعرف ب )8( الذي يكون الصورة الاقل نشاطا.‎ .)© do ‏انانشيوميرية على الاقل‎ sal) ‏في نماذج معينة من الاختراع يكون للذرة الغير متماثلة‎ (RB) ‏من الانانشيومر‎ 7 54 JAA ‏أو‎

° في نموذج ما من الاختراع» يوفر تركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن ملح أسيتات ‎-١( -7( -7- (R) acetate salt‏ )£— بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول ‎(HY)Y=‏ ساون -0-7-2-0) ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-‏ ‎chydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ و واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً» حيث

‎٠‏ ملح أسيتات ‎acetate salt‏ للمركب ‎-١( -7( -١7- (R)‏ (؛- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -”- يل امينو) )= هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول ‎(HY)Y=‏ -اون ‎Ry‏ ‎7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ يوجد ‏ في على الأقل 95 7 زيادة اينانشومرية ‎enantiomeric‏ في النموذج المذكورء. يفضل أن يتضمن التركيب ‎2٠59 =n}‏ وار «/«) ‎١‏ أكثر تفضيلا 710-0509 (و/و)؛ حتى أكثر تفضيلا ‎75-0,0٠‏ (و/و)؛ حتى أكثر تفضيلا 27-00 (و/و)؛ الأكثر تفضيلا ‎21-١١‏ (و/و) من () -لا- )= ‎-١(‏ (؛- بيوتوكسي فينيل) ‎Y=‏ = ميثيل بروبان ‎Y=‏ = يل أمينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو [0] ثيازول ‎(HY)Y=‏ -اون ~~ ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1-‏ ‎-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d Jthiazol-2(3H)-one‏ ‎١‏ في نموذج ما من الاختراع» يوفر تركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن ملح أسيتات ‎(R) acetate salt‏ -لا- (7- ‎-١(‏ (؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان ‎GY‏ ‏امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول ‎(HY)Y=‏ ساون -0-7-2-0) ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-‏ ‎chydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ و واحد أو أكثر من السواغات المقبولة ‎Liana‏ حيث ‎Yo‏ ملح أسيتات ‎(R) acetate salt‏ -لا- (7- ‎-١(‏ )£— بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان == يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -*- هيدروكسي بنزو ‎[a]‏ ثيازول ‎(HY)Y=‏ ساون -0-7-62) ‎(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-‏

— A —

‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ يوجد في على الأقل 7298 زيادة اينانشومرية. في النموذج

‏المذكور يفضل أن يتضمن التركيب ‎Zyo—. ,+ ١‏ )4( 3 أكثر تفضيلا ‎ARE , ٠» ١‏ )4( حتى

‏أكثر تفضيلا ‎75-0٠‏ (و/و)؛ حتى أكثر تفضيلا ‎77-0٠‏ (و/و)؛ الأكثر تفضيلا ‎71-6١‏

‏(و/و) من ‎-١( -”7( -72- (R)‏ )= بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان ‎mY‏ يل أمينو) ‎-١-‏ ‏© هيدروكسي ‎(df)‏ -5- هيدروكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول -؟(17) -اون ‎(R-7-2-(1-@4-‏

‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-

‎.2(3H)-one

‏في نموذج ما من ‎HRY)‏ @ يوفر تركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن ملح

‏أسيتات ‎-١( -7( -7- (R) acetate salt‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل ‎٠‏ امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول ‎(HY)Y=‏ ساون -0-7-2-0)

‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-

‎<hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ و واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً؛» حيث

‏ملح أسيتات ‎(R) acetate salt‏ -لا- (7- ‎-١(‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟"-

‏يل أمينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -؟(117) -اون -7-0-©)

‎(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- | ٠ ‏يوجد في على الأقل 799 زيادة اينانشومرية في النموذج‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏حتى‎ (4) ARE , ٠» ١ ‏أكثر تفضيلا‎ 3 (4) Zyo—. ,+ ١ ‏المذكور يفضل أن يتضمن التركيب‎ 71-6١ ‏(و/و)؛ الأكثر تفضيلا‎ 77-0٠ ‏(و/و)؛ حتى أكثر تفضيلا‎ 75-0٠ ‏أكثر تفضيلا‎

‏(و/و) من ‎-١( -”7( -2- (R)‏ (؛- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان ‎mY‏ يل أمينو) ‎-١-‏ ‎Yo‏ هيدروكسي ‎(Jf‏ -5- هيدروكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول -؟(17) -اون ‎(R-7-2-(1-@4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎.2(3H)-one‏ ‏وفقاً لاختيار المواد الفعالة و طرق التخليقات ‎Ailes)‏ يمكن أن تتواجد المركبات في صورة أحد الأيزومرات الممكنة أو على هيئة خليط منهاء على سبيل المثال على هيئة أيزومرات ‎da Yo‏ ضوئياً؛ أو كمخاليط أيزومرء مثل الراسيمات. يمكن ان تحضر الايزومرات النشطة بصريا ©)- و(9) - باستخدام المصنعات الكيرالية أو العوامل الكيرالية أو تنقى باستخدام الطرق التقليدية. ويقصد أن تتضمن كل الصيغ التوتومرية.

ووفقا لذلك يمكن ان تكون مركبات الاختراع المستخدمة هنا في اي من الصور التوتومرية ‎tautomers‏ او مخاليطها. اي راسيمات ‎racemates‏ ناتجة في المنتج النهائي او في المركبات الوسيطة يمكن تنقيتها الى المتضادات البصرية ‎optical antipodes‏ بالطرق المعروفة مثلا بفصل أملاح الدياستيريوميرات ‎diastereomeric salts ©‏ التي تم الحصول عليها مع حمض أو قاعدة نشطة بصريا وتحرير المركب الحامضي أو القاعدي النشط بصريا. وبالخصوص ‎(Kay‏ استخدام شاردة قاعدية لتنقية مركبات الاختراع الحالي إلى المتضادات النشطة بصريا مثلا بالبلورة التجزيثية ‎fractional crystallization‏ من الملح المتكون مع حمض نشط بصريا مثلا حمض طرطريك ‎tartaric acid‏ أو حمض ثنائي بنزويل طرطريك ‎dibenzoyl tartaric acid‏ أو حمض ثنائي استيل طرطريك ‎diacetyl tartaric‏ ‎acid ٠‏ أو حمض ثنائي0-»-م0 طولويل طرطريك ‎tartaric acid‏ الإ0ن1ما-م01-0,0 © حمض مانديليك ‎¢mandelic acid‏ حمض ماليك ‎(malic acid‏ كامفور-١٠١-‏ حمض سلفونيك ‎camphor-‏ ‎acid‏ عن(0ان-10.._ المنتجات الراسيمية ‎Ka‏ ان تتقى بالكروماتوجرافيا الكيرالية ‎chiral‏ ‎chromatography‏ مثلا كروماتوجرافيا السائل ‎Je‏ الضغط ‎high presswe liquid (HPLC)‏ ‎chromatography‏ باستخدام ممتز ‎.chiral adsorbent (nS‏ ‎yo‏ في الاختراع الحالي؛ التركيب الصيدلاني يتضمن ‎-١( -( =V= (R)‏ (؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل اميتو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -*- هيدروكسي بنزو ]0[ ثيازول ‎(HY)Y=‏ -اون ~~ ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ في صورة ملح أسيتات ‎-acetate‏ ‏الأملاح المقبولة صيدليا من المركب المستخدم في الاختراع الحالي يمكن ان تصنع من ‎٠‏ شاردة قاعدية؛ بالطرق الكيميائية التقليدية. وعامة يمكن ان تحضر هذه الأملاح بمفاعلة صيغ قاعدة الحرة من هذه المركبات مع كمية قياس متكافئة ‎stoichiometric amount‏ من احماض مناسبة. تجرى هذه التفاعلات بشكل قياسي في الماء أو في مذيب عضوي أو خليط من الأثنين. وعامة فإنه من المفضل استخدام وسط غير عضوي ‎Jie‏ الإيثر ‎ether‏ أو الإيثيل اسيتات ‎ethyl‏ ‎acetate‏ الإيثانول ‎ethanol‏ الايزوبروياتول ‎isopropanol‏ أو الاسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ‎YO‏ حيث يكون ذلك قابل للتطبيق. يمكن ان توجد قوائم بالاملاح الأخرى المناسبة على سبيل المثال في | ‎“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company,‏

-١١- “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, ‏بتماكةآ؟؛ و في‎ Pa., (1985) and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 279 revised edition, 2011) ‏(؛-‎ -١( =Y) =V= (R) ‏في جانب ما من الاختراع الحالي + ملح الأسيتات من‎ ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي‎ -١- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎ © of (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ‏-اون‎ (HY)Y— ‏ثيازول‎ [dl ‏بنزو‎ ‎-7- (R) ‏يشكل بتفاعل‎ ylamino)-1-hydroxyethy))-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one - ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- ‏(؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل أمينو)‎ -١( SY) (R)»-7-(2-(1-(4-butoxyphenyD-2- ‏-اون‎ (HY)Y— Jd [dl ‏هيدروكسي بنزو‎ —o ‏مع‎ methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ~~ | ٠ ‏في مذيب مناسب.‎ acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ ‏(؟ - بيوتوكسي‎ -١( -7( -7- (R) ‏في جانب معين من الاختراع ؛ ملح الأسيتات من‎ [A] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎ (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1- ~~ ‏-اون‎ (HY)Y= ‏ثيازول‎ ‏يكون وفقاً للطريقة الموصوفة في مثال‎ hydroxyethy))-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-onc ٠

—£)=V) -7( ‏حلا‎ (R) ‏من‎ acetate salt ‏في جانب معين من الاختراع ؛ ملح الأسيتات‎ ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي‎ -١- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎ (R)-7-(2-(1-(4-butoxypheny))-2-methylpropan-2- ‏-اون‎ (HY)Y— ‏بنزو [0] ثيازول‎ ‏يكون وفقاً للطريقة‎ ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ~~ | ٠ ‏الموصوفة في المثال ؟أ.‎ ‏إلا إذا حدد غير ذلك؛ تركيز المكون الفعال في التركيب الصيدلي للاختراع يقدم على هيئة‎ ‏و/ و نسبة مثوية من القاعدة الحرة للمكون الفعال المذكور.‎ . ‏(و/و) من المكون الفعال‎ ve ‏إلى‎ ٠.0٠ ‏التركيب الصيدلي للاختراع يتضمن‎ . ‏(و/و) من المكون الفعال‎ 7٠ ‏إلى‎ ٠.0٠ ‏في نموذج ماء فإنها تتضمن‎ Yo . ‏(و/و) من المكون الفعال‎ Zo ‏إلى‎ ٠.09٠ ‏في نموذج ماء فإنها تتضمن‎

-١١- . ‏(و/و) من المكون الفعال‎ AY ‏إلى‎ ١.0٠ ‏فإنها تتضمن‎ cle ‏في نموذج‎ . ‏(و/و) من المكون الفعال‎ 7١ ‏إلى‎ ١.١ ‏في نموذج ماء فإنها تتضمن‎ ‏تركيبات الاختراع مناسبة للتتاول عبر الفم.‎ ‏علاوة على ذلك يتم الحصول على المركب المستخدم في الاختراع الحالي متضمنا ملح‎ ‏تتضمن مذيبات مستخدمة_للتبلور‎ hydrates ‏هيدرات‎ Sma ‏عتماهعه_منه في‎ salt ‏الأسيتات‎ oo ‏قد يكون مركب الاختراع الحالي اساسا او مصمم كذوبان مع مذيب مقبول‎ crystallization ‏من ثم يقصدد ان يتضمن الاختراع الصور المذابة و الصور‎ (water ‏صيدليا (متضمتا الماء‎ ‏من مركب الاختزراع‎ molecular complex ‏مذابة . و المصطلح ذوبان يشير الى معقد جزيثي‎ pall ‏الحالي ( متضمنا الاملاح المقبولة صيدليا منه) مع مذيب او اكثر. و تتضمن تلك المذيبات ما‎ ‏الماء و الايثانول‎ Jie ‏يستخدم عموما في الفن الصيدلي و التي تعرف بكونها غير مؤذية للمتلقي‎ ٠ ‏و ما شابه. المصطلح هيدرات يشير لمعقد حيث يكون المذيب هو الماء.‎ ethanol ‏الذويانات المقبولة صيدليا وفقا للاختراع تتضمن تلك التي يكون فيها مذيب التبلور مستبدل‎ ‏01150-ول.‎ «dg-acetone «D0 ‏بنظير على سبيل المثال‎ ‏و الهيدرات‎ solvates ‏و الذوبانات‎ acetate ‏مركب الاختراع الحالي يتضمن ملح الأسيتات‎ ‏و متعددات الاشكال الموروثة و المصممة خصيصا.‎ hydrates ٠ ‏يصف حالة فيزيقية التي لا تكون بلورية ويمكن التحقق‎ "amorphous ‏المصطلح ” لابلوري‎ ‏و وسائل أخرى تتضمن ولكن لا تقتصر على الملاحة‎ «<< diffraction X - ‏منها بتباين أشعة‎ ‏و مقياس سعرات مسح تبايني‎ polarized light microscope ‏بميكروسكوب ضوئي قطبي‎ .differential scanning calorimetry ‏يصف صورة واحدة من الحالة الصلبة للمادة؛ والتي تتمايز عن‎ "crystal ‏المصطلح "بلورة‎ ٠٠ ‏صورة ثانية صورة صلبة لابلورية؛ و التي تتواجد بصورة أساسية على أنها صورة صلبة غير‎ ‏متجانسة؛ غير عضوية. البلورات لها ترتيب ثلاثي الأبعاد منتظم من الذرات؛ الأيونات؛ الجزيئات؛‎ ‏أو تجميعات الجزيئات. البلورات هي ترتيبات شبكية من القوالب البانية التي تسمى وحدات غير‎ ‏تتكون من المادة المراد بلورتها) و التي ترتب وفقاً لتجانسات معروفة جيداً داخل‎ A) ‏متجانسة‎ ‏وحدات الخلايا والتي تكرر بصورة ثلاثية الأعداد.‎ Yo

-١١- ‏كما استخدم هناء يرجع إلى صور بلورية لها‎ (polymorph) ‏المصطلح "عديد الأشكال‎ ‏نفس التركيب الكيميائي ولكن تختلف في الترتيبات الفراغية للجزيئات؛ الذرات؛ و / أو الأيونات‎ ‏المكونة للبلورة.‎ polymorphs ‏في الاختراع الحالي؛ يمكن أن يكون المكون الفعال في صورة بولي مورفات‎ . 6 ‏مثل البولي مورف الموصوف في المتال‎ © -١- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎ -©( -١( ZY) -7- (R) 0(7-2-01-4- ‏-اون‎ (HY)Y= ‏ثيازول‎ [dl ‏هيدروكسي بنزو‎ -5- (Jf ‏هيدروكسي‎ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol- ‏المستخدم في الاختراع يمكن أن يكون قادراً على‎ acetate salt ‏ع«ه-(2)311 في صورة ملح أسيتات‎ ‏تكوين بلورات تساهمية مع مكونات بلورات تساهمية مناسبة. يمكن تحضير هذه البلورات التساهمية‎ ٠ - ‏(؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ -١( -7( ‏-لا-‎ (R) acetate salt ‏من ملح أسيتات‎ )8(-7- ‏حاون‎ (HT) T= ‏ثيازول‎ [a] ‏هيدروكسي ايثيل) -* - هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏يل امينو)‎ = (2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5- ‏بطرق تكوين البلورات التساهمية المعروفة. تلك الطرق‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏تتضمن طحن؛ تسخين؛ التسامي التساهمي؛ الصهر التساهمي أو التوصيل في محلول ملح‎ VO ‏يل‎ = Y= ‏-لا- ) - ) = ) - بيوتوكسي فينيل) -”- ميثيل بروبان‎ (R) acetate salt ‏أسيتات‎ ‎08(-7-2-01- ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -117(7) -اون‎ -١- ‏امينو)‎ ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5- ‏مع _البلورات التساهمية تحت ظروف التبلور و فصل‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏البلورات التساهمية المتكونة هكذا. تتضنت البلورات التساهمية المناسبة تلك الموصوفة في طلب‎ Yo ‏يرجع البوليمر التساهمي إلى مادة بلورية متضمنة‎ ARK 09781757 ‏براءة الاختراع الدولية رقم‎ ‏من اثنين أو أكثر من المواد الصلبة الفريدة عند درجة حرارة الغرفة؛ كل منها يحتوي خصائص‎ ‏فيزيقية مميزة؛ مثل التركيب؛ نقطة الصهر و تسخينات الدمج.‎ ‏هو تركيب مقبول صيدلانياً والذي‎ carrer ‏أو الناقل‎ vehicle ‏كما استخدم هناء الحامل‎ biological fluid ‏أو بداخل الساثل الحيوي‎ biological membrane ‏ينقل دواء عبر الغشاء الحيوي‎ Yo ‏في نموذج ما من الاختراع» يوفر تركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن ملح‎ ‏يل‎ = Y= ‏-لا- ) - ) = ) - بيوتوكسي فينيل) -”- ميثيل بروبان‎ (R) acetate salt ‏أسيتات‎

١ )0-7-02-0- ‏هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -117(7) ساون‎ -١- ‏امينو)‎ ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ في صورة بلورية. في النموذج ‎«GSA‏ يفضل أن يتضمن التركيب ‎0٠‏ ,2159-0 (و/و)؛ أكثر تفضيلا ‎A) em)‏ (و/و)؛ حتى أكثر تفضيلا 00,.-175 © (و/و)؛_حتى أكثر تفضيلا 77-000 (و/و)؛_الأكثر تفضيلا ‎71-0١‏ (و/و) من (ع) ‎“Y=‏ ‎-١( OY)‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -"- ميثيل بروبان ‎YT‏ يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) - ‎)10-7-)2-)11-)4- ‏أون -2-(الإسعطمي«ماهط‎ - (HY)Y= ‏ثيازول‎ ]0[ Hn ‏هيدروكسي‎ —o .methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d Jthiazol-2(3H)-one ‏من الاختراع؛ يقدم تركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن ملح‎ AT ‏في نموذج‎ ‏(؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل‎ -١( —Y) —V= (R) crystalline ‏بلوري‎ acetate salt ‏أسيتات‎ ٠ - )03(7- ‏ثيازول‎ ld] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏بروبان -7"- يل امينو)‎ (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2- methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5- ‏اون‎ ‏يفضل أن‎ OR ‏في صورة نقية أساساً. في النموذج‎ hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one ‏(و/و)؛_حتى أكثر تفضيلا‎ 7٠0-009 ‏(و/و)؛. أكثر تفضيلا‎ Vom) ‏يتضمن التركيب‎ ‏(و/و) من‎ 71-١ ‏(و/و)»؛_حتى أكثر تفضيلا 77-0509 (و/و)؛_الأكثر تفضيلا‎ Lome) Vo -١- ‏أمينو)‎ JY ‏بيوتوكسي فينيل) -”- ميثيل بروبان‎ -5( -١( -7( ‏لا‎ (R) (R-7-2-(1-@4- ‏ثيازول -؟(17) -اون‎ [dl ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol- .2(3H)-one -١7- (R) ‏الى البلوري ملح أسيتات‎ 5L ‏كما يستخدم هنا "'نقي جوهريا" حينما يستخدم‎ ٠ - ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎ —£) -١( -”( crystalline (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyD-2- ‏-اون‎ (HY)Y= ‏تيازول‎ [d] ‏هيدروكسي بنزو‎ —0 methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d] thiazol-2(3H)-one

SAY ‏يعني ان له وزن نقاء اعلى من وزن 7980 متضمنا اعلى من 6٠49و 51و‎ acetate salt ‏من ملح‎ 7 ٠٠١ ‏و 799 وزن و من ثم تتضمن وزن يكافئ‎ AA ‏و 54و 58 و 457 و 97 و‎ 47 Yo -١- ‏(؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو)‎ -١( -7( ‏أسيتات () -لا-‎ )0-7-2-01-4- ‏ثيازول -1(7) -اون‎ [dl ‏هيدروكسي ايثيل) 0— هيدروكسي بنزو‎ butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol- ‏بناء على وزن المركب المقبول صيدليا.‎ 2(3H)-one acetate salt ‏وجود شوائب التفاعل و/ أو شوائب المعالجة قد تعين بالتقنيات التحليلية المعروفة في الفن‎ nuclear ‏و مقياس طيف الرنين النووي المغناطيسي‎ chromatography ‏مثلا الكروماتوجرافيا‎ bie ‏او‎ mass spectrometry ‏و مقياس الطيف الكتلي‎ magnetic resonance spectroscopy 8 1100760 spectroscopy ‏الطيف تحت الحمراء‎ ‏في جانب اخر يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة تتضمن شكل بلوري‎ ‏-بيوتوكسي فينيل)-7- ميثيل بروبان == يل امينو)-‎ (-١(-7(-7-)8( ‏من ملح اسيتات من‎ acetate salt of (R)-7- ‏أون‎ - (HY)= Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏ايثيل )-5- هيدروكسي بنزو‎ يسكورديه-١‎ (2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ٠

Ad ‏للمسحوق له على الاقل‎ X ‏الذي له نمط حيود اشعة‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏“و‎ Al , 2 ‏“و‎ AR ,© 5 ¢ A, A ‏ثيتا )0 مختارة من‎ Y ‏و اثنين او ثلاثة قمم لها زاوية انكسار :18 بقبمة‎ ‏حينما يقاس باستخدام اشعا‎ Aan YY) ‏و‎ »٠١,/# ‏و‎ ٠١ NAT ‏ور‎ AY ARM id ‏و و و و و رجه حينما يقاس ب م‎

CY ‏ثيتا) زائد او ناقص‎ Y) ‏و خصوصا اكثر حينما تكون تلك القيم المذكورة‎ CuK ‏في احد النماذج يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة تتضمن شكل‎ vo —Y ‏(؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ -١( TY) -١7- (R) ‏بلوري من ملح اسيتات من‎ acetate salt ‏-اون‎ (HY)Y— ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏يل امينو)‎ of (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ‏للمسحوق بقمة لها زاوية‎ X ‏الذي له نمط حيود اشعة‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏خصوصا اكثر حينما تكون تلك القيم‎ CuK ‏انحدار ؟ 0 من 8,8" حينما يقاس باستخدام اشعاع‎ - ٠ . ٠,7 ‏المذكورة زائد او ناقص‎ ‏في نموذج ماء يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن صورة‎ - ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ -4( -١( -7( -7- (R) ‏بلورية من ملح الأسيتات من‎ acetate ‏ون‎ (3H)Y= ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو [4] ثيازول‎ -١- ‏"-يل امينو)‎ salt of (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- © ‏للمسحوق بقمة لها زاوية‎ X ‏الذي له نمط حيود اشعة‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one

ع ‎-١‏ ‏انحدار ؟ 6 من ‎"١١6,4‏ حينما يقاس باستخدام اشعاع ‎CuK,‏ خصوصا اكثر حينما تكون تلك القيم المذكورة زائد او ناقص ‎CY‏ ‏في نموذج ماء يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن صورة بلورية من ملح الأسيتات من ‎-١( -7( “Y= (R)‏ (4- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان - © ؟-يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ‎—O— (J)‏ هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -311(7) -اون ‎acetate‏ ‎sat. of (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ الذي له نمط حيود اشعة ‎X‏ للمسحوق بقمة لها زاوية انحدار ؟ 6 من ‎١8‏ ؟” ‎leis‏ يقاس باستخدام اشعاع ,كانه و خصوصا اكثر حينما تكون تلك القيم المذكورة زائد او ناقص ‎CY‏ ‎١‏ في احد النماذج يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة تتضمن شكل بلوري من ملح اسيتات من ‎١ )-Y)-V=(R)‏ -)£ - بيوتوكسي في ‎al‏ النماذج يتعلق الاختراع بشكل بلوري من ملح اسيتات من (8)-7-(7-(1-(© - بيوتوكسي فينيل)-7- ميثيل بروبان - "- يل امينو)-١‏ -هيدروكسي ‎=O (J)‏ هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -7-(117) = أون -7-(08 ‎(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo‏ ‎[d]thiazol-2(3H)-one ٠‏ الذي له نمط حيود اشعة ‎X‏ للمسحوق هو نفسه جوهريا نمط حيود اشعة ‎X‏ للمسحوق الموضح في الشكل © حينما يقاس باستخدام اشعاع يكن للتفاصيل انظر المثال 6. المصطلح "هو نفسه جوهريا” حينما يستخدم للاشارة لقمة حيود اشعة ‎x‏ يعني موضع و شدة القمة النموذجيين و يؤخذ التنوع في الاعتبار. مثلا سيقدر ذو المهارة في الفن ان موضع القمم (07) سيظهر تنوع نموذجي بين ‎Seal)‏ بقدر 0,7*. علاوة على ذلك سيقدر ذو المهارة في الفن ‎Yo‏ شدة القمة النسبية التي تظهر تنوع بين الاجهزة علاوة على التنوع نتيجة تنوع درجة البلورية ‎crystallinity‏ و الاتجاه في العينة المحضرة و عوامل اخرى يدركها ذو المهارة في الفن و يجب ان تؤخذ كمقياس نوعي فقط لذلك. سيدرك ذو المهارة في الفن ‎Lay)‏ أنه يمكن الحصول على نمط حيود اشعة ‎X‏ باخطاء في القياس تعتمد على ظروف القياس المستخدمة و يعرف عامة ان الشدة في نمط حيود اشعة ‎x‏ ‎YO‏ للمسحوق قد تتباين اعتمادا على ظروف القياس المستخدمة. و يجب ان يفهم اضافيا ان الشدة النسبية قد تتنوع اضافيا اعتمادا على ظروف التجربة ووفقا لذلك فيجب ان يؤخذ ترتيب القمم في الاعتبار. اضافيا فإن قياس الاخطاء في زاوية الحيود لانماط حيود اشعة ‎X‏ التقليدية للمسحوق

-؟١-‏ يكون نموذجيا حوالي 75 او اقل و تلك الدرجة من الاخطاء يجب ان تؤخذ في الاعتبار في الاختراع و زوايا الحيود المذكورة مسبقا ‎٠‏ و من ثم يجب ان يفهم ان الصور البلورية من ملح أسيتات () -لا- (7- ‎-١(‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ‎-١-‏ ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول -؟(17) -اون ‎(R)-7-2-(1-(4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5- hydroxybenzo[d]thiazol- ~~ ©‏

X ‏تماما بشكل مماثل لانماط حيود اشعة‎ X ‏توفر انماط حيود اشعة‎ 2(3H)-one acetate salt ‏تكون‎ X ‏المضمنة في الشكل المصاحب © هناء اي صور بلورية موفرة هنا لانماط حيود اشعة‎ ‏مماثلة جوهريا لتلك المفصح عنها في الشكل المصاحب © تقع في نطاق الاختراع الحالي . القدرة‎ ‏للمسحوق في نطاق ذوي المهارة العادية للفن.‎ X ‏الجوهري لانماط حيود اشعة‎ Jd ‏على ضمان‎ pharmaceutically acceptable ‏المصطلح 'سواغ مقبول صيدلانياً‎ cla ‏كما استخدم‎ ٠١ ‏يرجع إلى مكون مقبول صيدلانيا والذي عادة ما يستخدم في التقنية الصيدلانية‎ " excipient ‏لتحضير صياغات محببات و / أو صياغات جرعة صلبة عبر الفم. يمكن أن تتضمن أمثلة هذه‎ ‏السواغات» ولاتقتصر على الرابطات؛ المفككات؛ الملقات؛ الزالقات؛ المالئات و المخففات. يمكن‎ ‏يتعلق‎ Led ‏للشخص الماهر في الفن أن يختار واحد أو كثر من السواغات المذكورة سابقا‎ ‏بالخصائص المرغوبة لصياغات المحببات و / أو صياغات الجرعة الصلبة عبر الفم بالتجارب‎ ٠ ‏غير مبرر له. كمية كل السواغات المستخدمة يمكن أن تختلف داخل المدى‎ le ‏التقليدية ودون أي‎ ‏التقليدي في الفن. المراجع التالية التي تم إدراجها هنا بالمرجع تتضمن التقنيات والسواغات‎

The Handbook of Pharmaceutical ‏المستخدمة لصياغة أشكال الجرعة الفموية. راجع‎ , Eds., American Pharmaceuticals Association .Excipients, 4th edition, Rowe et al the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, : and Remington$(2003) ٠٠ ‎.Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)‏ تتضمن السواغات النموذجية المطابقة مضادات الأكسدة ‎antioxidants‏ يمكن أن تستخدم مضادات الأكسدة لحماية المواد الفعالة للتركيب من عوامل الأكسدة المتضمنة ‎daly‏ أو التي تصبح متصلة بالتركيب. تتضمن ‎Ad‏ مضادات الأكسدة مضادات أكسدة قابلة للذوبان في الماء ‎YO‏ مثل حمض اسكوربيك ‎ascorbic acid‏ كبريتيت صوديوم ‎Ge csodium sulfite‏ ثنائي كبريتيت ‎ometabisulfite‏ ميوكبريتيت صوديوم ‎galleys sodium miosulfite‏ صوديوم ‎sodium‏

-١١- ‏هيدروكلوريد‎ cisoascorbic acid ‏حمض ايزوسكوربيك‎ csulfoxylate ‏سلفوكسيلات‎ formaldehyde -4 ١ GUSH )70707( - ‏؛ - ثاني أزا ثنائي سيكلو‎ ١٠ ceysteine hydrochloride ‏سيستيين‎ ‏ومخاليط منها. تتضمن أمثلة مضادات الأكسدة القابلة للذوبان في‎ cdiazobicyclo-(2,2.2)-octane butylated يليتويب ‏هيدروكسي انيسول‎ cascorbyl palmitate ‏الزيت بالميتات اسكوربيل‎ ‏جالات بروبيل‎ butylated hydroxytoluene ‏هيدروكسي تولوين بيوتيلي‎ hydroxyanisole © ‏فينيل الفا نافثيل امين‎ dodecyl gallate ‏جالات دوديسيل‎ potassium propyl gallate ‏بوتاسيوم‎ ‎.a-tocopherol ‏الفا - توكوفيرول‎ Jie tocopherols ‏و توكوفيرولات‎ «phenyl-o-napthyl-amine celluloses ‏السيليلوز‎ ¢starches ‏أمثلة على المواد الرابطة تتضمن؛ ولاتقتصر على؛ النشا‎ ‏و‎ -vingk2-pymoidone. ‏فاينيل-7- بيروليدون‎ -١ ‏ومشتقات منهم؛ بوليمرات تساهمية من‎ tcorn syrup ‏شراب الذرة‎ dextrose ‏سكروز عوصنى دكستروز‎ vinyl acetate ‏أسيثات فاينيل‎ ٠ ‏أمثلة السليلوزات و مشتقاتها تتضمن على‎ gelatin ‏والجيلاتين‎ ¢polysaccharides ‏عديد السكريد‎

AVICEL «Jal ‏على سبيل‎ cmicrocrystalline cellulose ‏السيليلوز دقيق البلمرة‎ (JE ‏سبيل‎ ‏سيليلوز‎ JA) ‏هيدروكسي_بروبيل سيليلوز هيدروكسي‎ (PA (lS) FMC ‏من‎ PH ‏وهيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز‎ hydroxypropyl cellulose hydroxylethyl cellulose tDow Chemical Corp. (Midland, MI) ‏من‎ METHOCEL hydroxylpropylmethyl cellulose | ٠ 1- ‏فاينيل-؟- بيروليدون‎ -١ ‏يمكن شراء البوليمر التساهمي‎ ¢(Klucel LF) ٠٠١ ‏سليلوز‎ —HP .BASF ‏من‎ Kollidon VA64 ‏على هيئة‎ vinyl acetate Jail ‏و أسيتات‎ vinyl-2-pyrrolidone 7768 ‏إلى حوالي‎ 7١ ‏في الاختراع الحالي؛ يمكن أن توجد المادة الرابطة بكمية من حوالي‎ ‏بالوزن إعتمادا على الوزن الكلي للتركيبة.‎

Klucel) ٠٠١ ‏سليلوز‎ —HP ‏تتضمن المواد الرابطة المفضلة للتركيب الصيدلي للاختراع‎ Y. ‏و أسيتات فاينيل‎ 1-vinyl-2-pyrrolidone ‏فاينيل-7- بيروليدون‎ -١ ‏والبوليمر التساهمي‎ (LE .vinyl acetate ‏المستقرة للتركيب. تتضمن أمثلة‎ pH ‏يمكن أن تستخدم العوامل المنظمة للحفاظ على‎ «calcium acetate ‏أسيتات كالسيوم‎ sodium citrate ‏العوامل المنظمة سيترات صوديوم‎ potassium ‏فوسفات بوتاسيوم أحادي القاعدية‎ potassium metaphosphate ‏ميتافوسفات بوتاسيوم‎ YO ‏عنتقاتها.‎ acid ‏و حمض طرطريك‎ phosphate monobasic

-8م١-‏ عوامل التكتل هى مواد ‎lly‏ يمكن أن تعطي ‎AES‏ للتركيب الصيدلي. تتضمن أمثلة عوامل التكتل؛ بدون التحديد» ‎(PEGs‏ مانيتول ‎¢mannitol‏ تريهالوز ‎«trehalose‏ لاكتوز ‎dactose‏ ‏سكروز ‎esucrose‏ بولي فينيل بيروليدون ‎«polyvinyl pyrrolidone‏ سكروز ‎csucrose‏ جليسين عصنعواع» سيكلودكسترينات ‎cyclodextrins‏ دكستران ‎dextran‏ و مشتقاتها و مخالط منها.

‎o‏ إن مزيلات التوتر السطحي ‎surfactants‏ هي عوامل مستخدمة لتثبيت التركيبات متعددة ‎doo lshY)‏ سبيل المثال المستخدمة كعوامل مبللة ‎cwetting agents‏ عوامل ضد )3 ‎cantifoam agents‏ مستحلبات ‎emulsifiers‏ عوامل نثر ‎«dispersing agents‏ و معززات اختراق 05ة00. يمكن ‎Lead‏ لمزيلات التوتر السطحي أن تستخدم اختيارياً في التركيب الصيدلي من الاختراع. تتضمن مزيلات التوتر السطحي؛ و لكن لا تقتصر على» حمض دهني ‎fatty acid‏

‎٠‏ وسلفونات الكيل ‎alkyl sulfonates‏ كلوريد بنزيثاتيوم ‎chloride‏ مستصمة2ه؛ على سبيل المثال» 1622 ‎HYAMINE‏ من ‎Inc. (Fairlawn, NJ)‏ ,#ت«مآ؛استرات_بولي اوكسي ايثيلين سوربيتان حمض دهني ‎polyoxyethylene sorbitan fatty acid estersl-palmitoyl-2-Sn-‏ ‎¢glycero-3-phosphocholine‏ على سبيل المثال؛ سلسلة ‎TWEEN‏ من ‎Unigema (Wilmington,‏ ‎(DE)‏ و مزيلات التوتر السطحي طبيعية؛ ‎Jie‏ حمض توروكلوريك صوديوم, ‎Sim Y= da sina)‏ ‎١‏ -جليسرول -؟- فوسفوكولين ‎¢1-palmitoyl-2-Sn-glycero-3-phosphocholine‏ ليسثين ‎lecithin‏ ‏وفوسفوليبيدات ‎phospholipids‏ أخرى. ‎Jie‏ مزيلات التوتر السطحي تلك؛ على سبيل المثال؛ تقلل تكتل الجزيئات المجفدة أثناء الاذابى للمنتج. مزيلات التوتر السطحي؛ إن وجدت؛ تستخدم بصورة مطابقة بكمية من حوالي 0,01 إلى 25 و/ ح . مزيل التوتر ‎Shad‏ التساهمي ‎cosurfactant‏ عو عامل نشط سطحياً و الذي يعمل ‎٠‏ بالاضافة لمزيل التوتر السطحي بالتخفيض الأكثر لطاقة السطح البينية و لكن تلك لا تشكل تكتلات نيسيل ‎micellar aggregates‏ بنفسها. يمكن لمزيلات التوتر السطحي التساهمي أن تكون؛ على سبيل المثال؛ محبة للماء ‎hydrophilic‏ أو محبة للدهون ‎dtd Jipophilic‏ مزيل التوتر السطحي التساهمي تتضمن؛ و لكن لا تقتصر علىء كحول سيتيلي ‎cetyl alcohol‏ و كحول ستياريلي ‎-stearyl alcohol‏ ‎Yo‏ تتضمن أمثلة المفتتات ‎Ags disintegrants‏ صيدلانياء لكنها غير مقصورة ‎(le‏ ‏النتشويات؛ على سبيل ‎JB‏ (نشا كربوكسي ميثيل صوديوم ‎¢(sodium carboxymethyl starch‏

-١4- ow ‏الطين؛ السيليلوزات؛ على سبيل المثال هيدروكسي بروبيل سليلوز منخفض الاستبدال‎ ‏البوليمرات‎ (gums ‏عستوطد»؛ الألجينات وعتمصتله؛ الأصماغ‎ hydroxy propyl cellulose cross- ‏بولي فينيل بيروليدون المرتبط- تشابكيا‎ «Sa ccross-linked polymers ‏المرتبطة-تشابكيا‎ ‏_من_المنتجات المتخصصة‎ POLYPLASDONE XL Mie «linked polyvinyl pyrrolidone cross-linked ‏كربوكسي ميثيل سيليلوز الصوديوم المرتبط- تشابكيا‎ ¢(Wayne, NJ) ‏الدولية‎ ©

Mie ‏عماعتصدهوم؛‎ sodium ‏أو كروسكارميلوز صوديوم‎ sodium carboxymethylcellulose calcium ‏ميثيل سيليلوز الكالسيوم‎ Swf 5 FMC» AC-DI-SOL ¢soy polysaccharides ‏المرتبط-تشابكيا؛ سكريات الصويا العديدة‎ carboxymethyleellulose 770 ‏إلى حوالي‎ 7١ ‏وصمغ الأجار. في الاختراع الحالي» يمكن أن يوجد المفتت بكمية من حوالي‎ ‏بالوزن من التركيبة.‎ ٠ ‏المفتتات المفضلة للتركيب الصيدلي للاختراع تتضمن نشا كربوكسي ميثيل صوديوم‎ low substitute ‏هيدروكسي بروبيل سليلوز منخفض الاستبدال‎ sodium carboxymethyl starch sodium ‏كربوكسي . ميثيل سيليلوز الصوديوم‎ chydroxy propyl cellulose croscarmellose sodium ‏تشابكيا أو كروسكارميلوز صوديوم‎ —Las wl) carboxymethyleellulose .(AC-DI-SOL ‏(مثلا‎ ٠٠ ‏المقبولة صيدلانيا والمخففات المقبولة صيدلانيا؛ لكنها غير مقصورة‎ cll ‏تتضمن أمثلة‎ «compressible sugar ‏السكر القابل للإنضغاط‎ cconfectioner’s sugar ‏سكر التحلية‎ (le ‏اللاكتوز عوماعدا» المانيتول‎ dextrose ‏الدكستروز‎ dextrin ‏الدكسترين‎ cdextrates ‏الدكسترات‎ ‎powdered ‏السليلوز المجفف‎ (microcrystalline cellulose lilt ‏امنتنصد» _السليلوز دقيق‎ ‏في الاختراع الحالي؛ يمكن أن‎ tale ‏السكروز ©80008؛ والتلك‎ sorbitol ‏السوربيتول‎ cellulose ٠ ‏إلى حوالي 798 بالوزن من التركيبة.‎ 7١ ‏يوجد المالئ و/أو المخفف بكمية من حوالي‎ ‏المفضلة للتركيب الصيدلي للاختراع‎ diluents ‏أو المخففات‎ / fillers ‏المواد المالثة‎ ‏لاكتوز مجفف‎ ¢(Avicel 011101 ‏(مثلا‎ microcrystalline cellulose Lill ‏تتضمن سليلوز دقيق‎ ‏مانيتول‎ «(Emcompress Ss) CA-HYD —Phosphate ‏فوسفات‎ ¢spray-dried lactose ‏بالرش‎ ‎-(STA-RX 1500 Mis) ‏سابقة الجيلاتينية‎ LS ¢(Compressol ‏(مثلا‎ DC Yo ym

تتضمن أمثلة المزلقات ‎lubricants‏ المقبولة صيدلانيا والزالقات المقبولة صيدلانياء لكنها

غير مقصورة ‎do‏ ¢ السيليكا الغروية ‎colloidal silica‏ ثلاثي سيليكات الماغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎trisilicate‏ النشويات ‎starches‏ التلك ‎dale‏ فوسفات الكالسيوم ثلاثي القاعدية ‎tribasic calcium‏ ‎phosphate‏ ستيارات الماغنيسيوم ‎stearate‏ ستعديم»؛ ستيارات الألومنيوم ‎aluminum‏

‎stearate ©‏ ستيارات الكالسيوم ‎calcium stearate‏ كربونات الما غنيسيرم ‎«magnesium carbonate‏ أكسيد الماغنيسيوم ‎emagnesium oxide‏ جليكول البولي إيثيلين ‎polyethylene glycol‏ مسحوق السليلوز ‎powdered cellulose‏ والسليلوز دقيق التبلر ‎.microcrystalline cellulose‏ يمكن أن يوجد المزلق بكمية من حوالي 70,1 إلى حوالي 75 بالوزن من التركيبة؛ بينما الزالق» على سبيل ‎(JEAN‏ يمكن أن يوجد بكمية من حوالي ‎70,١‏ إلى حوالي ‎79٠١‏ بالوزن من التركيبة. في الاختراع

‎٠‏ الحالي؛ الأفضل أن يوجد المزلق في التركيب بكمية من حوالي 7001 إلى حوالي ‎7١‏ (و/و). في الاختراع الحالي؛ الأفضل أن يوجد الزالق في التركيب بكمية من حوالي 70.1 إلى حوالي ‎7١‏ ‏)4(

‏المزلقات المفضلة من التركيب الصيدلي للاختراع تتضمن ايروسيل ‎٠٠١0‏ وتلك ‎dale‏ ‏المزلقات المفضلة ‎Ge‏ التركيب الصيدلي للاختراع تتضمن ستيارات ماغنسيوم

‎.magnesium stearate ١٠

‏يوفر الاختراع بالاضافة لذلك تركيبات صيدلانية والتي يمكن أن تتضمن واحد أو أكثر من العوامل التي تخفض المعدل الذي سيتحلل به مركب الاختراع الحالي كمادة فعالة. تلك العوامل؛ و التي يشار اليها على أنها 'مثبتات ‎"stabilizers‏ تتضمن؛ ولكن لا تقتصر على مضادات أكسدة ‎Jie‏ حمض اسكوربيك ‎cascorbic acid‏ منظمات ‎pH‏ أو منظمات ملح؛ الخ.

‏7 يمكن ايضاً استخدام المواد الحافظة لوقاية التركيب من الانحلال ‎degradation‏ و / أو التلوث الميكروبي ‎if microbial contamination‏ المواد الحافظة تتضمن زيت ليكويبار ‎cliquipar oil‏ فينوكسي ايثانول ‎<phenoxyethanol‏ ميثيل بارابين ‎emethyl paraben‏ بروبيل بارابين ‎paraben‏ امهم بيوتيل بارابين ‎cbutyl paraben‏ أيزوبروبيل بارابين ‎cisopropyl paraben‏ أيزوبيوتيل بارابين ‎isobutyl paraben‏ ثاني ازوليدينيل يوري ‎diazolidingl urea‏ ايميدازوليدينيل

‎cimidazolidingl wea lym YO‏ ثاني ازولينديل يوري ‎diazolindyl wea‏ كلوريد بنزالكونيوم

—yy— ‏ومخالط‎ «phenol Jsid <benzethonum chloride ‏كلوريد بنزيثونيوم‎ <benzalkonium chloride (lquipar ofl ‏منها (على سبيل المثال زيت ليكريبار‎ ‏يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي في صورة جرعة صلبة يتضمن‎ cla ‏في نموذج‎ ‏(؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ -١( -”( -7- (R) ‏(و/و)‎ 7٠١ ‏إلى‎ 60

R)- ‏-اون‎ (HY) Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ -١- (bid ‏يل‎ -7- © 7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ¢ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ¢ ‏مالئة واحدة‎ sale ‏إلى 790 (و/و) من على الأقل‎ ١ ‏(و/و) من مفكك ؛‎ 27٠١ ‏إلى‎ ١ ‏(و/و) من زالق و‎ a ‏إلى‎ ١ Ye . ‏إلى 759 (و/و) من مزلق‎ ١ - ‏بيوتوكسي فينيل) -”- ميثيل برويان‎ - 4 ) =) ) =Y ) ‏لا‎ (R) ‏في النموذج المذكورء‎ 000-7- ‏هيدروكسي ايثيل) -* - هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -4(7) ساون‎ -١- ‏يل امينو)‎ -" (2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5- . ‏منه‎ acetate salt ‏يقدم في صورة ملح الأسيتات‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ~~ ٠ ‏في نموذج ماء يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي مناسب للتناول عبر الفم متضمناً‎ ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ - ©( -١( -7( -2- (R) ‏(و/و)‎ 2٠١ ‏إلى‎ ١ 08(- ‏-اون‎ (HY) Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏يل أمينو)‎ == 7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- thydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ~~ ٠١ ¢ ‏مالئة واحدة‎ sale ‏إلى 790 (و/و) من على الأقل‎ ١ ‏(و/و) من رابط ؛‎ AY ‏إلى‎ ١ ‏(و/و) من مفكك ؛‎ 27٠١ ‏إلى‎ ١ ‏(و/و) من زالق و‎ 7# ١ ‏إلى‎ ١ . ‏(و/و) من مزلق‎ AY ‏إلى‎ ١ Yo - ‏بيوتوكسي فينيل) -”- ميثيل برويان‎ - 4 ) =) ) =Y ) ‏لا‎ (R) ‏في النموذج المذكورء‎ 000-7- ‏هيدروكسي ايثيل) -* - هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -4(7) ساون‎ -١- ‏يل امينو)‎ -"

yy (2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5- . ‏منه‎ acetate salt ‏يقدم في صورة ملح الأسيتات‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏كما استخدم هناء المصطلح " كمية مؤثزة علاجيا" من مركب من الاختراع الحالي يشير‎ ‏إلى كمية من مركب الاختراع الحالي التي من شأنها أن تثير استجابة بيولوجية أو طبية في‎ ‏الشخص وعلى سبيل المثال من أجل تقليل أو تثبيط نشاط الانزيم أو البروتين؛ أو التخفيف من‎ 0 ‏الأعراض» والتخفيف من الحالات» وتبطئة أو تأخير تطور المرضء أو منع هذا المرض؛ وما إلى‎ ‏ذلك. وفي نموذج لا يحد من الاختراع يشير المصطلح " كمية مؤثزة علاجيا" إلى كمية من مركب‎ ‏على‎ )١( ‏من الاختراع الحالي والتي يكون من شأنها عند تناولها بواسطة شخص أن تكون مؤثرة ل‎ ‏الأقل التخفيف أو التثبيط الجزئي؛ منع و/أو تخفيف الحالة أو الاضطراب أو المرض مرتبط مع‎ ‏زيادة او استحثاث نشاط بيت -؟+-‎ )7( beta-2-adrenoceptor ‏نشاط مستقبل بيتا -؟ -الادريناليني‎ ٠ ‏الادريناليني.‎ ‏علاجيا" من مركب من الاختراع‎ Sine ‏عير محدد؛ المصطلح " كمية‎ AT ‏في نموذج‎ ‏الحالي يشير إلى كمية من مركب الاختراع الحالي التي من شأنها أن تثير استجابة بيولوجية أو‎ ‏من أجل تقليل أو تثبيط نشاط الانزيم أو البروتين؛ أو‎ JB) ‏طبية في الشخص وعلى سبيل‎ ‏التخفيف من الأعراض؛ والتخفيف من الحالات؛ وتبطئة أو تأخير تطور المرض؛ أو منع هذا‎ ١ ‏علاجيا" إلى‎ Se ‏المرض؛ وما إلى ذلك. وفي نموذج لا يحد من الاختراع يشير المصطلح ” كمية‎ ‏كمية من مركب من الاختراع الحالي والتي يكون من شأنها عند تناولها بواسطة شخص أن تكون‎ ‏على الأقل التخفيف أو التثبيط الجزئي؛ منع و/أو تخفيف الحالة أو الأضطراب أو‎ )١( ‏مؤثرة ل‎ ‏زيادة او استحثاث نشاط بيتا -؟-‎ (Y) ‏المرض مرتبط مع نشاط مستقبل بيتا-؟-الادريناليني‎ ‏الادريناليني.‎ Ye ‏يحد من الاختراع يشير المصطلح " كمية مؤثرة علاجيا" إلى كمية من‎ VA) ‏وفي نموذج‎ ‏مركب من الاختراع الحالي والتي يكون من شأنها عند تناولها للخلية أو للنسيج أو لمادة أو وسط‎ -7- ‏غير خلوي حيوي أن ينتج عنها تأثير فعال على الاقل جزئيا في زيادة او استحثاث نشاط بيتا‎

SY Gy ‏علاجيا كما يوضح بالاعلى لمستقبل‎ Ald ‏الادريناليني. و يعني المصطلح كمية‎ ‏و‎ [ACRIIB ‏او‎ IGF-1 ‏محاكيات‎ Jie ‏الادريناليني ينطبق ايضا على اي بروتين او ببتيد او انزيم‎ Yo ‏و ما شابه.‎ myostatin blockers ‏سادات ميوستاتين‎

اس يشير المصطلح " شخص" كما يستخدم هنا لحيوان. وبشكل نمطي يكون الحيوان ثديي. وتشير حيوان إلى الرئيسيات ‎primates‏ أيضا على سبيل المثال الإنسان؛ ‎EN‏ الأغنام؛ ‎Geld)‏ ‏الأحصنة؛ ‎(OS‏ القطط» الأرانب» الفثران» الجرذان» الأسماك؛ والطيور وما شابه. في نموذج خاص يكون الشخص من الرئيسيات. ولكن في نموذج آخر يكون الشخص انسان.

0 تشير المصطلحات ‎lad" lady’‏ " مثبط' كما يتم استخدامها هنا لتقليل أو تثبيط حالة معطاة أو عرض أو أضطراب أو مرضء أو تقليل كبير في نشاط خط الاساس لعملية أو نشاط بيولوجي.

تشير المصطلحات ‎Cable Calley‏ " معالج” لأي مرض كما يتم استخدامها هنا في احد النماذج إلى تخفيف المرض أو الأضطراب (بمعنى تقليل أو وقف أو تبطئة تطور المرض أو على ‎٠‏ الأقل واحد من الاعراض السريرية له). وفي نموذج ‎AT‏ تشير المصطلحات "يعالج”؛ " علاج"؛ " ‎Talla‏ إلى تخفيف أو تقليل واحد على الأقل من المتغيرات الفيزيائية متضمنة تلك التي لا تكون ملحوظة من قبل المريض. وفي نموذج ‎AT‏ تشير المصطلحات ‎Calley‏ "علاج” " معالج” إلى تعديل المرض أو الأضطراب إما فيزيائيا (مثلا استقرار أعراض غير ملحوظة) أو فيسيولوجيا (مثلا استقرار متغير فيزيائي) أو كلاهما. وفي نموذج ‎AT‏ تشير المصطلحات ‎Calley‏ "علاج” 'معالج" ‎١‏ إلى الوقاية من أو تأخير ظهور أو تقدم أوتطور المرض أو الأضطراب. ‎LS,‏ يستخدم هنا الشخص " الذي في حاجة إلى" العلاج تعني الشخص الذي سيستفيد حيويا أو طبيا أو في نوعية الحياة من هذا العلاج. ‎WS‏ يستخدم هنا المصطلح "ال" والمصطلحات المشابهة في سياق الاختراع الحالي (وخاصة في سياق عناصر الحماية يكون المقصود منها أن تغطي كلا من الجمع والمفرد مالم ‎Yo‏ يشار إلى غير ذلك أو يتعارض هذا مع السياق بشكل واضح. كل الطرق الموصوفة هنا يمكن اجرائها بأي ترتيب مناسب مالم يشار إلى غير ذلك أو يتعارض هذا مع السياق بشكل واضح. استخدام أيا من وكل الامثلة يقصد به جذريا توضيح أكثر للاختراع ولا يضع حدا لرؤية الاختراع الا حين يدعى غير ذلك. يمكن ان يحضر () ‎-١( -”( SV‏ (؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- ©؟_زيل امينو) )= هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -117(7) -اون ‎(R)-7-(2-‏

(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ‏وفقا للمخطط الموفر بالاسفل‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one

Hal Hal NL

Ng ra ‏مخ‎ ‎5 - —_— OR

Po R,0 Hon RO Va ١ (Via) (Va) (IVa)

Or" o vw LY

HN wv 3 b! + ‏ل‎ HO o ‏الخطوة‎ HO 5 )—OR, >=0

RO N HO N

(lila) 6 ¢ ‏الخطوة 5 الخطوة‎ 5 ‏يمل‎ ‎RO N (lla) ١ ‏المخطط‎ ‏توصف خطوات العملية بالتفصيل اكثر بالاسفل‎ © ‏تكون‎ Ry ‏و‎ halogen ‏تمثل هالوجين‎ Hal ‏حيث فيه‎ (VIa) ‏مركب بالصيغة‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏تكون مجموعة حامية في‎ Ry ‏لمركب بالصيغة 8#,011حيث فيه‎ protecting group ‏مجموعة حامية‎ dua (Va) ‏لتعطي مركب بالصيغة‎ triethylamine ‏وجود مجموعة مناسبة مثلا ثلاثي ايثيل امين‎ . ‏تكون مجموعات حامية‎ Ry ‏و‎ Ry halogen ‏تمثل هالوجين‎ Hal ‏فيه‎ ‎١١‏ الخطوة ؟: مركب بالصيغة ‎(Va)‏ تتفاعل مع قاعدة قوية ‎strong base‏ مثلا ‎—tert‏ بيوتيل ليثيوم ‎ctert-butyllithium‏ في ‎cule‏ مناسب مثلا رباعي هيدروفيوران ‎(THF) tetrahydrofiran‏ في وجود عامل اضافة كربونيل ‎carbonylating agent‏ مناسب مثلا اميد مناسب ليعطي مركب بالصيغة ‎(IVa)‏ حيث ‎Ra‏ و ‎Ry‏ تكون مجموعة حامية و ‎Re‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ او اي شق مشتق من عامل اضافة كربونيل ‎.carbonylating agent‏

Yoo ‏يحتوي اختياريا على مجموعة وظيفية قابل التحويل‎ (IVa) ‏الخطوة ؟: مركب بالصيغة‎

LG ‏تكون مجموعة حامية و‎ Ry ‏و‎ Ry ‏حيث فيه‎ (Ila) ‏الفراغي الانتقائي ليعطي مركب بالصيغة‎

Jeaving group ‏تكون مجموعة تاركة‎ ‏صوديوم بيكربونات‎ ٠ ‏يعامل بقاعدة مناسبة مثلا‎ (I) ‏الخطوة ؛: مركب بالصيغة‎ ‏تكون مجموعات حامية‎ Ry ‏و‎ Ry ‏حيث فيه‎ (Mla) ‏مركب بالصيغة‎ Jamil sodium bicarbonate © “Veh ‏يفاعل مع 7-( - بيوتوكسي - فينيل‎ (a) ‏أو‎ (Ha) ‏الخطوة 20 مركب بالصيغة‎ ‏في مذيب مناسب‎ 2-(4-butoxy-phenyD)-1,1-dimethyl-ethylamine ‏ميثيل - ايثيل أمين‎ (AUS potassium ‏و اختياريا في وجود قاعدة مناسبة مثلا بوتاسيوم كربونات‎ toluene ‏مثلا طولوين‎ ‏حمض هيدروكلوريك‎ She ‏الحماية في وجود مجموعة مناسبة‎ AGL dese carbonic .)1( ‏ليعطي مركب بالصيغة‎ hydrochloric acid ٠ ‏يمكن ان تجرى التفاعلات بالطرق التقليدية مثلا كما يوصف في الامثلة . يتم العمل‎ ‏المركب و من ثم يتم الحصول على حمض وثقا للطرق المعروفة. يمكن ان‎ AS ‏بخليط التفاعل و‎ ‏من القواعد الحرة بالطرق المعروفة و العكس‎ acid addition salts ‏تنتج أملاح اضافة الحمض‎ ‏(؟- بيوتوكسي‎ -١( -7( ‏-لا-‎ (R) ‏من‎ acetate ‏بالعكس. على وجه الخصوص؛ ملح الأسيتات‎

[0] ‏هيدروكسي ايثيل) -*- هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل اميتو)‎ 5 (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1- ~~ ‏-اون‎ (HY)Y= ‏ثيازول‎ ‏ان تحضر كما وصف في الامثلة‎ oSahydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one ‏و أ.‎ ‏بيوتوكسي فينيل) -؟- ميثيل بروبان -؟-‎ -©( -١( -7( ‏يمكن ان تحضر (8) -لا-‎ ‏هيدروكسي ايثيل) -*- هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -11(7) -اون-00-7-2)‎ -١- ‏يل امينو)‎ Yo (1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ‏على سبيل المثال كما يوصف في‎ dulsl Gly hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one . ‏الامثلة‎ ‏من المركبات المعروفة؛‎ Bay ‏يمكن ان تحضر المواد البادئة المستخدمة بالطرق التقليدية‎ . ‏على سبيل المثال كما يوصف في الامثلة‎ YO

العمليات الحالية يمكن أن تعدل؛ و التي فيها منتج يمكن الحصول عليه في اي مرحلة و يستخدم كمادة بادئة و تجرى باقي خطوات العملية أو فيه تتكون المادة البادئة في موضعها تحت ظروف التفاعل أو فيه مكونات التفاعل تستخدم في صورة ملح او ‎sale‏ نقية بصريا. مركب الاختراع و المركبات الوسيطة يمكن ان تحول لبعضها البعض وثقا للطرق 0 المعروفة عامة لذوي المهرة في الفن. التركيبات الصيدلية للاختراع الحالي تكون صور جرعة عبر الفم صلبة ‎solid oral‏ ‎dosage form‏ تشتمل صور الجرعة عبر الفم الصلبة على؛ لكن لا تقتصر على؛ الاقراص ‎(tablets‏ الكبسولات الصلبة أو الرخوة ‎chard or soft capsules‏ البرشام ‎caplets‏ أقراص الاستحلاب ‎dozenges‏ الحبوب ‎pills‏ الأقراص الصغيرة ‎cmini-tablets‏ الحبيبات ‎cpellets‏ العقد ‎beads‏ ‎٠‏ الحبيبات ‎granules‏ (على سبيل المثال معبأة في أكياس ‎٠» (packaged in sachets‏ أو مساحيق ‎«powders‏ يمكن أن تخضع التركيبات الصيدلانية للعمليات الصيدلية التقليدية مثل التعقيم و/أو يمكن ان تحتوي على مخففات خاملة ‎cinert diluents‏ عوامل مزلقة ‎lubricating agents‏ أو ‎Jose‏ ‏ضبط للأس الهيدروجيني ‎buffering agents‏ بالإضافة إلى إضافات ‎Jie adjuvants‏ المواد الحافظة ‎preservatives‏ المثبتات ‎stabilizers‏ عوامل البلل ‎wetting agents‏ المستحلبات ‎enuilsifiers | ٠‏ وضابطات الاس الهيدروجيني ‎buffers‏ وما إلى ذلك. يفضل أن تصاغ التركيبات الصيدلانية للاختراع للتناول عبر الفم. التركيبات المناسبة للتناول عن طريق الفم تتضمن كمية فعالة من مركب الاختراع في صورة ملح أسيتات ‎acetate‏ في صورة اقراص؛ كبسولات ‎Ada‏ أو رخوة؛ البرشام أقراص الاستحلاب؛ ‎(pall‏ الأقراص الصغيرة؛ الحبيبات؛ العقد؛ الحبيبات؛ أو مساحيق. التركيبات التي ‎٠‏ يقصد منها الاستخدام عن طريق الفم تحضر وفقا لأي طريقة معروفة في المهنة لتصنيع التركيبات الصيدلية وهذه التركيبات قد تحتوي على عامل أو أكثر مخترة من مجموعة تتكون من عوامل تحلية ‎csweetening agents‏ مكسبات طعم ‎eflavoring agents‏ مواد ملونة ‎«coloring agents‏ مواد حافظة ‎preserving agents‏ 4843 تركيبة صيدلية أنيقة ومقبولة. الاقراص قد تحتوي على المادة الفعالة مع في خليط مع سواغات غير سامة مقبولة صيدليا تكون مناسبة لتصنيع الأقراص. هذه ‎Yo‏ السواغات ‎excipients‏ هي المخففات الخاملة ‎diluents‏ +عتزء_مثل كربونات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎ccarbonate‏ كربونات الصوديوم ‎carbonate‏ صنتناكه؟؛_اللاكتوز عوماعداء_فوسفات الكالسيوم

_yy— ‏المحببة والمفككة‎ Jgall csodium phosphate ‏أو فوسفات الصوديوم‎ calcium phosphate alginic ‏حمض الألجينيك‎ corn starch ‏الذرة‎ Lai ‏مثل‎ granulating and disintegrating agents ‏أو‎ gelatin ‏الجيلاتين‎ starch ‏على سبيل المثال النشا‎ binding agents ‏عوامل ضامة‎ cacid magnesium ‏ستيارات الماغنسيوم‎ Jie lubricating agents ‏و عوامل مزلقة‎ cacacia ‏الاكاشيا‎ ‏تكون الاقراص غير مغطاة أو مغطاة‎ tale ‏أو التلك‎ stearic acid ‏حمض الستياريك‎ cstearate © gastrointestinal tract ‏بالتقنيات المعروفة لتأخير التفكك و الأمتصاص في القناة المعدية المعوية‎ ‏وبذلك توفر مفعول ممتد على مدى فترة أطول. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مادة تأخير‎ ‏أو الجلسيريل ثنائي الستيارات‎ cglyceryl monostearate ‏الوقت مثل الجلسيريل احادي الستيارات‎ ‏تقديم صياغات للاستخدام عن طريق الفم كما كبسولات الجيلاتين‎ Say glyceryl distearat

JB ‏مع مخفف خامل؛ على سبيل‎ active ingredient ‏الصلبة حيث يتم مزج العنصر النشط‎ ٠ ‏أو الكاولين‎ calcium phosphate ‏وفوسفات الكالسيوم‎ calcium carbonate ‏كربونات الكالسيوم‎ ‏حيث يخلط العنصر النشط مع وسط‎ soft gelatin capsules ‏و كبسولات الجيلاتين الرخوة‎ kaolin ‏؛‎ Jill) ‏والبارافين‎ peanut ol ‏من الماء أو الزيت؛ على سبيل المثال» زيت الفول السوداني‎ olive oil ‏أو زيت الزيتون‎ liquid paraffin ‏في نموذج ماء التركيب الصيدلي للاختراع يكون في صورة قرص أو كيسولة.‎ Vo ‏متضمناً‎ gelatin ‏في نموذج ماء التركيبات الصيدلانية تكون أقراص أو كبسولات جيلاتين‎ ‏مع‎ las acetate ‏المكون الفعال في صورة ملح أسيتات‎ ‏والسكروز‎ dextrose ‏الدكستروز‎ dactose ‏مخففات على سبيل المثال؛ اللاكتوز‎ (I ¢glycine ‏و/ أو جليسين‎ cellulose ‏السليلوز‎ csorbitol ‏السوربيتول‎ mannitol ‏مانيتول‎ ¢sucrose estearic acid ‏حامض ستياريك‎ ctaleum ‏التلك‎ esfica Shad) (Jie ‏ب) - مزلقات‎ Y. ‏و/ أو بولي ايثيلين جليكول‎ calm ‏أو ملح الكالسيوم‎ «magnesium ‏والماغنيسيوم‎ ‎. ‏للاقراص أيضا‎ ¢polyethyleneglycol magnesium ‏سيليكات الماغنيسيوم الألومنيوم‎ Jie binders ‏المواد الضامة‎ (2 ‏ميثيل‎ ctragacanth ‏الجيلاتين دنداءع» الكثيراء‎ «starch paste ‏عجينة النشا‎ caluminum silicate 1- ‏فاينيل-"- بيروليدون‎ -١ ‏من‎ copolymers ‏بوليمرات تساهمية‎ methylcellulose ‏سليلوز‎ Yo ‏و الصوديوم كربوكسي ميثيل سليلوز‎ vinyl acetate ‏و أسيتات فاينيل‎ vinyl-2-pyrrolidone

YA

‏إذا‎ cpolyvinylpyrrolidone ‏و أو متعدد فينيل بيروليديون‎ sodium carboxymethylcellulose ‏رغب‎ ‏حمض‎ agar ‏أجار‎ starches ‏النشويات‎ (JE ‏على سبيل‎ disintegrants ‏المفتتات‎ (2 ceffervescent mixtures ‏أو مخاليط فوارة‎ ¢sodium salt ‏أو ملح الصوديوم‎ alginic acid ‏الألجنيك‎ ‏بوليمرات متقاطعة الروابط؛ و/ أو‎ tcelluloses ‏سميليلوز‎ © sweeteners ‏ومحليات‎ flavors ‏نكيهات‎ colorants ‏ملونات‎ cabsorbents ‏ه) ماصات‎ ‏قد تكون الأقراص إما مغطاة بشريط أو مغطاة معويا وفقا للطرق المعروفة في المهنة.‎ ‏الأقراص يمكن أن تطلى اختياريا بطلاء وظيفي أو غير وظيفي كما هو معروف في الفن.‎ ‏طلاء الفيلم‎ csugar coating ‏ومن الأمثلة على تقنيات طلاء؛ ولكنها لا تقتصر على؛ طلاء السكر‎ ‏وتشمل‎ .compression coating ‏والطلاء بالكبس‎ microencapsulation ‏الكبسلة‎ film coating ٠ ‏والطلاء المتواصل‎ centeric coatings ‏أنواع من الطلاء؛ ولكن لا تقتصر على؛ الطلاء المعوي‎ .controlled-release coatings ‏ل0عدنماوب» والطلاء مضبوط الإطلاق‎ release coatings ‏الإطلاق‎ ‏ويمكن أيضا أن يتم إعداد التراكيب الدوائية اللامائية وأشكال الدواء باستخدام مكونات لامائية أو‎ ‏تحتوي على الماء وظروف الرطوبة المنخفضة. ويمكن تحضير التراكيب الصيدلانية اللامائية‎ ‏وتخزينها بحيث يتم الحفاظ على طبيعتها اللامائية. ووفقاً لذلك؛ يتم تعبئة التراكيب اللامائية‎ Vo ‏باستخدام المواد المعروفة لمنع التعرض للماء بحيث يمكن إدراجها في أطقم الصيغ الملائمة.‎ hermetically sealed ‏ولكنها لا تقتصر على؛ رقائق مغلقة بإحكام‎ Adal ‏وتشمل أمثلة العبوات‎ ‏سبيل المثال؛‎ Ae) unit dose containers ‏حاويات وحيدة الجرعة‎ plastics ‏البلاستيك‎ foils strip packs ‏«عنقثاط» وحزم القطاع‎ packs ‏حزم نفطة‎ «(vials ‏قوارير‎ ‏ف كما هو مستخدم هناء شكل الجرعة الوحدية هو شكل أحادي الجرعة يمكن إعطاؤه لشخص‎ ‏خاضع للعلاج ليظهر فعاليته؛ ويمكن التعامل معه بسهولة وتعبئته؛ بحيث يبقى في صورة جرعة‎ ‏وحدية ثابتة فيزيائيا وكيميائيا تتضمن المكون الفعال. ويمكن تصنيع الأقراص بواسطة الكبس‎ .granulation ‏أو التحبب‎ direct compression ‏المباشر‎ ‏يتم‎ sale ‏في عملية الكبس المباشرء والمواد المسحوقة المدرجة في شكل جرعات الصلبة‎ ‏ضغطها مباشرة دون تعديل طبيعة الجمدية. عادة؛ المكون الفعال» يتم مزجها سواغ مثل زالق‎ Yo re ‏التصاق المواد‎ adel Jubricant ‏لتحسين معدل تدفق تحبيب اللوحية؛ ومواد التشحيم‎ glidant ‏القرصية لسطح قوالب ومثاقب مكبس القرص؛ في خلاط مزدوج الغلاف‎ ‏التحبيب هو العملية التي تتشكل حبيبات. ثم تتعرض هذه الحبيبات للكبس المباشر من‎ ‏أجل تشكيل قرص أو تغلف للحصول على كبسولة. ويمكن تشكيل الحبيبات بواسطة التحبيب‎ ‏تشمل:‎ Ally wet granulation ‏ه الرطب‎ ‏من المكون الفعال وسواغ مقبول صيدليا واحد على‎ powder mire ‏أ) تشكيل مسحوق خليط‎ . ‏الأقل‎ ‏لتشكيل كتلة‎ agitation ‏مع التقليب‎ powder blend ‏ب) إضافة الساثل تحبيب إلى مزيج مسحوق‎ ‏رطبة؛‎ ‎-moist granulates Akay ‏ج) تحبيب الكتلة الرطبة لتشكيل حبيبات‎ ٠ ‏د) تجفيف الحبيبات الرطبة لتشكيل حبيبات.‎ ‏الحبيبات.‎ sieving ‏ه) تنخيل‎ 000-660 ‏يمكن تشكيل الحبيبات بواسطة تحبيب على طبقة مائع‎ wd ‏بدلا من‎ ‏تشمل:‎ Ally granulation ‏أ) تعليق جزيئات من مادة (على سبيل المثال؛ وهي مادة خاملة أو المكون الفعال) مع؛ على سبيل‎ ١ ‏في العمود الرأسي.‎ rising airstream ‏وهو تيار الهواء الصاعد‎ «JU ‏ب) رش مادة التحبيب في العمود.‎ ‏ج) السماح للجسيمات لتكون مغلفة مع المواد التحبيب مما أدى إلى حبيبات.‎ ‏وتشمل هذه العملية:‎ melt granulation ‏لإنتاج حبيبات يشمل تحبيب بالذوبان‎ AT ‏بديل‎ ‏واحد على الأقل؛ على سبيل المثال‎ retardant ‏أ) تشكيل خليط من المواد الفعالة مع مؤخر إطلاق‎ plasticizer ‏للإطلاق؛ واختياريا» الملدنات‎ Ase ‏بوليمر‎ ‏أو معدات ملائمة أخرى؛ على سبيل المثال خلاط‎ extruder ‏ب) تحبيب الخليط باستخدام الطارد‎ ‏مع تسخين الخليط إلى درجة حرارة أعلى من‎ «jacketed high shear mixer ‏القص‎ Jo ‏مغلف‎ ‎Sha ‏مؤخر الإطلاق؛ كما المستخدمة هناء فإن 'درجة‎ softening temperature ‏درجة حرارة تليين‎ ‏التي عندها يظهر مؤخر الإطلاق تغيير‎ Shall ‏تشير إلى درجة‎ softening temperature. ‏التليين‎ Yo ‏في معدل انخفاض اللزوجة اعتماداً على درجة الحرارة؛ و‎

سل ج) تبريد الحبيبات إلى درجة حرارة الغرفة؛ على سبيل المثال؛ بمعدل مضبوط. بديل ‎AT‏ لإنتاج الحبيبات يشمل التحبيب الجاف ‎dry granulation‏ والذي قد يشمل كبس البكرة أو التكتل كبس البكرة هي العملية التي يتم ضغطها مساحيق مختلطة بشكل موحد بين اثنين من أزوا ج بكرة عكسية الدوران ‎counter-rotating roll pairs‏ لتشكيل ورقة مضغوط أو شريط © يطحن لاحقاً (يحبب). والتكتيل هو العملية التي يتم فيها ضغط مساحيق مختلطة بشكل موحد إلى أقراص كبيرة يتم سحقها فيما بعد إلى الحجم المطلوب. وفي التجسيد المفضل لعملية الاختراع؛ يتم إنتاج الحبيبات بواسطة كبس البكرة ‎roller‏ ‎.compaction‏ ‏6 شير مصطلح كبسولات كما هو مستخدم هنا إلى صيغة يتم فيها تغليف المكون الفعال في ‎٠‏ صورة ملح أسيتات ‎cacetate‏ إما في حاوية أو غلاف صلب أو طري قابل للذوبان يتكون غالباً من الجيلاتين ‎.gelatin‏ ‏وتتكون كبسولة الجيلاتين ‎gelatin‏ الصلبة؛ المعروفة أيضا باسم الكبسولة المملوءة على الجاف؛ من قسمين؛ ينزلق أحدهما على الآخرء وبالتالي يحيطان تماما (يغلفان) تركيبة العقار. ويكون للكبسولة المرنة اللينة غلاف طري كروي؛ ‎ie‏ غلاف جيلاتين ‎gelatin‏ ‎vo‏ في نموذج ماء يتعلق الاختراع بعملية تصنيع تركيب صيدلي مناسب للتناول عبر الفم متضمناً خطوات : أ) خلط ملح أسيتات ‎(R)‏ -ل7- )= ‎-١(‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -17(7) -اون ‎(R)-7-(2-(1-‏ ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-‏ ‎ae hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate Y +‏ مادة مالئة و زالقة لتشكل خليط أولي ‎pre-‏ ‎¢mix‏ ‏ب) خلط الخليط الأولي الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ) مع مادة مالئة أخرى ومفككة ‎disintegrant‏ للحصول على مسحوق؛ ج) اضافة مزلق للمسحوق الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب) للحصول على مزيج نهائي و ‎Yo‏ د) معالجة المزيج النهائي الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج) داخل تركيب صيدلاني مناسب للتناول عبر الفم .

و في نموذج ‎(le‏ يقدم الاختراع عملية تصنيع تركيب صيدلي مناسب للتناول عبر الفم في شكل كبسولة متضمناً خطوات : أ) خلط ملح أسيتات ‎(R)‏ -ل7- )= ‎-١(‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -17(7) -اون ‎(R)-7-(2-(1-‏ ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)-5- ~~ ©‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt‏ مع ‎sale‏ مالئة و ‎dally‏ لتشكل خليط أولي ¢ ب) خلط الخليط الأولي الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ) مع مادة مالئة أخرى ومفككة للحصول على مسحوق؛ ج) اضافة مزلق للمسحوق الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب) للحصول على مزيج نهائي و ‎٠‏ د) تغليف المزيج النهائي في كبسولة لتوفير التركيبة الصيدلانية المذكورة. في نموذج ‎(le‏ يقدم الاختراع عملية تصنيع تركيب صيدلي مناسب للتناول عبر الفم في شكل قرص متضمناً خطوات : أ) خلط ملح أسيتات ‎(R)‏ -ل7- )= ‎-١(‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -17(7) -اون ‎(R)-7-(2-(1-‏ ‎(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ٠‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt‏ مع ‎sale‏ مالئة و زالقة لتشكل خليط أولي؛ ب) خلط الخليط الأولي الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ) مع مادة مالئة أخرى ومفككة للحصول على مسحوق؛ ج) اضافة مزلق للمسحوق الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب) للحصول على مزيج نهائي و ‎٠‏ د) كبس الهليط النهائي المحصول عليه في الخطوة ج) إلى قرص في نموذج ‎(le‏ يقدم الاختراع عملية تصنيع تركيب صيدلي مناسب للتناول عبر الفم في شكل قرص متضمناً خطوات : أ) خلط ملح أسيتات ‎(R)‏ -ل7- )= ‎-١(‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -113(7) -اون مع مادة مالئة ‎ve‏ و زالقة لتشكل خليط أولي ؛ ب) خلط قبل مزيج حصلت عليه في الخطوة أ (مع حشو آخرء ‎Lay‏ ومفكك للحصول على مسحوق.

دوم ج) إضافة مزلق إلى مسحوق حصلت عليه في الخطوة ب (للحصول على مزيج المتوسط. د) ضغط مزيج المتوسطة وطحن المواد المضغوطة. ه) خلط المواد المطحونة حصلت عليه في الخطوة د (مع قسامة مزيد من زالق ومفتت وإضافة قسامة مزيد من زيوت التشحيم للحصول على مزيج النهائي و و) ضغط مزيج النهائي حصلت عليه في الخطوة ه (إلى قرص. في التجسيد المفضل للعملية قال ويتم يرص بها كبس البكزة. في عمليات من هذا الاختراع؛ قد تكون مسبوقة جميع الخطوات التي كتبها خلط خطوة النخل. في عمليات الاختراع» كمية ملح أسيتات (8) -لا- )7 ‎-١(‏ )8 بيوتوكسي فينيل) - ‎٠‏ ؟- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -*- هيدروكسي بنزو [4] ثيازول - ‎(HY)Y‏ -اون -1 ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)-‏ ‎hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt‏ يفضل أن تكون ‎See)‏ ‎٠‏ (و/و)؛ أكثر تفضيلا ‎Sa (gfe) FV eer)‏ أكثر تفضيلا 759-0509 (و/و)؛ حتى أكثر تفضيلا ‎77-0,0٠‏ (و/و)ء_الأكثر تفضيلا ‎71-0,١‏ (و/و) من ‎(R)‏ -ل- (7؟- ‎-١(‏ )£— ‎١5‏ بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو [0] ثيازول ‎(HY)Y—‏ -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxypheny))-2-methylpropan-2-‏ ‎ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ في التركيب الصيدلي . وقد يتم إطلاق المكون الفعال في التركيب الصيدلاني الحالي بمجرد أن يتم إعطاؤه بطرق ف مؤخرات الإطلاق هي المواد التي تبطئ إطلاق العنصر النشط من التركيب الصيدلي عند تناولها عن طريق الفم . ويمكن تشكيل مختلف نظم الإطلاق طويل ‎a)‏ كما هو معروف في ‎dll‏ عن طريق استخدام مكون مؤخر للإطلاق؛ على سبيل المثال؛ نظام نشر ‎diffusion‏ نظام حل ‎dissolution‏ و/أو نظام أسموزي ‎osmotic‏ ‏على سبيل المثال» يمكن تصميم تركيبة الدوائية للإفراج الفوري الذي يشير إلى الإفراج ‎YO‏ السريع عن غالبية المكون الفعال؛ على سبيل ‎CRD‏ أكثر من 6756 7560 ‎IY‏ 80 أو ‎Ja‏ 7960 في غضون وقت ‎pad‏ نسبياء على سبيل المثال؛ في حدود ‎١‏ ساعة؛ء 560 دقيقة؛

pp ‏دقيقة بعد تناول عن طريق الفم. ولا سيما الأوضاع مفيدة ل -الإفراج الفوري‎ ٠١ ‏دقيقة أو‎ © ‏على سبيل المثال ما يصل الى 794 من‎ dA ‏والإفراج عن ما لا يقل عن أو يساوي حوالي‎ ‏المكون الفعال في غضون ثلاثين دقيقة بعد الابتلاع عن طريق الفم. سيتم التعرف معينة الظروف‎ ‏بالإفراج الفوري عن العنصر النشط محددة أو معروفة من قبل واحد من المهارة العادية في الفن.‎

0 بدلا من ذلك؛ بيان المعدلة مثل الإفراج رقابة أو الإفراج تأخر المكون الفعال قد يكون من المرغوب فيه. يشير الإفراج الخاضعة ‎LE)‏ لاطلاق سراح تدريجي ولكن متواصل على مدى 58 طويلة نسبيا من المكون الفعال المحتوى بعد الابتلاع عن طريق الفم. وسوف تستمر الافراج على مدى فترة من الزمن؛ ويمكن أن تستمر من خلال حتى وبعد تكوين الأدوية تصل إلى الأمعاء ‎.intestine‏

‎Ya‏ بيان تأخير قد تشير إلى الإفراج عن المكون الفعال التي لا تبدأ على الفور عندما يصل تكوين الأدوية المعدة ولكن تأخر لفترة من الوقت؛ على سبيل المثال؛ حتى عندما يصل تكوين الصيدلانية الأمعاء عند استخدام درجة الحموضة المتزايدة ل الافراج عن الزناد من المكون الفعال من تكوين الصيدلانية. ويشمل بديل آخر الافراج الصيدلي الزمني الذي يشير إلى الإفراج عن عنصر نشط في إيقاع أو نقطة زمنية يطابق متطلبات البيولوجي للعلاج أمراض معينة. (ع) -7ا- (”- ‎—f) -١(‏ بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان ‎mY‏ يل امينو) ‎-١-‏ ‏هيدروكسي ‎(df‏ -5- هيدروكسي بنزو [د] ثيازول ‎(HY) Y=‏ - اون ‎R)-7-2-(1-(4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one‏ في شكل حر أو في شكل ملح صيدليا مقبول؛ يسلك الخصائص الدوائية قيمة؛ على ‎Ye‏ سبيل ‎JB‏ بيتا-7-المستقبلات تحوير الخصائص؛ على سبيل المثال كما هو مبين في في التجارب المختبرية والتجارب المجراة في الجسم ‎all‏ على النحو المنصوص عليه في الأجزاء القادمة؛ وبالتالي هو مبين للعلاج أو للاستخدام المواد الكيميائية البحوث؛ على سبيل ‎JE‏ ‏كمركب الأداة. ‎-١( -7( -7- (R)‏ (؛- بيوتوكسي فينيل) -؟- ميثيل بروبان ‎mY‏ يل امينو) ‎-١-‏ ‎Yo‏ هيدروكسي ايثيل) -5- ‎Some‏ بنزو 4[ ثيازول ‎(HY) Y=‏ - اون ‎R)-7-(2-(1-(4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-‏

يوس ‎2(3H)-one‏ قد يكون مفيدا في علاج مؤشرا مختارة من: ضمور العضلات؛ ضمور مرتبط بعدم الاستعمال؛ دنف أو الضمور العضلي. وهكذاء وتجسيد ‎AT‏ ¢ يوفر هذا الاختراع تكوين الصيدلانية كما هو محدد في هذه الوثيقة؛ كأدوية. في التجسيد؛ ويتعلق هذا الاختراع إلى تكوين الأدوية على النحو المحدد هنا للاستخدام 0 كدواء. في تجسيد ‎AT‏ ويتعلق هذا الاختراع إلى تكوين الصيدلانية كما هو محدد في هذه الوثيقة لاستخدامها في علاج أو الوقاية من ضمور العضلات؛ ضمور مرتبط بعدم الاستعمال؛ دنف أو الضمور العضلي. وهكذاء وتجسيد ‎AT‏ يوفر هذا الاختراع استخدام تركيبة الأدوية على النحو المحدد هنا في العلاج. في تجسيد آخرء يتم تحديد العلاج من المرض الذي يمكن معالجته عن طريق تفعيل ‎YY‏ بيتا 7-المستقبلات. في تجسيد آخر؛ يتم تحديد المرض من ضمور العضلات؛ ضمور مرتبط بعدم الاستعمال؛ دنف أو الضمور العضلي. في تجسيد آخرء اختراع يوفر طريقة لعلاج المرض الذي يتم التعامل من خلال تفعيل بيتا "-المستقبلات متضمنا إدارة تكوين الصيدلانية كما هو محدد في هذه الوثيقة. في تجسيد آخر؛ يتم تحديد المرض من ضمور العضلات ؛ ضمور مرتبط بعدم الاستعمال؛ دنف أو الضمور العضلي. ‎Vo‏ وبالتالي هناك جانب آخر للاختراع يتعلق بطريقة لعلاج أو الوقاية من ضمور العضلات؛ ضمور مرتبط بعدم الاستعمال؛ دنف أو الضمور العضلي تتضمن إعطاء التركيب الصيدلاني على النحو المحدد هنا إلى شخص خاضع للعلاج في حاجة له. يمكن ملاحظة فائدة التركيب الصيدلاني وفقاً لهذا الاختراع في الاختبارات السريرية القياسية؛ بما في ذلك اختبارات التوافر الحيوي؛ في؛ على سبيل المثال؛ المؤشرات المعروفة ‎٠‏ للجرعات المخدرات إعطاء مستويات الدم الفعالة ‎Ladle‏ من المكون ‎clad)‏ على سبيل المثال باستخدام جرعات في حدود )0 ‎YO =v‏ مجم من المادة الفعالة في اليوم لثدي وزنه ‎Vo‏ كجم؛ على سبيل ‎(JB‏ الإنسان البالغ والنماذج الحيوانية القياسية. وقد يحتوي التركيب الصيدلاني؛ على سبيل ‎JB‏ في شكل أقراص أو كبسولات أو في شكل مسحوق سوي الجدول للقرص أو كبسولة صياغة يجوز مناسب ومناسب يحتوي على )= ‎٠# YO‏ ٠١مجم‏ على الأقل من المكون الفعال؛ ويفضل 2,5 ‎١,5-‏ مجم من المكون الفعال. في نموذج ماء سوف تحتوي على شكل جرعات عن طريق الفم الصلبة حول ١مجم‏ من المكون الفعال المجمع.

د هذه الأشكال وحدة الجرعة هي سوي الجدول لإدارة ‎7-١‏ مرات ‎bas‏ تبعا لغرض معين من العلاج؛ مرحلة العلاج وما شابه ذلك. الجرعة الفعالة علاجياً من مركب أو تركيبة صيدلانية تعتمد على نوع الشخص ووزن الجسم والعمر والحالة الفردية وشدة المرض او الاضطراب الذي يعالج منه . الطبيب او الاكلينيكي © او البيطري ذو المهارة العادية يمكنه ان يحدد الجرعة الفعالة من كل مكون فعال يحتاج اليه لمنع او علاج او تثبيط تطور مرض او اضطراب. خصائص الجرعة المشار اليها بالأعلى تم توضيحها في اختبارات في معمل وحيويا باستخدام ثدييات مفضلة ‎Jie‏ الفثران ‎mice‏ و الجرذان ‎rats‏ او الكلاب ‎dogs‏ او القرود ‎monkeys‏ ‏او الاعضاء او الانسجة المعزولة وتحضيرات منها. ويمكن تطبيق مركبات الاختراع الحالي في ‎٠‏ المعمل في صورة محاليل مثلا محاليل مائية وحيويا اما في صورة معوية او فوق معوية وبشكل مفضل تحت الجلد كمعلقات او محاليل مائية. قد تتراوح الجرعة في المعمل بين تركيزات ‎7٠١‏ ‏مولارية و ‎٠١‏ ” مولارية. كمية فعالة علاجيا حيويا قد تتراوح بين ‎١,١‏ و 500 مجم /كجم اعتمادا على طريق التناول او بين ‎٠٠١١-١‏ مجم/كجم. الاختبار ‎:١‏ الفحص الخلوي الوظيفي باستخدام ‎CHO WIA‏ و ‎WIA‏ العضلات الهيكلية ‎skeletal‏ ‎muscle cells ٠‏ ‎cAMP‏ 1 تم الحصول على ‎WA‏ العضلات الهيكلية ‎(SKMC)‏ من ‎Cambrex‏ (كتالوج رقم سي سي- ‎(YO)‏ وزرعت في وسط ‎WA‏ هيكلية ‎(SKBM)‏ تم الحصول عليه من ‎Cambrex‏ (كتالوج رقم سي ‎(YY = pn‏ وقيست استجابة ‎cAMP‏ باستخدام طاقم فحص ‎cAMP dynamic 2 bulk‏ ‎HTRF-‏ من ‎Cisbio‏ لى ‎Cis Competitive Intelligence‏ (كتالوج رقم ‎J(62AMAPEC‏ زرعت ‎Yo‏ خلايا ‎SkMC‏ لمدة يوم واحد في وسط ‎SKBM WIA‏ مكملة ب ‎٠١‏ 1057 في اطباق 7/84-بثر عند ‎TV‏ مثوية؛ 75 002 . وفي اليوم التالي غسلت الخلايا ب ‎5٠‏ ميكرو لتر 035 و فرقت لمدة ؟ ايام في مصل خالي من ‎SKBM‏ في وجود ‎١‏ ميكرو مولار 53431542؛ و مثبط 4/5 ‎ALK‏ تم الحصول عليه من ‎Sigma‏ ( كتالوج رقم54317) عند ‎TV‏ درجة مئوية؛ 71,5 602 . في ‎all‏ ‏المصل الخالي المكمل ب ‎SKBM‏ ب ‎١‏ ميكرومولار 58431542 ازيل من ‎WIA‏ غسلت مرتين ب ‎١ YO‏ ميكرو لتر ‎PBS‏ و فرقت ‎Lila)‏ لمدة يوم في مصل ‎SKBM‏ بدون ‎١053431542‏ 5 ميكرو لتر لكل بثر ) عند ‎VV‏ مثوية 797,5 002 . خلايا ‎skMC‏ و الخلايا القلبية ‎cardiomyocytes‏

و ‎Jal coll‏ عزلت من اجنة الفثران بالطرق القياسية و عولجت كما وصف بالاعلى . خلايا مبيض هامستر صيني ‎(CHO) Chinese hamster ovary‏ ثابتة معدي بمستقبلات الادرينالين البشرية م ‎Bl)‏ أو 2) انتجت عند ‎Novartis Institutes for BioMedical Research‏ و زرعت كما وصف مسبقا ‎May;317.J Pharmacol Exp Ther)‏ 2006 (10-762:)2). ° وصنعت المركبات في ظابط اس هيدروجين محاكي ‎stimulation buffer‏ عند ‎XY‏ التركيز المطلوب و ‎٠١ :١‏ تخفيف متتابع في ضابط اس هيدروجيني محاكي في طبق ‎mT‏ (شكل نآ). جعل تحكم ‎DMSO‏ عاديا لمحتوى ال ‎DMSO‏ للتخفيف الاعلى مثلا ‎(Yx)DMSO 7 6.١‏ لمدة ‎٠١‏ ” مولار ‎(Tx)‏ تركيز تخفيف المركب الاول . اجري الفحص في اطباق 784- بثر في ‎٠‏ ميكرولتر حجم استحثاث ‎stimulation volume‏ حجم فحص نهائي ‎5٠0‏ ميكرو لتر لكل بثر. ‎٠‏ في يوم التجربة ازيل وسط الزراعة من اطباق الزراعة ‎YAS‏ بثر بقلب و رج الطبق على ورق ‎Y=‏ ‏مرات . و اضيف ‎٠١‏ ميكرو لتر من وسط زراعة طازج في اطباق ‎YAEL‏ بثر. و عقب ‎٠١‏ دقائق من التحضين في درجة ‎Bla‏ الغرفة اضيف ‎٠١‏ ميكرو لتر من المركب لكل بثر للخلايا و حضنت لمدة ‎Fe‏ دقيقة في ‎Dall‏ في درجة حرارة الغرفة. و خلال هذا الوقت حضرت كواشف محلول العمل تخفيف محلول مخزون مضاد ‎cAMP‏ كريبتات و ‎V:Y cAMP D2‏ في ضابط ‎V0‏ اس هيدروجيني للتحليل مكمل بالطاقم. عقب ‎٠١0‏ دقيقة من تحضين المركب اضيف ‎٠١‏ ميكرو لتر من 02-115 و ‎٠١‏ ميكرو ‎(se fil‏ مضاد ‎cAMP‏ كريبتات بالتتابع لأطباق الفحص. عقب ‎١‏ ساعة من وقت التحضين في درجة ‎Sha‏ الغرفة في الظلام قيس ب :16050(طول موجي اثارة ‎wavelength‏ «منتماء«»: ‎YTV‏ نانومتر ؛ طول موجي انبعاث: ‎17١‏ و 18 نانومتر ). ‎:Ca2+‏ تم شراء خط ‎WAN‏ البشري الادريناليني الفا ‎١‏ ايه 010-161 من ‎Perkin Elmer‏ ‎ValScreen™) ٠‏ خط ‎WA‏ معاد الاتحاد ثابت من ‎(GPCR‏ كتالوج رقم ‎Lot no ¢BS-036-C‏ ‎Jd .)14117-©1, Boston, Massachusetts, USA‏ التجربة بيوم ذوبت ‎LAN‏ المجمدة ألفا ١أ‏ ‎٠١(‏ مليون لكل مل لكل فيال ) في ماء عند ‎VV‏ مئوية . طرد معلق ‎WAY‏ مركزيا لمدة © دقائق عند ‎٠٠٠١‏ دورة في الدقيقة واعيد تعليق كريات الخلايا في وسط زراعة خلايا. غرست الخلايا في اطباق سوداء ‎TAS‏ بثر ذات قاع شفاف بكثافة 8000 خلايا لكل بثر في ‎٠٠‏ ميكرو لتر وسط ‎Yo‏ زراعة انسجة ‎cell culture medium‏ حضنت الاطباق لمدة ؛ ؟ ساعة عند ‎Audie YV‏ 75 02 .

الا يوم التجربة ازيل الوسط باستخدام ‎((TECAN PW3) cell washer WIA Jule‏ بعد الغسل النهائي كان هناك ‎٠١‏ ميكرو لتر متروكة في كل بثر . واضيف 560 ميكرولتر من ضابط اس هيدروجيني للتحميل و حملت الخلايا لمدة ‎Tv‏ دقيقة عند ‎YY‏ مئوية؛. 70 602 . غسلت الاطباق ب ‎TECAN‏ ‏3 ب ‎٠١‏ ميكرو لتر من ضابط اس هيدروجيني للفحص و حضنت على الاقل ‎١‏ ؟ دقيقة عند © 7ع قبل اجراء تجربة ‎FLIPR‏ . تم تعيين المركبات كناهضات ‎agonist‏ او مناهضات ‎-antagonist‏ ‏ولتصحيح الفحص اسخدم نفس البروتوكول مع ‎WIA‏ جديدة. في تلك الحالة فصلت ‎WAN‏ من الدورق ‎You‏ سم باستخدام ؟ مل تربسين ‎Trypsin‏ و الطرد المركزي و اعادة التعليق في ‎EDTA‏ ‏و وسط زراعة خلايا. استحثت الخلايا باضافة © ميكرو لتر من مركب ‎(XO)‏ باستخدام رأس ‎FLIPR‏ . ‎٠‏ المركبت التي تعمل كناهضات ‎agonists‏ تستحث زيادة انتقالية في الكالسيوم ‎calcium‏ الداخل خلوي. و يسجل هذا على نظام ‎FLIPR‏ . يسجل اولا قياس لاشارة خط القاعدة كل ثانيتين قبل حقن المركبات. و يتم اجراء قياس الكالسيوم ‎calcium‏ باثارة الخلايا بليزر ايونات الارجون ‎argon‏ عند ‎£AA‏ _نانومتر عند ‎١,7‏ واط ليزر و تسجل اشارة الفلورسنت ‎fluorescence‏ بكاميرا ‎CCD‏ (فتح 8 ثانية) لمدة ‎١‏ دقيقة. التحكم الادنى ‎WIA)‏ غير مقدرة ‎(unstimulated cells‏ عين باضافة ‎٠‏ ‏5 ميكرو لتر من ضابط اس هيدروجيني للفحص . عين التحكم الاعلى باضافة © ميكرو لتر من ناهض معروف بتركيز اعلى من 20100 (0٠١-ايه‏ عند ‎١‏ ميكرو مول ) و يتضمن مركب المرجع الناهض ايضا في كل الاطباق. يظهر مركب الاختراع فعالية في الفحص ‎١‏ بقيم 2050 اقل من ‎٠١‏ نانو مول ذو نشاط مخصص في المثال ‎JU‏ ‎7٠‏ توصف الانشطة الاضافية لمركب الاختراع الحالي في الامثلة ‎١‏ إلى ‎AY‏ ‏يقصد بالامثلة التالية توضيح الاختراع و لا تشكل حصر عليه. و درجات ‎Sal‏ ‏المستخدمة تكون مثوية . ولو لم يذكر غير ذلك يجرى كل التبخير تحت ضغط منخفض نموذجيا بين حوالي ‎١5‏ مم ‎Hg‏ و ‎٠٠١‏ مم ‎١-٠١ =Hg‏ مللي بار ). يؤكد بنية المركب النهائي و المركبات الوسيطة و البادئة بالطرق التحليلية القياسية مثلا التحليل الدقيق ‎microanalysis‏ و ‎Yo‏ الخصائص الطيفية ‎spectroscopic characteristics‏ و مثلا ‎IR <MS‏ ¢ 11118. و الاختصارات تكون هي المستخدمة في الفن .

م كل المواد البادثة ‎(starting materials‏ الوحدات البنية ‎building blocks‏ الكواشف ‎reagents‏ القواعد ‎<bases‏ العوامل النازعة للماء ‎«dehydrating agents‏ المذيبات ‎csolvents‏ ‏الحوافز المستخدمة لتصنيع مركب الاختزاع الحالي اما متوافرة تجاريا او يمكن انتاجها بطرق التصنيع العضوي المعروفة لصاحب المهارة العادية بالفن ,1952 ‎(Houben-Weyl 49 Ed.‏ ‎(Sa Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21) ©‏ ان تنتج مركبات الاختراع الحالي بطرق التصنيع العضوي المعروفة لذوي المهارة في الفن الموضحة في الامثلة التالية. الأمثلة قائمة الاختصارات : ‎IM‏ واحد مولار ‎APCI ٠‏ التأين الكيميائي في الضغط الجوي ‎atmospheric- pressure chemical‏ ‎ionization‏ ‎aq‏ ماني ‎AR‏ مستقبل ادريناليني ‎adrenoceptor‏ ‎atm‏ جو ‎br Vo‏ عريضةٌ ‎cm‏ سم ‎d‏ مزدوجة ‎dd‏ مزدوجة من مزدوجة ‎ddd‏ ثنائي ثنائي مزدوجة ‎2PHAL(DHDQ) ٠‏ هيدروكينيدين- ‎٠‏ 4 - فتالازين ثنائي ايثر -1,4 ‎Hydroquinidine‏ ‎phthalazinediyl diether‏ ‎DMAC‏ ثنائي ميثيل اسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ ‎DMSO‏ ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ ‎DSC‏ المسح الحراري التفريقي ‎differential scanning calorimetry‏ ‎ce Yo‏ زيادة اناتنشيوميرية ‎enantiomeric excess‏ ‎equiv‏ مكافيء ‎ES‏ رش الالكترون ‎electron-spray‏

+4 ‏جرام‎ g

Sle la h high performance liquid ‏كروماتوجرافيا السائل عالي الاداء‎ HPLC chromatography high resolution mass | ‏الوضوح‎ Je ‏مقياس الطيف الكتلي‎ HRMS © spectroscopy ‏متعددة‎ m methyl cellulose ‏ميثيل سليلوز‎ MC ‏مللي بار‎ mbar methanol J site MeOH ٠ ‏دقيقة‎ 0 ‏مللي لثر‎ 0 mass spectroscopy ‏مقياس الطيف الكتلي‎ MS methyl rert-butyl ether ju) ‏ميثيل ثة- بيوتيل‎ MTBE ‏«م نانومتر‎ nuclear magnetic resonance ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ NMR retention time ‏وقت البقاء‎ RT ‏درجة حرارة الغرفة‎ Gl ‏درجة حرارة‎ ‏منفردة‎ 9 ‏مشبع‎ sat Yo = sept 8 t trifluoroacetic acid Eli) ‏ثلاثي فلورو حمض‎ TFA ‏ميكرومتر‎ pm ‏وزن/ حجم‎ wiv Yo x-ray powder diffraction ‏للمسحوق‎ x ‏حيود اشعة‎ XRPD

مو ما لم يشر لغير ذلك فقد سجل طيف 1012/45 على / ‎Agilent 1100 series LC‏ ‎MS 6210 Quadrupole‏ أمعتهط.08 ‎A Waters Symmetry‏ عمود ( 5,7 ميكرومتر؛ ‎OXY)‏ ‎(WAT200624) (ae‏ استخدم. باتباع تدريج )7 = نسبة الحجم )تم - ماء + 76.1 ‎=B [TFA‏ اسيتونيتريل ‎٠, -.,. ¢TFA 6ر١ + acetonitrile‏ دقيقة بكتح : ‎9٠‏ - مح مق ‎—Y,»‏ ‎VY, ©‏ دقيقة مم :855؛ ١-7,؟‏ دقيقة ‎¢BY +—Ad + — 8455 AC‏ تدفق ‎٠١‏ مل ‎«dads‏ درجة حرارة العمود ‎٠‏ "م حللت كل المركبات بنمط 01م . سجل ‎"H-NMR‏ باستخدام جهاز من نوع ‎MHz) Varian Mercury‏ 400( أى ‎Bruker Advance‏ ‎MHz)‏ 600( . قيس الدوران البصري باستخدام 341 ‎-Perkin Elmer Polarimeter‏ ‎٠‏ ظروف 10145 للمثال ‎(VY‏ تي ‎OY ca¥ Qf‏ ‎dass‏ قياس طيف ‎Agilent 6130 quadrupole LC/MS‏ مع عمود 1200 ‎Agilent‏ ‎Agilent Zorbax SB: ¢HPLC‏ - 018(تنقية سريعة ) ‎7١*7١‏ مم؛ 0,¥ ميكرومتر؛ طور متحرك ‎750.١ : Be‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ في ماء ‎70,٠: Ct‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ 810©7؛ ‎٠.١‏ دقيقة إلى ‎dada,‏ 795 8 إلى ‎Zo‏ 8 و 675 إلى 755 6؛ ‎Te‏ دقيقة إلى ‎No‏ 9,6 دقيقة؛ 75 18و 795 ©؛ بعد وقت : ‎7,٠‏ دقيقة ؛ معدل ‎Arial)‏ + مل/دقيقة؛ درجة حرارة العمود: 62°70 تعيين ‎7٠١ : UV‏ نانومتر و ‎YO£‏ نانومتر؛ ‎MS‏ مسح موجب و سالب: ‎=A‏ ‎٠٠‏ طريقة تأين ‎.ES—API :lonization method‏ ظروف ‎HRMS‏ للمثال ‎:22f‏ ‏الجهاز : ‎Waters Acquity UPLC‏ مزاوج مع © ‎¢TOF MS—Synapt‏ عمود : ‎Waters‏ ‎١,7 cae ٠*١ (Acquity UPLC BEH 018 ٠‏ ميكرو مترء الطور المتحرك ‎Zod : Ar‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ في ‎Ze) : Beek‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ في اسيتونيتريل ‎tacetonitrile‏ درجة حرارة العمود : عند درجة حرارة الغرفة ؛ تعيين ‎UV‏ : مسح من ‎١90‏ نانومتر إلى ‎508٠0‏ نانومتر؛ معدل التدفق : 0,+ مل/دقيقة ؛ ظروف التدريج: الوقت [دقيقة] الطور 18 [7] ‎o .‏

PR

‏بداية المعرفة‎ o ١ 90 9 ‏م نهاية المعرفة‎ ١١ 2 ARIA ‏الحقنة التالية‎ o "+ m/z ٠٠١٠ ١-٠٠١ : MS ‏طريقة تأين +51 ؛ معدل المسح‎ 2-(4- ‏ثنائي ميثيل - ايثيل امين‎ - ١ ؛٠١‎ -) ‏بيوتوكسي فينيل‎ 4(-7 A ‏الوسيط‎ ‎butoxyphenyl)-1,1-dimethyl-ethylamine ‎4-(2-methyl-2-nitropropyl)phenol ‏"-ميثيل - 7- نيترو بروبيل ( فينول‎ ) —t { , ‏جم)‎ ٠١ ( 4-(hydroxymethyDphenol ‏خليط من ؛ -( هيدروكسي ميثيل ( فينول‎ 2 -١ .magnetic stirrer ‏مل) مقلب بمقلب مغناطيسي‎ Yoo) DMAC ‏و‎ (a> 12008 م١6٠6 ‏جم) اضيف ببطء في ؟ دقيقة . سخن الخليط الى‎ Y),0) 2-nitropropane ‏نيترو بروبان‎ ( ‏مبرد‎ HCL ‏لمدة © ساعات قبل ان يبرد الى درجة حرارة الغرفة اضيف الخليط ببطء لمحلول‎ ‏مل* ١مل). جمعت الطبقة‎ VY ee * Ja Yeo) MTBE ‏مل) ثم استخلص ب‎ ٠ AR ‏ثم جفف ب‎ ؛)١*لم‎ 00 )NaCl ‏مشبع‎ Sle ‏و محلول‎ )١ * ‏مل‎ Vor) ‏العضوية , غسلت بماء‎ ٠ ‏لا مائي. رشح الخليط و ركز تحت تفريغ ليعطي صلب اصفر فاتح ( 5,75 جم)؛ الذي‎ 50+ . ‏استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية اضافية‎ ‏زمن البقاء- “,© دقيقة‎ : ٠9 ,7- ']١-[ - 1,0( L,Yo (HY , ‏جزء في المليون 1,57 (1,0 = مراع‎ (CDCL ,111124 ٠ +)'H-NMR (HV ,s) V,07 (HY ,s) ‏نل‎ (HY , HzA 0 ٠ 1-butoxy-4-(2-methyl-2- ‏نيترو بروبيل ) بنزين‎ —V= ‏بيوتوكسي -4-(7”- ميثيل‎ -١ ‏ب‎ ‎nitropropyl)benzene ‎4-2-methyk2- ‏بروبيل) فينول‎ sin -”- dds -7(-4 ‏الخليط .من‎ ) ‏جمإعفااط‎ YAY ( I-bromobutane ‏برومو بيوتأن‎ =) (p> ٠١4( nitropropylphenol tetrabutylammonium iodide ‏رباعي بيوتيل أمونيوم يوديد‎ (pa YV,T) KoCOz ‏مل)؛‎ Yor ٠ a Vem ‏ساعة. برد الخليط الى صفر‎ VY SPA ‏جم) مقلب بمقلب مغناطيسي و سخن الى‎ YAY) ‏غسلت الاطوار‎ .)١*لم‎ NY * ‏مل‎ ٠٠١ (14132 ‏مل) . استخلص الخليط ب‎ Vier) ‏و ماء‎

ده العضوية المجمعة بماء ( ‎YOu‏ مل*7)؛ ثم ركز تحت تفريغ لتعطي زيت احمر بني ‎TVA)‏ جم)؛ الذي استخدم بدون تنقية اضافية . ‎(CDC MHz 400( "H-NMR‏ جزء في المليون ‎AA =T,d) ٠٠١‏ علا, ‎(HY‏ لخ ‎,d)‏ [- ‎=T 0 Y,4Y ,(HY ,Hz AA‏ 1,7 علا ‎(HY‏ تل ‎(HY ,s)‏ كلاب ل( ‎(HY‏ 23 )8 ‎(HY ,0 +,4Y (HY ,m) ٠. (HT ©‏ ‎(a‏ ¥ -(؟؛- بيوتوكسي فينيل )- ‎V0)‏ - ثنائي ميثيل - ايثيل امين ‎2-(4-butoxyphenyl)-1,1-‏ ‎dimethyl-ethylamine‏ ‏في مفاعل هدرجة ‎١(‏ لتر)؛ محلول من ‎-١‏ بيوتوكسي -4-(7- ميثيل ‎TY‏ نيترو بروبيل) بنزين ‎YAY) 1-butoxy-4-(2-methyl-2-nitropropyl) benzene‏ جم) في ‎AcOH‏ ( ‎canal (Je 772١ ٠‏ معقوبا ب ‎Raney Ni‏ رطب ( ‎7,٠‏ جم). ضخ الخليط ب ‎Hy‏ لمدة ؟ مرات ثم سخن الى ‎Te‏ وترك يقلب تحت ‎5,١‏ ضغط لمدة ‎VT‏ ساعة. رشح ‎dada)‏ ركز المرشح الكلي تحت تفريغ. خفف المتبقي الناتج بماء ( 150 مل)/ع (عادي) = هبتان 86قا0.60 ‎Av)‏ مل) غسلت الطبقة الماثية ب ع- هبتان ‎(Je Av)‏ ثانية + ضبطت الطبقة المائية ب ‎NaOH‏ ( تقريبا ‎(ZY ٠‏ الى درجة حموضة ‎pH‏ بلغت تقريبا ؛ ثم استخلص ب ‎٠٠١( MTBE‏ مل*١)‏ و ‎VO‏ ع0( ‎Vou‏ مل*١).‏ استبعدت الطبقة الوسطى . جمعت كل الطبقات العلوية و غسلت بمحلول مشبع من ‎(Je ٠٠١( NaHCO;‏ و محلول مشبع ‎(Je ٠٠١( NaCl‏ قبل أن يجفف بلا ‎Sle‏ ب50.ه1. عقب الترشيح؛ ركز الخليط . قلب المتبقي الناتج ‎HCL;‏ في محلول كحول ايزوبروبيل ‎Y)‏ مول؛ ‎(Jefe‏ سخنت العجينة الى 0١76م‏ وع- هبتان ‎VY)‏ مل). برد الخليط الى ٠٠م‏ ثم رشح غسل الراسب ببعض من ع- هبتان ‎n-heptane‏ جفف الصلب الابيض في ‎٠١‏ _ الهواء لمدة يوم ليعطي ‎٠١‏ جم من ملح 1101 نقي من المنتج بناتج: 775,7. ‎YYY,Y= [MH]‏ .زمن البقاء- ‎٠‏ ,5 دقيقة ‎(d-DMSO ,MHz 5060( 'H-NMR‏ جزء في المليون ‎YAY (HY 8) AVY‏ (ه, ١ح ‎Hz AT‏ ‎,d) T,AA (HY‏ ]= عا ‎(HY ,Hz‏ كذ 0 ]= نا ‎;m) VY (HY 5) Y, Ae (HY Hz‏ ‎YA (HY ,m) ٠١ (HY‏ ل ‎(HT‏ تحت 0, ‎(HY‏ ‎Ye‏ المثال ‎:١‏ (8)-7-(7-(1-؟- بيوتوكسي فينيل )-7- ميثيل بروبان -7- يل أمينو ‎-١-)‏ ‏هيدروكسي ايثيل )-5- هيدروكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول ‎—(HY)Y=‏ أون -0-7-2-01-4) ال butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5- hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one

SI

HN

HO

‏0حر‎ ‎HO N 1-tert-Butoxy-3-fluoro-5- ‏بيوتوكسي -؟- فلورو —0— ايزو سياناتو بنزين‎ —5) 0 isothiocyanatobenzene ©

T€,Y) ‏رمعي‎ 5 (de Yor) CHCL ‏جم) في‎ YY,7) Thiophosgene ‏ثيرو فوسجين‎ “EY ‏يضاف بشكل منفصل و بالتزامن , بالتنقيط لمحلول من‎ (de £90)H0 ‏جم) في‎ ‏جم) في‎ 57,1( 3-rerr-Butoxy-5-fluoro-phenyl- amine ‏بيوتوكسي —0— فلورى - فينيل - أمين‎ ‏عند صفر مثوي. دفيء خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ (Je You ‏بعتو(‎ ‏فصلت العضويات و غسلت بماء (؟ مرات)؛ و محلول ماء (مرة)؛ و جفف على ,01850» ورشح‎ ٠ silica ‏و ازيل المذيب في تفريغ. تم الحصول على مركب العنوان بكروماتوجرافيا الفلاش ( سيليكا‎ ‏؟).‎ :١ ‏بنسبة‎ iso-hexane ‏ايزو - هكسان‎ [eluent dichloromethane ‏مزيل ثنائي كلورو ميان‎ (HY ,s) ٠١ (HY ,m) \,YV+ (MHz ¢++ ,CDCk) 1111 )3- ‏بيوتوكسي —0— فلورو - فينيل )- حمض ثيوكرباميك أورثو- ايزوبروبيل استر‎ —ET) ‏ب)‎ tert-Butoxy- 5-fluoro-phenyl)-thiocarbamic acid O-isopropyl ester ٠١ 1-tert-Butoxy-3-fluoro-5- ‏ايزو سياناتو بنزين‎ —o— ‏بيوتوكسي -؟- فلورو‎ —E) ‏جم) يذاب‎ ٠٠,9 ( iethylamine Gad ‏جم) و ثلاثي ايثيل‎ Y£,0 ( isothiocyanatobenzene ‏ساعة‎ VA ‏مل) اعيد تكثيف خليط التفاعل لمدة‎ VO +) iso-propanol ‏المذيب في ايزو - بروبانول‎ diethyl ether ji Jif) SUS hexane ‏وازيل المذيب تحت تفريغ . اذيب المنتج الخام في هكسان‎ ‏في تفريغ و برد المحلول الى صفر مئوي لمدة ؟‎ diethylether ‏ثنائي ايثيل ايثر‎ ليزأ.)١‎ 914) ٠ ساعات. رشح المحلول ليعطي مركب العنوان. ‎(HY ,ddd) 56 ,(HY ,s br) 1,70 ,(HY ,s br) A) + ;(MHz ¢ ++ «CDCL) 'HNMR‏ ‎-(HA ,5( ٠ (HT d) \, Yo (HY sept) 2,6‏ ‎(a‏ 5©<ث- بيوتوكسي ‎TY‏ ايزوبروبوكسي - بنزو ثيازول -7- كربالدهيد ‎S-tert-‏ ‎butoxy-2-isopropoxy-benzothiazole-7-carbaldehyde ~~ Yo‏

م (©-25- بيوتوكسي -<- فلورو - فينيل )- حمض ثيوكرباميك أورثو - ايزوبروبيل استر ‎١١ ( (3-tert-Butoxy-5-fluoro- pheny))- thiocarbamic acid O-isopropyl ester‏ جم) مذاب في رباعي هيدرو فيوران ‎(Je Yo) tetrahydrofiran‏ برد خليط التفاعل الى ‎°VA=‏ و 5— بيوتيل ليثيوم ‎«Je 19,Y) 707-71 lithium‏ من 1,0 مول محلول ) على مدى ‎٠١‏ دقيقة. ذُفيء خليط © التفاعل -١٠”م‏ لمدة ‎Yo‏ دقائق. واعيد تبريد خليط التفاعل الى -7/8”م؛ ‎SENN‏ ميثيل - فورماميد ‎٠# ( N,N-dimethyl-formamide‏ جم) اضيف ودفيء خليط التفاعل ببطء الى ‎dan‏ ‏حرارة الغرفة ثم قلب عند -١٠م‏ لمدة ‎١‏ ساعة. أخمد خليط التفاعل ب 1161ريم )© مل من ‎Y‏ ‏مولار محلول)؛ فصلت العضويات بين ايثيل اسيتات ‎acetate‏ الإطاء/ماء و ازيل تحت تفريغ. وتم الحصول على مركب العنوان بكروماتوجرافيا الفلاش (سيليكا دعته؛ مزيل ايثيل اسيتات واه ‎٠‏ عتماءعة/ايزو - هكسان ‎:١ iso-hexane‏ 1). ‎MS )ES+( mle 294 111.)‏ ‎Eo (a‏ -بيوتوكسي -7”- ايزوبروبوكسي ‎-١7-‏ فاينيل بنزو ثيازول ‎5-tert-Butoxy-2-‏ ‎isopropoxy-7-vinylbenzothiazole‏ ‎Br .PhsPMe‏ )0,4 جم) مذاب في رباعي هيدرو فيوران ‎(Je ٠٠١( tetrahydrofuran‏ ‎Vo‏ تحت ارجون ‎—N argon‏ بيوتيل ليثيوم ‎AA) N-butyl lithium‏ مل من ‎١,١‏ مول محلول) يضاف عند درجة حرارة الغرفة على مدى ‎٠١‏ دقائق و يقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة اضافية. محلول من ‎—E0‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي - بنزو ثيازول ‎-١7-‏ كربالدهيد ‎5-tert-‏ ‎٠,79 ) Butoxy-2-isopropoxy- benzothiazole-7-carbaldehyde‏ جم) في ‎SW‏ كلورو ميثان ‎(Je £4)‏ يضاف بالتنقيط لخليط التفاعل ويقلب ‎Bad‏ 4,5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة . ازيل ‎Yo‏ المذيب تحت تفريغ؛ واعيدت اذابته في ايثيل اسيتات ‎cethyl acetate‏ غسل ‎sla‏ (؟ مرات)؛ محلول ملح (مرة)؛ جفف على ‎MESO;‏ رشح و ازيل المذيب في تفريغ. تم الحصول على مركب العنوان بكروماتوجرافيا الفلادش ‎esilica Sali)‏ مزيل ايثيل اسيتات ‎acetate‏ 1ر0ء/ايزو - هكسان ‎:١ iso-hexane‏ 1). ‎.('"MH) Y4Y e/m (+ES) MS‏ ‎vo‏ ه) ‎~(R)‏ )2-0 بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي - بنزو ثيازول -لا-يل)- ايثان- 7 - ديول ‎.2-diol.(R)-1-(5-tert-Butoxy- 2-isopropoxy-benzothiazol-7-yl)-ethane-1‏

هم ‎٠١١ ( 15)‏ جم) وممعيكا (*, ‎V4) (DHQD),PHAI ») ٠‏ مجم) اذيب في ثث- بيوتانول ‎tert-butanol‏ / ماء ‎V0)‏ مل؛ خليط بنسبة ‎)١ :١‏ تحت ارجون ‎jargon‏ قلب لمدة ‎Vo‏ ‏دقيقة. برد خليط التفاعل الى الصفر المثوي و ب050 ( ‎7,١‏ مجم ) يضاف متبوعا ب 5-5 بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي ‎-١7-‏ فاينيل بنزو ثيازول ‎5-tert-Butoxy-2- isopropoxy-7-‏ ‎YO) vinybenzothiazole ©‏ ,+ جم). يقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. أخمد خليط التفاعل ب صودويم ‎Gum‏ - بيكبريتات ‎١( sodium-meta-bisulphate‏ جم) وقلب لمدة ‎V,0‏ ‏ساعة. ‎canal‏ ايثيل اسيتات ‎Ethyl acetate‏ | فصلت العضويات ,و غسلت ب (7») ماء ‎(xV)‏ ‏محلول ملح ‎aia,‏ على ب10850؛ رشح وازيل المذيب في تفريغ. تم الحصول على مركب العنوان بكروماتوجرافيا الفلادش ‎esiica Salis)‏ مزيل ايثيل اسيتات ‎[ethyl acetate‏ أيزوهكسان ‎iso‏ ‎:Y hexane ٠‏ ©( ‎.(MH") ve 326 (ES+)MS‏ و) ‎—E0)-Y-(R)‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو [ل] ثيازول ‎—Y (Jr Vo‏ هيدروكسي ايثيل -4 - ميثيل بنزين سلفونات ‎(R)-2-(5-tert-butoxy-2-isopropoxybenzo[d]thiazol- 7-yl)-‏ ‎2-hydroxyethyl-4-methylbenzenesulfonate‏ ‎Vo‏ ‏الى دورق سعته 500 - مل ثلاثي- الاعناق مستدير القاعدة ضخ و حفظ في جو خامل من نيتروجين 080800 ووضع فيه محلول (8)-1-(*-35 - بيوتوكسي-7- ايزوبروبوكسي- بنزو ‎[d]‏ ثيازول -7-يل ) إيثان -٠ء؛‏ ؟ - ديول ‎(R)-1-(5-tert-butoxy-2-isopropoxy-‏ ‎(Use Ae 29,40 ؛مج-٠١( benzo[d]thiazol-7-yDethane-1,2-diol‏ في ‎pyridine (pum‏ ‎(Ja 740( Yo‏ و ؛ أنغستون منخل مولار ( © جم). و تبع هذا بإضافة محلول من طولوين حمض سلفونيك كلوريد ‎toluenesulfonic acid chloride‏ (توسيل كتوريد ‎Vo, 9 (tosyl chloride‏ جم؛ 77 مللي مول) في بيريدين ‎(Je Tv) pyridine‏ بالتنقيط مع التقليب عند الصفر المثوي. قلب المحلول الناتج لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة . ثم اخمد التفاعل بإضافة ‎٠٠٠١‏ مل من ‎١‏ مول من كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ استخلص المحلول الناتج ب ‎Toe‏ مل مرتين ‎YO‏ .من ‎J)‏ اسيتات ‎ethyl acetate‏ و جمعت الطبقات العضوية. غسلت الاطوار العضوية ب ‎Ove‏ ‏مل ‎VX‏ من ‎١‏ مولار هيدروجين كلوريد ‎٠١ hydrogen chloride‏ مل ‎YX‏ من ‎4٠١‏ صوديوم بيكربونات ‎sodium bicarbonate‏ و ‎٠٠١‏ مل من محلول ملح. جفف الخليط على كبريتات

-- صوديوم ‎sodium sulfate‏ لا مائية و ركز تحت تفريغ . وضع المتبقي على عمود ‎silica Solus‏ جيل مع ‎Jif)‏ اسيتات ‎ethyl acetate‏ /بيتروليوم ‎.)٠١ :١( petroleum ether fu)‏ مما نتج عنه ‎Y1‏ جم ‎(TAY)‏ من ©)-7-(*-ث2- بيوتوكسي-7-ايزوبروبوكسي بنزو ‎[A]‏ ثيازول ‎(JV‏ ‎Some -"‏ ايثيل ‏ ¢— ميثيل بنزين سلفونات ‎(R)-2-(5-tert-butoxy-2-‏ ‎isopropoxybenzo[d]thiazol- 7 - yl)-2-hydroxyethyl 4-methylbenzenesulfonate ©‏ كزيت اصفر. ‎MS/LC‏ زمن البقاء = ‎YY‏ دقيقة؛ (مرو): 802 ‎THM]‏ ‎MHz ¢ + +) "H-NMR‏ 42-01450): 5 (جزء في المليون) 1,27 ‎٠,77 :)17 Ld)‏ (ه, ‎J(HY‏ ‎:)11١ d) 1,v4 ;(HY d) YAY‏ ند ‎:)11١ ,m) o,Yi-0o,YV (HY d)‏ تحن ‎,m)‏ ‎٠‏ 11): تكح ‎(HY jm)‏ ا ‎(HY 5) V,YY (HY sm) V,YA=Y, £0 (HY ,s)‏ ز) ()-١-(5-ثد-‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو [0] ثيازول ‎JV‏ )-7-(١-(؟-‏ بيوتوكسي فينيل ‎die —Y—(‏ بروبان -7- يل امينو) ايثانول ‎(R)-1- (5-tert-butoxy-2-‏ ‎isopropoxybenzo[d]thiazol-7-yl)-2- (1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)‏ ‎ethanol‏ ‎Yo‏ الى دورق سعته ‎٠٠٠١‏ مل رباعي- الاعناق مستدير القاعدة اضيف محلول من ‎-Y- (R)‏ )20 بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -7-يل )-7- هيدروكسي ايثيل -؛- ميثيل | بنزين | سلفونات ‎(R)-2-(5-tert-butoxy-2-isopropoxybenzo[d]thiazol- 7 - yl)-2-‏ ‎٠.٠١ idee (JA ©٠909 an YT) hydroxyethyl-4-methybenzenesulfonate‏ مكافيء) في طولوين ‎FY ) toluene‏ مل) و ‎—€)=Y‏ بيوتوكسي فينيل)-٠؛ ‎١‏ ثنائي ميثيل- ايثيل امين -4(-2 ‎butoxyphenyl)- 1,1-dimethyl-ethylamine | ٠‏ (الوسيط ‎(A‏ ) و ا مللي مول» ‎٠,7‏ ‏مكافيء). قلب المحلول لمدة ‎YE‏ ساعة عند ‎Aa"‏ حمام زيت. ركز الخليط الناتج تحت تفريغ . وضع المتبقي على عمود سيليكا ‎silica‏ جيل مع ايثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ / بتروليوم ايثر ‎o(A :١( petroleum ether‏ ونتج عن هذا ‎VT‏ جم ‎(£OA)‏ من ‎-33-*(-١-)7(‏ بيوتوكسي -7؟- ايزوبروبوكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -7١-يل‏ )-7-(1-( - بيوتوكسي فينيل )-7- ميثيل بروبان - ‎Yo‏ ؟- يل ‎(sid‏ ايثانول ‎(R)- 1-(5-tert-butoxy-2-isopropoxybenzo[d]thiazol- 7-y)-2-(1-(4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)ethanol‏ كزيت اصفر فاتح . ‎:MS/LC‏ زمن البقاء = 7,74 دقيقة (و): 073 ‎THM]‏

١

(HY ‏(له,‎ GAY SHY bs) YOY ‏(جزء في المليون)‎ 5 :) DMSO-ds «MHZ + +) "H-NMR

£,11=¢,Ye (HY ym) ‏ارقت آرة‎ ;(H) ,s .br) ©,A+ (HY ,d) ‏را‎ (HY ,5) T,VV

‎S(HY ,0 ١ (HY m)‏ لامتحلا را( ‎S(HY‏ ماح ار ‎(HY ym)‏ الامتحت ترا

‎(HY ,m) V, 8-0 ,8Y (HY ,m)‏ ,ا ‎(HA ,5( ١ (HT d)‏ للحت )0 1آ) الى ‎(HY 8) +, AY (HY 5) ©‏

‏ح) (8)-7-(7-(1-(© - بيوتوكسي فينيل ‎-١-)‏ ميثيل برويان -7-يل امينو ‎-١-)‏ هيدروكسي

‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyD-2- ‏أون‎ —(HY)Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي بنزو‎ -5-) Jil

‎methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d Jthiazol-2(3H)-one

‏محلول من (8)-١-(*-ثذ-‏ بيوتوكسي -؟"- ايزوبروبوكسي بنزو [0] ثيازول ‎“(dV‏

‎(R-1-5-tert- ‏بيوتوكسي فينيل )-7- ميثيل بروبان -7- يل امينو ) ايثانول‎ -؛؟(-١-7‎ ٠

‎butoxy-2-isopropoxybenzo[d]thiazol-7-yl)-2-(1- (4-butoxyphenyl)- 2- methylpropan- 2-

‎Y, °) ylamino ethanol‏ جم) في حمض فورميك ‎(Je 2 ) formic acid‏ قلب لمدة ‎dele TA‏ في

‏درجة حرارة الغرفة. ‎5٠‏ مل من ماء؛ و بخر الخليط الناتج للجفاف ( مبخر دوارء ‎Yo‏ مللي ‎Ob‏

‎$e‏ 6 ليعطي ‎VA‏ جم _ من منتج خام؛ جزئت تلك المادة بين محلول ‎lis Su‏ صوديوم ‎Sl bicarbonate Yo‏ مشبع )+0 ‎(Je‏ و ايثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ )+0 مل)من اجل ازالة حمض

‏الفورميك ‎formic acid‏ استخلصت الطبقة الماثية ؟ مرات بايثيل اسيتات ‎Yo) ethyl acetate‏ مل

‏كل مرة). خففت المستخلصات العضوية المجمعة على ماغنسيوم كبريتات ‎magnesium sulfate,‏

‏رشح و ركز ليعطي ؟ جم من خام القاعدة ‎Ball‏ عرضت تلك المادة لكروماتوجرافيا ‎So‏

‏(سيليكا ‎silica‏ جيل؛ تدريج صفر إلى ‎76١‏ ميثانول ‎AW A methanol‏ كلورو ميثان ‎(dichloromethane ٠‏ جمعت الاجزاء النقية و و بخرت للجفاف لتعطي ‎١,74‏ جم من شبه صلب

‏عديم الشكل .

‏عرضت تلك المادة إلى الكروماتوجرافي الكيرالية التحضيرية [ عمود : ‎٠١( Chiralpak IC‏

‏ميكرو مول) 7,18 7,5 ‎tie fam‏ ع هبتان عصمامع«/ثنائي كلورو ميثان

‎[dichloromethane‏ ايثانول ‎Jib) (SD | ethanol‏ امين ‎٠١ :١ 00 diethylamine‏ )+ م" ‎Yo‏ ثنائي ايثيل امين ‎¢(dicthylamine‏ معدل التدفق- ‎٠‏ لامل/دقيقة؛ تركيز: ‎Y,0‏ غم ‎١/‏ 5 مل مزيل؛

‏تعيين : 220 ,1717 نانومتر] ليعطي انانشيومر نقي ‎ZY ov)‏ زيادة انانشيوميرية).

Py ‏عند ١٠”م سمح للخليط ان‎ acetonitrile ‏اذيبت تلك المادة في £0 مل من اسيتونيتريل‎

Jeo ‏التي حدث عندها الترسيب . خفف الخليط ب‎ ele YA ‏يبرد لدرجة حرارة الغرفة على مدى‎ ‏الراسب مرتين‎ Jue (Buchner ‏ورشح من خلال قمع‎ (478) Lb acetonitrile ‏من اسيتونيتريل‎ ‏بارد . ثم جمع الصلب الرطب و جفف في تفريغ ) زد مللي بار) عند‎ acetonitrile ‏باسيتونيتريل‎ ‏-بيوتوكسي فينيل)-‎ ©(-١(-"(-7- (R) ‏من‎ pn) EY ‏المحيطة طوال الليل ليعطي‎ ial ‏درجة‎ ٠ -7- ‏ثيازول‎ [d] ‏-هيدروكسي ايثيل )-5- هيدروكسي بنزو‎ ١- (ined ‏يل‎ VY ‏ميثيل بروبان‎ -" (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- ‏أون‎ = (HY) . ‏اللون‎ ae ‏كمسحوق‎ hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d ‏عده -(201-2)311فنطا[‎ [M+H] 7١ :(z/m) ‏دقيقة‎ ٠,80 ‏زمن البقاء‎ :15/1 ‏(طاء ى,‎ 4,0V (HY ,s br) ١١.8 ‏(جزء في المليون)‎ 5:)01450-4, »2111210( :'"H-NMR ٠ :)111 ‏تر ا ى,‎ (HY ,s) ‏اك‎ (HY ,s) ‏تق‎ (HY ,d) ‏تار‎ :)17 ,d) 1,44 ‏1)؛‎ ‎(HY ,m) Y,to-Y,0¢ (HY ,m) ‏“ارا - ارا‎ (HY 1) ‏أن‎ :)11١ ,m) ¢, EAE oF -(H7 ,5( "784 (HY q) ,4Y (HY ,m) ‏4خ كرا‎ (HY ,m) ‏بحت را‎ (MeOH ‏مل‎ ٠٠١ ‏غم/‎ ٠١ =c¢) ‏دوران بصري: [هإ؟؟ = -؟ءه‎ ‏بديل (8)-7-(7-(1-©- بيوتوكسي فينيل )-7- ميثيل بروبان -؟- يل‎ Gola iY JBI ٠

R)-7-(2-(1-(4- ‏ثيازول -07(7)- أون‎ [d] ‏هيدروكسي بنزو‎ =O (Jil ‏هيدروكسي‎ - ١-)ونيما‎ butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one

Or

WT

HO

Sr 1-tert-Butoxy-3-fluoro-5- ‏بيوتوكسي -؟- فلورو —0— ايزو سياناتو بنزين‎ —55) (I isothioc yanato-benzene ‏جم؛‎ £YY) 1,1-Thiocarbonyldiimidazole ‏ثيو كربونيل ثنائي ايميدازول‎ =") ١ ‏قلب الخليط تحت جو‎ (Je ؟٠٠١(‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ SE ‏مول) اذيب في‎ 7.١ 3-tert-butoxy-5- ‏ثث- بيوتوكسي —0— فلورو انيلين‎ VF ‏محلول من‎ canal ‏بينما‎ Np ‏.من‎ YO gq (Je Avr) dichloromethane ‏مول) في ثنائي كلورى ميثان‎ 1,7١7 ‏جم»‎ £Y0) fluoroaniline ‏ساعة. خفف الخليط بماء‎ ١١ Bad م٠٠ ‏اضيف ببطء في 7 ساعة. ثم ابقي الخليط يقلب عند‎

Voor) ‏المفصول ثانية بماء‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ SW ‏طور‎ Jue ‏و‎ (de 7٠065( ‏ساعة. رشح الخليط و ركز المرشح تحت تفريغ ليزيل‎ ١ ‏قبل ان يجفف على ,0:50 لمدة‎ (Ua 1-tert-butoxy-3-fluoro- ‏المذيب ليعطي 1-ثث- بيوتوكسي -7- فلورو —0= ايزو سياناتو بنزين‎ 0 ‏جم).‎ £49) 5-isothiocyanato-benzene (HY 5) ‏ا‎ (H ¥ ,m) 1,TA=1,1Y :(CDCL ,MHz ¢ ++) "H-NMR 3- ‏بيوتوكسي —0— فلورو - فينيل )- حمض ثيوكرباميك أورثو = ايزوبروبيل استر‎ —EY) ‏ب)‎ ‎tert- Butoxy-5-fluoro- phenyl)-thiocarbamic acid O-isopropyl ester 1-tert-butoxy- ‏الى محلول من ١-ت- بيوتوكسي -؟- فلورو —0— ايزو سياناتو بنزين‎ " isopropyl ‏في كحول ايزوبروبيلي‎ (dss 7.٠4 aa £74) 3-fluoro-5-isothiocyanatobenzene ٠,١76 cpa YY 0) triethylamine ‏اضيف في ثلاثي ايثيل أمين‎ (Je YYOL) Jk ‏لا‎ alcohol ‏وبردت درجة الحرارة الى‎ dela VT ‏لمدة‎ Ny ‏مول). سخن الخليط الى اعادة تكثيف تحت جو من‎ ‏مل) و‎ ٠٠٠١( n-heptane ‏26م عقب التركيز خفف المتبقي الاسود الداكن ب ع- هبتان‎ ‏سخن الى ١٠م. برد الخليط ببطء الى © ”م و في نفس الوقت اضيفت البذور. لوحظت العجينة‎ Yo ‏خلال ؟ ساعة. عقب الترشيح‎ SY em ‏ساعة قبل ان تبرد ببطء الى‎ ١١ ‏و قلبت عند 75م لمدة‎ - 5٠ ‏جفف الصلب المجمع في فرن تحت تفريغ عند‎ (Je Yor) n-heptane Os ‏و غسل ب ع-‎ ‏ساعة ليعطي (7”-ثْث- بيوتوكسي —0— فلورو - فينيل)- حمض ثيوكرباميك‎ VA ‏5م لمدة‎ (3-tert-Butoxy-5-fluoro-pheny))- thiocarbamic acid O-isopropyl isd ‏ايزوبروبيل‎ — sips ‏جم).‎ £970) ester ٠٠ ‏؟؛ زمن البقاء- 1,7 دقيقة‎ 1,١ = [HM] :LCMS ٠١" ‏لح‎ dg) 1,00 (HY ‏اخراة (س,‎ (HY 5) AYA: (CDCl « MHzE + +) "H-NMR (HY ,s) V,¥Y (HV ,Hz ‏تر‎ =J ,d) 67 (HY ,Hz 1,Y =J ,heptet) ©,17 ,(H) ,Hz ‏بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي - بنزو تيازول -7١-يل )-؟- كلورو - ايثانون‎ —E0)) (a 1-(5-tert-Butoxy-2-isopropoxy-benzothiazol-7-yl)-2-chloro-ethanone ~~ Yo tert-butyllithium ‏محلول من 5— بيوتيل ليقيرم‎ nitrogen ‏تحت جو من النيتروجين‎ - ‏مولار) اضيف بالتنقيط الى محلول من (35-7- بيوتوكسي‎ ٠,6 dss ‏(4؛ مل؛ 77,6 مللي‎

— 5- فلورو - فينيل ) — حمض ثيوكرباميك أورثو- ايزوبروبيل استر ‎(3-tert-Butoxy-5-fluoro-‏ ‎can ٠٠١( pheny)-thiocarbamic acid O-isopropyl ester‏ 700,87 مللي مول) في 146-7- ‎(Je ٠١١07‏ تحت درجة حرارة اقل من -15"م. دفئت درجة حرارة التفاعل الى ‎sep Yom‏ ‎anal‏ جزء ثاني من ثة- بيوتيل ليثيوم ‎YAN) tert-butyllithium‏ مل ح ‎YYY,‏ مللي مول؛ ‎٠,5‏ ‏© مولار) اضيف ببطء بينما تم الحفاظ على درجة الحرارة اقل من -75”م. ثم قلب خليط التفاعل عند تلك الحرارة لمدة ؟ ساعات و برد الى -<٠7”م.‏ محلول من 17- ميثيل -17- ميثوكسي كلورو اسيتاميد ‎chloroacetamide‏ «ماعس-111بطاء-]1 )47,8 غم ‎Veo AY‏ مللي مول) في ‎-١‏ ‎(Je Yor) MeTHF‏ اضيف لخليط التفاعل بينما حفظت درجة الحرارة تحت ‎pV‏ دفيء الخليط الى -<0تم و قلب لمدة £0 دقيقة. اخمد خليط التفاعل البارد بالاضافة بالتقطير ل 776 ‎HCL ٠‏ في ايزوبروبانول ‎(pa YE) isopropanol‏ تبع باضافة ‎١590860‏ مل ماء غسلت الطبقة العضوية بالتتابع ب ‎٠٠٠١‏ مل ماء و ‎١٠٠0١‏ مل محلول مائي مشبع ‎NaHCO;‏ و١50١‏ مل محلول ملح . عقب التركيز اضيف المتبقي البني الفاتح الى ايزويروباتول ‎Yo) isopropanol‏ ‎(Ue‏ دفيء الخليط الى ٠7م‏ و برد ببطء الى 75م ع-هبتان ‎(Je VY) n-heptane‏ اضيف بالتتقيط الى المحلول و قلب الخليط طوال الليل. رشحت العجينة و غسل الراسب ب 2- هبتان -« ‎(Je £4) heptane VO‏ متبوعة بجزء ‎JA)‏ من ع- هبتان ‎(Je Yo) n-heptane‏ جفف الراسب تحت تفريغ لينتج ‎EO)‏ بيوتوكسي ‎-١-‏ ايزوبروبوكسي - بنزو ثيازول -7-يل )-7- كلورو - ايثانون | ‎1-(5-tert-butoxy-2-isopropoxy-benzothiazol- 7-yl)-2-chloro-ethanone‏ كمسحوق كريمي ‎£Y,A)‏ جم» 711,4 ناتج). ‎MHz¢ + +) 1118‏ « بنع ): ‎٠١‏ له ل - ‎(HY Hz ٠٠١‏ فلا زه 1 - ‎Hz ٠٠١‏ ‎(HY ,Hz 1١ - ١ heptet) ©,¢+« ,(HY ٠‏ احلا (ى 17), 6 ‎,d)‏ ل - ‎(HV Hz ١١‏ ‎-(HA ,5( Y, 6‏ ‎7,١ = [HM] :15‏ , زمن البقاء = 1,79 دقيقة. د) ()-١-(*-ثد-‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي - بنزو ثيازول -لا-يل )-1- كلورو - ‎(R)-1-(5-tert- Butoxy-2-isopropoxy-benzothiazol- 7-y1)-2-chloro-ethanol J si)‏ ‎Yo‏ معلق من ١-(5-ت-‏ بيوتوكسي -7- أيزوبروبوكسي بنزو [ل] ثيازول -١-يل‏ )-؟- كلورىرو - ايثانون ‎1-(5-tert-butoxy-2-isopropoxybenzo[d]thiazol- 7-yl)-2-chloro-ethanone‏

-١ه-‏ ‎V4)‏ جم ‎(Ale ٠١4,8‏ مول) ‎RuCly‏ (م- سيمين ‎«},40£)DPEN] -1:-)5,5(]) p-cymene‏ ‎JV, ١‏ مول ) في ميثانول/ ‎(Je Vode ١١7١ ( methano/DMF DMF‏ ازيل منه الغاز و ‎aed‏ ملؤه ب ‎No‏ ثلاث مرات. اجريت ازالة الغاز على خليط من حمض فورميك ‎formic acid‏ ‎YAY)‏ جم) في 2617 ‎YYE,Y)‏ جم) ببطء بينما تم الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية ‎١١‏ الى 0 ١٠7م.‏ دفيء المعلق الاصفر الناتج ببطء حتى ١٠م‏ عقب ساعتين برد خليط التفاعل الى ‎a Yo‏ و اضيف ماء ‎Vou)‏ مل) لخليط التفاعل و تبع باضافة حمض اسيتيك ‎acetic acid‏ )07 مل)جزء واحد. ركز الخليط و خفف ب ‎(Je ٠٠٠١( TBME‏ وفصل الطور الماثي و استخلص ب ‎TBME‏ ‎٠٠٠١(‏ مل) و غسل الطور ‎All‏ المجمع بالتتابع بماء و محلول ملح و ثم جفف ب 114:50 و ركز تحت تفريغ ليعطي ‎-5-*(-١-)8(‏ بيوتوكسي ‎TT‏ ايزوبروبوكسي - بنزو ثيازول ‎“N=‏ ‎٠‏ يل)-؟- كلوروى - ايثاتول ‎(R)-1-(5-tert- Butoxy-2-isopropoxy-benzothiazol- 7-y)-2-chloro-‏ ‎ethanol‏ (7لاجم). ‎LCMS‏ (الطريقة ): ‎7,١ = +[H+M]‏ , زمن البقاء = ‎0,Y‏ دقيقة. ‎,d) V,Y? (CDCl « MHz¢ + +) 'H NMR‏ ل = ‎,d) LAY (HY Hz ٠٠١‏ ل = ‎Hz ٠٠١‏ ‎J ,heptet) ©,¥V ,(H)‏ = را ‎(HY ,Hz‏ تحر ‎ss) Yoo) (HY ym) ¥,Y¢ (HY ,m)‏ ‎(HY ,s) V,¥ 1 (HV Hz 1,Y = 1 ,d) V, £7 (HY Ve‏ ه) ‎—E 0 (R)‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي -7- أوكسيرانيل - بنزو ثيازول -5-1-(©) ‎Butoxy-2-isopropoxy-7-oxiranyl-benzothiazole‏ ‏الى محلول من ‎—E 0) V7 (R)‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول ‎-١7-‏ ‏يل )-؟- كلورى - ايثاتول ‎(R)-1-(5-tert-butoxy-2-isopropoxybenzo[d]thiazol- 7-y)-2-‏ ‎٠٠‏ لمصقطاء-صماتء (0٠٠جم؛‏ ,5097 مللي مول ) في ‎(Je €Y +) TBME‏ اضيف بالتنقيط محلول ‎Jl‏ من | ‎ely losis (do ٠١ Ys Y) NaOH‏ بيوتيل ‎Wn assed‏ ‎tetrabutylammonium iodide‏ ( 27,/ا جم؛ ‎٠١.77‏ مللي مول) على جزء واحد . عقب ؛ ساعات عند ١7”م؛‏ 5660 مل ‎TBME‏ اضيف و فصلت الطبقة العضوية . استخلصت الطبقة المائية ب ‎TBME‏ (500 مل) غسلت الطبقات العضوية المجمعة بماء )£00 مل) و محلول ملح ‎YO‏ (١©؛‏ مل) لتعطي («)-*-ثد- بيوتوكسي -؟- ايزوبروبوكسي ‎“Y=‏ أوكسيرائيل - بنزو ثيازول عام 2منط) ممسمعط -1 لولدم - 7 ني وم مم مك21 -ودماتاط -آرها-5-(8) ‎YYY)‏ جم).

الاج ‎,٠١ “١ = [HM] :15‏ زمن البقاء = 1,80 دقيقة. ‎(CDCl «MHz 50 +)'H NMR‏ جزء في المليون ‎V,YA‏ (ه, 1 - ‎٠٠١‏ عل, ‎LAS (HY‏ (ل, 1 ‎,(H) ,m) o,¥A ,(H) Hz ٠١ =‏ كرا ‎,(HY ,m)‏ ملا ‎,dd)‏ ل حار 0,0 عل ‎(HY‏ ‎,dd) ¥,4¢‏ تحار در ‎(HA 4s) V, YY (HY Hz = 1 ,d) ٠6 (HY Hz‏ 5°( (8)-١-(*-ث-‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو ‎Usd]‏ -لاسيل ‎EV )Y(‏ بيوتوكسي فينيل )-7-_ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ايثانول ‎(R)-1-(5-tert-butoxy-2-‏ ‎isopropoxybenzo[d]thiazol-7- yl)-2- (1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2-‏ ‎ylamino )ethanol‏ (©)-*-ثذ- ‎Ss‏ -7- ايزوبروبوكسي -7- أوكسيرانيل - بنزو ثيازول ‎R)-5-tert-‏ ‎٠8( butoxy-2-isopropoxy-7-oxiranyl-benzothiazole ٠‏ جم 771,7 مللي مول) و 7-(؛؟- بيوتوكسي - فينيل ‎-١-)‏ ثنائي ميثيل - ايثيل امين ‎2-(4-butoxy-pheny))-1,1-dimethyk‏ ‎VY EA) ethylamine‏ جمء ‎©٠١85‏ مللي ‎(dss‏ اذيب في ‎(Je 850( DMSO‏ و سخن خليط التفاعل الى 80١6م‏ و قلب لمدة ‎YV‏ ساعة. ثم برد الخليط الى © ”م واضيف للخليط المقلب ماء ‎(Je Vor +)‏ و ‎(Je Yo ++) TBME‏ فصلت الطبقة المائية و استخلص ب ‎٠٠٠١( TBME‏ مل) ‎Ye‏ غسلت الطبقات العضوية المجمعة بالتتابع بماء )1000 ‎(de‏ و محلول ملح ‎٠٠٠١(‏ مل) و جففت على ب100050. عقب التركيز نقي المتبقي بكروماتوجرافي العمود(ازيل ب ‎79١‏ من ‎EtOAc‏ ‏في =— هبتان ‎n-heptane‏ الى 777 من ‎BIOAc‏ في ع- هبتان ‎n-heptane‏ ). حصل على منتج صلب (8)-١-(5-ثذ-‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو [4] ثيازول -لاسيل )-7-(١-(؟‏ - بيوتوكسي فينيل)-؟7-_ميثيل بروبان -؟- .يل امينو) ايثانول ‎R)-1-(5-tert-butoxy-2-‏ ‎isopropoxybenzo[d]thiazol- 7-yl)-2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ~~ ٠‏ ‎(an ٠١( ylamino)ethanol‏ كصلب كريمي . : [ل١] ‎oY4,Y441‏ ‎,(H) ,m) 7 :(CDCh ,MHz ¢.+)'H NMR‏ بلا ‎(HY ym) 1,49 (HY sm)‏ ‎(HY ,m) T,A+—1,VA‏ كار ‎(HY ,m)‏ مت ‎YA = ,dd)‏ رضت ‎YAY (HY‏ 0 1 ‎Yo‏ = رت ‎,(HY ,Hz‏ تك ‎(HY Hz Y ,¥,A =] dd)‏ خلا ‎(HY HZ VY ,AA =7,dd)‏ ‎VY, 1 - ,dd) ٠‏ حرا ‎(HY ,Hz‏ "لكأب ‎(HY ym)‏ عر ‎(HY ;m)‏ كرا

ارج ‎,(HY Hz ٠٠١ - 1 .,d) 6 ,(HY ,Hz ٠٠١ - 1 ,d)‏ ذا ‎,s)‏ 14) تب ل( ‎(HY‏ ‎,(HY ;5) ٠‏ ثب 10 - ‎(HY ,Hz V,Y‏ ز) (ع)-72-( 7 -(١-؟‏ — بيوتوكسي فينيل )-"- ميثيل بروبان -"- يل أمينو ‎-١-)‏ هيدروكسي ‎Ji‏ (—0— هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول ‎—(HY)Y=‏ أون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyD-2-‏ ‎methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d Jthiazol-2(3H)-one ~~ ©‏ الى ()-١-(©-ثث-‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو [0] ثيازول -7-يل )-7-(١-(؟-‏ بيوتوكسي فينيل )-؟- ميثيل بروبان -؟- يل امينو ) ايثانول ‎(R)-1-(5-tert-butoxy-2-‏ ‎isopropoxybenzo[d]thiazol-7-yl)-2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-‏ ‎V,©) ylamino)ethanol‏ جم) في ايزوبروبانول ‎isopropanol‏ )+'¥ مل) و ماء ‎(J Y0)‏ اضيف ‎١ ٠‏ مول محلول مائي ‎(Je £7) HOE‏ سخن خليط التفاعل الى ١+"م‏ و قلب لمدة 7,5 ساعة. برد الخليط الى ٠7م‏ و ¥ مول ‎NaOH‏ محلول ‎VA) (Sle‏ مل)اضيف ببطء لضبط درجة الحموضة بين 4-87 ‎WA‏ برد خليط التفاعل الى ‎١‏ "م متبوعة بالاستخلاص ب ‎TBME‏ (اول مرة ب ‎5٠0‏ مل و ‎(SB‏ مرة ب ‎YO‏ مل)؛ جمعت الطبقتين العضويتين و غسلا بماء ‎VA)‏ مل لمرتين) قبل التجفيف ب ‎NapSO;‏ لا مائي. عقب الترشيح؛ ركز المرشح واذيب في ‎MeCN‏ )120 مل). ‎dase‏ المحلول ‎٠‏ بكربون ‎carbon‏ نشط (1 جم) و سخن الى ١٠م‏ عقب الترشيح التالي غسل الراسب ب ‎MeCN‏ ‎٠١‏ مل لمرتين)؛ بلور الراشح عند ١٠م‏ ليعطي ‎©(-١(-7(-7-)8(‏ -بيوتوكسي ‎T=‏ ‏ميثيل بروبان -7- يل امينو)-١‏ -هيدروكسي ايثيل )-5- هيدروكسي بنزو ‎fd]‏ ثيازول -؟- ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxypheny)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethy) ~~ yl — (HY)‏ ‎YA) -5- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ جم) زيادة انانشيومرية ‎JAY, T=‏ ‎LCMS ~~ ٠‏ (الطريقة أ): ‎£¥),Y="TH+M]‏ ‎,(H) ,s -br) 4,0 :(dg¢ “DMSO ,MHz ¢++) 'H NMR‏ لخر ‎(HY Hz A, = J ,d)‏ ‎(HY Hz Y,Y =7J,d) 1,٠١ ,(H) Hz Y,Y = 7 ,d) 7 ,(HY Hz A,7 = J ,d) 1,0V‏ كر ‎,(H) ,s .br)‏ 79,¥ 0ل = تاعلط ‎(HY ,m) Y,04=Y,0A (HY‏ كارت ‎am)‏ ‎(HY‏ لحف ‎(HT 5) +, YA (HY sm) Y,Yo=), Ve (HY ,m)‏ يلار )7,0 = ‎(HY ,HzV,¢ Yo‏ ‎JE‏ (8)-7-(7-(١-؟‏ - بيوتوكسي فينيل)-7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)-١-‏ هيدروكسي ايثيل )-* - هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -7-(117) = أون ملح اسيتات ‎(R)-7-(2-(1-‏

ون ‎(4-butoxyphenyl)-2- methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl) -5-hydroxybenzo[d]‏ ‎thiazol-2(3H)-one acetate salt‏ ‎٠‏ مجم ) اسل مللي مول) من القاعدة الحرة ‎١ )=Y)-Y=(R)‏ -)£ - بيوتوكسي فينيل)-"- ميثيل بروبان -7- يل امينو)-١-هيدروكسي‏ ايثيل )-5- هيدروكسي بنزو [4] ‎oo‏ ثيازول ‎(HY)- Y-‏ - أون -1 ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)-‏ ‎cle hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ .في ‎Je ٠0١‏ اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ و ‎YO‏ ,+ مل ماء في دورق ‎©06٠0‏ مل رباعي العنق مقلب ببدال عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة سخن المعلق عند درجة حرارة داخلية ‎٠‏ 5 مثوية ( درجة حرارة الجاكت ‎Vo‏ درجة مثوية ) ‎VY‏ مجم حمض اسيتيك ‎VV) acetic acid‏ مللي مول ) اضيف ( تكون محلول اصفر )3 ‎Ye‏ ). برد المحلول حتى ‎٠‏ ؟ دقيقة. عند درجة حرارة الغرفة و ‎١*9 Canal‏ مل ماء. غرس المحلول ب (ع8)-7-(7-(1- - بيوتوكسي فينيل)-7- ميثيل بروبان ‎mY‏ يل امينو)-١‏ -هيدروكسي ايثيل (—0— هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -7-(117) - أون اسيتات ‎(R)-7-‏ ‎(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate‏ و قلب طوال الليل ‎VT)‏ ساعة) عند درجة ‎Sha‏ ‎Bal ١5‏ رشح المعلق عند درجة ‎Pha‏ الغرفة من خلال مرشح زجاج و غسل ثلاث مرات ب ‎١‏ مل اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ + )© مجم من جفف الراسب المبلل في فرن تجفيف طوال الليل ‎V1)‏ ‏ساعة) عند درجة حرارة الغرفة للجفاف . لينتج :+ مجم مسحوق ابيض ) ‎AL)‏ %( تحضير بذور ‎(R)‏ -7-(7-(١-؟‏ -بيوتوكسي فينيل)-7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)-١-‏ هيدروكسي ايثيل )-* - هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -7-(117) = أون اسيتات ‎(R) -7-Q2-(1-(4-‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol- ~~ ٠‏ ‎2(3H)-one acetate‏ ‎٠‏ مجم 77 ‎١‏ مللي مول ( من القاعدة الحرة ‎(R)‏ لاح - ‎١‏ -)£ -بيوتوكسي فينيل)-"- ميثيل بروبان -7- يل امينو)-١-هيدروكسي‏ ايثيل )-5- هيدروكسي بنزو [4] ‎(HY)- Y= Jol‏ - أون -1 ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)-‏ ‎hydroxyethy)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ~~ Yo‏ و 07 مجم ‎Ae ١77(‏ مول ) حمض اسيتيك ‎acetic acid‏ اذيب في ‎٠0١‏ مل اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ و 05 مل ماء قلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة بمقلب مغناطيسي؛ قلب ليرسب طوال الليل. رشح المحلول عند درجة حرارة الغرفة من خلال مرشح زجاجي ‎glass filler‏ وغسل ثلاث مرات ب ‎١,5‏ مل اسيتونيتريل

هه ‎acetonitrile‏ جفف الراسب الرطب في فرن تجفيف طوال الليل (١١ساعة‏ ) عند درجة حرارة الغرفة للجفاف . ناتج : ‎OV‏ مجم مسحوق ابيض المثال ؟أ: طريقة بديلة لتكوين ‎-١(-7(-7- (R)‏ -بيوتوكسي فينيل)-7"- ميثيل بروبان ‎Ym‏ ‏يل امينو)-١-هيدروكسي‏ ايثيل )-*- هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -7-(43) - أون ملح © اسيتات -5 ‎R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2- methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt‏ (©)-١-(*-ثد-‏ بيوتوكسي -7- ايزوبروبوكسي بنزو ‎Ja]‏ -7-يل ‎-١(-7-)‏ ‏(؟ - بيوتوكسي فينيل )-7- ميثيل بروبان -؟- يل امينو ) ايثانول ‎(R)-1-(5-tert-butoxy-2-‏ ‎isopropoxybenzo[d]thiazol-7-yl)-2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-‏ ‎١( cylamino)ethanol ٠‏ مكافيء) علقت في ايزوبرويانول ‎Lsopropanol‏ عند ‎١ 660 Now‏ ‎Ysa‏ حمض هيدروكلوريد ‎TY) aqueous hydrochloric acid (Ske‏ مكافيء .) اضيف خلال حوالي ‎ABET. = ٠‏ . عقب تمام التفاعل ( تقريبا 7,5 ساعة عند ١٠”م)‏ و برد المحلول الى ‎se Ye‏ صوديوم هيدروكسيد ‎sodium hydroxide‏ ؟ مولار (؟ مكافئ) اضيف تدريجيا عند درجة الحرارة تلك . عقب تمام الاضافة و تكوين مستحلب ‎enubified‏ من ‎(R)‏ -ل7-(7-(1-؟ ‎Ss‏ ‎١5‏ فينيل)-7- ميثيل بروبان ‎Y=‏ يل امينو)-١-هيدروكسي‏ ايثيل )-*- هيدروكسي بنزو ‎[A]‏ ‎(HY)- Y= Jol‏ - أون -1 ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)-‏ ‎hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ استخلص | في ‎dil‏ اسيتات ‎ethylacetate‏ و غسلت الطبقة العضوية بماء عوملت الطبقة العضوية بكربون نشط ‎activated‏ ‎carbon‏ ورشحت بمرشح سلسلوز دقيق البلورية ‎Jue microcrystalline cellulose‏ الراسب ب ‎Ye‏ ايثيل اسيتات ‎.ethyl acetate‏ يحتوي المرشح على القاعدة الحرة () -7١-(7-(1-؟ ‎Ss‏ ‏فينيل)-7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)-١-هيدروكسي‏ ايثيل )-*- هيدروكسي بنزو ‎[A]‏ ‎(HY)- Y= Jol‏ - أون -1 ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)-‏ ‎hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ركز بحرصض لحجم معين بالتقطير عند درجة حرارة الجاكت ‎a jacket temperature‏ ده م تحت ضغط منخفض. ايزوبروبيل اسيتات ‎Tsopropyhcetate YO‏ اضيف و ازيل جزئيا بالتقطير ليعطي حجم معين متبقي درجة حرارة الجاكت من 2°00 تحت ضغط منخفض و اضافيا ايزوبروبيل اسيتات ‎isopropylacetate‏ و محلول من ‎(aes‏ اسيتيك ‎acetic acid‏ في ايزوبروبيل اسيتات ‎isopropylacetate‏ اضيف لمتبقي التقطير

الدافيء عند 2200-00 خلال اضافة حمض اسيتيك ‎acetic acid‏ غرست التشغيلة ‎(R) batch‏ - ‎(-1(-7(-٠‏ -بيوتوكسي ‎(Ui‏ -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)-١-هيدروكسي‏ ايثيل )-ه- هيدروكسي بنزو ‎[dl‏ ثيازول ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyD-2- نوأ - (HY)=Y=‏ ‎methylpropan -2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d ]thiazol-2(3H)- one‏ ملح © اسيتات ‎acetate salt‏ لبدء البلورة المتحكم فيها لملح اسيتات ‎acetate salt‏ مبكرا عند ‎a700=0 ٠‏ بعد ‎al‏ ببطء إلى صفر ‎ge‏ رشح المعلق الناتج و ‎due‏ مرتين بأيزوبروبيل اسيتات ‎isopropylacetate‏ بارد . جفف راسب الترشيح عند ‎9٠‏ الى 90"م تحت ضغط منخفض حتى وزن ‎cut‏ ليعطي بلوري (8) ‎©(-١(-7(-7-‏ -بيوتوكسي فينيل)-7"- ميثيل بروبان -7- يل امينو)- ١-هيدروكسي‏ ايثيل )-5- هيدروكسي_ بنزو [4] ثيازول -7-(؟1) = أون -2-01-4)-000-7 ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol- ~~} +‏ ‎2(3H)-one‏ ملح اسيتات ‎acetate salt‏ بناتج نموذجي تقريبا 6 77. ‎Jil‏ ؛: تحليل 70800 ‎DSCs‏ للصور البلورية لملح أسيتات ‎(R)‏ -7ا- ‎-١( =Y)‏ )£— بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) 0— هيدروكسي ‎[dom Ve‏ ثيازول ‎(HY)Y—‏ -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxypheny)-2-methylpropan-2-‏ ‎ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt‏ تحليل ‎XRPD‏ من الصورة البلورية لملح أسيتات ‎(R)‏ -ل7- ‎-١( =Y)‏ (؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) 0— هيدروكسي بنزو ‎[A]‏ ‏ثيازول ‎(HY)Y=‏ -اون ~~ ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt | ٠١‏ التي خضعت للظروف التجريبية التالية :

لاع طريقة ‎XRPD‏ ‏الجهاز ‎Bruker D8 Advance‏ ( انعكاس ) الاشعاع ‎CuKo‏ ( لوك ‎(mAY+‏ ‏الخطوة انم ‎grd‏ ‏نوع المسح مسح مستمر وقت المسح ‎5١٠71١‏ ‏نطاق المسح ‎—0Y‏ £0 9( قيمة ثيتا) أجري تحليل ‎DSC‏ تحت الظروف التجريبية التالية : طريقة ‎DSC‏ ‎PerkinElmer Damond gy‏ ا نطاق الحرارة ‎PAE‏ ‏و عاء العينة الومنيوم مغلق تدفق النيتروجين ‎160-٠٠‏ /دقيقة تحليل ‎XRPD‏ من ملح أسيتات بلوري ‎(R)‏ -ل7- (7- ‎-١(‏ )£— بيوتوكسي فينيل) -؟7- ‎Jin ©‏ بروبان -7- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -*- هيدروكسي بنزو [4] ثيازول - ‎(HY)Y‏ حاون ~~ ‎crystalline (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d Jthiazol-2(3H)-one acetate salt‏ ملح أسيتات بلوري ‎-١( 2) TV (R)‏ (4 - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان ‎TY‏ ‏يل -امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) 0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول ‎(HY)Y=‏ ساون -00(7-2 ‎(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- | ٠‏ ‎lls hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one acetate salt‏ ب ‎alll XRPD‏ المميزة توضح في الجدول بالاسفل ( انظر ايضا الشكل ‎(TT‏ من تلك القيم عند ‎AN‏ فلت كرتت ‎GAY YT‏ ‎BEY "7,١ YA Ye) 1‏ هي الاكثر تميزا.

-مه- ملح أسيتات بلوري (8) -7- (7- ‎-١(‏ (© - بيوتوكسي فينيل) -1- ميثيل بروبان -؟- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول ‎(HY) Y-‏ -اون ‎Crystalline‏ ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt | ©‏ حللت ب ‎DSC‏ ووجد ان نقطة انصهارها ‎fag‏ ‏عند حوالي ‎Ve‏ ‎co JE‏ الذوبانية المقارنة من صور القاعدة الحرة؛ ملح اسيتات ‎acetate salt‏ و ملح جليكولات ‎glycolate salt‏ من المركب أ الذوبانية المقارنة لصور اسيتات ‎acetate‏ وملح جليكولات ‎glycolate‏ من المركب أ حللت ‎Vo‏ ووضحت نتائجها في الجدول بالاسفل. عويرت المحاليل باضافة ‎HCI‏ او ‎NaOH‏ لضبط 11م. لتحسن الذوبانية المائية ‎aqueous solubilities‏ لأسيتات ‎acetate‏ وملح جليكولات ‎glycolate‏ ‏بالنسبة لصورة القاعدة الحرة المركب أ مما يجعل اسيتات ‎acetate‏ و ملح جليكولات ‎glycolate‏ من المركب أ مناسبة اكثر للتناول بالحقن الوريدي ‎subcutaneous injection‏ أو تحت الجلد ‎Jinfusion‏ ‏المركب أ القاعدة الحرة؛ | المركب أ ملح اسيتات | المركب أ ملح جليكولات

‎q —_‏ جم ‎I‏ — ‎I‏ ‏المثال 7: الصور الخلوية المعملية ‎In vitro cellular profiles‏ لمركب الاختراع ) المركب أ )و انا نشيومره ‎enantiomer‏ ) المركب ب و راسيماتة ‎racemate‏ ) المركب /< ( و الفورميترول ‎formoterol‏ ‏مركب الاختراع ) المركب أ ) يظهر قيم 0م50 التالية في الاختبار ‎١‏ كما وضح هنا من قبل. ‎WA CHO‏ * الخلايا الاولية؛ استجابة ‎cAMP‏ ‎Emax )ECs0‏ 7( ممعم ‎Emax‏ 7( المركبات 5110 الخلايا القلبية مع ‎SkMC | AAR ARB‏ البشري ‎fl‏ ‎Ja 2‏ ‎oY J “ 4‏ نانومول ‎Ao‏ نانومول ‎Ya.‏ ‏لفورميتروا 0 - " تانومول |9 نانومول | 7,9 نانومول ‎("ZA | (7793) | Formoterol‏ انانومول ‎Oo‏ ‏المركب ‎١‏ | 5,1 نانومول > ‎٠,١ Ve‏ نانومول | ‎V8‏ نانومول | 5,7 نانومول : نانومول : : : ‎(TZYY) ("ZaA) ("7a%) uM (EAN) (R)‏ 777 936 المركب .ب > ,م ‎YA‏ تانومول نانومول > ‎n.d. n.d. y uM)‏ ‎Yen uM S‏ 7 * © امم )732( ‎TAL‏ ‏المركب ‎١‏ ‏لمرة : نانومول ‎n.d. n.d. n.d.‏ ‎/B‏ ف ) ‎١٠١‏ م( ‎(LYN)‏ qm ‏المركب أ‎ ‏نانومول‎ ١ ‏نانومول‎ ¥,0 ‏اسيتات‎ ‏مقارنة ب‎ :" differentiated skeletal myotubes ‏عضلات هيكلية متمايزة‎ WIA :skMC ‏واخذئد .ل.‎ J+ CacY ‏ل قرم‎ cAMP: *tisoprenaline ‏مقارنة ب‎ : “*¢formoterol ‏الفورميترول‎ ‏لم تعين‎ t ‏ل‎ potent and selective agonist ‏قوي‎ SEB) ‏مركب الاختراع ( المركب أ ) هو ناهض‎ ‏قليلة للغاية على م١ عه و بدون على هلاعهه. و‎ intrinsic efficacy ‏بفاعلية داخلية‎ ARYB ‏و‎ © . ‏من +35 تانومول‎ LHC ‏انانشيومره المركب ب ذو فاعلية متخفضة على 8870 ب‎ ‏و المركب أ على العضلات الهيكلية ووزن القلب حيويا‎ Formoterol ‏تأثيرات الفورميترول‎ cy Jia ((Han)WI:Crl) ‏ذكرر‎ (International Genetic Standard)Wistar Han IGS ‏تم شراء فثران‎ ‏ايام. و‎ ١ ‏و تم اقلمة الفثران للمكان لمدة‎ Charles River Laboratories ‏بوزن 400-7256 جم من‎ Vo ‏ساعة. و‎ ١:١١ ‏دورة ضوء و اظلام‎ "V0 ‏ضعت الحيوانات في مجموعات من ؟ حيوانات عند‎ sprotein ‏التي تحتوي على 718,7 بروتين‎ standard laboratory ‏غذيت بغذاء المعامل القياسية‎ ¢ Basele ‏ميغا جول/كغم ( مخطذت 84 مططتاكا‎ ١5,8 ‏دهون و محتوى طاقة‎ 4 ‏أو المركب أ اذيب في‎ Formoterol ‏وفر الغذاء و الماء في المسكن. الفورميترول‎ (Switzerland ‏مجم/كجم /يوم ل الفووميترول‎ «oF ‏الى‎ ١007 ‏الحامل كما يشار بالاسفل بجرعة تتراوح من‎ ١ ‏يوم. تملا‎ YA ‏ل‎ EMLY Alzet ‏الى )+ مجم/كجم /يوم ل المركب أ بنموذج‎ 0٠١ ‏و‎ Formoterol ‏بالمحلول و تررك لعدة ساعات عند 7١م في 085 حتلى يتم الزرع الجراحي‎ Pumps ‏المضخات‎ ‏مجم/كجم بحجم على‎ oY Temgesic ‏تعالج الفئران تحت الجلد بجرعة‎ surgical implantation ‏؟ دقيقة قبل الجراحة؛ و تملاً المضخات بالمحلول المشار له بالاعلى‎ ٠ ‏مل/كجم على الاقل‎ ١ ‏الاقل‎ ‏عند تركيز‎ anesthesia ‏بايزوفلورين‎ anesthesia ‏و تزرع تحت الجلد في ظهر الفثران تحت تخدير‎ Ye ‏ساعة عقب الجراحة. يتم قياس وزن‎ fA ‏ساعة و‎ YE ‏تم تناوله تحت الجلد للفئران‎ Temgesic .7 ‏ايام و ذبحت الفثران عقب اربع‎ ٠١ ‏بعد التخدير ب‎ Clips ‏الجسم مرتين اسبوعيا. ازيلت الملاقط‎ gastrocnemius ‏العضلة الامامية‎ tibialis anterior ‏و عضلة المعدة‎ «CO, 2 ‏اسابيع من العلاج‎

و الخلفية ‎soleus muscles‏ و عضلة القلب ‎heart‏ والمخ ‎brain‏ شرحت ووزنت. و استخدم وزن المخ لتعديل وزن القلب و الاعضاء و عبر عن النتائج بالوسط ‎SEM—+/‏ اجري التخليل الاحصائي ‎Statistical analysis‏ باستخدام اختبار المقارنة المتعددة ‎Dunnett's‏ بتحليل التباين احادي الاتجاه ‎one-way analysis‏ بالمقارنة بمجموعات العلاج لمجموعة تحكم الحامل و اعتبرت 2 الفروق معنوية حينما تكون قيمةٌ الاحتمال < 5.,.:* : اجري التحليل الاحصائص ببرنامج ‎La Jollac.

Inc¢GraphPad Software) ©, +GraphPad Prism version‏ عن ( . عدلت ‎AK‏ ‏العضلات لوزن الجسم في اليوم ‎٠‏ (وزن الجسم المبدأي) و عدل وزن القلب باستخدام وزن المخ. دراسة ‎:١‏ الفورميترول ‎Formoterol‏ ‏الجرعة ‏(مجم/كجم) ‏الل ‎IE‏ ‏الفووميترول ‏لفورميترو ا مضخة ‎Aet‏ ‎Formoterol‏ ‏. تحت الجلد ‎sad ¢MLY‏ ¢ 7 الفووميترول ‎ML Pe Cy‏ ‎Formoterol‏ أسابيع 7 - $ لفوره زول ‎٠ , ٠ Ag‏ ‎Formoterol‏ ‎:١ 7760 : Jalal” ٠١‏ ؟ كريموفور ‎:Cremophor‏ ايثانول ‎Ethanol‏ في محلول ملح ‎saline‏ ‎(NaCl /+,9)‏ دراسة 7: المركب أ الجرعة (مجم/كجم) ا كيس ناسنا زر ان ‎FE =‏ = 5

— ا الحامل : 7758 ‎:١‏ ؟ كريموفور «مطتزمس»: ايثانول ‎Ethanol‏ في محلول ملح ) الم ‎(NaCl‏ ‏الشكل ‎١‏ يوضح ان الفورميترول ‎Formoterol‏ يستحث تضخم كلا من العضلات الهيكلية © و عضلة القلب بنفس المعدل بينما المركب أ يستحث تضخم كتلة العضلات الهيكية بتأثير ادنى على كتلة القلب مما يشير لأن المركب أ يارس تأثير انتقائي للعضلات الهيكلية على عضلة القلب. المركب أ يستحث معنويا تضخم كتلة العضلات الهيكلية ‎71١‏ عند ‎١09‏ مجم/كجم ‎asf‏ ‏بتركيز ‎Alls‏ ثبات ‎steady state concentration‏ في البلازما ‎+,Y~ plasma‏ نانومول؛ بينما لم يكتشف تأثير على انسجة القلب حتى عند ‎١١‏ مجم/كجم /يوم بتركيز بلازما ثابت ‎Yo‏ نانومول . ‎٠١‏ وفي الشكل ‎١‏ يعبر عن القيم كوسط +/- ‎¢(T—0=n)SEM‏ قطب العضلات الهيكلية ( الساق ‎gastrocnemius‏ و النعلية ‎soleus‏ و الظنبوبية ‎(tibialis‏ معدل بوزن الجسم المبدأي؛ وزن القلب معدل بوزن المخ. ‎tA Jd‏ تأثير الفورميترول ‎Formoterol‏ و المركب أ على وظيفة الاعضاء المعزولة ( انقباض ‎VO‏ الاذين الأيسر ‎left atrium‏ و معدل نبض ‎beating rate‏ العقدة الجيب اذينية ‎Sino- Atrial node‏ و ذاتية القلب ككل ‎(automaticity of whole heart‏ الطريقة انقباض الاذين الايسر : فحص انقباض الاذين الايسر اجري عند ‎LLC «Ricerca Biosciences‏ ‎no 407500 Adrenergic betal)‏ عملده»)؛ باستخدام اذين ‎je)‏ من خنازير ‎Dunkin = Lise‏ . 1971:191:133-141. Pharmacodyn. Int. Arch) ‏جم‎ Arm H/T ev ‏جسم من‎ 39 Hartley | ٠

Zealand white ‏معدل نبض العقدة الجيب اذينية : قتلت ارانب نيوزلاندية نساء بيضاء‎ ‏وريديا‎ xylazine, ‏/زيلين‎ ketamine ‏علد بعد تخدير عميق باستخدام خليط من كيتامين‎ rabbits 730 ‏ونقل القلب بسرعة ليوضع في محلول تيرويد. تم ضخ غاز بشكل مستمر في المحلول ب‎ ,0؛ 75 ‎CO,‏ و دفيء مسبقا لتقريبا 77+ 2,59 "م فصل البطين الايمن ‎right atrium‏ عن باقي ‎Yo‏ القلب. حضر النسيج المطلوب في حمام و حفظ عند ‎٠,5 + VY‏ م لمدة على الاقل ساعة ليستقر.

اس فرق ‎(AP) Action potentials deal)‏ كان داخل خلوي ‎ntracelularly‏ سجل على الكترود زجاجي دقيق قياسي ‎standard glass microelectrode‏ مملوء ب؟ مول ‎(KCI‏ متصل بمدخل عالي لمكبر معادل ‎microelectrode amplifier} ٠ ~VF) high input impedance-neutralizing amplifier‏ «¢ ‎(Logic Bio‏ عرض ‎AP‏ على سماعة ‎£+V-HM) digital oscilloscope 4rd)‏ ‎(AeWuHAME ©‏ حللت عن طريق تنقية البيانات بالنظام المعرفي ‎high resolution data‏ ‎acquisition system‏ (برنامج 4 ‎sofiware hem‏ لتمعدماولا. ‎Notocord SA, Croissy,‏ ,2 ‎(France‏ عقب ساعة من التثبيت ‎stabilization‏ اضيفت المركبات لمحلول التيرويد ‎Tyrode's‏ ‏بتركيزات متزايدة و يتم الحفاظ على كل ترميز لمدة ‎Th‏ دقيقة . لم يكن هناك غسيل بين كل تركيزين. تم عمل القياسات الكهربية الوظيفية ‎Electrophysiological‏ وتحليل فرق الجهد خلال ‎٠‏ - بروتوكول التجربة في نهاية فترة الضخ ‎Ve J)‏ دقيقة. تردد ‎SA‏ التلقائي قيم بعد عدد دقات القلب كل ‎٠١‏ ثواني للتعبير عن النتيجة بعدد دقات القلب كل دقيقة ‎(bpm)‏ عبر عن البيانات كوسط + ‎SEM‏ ‏الذاتية: تم فحص الذاتية في قلب معزول لأرنب ‎Langendorff‏ مغمور موصل ب ‎Hondeghem‏ ‎Oostende.V.Pharmaceuticals Consulting N‏ 3-8400 . بلجيكا. اجريت الاختبارات على قلب ‎oe‏ ارنب ابيض انثى تزن حوالي ‎Yo‏ كجم و ‎jem‏ حوالي ”شهور تقريبا. قيس تاثير المركب على نموذج كامل الذاتية باستخدام قلب ارنب معزول وفقا لتقنية ‎Langendorff‏ . دقات القلب التلقائية عكسية مع زيادة التركيز لاداة الاختبار. يوضع الكترود بحرص على الاذين الايسر لتسجيل طول الدورة لذاتية العقدة الجيبية ‎.sinus node automaticity‏ الأشكال ‎fr‏ وب توضح نتائج المقارنة بين الفورميترول ‎Formoterol‏ مع مركب ‎٠‏ الاختراع ( المركب أ ). المركب أ لا يظهر تأثير على انقباض الاذين الايسر حتى ‎٠١‏ مللي مول و تأثير مباشر اقل على نشاط صانع النظ بالمقارنة ب الفورميترول ‎-Formoterol‏ ‏ااا ‎Formoterol‏

EP

BEES

LY + 750+ (=) ((1=n) ‏+؛ العقدة الجيب اذينية‎ SEM ‏القيم في الأشكال ؟أ و "ب يعبر عنها كوسط‎ (Y=n) ‏القلب المعزول‎ ‏و المركب أ على القلب حيويا‎ Formoterol ‏تأثيرات الفورميترول‎ :4 JE (International Genetic Standard) IGS (H-W)Wistar Han | ‏تم شراء فثران‎ 2 ‏و‎ Femoral arterial ‏غرس الشريان الفخذي‎ Charles River Laboratories ‏من‎ ((Han)WI:Crl) ‏و اخرج من خلال مفصل نظام‎ chronically ‏بقسطرة دائمة‎ venous catheters ‏الوريد الفخذي‎ ‏مخصصة. و‎ cages ‏ووضعت في اقفاص‎ (spring tether-swivel system) swivel ‏تغطاعا-‎ ‏لناقل ضغط لقياس النبض و الضغط بشكل مستمر و‎ Arterial catheter ‏وصلت القسطرة الشريانية‎ ‏من خلال بيانات رقمية لنظام‎ blood pressure signal ‏معدل القلب الذي اشتق من ضغط الدم‎ Ve + SEM ‏معرفي. يتم تناول المركبات من خلال قسطرة مزروعة تحت الجلد . عبر عن القيم كوسط‎ .(¥=n) ‏عند تناوله‎ Formoterol ‏المركب أ يظهر زيادة اقل في معدلات القلب بالمقارنة ب الفورميترول‎ ‏مجم/كجم كما يوضح في الأشكال ؟أء "باو آج.‎ +, oF ‏بالحقن تحت الجلد حتى‎ ‏على معدل القلب حيويا‎ i ‏و المركب‎ Formoterol ‏تأثير الفووميترول‎ :٠١ ‏المثال‎ ٠ ‏كجم وزعت‎ A ‏بوزن جسم حوالي ؛ الى‎ Rhesus monkeys ‏من اناث قرود الرباح‎ VE ‏حبست الحيوانات حتى ؛ ساعات عقب جرعة منفردة تحت الجلد‎ mn ‏عشوائيا على ؛ مجموعات‎ ‏عبر‎ FY ESurgivet V ‏من المركب ثم اعيدت لاقفاصها. قيست معدلات القلب باستخدام جهاز‎ (T=n) + SEM ‏عن القيم كوسط‎ ‏عند تناوله‎ Formoterol ‏المركب أ يظهر زيادة اقل في معدلات القلب بالمقارنة ب الفورميترول‎ ٠ ‏مجم/كجم كما يوضح في الأشكال ؛أ و؛ ب.‎ ١07 ‏بالحقن تحت الجلد حتى‎ ‏تأثير المركب أء و النانشيومر (المركب ب) و راسيماته ( المركب أ /ب) على مستقبل‎ :١١ Jd .5-1115- ‏السيروتونين‎

—vo-

الخلايا معادة الاتحاد ‎(Human recombinant hr5-HT2C CHO cell membranes)‏ ‎NEN Life Science )Mesulergine — 3H ( US A«Biosignal Packard) C CHOYHT-°hr‏ ‎١ « USAcProducts‏ نانومول ) تستخدم لقياس ميل الارتباط ‎binding affinity‏ للمركب لمستقبل -5 ‎Hoe‏ البشري. يقيم الارتباط الغير مخصص في وجود ‎١‏ ميكرو مول ‎5٠ Mesulergine‏ ميكرو © لتر لكل غشاء من الرابط او المركب بحجم كلي ‎You‏ ميكرو لتر تحضن في اطباق ‎AT plates‏ بثر ‎(96-well)‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ‎BOTY‏ ضابط الاس الهيدروجيني ‎buffer‏ الذي يحتوي على ‎٠‏ مللي مول ‎760,١ (Tris‏ و حمض اسكوربيك ‎٠١ cascorbic acid‏ ميكرومول و بيرجالين ‎Pargyline‏ ؛ ودرجة حموضة بلغت ,/ا. رشحت الاطباق و غسلت ؟ مرات في تلج ‎5٠‏ مللي

مول ‎(Tris‏ جففت و قيست في ‎-Topcount‏

‎A‏ 0110-1 خلايا تعبر عن ‎apoaequorin‏ للميتوكوندريا ‎mitochondrial‏ و سيروتونين معاد الاتحاد ‎recombinant Serotonin 5-HTacpe‏ بروتين ‎promiscuous G‏ و بروتين ‎«Gyre‏ تنمى لمنتصف طور لوج ‎mid-log phase‏ في وسط زراعة بدون مضادات حيوية ‎antibiotics‏ مع ‎PBS-‏ ‎EDTA‏ تطرد مركزيا و يعاد تعليقها ‎resuspended‏ في ضابط اس هيدروجيني للفحص ‎DMEM/HAM’s F12)‏ مع ‎(HEPES‏ او بدون فينول ‎+red phenol‏ )+ 3587 بدون بروتياز

‎protease fice VO‏ ( عند تركيز ‎٠١ » ١‏ خلايا / مل. حضنت الخلايا عند درجة حرارة الغرفة لعلى الاقل ؛ ساعات ب ‎.coelenterazine h‏ الناهض المرجعي ‎Reference agonist‏ كان - ميثيل --5 7. لناهض ‎BAN)‏ 00 ميكرو لتر من معلقات الخلايا مختلطة مع ميكرو لتر من ناهض الاختبار المرجعي في طبق 47-بثر. يسجل الانبعاث الناتج من الضوء باستخدام نظام مسح العقار ‎Hamamatsu Functional 6000 (Drug Screening)‏ )6000 105)]) 0 عمط ‎٠.‏ يعبر

‎.16:00 ‏عن النشاط النهاض لمركب الاختبار كنسبة من ناهض المرجع بتركيز‎ ٠

-؟؟- المركب أ هو ‎-5٠‏ ضعف اقل نشاطا على :5-111 بالمقارنة بالنشاط الناهض ل ‎B2AR‏ ‏)0,7 نانومول )؛ بينما الانانشيومر المركب ب له نشاط ضعيف على ‎B2AR‏ ب ‎ECso‏ ب +10 نانومول لكنه اكثر قوة على :5-111 مع ‎ECsp‏ ب ‎٠١5,7‏ نانومول؛ مظهرا انتقاء عكسي ‎inversed‏ ‎selectivity ©‏ للهدف. المركب أ يكون ‎Lad‏ اكثر من ١٠-ضعف‏ اقل نشاطا على ‎5-HTe‏ بالمقارنة بالراسيمات او الانانشيومر (5) مما يقترح ان الاثار الجانبية لهذا المركب ستكون اقل بشكل مميز ‎:١١ JE‏ كبسولات صلبة ‎Hard Capsules‏ 0 الجبول ‎١‏ - تركيب (8) -7ا- ‎-١( =X)‏ (4- بيوتوكسي فينيل) -1- ميثيل بروبان -؟- يل ‎-١- (sind‏ هيدروكسي ايثيل) 0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -11(7) اون-7-2-(8) ‎(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ كبسولات صلبة مكون لمليء الكبسولة 2 لا ا ‎ane 0‏ 0 مجم ‎٠١|‏ مجم كبسولات كبسولات | كبسولات ملح أسيتات (ع) -- (9- ‎-١(‏ )= نت 0,90 6 بيوتوكسي فينيل) -؟- ميثيل بروبان -؟- يل اميتو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) ‎Com‏ ‏هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -"(117) -اون اك كن ‎IE‏

كبسولات جيلاتين صلبة ‎¢Hard gelatin capsules‏ كل منها متضمناً كمادة فعالة 6,50 5ه أو ‎٠٠١‏ ‏مجم من (ع) -7- (”- ‎-١(‏ (؛- بيوتوكسي فينيل) = ميثيل بروبان ‎mY‏ أمينو) ‎-١-‏ ‏هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول ‎(HY)Y=‏ -اون-7-2-01-4-(0 ‎(the‏ ‎butoxyphenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-‏

‎2(3H)-one 5‏ يكافيء ‎١1٠1٠ 50,40 ٠8 J‏ مجم على الترتيب من ملح أسيتات ‎(R)‏ لا ‎-١( SY)‏ (؟ - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل أمينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) - ‎-٠‏ هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول ‎(HY)Y—‏ -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyD-2-‏ ‎methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5 - hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- one‏ ‎ae acetate sal)‏ التركيبة المذكورة في الجدول ‎١‏ يمكن أن تحضر كما يلي :

‎:Preparation of pre-mix ‏لأولي‎ ١ ‏تحضير الخليط‎ ٠١ ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل‎ =) -١( =) ‏-ل-‎ (R) ‏ملح أسيتات‎ 08(-7-)2-01- ‏-اون‎ (HY)Y= Jl [d] ‏هيدروكسي ايثيل) =0— هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏امينو)‎

‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ مع جزء من 011101 ‎Avicel‏ و 200 ‎Aerosil‏ مرروا خلال ‎١‏ غربال مناسب وخلطوا في خلاط مضطرب (ثقريباً ‎00-٠٠١‏ © لفة) . تحضير الخليط النهائي: الخليط الأولي السابق و الكمية المتبقية من 01101 ‎¢Avicel‏ لاكتوز مجفف بالرش ‎Spray Dried‏ عوماعما» و ‎Ac-di-Sol‏ مرروا خلال غربال مناسب وخلطوا في خلاط مضطرب (تقريباً ‎00-٠٠١‏ لفة) . ‎Ye‏ عندئذ مرر هذا الخليط خلال غربال تقريباً 0,0 ‎ae), 0m‏ حجم الشبكة و خلط مرة أخرى (تقريباً ‎00-٠٠١‏ لفة) . بالمثل؛ الكمية المطلوبة من ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ المنخول أضيفت إلى ‎a‏ المسحوق وعندئذ خلطتث في نفس ‎le‏ عِ الخلاط ‎Jara‏ دوران ‎١٠-٠‏ لفة تقريبا . المليء ‎‘Filling‏ ‎Yo‏ هذا الخليط ‎Seid)‏ تم كبسلته ‎Jala encapsulated‏ كبسولات باستخدام معدات ذاتية . نسبة الوزن بين الكبسولة المملوءة بقشرة الكبسولة الفارغة تكون ؟: ‎.١‏

Hard Capsules ‏كبسولات صلبة‎ : ١١ JE ‏بيوتوكسي فينيل) -"- ميثيل بروبان -؟7-‎ - ( -١( -( -١7- (R) ‏الجدول ؟ - تركيب‎

R)-7-(2- ‏ثيازول -"(117) -اون‎ [d] ‏يل امينو) )= هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ (1-(4-butoxyphenyl) -2-methylpropan -2-ylamino)- 1 -hydroxyethyl) -5- ‏كبسولات صلبة‎ hydroxybenzo[d] thiazol-2(3H)- one ©

J (5) 7 J (4) 7 J (4) 7 ‏الكبسولة‎ I ‏مكون لملي‎ ‏مجم‎ ١ ٠ ‏مجم 5 مجم‎ ٠ ‏د‎ ‏كبسولات | /كبسولات | كبسولات‎ 6 0,40 ‏نت‎ =) -١( -9( -- ‏ملح أسيتات (ع)‎ -7- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ om ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- ‏يل امينو)‎ ‏-اون‎ (HY)Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي بنزو‎ ‏ا‎ ‏ا يكس يقد سيد‎ = ‏يمكن أن تحضر باتباع الطريقة الموصوفة في‎ ١ ‏الكبسولات بالتركيبة المبينة في الجدول‎

AY ‏المثال‎ ‏كبسولات صلبة‎ : ١ 4 JE ١ ٠ ‏بيوتوكسي فينيل) -"- ميثيل بروبان -؟7-‎ - ( -١( -( -١7- (R) ‏الجدول ؟ - تركيب‎ 000-7-2- ‏هيدروكسي ايثيل) —0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -07(7) حاون‎ -١- ‏يل امينو)‎ (1-(4-butoxyphenyl) -2-methylpropan-2-ylamino) -1-hydroxyethyl) -5-hydroxybenzo ‏كبسولات جيلاتين صلبة‎ [d]thiazol-2(3H)-one vq

IP EL (dy 7 ‏مكون لمليء الكبسولة‎ ‏مجم‎ ٠١ | ‏م مجم | 5 مجم‎ ‏كبسولات كبسولات. | كبسولات‎ ‏ملا‎ 0,90 Lie =E) SY) XY) -7- (R) ‏ملح أسيتات‎ ‏يل‎ mY ‏بيوتوكسي فينيل) -7"- ميثيل بروبان‎ ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي‎ -١- ‏امينو)‎ ‏بنزو [0] ثيازول -117(7) -اون‎ ‏في الجدول 7 يمكن أن تحضر باتباع الطريقة الموصوفة في‎ ddl ‏الكبسولات بالتركيبة‎

AY JE

Tablets ‏المثال 10 أقراص‎ ‏يمكن أن تحول إلى أقراص مع قوى‎ (F ‏(الجدول‎ ١؛‎ JED ‏الصياغات المسرودة في‎ . ‏جرعة 5,١؛مجم؛ #مجم و ١٠مجم؛ باتباع الطريقة الموصوفة لاحقاً‎ © :Preparation of pre-mix ‏تحضير الخليط الأولي‎ ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل‎ —£) -١( -”7( —V= (R) ‏ملح أسيتات‎ (R)-7-(2-(1- ‏ثيازول -117(7) -اون‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5 - هيدروكسي بنزو‎ -١- (Lil (4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-

Jue ‏خلال‎ ell Hw DC ‏جزء_ من مانيتول‎ a= hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ٠

CEST) ‏مناسب و خلط في خلاط مضطرب (ثقريباً‎ ‏تحضير الخليط النهائي:‎ ‏و هيدروكسي‎ 1900 STA-RX «DC ‏الخليط الأولي السابق و الكمية المتبقية من مانيتول‎ ‏بروبيل سليلوز منخفض الاستبدال و مرروا خلال غربال مناسب وخلطوا في خلاط مضطرب‎

“Vm ‏حجم الشبكة و‎ ae), 0-00 ‏مرر هذا الخليط خلال غربال تقريباً‎ Baie ‏لفة)‎ 700-٠٠١ ‏(تقريباً‎ ‏مررت‎ magnesium stearate ‏لفة) . أخيراًء ستيارات ماغنسيوم‎ 0-٠ ‏خلط مرة أخرى (تقريباً‎ ‏مم حجم الشبكة خلطت للخليط السابق في خلاط‎ ٠.0-0.5 ‏خلال غربال يدوي بمعدل تقريباً‎ . ‏لفة)‎ 150-7١ ‏مضرب (تقريباً‎ :Compression ‏الكبس‎ o ‏الخليط النهائي السابق كبس إلى قلب قرص تقريباً ١٠٠مجم؛ مستخدماً أداة تحديد الجرحة‎ ‏(على سبيل المثال تقريباً 7مم؛ دائري؛ منحني)‎ ‏أقراص‎ :176 JE

Y= ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ =) -١( -7( -7- (R) ‏الجدول 4 - تركيب‎ ١ (R)-7-(2- ‏ثيازول -117(7) -اون‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏يل أمينو)‎ (1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-

Lal hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one

TARTAR ‏مكون قلوب القرص‎ ‏مجم‎ ٠١| ‏مجم‎ 0 Mana .,8 ‏أقراص أقاص أأقراص‎ ‏نت 0,90 ملا‎ mE) -١( 2X) -- ‏ملح أسيتات (ع)‎

Y= ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ mom ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- ‏يل أمينو)‎ ‏-اون‎ (HY)Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي بنزو‎

-١١- —£) -١( -7( =V= (R) ‏مجم من‎ ٠١ ‏الأقراص؛ كل متضمناً كمادة فعالة 0,5؛ © أو‎ ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي‎ -١- (Gael ‏بيوتوكسي فينيل) = ميثيل بروبان -7- يل‎ (R)-7-(2-(1-(4-butoxypheny))-2-methylpropan-2 - ylamino)- — (HY)Y— ‏ثيازول‎ [d] ‏بنزو‎ ‎WV, ae 5 0,40 ‏يكاقيء ل نرب‎ 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one ‏(؟- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل‎ -١( -”( -7- (R) ‏.مجم على الترتيب من ملح أسيتات‎ 0 = (HY)Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي بنزو‎ =o ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- (Sad ‏بروبان == يل‎ ((R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2- methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ‏أون‎ ‏مع التركيبة المذكورة في الجدول ؛ يمكن أن‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt) : ‏تحضر كما يلي‎ : Preparation of pre-mix ‏تحضير الخليط الأولي‎ "1 ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل‎ —£) -١( -”7( —V= (R) ‏ملح أسيتات‎

R-7-Q2-(1- ‏هيدروكسي ايثيل) =0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -117(7) -اون‎ -١- ‏امينو)‎ ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-

Lactose ‏من لاكتوز مجفف بالرش‎ eda ‏مع‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate salt ‏(على سبيل المثال تقريباً 760,5 9 مررواخلال غربال مناسب‎ Aerosil 200 ‏و‎ Spray Dried ٠ . ‏لفة)‎ ٠00-٠٠١ Tg) ‏وخلطوا في خلاط مضطرب‎

HP-¢ Avicel ‏الخليط الأولي السابق و الكمية المتبقية من لاكتوز مجفف بالرش111016ط‎ ‏(و مررواخلال غربال مناسب وخلطوا‎ 74,٠ ‏سبيل المثال تقريباً‎ Je) Ac-di-Sol ‏و‎ ٠٠١ ‏سليلوز‎ ‎. ‏؟ لفة)‎ 00-٠٠١ TE) ‏في خلاط مضطرب‎ ‏مرر هذا الخليط خلال غربال تقريباً 0,8 -1,0 مم حجم الشبكة واخلط مرة أخرى (تقريباً‎ ٠ . ‏؟ لفة)‎ 0-٠ ‏المنخول (على‎ magnesium stearate ‏الكمية المطلوبة من ستيارات ماغنسيوم‎ (Jill ‏سبيل المثال تقريباً 75,5 (أضيفت إلى كتلة المسحوق و عندئذ خلطوا في نفس وعاء الخلاط‎ ‏لفة).‎ ١٠-7١ ‏(تقريباً‎ ‎Yo ‎: ‏كبس البكرة‎

—vy— ‏الخليط السابق كبس بالبكرة باستخدام أداة ضاغطة. المادة المضغوطة تطحن و تمرر‎ ‏مم حجم شبكة باستخدام أداة طحن.‎ ٠, 0-٠,8 ‏خلال غربال تقريباً‎ : ‏تحضير الخليط النهائي‎ ‏سبيل المثال تقريباً 74,6 (و‎ Jo) 2-0501 ‏الخليط الأولي السابق و كمية من‎ 5 ‏سبيل المثال تقريباً 0,2 7 )5 مرروا خلال غربال مناسب مع الخلط في خلاط‎ Je) Acrosil 200 . ‏لفة)‎ ©00-٠٠١ ‏مضطرب (تقريباً‎ ‏المتبقية مررت خلال غربال يدوي بمعدل تقريباً‎ magnesium stearate ‏ستيارات ماغنسيوم‎ . ‏لفة)‎ ١50-7١ TE) ‏مم حجم الشبكة خلطت إلى مزيج نهائي في خلاط مضرب‎ ٠-8 : ‏الكبس‎ AD ‏الخليط النهائي السابق كبس على مكبس دوار ليكون قلوب ذات وزن ملاثم (على سبيل‎ ‏دائرية؛ منحنية).‎ cael ‏مستخدماً أداة تحديد الجرعة (على سبيل المثال تقريباً‎ ؛)مجم٠٠١‎ JB) ‏أقراص‎ :1١7 JE -7- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ - 4( -١( -7( -١7- (R) ‏الجدول © - تركيب‎ (R)-7-(2- ‏ثيازول -117(7) -اون‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ -١- ‏امينو)‎ do Vo (1-(4-butoxyphenyl) -2-methylpropan -2-ylamino) -1-hydroxyethyl) -5-hydroxybenzo ‏أقراص‎ [d]thiazol-2(3H)-one 1) 21) Ad) 7 ‏مكون لمليء الكبسولة‎ ‏مجم‎ Vol ‏مجم‎ © J ‏مجم‎ 58 ‏أأقراص‎ ald ‏أقراص‎ ‎6 0,90 ‏نت‎ =) -١( -9( -- ‏ملح أسيتات (ع)‎ -7- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان‎ -59- ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- ‏يل امينو)‎ ‏-اون‎ (HY)Y= ‏ثيازول‎ [d] ‏هيدروكسي بنزو‎

اسل -17]سليلوز منخفض الاستبدال مرا ‎٠... Yee‏ عملية التحضير: تحضير الخليط الأولي : ملح أسيتات ‎-١( -”7( —V= (R)‏ )£— بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل © امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) =0— هيدروكسي بنزو [4] ثيازول -117("7) -اون ‎(R-7-2-(1-‏ ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1- hydroxyethyl)- 5-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ مع جزء من مانيتول ‎(DC‏ وتلك (على سبيل المثال تقريباً ‎(X00‏ و مرروا خلال غربال مناسب وخلطوا في خلاط مضطرب (تقريباً ‎700-٠٠١‏ لفة) . الخليط الأولي السابق و الكمية المتبقية من مانيتول ‎Kollidon 00 STA-RX «DC‏ ‎741780٠‏ وجزء من ©17-سليلوز منخفض الاستبدال (على سبيل المثال تقريباً +,75) و مرروا خلال غربال مناسب وخلطوا في خلاط مضطرب ‎TE)‏ ١٠٠-00؟‏ لفة) . مرر هذا الخليط خلال غربال تقريباً ,1,00 مم حجم الشبكة واخلط مرة أخرى (تقريباً ‎(4d 7١١-٠٠‏ . ‎(Jill‏ الكمية المطلوبة من ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ المنخول (على ‎VO‏ سبيل المثال تقريباً 750,5 (أضيفت إلى كتلة المسحوق و عندئذ خلطوا في نفس وعاء الخلاط ‎١50-7١ Ty)‏ لفة) . كبس البكرة ‎Roller Compaction‏ : الخليط السابق كبس بالبكرة باستخدام أداة ضاغطة. المادة المضغوطة تطحن و تمرر خلال غربال تقريباً ‎٠, 0-٠,8‏ مم حجم شبكة باستخدام أداة طحن. ف تحضير الخليط النهائي :

ول

الخليط الأولي السابق و ‎Ll‏ المتبقية من هيدروكسي بروبيل سليلوز ‎hydroxypropyl‏ ‎cellulose‏ منخفض الاستبدال (على سبيل المثال تقريباً 70,0( و تلك (على سبيل المثال تقريباً 58 (و مررواخلال غربال مناسب مع خلط في خلاط مضطرب (ثقريباً ‎00-٠٠١‏ لفة) .

ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ المتبقية مررت خلال غربال يدوي بمعدل تقريباً

‎٠0-١5 0‏ مم حجم الشبكة خلطت إلى مزيج نهائي في خلاط مضرب (ثقريباً ‎150-7٠‏ لفة) .

‎:Compression: ‏الكبس‎

‏الخليط النهائي السابق كبس على مكبس دوار ليكون قلوب ذات وزن ملاثم ‎le)‏ سبيل المثال ١٠٠مجم)؛‏ مستخدماً أداة تحديد الجرعة (على سبيل المثال تقريباً ‎cael‏ دائرية؛ منحنية).

Claims (1)

1. ١7 ‏عناصر الحماية‎

   ‎.١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ في صورة جرعة صلبة يتضمن ‎٠0٠‏ إلى 0 (و/و ‎(Ww‏ من ‎(R)‏ -ل7ا- (7- ‎-١(‏ (؛- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو) )= هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول - ‎(HY)Y‏ - أون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2- methylpropan-2-ylamino)- 1-hydroxyethyl)-‏ ‎5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one °‏ و واحد أو أكقر من السواغات المقبولة صيدلانياً. حيث ‎-١( -7( -7- (R)‏ (© - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان ‎Y=‏ ‏يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول ‎(HY)Y=‏ - اون ‎(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- - (1 (R)-7-(2-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ يكون في صورة ملح أسيتات ‎acetate salt form.‏ ‏0 ". تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً للعنصر ١؛‏ متضمناً 60 إلى 765 (و/و »*») من ‎(R)‏ -لا- )7 ‎-١(‏ )6 بيوتوكسي فينيل) -"- ميثيل بروبان -؟- يل ‎-١- (sed‏ هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -17("7)- اون ‎R)-‏ ‎7-(2-(1-(4-butoxyphenyl) - 2 -methylpropan- 2 -ylamino)-1-hydroxyethyl)-5-‏ ‎-hydroxybenzo [d] thiazol - 2 (3H) — one‏ ‎yo‏ ؟. تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً للعنصر ‎١‏ أو ‎oY‏ متضمناً ‎١‏ إلى (و/و »اه) من (8) -لا- )71 ‎-١(‏ (- بيوتوكسي فينيل) -"- ميثيل بروبان - "- يل امينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -5 - هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول ‎(HY) Y=‏ -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-‏ ‎-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎AK‏ ؛؟؛. تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لأي من العناصر السابقة الذي يكون في صورة قرص ‎tablet‏ أو كبسولة ‎.capsule‏

   ‏8. تركيب صيدتي ‎Pharmaceutical ~ composition‏ وفقاً لأي من العناصر السابقة؛. حيث يختار الواحد أو ‎HAST‏ من السواغات ‎excipients‏ من مادة مالئة ‎«filler‏ مزلقة ‎lubricant‏ ‏زالقة ‎«glidant‏ مفكك ‎«disintegrant‏ و رابط ‎binder.‏ ‎filler ‏وفقاً للعنصر ©»؛ حيث المادة المالئة‎ Pharmaceutical composition ‏تركيب صيدتي‎ .1 Yo (Ww ‏(و/ر‎ 965 0-١9 ‏تكون بكمية من‎

   Yr ‏وفقاً للعنصر © أو 1« حيث المادة المزلقة‎ Pharmaceutical composition ‏صيدلي‎ SLY ‏(و/ر «/ه).‎ 901-0١ ‏تكون بكمية من‎ lubricant ‏حيث‎ ٠ ‏وفقاً لأي من العناصر * إلى‎ Pharmaceutical composition ‏تركيب صيدتي‎ LA (Ww ‏بكمية من ,91-0 (و/ر‎ glidant ‏يوجد الزالق‎ ‏حيث‎ A ‏وفقاً لأي من العناصر © إلى‎ Pharmaceutical composition (Jia ‏تركيب‎ .4 ° (wiw sf 5) 9670-١ ‏بكمية من‎ binder ‏يوجد الرابط‎ ‏إلى‎ ٠ ‏لأي من العناصر‎ La Pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلي‎ He (Ww sf 5) 707١-١ ‏بكمية من‎ disintegrant ‏حيث يوجد المفكك‎ (4 wlipharmaceutical composition ‏لتصنيع تركيب صيدلي‎ method ‏طريقة‎ A) ‏بيوتوكسي‎ =) -١( -7( =V= (R) ‏تتضمن‎ oral administration ‏للتتاول عبر الفم‎ ٠١ ‏هيدروكسي ايثيل) ~~ هيدروكسي‎ -١- ‏يل امينو)‎ mY ‏فينيل) -"- ميثيل بروبان‎ (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2- methylpropan-2- ‏ثيازول -117(7) - اون‎ [d] ‏بنزو‎ ‏متضمناً خطوات‎ ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏بيوتوكسي‎ =) -١( -7( ‏-لا-‎ (R) acetate salt ‏ملح أسيتات‎ mixing ‏أ) خلط‎ ‏هيدروكسي‎ =O ‏هيدروكسي ايثيل)‎ -١- ‏فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎ Vo (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2- methylpropan-2- ‏-اون‎ (HY)Y— ‏ثيازول‎ [d] ‏بنزو‎ ‎4 All ‏مع مادة‎ ylamino)-1-hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazo}- 2(3H)-one ¢pre-mix ‏لتشكل خليط أولي‎ glidant ‏و زالقة‎ filler ‏مالئة‎ sale ‏ب) خلط الخليط الأولي الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ) مع‎ powder ‏للحصول على مسحوق‎ disintegrant ‏أخرى ومفككة‎ filler ١ ‏للمسحوق الذي تم الحصول عليه في الخطوة‎ lubricant ‏مزلق‎ adding ‏ج) اضافة‎ ‏ل00ة؛ و‎ blend ‏ب) للحصول على مزيج نهائي‎ (= ‏المزيج النهائي الذي تم الحصول عليه في الخطوة‎ processing ‏د) معالجة‎ oral ‏مناسب للتناول عبر الفم‎ pharmaceutical composition ‏داخل تركيب صيدلاني‎ administration Yo

   —yy— -7- (R) acetate salt ‏حيث ملح أسيتات‎ ١ ‏وفقاً للعنصر‎ method ‏طريقة‎ AY ‏هيدروكسي‎ -١- ‏بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل امينو)‎ -©( -١( -"( (R)-7-(2-(1-(4- ‏هيدروكسي بنزو [0] ثيازوذ -117(7) -اون‎ -*- (0 butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- ‏يستخدم بكمية كافية ليوفر 7019-0509 (و/و‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one 5 (sie) ‏(؛- بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -7- يل‎ -١( =Y) ‏-لا-‎ (R) (w/w (R)-7-(2-(1- ‏ثيازول -117(7) -اون‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5 - هيدروكسي بنزو‎ -١- (4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5- pharmaceutical ‏في التركيب الصيدلي‎ hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one composition ٠٠١ solidoral ‏في صورة جرعة صلبة‎ pharmaceutical composition ‏الل تركيب صيدلي‎ ‏بيوتوكسي‎ -©( -١( -7( N= (R) ‏من‎ (whe ‏إلى 9612 (و/و‎ ١.0٠ ‏يتضمن‎ dosage ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي‎ -١- ‏يل أمينو)‎ mY ‏فينيل) -"- ميثيل بروبان‎ (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2- methylpropan-2- ‏ثيازول -7(؟1) -اون‎ [d] ‏بنزو‎ ‏و واحد أو أكقر‎ ylamino)-1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one Vo (R) ‏حيث‎ cpharmaceutically acceptable excipients ‏من السواغات المقبولة صيدلانياً‎ -١- ‏بيوتوكسي فينيل) -1- ميثيل بروبان -؟- يل امينو)‎ - ©( -١( -*( -»- (R)-7-(2-(1-(4- ‏ثيازول -117("7) -اون‎ [d] ‏هيدروكسي ايثيل) -5- هيدروكسي بنزو‎ butoxyphenyl)-2-methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)-5- cacetate salt form ‏يكون في صورة ملح أسيتات‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one AKC medicament ‏للاستخدام كدراء‎ ‏في صورة جرعة صلبة يتضمن‎ pharmaceutical composition ‏ًا تركيب صيدلي‎ -١- ‏بيوتوكسي فينيل)‎ -4( -١( -1( Y= )©( ‏من‎ (wf) 9815 ie ‏هيدروكسي ايثيل) -*- هيدروكسي بنزو [4] ثيازول‎ -١- ‏ميثيل بروبان -7-يل امينو)‎ (R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)- 2-methylpropan-2- ylamino)-1- ‏حاون‎ (HY)Y- Yo ‏و واحد أو أكثقر من السواغات‎ hydroxyethyl)-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one =Y) =V= ‏حيث (ع)‎ cpharmaceutically acceptable excipients ‏المقبولة صيدلانياً‎

   ‎-١(‏ ( - بيوتوكسي فينيل) -7- ميثيل بروبان -؟- يل أمينو) ‎-١-‏ هيدروكسي ايثيل) -0— هيدروكسي بنزو ‎[d]‏ ثيازول -117(7) -اون ‎(R)-7-(2-(1-(4-butoxyphenyl)-2-‏ ‎methylpropan- 2- ylamino)- 1-hydroxyethyl)- 5-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)- one‏ يكون في صورة ملح أسيتات ‎acetate salt form‏ للاستخدام في معالجة ‎treatment‏ ‏5 منع ‎prevention‏ ضمور العضلات ‎cmuscular dystrophy‏ الضمور المرتبط بعدم الاستعمال ‎«disuse-related atrophy‏ الهزال ‎cachexia‏ أو السركوبينيا ‎sarcopenia‏

   : 0 ١ 0 Formoters! ‏المركب أ‎ ‏ب‎ we A aN Ema Po CLC YE NRG = RW ‏لقب © 1 لي‎ = x Ea 5 pe ١ 1 ‏بها ال‎ 3 ve : 3 ‏ب‎ 1 FS EE . A wu : heh oe ey # How R Ey ’ Ls ws], 1 ro 1 0 ‏م اف ب الس سيا ااا‎ ٍ ‏ا بيد‎ : x ” 0 ‏إن‎ ‎1 0 ‏ا‎ 1# 3 week 2 * ng ‏اليا‎ ‎3 ‏اام‎ EX ot ١ ١ ‏ب‎ ّ RSA 5 ‏ب‎ ‏مجع نهم ايوم‎ ppp. ١ ‏الشكل‎

   ‎A «=‏ _ العقدة الجيب اذينية (الأرذنب)

   ‎© 5.

   ‎3 ‏حل‎ Formoterol

   ‏المركب أ © ل .. >

   ‎4

   ‎3

   ‎3 "0 &

   ‎3

   ‏التركيز (نانومول)

   ‎A \ —_‏ _ قلب معزول (أرنب)

   0 . ‎Formoterol‏ ب 3 المركب | @ = ‎A‏ | ا 3

   ‎Yr.‏ 5 3 رك ‎“ah‏ 4 التركيز (نانومول) الشكل ب

   المركب أ 0 4 ‎Yar‏ * ‎Jalal “Ge aa‏ > مجواكجم ‎eaSiae oP or‏ بن لف ف 3 مجداكجم او الحا %~ لخر ا ‎q tes Soc CIA LN.

   Ro‏ ‎NT‏ “تبي بنجي نج تيت ّ اي

   =~ 2 NP A 2

   بوي جني با ا © ‎ERC ACL JIN Nl‏ م باب ‎١‏ ‏ُ اممو ايد ا 2 : 38 ل 2% ‎Fg To Ne Ho‏ وا "فدات ا حا راوج يدا( 0 م ‎Seen tie‏ تا التي ار د وا 3 8 ‎Po‏ ‏1 > ب بك حيبي

   > x FS > A A Tae oe ‏دقيشة‎ ‏الشتكل؟؟؛‎

   _ A Ad — _ Formoterol z) ‏و‎ ‎A, a R raise ‏د ا ريه نا‎ mie 5 ‏لخم ات‎ SHE SNA ‏د كوب بي © كرا رح اد نت يا‎ FF ‏لاسي‎ RG ‏جب‎ _ 3 ] a Wall ae an Ga AAS. = ‏مضا‎ Pepe - © 0 ‏ا انه‎ 2 mA Na = co 4 8 9 £7 practi] A Wo a A 8 ‏ب‎ ‎1 ‏ا له الجابل اها لخر حي‎ مجكإجم‎ ' ‏الح‎ a. yf | ‏إ 5 ل‎ 3 ‏ل‎ Hoey ‏مجماكجم‎ mF ‏مجم/تجم‎ 3 fe TT ee aoe! v ‏بالل سب ها‎ 1 ‏ب‎ \ A ry ‏لبد‎ : 1 1 3 3 ٍ ٍ dad OE ua, hl 1 Fan Sri + Tr 4 > ‏م‎ ta Moar ow

   40.82 ‏الدع “ب‎

   متوسط من ‎٠١-١‏ دقالق يم“ 2 ا 0 1 4 43 ‎be]‏ ‎ia‏ ‏م 3 م ه106 ‎ak‏ 3 3 ‎Re! = * } pS pall 3‏ اماه مستي ‎٠‏ ‎LI EI]‏ مف مجمرفجم الكل

   — A ‏اج‎ ‎١ ‏المركب‎ ‎AE ‏ين‎ : : ge Sad 3 vg " = R= ‏خا‎ مجفارجم‎ qe ‏ات حك‎ ada 2 dn 3 T 3 4 ‏رس‎ ei, A . : | 1 ‏ن‎ ١ =F, 4h) 4 2 ‏ا‎ : ‏ليصا ل الاق ان‎ ‏ا‎ ont MN [Ro o- 2.1. ‏اج‎ OB Smiter. : 3 hi > El dot 14 ‏الشكل‎

   _ A ‏أ‎ _ Formoterol Ny ; Nn ead 37 HG £0 ‏مجباكجم‎ 8 ‏لا‎ | 8 a = 34 ~~ — 4 TY 1 3 3 5 ' ‏و الاب‎ 4 1 1 1 IY

   3. ‏يي يي مسي‎ » hl v Ld i ‏ساعة‎ ‎i ‏الكل‎ he all ela © ‏لبك اينات ال‎ + 5 Go BE ae ned. id, i! 7 ‏من‎ et iy Tid | ‏لتمسحرق‎ Km done! nid ‏انط‎ ‏ا(عدات)‎ ‎UN ‎Aves 2 oo] 3 8 3 ; Lear ‏و‎ i 3 ; i ‏إْ بس‎ Foe Sens E 1 { 0 1 1 1 3 t ‏ل‎ ‏د‎ | CE ‏أ‎ ‎ed : EER 1 ES ] 0 HI i 1 ) 3 i 1 ‏ل‎ HH | 1 Tees 3 0 i HEE LO HL IER 0h i i | HI TRY ‏أ‎ ili 3 1 : 1: EE AE IF: ih it # 18 0 11 Be ARE ‏ال أ‎ A . 0 5 8 i HEAR 8 | } tee 24 ii i ١ ‏ااال إل‎ fd af Tia 1 ‏ل‎ 08 Ad ER 3 i Honan ‏أ مم‎ aA Ha dh ‏اه‎ AR Aud 3 AN H Ld Fon aw od ‏ماني‎ Hy SORA VN AN (WEL EL SW iy aul assis ‏ااا ا‎ ad - ta iD A {a 2) ‏قر = ا ثبت‎ Era

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏