TW201841936A - 胜肽化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種對GIP受體具有活化作用之新穎胜肽化合物及該胜肽化合物作為藥劑之用途。詳細而言，係提供一種含有式(I)表示之序列之胜肽或其鹽，以及包含該胜肽或其鹽之藥劑。P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 (I)其中，每一符號係定義於本文中。
Description
本發明係關於一種對GIP受體具有活化作用的新穎胜肽化合物，以及該胜肽化合物作為藥劑之用途。
升糖素類似胜肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽(GIP)兩者係被稱為腸促胰島素(incretin)之胜肽。GLP-1及GIP係分別分泌自小腸L細胞及K細胞。
GLP-1經由GLP-1受體而作用，且已知其具有葡萄糖依賴型胰島素釋放作用及餵養抑制作用。另一方面，已知GIP具有經由GIP受體之葡萄糖依賴型胰島素釋放作用，但GIP自身對餵養之影響尚不明晰。
業經做出嘗試以搜尋具有GLP-1受體/GIP受體共促效劑或升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三重促效劑活性之胜肽及其修飾物，並基於天然升糖素、GIP或GLP-1(專利文獻1至50、非專利文獻1及2)之結構，將此等胜肽研發為抗肥胖藥物、用於糖尿病之治療性藥物或用 於神經退行性病變之治療性藥物。惟，未揭露本發明之對GIP受體具有選擇性活化作用的胜肽化合物及化合物。
[專利文獻1]W02010/011439
[專利文獻2]WO2010/148089
[專利文獻3]WO2011/119657
[專利文獻4]W02012/088379
[專利文獻5]W02012/167744
[專利文獻6]WO2013/164483
[專利文獻7]WO2013/192129
[專利文獻8]WO2013/192130
[專利文獻9]WO2016/084826
[專利文獻10]WO2014/192284
[專利文獻11]WO2017/204219
[專利文獻12]WO2016/066744
[專利文獻13]WO2006/086769
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[專利文獻17]WO2010/071807
[專利文獻18]WO2011/094337
[專利文獻19]WO2012/088116
[專利文獻20]WO2013/003449
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[專利文獻30]WO2007/028633
[專利文獻31]WO2010/016935
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[專利文獻33]WO2010/016940
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[專利文獻37]WO2014/096145
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[專利文獻40]WO2014/096150
[專利文獻41]WO2015/022420
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[專利文獻43]WO2015/067716
[專利文獻44]WO2015/086728
[專利文獻45]WO2015/086729
[專利文獻46]WO2015/086730
[專利文獻47]US2016/0015788
[專利文獻48]WO2016/077220
[專利文獻49]WO2016/111971
[專利文獻50]WO2016/198624。
[非專利文獻1]Nat Med. 2013 Dec; 19(12): 1549. doi: 10.1038/nm1213-1549。
[非專利文獻2]Sci Transl Med. 2013 Oct 30; 5(209): 209ra151. doi: 10.1126/scitranslmed.3007218。
本發明之目的係提供一種新穎胜肽化合物，該胜肽化合物係對GIP受體具有活化作用且可作為用於糖尿病、肥胖及伴有嘔吐或乾嘔之疾病的預防劑/治療劑或止吐劑。
本發明人等業經進行大量研究而解決上述問題，並找到一種包含式(I)表示之序列的胜肽化合物，其係作為對GIP受體具有優異活化作用之新穎化合物。再者，本發明者發現此等化合物係選擇性地活化GIP受體且具有 止吐作用，從而完成本發明。
更詳細而言，本發明係關於下述[1]至[26]。
[1]一種胜肽或其鹽，該胜肽係由式(I)表示，P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：165)其中，P1表示下列式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val； A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失； A31表示Pro或缺失；A32表示Ser或缺失；A33表示Ser或缺失；A34表示Gly或缺失；A35表示Ala或缺失；A36表示Pro或缺失；A37表示Pro或缺失；A38表示Pro或缺失；A39表示Lys、Ser或缺失；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基，限制條件為若A31至A40全部表示缺失，則A2表示Aib。
[2]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(II)表示，P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：166)其中，P1表示下列式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、 -CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His； A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg或Gly；A39表示Lys或Ser；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
[3]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(III)表示，P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：167)其中，P1表示下列式表示之基團： -RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu或Tyr；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Lys； A17表示Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib或Gln；A21表示Glu或Leu；A22表示Phe；A23表示Ile或Val；A24表示Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib或Leu；A27表示Leu；A28表示Lys或Lys(Ac)；A29表示Gly；A30表示Gly；A39表示Lys或Ser；A40表示Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
[4]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(IV)表示，P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：168) 其中，P1表示下列式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile或Val；A8表示Ser；A9表示Asp或Leu；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala或D-Iva；A14表示Leu； A15表示Asp；A16表示Arg；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Glu、Asn、Asp或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Val；A24表示Arg、Asp或Asn；A25表示Trp；A26表示Leu或Iva；A27表示Leu；A28表示Ala或Arg；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg或Gly；A40表示Arg或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
[5]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(V)表示，P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：169) 其中，P1表示下列式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu； A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失；A31至A40表示缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
[6]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(VI)表示，P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro- Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：170)其中，P1表示下列式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile或Val；A8表示Ser；A9表示Asp或Leu；A10表示Tyr；A11表示Ser；A12表示Ile；A13表示Aib或Ala； A14表示Leu；A15表示Asp；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln；A20表示Aib或Gln；A21表示Asn、Glu或Asp；A22表示Phe；A23表示Val；A24表示Arg、Asn或Lys；A25表示Trp；A26表示Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg或Lys；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg或Gly；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
[7]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(I)表示，P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36- A37-A38-A39-A40-P2其中，P1表示下列式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile； A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失；A31表示Pro或缺失；A32表示Ser或缺失；A33表示Ser或缺失；A34表示Gly或缺失；A35表示Ala或缺失；A36表示Pro或缺失； A37表示Pro或缺失；A38表示Pro或缺失；A39表示Lys、Ser或缺失；以及A40表示Arg、Lys或缺失。
[8]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(I)表示，P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2其中，P1表示下列式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3，其中，RA1、RA2、及RA3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P2表示-NH2或-OH； A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)； A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失；A31表示Pro或缺失；A32表示Ser或缺失；A33表示Ser或缺失；A34表示Gly或缺失；A35表示Ala或缺失；A36表示Pro或缺失；A37表示Pro或缺失；A38表示Pro或缺失；A39表示Lys、Ser或缺失；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A12、A14及A17之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
[9]如[1]所述之胜肽或其鹽，其中，R表示X-L-，L表示包含PEG及/或胺基酸之二價鏈結基，以及X表示取代基。
[10]如[1]所述之胜肽或其鹽，其中，R表示X-L-，L表示鍵或二價取代基，以及X表示視需要經取代之烴基。
[11]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示：H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：12)。
[12]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係下式表示之：H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：36)。
[13]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：65)。
[14]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：110)。
[15]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：119)。
[16]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg- NH2(SEQ ID NO：123)。
[17]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：354)，其中，R表示取代基。
[18]如[1]所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：362)，其中，R表示取代基。
[19]一種藥劑，係包含[1]所述之胜肽或其鹽。
[20]如[19]所述之藥劑，其係GIP受體之活化劑。
[21]如[19]所述之藥劑，其係用於嘔吐或乾嘔之抑制劑。
[22]一種用以抑制哺乳動物嘔吐或乾嘔之方法，係包含對該哺乳動物投予有效量之[1]所述之胜肽或其鹽。
[23]一種用以活化哺乳動物體內GIP受體之方法，係包含對該哺乳動物投予有效量之[1]所述之胜肽或其鹽。
[24]一種[1]所述之胜肽或其鹽的用途，係用以製造用於嘔吐或乾嘔之抑制劑。
[25]如[1]所述之胜肽或其鹽，係用於抑制嘔吐或乾嘔。
[26]如[21]所述之藥劑、[22]所述之方法、[24]所述之 用途或[25]所述之胜肽，其中，該嘔吐或乾嘔係由選自下述(1)至(6)之一種或多種情況或肇因所造成：(1)疾病，如胃輕癱、胃腸蠕動減緩症、腹膜炎、腹部腫瘤、便秘、胃腸阻塞、週期性嘔吐症候群、原因不明之慢性乾嘔及嘔吐、急性及慢性胰腺炎、高鉀血症、腦水腫、腦內病變、代謝障礙、感染造成之胃炎、術後疾病、心肌梗塞、偏頭痛、顱內高壓、及顱內低壓(例如高山病)；(2)藥物，如(i)烷基化劑(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、雙氯乙基亞硝脲(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、瘤克寧錠、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴仁(dacarbazine)、好克癌(ifosfamide)、帝盟多(temozolomide)、補束剋(busulfan)、苯達莫司汀(bendamustine)、及威克瘤(melphalan))、細胞毒性抗生素(例如放線菌素(dactinomycin)、艾黴素(doxorubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、撲類惡(bleomycin)、泛艾黴素(epirubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、氨柔比星(amrubicin)、艾達黴素(idarubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、及吡柔比星(pirarubicin))、抗代謝劑(例如賽德薩(cytarabine)、滅殺除癌錠(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、依諾他賓(enocitabine)、及氯法拉濱(clofarabine))、長春花生物鹼(vinca alkaloids)(例如滅必治(etoposide)、長春花鹼(vinblastine)、及長春新鹼(vincristine))、其它化療劑，例如順鉑(cisplatin)、甲基芐肼(procarbazine)、羥基脲(hydroxyurea)、氮雜胞苷 (azacytidine)、抗癌妥(irinotecan)、干擾素α、介白素-2、歐力普(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、及米鉑(miriplatin)；(ii)鴉片類止痛劑(例如嗎啡)；(iii)多巴胺受體D1D2促效劑(例如阿朴嗎啡(apomorphine))；(iv)大麻及大麻素產品，包括大麻素嘔吐症候群(cannabis hyperemesis syndrome)；(3)輻射病或用來治療癌症的對胸部、腹部等之輻射療法；(4)有毒物質或毒素；(5)懷孕，包括妊娠劇吐；以及(6)前庭病變，如動暈症(motion sickness)或眩暈。
本說明書係包括日本專利申請案第2017-072556之說明書及/或圖式中揭示之全部或部分內容，並且本申請案主張該日本專利申請案為優先權。
本文中引用之全部出版物、專利、及專利申請案係藉由引用而以其整體併入本文。
化合物(I)選擇性地活化GIP受體，並於生體內(in vivo)顯示顯著之降血糖作用及止吐作用。
第1-1圖顯示化合物6對小鼠之制約味覺嫌惡(CTA，conditioned taste aversion)之效果。
第1-2圖顯示化合物117對小鼠之制約味覺嫌惡(CTA) 之效果。
第2-1圖顯示化合物6對雪貂之順鉑誘導之急性嘔吐的效果。
第2-2圖顯示化合物117對雪貂之順鉑誘導之急性嘔吐的效果。每一數值表示平均值±SD(n=4)。
第2-3圖顯示化合物117對雪貂之順鉑誘導之急性嘔吐的效果。每一數值表示平均值±SD(n=7)。
第3圖顯示化合物6對嗎啡誘導嘔吐模型(雪貂)之劑量依賴性效果。
第4圖顯示當經皮下投藥時，化合物75、104、及117(1nmol/kg)及化合物59(3nmol/kg)對雪貂之嗎啡誘導嘔吐的效果。
第5圖顯示當經皮下投藥時，化合物59及113對雪貂之嗎啡誘導嘔吐的效果。
第6-1圖顯示當經皮下投藥時，化合物341、349、253、268、284、292、及314對雪貂之嗎啡誘導嘔吐的效果。其顯示，於各化合物投藥4小時後投藥嗎啡之結果。每一數值表示平均值±SD(n=4)。
第6-2圖顯示當經皮下投藥時，化合物341及349對雪貂之嗎啡誘導嘔吐的效果。其顯示，於各化合物投藥120小時後投藥嗎啡之結果。每一數值表示平均值±SD(n=4)。
第7-1圖顯示藉由投藥化合物6而對米格魯犬之PYY-1119誘導嘔吐的抑制。
第7-2圖顯示藉由投藥化合物117而對米格魯犬之 PYY-1119誘導嘔吐的抑制。
第8A圖顯示根據本發明之化合物的胺基酸序列。
第8B圖顯示根據本發明之化合物的胺基酸序列。
第8C圖顯示根據本發明之化合物的胺基酸序列。
第8D圖顯示根據本發明之化合物的胺基酸序列。
第9-1A、B、C圖顯示根據本發明之化合物158至230的胺基酸序列。第9-1A圖顯示該序列之N端至位置13。
第9-1A、B、C圖顯示根據本發明之化合物158至230的胺基酸序列。第9-1B圖顯示來自第9-1A圖之連續序列的位置14至22。
第9-1A、B、C圖顯示根據本發明之化合物158至230的胺基酸序列。第9-1C圖顯示來自第9-1B圖之連續序列的位置23至C端。
第9-2A、B、C圖顯示根據本發明之化合物231至303的胺基酸序列。第9-2A圖顯示該序列之N端至位置13。
第9-2A、B、C圖顯示根據本發明之化合物231至303的胺基酸序列。第9-2B圖顯示來自第9-2A圖之連續序列的位置14至22。
第9-2A、B、C圖顯示根據本發明之化合物231至303的胺基酸序列。第9-2C圖顯示來自第9-2B圖之連續序列的位置23至C端。
第9-3A、B、C圖顯示根據本發明之化合物304至376的胺基酸序列。第9-3A圖顯示該序列之N端至位置13。
第9-3A、B、C圖顯示根據本發明之化合物304至376 的胺基酸序列。第9-3B圖顯示來自第9-3A圖之連續序列的位置14至22。
第9-3A、B、C圖顯示根據本發明之化合物304至376的胺基酸序列。第9-3C圖顯示來自第9-3B圖之連續序列的位置23至C端。
第9-4A、B、C圖顯示根據本發明之化合物377至449的胺基酸序列。第9-4A圖顯示該序列之N端至位置13。
第9-4A、B、C圖顯示根據本發明之化合物377至449的胺基酸序列。第9-4B圖顯示來自第9-4A圖之連續序列的位置14至22。
第9-4A、B、C圖顯示根據本發明之化合物377至449的胺基酸序列。第9-4C圖顯示來自第9-4B圖之連續序列的位置23至C端。
第9-5A、B、C圖顯示根據本發明之化合物450至522的胺基酸序列。第9-5A圖顯示該序列之N端至位置13。
第9-5A、B、C圖顯示根據本發明之化合物450至522的胺基酸序列。第9-5B圖顯示來自第9-5A圖之連續序列的位置14至22。
第9-5A、B、C圖顯示根據本發明之化合物450至522的胺基酸序列。第9-5C圖顯示來自第9-5B圖之連續序列的位置23至C端。
本說明書中使用之各取代基之定義係於下文詳細地說明。除非另有規定，每一取代基係具有下述定 義。
於本說明書中，「鹵素原子」之實例包括氟、氯、溴及碘。
於本說明書中，「C1-6烷基」之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
於本說明書中，「視需要經鹵化之C1-6烷基」之實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基。其具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
於本說明書中，「C2-6烯基」之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
於本說明書中，「C2-6炔基」之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、 2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
於本說明書中，「C3-10環烷基」之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
於本說明書中，「視需要經鹵化之C3-10環烷基」之實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C3-10環烷基。其具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
於本說明書中，「C3-10環烯基」之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
於本說明書中，「C6-14芳基」之實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
於本說明書中，「C6-14芳烷基」之實例包括苄基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
於本說明書中，「C1-6烷氧基」之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
於本說明書中，「視需要經鹵化之C1-6烷氧基」之實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷氧基。其具體實例包括甲氧基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
於本說明書中，「C3-10環烷氧基」之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
於本說明書中，「C1-6烷硫基」之實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
於本說明書中，「視需要經鹵化之C1-6烷硫基」之實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷硫基。其具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
於本說明書中，「C1-6烷基-羰基」之實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
於本說明書中，「視需要經鹵化之C1-6烷基羰基」之實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基羰基。其具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
於本說明書中，「C1-6烷氧基-羰基」之實例 包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。
於本說明書中，「C6-14芳基-羰基」之實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
於本說明書中，「C7-16芳烷基-羰基」之實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
於本說明書中，「5至14員芳族雜環基羰基」之實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
於本說明書中，「3至14員非芳族雜環基羰基」之實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
於本說明書中，「單或二C1-6烷基-胺甲醯基」之實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
於本說明書中，「單或二C7-16芳烷基-胺甲醯基」之實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
於本說明書中，「C1-6烷基磺醯基」之實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
於本說明書中，「視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基」之實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基磺醯基。其具體實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙 基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。
於本說明書中，「C6-14芳基磺醯基」之實例包括苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。
於本說明書中，「取代基」之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之巰基(SH)及視需要經取代之矽烷基。
於本說明書中，「烴基」(包括「視需要經取代之烴基」的「烴基」)之實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
於本說明書中，「視需要經取代之烴基」之實例包括視需要具有選自下述取代基團A之一個或多個取代基的烴基。
[取代基團A]
(1)鹵素原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、 (7)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、(8)C7-16芳烷氧基(例如苄氧基)、(9)5至14員芳族雜環氧基(例如吡啶氧基)、(10)3至14員非芳族雜環氧基(例如嗎啉氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基)、(12)C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單或二C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)、(16)5至14員芳族雜環基羰氧基(例如菸鹼醯氧基)、(17)3至14員非芳族雜環基羰氧基(例如嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基(例如苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷硫基、(21)5至14員芳族雜環基、 (22)3至14員非芳族雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5至14員芳族雜環基羰基、(28)3至14員非芳族雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(30)C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單或二C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、(36)5至14員芳族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3至14員非芳族雜環基胺甲醯基(例如嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5至14員芳族雜環基磺醯基(例如吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、 (41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)、(43)5至14員芳族雜環基亞磺醯基(例如吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單或二C1-6烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(46)單或二C6-14芳基胺基(例如苯基胺基)、(47)5至14員芳族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)、(48)C7-16芳烷基胺基(例如苄基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)、(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如苄氧基羰基胺基)、 (55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基、(59)C2-6炔基、(60)C3-10環烷基、(61)C3-10環烯基及(62)C6-14芳基。
上述之「視需要經取代之烴基」中之取代基的數目係例如1至5個，較佳為1至3個。當該取代基之數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
於本說明書中，「雜環基」(包括「視需要經取代之雜環基」的「雜環基」)之實例包括(i)芳族雜環基、(ii)非芳族雜環基及(iii)7至10員橋聯之雜環基，係各自包含除了碳原子外，選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構建原子。
於本說明書中，「芳族雜環基」(包括「5至14員芳族雜環基」)之實例包括5至14員(較佳為5至10員)芳族雜環基，係含有除了碳原子外，1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構建原子。
「芳族雜環基」之較佳實例包括5或6員單環芳族雜環基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基等；及8至14員稠合多環(較佳為二環或三環)芳族雜環基，如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡并三基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基等。
於本說明書中，「非芳族雜環基」(包括「3至14員非芳族雜環基」)之實例包括3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環基，係含有除了碳原子外，1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構建原子。
「非芳族雜環基」之較佳實例包括3至8員單環非芳族雜環基，如氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜丙環基(thiiranyl)、雙環氮丙烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基(thietanyl)、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑啉基、唑 啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫吡基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、二氮雜環庚烷基(diazepanyl)、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氮雜環庚烷基(oxepanyl)、氮雜環辛烷基(azocanyl)、二氮雜環辛烷基(diazocanyl)等；及9至14員稠合多環(較佳為二環或三環)非芳族雜環基，如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并雜環庚三烯基、四氫喹啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻基、六氫啡基、四氫呔基、四氫啶基、四氫喹唑啉基、四氫啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡基、四氫啡基、八氫異喹啉基等。
於本說明書中，「7至10員橋聯雜環基」之較佳實例包括喹嚀環基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
於本說明書中，「含氮之雜環基」之實例包括含有至少一個氮原子作為環構建原子之「雜環基」。
於本說明書中，「視需要經取代之雜環基」之實例包括視需要具有選自前述取代基團A之一個或多個 取代基的雜環基。
「視需要經取代之雜環基」中取代基之數目為例如1至3個。當該取代基之數目為2個或更多時，各自取代基可相同或相異。
於本說明書中，「醯基」之實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基及膦醯基，各自係視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14員芳族雜環基及3至14員非芳族雜環基之1個或2個取代基，其各自視需要具有選自鹵素原子、視需要經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基」。
「醯基」之實例亦包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。
在此，該烴-磺醯基意指鍵結有烴基之磺醯基，該雜環基磺醯基意指鍵結有雜環基之磺醯基，該烴-亞磺醯基意指鍵結有烴基之亞磺醯基，以及，該雜環基亞磺醯基意指鍵結有雜環基之亞磺醯基。
「醯基」之較佳實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基羰基(例如巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基羰基、3至14員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳氧 基羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5至14員芳族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如甲硫基胺甲醯基、N-乙基-N-甲硫基胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如環丙硫代胺甲醯基、環己硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如苄基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、5至14員芳族雜環基硫代胺甲醯基(例如吡啶基硫代胺甲醯基)、亞磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基及單或二C1-6烷基膦醯基(例如二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
於本說明書中，「視需要經取代之胺基」之實例包括具有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基羰基、3至14員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基羰基、5至14員 芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之取代基，其各自係視需要具有1至3個選自取代基團A之取代基」之胺基。
該視需要經取代之胺基之較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)胺基(例如甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺基(例如苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(例如苯甲醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如苄基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳族雜環基羰基胺基(例如菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3至14員非芳族雜環基羰基胺基(例如哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如第三丁氧基羰基胺基)、5至14員芳族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如苄基胺甲醯基胺基)、C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)及 (C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如N-苯甲醯基-N-甲基胺基)。
於本說明書中，「視需要經取代之胺甲醯基」之實例包括視需要具有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基羰基、3至14員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二C7-16芳烷基-胺甲醯基之取代基，其各自視需要具有1至3個選自取代基團A之取代基」之胺甲醯基。
該視需要經取代之胺甲醯基之較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如苯甲醯基胺甲醯基)及5至14員芳族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)。
於本說明書中，「視需要經取代之硫代胺甲醯基」之實例包括視需要具有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基羰基、3至14員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧 基羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二C7-16芳烷基-胺甲醯基之取代基，其各自視需要具有1至3個選自取代基團A之取代基」之硫代胺甲醯基。
該視需要經取代之硫代胺甲醯基之較佳實例包括硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如甲基硫代胺甲醯基、乙基硫代胺甲醯基、二甲基硫代胺甲醯基、二乙基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如苄基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-硫代胺甲醯基(例如乙醯基硫代胺甲醯基、丙醯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-硫代胺甲醯基(例如苯甲醯基硫代胺甲醯基)及5至14員芳族雜環基硫代胺甲醯基(例如吡啶基硫代胺甲醯基)。
於本說明書中，「視需要經取代之胺磺醯基」之實例包括視需要具有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基羰基、3至14員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲 醯基及單或二C7-16芳烷基-胺甲醯基之取代基，其各自係視需要具有選自1至3個取代基團A之取代基」之胺磺醯基。
該視需要經取代之胺磺醯基之較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如苯甲醯基胺磺醯基)及5至14員芳族雜環基胺磺醯基(例如吡啶基胺磺醯基)。
於本說明書中，「視需要經取代之羥基」之實例包括視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基羰基、3至14員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及aC6-14芳基磺醯基之取代基，其各自係視需要具有1至3個選自取代基團A之取代基」之羥基。
視需要經取代之羥基之較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如環己氧基)、C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、新戊醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如苄基羰氧基)、5至14員芳族雜環基羰氧基(例如菸鹼醯氧基)、3至14員非芳族雜環基羰氧基(例如哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如第三丁氧基羰氧基)、5至14員芳族雜環氧基(例如吡啶氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如甲基胺甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如苄基胺甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如苯基磺醯氧基)。
於本說明書中，「視需要經取代之巰基」之實例包括視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5至14員芳族雜環基之取代基，其各自係視需要具有1至3個選自取代基團A之取代基」之巰基及經鹵化之巰基。
視需要經取代之巰基之較佳實例包括巰基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷硫基(例如環己 硫基)、C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、新戊醯硫基)、C6-14芳基-羰硫基(例如苯甲醯硫基)、5至14員芳族雜環硫基(例如吡啶硫基)及經鹵化之硫基(例如五氟硫基)。
於本說明書中，「視需要經取代之矽烷基」之實例包括視需要具有「1至3個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及a C7-16芳烷基之取代基，其各自係視需要具有1至3個選自取代基團A之取代基」之矽烷基。
視需要經取代之矽烷基之較佳實例包括三-C1-6烷基矽烷基(例如三甲基矽烷基、第三丁基(二甲基)矽烷基)。
關於化合物1，式(I)： (SEQ ID NO：165)中每一符號之定義係詳細地說明於下。
P1係由下式表示之基團：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、 -SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3或-C(=NRA1)-NRA2RA3其中，RA1、RA2及RA3係各自獨立為氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基。
P1較佳係乙醯基、甲基或氫原子。
P2表示-NH2或-OH。
A2表示Aib或D-Ala。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile、Lys或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp、Leu或Phe。
A10表示Tyr。
A11表示Aib或Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14表示Leu。
A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16表示Arg或Lys。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln或Ser。
A20表示Aib、Ala或Gln。
A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22表示Phe或αMePhe。
A23表示Ile或Val。
A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)。
A25表示Trp。
A26表示Aib、Iva或Leu。
A27表示Leu。
A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg、Gly或缺失。
A31表示Pro或缺失。
A32表示Ser或缺失。
A33表示Ser或缺失。
A34表示Gly或缺失。
A35表示Ala或缺失。
A36表示Pro或缺失。
A37表示Pro或缺失。
A38表示Pro或缺失。
A39表示Lys、Ser或缺失。
A40表示Arg、Lys或缺失。
限制條件為若A31至A40全部表示缺失，則A2表示Aib。
選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)。R表示取代基。
較佳地，R表示X-L-，其中L表示包含PEG及/或胺基酸或者由PEG及/或胺基酸組成之二價鏈結基，且X表示取代基。習知之PEG鏈結基、胺基酸鏈結基或其組合只要能夠將Lys鏈結至取代基，即可用作為該二價鏈結基。或者，較佳地，R表示X-L-，其中，L表示鍵或二價取代基，且X表示視需要經取代之烴基或其鹽。可使用習知之二價取代基團，包括但不限於伸烷基、羰基、氧羰基、亞胺基、烷基亞胺基、磺醯基、氧基、硫醚基、酯鍵、醯胺鍵、碳酸酯鍵或其組合。更佳地，R表示X-L-，其中，L係選自下列之一者或超過一者之組合：
包含鏈結有1或2至9個甘胺酸的甘胺酸鏈結基或單鍵，且X表示C6-C20單酸或二酸或乙醯基。
詳細而言，R表示X-L-，其中，X-L-較佳係表示Trda-GGGG-(Trda：C13二酸)、Trda-GGGGG-、Trda-GGGGGG-、Teda-GGGG-(Teda：C14二酸)、Teda-GGGGG-、Teda-GGGGGG-、Peda-GGGG-(Peda：C15二酸)、Peda-GGGGG-、Peda-GGGGGG-、Heda-GGGG-(Heda：C16二酸)、Heda-GGGGG-、Heda-GGGGGG-、Hepda-GGGG-(Hepda：C17二酸)、Hepda-GGGGG-、Hepda-GGGGGG-、Oda-GGGG-(Oda：C18二酸)、Oda-GGGGG-、Oda-GGGGGG-、Eda-GGGG-(Eda：C20二酸)、Eda-GGGGG-、Eda-GGGGGG-、 Eda-GGGGGGGGG-。
或者，尤佳地，R表示X-L-，其中，L表示包含鏈結有5或6個甘胺酸的甘胺酸鏈結基，且X表示C16-C20線性飽和二羧酸。
此外，當選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)時，較佳為選自A12、A14及A17之一個胺基酸表示Lys(R)，且更佳為選自A14及A17之一個胺基酸表示Lys(R)。
化合物(I)之較佳實例包括由下式(II)表示之胜肽或其鹽。
式(II)： (SEQ ID NO：166)
於式(II)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A2表示Aib或D-Ala。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile、Lys或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp、Leu或Phe。
A10表示Tyr。
A11表示Aib或Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14表示Leu。
A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16表示Arg或Lys。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln或Ser。
A20表示Aib、Ala或Gln。
A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22表示Phe或αMePhe。
A23表示Ile或Val。
A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)。
A25表示Trp。
A26表示Aib、Iva或Leu。
A27表示Leu。
A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg或Gly。
A39表示Lys或Ser。
A40表示Arg、Lys或缺失。
選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R係如上述定義。
化合物(I)之較佳其他實例包括下式(III)表 示之胜肽或其鹽。
式(1II)： (SEQ ID NO：167)
於式(III)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A2表示Aib或D-Ala。
A7表示Ile、Lys或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp、Leu或Phe。
A10表示Tyr。
A11表示Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib、Ala、Gln、Leu或Tyr。
A14表示Leu。
A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16表示Lys。
A17表示Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln或Ser。
A20表示Aib或Gln。
A21表示Glu或Leu。
A22表示Phe。
A23表示Ile或Val。
A24表示Lys或Lys(Ac)。
A25表示Trp。
A26表示Aib或Leu。
A27表示Leu。
A28表示Lys或Lys(Ac)。
A29表示Gly。
A30表示Gly。
A39表示Lys或Ser。
A40表示Arg或缺失。
選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，及R係如上述定義。
再者，化合物(I)之較佳其他實例包括下式(IV)表示之胜肽或其鹽。
式(IV)： (SEQ ID NO：168)
於式(IV)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp或Leu。
A10表示Tyr。
A11表示Aib或Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib、Ala或D-Iva。
A14表示Leu。
A15表示Asp。
A16表示Arg。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln。
A20表示Aib、Ala或Gln。
A21表示Glu、Asn、Asp或Ser。
A22表示Phe或αMePhe。
A23表示Val。
A24表示Arg、Asp或Asn。
A25表示Trp。
A26表示Leu或Iva。
A27表示Leu。
A28表示Ala或Arg。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg或Gly。
A40表示Arg或缺失。
選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，及R係如上述定義。
而且，化合物(I)之較佳其他實例包括下式(V)表示之胜肽或其鹽。
式(V)： (SEQ ID NO：169)
於式(V)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile、Lys或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp、Leu或Phe。
A10表示Tyr。
A11表示Aib或Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14表示Leu。
A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16表示Arg或Lys。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln或Ser。
A20表示Aib、Ala或Gln。
A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22表示Phe或αMePhe。
A23表示Ile或Val。
A24表示Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)。
A25表示Trp。
A26表示Aib、Iva或Leu。
A27表示Leu。
A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg、Gly或缺失。
A31至A40全部表示缺失。
選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，及R係如上述定義。
化合物(I)之特佳實例包括下式(VI)表示之胜肽或其鹽。
式(VI)： (SEQ ID NO：170)
於式(VI)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp或Leu。
A10表示Tyr。
A11表示Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib或Ala。
A14表示Leu。
A15表示Asp。
A16表示Arg或Lys。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln。
A20表示Aib或Gln。
A21表示Asn、Glu或Asp。
A22表示Phe。
A23表示Val。
A24表示Arg、Asn或Lys。
A25表示Trp。
A26表示Iva或Leu。
A27表示Leu。
A28表示Ala、Arg或Lys。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg或Gly。
A40表示Arg、Lys或缺失。
選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，及R係如上述定義。
進一步，化合物(I)之較佳其他實例包括上式(I)表示之胜肽或其鹽，其中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A2表示Aib或D-Ala。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile、Lys或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp、Leu或Phe。
A10表示Tyr。
A11表示Aib或Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14表示Leu。
A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16表示Arg或Lys。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln或Ser。
A20表示Aib、Ala或Gln。
A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22表示Phe或αMePhe。
A23表示Ile或Val。
A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)。
A25表示Trp。
A26表示Aib、Iva或Leu。
A27表示Leu。
A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg、Gly或缺失。
A31表示Pro或缺失。
A32表示Ser或缺失。
A33表示Ser或缺失。
A34表示Gly或缺失。
A35表示Ala或缺失。
A36表示Pro或缺失。
A37表示Pro或缺失。
A38表示Pro或缺失。
A39表示Lys、Ser或缺失。
A40表示Arg、Lys或缺失。
限制條件為若A31至A40全部表示缺失，則A2表示Aib。
再者，化合物(I)之較佳其他實例包括上式(I)表示之胜肽或其鹽， 其中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A2表示Aib或D-Ala。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile、Lys或Val。
A8表示Ser。
A9表示Asp、Leu或Phe。
A10表示Tyr。
A11表示Aib或Ser。
A12表示Ile。
A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14表示Leu。
A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16表示Arg或Lys。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A19表示Gln或Ser。
A20表示Aib、Ala或Gln。
A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22表示Phe或αMePhe。
A23表示Ile或Val。
A24表示Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)。
A25表示Trp。
A26表示Aib、Iva或Leu。
A27表示Leu。
A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg、Gly或缺失。
A31表示Pro或缺失。
A32表示Ser或缺失。
A33表示Ser或缺失。
A34表示Gly或缺失。
A35表示Ala或缺失。
A36表示Pro或缺失。
A37表示Pro或缺失。
A38表示Pro或缺失。
A39表示Lys、Ser或缺失。
A40表示Arg、Lys或缺失。
限制條件為若A31至A40全部表示缺失，則A2表示Aib。
選自A12、A14及A17之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，及R係如上述定義。
化合物(I)之又更佳其他實例包括下式(VII)表示之胜肽或其鹽。
式(VII)： (SEQ ID NO：567)
於式(VII)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A6表示Iva、Phe或Val。
A7表示Ile或Val。
A9表示Asp或Leu。
A13表示Aib或Ala。
A16表示Arg或Lys。
A17表示Aib、Gln或Ile。
A18表示Ala或His。
A20表示Aib或Gln。
A21表示Asn、Glu或Asp。
A24表示Arg、Asn或Lys。
A26表示Iva或Leu。
A28表示Ala、Arg或Lys。
A29表示Gln或Gly。
A30表示Arg或Gly。
A40表示Arg、Lys或缺失。
化合物(I)之又更佳其他實例包括下式(VIII)表示之胜肽或其鹽。
式(VIII)： (SEQ ID NO：568)； 於式(VIII)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A18表示Ala或His。
A40表示Arg或缺失。
R表示X-L-。
-L-表示-GGGGG-或-GGGGGG-。
X表示Heda、Hepda、Oda或Eda。
化合物(I)之又更佳其他實例包括下式(IX)表示之胜肽或其鹽。
式(IX)： (SEQ ID NO：569)； 於式(IX)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A18表示Ala或His。
A40表示Arg或缺失。
R表示X-L-。
-L-表示-GGGGG-或-GGGGGG-。
X表示Heda、Hepda、Oda或Eda。
化合物(I)之特佳具體實例包括下式表示之胜肽或其鹽： (SEQ ID NO：12)； (SEQ ID NO：36)； (SEQ ID NO：65)； (SEQ ID NO：110)； (SEQ ID NO：119)； (SEQ ID NO：123)； (SEQ ID NO：458)； (SEQ ID NO：470)； (SEQ ID NO：478)； (SEQ ID NO：479)； (SEQ ID NO：454)； (SEQ ID NO：452)； (SEQ ID NO：354)； (SEQ ID NO：355)； (SEQ ID NO：520)； (SEQ ID NO：522)； (SEQ ID NO：521)； (SEQ ID NO：523)； (SEQ ID NO：495)； (SEQ ID NO：497)； (SEQ ID NO：488)； (SEQ ID NO：534)； (SEQ ID NO：536)； (SEQ ID NO：537)； (SEQ ID NO：538)； (SEQ ID NO：519)； (SEQ ID NO：539)； (SEQ ID NO：492)； (SEQ ID NO：486)； (SEQ ID NO：533)； (SEQ ID NO：540)； (SEQ ID NO：541)； (SEQ ID NO：542)； (SEQ ID NO：527)； (SEQ ID NO：543)； (SEQ ID NO：495)； (SEQ ID NO：544)； (SEQ ID NO：535)； (SEQ ID NO：545)； (SEQ ID NO：507)； (SEQ ID NO：546)； (SEQ ID NO：508)； (SEQ ID NO：362)； (SEQ ID NO：509)； (SEQ ID NO：547)； (SEQ ID NO：548)； (SEQ ID NO：549)； (SEQ ID NO：516)； (SEQ ID NO：515)； (SEQ ID NO：517)； (SEQ ID NO：504)； (SEQ ID NO：505)； (SEQ ID NO：506)； (SEQ ID NO：550)； (SEQ ID NO：551)； (SEQ ID NO：552)； (SEQ ID NO：553)； (SEQ ID NO：554)； (SEQ ID NO：555)； (SEQ ID NO：556)； (SEQ ID NO：557)； (SEQ ID NO：558)； (SEQ ID NO：559)； (SEQ ID NO：560)； (SEQ ID NO：561)； (SEQ ID NO：562)； (SEQ ID NO：563)； (SEQ ID NO：499)； (SEQ ID NO：564)；或 (SEQ ID NO：565)。
此外，化合物(I)之特佳其他實例包括下式(X)表示之胜肽或其鹽。
式(X)： (SEQ ID NO：566)
於式(X)中，P1係如上述定義。
P2係如上述定義。
A14表示Leu。
A17表示Aib。
A18表示Ala或His。
A40表示Arg或缺失。
選自A14及A17之任一胺基酸表示Lys(R)。
R表示X-L-。
L表示包含鏈結有5或6個甘胺酸之甘胺酸鏈結基。
X表示C16-C20線性飽和二羧酸。
此外，化合物(I)之實例包括SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3表示之胜肽。
化合物(I)係可根據本身已知之胜肽合成方法製造。該胜肽合成方法可為下述任一者：例例如固相合成製程及液相合成製程。亦即，目標胜肽可根據期望序列藉由重複縮合能構建化合物(I)之部分胜肽或胺基酸及剩餘部分(其可由一個或多個胺基酸構建)而製造。當具有期望序列之產物具有保護基時，該目標胜肽可藉由消除保護基而製造。已知的保護基之縮合方法及消除方法之實例包括揭示於下述(1)至(5)中之方法。
(1)M.Bodanszky and M.A.Ondetti：Peptide Synthesis,Interscience Publishers,New York(1966)； (2)Schroeder and Luebke：The Peptide,Academic Press,New York(1965)；(3)Nobuo Izumiya,et al.：Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken(Basics and experiments of peptide synthesis),published by Maruzen Co.(1975)；(4)Haruaki Yajima and Shunpei Sakakibara：Seikagaku Jikken Koza(Biochemical Experiment)1,Tanpakushitsu no Kagaku(Chemistry of Proteins)IV,205(1977)；(5)Haruaki Yajima,ed.：Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(A sequel to Development of Pharmaceuticals),Vol.14,Peptide Synthesis,published by Hirokawa Shoten。
反應後，可使用傳統的純化方法，如溶劑萃取、蒸餾、館柱層析、液相色層分析、再結晶等或其組合來純化並分離化合物(I)。當藉由上述方法獲得之胜肽係游離形態時，可藉由習知之方法將其轉化為適當之鹽；相反地，當所獲得之胜肽係鹽之形態時，可藉由習知之方法將該鹽轉化為游離形態或其他鹽。
起始化合物亦可為鹽。該鹽之實例包括下文中述及之該等例示為化合物(I)之鹽者。
針對經保護之胺基酸或胜肽之縮合，可使用多種可用於胜肽合成之活化劑，尤佳為三鏻鹽、四甲基脲鹽、碳二亞胺等。三鏻鹽之實例包括苯并三唑-1-基氧基參(吡咯里并(pyrrolizino))鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴參(吡咯里并)鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)、7-氮雜苯并三唑-1- 基氧基參(吡咯里并)鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)；四甲基脲鹽之實例包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、2-(5-降莰烷-2,3-二羧基醯亞胺)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TNTU)、O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TSTU)；碳二亞胺之實例包括N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIPCDI)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI．HCl)等。關於使用此等之縮合，較佳係加入外消旋作用抑制劑[例如N-羥基-5-降莰烯-2,3-二羧酸(HONB)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、3,4-二氫-3-羥基-4-側氧基-1,2,3-苯丙三(HOOBt)、2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)等]。用於縮合之溶劑可適當地選自該等已知可用於胜肽縮合反應者。舉例而言，可使用酸醯胺類，如無水或含水之N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；經鹵化之烴類，如二氯甲烷、氯仿等；醇類，如三氟乙醇、苯酚等；亞碸類，如二甲基亞碸等；三級胺類，如吡啶等；醚類，如二烷、四氫呋喃等；腈類，如乙腈、丙腈等；酯類，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；此等之適當混合物等。反應溫度係適當地選自已知之可用於胜肽結合反應之範圍，且通常係選自約-20℃至90℃之範圍。經活化之胺基酸衍生物通常使用1.5至6倍過量。於固相合成中，當使 用寧海準(ninhydrin)反應之測試顯示縮合不足時，可藉由重複該縮合反應且不消除保護基而實施足夠之縮合。如果即使進行重複該反應後縮合仍不足，未反應之胺基酸可使用乙酸酐、乙醯基咪唑等予以醯化，而可避免對後續反應之影響。
用於該起始胺基酸之胺基的保護基實例包括苄氧基羰基(Z)、第三丁氧基羰基(Boc)、第三戊氧基羰基、異莰基氧羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基(Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(Br-Z)、金剛烷氧基羰基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯基、甲醯基、2-硝基苯基亞磺醯基、二苯基硫磷基(diphenylphosphinothioyl)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯甲基等。
用於該起始胺基酸之羧基的保護基實例除了上述C1-6烷基、C3-10環烷基、C7-14芳烷基之外，還包括芳基、2-金剛烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯甲醯甲基(phenacyl)及苄氧基羰基醯肼、第三丁氧基羰基醯肼、三苯甲基醯肼等。
絲胺酸或蘇胺酸之羥基可藉由例如酯化或醚化而保護。適用於該酯化之基團的實例包括低級(C2-4)烷醯基如乙醯基等、芳醯基如苯甲醯基等、及衍生自有機酸之基團等。此外，適用於醚化之基團的實例包括苄基、四氫吡喃基、第三丁基(But)、三苯甲基(Trt)等。
用於酪胺酸之酚式羥基的保護基實例包括Bzl、2,6-二氯苄基、2-硝基苄基、Br-Z、第三丁基等。
用於組胺酸之咪唑的保護基的實例包括對甲苯磺醯基(Tos)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、二硝基苯基(DNP)、苄氧基甲基(Bom)、第三丁氧基甲基(Bum)、Boc、Trt、Fmoc等。
用於精胺酸之胍基的保護基實例包括Tos、Z、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、對甲氧基苯磺醯基(MBS)、2,2,5,7,8-五甲基色原烷-6-磺醯基(Pmc)、均三甲苯-2-磺醯基(Mts)、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)、Boc、Z、NO2等。
用於離胺酸之側鏈胺基的保護基實例包括Z、Cl-Z、三氟乙醯基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基(Dde)等。
用於色胺酸之吲哚基的保護基實例包括甲醯基(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等。
用於天冬醯胺酸及麩醯胺酸的保護基實例包括Trt、黃嘌呤酸基(Xan)、4,4’-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2,4,6-三甲氧基苄基(Tmob)等。
該起始材料中經活化之羧基的實例包括相應之酸酐、疊氮化物、活性酯類[具有醇之酯(例例如五氯苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,4-二硝基苯酚、氰基甲醇、對硝基苯酚、HONB、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt))]等。該起始材料中經活化之胺基的實例包括相應之磷醯胺。
移除(消除)保護基之方法的實例包括：於催 化劑如Pd-黑或Pd-碳之存在下於氫氣流中之催化還原；使用無水氟化氫、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸(TFA)、三甲基溴矽烷(TMSBr)、三氟甲磺酸三甲基矽酯、四氟硼酸、參(三氟)硼酸、三溴化硼或其混合物溶液進行之酸處理；使用二異丙基乙基胺、三乙基胺、哌啶、哌等進行之鹼處理；及於液氨中使用鈉之還原等。藉由上述酸處理進行之消除反應通常係於-20℃至40℃之溫度完成；該酸處理係藉由加入陽離子清除劑如苯甲醚、苯酚、苯甲硫醚、間甲酚及對甲酚；二甲基硫醚、1,4-丁二硫醇、1,2-乙二硫醇、三異丙基矽烷等而有效地施行。又，使用為組胺酸之咪唑之保護基的2,4-二硝基苯基係藉由苯硫酚處理而移除；使用為色胺酸之吲哚保護基的甲醯基係藉由在1,2-乙二硫醇、1,4-丁二硫醇等之存在下的酸處理而移除，亦藉由使用稀氫氧化鈉溶液、稀氨溶液等之鹼處理而移除。
不應涉及起始材料與保護基之反應之官能基的保護、該保護基之消除、涉及該反應之官能基的活化等，可適當地選擇習知之保護基及習知之手段。
於製備該胜肽之醯胺的方法中，其係藉由使用醯胺合成用樹脂之固相合成而形成，或該羧基端胺基酸之α-羧基經醯胺化，以及，胜肽鏈係朝向該胺基側延長至期望之鏈長，其後，製備僅胜肽鏈之N-端α-胺基之保護基經移除的胜肽及僅C-端羧基之保護基經移除的胜肽，以及，於上述混合溶劑中縮合兩種胜肽。對於該縮合反應之細節，係採用與上述相同者。藉由縮合獲得之經保護的胜 肽經純化後，可藉由上述方法移除所有保護基，以得到期望之粗製多肽。藉由使用多種公知之純化手段予以純化，及凍乾主要之餾分，可製備出期望胜肽之醯胺。
當化合物(I)係作為如鏡像異構物、非鏡像異構物之構象異構物、或構形異構物等存在時，此等亦包括在化合物(I)中，且因應所需，各自可藉由本身已知之手段或上述分離及純化方法予以單離。此外，當化合物(I)係外消旋物之形式時，可藉由傳統光學離析而分離為S-形及R-形。
當化合物(I)包括立體異構物時，單獨的異構物及每一異構物之混合物皆包括在化合物(I)中。
化合物(I)可根據本身已知之方法並使用取代基及聚乙二醇進行化學修飾。例例如經化學修飾之化合物(I)係可藉由將取代基導入及/或將聚乙二醇與化合物(I)之Cys殘基、Asp殘基、Glu殘基、Lys殘基等共軛鍵結而製備。此外，於該化合物(I)與取代基及聚乙二醇之間可存在鏈結基結構。
藉由取代基及/或聚乙二醇(PEG)修飾後之化合物(I)係對治療上及診斷上重要的胜肽產生下述效果：例如促進生物學活性、延長血液循環時間、降低免疫原性、提升溶解度、及提升抗新陳代謝性。
PEG之分子量並無特別限制，一般為約1K至約1000K道爾頓，較佳係約10K至約100K道爾頓，更佳係約20K至約60K道爾頓。
藉由取代基修飾的化合物(I)，係可藉由基於習知之氧化反應及還原反應導入取代基而實施。
該技術領域中習知之方法可用作藉由PEG修飾化合物(I)之方法，以及，例如可使用下述之方法。
(1)具有活性酯之PEG化試劑(例例如SUNBRIGHT MEGC-30TS(商品名)，NOF股份有限公司製)係鍵結至化合物(I)之胺基。
(2)具有醛之PEG化試劑(例例如SUNBRIGHT ME-300AL(商品名)，NOF股份有限公司製)係鍵結至化合物(I)之胺基。
(3)二價交聯試劑(例例如GMBS(Dojindo Laboratories)、EMCS(Dojindo Laboratories)、KMUS(Dojindo Laboratories)、SMCC(Pierce))係鍵結至化合物(I)，隨後鍵結具有巰基之PEG化試劑(例例如SUNBRIGHT ME-300-SH(商品名)，NOF股份有限公司)。
(4)巰基透過SH-導入劑(例例如D-半胱胺酸殘基、L-半胱胺酸殘基、Traut’s試劑)導入至化合物(I)中，且此巰基與具有馬來醯亞胺基之PEG化試劑(例例如SUNBRIGHT ME-300MA(商品名)，NOF股份有限公司)反應。
(5)巰基透過SH-導入劑(例例如D-半胱胺酸殘基、L-半胱胺酸殘基、Traut’s試劑)導入至化合物(I)中，且此巰基與具有碘乙醯胺基之PEG化試劑(例例如SUNBRIGHT ME-300IA(商品名)，NOF股份有限公司)反應。
(6)ω-胺基羧酸、α-胺基酸等作為與化合物(I)之N-端 胺基的鏈結基而導入，且源自此鏈結基之胺基與具有活性酯之PEG化試劑(例例如SUNBRIGHT MEGC-30TS(商品名)，NOF股份有限公司)反應。
(7)ω-胺基羧酸、α-胺基酸等作為與化合物(I)之N-端胺基的鏈結基而導入，且源自此鏈結基之胺基與具有醛基之PEG化試劑(例例如SUNBRIGHT ME-300AL(商品名)，NOF股份有限公司)反應。
此外，化合物(I)可為溶劑合物(例例如水合物)或非溶劑合物(例例如非水合物)。
化合物(I)可以同位素(例例如3H、14C、35S、125I)等標記。
再者，化合物(I)可係氘轉化形式，其中，1H係轉化為2H(D)。
以同位素標記或取代之化合物(I)可用作為例如使用於正子發射斷層攝影術(PET)中之追蹤劑(PET追蹤劑)，且可用於醫學診斷等領域中。
對於本文中述及之胜肽，根據傳統之胜肽標記，左端係N-端(胺基端)，而右端係C-端(羧基端)。胜肽之C-端可為醯胺(-CONH2)、羧基(-COOH)、羧酸鹽根(-COO-)、烷基醯胺(-CONHRa)、及酯(-COORa)中之任意者。尤佳為醯胺(-CONH2)。
化合物(I)可為鹽之形態。此類鹽之實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與無機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。
該金屬鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。
該與有機鹼之鹽的較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基伸乙二胺等之鹽。
該與無機酸之鹽的較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
該與有機酸之鹽的較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
該與鹼性胺基酸之鹽的較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。該與酸性胺基酸之鹽的較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
於上述之鹽類中，較佳係藥學上可接受者。舉例而言，當化合物係具有酸性官能基時，較佳係無機鹽如鹼金屬鹽(例例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等、銨鹽等；及當化合物係具有鹼性官能基時，例如較佳係與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽；或與有機酸如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
化合物(I)可為前驅藥之形態。
前驅藥意指在活體中之生理學條件下經由酶、胃酸等的反應而轉化為化合物(I)之化合物，亦即，經由酶所致之氧化、還原、水解等而轉化為化合物(I)之化合物；經由胃酸所致之水解等而轉化為化合物(I)之化合物。
化合物(I)之前驅藥的實例包括：化合物(I)之胺基經醯化、烷基化或磷酸化之化合物(例例如化合物(I)之胺基經二十碳醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡啶甲基化、新戊醯氧甲基化或第三丁基化等之化合物)；化合物(I)之羥基經醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化之化合物(例例如化合物(I)之羥基經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、新戊醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化之化合物)；化合物(I)之羧基經酯化或醯亞胺化之化合物(例例如化合物(I)之羧基經C1-6烷基酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲基胺基甲酯化、新戊醯氧甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、鄰苯二甲酸酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化之化合物)等。其中，較佳係使用化合物(I)之羧基以C1-6烷基如甲基、乙基、第三丁基等進行酯化之化合物。此等化合物可藉由本身習知之方法自化合物(I)產生。
化合物(I)之前驅藥亦可為在生理學條件下轉化為化合物(I)之前驅藥，如揭示於HIROKAWA SHOTEN(1990)印行之IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)第7卷《分子設計》(Design of Molecules)第163至198頁中者。
於本說明書中，該前驅藥可形成鹽。此鹽之實例包括該等作為化合物(I)之鹽而例示者。
化合物(I)可係晶體。具有單晶形態之晶體或作為複數種晶體形態之混合物的晶體亦包括於化合物(I)中。晶體係可根據本身已知之結晶方法使化合物(I)結晶而產生。
此外，化合物(I)可為藥學尚可接受之共晶或共晶鹽。此處，該共晶或共晶鹽意指由兩種或更多種特定物質組成之晶形物質，該特定物質於室溫係固體，且各自具有不同之物理特性(例例如結構、融點、融解熱、吸濕性、溶解度、安定性等)。該共晶及共晶鹽可藉由本身已知之共結晶法而產生。
化合物(I)之晶體係具有傑出之物化特性(例例如融點、溶解度、安定性)及生物學特性(例例如藥代動力學(吸收、分佈、新陳代謝、排洩、效力表現)，因此其作為藥劑非常有用。
化合物(I)及其前驅藥(後述中有縮寫為本發明之化合物之情形)係具有GIP受體活化作用。
本發明之化合物係於生體內(in vivo)具有高度之GIP受體選擇性活化作用。
GIP係一種被稱為腸促胰島素之胃腸激素，且對胰腺之胰島素分泌具有促進作用。腸促胰島素係 與葡萄糖代謝密切相關，因此該具有GIP受體活化作用之化合物係可用於預防及治療與不正常之葡萄糖代謝相關之症狀，該症狀包括糖尿病及肥胖。此外，本發明之化合物具有GIP受體選擇性活化作用，且藉由活化最後區中之GABA能神經元(GABAergic neuron)而抑制嘔吐。
更詳細而言，本發明之化合物具有降血糖作用、止吐作用等。
本發明之化合物係於生體內(in vivo)具有高化學安定性及優異的效果持續性。
本發明之化合物可用作為GIP受體活化劑。
於本發明中，該GIP受體活化劑(GIP受體促效劑)意指具有GIP受體活化作用之劑。此外，該GIP受體選擇性活化劑(GIP受體選擇性促效劑)具體意指具有相對於GLP-1受體之EC50，對GIP受體的EC50為1/1000或更低，較佳為1/10000或更低倍之劑。
本發明之化合物的毒性(例例如急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)低，顯示少許副作用，且可作為用於下述等之多種疾病之預防或治療劑而安全地投藥至哺乳動物(例例如人、牛、馬、狗、貓、猴、鼠、大鼠)。
藉由上述中對GIP受體之活化作用的優點，本發明之化合物可作為用於治療或預防包括糖尿病及肥胖在內之多種疾病的劑。本發明之化合物可作為用於預防或 治療例如症狀性肥胖、基於單純性肥胖之肥胖、與肥胖相關之疾病狀態或疾病、飲食失調、糖尿病(例例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖性糖尿病)、高脂血症(例例如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後之高脂血症)、高血壓、心臟衰竭、糖尿病併發症[例例如神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病性心肌症、白內障、大血管病變、骨質缺乏症、高滲性糖尿病昏迷、感染性疾病(例例如呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管失調、末梢血液循環失調]、代謝症候群(具有選自高三酸甘油酯(TG)血症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症、高血壓、腹部肥胖及葡萄糖耐量異常之3種或更多種之疾病狀態)、肌肉減少症等之劑。
症候性肥胖之實例包括內分泌性肥胖(例例如Cushing症候群、甲狀腺低下症、胰島素瘤、肥胖性II型糖尿病、假型副甲狀腺低下症、性腺功能低下症)、中央型肥胖(例例如下視丘性肥胖、額葉症候群、Kleine-Levin症候群)、遺傳性肥胖(例例如Prader-Willi症候群、Laurence-Moon-Biedl症候群)、藥物引起之肥胖(例例如類固醇、啡噻、胰島素、磺醯基脲(SU)劑、β-阻斷劑引起之肥胖)等。
與肥胖相關之疾病狀態或疾病之實例包括葡萄糖耐量失調、糖尿病(尤其是2型糖尿病、肥胖性糖尿 病)、脂質代謝異常(具有上述高脂血症之症候群)、高血壓、心臟衰竭、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(包括非酒精性脂肪性肝炎)、冠心病(心肌梗塞、心絞痛)、腦梗死(腦血栓、暫時性腦缺血發作)、骨/關節病(膝骨性關節炎、髖關節骨性關節炎、變形性脊柱炎(spondylitis deformans)、腰痛)、睡眠呼吸暫停症候群/Pickwick症候群、月經失調(不正常之月經週期、月經量及週期不正常、閉經、月經異常症候群(abnormal catamenial symptom))、代謝症候群等。
新的診斷策略係報導於日本糖尿病學會(Japan Diabetes Society)在1999年關於糖尿病診斷策略之報導中。
根據此報導，糖尿病係指滿足下述任一狀態：空腹血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為126mg/dl或更高；75g口服葡萄糖耐量測試(75g OGTT)中之2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為200mg/dl或更高；以及隨機血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為200mg/dl或更高。又，不適用於上述糖尿病且不顯現「空腹血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)低於110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量測試(75g OGTT)中2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)低於140mg/dl」(正常類型)之狀態係稱為「邊界類型」。
此外，新的診斷策略係報導於美國糖尿病協會(American Diabetes Association(ADA))在1997年及世界衛生組織(World Health Organization(WHO))在1998年關於糖尿病診斷策略之報導中。
根據此等報導，糖尿病係指滿足空腹血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為126mg/dl或更高且75g口服葡萄糖耐量測試(75g OGTT)中之2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為200mg/dl或更高之狀態。
根據上述報導，葡萄糖耐量異常係指滿足空腹血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)低於126mg/dl，且75g口服葡萄糖耐量測試(75g OGTT)中之2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為140mg/dl或更高且低於200mg/dl之狀態。根據ADA之報導，顯現空腹血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為110mg/dl或更高且低於126mg/dl之狀態係稱為IFG(空腹血糖異常)。另一方面，根據WHO之報導，於75g口服葡萄糖耐量測試中之2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)低於140mg/dl之IFG(空腹血糖異常)狀態係稱為IFG(空腹血糖異常)。
本發明之化合物亦作為用於預防或治療根據上述之新診斷策略而確定之糖尿病、邊界類型糖尿病、葡萄糖耐量異常、IFG(空腹血糖異常)及IFG(空腹血糖異常)之劑。再者，本發明之化合物可防止邊界類型、葡萄糖耐量異常、IFG(空腹血糖異常)或IFG(空腹血糖異常)發展成糖尿病。
本發明之化合物亦可使用為用於代謝症候群之預防或治療的劑。相對於罹患單一生活方式相關之疾病的患者，代謝症候群患者之心血管疾病的發病率顯著較高。因此，對於預防心血管疾病而言，對代謝症候群之預 防或治療係極度重要。
代謝症候群之診斷策略係由WHO在1999年及NCEP在2001年宣佈。根據WHO之診斷策略，具有高胰島素血症或不正常葡萄糖耐量作為必要條件且罹患內臟肥胖、血脂異常(高TG或低HDL)及高血壓之兩者或更多者的個體，係診斷為罹患代謝症候群(世界衛生組織：《糖尿病及其併發症之定義、診斷及分類》(Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications)第I部分：糖尿病之診斷及分類，世界衛生組織，Geneva,1999)。根據美國《國民膽固醇教育計劃》(National Cholesterol Education Program)(局部缺血性心臟病指南)之成人治療組(Adult Treatment Panel)III的診斷策略，具有內臟肥胖、高三酸甘油酯血症、低HDL-膽固醇血症、高血壓及不正常葡萄糖耐量中之三者或更多者之個體係診斷為罹患代謝症候群(國民膽固醇教育計劃：第三份國民膽固醇教育計劃(NCEP)專家組對成人體內高血液膽固醇之檢測、評估、及治療之報告的執行摘要(成人治療組III).The Journal of the American Medical Association,Vol.285,2486-2497,2001)。
本發明之化合物可作為用於由例如臨床病理嘔吐或下述(1)至(6)中揭示之肇因造成之嘔吐或乾嘔的預防/治療劑。此外，本發明之化合物可作為用於原因不明之慢性乾嘔及嘔吐的預防/治療劑。該嘔吐或乾嘔亦包括迫切希望通過嘴將胃部內容物吐出之不愉快的感覺，例如感 覺不適及乾嘔，且亦可伴有自主症候如臉色蒼白、冷汗、唾液分泌、心搏過速、及腹瀉。該嘔吐亦包括急性嘔吐、拖延性嘔吐、及預期性嘔吐。
(1)伴有嘔吐或乾嘔之疾病，如胃輕癱、胃腸蠕動減緩症、腹膜炎、腹部腫瘤、便秘、胃腸阻塞、週期性嘔吐症候群、原因不明之慢性乾嘔及嘔吐、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、高鉀血症、腦水腫、腦內病變、代謝障礙、感染造成之胃炎、術後疾病、心肌梗塞、偏頭痛、顱內高壓，及顱內低壓(例例如高山病)；(2)由藥物引起之嘔吐或乾嘔，如(i)烷基化劑(例如環磷醯胺、雙氯乙基亞硝脲，洛莫司汀、瘤克寧錠、鏈脲菌素、達卡巴仁、好克癌、帝盟多、補束剋、苯達莫司汀，及威克瘤)、細胞毒性抗生素(例例如放線菌素、艾黴素、絲裂黴素-C、撲類惡、泛艾黴素、放線菌素D、氨柔比星、艾達黴素、道諾黴素，及吡柔比星)、抗代謝劑(例例如賽德薩、滅殺除癌錠、5-氟尿嘧啶、依諾他賓，及氯法拉濱)、長春花生物鹼(例例如滅必治、長春花鹼，及長春新鹼)、其它化療劑如順鉑、甲基芐肼、羥基脲、氮雜胞苷、抗癌妥、干擾素α、介白素-2、歐力普、卡鉑、奈達鉑，及米鉑；(ii)鴉片類止痛劑(例例如嗎啡)；(iii)多巴胺受體D1D2促效劑(例例如阿朴嗎啡)；(iv)大麻及大麻素產品，包括大麻素嘔吐症候群；(3)由輻射病或用於胸部、腹部等用來治療癌症的輻射療法造成之嘔吐或乾嘔； (4)由有毒物質或毒素造成之嘔吐或乾嘔；(5)由懷孕造成之嘔吐及乾嘔，包括妊娠劇吐；以及(6)由前庭病變，如動暈症或眩暈造成之嘔吐及乾嘔。
本發明之化合物亦可用於二級預防或抑制上述之多種疾病(例例如心血管事件如心肌梗塞等)的進展。此外，本發明之化合物亦可使用為抑食劑及減肥劑。本發明之化合物亦可與膳食療法(例例如用於糖尿病之膳食療法)及運動療法併用。
含有本發明之化合物的藥物顯示低毒性，且可根據本身已知之通常用於生產藥物製劑之方法，單獨使用本發明之化合物或使用其與醫藥上可接受之載劑(例例如如日本藥典中揭示之方法)而獲得，且可作為醫藥製劑安全地口服或腸道外(例例如外用、直腸、靜脈投藥)投藥，該醫藥製劑係例如錠劑(包括糖衣錠劑、包膜錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑)、粉末、顆粒、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、液體、口含錠、糖漿、乳液、懸浮劑、注射劑(例例如皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹腔內注射劑等)、外用製劑(例例如經鼻製劑、皮膚製劑、軟膏)、栓劑(例例如直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、鼻用製劑、肺用製劑(吸入劑)、灌注劑等。
此等製劑可係控釋製劑，如快釋製劑、緩釋製劑等(例例如緩釋微膠囊)。
本發明之化合物於醫藥製劑中之含量係整個製劑之約 0.01至約100wt%。
上述醫藥上可接受之載劑可例示為傳統使用為製劑材料之多種有機或無機載劑材料，例例如用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、接著劑及崩解劑；或用於液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、安慰劑等。再者，因應所需，通常之佐劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等亦可以適當之量使用。
賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、雲母、膠體氧化矽等。
接著劑之實例包括結晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
增溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之實例包括界面活性劑，如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、 氯化苯銨、芐索氯銨(benzetonium chloride)、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。
等滲劑之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
緩衝劑之實例包括緩衝溶液，如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
安慰劑之實例包括苯甲醇等。
防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
著色劑之實例包括水溶性食用煤焦油染料(例例如食用染料，如食品紅2號及3號、食品黃4號及5號、食品藍1號及2號等)、水不溶性深紅色染料(例例如前述水溶性食用煤焦油染料之鋁鹽)、天然染料(例例如β-胡蘿蔔素、葉綠素、氧化鐵紅)等。
甜味劑之實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊糖等。
吸附劑之實例包括多孔澱粉、矽酸鈣(商品名：Florite RE)、偏矽酸鋁鎂(商品名：Neusilin)及輕質無水矽酸(商品名：Sylysia)。
潤濕劑之實例包括丙二醇單硬脂酸酯、山 梨糖醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。
於口服製劑之生產過程中，因應所需，針對遮蔽味道、腸溶特性或耐久性之目的可施用塗料。
使用於塗料之塗料基質的實例包括糖塗料基質、水性膜塗料基質、腸溶膜塗料基質及緩釋膜塗料基質。
作為該糖塗料基質者係使用蔗糖。此外，可併用選自雲母、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚三葡萄糖(pullulan)、巴西棕櫚蠟等之一種或多種。
水性膜塗料基質之實例包括纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，如聚乙烯縮醛二乙基胺乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯基吡咯啶酮等；及多醣，如聚三葡萄糖等。
腸溶膜塗料基質之實例包括纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；及天然存在之物質，如蟲膠等。
緩釋膜塗料基質之實例包括纖維素聚合物，如乙基纖維素等；及丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸胺 基烷酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]等。
上述塗料基質可以適當之比例混合兩種或更多種後使用。關於塗料例如可使用輕質屏蔽劑，如氧化鈦、氧化鐵紅等。
本發明之化合物的劑量係根據投藥之受驗者、症狀、投藥方法等適當地確定。舉例而言，當本發明之化合物係經口服投藥至肥胖或糖尿病患者或胃輕癱患者(體重60kg)時，本發明之化合物的日劑量為約0.1至100mg，較佳係約1.0至50mg，更佳係約1.0至20mg。當本發明之化合物係經腸道外投藥至肥胖或糖尿病患者或胃輕癱患者(體重60kg)時，本發明之化合物的日劑量係約0.001至30mg，較佳係約0.01至20mg，更佳係約0.1至10mg。此等量可以每天約1至數份投藥。
本發明之化合物可例如每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每週2次、每2週、每3週、每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月或每6個月進行投藥。
就例如促進本發明之化合物作用(對於肥胖、糖尿病、伴有嘔吐或乾嘔之疾病等之治療效果，以及止吐作用)、降低本發明之化合物的劑量等目的而言，本發明之化合物可與不對本發明之化合物造成負面影響之其他藥物併用。
可與本發明之化合物併用之藥物(後述有縮寫為共存 藥物之情形)的實例包括抗肥胖劑、用於糖尿病之治療劑、用於糖尿病併發症之治療劑、用於高脂血症之治療劑、抗高血壓劑、利尿劑、化療藥、免疫治療藥、抗炎藥物、抗血栓形成劑、用於骨質疏鬆之治療劑、維生素、抗老年癡呆藥物、勃起功能障礙藥物、用於頻尿或尿失禁之治療劑、用於排尿困難之治療劑、中樞D2受體拮抗劑、促胃腸蠕動劑、抗組織胺藥、蕈毒鹼受體拮抗劑、血清素5HT3受體拮抗劑、生長抑素類似物、皮質類固醇、苯二氮平類(benzodiazepine)抗焦慮劑、NK-1受體拮抗劑、高鈣血症治療藥物等。共存藥物之具體實例包括下述者。
抗肥胖劑之實例包括單胺類攝取抑制劑(例例如苯丁胺(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、馬吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例例如羅卡西林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體調節劑、GABA調節劑(例例如妥品美(topiramate))、神經肽Y拮抗劑(例例如韋利貝特(velneperit))、大麻素受體拮抗劑(例例如利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant))、飢餓肽(ghrelin)拮抗劑、飢餓肽受體拮抗劑、飢餓肽醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例例如GSK-1521498)、食慾肽(opioid)受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11β-羥化類固醇脫氫酶抑制劑(例例如AZD-4017)、胰脂肪酶抑制劑(例例如奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β3促效劑(例例如N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯 CoA羧化酶(ACC)抑制劑、硬脂醯CoA去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例例如R-256918)、Na-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑(例例如JNJ-28431754、瑞格列淨(remogliflozin))、NFκ抑制劑(例例如HE-3286)、PPAR促效劑(例例如GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例例如釩酸鈉、Trodusquemin)、GPR119促效劑(例例如PSN-821、MBX-2982、APD597)、葡萄糖激酶活化劑(例例如AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例例如美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫狀神經營養因子)、BDNF(腦源性神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素製劑(例例如普蘭林肽(pramlintide)、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例例如PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奥尼匹肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素(oxyntomodulin)製劑：FGF21製劑(例例如萃取自牛或豬之胰腺的動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母經基因合成之人類FGF21製劑；FGF21之片段或衍生物)、食慾減退劑(例例如P-57)、GLP-1受體促效劑、GLP-1受體/GIP受體共促效劑、升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三重促效劑等。
在此，用於糖尿病之治療劑，可列舉例如胰島素製劑(例例如萃取自牛或豬之胰腺的動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母經基因合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例例如INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例例如吡格列酮(pioglitazone)或其鹽(較佳係鹽酸鹽)、羅格列酮 (rosiglitazone)或其鹽(較佳係馬來酸鹽)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、來格列酮(Rivoglitazone)、阿格列扎(Aleglitazar)、西格列羧(Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、揭示於WO007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中之化合物)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍類(例例如二甲雙胍(metofrmin)、丁雙胍(buformin)或其鹽(例例如鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進劑(例例如磺醯基脲(例例如甲苯磺丁脲(tolvutamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲磺雙環脲(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorproamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、乙醯本磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格力匹來(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物)、二肽基肽酶IV抑制劑(例例如阿格列汀(Alogliptin)或其鹽(較佳係苯甲酸鹽)、維達列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其鹽(較佳係琥珀酸鹽))、β3促效劑(例例如N-5984)、GPR40 促效劑(例例如Fasiglifam或其水合物、揭示於WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中之化合物)、SGLT2(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2)抑制劑(例例如達格列淨(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11β-羥化類固醇脫氫酶抑制劑(例例如BVT-3498、INCB-13739)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例例如AS-2868)、改進瘦素抗性之藥物、生長抑素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例例如吡格列丁(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、揭示於WO006/112549、WO007/028135、WO008/047821、WO008/050821、WO008/136428或WO008/156757中之化合物)、GPR119促效劑(例例如PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF類似物、ACC2抑制劑、GLP-1受體促效劑、GLP-1受體/GIP受體共促效劑、升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三重促效劑等。
用於糖尿病併發症之治療劑可列舉：醛糖還原酶抑制劑(例例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat(AS-3201))、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增加劑(例例如NGF、NT-3、BDNF、揭示於WO01/14372中之神經營養產生/分 泌促進劑(例例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)、揭示於WO2004/039365中之化合物)、PKC抑制劑(例例如魯伯斯塔(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例例如ALT946、N-苯乙醯基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、鹽酸吡哆胺(Pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、GABA受體促效劑(例例如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例例如度洛西汀(duloxetine))、鈉通道抑制劑(例例如拉克醯胺(lacosamide))、活性氧清除劑(例例如硫辛酸)、腦血管舒張劑(例例如tiapuride、美西律(mexiletine))、體抑素受體促效劑(例例如BIM23190)、細胞凋亡訊號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑、GLP-1受體促效劑、GLP-1受體/GIP受體共促效劑、升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三重促效劑等。
用於高脂血症之治療劑可列舉：HMG-CoA還原酶抑制劑(例例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例例如鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯(squalene)合成酶抑制劑(例例如揭示於WO97/10224中之化合物例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜環庚-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特類(fibrate)化合物(例例如苯扎貝特 (bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例例如考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例例如尼可莫爾(nicomol)、菸鹼酸戊四醇酯(niceritrol)、緩釋型菸鹼酸(niaspan))、廿六碳五烯酸乙酯、植物固醇(例例如豆固醇、γ-榖醇)、膽固醇吸收抑制劑(例例如zechia)、CETP抑制劑(例例如達塞曲匹(dalcetrapib)、anacetrapib)、ω-3脂肪酸製劑(例例如ω-3-脂肪酸乙酯90(ω-3-酸乙基酯90))等。
抗高血壓劑之實例包括血管收縮素轉化酶抑制劑(例例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管收縮素II拮抗劑(例例如坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、洛沙坦(losartan)、洛沙坦鉀、依普沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他所沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)等)、鈣拮抗劑(例例如馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine)等)、β-阻斷劑(例例如美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol)等)、氯安定(clonidine) 等。
利尿劑可列舉例如：黃嘌呤衍生物(例例如可可鹼柳酸鈉、可可鹼柳酸鈣等)、利尿劑(thiazide)製劑(例例如乙噻(ethiazide)、環戊噻(cyclopenthiazide)、三氯甲噻(trichloromethiazide)、氫氯噻(hydrochlorothiazide)、氫氟甲噻(hydroflumethiazide)、苄基氫氯噻(benzylhydrochlorothiazide)、五氟噻(penfluthiazide)、聚噻(polythiazide)、甲基氯噻(methyclothiazide)等)、抗醛固酮製劑(例例如螺內酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)等)、碳酸酐酶抑制劑(例例如乙醯偶氮胺等)、氯苯磺醯胺劑(例例如氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide)等)、阿佐塞米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)等。
化療劑之實例包括烷基化劑(例如環磷醯胺、好克癌)、抗代謝劑(例例如滅殺除癌錠、5-氟尿嘧啶)、抗癌抗生素(例例如絲裂黴素、艾黴素)、植物源性抗癌劑(例例如長春新鹼、長春地辛、紫杉醇)、順鉑、卡鉑、滅必治等。其中，較佳係5-氟尿嘧啶衍生物氟鐵龍(Furtulon)或新氟鐵龍(Neofurtulon)等。
免疫治療劑之實例包括微生物或細菌成分(例例如胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)衍生物、必醫你舒 (Picibanil))、具有提升免疫活性之多醣類(例例如香菇多糖(lentinan)、西佐糖(sizofiran)、雲芝多糖(Krestin))、藉由基因工程途徑獲得之細胞因子(例例如干擾素、介白素(IL))、群落刺激因子(例例如顆粒細胞群落刺激因子、紅細胞生成素)等。其中，較佳係介白素，如IL-1、IL-2、IL-12等。
抗炎藥物之實例包括非類固醇抗炎藥物，如阿司匹林、醋氨酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)等。
抗血栓形成劑可列舉例如：肝素(例例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、達肝素鈉(dalteparin sodium))、華法林(warfarin)(例例如華法林鉀)、抗凝血藥物(例例如阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))、FXa抑制劑(例例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、揭示於WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504中之化合物)、溶栓劑(例例如尿激酶(urokinase)、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕替普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例例如鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、廿六碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride))等。
用於骨質疏鬆之治療劑之實例包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、鈣化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、阿侖膦酸鈉水合物(alendronate sodium hydrate)、因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)、利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)等。
維生素之實例包括維生素B1、維生素B12等。
抗老年癡呆藥物之實例包括塔克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)等。
勃起功能障礙藥物之實例包括阿朴嗎啡(apomorphine)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)等。
用於頻尿或尿失禁之藥物之實例包括鹽酸黃酮哌酯(flavoxate hydrochloride)、鹽酸羥丁寧(oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙哌維林(propiverine hydrochloride)等。
用於排尿困難之治療劑之實例包括乙醯基膽鹼酯酶抑制劑(例例如地斯的明(distigmine))等。
中樞D2受體拮抗劑之實例包括典型之精神藥物(普魯氯(prochlorperazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙(chlorpromazine)等)、血清素多巴胺 拮抗劑(哌羅匹隆(perospirone)、利培酮(risperidone)等)、及多作用受體靶向之抗精神病藥物(奧氮平(olanzapine)等)。
促腸胃蠕動劑之實例包括外周D2(peripheral D2)受體拮抗劑(甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)等)及5HT4受體促效劑(莫沙必利(mosapride)等)。
抗組織胺劑之實例包括羥(hydroxyzine)、苯海拉明(diphenhydramine)及氯苯吡胺(chlorpheniramine)。
蕈毒鹼受體拮抗劑之實例包括中樞蕈毒鹼受體拮抗劑(莨菪鹼(scopolamine)等)及周邊蕈毒鹼受體拮抗劑(丁基莨菪鹼等)。
血清素5HT3受體拮抗劑之實例包括格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、阿扎司瓊(azasetron)、吲地司瓊(indisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)及雷莫司瓊(ramosetron)。
體抑素類似物之實例包括體抑素胜肽(octreotide)。
皮質類固醇之實例包括地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、及甲基強的松龍(methylprednisolone)。
苯二氮平類抗焦慮劑之實例包括氯羥去甲安定(lorazepam)及阿普唑侖(alprazolam)，NK-1受體拮抗劑之實例包括阿瑞匹坦(aprepitant)及福沙匹坦 (fosaprepitant)，以及高鈣血症治療劑之實例包括雙膦酸鹽。
此外，在動物模型內或在臨床上被證實具有惡病質緩解作用之藥物，亦即，環氧合酶抑制劑(例例如吲哚美辛)、黃體酮衍生物(例例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、糖皮質激素(例例如地塞米松)、甲氧氯普胺(metoclopramide)藥物、四氫大麻醇藥物、用於改善脂肪新陳代謝之劑(例例如二十碳五烯酸)、生長激素、IGF-1、或對抗惡病質誘導因子TNF-α的抗體、LIF、IL-6或抑癌蛋白M等亦可與本發明之化合物併用。
或者，糖化抑制劑(例例如ALT-711)、神經再生促進藥物(例例如Y-128、VX853、神經營養肽(prosaptide))、抗抑鬱藥(例例如地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪(imipramine))、抗癲癇藥物(例例如拉莫三(lamotrigine)、奧卡西平(Trileptal)、開浦蘭(Keppra)、唑尼沙胺(Zonegran)、普瑞巴林(Pregabalin)、拉科醯胺(Harkoseride)、卡巴咪(carbamazepine))、抗心律失常藥物(例例如墨西律定(mexiletine))、乙醯膽鹼受體配位子(例例如ABT-594)、內皮素受體拮抗劑(例例如ABT-627)、單胺攝取抑制劑(例例如曲馬多(tramadol))、麻醉性止痛劑(例例如嗎啡)、GABA受體促效劑(例例如加巴噴丁(gabapentin)、加巴噴丁之MR製劑)、α2受體促效劑(例例如氯壓定(clonidine))、局部止痛劑(例例如辣椒素)、抗焦慮藥物(例例如苯并硫氮雜卓 (benzothiazepine))、磷酸二酯酶抑制劑(例例如西地那非(sildenafil))、多巴胺受體促效劑(例例如阿朴嗎啡)、咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)等，亦可與本發明之化合物併用。
本發明之化合物及共存藥物之投藥時間並無限制，且該等可同步投藥或以交錯之方式投藥至受驗者。
此投藥模式之實例包括下述：(1)藉由同步處理本發明之化合物及該共存藥物而獲得之單一製劑的投藥；(2)藉由相同投藥途徑對本發明之化合物與該共存藥物之兩種製劑的同步投藥，該兩種製劑業經分離生產；(3)藉由相同投藥途徑且以交錯之方式，對本發明之化合物與該共存藥物之兩種製劑的投藥，該兩種製劑業經分離生產；(4)藉由不同投藥途徑對本發明之化合物與該共存藥物之兩種製劑的同步投藥，該兩種製劑業經分離生產；(5)藉由不同投藥途徑且以交錯之方式(例例如以本發明之化合物及該共存藥物之次序投藥，或以相反之次序投藥)，對本發明之化合物與該共存藥物之兩種製劑的投藥，該兩種製劑業經分離生產等。
該共存藥物之劑量可基於臨床情況中採用之劑量而適當地確定。本發明之化合物與共存藥物之混合比可依據投藥受驗體、症狀、投藥方法、靶標疾病、組合等適當地確定。當投藥之受驗體係人時例如相對於1重量份的本發明之化合物，共存藥物之用量可為0.01至100重量份。
藉由合併本發明之化合物與共存藥物，可達成：(1)相對於本發明之化合物或共存藥物之單獨投藥，可降低本發明之化合物或共存藥物之劑量；(2)可依據患者之情況(中度、重度等)選擇待與本發明之化合物併用的藥物；(3)藉由選擇具有與本發明之化合物不同作用及機制之共存藥物，可設定更長之治療期間；(4)藉由選擇具有與本發明之化合物不同作用及機制之共存藥物，可設計持續之治療效果；(5)藉由本發明之化合物與共存藥物併用，可提供協同效應；等。
本說明書中使用之縮寫意指下述(表1)。本文中，術語如α-MePhe等中之連字符可省略，且省略後所得者亦表示相同意義。
於本說明書中所之用之胺基酸序列中，左端表示N端，而右端表示C端。
於本說明書中，若鹼基、胺基酸等係藉由其編碼表示，則該等係基於根據IUPAC-IUB生物化學命名 委員會之傳統編碼或藉由該技術領域中通用編碼表示，其實例示於下述。關於可能具有光學異構物之胺基酸，除非另有說明，係以L-形態存在(例例如「Ala」係L-形態之Ala)。此外，「D-」意指D-形態(例例如「D-Ala」係D-形態之Ala)，以及，「DL-」係意指D-形態與L-形態之外消旋物(例例如「DL-Ala」係Ala之DL外消旋物)。
TFA：三氟乙酸
Gly或G：甘胺酸
Ala或A：丙胺酸
Val或V：纈胺酸
Leu或L：白胺酸
Ile或I：異白胺酸
Ser或S：絲胺酸
Thr或T：蘇胺酸
Cys或C：半胱胺酸
Met或M：甲硫胺酸
Glu或E：麩胺酸
Asp或D：天冬胺酸
Lys或K：離胺酸
Arg或R：精胺酸
His或H：組胺酸
Phe或F：苯丙胺酸
Tyr或Y：酪胺酸
Trp或W：色胺酸
Pro或P：脯胺酸
Asn或N：天冬醯胺酸
Gln或Q：麩醯胺酸
本發明藉由參考下述參考實施例、實施例、測試實施例及配方實施例進行詳細的說明，其中，此等僅為例示性態樣不應被解釋為限制性的。此外，本發明在不悖離本發明之範疇下可經修飾。
於下述實施例中，術語「室溫」通常表示自約10℃至約35℃之範圍。關於「%」，產率係以mol/mol%計，用於色層分析之溶劑係以體積%計，而其他「%」係以重量%計。
NMP：甲基吡咯啶酮
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
DCC：N,N’-二環己基碳二亞胺
DIPCDI：N,N’-二異丙基碳二亞胺
HOBt：1-羥基苯并三唑單水合物
Oxyma：2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯
參考實施例1
H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂(SEQ ID NO：4)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.61meq/g,410mg)添加至反應管 內，隨後將其置於胜肽合成器(ABI 433A)中。胺基酸係根據Fmoc/DCC/HOBt方案相繼縮合。於最終步驟中，移除N-端Fmoc基團。該縮合反應完成後，以MeOH洗滌該樹脂，並於減壓下乾燥。結果，獲得1137mg(0.220meq/g)的目標之經保護之胜肽樹脂。
參考實施例2
H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂(SEQ ID NO：5)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g,71mg)添加至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使該Fmoc基團去保護，以及使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。藉由雙耦合來完成位置19的Gln(Trt)與位置18的Ala之縮合。N-端Fmoc基團係於最終之步驟被移除。該縮合反應完成後，以MeOH洗滌該樹脂，並於減壓下乾燥。結果，獲得264mg(0.189meq/g)的目標之經保護的胜肽樹脂.
參考實施例3
H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂(SEQ ID NO：6)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71mmol/g,141mg)添加至5個反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下 述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使該Fmoc基團去保護，以及使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。延伸後，將各反應管內之樹脂混合，以MeOH洗滌，並於減壓下乾燥，從而獲得1282mg的目標之經保護的胜肽樹脂H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂(0.394mmol/g)。
參考實施例A
H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂(SEQ ID NO：481)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g,1.40g,1.0mmol)添加至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中，並且，胺基酸係根據下述方案依序延長：使用20%哌啶/NMP[於室溫反應15分鐘]使Fmoc基團去保護，且使用8當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於室溫反應150分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。延伸後，以MeOH洗滌所得樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得5.2064g的目標之經保護的胜肽樹脂。
參考實施例B
Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂 (SEQ ID NO：482)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g,140.8mg,0.1mmol)添加至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中，並且，胺基酸係根據下述方案依序延長；使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，且使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於50℃反應15分鐘]以縮合Fmoc-胺基酸。在此情形中，位置1之Boc-MeTyr(tBu)、位置5之Thr(tBu)、位置12之Ile、位置16之Arg(Pbf)、位置19之Gln(Trt)、及位置25之Trp(Boc)的縮合反應於50℃進行30分鐘。重複下述操作8次使位置14之Lys的ivDde基團去保護：將所得之Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液中，將所得懸浮液於50℃攪拌10分鐘，隨後藉由過濾移除該溶液。所得樹脂以MeOH洗滌，並於減壓下乾燥，從而獲得762.1mg的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂。
參考實施例C
Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser (tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko樹脂(SEQ ID NO：483)之合成
將Fmoc-Ser(tBu)-Alko樹脂(0.68meq/g,147.1mg,0.1mmol)添加至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中，且胺基酸係根據下述方案依序延長：使用20%哌啶/NMP[於室溫反應15分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於50℃反應15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。重複下述操作8次使位置14之Lys的ivDde基團去保護：將所得之Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液中，將所得懸浮液於50℃攪拌10分鐘，隨後藉由過濾移除該溶液。之後，以MeOH洗滌該樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得664.0mg的目標之經保護的樹脂。
實施例1
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys -NH2(SEQ ID NO：12)(化合物6)之合成
將參考實施例1中製備之H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂(0.220meq/g,46mg)秤重置入於反應管中，並以DMF膨潤。藉由過濾移除DMF之後，將Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、於DMF(200μL)中之0.5M Oxyma及二異丙基碳二亞胺(15.9μL)相繼添加至該樹脂中，隨後，將該混合物搖動2小時。濾除反應溶液，隨後以DMF洗滌該樹脂6次。於茚三酮測試中確證為陰性後，將20%哌啶之DMF溶液加入其中，並將該混合物搖動1分鐘。濾除該溶液，隨後將20%哌啶之DMF溶液再次加入其中，並將該混合物搖動20分鐘。濾除該溶液，隨後以DMF洗滌樹脂10次。重複此Fmoc胺基酸縮合-Fmoc去保護循環，而相繼縮合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Leu、Ser(tBu)、Val、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib及Tyr(tBu)(*：過夜反應)。該樹脂以MeOH洗滌，隨後於減壓下乾燥，而得到給64mg之H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂。
將1mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二 硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)加入至64mg所得樹脂中，並將該混合物攪拌1.5小時。重複3次下述操作：將二乙醚加入至該反應溶液而獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；進而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，並且藉由過濾移除該樹脂，之後進行使用Daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)之製備液相層析儀(preparative HPLC)[溶液A：0.1% TFA-水，溶液B：含0.1% TFA之乙腈；流速：8mL/分鐘，A/B：63/37-53/47線性濃度梯度溶析(60分鐘)]。收集含有目標產物之餾分並凍乾，得到16.0mg之白色粉末。
質譜：(M+H)+ 4231.2(計算值：4231.3)
HPLC溶析時間：7.4分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65，線性濃度梯度溶析(10分鐘)
流速：3.0mL/分鐘
實施例2
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(化合物6之乙酸酯)之合成
將以與實施例1中相同之方式製備的粉末(1084.2mg)溶解於少量之乙腈-水中，將離子交換樹脂(AG1 X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/Ml，2.1mL)添加至其中，並將所得混合物放置1小時，期間偶爾搖動。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得929.6mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4231.3(計算值4231.3)
HPLC溶析時間：7.5分鐘
管柱：Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈，A/B：95/5至35/65。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：3.0mL/分鐘
實施例3
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(化合物6之鹽酸鹽)之合成
將於實施例2中製備之粉末(73.0mg)溶解於少量之乙腈-水中，且於冰冷之同時將1N鹽酸(172μL)加至其中。於0℃攪拌2小時後，將所得混合物於4℃放置過夜。所得溶液經凍乾，從而獲得71mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4231.6(計算值4231.3)
HPLC溶析時間：7.4分鐘
管柱：Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：3.0mL/分鐘
實施例4
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Phe-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：13)(化合物7)之合成
將參考實施例1中製備之H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂(0.220meq/g,46mg)秤重置入於反應管內，並以DMF溶脹。藉由過濾移除DMF後，將Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、於DMF(200μL)中之0.5M Oxyma及二異丙基碳二亞胺(15.9μL)相繼加入該樹脂中，隨後將該混合物搖動2小時。濾除反應溶液，隨後將該樹脂以DMF洗滌6次。於茚三酮測試中確認為陰性後，將20%哌啶之DMF溶液加至其中，並將該混合物搖動1分鐘。濾除該溶液，隨後將20%哌啶之DMF溶液再次加至其中，並將該混合物搖 動20分鐘。濾除溶液，隨後以DMF洗滌樹脂10次。重複此Fmoc胺基酸縮合-Fmoc去保護循環，以相繼縮合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Phe、Ser(tBu)、Val、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib及Tyr(tBu)(*：過夜反應)。以MeOH洗滌樹脂，隨後於減壓下乾燥，獲得74mg之H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Phe-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂。
將1mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)添加至74mg之所得樹脂中，並將該混合物攪拌1.5小時。重複3次下述操作：將二乙醚加入該反應溶液中獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；進而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，之後進行使用Daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)之製備液相層析儀[溶液A：0.1% TFA-水，B：含0.1% TFA之乙腈；流速：8mL/分鐘，A/B：63/37-53/47線性濃度梯度溶析(60分鐘)]。收集含有目標產物之餾分並凍乾，獲得17.0mg之白色粉末。
質譜：(M+H)+ 4265.1(計算值：4265.3)
HPLC溶析時間：7.3分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65；線性濃度梯度溶析(10分鐘)
流速：3.0mL/分鐘
實施例5
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：14)(化合物8)之合成
將參考實施例1中製備之H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂(0.220meq/g,46.0mg)秤重置入於反應管中並以DMF溶脹。藉由過濾移除DMF之後，將Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、於DMF(200μL)之0.5M Oxyma及二異丙基碳二亞胺(15.9μL)相繼加入至該樹脂中，隨後，將該混合物搖動2小時。濾除反應溶液，隨後以DMF洗滌該樹脂6次。於茚三酮測試中確認為陰性後，將20%哌啶之DMF溶液加入至其中，並將該混合物搖動1分鐘。濾除該溶液，隨後將20%哌啶之DMF溶液再次加入至其中，並將該混合物搖動20分鐘。濾除該溶液，隨後以DMF洗滌樹脂10次。 重複此Fmoc胺基酸縮合-Fmoc去保護循環，以相繼縮合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Lys(Boc)、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib及Tyr(tBu)(*：過夜反應)。該樹脂以MeOH洗滌，隨後於減壓下乾燥，獲得73mg之H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂。
將1mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)加入至73mg之所得樹脂中，並將該混合物攪拌1.5小時。重複下述操作3次：將二乙醚加入至該反應溶液中獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；從而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，之後進行使用Daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)之製備液相層析儀[溶液A：0.1% TFA-水，B：含0.1% TFA之乙腈；流速：8mL/分鐘，A/B：68/32-58/42線性濃度梯度溶析(60分鐘)]。收集含有目標產物之餾分並凍乾，獲得15.7mg之白色粉末。
質譜：(M+H)+ 4262.3(計算值：4262.3)
HPLC溶析時間；6.6分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65；線性濃度梯度溶析(10分鐘)
流速：3.0mL/分鐘
實施例6
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Leu-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：15)(化合物10)
將參考實施例1中製備之H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂(0.220meq/g,46mg)秤重置入於反應管內，並以DMF溶脹。藉由過濾移除DMF後，將Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、於DMF(200μL)之0.5M Oxyma及二異丙基碳二亞胺(15.9μL)相繼加入至該樹脂中，隨後，將該混合物搖動2小時。濾除反應溶液，隨後以DMF洗滌該樹脂6次。於茚三酮測試中確認為陰性後，將20%哌啶之DMF溶液加入至其中，並將該混合物搖動1分鐘。濾除該溶液，隨後將20%哌啶之DMF溶液再次加入其中，並將該混合物搖動20分鐘。濾除該溶液，隨後以DMF洗滌樹脂10次。 重複此Fmoc胺基酸縮合-Fmoc去保護循環，以相繼縮合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Leu、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Lys(Boc)、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib及Tyr(tBu)(*：過夜反應)。該樹脂以MeOH洗滌，隨後於減壓下乾燥，獲得85mg之H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Leu-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂。
將1mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)加入至85mg之所得樹脂中，並將該混合物攪拌1.5小時。重複下述操作3次：將二乙醚加入該反應溶液中以獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；從而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，之後進行使用Daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)之製備液相層析儀[溶液A：0.1% TFA-水，B：含0.1% TFA之乙腈；流速：8mL/分鐘；A/B：67/33至57/43；線性濃度梯度溶析(60分鐘)]。收集含有目標產物之餾分並凍乾，獲得19.0mg之白色粉末。
質譜：(M+H)+ 4290.5(計算值：4290.3)
HPLC溶析時間：6.7分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65；線性濃度梯度溶析(10分鐘)
流速：3.0mL/分鐘
實施例7
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Aib-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：50)(化合物42)之合成
將參考實施例2中製備之H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂(0.189meq/g,132mg)秤重置入於反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。該縮合反應完成後，以MeOH洗滌該樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得171mg之H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys (Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber醯胺樹脂。
將1mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)加入至171mg之所得樹脂中，並將該混合物攪拌1.5小時。重複下述操作3次：將二乙醚加入至該反應溶液中以獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；從而洗滌該沉澱。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，之後進行使用Daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)之製備液相層析儀[溶液A：0.1% TFA-水，B：含0.1% TFA之乙腈；流速：8mL/分鐘；A/B：65/35至55/45；線性濃度梯度溶析(60分鐘)]。收集含有目標產物之餾分並凍乾，獲得29.1mg之白色粉末。
質譜：(M+H)+ 4202.4(計算值：4203.3)
HPLC溶析時間：7.3分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65；線性濃度梯度溶析(10分鐘)
流速：3.0mL/分鐘
實施例8
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gin-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：36)(化合物30)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.7mmol/g,149mg)加入至2個反應管內，隨後將該等置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。延伸後，該樹脂以MeOH洗滌，並於減壓下乾燥，從而獲得1308mg的目標之經保護的胜肽樹脂H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-sieber醯胺樹脂。於所得樹脂的全部量添加15mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。重複下述操作2次：將二乙醚加入該反應溶液中以獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；從而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，之後藉由製備液相層析儀進行複數次純化，該製備液相層析儀係使用daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20 mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：62/38至52/48進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得190.1mg之白色粉末。
將所得粉末(190.1mg)溶解於少量之乙腈水溶液中。將離子交換樹脂(AG1 X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL,365μL)加入至該溶液中，隨後放置1小時，期間偶爾搖動。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得159.2mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4343.3(計算值4343.3)
HPLC溶析時間：7.5分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6×100mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：3.0mL/分鐘
實施例9
甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：65)(化合物59)之合成
將參考實施例3中製備之H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)- Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂(0.394mmol/g,127mg)加入至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。延伸後，以MeOH洗滌樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得目標之經保護的胜肽樹脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加3.5mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。重複下述操作2次：將二乙醚加入該反應溶液中以獲得沉澱物，並且在離心之後移除上清液；從而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：60/40至50/50進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得71.4mg之白色粉末。
將總量之所得粉末溶解於少量之乙腈水溶液中。將離子交換樹脂(AG1 X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL,67μL)加入至該溶液中，隨後放置1小時，期間偶爾搖動。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得59.0mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4464.8(計算值4464.3)
HPLC溶析時間：7.8分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6×100mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：3.0mL/分鐘
實施例10
甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：110)(化合物104)之合成
將參考實施例3製備之H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂(0.394mmol/g,127mg)加入至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量 之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。延伸後，以MeOH洗滌樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得目標之經保護的胜肽樹脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加4mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。重複下述操作2次：將二乙醚加入該反應溶液中以獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；從而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：62/38至52/48進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得81mg之白色粉末。
將總量之所得粉末溶解於少量之乙腈水溶液中。將離子交換樹脂(AG1 X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL,78μL)加入至該溶液中，隨後放置1小時，期間偶爾搖動。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲 得53.2mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4345.1(計算值4344.3)
HPLC溶析時間：7.7分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6×100mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：3.0mL/分鐘
實施例11
甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：119)(化合物113)之合成
將參考實施例3中製備之H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂(0.394mmol/g,127mg)加入至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。延伸後，以MeOH洗滌樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得目標之經保護的胜肽樹脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)- Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加4mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。重複下述操作2次：將二乙醚加入該反應溶液中以獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；從而洗滌該沉澱物。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：61/39至51/49進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得71.1mg之白色粉末。
將總量之所得粉末溶解於少量之乙腈水溶液中。將離子交換樹脂(AG1 X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL,68μL)加入至該溶液中，隨後放置1小時，期間偶爾搖動。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得62.8mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4345.0(計算值4344.3)
HPLC溶析時間：7.6分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：3.0mL/分鐘
實施例12
甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：123)(化合物117)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71mmol/g,352mg)加入至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序縮合：使用20%哌啶/NMP[50℃，5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。延伸後，以MeOH洗滌樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得目標之經保護的胜肽樹脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-His(Trt)-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加4mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將所得混合物於室溫攪拌1.5 小時。重複下述操作2次：將二乙醚加入該反應溶液中以獲得沉澱物，並且在離心後移除上清液；從而洗滌該沉澱。殘質係以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除該樹脂，藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用daisopak SP-100-5-ODS-P管柱(250×20mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：69/31至59/41進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得190.8mg之白色粉末。
將總量之所得粉末溶解於少量之乙腈水溶液中。將離子交換樹脂(AG1 X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL,179μL)加入至該溶液中，隨後放置1小時，期間偶爾搖動。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得170.0mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4443.3(計算值4444.3)
HPLC溶析時間：6.5分鐘
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6×100mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：95/5至35/65。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：3.0mL/分鐘
實施例13
H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：354)(化合物341)之合成
將參考實施例A中合成之H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂(SEQ ID NO：481)(260.4mg,0.05mmol)秤重置入於反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基酸係根據下述方案依序延長：使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於50℃反應15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。於此情形中，位置1之Boc-MeTyr(tBu)、位置5之Thr(tBu)、位置12之Ile、位置16之Arg(Pbf)、位置19之Gln(Trt)、及位置25之Trp(Boc)的縮合反應係於50℃進行30分鐘。重複下述操作8次使位置14之Lys的ivDde基團去保護：將所得之Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液中，所得懸浮液於50℃攪拌10分鐘，隨後，藉由過濾移除該溶液。 之後，使用該胜肽合成器導入Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH，隨後依序導入Gly、Gly、及二十碳二酸。於此情形中，使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，使用雙耦合方法進行縮合反應，其中，將所有反應於50℃進行15分鐘後，藉由過濾移除溶液，並重複相同之縮合反應。固相合成完成後，以MeOH洗滌樹脂，於減壓下乾燥，從而獲得421.5mg之目標之經保護的胜肽樹脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加4.6mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。將二乙醚加至該反應溶液以獲得沉澱物，並於離心後移除上清液。重複此操作2次，並洗滌該沉澱物。殘質以90%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除樹脂，隨後藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用Phenomenex Kinetex 5μm XB-C18(250×30.0mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於15mL/分鐘之流速從A/B：40/60至50/50進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得70.1mg之白色粉末。
其後，將總量之所得粉末溶解於50%乙腈- 水中，將離子交換樹脂[AG1X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL，182μL]加入至該溶液中，並將所得混合物搖動1小時。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得58.8mg之目標產物之乙酸鹽。
質譜結果：(M+H)+ 4811.57(計算值4812.54)
HPLC溶析時間：6.19分鐘
管柱：Kinetex 1.7μm C8 100A,(100×2.1mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：80/20至30/70。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：0.5mL/分鐘
溫度：40℃
實施例14
H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：362)(化合物349)之合成
將參考實施例A中合成之H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂(SEQ ID NO：481)(520.0mg,0.1mmol)秤重置入於反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。胺基 酸係根據下述方案依序延長：使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於50℃反應15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。於此情形中，位置1之Boc-MeTyr(tBu)、位置5之Thr(tBu)、位置12之Ile、位置19之Gln(Trt)、及位置25之Trp(Boc)的縮合反應係於50℃進行30分鐘。重複下述操作8次使位置17之Lys的ivDde基團去保護：將所得Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(ivDde)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液中，所得懸浮液於50℃攪拌10分鐘，隨後，藉由過濾移除該溶液。之後，使用該胜肽合成器導入Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH，隨後依序導入Gly、Gly、及十八碳二酸。於此情形中，使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，使用雙耦合方法進行縮合反應，其中，將所有反應於50℃進行15分鐘後，藉由過濾移除溶液，並重複相同之縮合反應。固相合成完成後，以MeOH洗滌樹脂，於減壓下乾燥，從而獲得817.0mg之目標之經保護的胜肽樹脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc )-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加8mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。將二乙醚添加至該反應溶液以獲得沉澱物，並於離心後移除上清液。重複此操作2次，洗滌該沉澱物。殘質以90%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除樹脂，隨後藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用Phenomenex Kinetex 5μm XB-C18(250×30.0mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於15mL/分鐘之流速從A/B：40/60至50/50進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得109.2mg之白色粉末。
其後，將總量之所得粉末溶解於50%乙腈-水中，將離子交換樹脂[AG1X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL,285μL]加入至該溶液中，並將所得混合物搖動1小時。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得93.1mg之目標產物之乙酸鹽。
質譜結果：(M+H)+ 4810.655(計算值4812.54)
HPLC溶析時間：6.09分鐘
管柱：Kinetex 1.7μm C8 100A,(100×2.1mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：80/20至30/70。線性濃度梯度溶析(10 分鐘)。
流速：0.5mL/分鐘
溫度：40℃
實施例15
Ac-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：448)(化合物435)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g,70.4mg,0.05mmol)加入至反應管內，且胺基酸係根據下述方案依序延長至N端：使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於50℃反應15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。於此情形中，位置1之Boc-MeTyr(tBu)、位置5之Thr(tBu)、位置12之Ile、位置16之Arg(Pbf)、位置19之Gln(Trt)、及位置25之Trp(Boc)的縮合反應係於50℃進行30分鐘。將0.625ml之混合溶液加入至所得H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂中，該混合溶液係於NMP中溶解有0.5M乙酸酐、0.5M吡啶及0.05M Oxyma，並使所得混合物於50℃反應2分鐘。以NMP洗滌該樹脂後，重 複下述操作8次使位置14之Lys的ivDde基團去保護：將該樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液，將所得懸浮液於50℃攪拌10分鐘，隨後，藉由過濾移除溶液。之後，使用該胜肽合成器依序導入Gly、Gly、Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH、及二十碳二酸。於此情形中，使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，使用雙耦合方法進行縮合反應，其中，將所有反應於50℃進行15分鐘後，藉由過濾移除溶液，並重複相同之縮合反應。固相合成完成之後，以MeOH洗滌樹脂，於減壓下乾燥，從而獲得470.7mg之目標之經保護的胜肽樹脂Ac-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加4.8mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。將二乙醚添加至該反應溶液以獲得沉澱物，並於離心後移除上清液。重複此操作2次，洗滌該沉澱物。殘質以90%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除樹脂，隨後藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用Phenomenex Kinetex 5μm XB-C18(250×30.0mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於15mL/分鐘之流速從A/B：57/43至47/53進行線 性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得58.8mg之白色粉末。
其後，將總量之所得粉末溶解於50%乙腈-水中，將離子交換樹脂[AG1X8樹脂(乙酸鹽形態)，1.2meq/mL,152μL]加入至該溶液中，並將所得混合物搖動1小時。藉由過濾移除該樹脂後，濾液經凍乾，從而獲得53.6mg之目標產物之乙酸鹽。
質譜結果：(M+H)+ 4841.26(計算值4840.53)
HPLC溶析時間：7.12分鐘
管柱：Kinetex 1.7μm C8 100A,(100×2.1mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：80/20至30/70。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：0.5mL/分鐘
溫度：40℃
實施例16
H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-NH2(SEQ ID NO：428)(化合物415)之合成
將參考實施例B中合成之Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln (Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂(SEQ ID NO：482)(38.1mg,0.005mmol)秤重置入於反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。根據下述方案導入Gly、Gly、Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH及十八碳二酸：使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於50℃反應15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。於此情形中，使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，使用雙耦合方法進行縮合反應，其中，將所有反應於50℃進行15分鐘後，藉由過濾移除溶液，並重複相同之縮合反應。固相合成完成後，以MeOH洗滌樹脂，於減壓下乾燥，從而獲得45.3mg之目標之經保護的胜肽樹脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber醯胺樹脂。於所得樹脂全部量添加0.5mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。將二乙醚添加至該反應溶液以獲得沉澱物，並於離心後移除上清液。重複此操作2次，洗滌該沉澱物。殘質以90%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除樹脂，隨後藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用Phenomenex Kinetex 5μm XB-C18(250×20.0mm I.D.)，使 用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：59/41至49/51進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得3.7mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4006.32(計算值4007.14)
HPLC溶析時間：5.97分鐘
管柱：Kinetex 1.7μm C8 100A,(100×2.1mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：80/20至30/70。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：0.5mL/分鐘
溫度：40℃
實施例17
H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-OH(SEQ ID NO：454)(化合物441)之合成
將參考實施例C中合成之Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko樹脂(SEQ ID NO：483)(166.0mg,0.025 mmol)秤重置入於反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，之後使用該胜肽合成器導入Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH，隨後依序導入Gly、Gly及十八碳二酸。於此情形中，使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，使用雙耦合方法進行縮合反應，其中，將所有反應於50℃進行15分鐘後，藉由過濾移除溶液，並重複相同之縮合反應。固相合成完成之後，以MeOH洗滌樹脂，於減壓下乾燥，從而獲得目標之經保護的胜肽樹脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko樹脂。之後，於所得樹脂全部量添加2.5mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。將二乙醚添加至該反應溶液以獲得沉澱物，並於離心後移除上清液。重複此操作2次，洗滌該沉澱物。殘質以50%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除樹脂，隨後藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用YMC-Triart C8-S-10μm,20nm管柱(250×30mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於15mL/分鐘之流速從A/B：40/60至50/50進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收 集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得3.4mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4784.51(計算值4785.49)
HPLC溶析時間：5.88分鐘
管柱：Kinetex 1.7μm C8 100A,(100×2.1mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：80/20至30/70。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：0.5mL/分鐘
溫度：40℃
實施例18
H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Eda-PEG(3)-PEG(3)-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：320)(化合物307)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g,70.4mg,0.05mmol)加入至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中，且胺基酸係根據下述方案依序延長：使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於50℃反應15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。實施下述操作：將所得Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu) -Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(ivDde)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液中，所得懸浮液於室溫攪拌3小時，隨後藉由過濾移除溶液。過濾後，將該樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液中，並於室溫反應過夜，使位置14之Lys的ivDde基團去保護。之後，以MeOH洗滌該樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得388.8mg之Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。
將38.9mg(0.01mmol)之所得樹脂秤重置入於反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。根據下述方案：使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之酸劑(Fmoc-胺基酸或二十碳二酸單-第三丁酯)及DIPCDI/Oxyma進行縮合，使用胜肽合成器依序導入PEG(3)、PEG(3)、二十碳二酸單-第三丁酯。使用雙耦合方法進行縮合反應，其中，將所有反應於50℃進行15分鐘後，藉由過濾移除溶液，並重複相同之縮合反應。固相合成完成後，以MeOH洗滌樹脂，於減壓下乾燥，從而獲得39.3mg之目標之經保護的胜肽樹脂Boc-MeTyr(tBu)- Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(19-第三丁氧基羰基-十九碳醯基-PEG(3)-PEG(3)-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。
之後，於所得樹脂全部量添加0.5mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物於室溫攪拌1.5小時。將二乙醚加入該反應溶液中以獲得沉澱物，以及在離心之後移除上清液。重複此操作2次，洗滌該沉澱物。殘質以90%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除樹脂，隨後藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用YMC-Triart C8-S-10μm,20nm管柱(250×20mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：52/48至42/58進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得7.5mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4846.10(計算值4845.61)
HPLC溶析時間：7.11分鐘
管柱：Kinetex 1.7μm C8 100A,(100×2.1mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：80/20至30/70。線性濃度梯度溶析(10 分鐘)。
流速：0.5mL/分鐘
溫度：40℃
實施例19
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：472)(化合物459)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g,352mg,0.25mmol)加入至反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中，且胺基酸係根據下述方案依序延長：使用20%哌啶/NMP[於室溫反應15分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[於室溫反應150分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸。
重複下述操作2次使位置14之Lys的ivDde基團去保護：將所得Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂懸浮於2%肼/NMP溶液中，所得懸浮液於室溫攪拌3小時，隨後，藉由過濾移除溶液。
之後，以MeOH洗滌該樹脂，並於減壓下乾燥，從而獲得1.87g之Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr (tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。將37.3mg(0.005mmol)之所得樹脂秤重置入於反應管內，隨後將其置於胜肽合成器中。之後，使用該胜肽合成器依序導入Fmoc-Gly-Gly-OH及Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH，根據下述方案：使用20%哌啶/NMP[於50℃反應5分鐘]使Fmoc基團去保護，並使用5當量之Fmoc-胺基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分鐘]來縮合Fmoc-胺基酸，隨後獲得Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。於此情形中，使用雙耦合方法進行縮合反應，其中，將所有反應於50℃進行15分鐘後，藉由過濾移除溶液，並重複相同之縮合反應。於獲得樹脂中添加6.4mg之己二酸酐、6.4mg之DIPEA、及NMP(0.1ml)，隨後該溶液於室溫攪拌2小時。藉由過濾移除反應溶液後，該樹脂以MeOH洗滌，並於減壓下乾燥，從而獲得36.9mg之目標之經保護的胜肽樹脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser (tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Hda-GGGGG-)-Asp(tBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber醯胺樹脂。
之後，於所得樹脂全部量添加0.5mL之TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)，並將該混合物攪拌1.5小時。將二乙醚添加至該反應溶液以獲得沉澱物，並於離心後移除上清液。重複此操作2次，洗滌該沉澱物。殘質以90%乙酸水溶液萃取，藉由過濾移除樹脂，隨後藉由製備液相層析儀完成純化，該製備液相層析儀係使用Phenomenex Kinetex 5μm XB-C18(250×20.0mm I.D.)，使用溶液A：0.1% TFA-水及溶液B：含0.1% TFA之乙腈於8mL/分鐘之流速從A/B：66/34至56/44進行線性濃度梯度溶析(60分鐘)，收集含有目標產物的餾分並凍乾，從而獲得2.9mg之白色粉末。
質譜結果：(M+H)+ 4616.573(計算值4616.32)
HPLC溶析時間：4.09分鐘
管柱：Kinetex 1.7μm C8 100A,(100×2.1mm I.D.)
溶析液：使用溶液A：0.1% TFA-水；溶液B：含0.1% TFA之乙腈；A/B：80/20至30/70。線性濃度梯度溶析(10分鐘)。
流速：0.5mL/分鐘
溫度：40℃
揭示於第8A至8D圖、第9-1A、9-1B、9-1C至9-5A、9-5B、9-5C圖但未揭示於實施例的化合物係根據實施例1至19進行合成。
測試實施例1
(A)以細胞內之cAMP濃度的增加作為指標，評估對人類GIPR及人類GLP-1R之促效劑活性
(1)人類GIPR基因之表現質體的構建
將具有與基因銀行登錄號(Genebank Accession No.)U39231相同序列的人類GIPR基因選殖入pMSRα-neo載體中，以製備hGIPR/pMSRα-neo。
(2)報告質體表現細胞的構建
將具有位於上游之cAMP-應答序列的螢光酵素報告基因轉移至CHO-K1細胞，以構建CRE-LUC/CHO-K1細胞。
(3)報告質體的構建
將4拷貝之cAMP應答序列及Zeocin抗性基因轉移至pGL3(R2.2)-Basic載體(Promega)，以構建Cre-luc(Zeo)報告質體。
(4)人類GIPR基因轉移至CRE-LUC/CHO-K1細胞並獲得表現細胞
將(1)中獲得之質體hGIPR/pMSRα-neo轉移至(2)中獲得之CRE-LUC/CHO-K1細胞，以獲得轉移體。之後，藉由加入GIP，從所得轉移體選擇誘導該螢光酵素表現之細胞系，亦即，hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1細胞。
(5)人類GLP-1R基因之表現質體的構建
將具有與基因銀行登錄號NM_002062相同序列的人類GLP-1R基因選殖入pIRESneo3載體中，以製備hGLP-1/pIRESneo3。
(6)將人類GLP-1R基因及報告質體轉移至CHO-K1細胞並獲得表現細胞
將(3)中獲得之Cre-luc(Zeo)及(5)中獲得之質體hGLP-1/pIRESneo3轉移至CHO-K1細胞，以獲得轉移體。之後，藉由加入GIP，從所得轉移體選擇誘導該螢光酵素表現之細胞系，亦即，hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1細胞。
(7)報告基因檢定
以提供5×103細胞/孔之方式，將25μL之各hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1細胞接種於384孔白盤(Corning)，並於含有10%胎牛血清、100U/mL青黴素、及100μg/mL鏈黴素之HamF12培養基中，於37℃、CO2培養器中培養過夜。將5μL之含有測試化合物的培養基添加至該細胞，並以所標註之濃度於37℃、CO2培養器內在培養4小時。以30μL之量添加Steady-Glo(Promega)，並於遮光下搖動。20分鐘後，使用讀盤器Envision(PerkinElmer)量測螢光酵素活性。當10nM之GIP存在時，螢光酵素活性為100%，而在加入DMSO而不是測試化合物之情形時，螢光酵素活性為0%時，以細胞內之cAMP濃度的增加作為指標來計算GIP-1R促效劑活性。
使用該hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1細胞，以 與上述相同之方式檢定GLP-1R促效劑活性。當10nM之GIP-1存在時，螢光酵素活性為100%，而在加入DMSO而不是測試化合物之情形時，螢光酵素活性為0%時，以細胞內之cAMP濃度的增加作為指標來計算GIP-1R促效劑活性。
如表2-1所述，本發明之化合物係具有優異之GIP受體選擇性活化作用。
(B)使用[125I]-GIP評估對人類GIPR之結合活性
(1)人類GIPR基因之表現質體的構建
將具有與基因銀行登錄號U39231相同序列的人類GIPR基因選殖入pcDNA3.3載體中，以製備hGIPR/pcDNA3.3。
(2)使用Expi293F細胞製備人類GIPR_類病毒顆粒(VLP)的製備
於轉染前一天，將850mL之Expi293F細胞以1.8×106細胞/mL之濃度接種於3-L燒瓶(Corning Incorporated)中，並於37℃、8% CO2、85rpm之條件下培養24小時。使用Expi293表現系統套組(Thermo Fisher Scientific)進行轉染。更詳細而言，將用於VLP製備的0.67mg之pcDNA3.3/hGIPR及0.33mg之pcDNA3.3/GAG質體添加至50mL之opti-MEM(Thermo Fisher Scientific)中，以製 備DNA混合物。之後，將2.7mL之Expifectamine添加至50mL之opti-MEM中，並靜置5分鐘，隨後將DNA混合物與之混合，令所得混合物靜置20分鐘，隨後，再添加至該培養基中。轉染20小時之後，將5mL之增強劑1及50mL之增強劑2添加至其中。轉染96小時後，將該培養基以850 x g離心15分鐘，從而獲得上清液。將所得上清液以54000 x g進行超離心1小時，從而獲得GIPR_VLP餾分。該沉澱物以PBS洗滌一次，隨後懸浮於少量之PBS中，從而獲得GIPR_VLP。將所得GIPR_VLP存儲於-80℃備用。蛋白質定量係以BSA作為標準，使用藍色安全蛋白質染色(GelCode Blue Safe Protein Stain(Thermo Fisher Scientific))進行。
(3)測試化合物與人類GIPR之結合活性的量測
針對與GIPR之結合活性的量測，將最終濃度為100pM之[125I]GIP(PerkinElmer,Inc.)及具體濃度之測試化合物與檢定緩衝液(50mM HEPES(pH 7.4,WAKO 342-01375)、5mM EGTA(WAKO 346-01312)、5mM MgCl2(WAKO 136-03995)、0.1% BSA(Merckmillipore 81-066-04)及0.005% Tween 20(BioRad 170-6531))中之GIPR_VLP混合，並於室溫反應2小時。使用細胞收穫器將[125I]GIP所結合的VLP捕獲於GF/C玻璃纖維過濾器96孔盤(PerkinElmer 6005274)中，並以檢定緩衝液洗滌。將捕獲有VLP的GF/C玻璃纖維過濾器96孔盤於42℃乾燥過夜。 其後，MicroScint-O(PerkinElmer 6013611)係添加至使用背封密封之該GF/C玻璃纖維過濾器96孔盤內，並將該盤使用頂封密封。最後，使用Topcount(PerkinElmer)量測每一孔之放射活性，且當最終濃度為1μm之GIP存在時，[125I]GIP結合活性為100%，而加入DMSO時，孔中的[125I]GIP結合活性為0%時，測試化合物與GIPR之結合活性。
如表2-2所示，本發明之化合物具有與GIP受體的優異結合活性。
測試實施例2
口服葡萄糖耐量測試(1)
使用葡萄糖負載為0.03nmol/kg的C57BL/6J小鼠進行口服葡萄糖耐量測試(OGTT)。每一胜肽或溶劑(對照組)係於葡萄糖加載之前30分鐘經皮下投藥，並量測口服投藥葡萄糖後30分鐘及60分鐘之葡萄糖水準，以評估該化合物之作用。藉由下述計算式來計算該化合物之作用，並表示為血糖水準之增加率(%)。
血糖水準之增加率(%)=(化合物投藥組之葡萄糖加載後之血糖水準-葡萄糖加載前之血糖水準)/(對照組之葡萄糖加載後之血糖水準-葡萄糖加載前之血糖水準)×100
結果示於表3-1。如表3-1所示，證實本發明之化合物係抑制由口服葡萄糖加載造成之血糖水準的增加。
口服葡萄糖耐量測試(2)
使用葡萄糖負載為3nmol/kg的C57BL/6J小鼠進行口 服葡萄糖耐量測試(OGTT)。每一胜肽或溶劑(對照組)係於葡萄糖加載前72小時經皮下投藥，並量測經口服投藥葡萄糖後30分鐘之葡萄糖水準，以評估該化合物之作用。藉由下述計算式來計算該化合物之作用，並表示為血糖水準之增加率(%)。
血糖水準之增加率(%)=(化合物投藥組之葡萄糖加載後之血糖水準-葡萄糖加載前之血糖水準)/(對照組之葡萄糖加載後之血糖水準-葡萄糖加載前之血糖水準)×100
結果示於表3-2。如表3-2所示，證實本發明之化合物係抑制由口服葡萄糖加載造成之血糖水準的增加。
測試實施例3：小鼠之制約味覺嫌惡測試(第1-1圖、第1-2圖)
將0.1%糖精水及造成嫌惡感覺之14-殘基Y2R促效劑PYY-1119(4-咪唑羰基-Ser-D-Hyp-Iva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Cha-NH2(SEQ ID NO：164))給予雄性C57BL/6J小鼠，從而誘導對糖精水的制約味覺嫌惡(CTA)，並評估本發明之化合物對PYY-1119誘導之味覺嫌惡之作用。用於CTA實驗之通用流程如下述。
該制約作用係以下述途徑進行：於第1天及第3天， 向小鼠提供糖精水，並於10分鐘後投藥PYY-1119(10nmol/kg,s.c.)。此外，將測試化合物或溶劑與PYY-1119同步經皮下投藥。
於第2天，於提供自來水後10分鐘，僅投藥溶劑。
於第4天，僅提供自來水。
於第5天，進行糖精水瓶及自來水瓶的選擇測試，並且評估對糖精水之優先選擇。
將化合物6溶解於10% DMSO/鹽水中，並以1nmol/kg、3nmol/kg、10nmol/kg、30nmol/kg或100nmol/kg之劑量與PYY-1119同步投藥。結果，化合物6係以劑量依賴方式抑制PYY-1119誘導之味覺嫌惡(第1-1圖)。
將化合物117溶解於0.1% Tween 80/10% DMSO/鹽水中，並以0.003nmol/kg、0.01nmol/kg、0.03nmol/kg、0.1nmol/kg、0.3nmol/kg或1nmol/kg之劑量與PYY-1119同步投藥。結果，化合物117係以劑量依賴方式抑制PYY-1119誘導之味覺嫌惡(第1-2圖)。
測試實施例4：雪貂之嘔吐抑制測試
1.在順鉑誘導之急性嘔吐模型中，皮下注射化合物6之效果
由Nissei Bilis Co.,Ltd.(日本志賀縣)完成雪貂測試。將順鉑(10mg/kg i.p.)投藥至雄性雪貂(10週齡，n=6)以誘導急性嘔吐。使用上述雪貂評估載劑(10% DMSO/鹽水，s.c.)、化合物6(於投藥順鉑之前1小時，以16.7或167 nmol/kg/小時(分別對應於約70.7及707μg/kg/小時)開始皮下注射)及阿瑞匹坦(aprepitant)(NK1R拮抗劑，3mg/kg p.o.，於投藥順鉑之前1小時投藥)。於投藥順鉑後8小時期間內監控嘔吐症狀(emesis)之頻率(感覺反胃、嘔吐)。於167nmol/kg/小時投藥組中，化合物6完全消除急性嘔吐至至少與阿瑞匹坦所達成效果相同之程度(第2-1圖)。於16.7或167nmol/kg/小時投藥組中，測試完成時評估之化合物6的血漿水準分別為133.4及392.7nmol/L。
2.在順鉑誘導之急性嘔吐模型中，皮下注射化合物117之效果
將24隻雪貂分為6組，每組4隻，將載劑(0.09w/v% tween 80/10% DMSO/鹽水)及0.15、0.5、1.5、5、及15μg/kg(0.03、0.1、0.3、1、及3nmol/kg)之化合物117分別注射至各組雪貂體內，1小時後，將10mg/kg順鉑經腹膜投藥至各組。監控雪貂之情況直至投藥順鉑6小時後，並記錄腹部收縮動作及嘔吐行為出現之頻率及時間點。結果，於投藥化合物117之組內，注意到以劑量依賴的方式抑制嘔吐症狀(第2-2圖)。
3.在順鉑誘導延遲嘔吐模型中，化合物117及化合物341的效果
將28隻雪貂分為4組，每組7隻，並經腹膜投藥5mg/kg之順鉑，34小時後，將載劑(0.09w/v% tween 80/10% DMSO/鹽水)、1.5μg/kg及15μg/kg之化合物117及144μg/kg之化合物341分別經皮下注射至各組。監控雪貂之 情況直至投藥順鉑72小時後，並記錄腹部收縮動作及嘔吐行為出現之頻率及時間點。結果，當投藥1.5μg/kg(0.3nmol/kg)或15μg/kg(3nmol/kg)之化合物117時，嘔吐症狀之潛伏期(從投藥順鉑至最初發生嘔吐症狀之時間)受到延遲(第2-3圖)，而當投藥144μg/kg(30nmol/kg)之化合物341時，注意到嘔吐症狀的抑制。
4.在嗎啡誘導之急性嘔吐模型中，皮下投藥GIP促效劑類似物的效果
雄性雪貂(4月齡)係重複使用至8月齡。為了評估抗嘔吐效果，於投藥嗎啡30分鐘前，經皮下投藥天然人類GIP以外之GIP促效劑類似物。天然人類GIP係於投藥嗎啡5分鐘前經皮下投藥。劑量為4.2μg/kg(1nmol/kg)之化合物6係完全地衰減雪貂之由嗎啡(0.6mg/kg,s.c.)誘導的嘔吐(第3圖)。化合物59(0.45μg/kg，0.1nmol/kg；4.47μg/kg，1nmol/kg；13.4μg/kg，3nmol/kg)、化合物75(4.44μg/kg，1nmol/kg)、化合物104(4.35μg/kg，1nmol/kg)、化合物113(0.43μg/kg，0.1nmol/kg；4.35μg/kg，1nmol/kg)、及化合物117(4.45μg/kg，1nmol/kg)亦抑制雪貂之由嗎啡誘導的嘔吐(第4圖、第5圖)。
5.於嗎啡誘導之急性嘔吐模型中，皮下投藥化合物341、化合物349、化合物253、化合物268、化合物284、化合物292、及化合物314的效果
將144μg/kg(30nmol/kg)之化合物341、144μg/kg(30nmol/kg)之化合物349、144μg/kg(30nmol/kg)之化合物 253、145μg/kg(30nmol/kg)之化合物268、144μg/kg(30nmol/kg)之化合物284、145μg/kg(30nmol/kg)之化合物292、及145μg/kg(30nmol/kg)之化合物314分別使用載劑(0.09w/v% tween 80/10% DMSO/鹽水)溶解，以製備測試溶液。將0.5mg/kg之該測試溶液及該載劑分別經皮下投藥至雪貂(每組4隻)。於投藥後4小時或120小時之每一時間點，皮下投藥0.6mg/kg之嗎啡。監控雪貂之情況直至投藥嗎啡後60分鐘，並記錄腹部收縮動作、嘔吐行為、舌頭舔舐、及煩躁行為出現之頻率及時間點。
結果，在投藥4小時後投藥嗎啡之實驗中，載劑組的4隻雪貂全部觀察到嘔吐行為，但在接受144μg/kg之化合物341之群組、接受144μg/kg之化合物349之群組、接受144μg/kg之化合物253之群組、接受145μg/kg之化合物268之群組、接受144μg/kg之化合物284之群組、接受145μg/kg之化合物292之群組、及接受145μg/kg之化合物314之群組中，各組的4隻雪貂皆未出現嘔吐症狀(第6-1圖)。此外，於投藥後4小時，化合物341、化合物349、化合物253、化合物268、化合物284、化合物292、及化合物314的血漿水準分別為154.0nmol/L、143.4nmol/L、108.4nmol/L、104.9nmol/L、163.3nmol/L、96.7nmol/L、及172.7nmol/L。
再者，在投藥120小時後投藥嗎啡之實驗中，載劑組中4隻雪貂全部觀察到嘔吐行為，但在接受144μg/kg之化合物341之群組中的4隻雪貂皆未出現嘔吐症狀，且在 接受144μg/kg之化合物349的群組中關注到對嘔吐症狀之抑制(第6-2圖)。此外，於投藥後120小時，化合物341及化合物349之血漿水準分別為82.3nmol/L及43.3nmol/L。
6.經PYY-1119誘導之狗的嘔吐
使用米格魯犬評估化合物6及化合物117經單獨皮下投藥對PYY-1119(10μg/kg[約5nmol/kg],s.c.)誘導之嘔吐的效果。
針對化合物6，以7天之間隔，在2隻雌性及2隻雄性(24月齡至32月齡)之情形中測試組合使用及PYY-1119單獨投藥，且化合物6係於投藥PYY-1119前10分鐘投藥。在投藥PYY-1119後之2小時觀察期內，化合物6(150nmol/kg)將嘔吐頻率顯著地抑制為0至3次，然而在單獨使用PYY-1119時所觀察之嘔吐頻率係6至28次(第7-1圖)。
針對化合物117，測試係以7天之間隔，使用4隻雌性(36月齡)作為交叉測試進行，且化合物117及其介質係於投藥PYY-1119前1小時投藥。在投藥PYY-1119後之2小時觀察期內，化合物117(10nmol/kg)將嘔吐頻率顯著地抑制為0至3次，然而在單獨使用PYY-1119時所觀察之嘔吐頻率係8至30次，且對嘔吐頻率之平均抑制率係93%(第7-2圖)。
配方實施例1
(1)實施例1之化合物 10.0mg
使用可溶性澱粉之水溶液(0.07mL)(以可溶性澱粉計，7.0mg)將實施例1之化合物(10.0mg)及硬脂酸鎂(3.0mg)顆粒化，乾燥，並與乳糖(70.0mg)及玉米澱粉(50.0mg)混合。壓制該混合物而做出錠劑。
配方實施例2
將實施例1之化合物(5.0mg)及氯化鈉(20.0mg)溶解於蒸餾水中，並加水至總量為2.0ml。該溶液經過濾，並於無菌條件下填充至2ml安瓿內。該安瓿經滅菌及密封而做出注射用溶液。
本發明之化合物係具有傑出之GIP受體選擇性促效活性，且可作為藥物用於預防或治療與GIP受體相關之多種疾病，例例如糖尿病、肥胖、與嘔吐或乾嘔相關之疾病等。
本文中引用之所有出版物、專利及專利申請案係藉由引用而以其整體併入本文。
SEQ ID NO：1：合成胜肽
SEQ ID NO：2：合成胜肽
SEQ ID NO：3：合成胜肽
SEQ ID NO：4：合成胜肽(參考實施例1)
SEQ ID NO：5：合成胜肽(參考實施例2)
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SEQ ID NO：7至SEQ ID NO：163：合成胜肽(分別為化合物1至157))
SEQ ID NO：164：合成胜肽(PYY-1119)
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SEQ ID NO：171至SEQ ID NO：480：合成胜肽(分別為化合物158至467)
SEQ ID NO：481：合成胜肽(參考實施例A：化合物468)
SEQ ID NO：482：合成胜肽(參考實施例B：化合物469)
SEQ ID NO：483：合成胜肽(參考實施例C：化合物470)
SEQ ID NO：484至SEQ ID NO：535：合成胜肽(分別為化合物471至522)
SEQ ID NO：536至SEQ ID NO：565：合成胜肽
SEQ ID NO：566：合成胜肽(式(X)
SEQ ID NO：567至SEQ ID NO：569：合成胜肽(式(VII)至(IX))
<110> 武田藥品工業股份有限公司
<120> 胜肽化合物
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<150> JP 2017-072556
<151> 2017-3-31
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<220>
<223> 合成胜肽(參考例3)
<400> 6
<210> 7
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物1)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 7
<210> 8
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 8
<210> 9
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物3)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 9
<210> 10
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物4)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 10
<210> 11
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物5)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 11
<210> 12
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物6)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物7)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 13
<210> 14
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物8)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 14
<210> 15
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物9)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
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<210> 16
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物10)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 16
<210> 17
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物11)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 17
<210> 18
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物12)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 18
<210> 19
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物13)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 19
<210> 20
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物14)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 20
<210> 21
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物15)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 21
<210> 22
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物16)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 22
<210> 23
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物17)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 23
<210> 24
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物18)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> D-丙胺酸
<400> 24
<210> 25
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物19)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 25
<210> 26
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物20)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> D-丙胺酸
<400> 26
<210> 27
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物21)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> D-丙胺酸
<400> 27
<210> 28
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物22)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<400> 28
<210> 29
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物23)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 29
<210> 30
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物24)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<400> 30
<210> 31
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物25)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<400> 31
<210> 32
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物26)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<400> 32
<210> 33
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物27)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 33
<210> 34
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物28)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 34
<210> 35
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物29)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<400> 35
<210> 36
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物30)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 36
<210> 37
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物31)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 37
<210> 38
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物32)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 38
<210> 39
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物33)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 39
<210> 40
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物34)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 40
<210> 41
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物35)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 41
<210> 42
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物36)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 42
<210> 43
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物37)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 43
<210> 44
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物38)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 44
<210> 45
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物39)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 乙醯化
<400> 45
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物40)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 46
<210> 47
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物41)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 乙醯化
<400> 47
<210> 48
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物42)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Aib
<400> 48
<210> 49
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物43)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 乙醯化
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<223> 乙醯化
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<213> 人工序列
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<221> MISC_FEATURE
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<223> N-端甲基化
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<213> 人工序列
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<220>
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<223> α-甲基化
<400> 80
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物75)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 81
<210> 82
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物76)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 82
<210> 83
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物77)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Iva
<400> 83
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物78)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示D-Iva
<220>
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<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Iva
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<210> 86
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物80)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> N-端甲基化
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<213> 人工序列
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<400> 135
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成胜肽(化合物130)
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物131)
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物132)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<223> Xaa表示Iva
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<210> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
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<223> Xaa表示Iva
<400> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物134)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> α-甲基化
<400> 140
<210> 141
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物135)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
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<223> Xaa表示Aib
<220>
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<223> α-甲基化
<400> 141
<210> 142
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物136)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 142
<210> 143
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物137)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<400> 143
<210> 144
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物138)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-Iva
<400> 144
<210> 145
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物139)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<400> 145
<210> 146
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物140)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Iva
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物141)
<220>
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<223> N-端甲基化
<220>
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> α-甲基化
<400> 147
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物142)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物143)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> N-端甲基化
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物144)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-Iva
<400> 150
<210> 151
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物145)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<400> 151
<210> 152
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物146)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
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<223> Xaa表示Aib
<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Iva
<400> 152
<210> 153
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物147)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 153
<210> 154
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物148)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 154
<210> 155
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物149)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 155
<210> 156
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物150)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 156
<210> 157
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物151)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 157
<210> 158
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物152)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示D-Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 158
<210> 159
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物153)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 159
<210> 160
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物154)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 160
<210> 161
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物155)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 161
<210> 162
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物156)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 162
<210> 163
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(化合物157)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-端乙醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 163
<210> 164
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(PYY-1119)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N-terminal、4-imidazolecarbonylation
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示D-Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa表示Pya(4)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa表示Cha
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa表示Cha
<400> 164
<210> 165
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(式(I))
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib或D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva、Phe或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示Ile、Lys或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(30)
<223> 選自(8)..(30)任何一個或二個胺基酸視需要地 代表Lys(R)，及R代表取代基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示Asp、Leu或Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示Aib或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa表示Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa表示Arg或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib、Gln或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa表示Ala或His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa表示Gln或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib、Ala或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa表示Phe或α-MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa表示Ile或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa表示Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Aib、Iva或Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa表示Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa表示Gln或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa表示Arg、Gly或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa表示Pro或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(40)
<223> 當(31)..(40)表示缺失，(2)表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> Xaa表示Ser或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (33)..(33)
<223> Xaa表示Ser或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> Xaa表示Gly或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> Xaa表示Ala或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (36)..(36)
<223> Xaa表示Pro或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (37)..(37)
<223> Xaa表示Pro或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (38)..(38)
<223> Xaa表示Pro或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Xaa表示Lys、Ser或缺失
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa表示Arg、Lys或缺失
<400> 165
<210> 166
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(式(II))
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib或D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva、Phe或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示Ile、Lys或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(30)
<223> 選自(8)至(30)任何一個或二個胺基酸視需要地 代表Lys(R)，及R代表取代基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示Asp、Leu或Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa表示Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa表示Aib或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa表示Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa表示Arg或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Gln或Ser
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib、Ala或Gln
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(式(III))
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 選自(8)至(30)任何一個或二個胺基酸視需要地 代表Lys(R)，及R代表取代基
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(式(VI))
<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva或Leu
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<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
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<212> PRT
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
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<223> Xaa表示K(Pal)
<220>
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<223> Xaa表示Aib
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<223> Xaa表示Aib
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<223> Xaa表示K(PEG(2)-Pal)
<400> 173
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
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<212> PRT
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<223> Xaa表示Aib
<400> 177
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(Eda)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 178
<210> 179
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示K(GGGG-Pal)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 179
<210> 180
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 180
<210> 181
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示K(Ac)
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<210> 183
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示K(GGGG-Pal)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示K(Ac)
<400> 183
<210> 184
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Lys(Eda-GGGG-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa表示K(Ac)
<400> 184
<210> 185
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示K(PEG(2)-Pal)
<400> 185
<210> 186
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
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<400> 186
<210> 187
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-己醯基)
<400> 187
<210> 188
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示K(PEG(2)-十二醯基)
<400> 188
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 189
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-Pal)
<400> 190
<210> 191
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-Ac)
<400> 191
<210> 192
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-己醯基)
<400> 192
<210> 193
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十二醯基)
<400> 193
<210> 194
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十八醯基)
<400> 194
<210> 195
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-癸醯基)
<400> 195
<210> 196
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十一醯基)
<400> 196
<210> 197
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十二醯基)
<400> 197
<210> 198
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十三醯基)
<400> 198
<210> 199
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十四醯基)
<400> 199
<210> 200
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十五醯基)
<400> 200
<210> 201
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-Dda)
<400> 201
<210> 202
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(4)-十二醯基)
<400> 202
<210> 203
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(4)-Pal)
<400> 203
<210> 204
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<400> 204
<210> 205
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<400> 205
<210> 206
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 206
<210> 207
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa表示α-MeF
<400> 207
<210> 208
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa表示α-MeF
<400> 208
<210> 209
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<400> 209
<210> 210
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 210
<210> 211
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<400> 211
<210> 212
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示DIva
<400> 212
<210> 213
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<400> 213
<210> 214
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 214
<210> 215
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa表示α-MeF
<400> 215
<210> 216
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<400> 216
<210> 217
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<400> 217
<210> 218
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<400> 218
<210> 219
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示DIva
<400> 219
<210> 220
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
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<222> (26)..(26)
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<210> 226
<211> 39
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<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成胜肽
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<223> 合成胜肽
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<223> Xaa表示Aib
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<210> 231
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
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<221> MISC_FEATURE
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<213> 人工序列
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<223> 合成胜肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成胜肽
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Iva
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(十二醯基-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 237
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示C(1S2S-11NC-乙醯基)
<400> 238
<210> 239
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-Pal)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 240
<210> 241
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Lys(Eda-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 241
<210> 242
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十二碳)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 242
<210> 243
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-Pal)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 243
<210> 244
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示Lys(Eda-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 244
<210> 245
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-十二碳)
<400> 245
<210> 246
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示K(PEG(2)-Pal)
<400> 246
<210> 247
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Lys(Eda-PEG(2)-)
<400> 247
<210> 248
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示K(-PEG3-PEG3-isoGlu-Eda)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 248
<210> 249
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa表示K(-PEG3-PEG3-isoGlu-Eda)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 249
<210> 250
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示K(-PEG3-PEG3-isoGlu-Eda)
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<223> Xaa表示Aib
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> Xaa表示Aib
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<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
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<223> Xaa表示Aib
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<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
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<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa表示Aib
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<223> Xaa表示K(Ac)
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
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<223> Xaa表示Iva
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<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa表示Lys(Eda-PEG(2)-)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
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<212> PRT
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<212> PRT
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<223> Xaa表示Aib
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<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
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<210> 367
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
-
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 368
<210> 369
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
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<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 490
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示K(-GGGGG-Eda)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 564
<210> 565
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示K(-GGGGGG-Eda)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<400> 565
<210> 566
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa表示Leu。限制條件為選自A14及A17的任呵胺基酸代表Lys(R)。
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa表示Ala或His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa表示Arg或缺失
<400> 566
<210> 567
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva、Phe或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa表示Ile或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa表示Asp或Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa表示Arg或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib、Gln或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa表示Ala或His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa表示Asn、Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa表示Arg、Asn或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva或Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa表示Ala、Arg或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa表示Gln或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa表示Arg或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa表示Arg、Lys或缺失
<400> 567
<210> 568
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa表示Lys(R)，其中R代表X-L-，-L-代表 -GGGGG-或-GGGGGG-及X代表Heda、Hepda、Oda或Eda。
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa表示Ala或His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa表示Arg或缺失
<400> 568
<210> 569
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Lys(R)，其中R代表X-L-，-L-代表 -GGGGG-或-GGGGGG-及X代表Heda、Hepda、Oda或Eda。
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa表示Lys(R)，其中R代表X-L-，-L-代表 -GGGGG-或-GGGGGG-及X代表Heda、Hepda、Oda或Eda。
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa表示Ala或His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa表示Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa表示Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa表示Arg或缺失
<400> 569
Claims (26)
- 一種胜肽或其鹽，該胜肽係由式(I)表示，P 1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P 2(SEQ ID NO：165)其中，P 1表示下列式表示之基團：-R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、-CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3，其中，R A1、R A2、及R A3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val； A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失；A31表示Pro或缺失； A32表示Ser或缺失；A33表示Ser或缺失；A34表示Gly或缺失；A35表示Ala或缺失；A36表示Pro或缺失；A37表示Pro或缺失；A38表示Pro或缺失；A39表示Lys、Ser或缺失；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基，限制條件為若A31至A40全部表示缺失，則A2表示Aib。
- 如申請專利範圍第1項所述表示之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(II)表示，P 1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P 2(SEQ ID NO：166)其中，P 1表示下列式表示之基團：-R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、 -CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3，其中，R A1、R A2、及R A3各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His； A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg或Gly；A39表示Lys或Ser；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(III)表示，P 1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P 2(SEQ ID NO：167)其中，P 1表示下列式表示之基團： -R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、-CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3，其中，R A1、R A2、及R A3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu或Tyr；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Lys； A17表示Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib或Gln；A21表示Glu或Leu；A22表示Phe；A23表示Ile或Val；A24表示Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib或Leu；A27表示Leu；A28表示Lys或Lys(Ac)；A29表示Gly；A30表示Gly；A39表示Lys或Ser；A40表示Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(IV)表示，P 1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P 2(SEQ ID NO：168) 其中，P 1表示下列式表示之基團：-R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、-CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3，其中，R A1、R A2、及R A3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile或Val；A8表示Ser；A9表示Asp或Leu；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala或D-Iva；A14表示Leu； A15表示Asp；A16表示Arg；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Glu、Asn、Asp或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Val；A24表示Arg、Asn或Asp；A25表示Trp；A26表示Leu或Iva；A27表示Leu；A28表示Ala或Arg；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg或Gly；A40表示Arg或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(V)表示，P 1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33- A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P 2(SEQ ID NO：169)其中，P 1表示下列式表示之基團：-R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、-CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3，其中，R A1、R A2、及R A3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva； A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失；A31至A40表示缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(VI)表示，P 1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22- A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-PrO-Pro-Pro-Ser-A40-P 2(SEQ ID NO：170)其中，P 1表示下列式表示之基團：-R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、-CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3，其中，R A1、R A2、及R A3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile或Val；A8表示Ser；A9表示Asp或Leu；A10表示Tyr；A11表示Ser；A12表示Ile； A13表示Aib或Ala；A14表示Leu；A15表示Asp；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln；A20表示Aib或Gln；A21表示Asn、Glu或Asp；A22表示Phe；A23表示Val；A24表示Arg、Asn或Lys；A25表示Trp；A26表示Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg或Lys；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg或Gly；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A8至A30之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(I)表示，P 1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11- A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P 2其中，P 1表示下列式表示之基團：-R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、-CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3其中R A1、R A2、及R A3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr； A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp；A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失；A31表示Pro或缺失；A32表示Ser或缺失；A33表示Ser或缺失；A34表示Gly或缺失； A35表示Ala或缺失；A36表示Pro或缺失；A37表示Pro或缺失；A38表示Pro或缺失；A39表示Lys、Ser或缺失；以及A40表示Arg、Lys或缺失。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由式(I)表示，P 1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P 2其中，P 1表示下列式表示之基團：-R A1、-CO-R A1、-CO-OR A1、-CO-COR A1、-SO-R A1、-SO 2-R A1、-SO 2-OR A1、-CO-NR A2R A3、-SO 2-NR A2R A3或-C(=NR A1)-NR A2R A3， 其中，R A1、R A2、及R A3係各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；P 2表示-NH 2或-OH；A2表示Aib或D-Ala；A6表示Iva、Phe或Val；A7表示Ile、Lys或Val；A8表示Ser；A9表示Asp、Leu或Phe；A10表示Tyr；A11表示Aib或Ser；A12表示Ile；A13表示Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；A14表示Leu；A15表示Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；A16表示Arg或Lys；A17表示Aib、Gln或Ile；A18表示Ala或His；A19表示Gln或Ser；A20表示Aib、Ala或Gln；A21表示Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；A22表示Phe或αMePhe；A23表示Ile或Val；A24表示Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；A25表示Trp； A26表示Aib、Iva或Leu；A27表示Leu；A28表示Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；A29表示Gln或Gly；A30表示Arg、Gly或缺失；A31表示Pro或缺失；A32表示Ser或缺失；A33表示Ser或缺失；A34表示Gly或缺失；A35表示Ala或缺失；A36表示Pro或缺失；A37表示Pro或缺失；A38表示Pro或缺失；A39表示Lys、Ser或缺失；A40表示Arg、Lys或缺失；以及選自A12、A14及A17之任意一個或兩個胺基酸係視需要表示Lys(R)，且R表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，R表示X-L-，L表示包含PEG及/或胺基酸之二價鏈結基，X表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，R表示X-L-，L表示鍵或二價取代基，X表示視需要經取代之烴基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係 由下式表示，H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH 2(SEQ ID NO：12)。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示，H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH 2(SEQ ID NO：36)。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示，Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH 2(SEQ ID NO：65)。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示，Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH 2(SEQ ID NO：110)。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係 由下式表示，Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH 2(SEQ ID NO：119)。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示，Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH 2(SEQ ID NO：123)。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示，Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2(SEQ ID NO：354)，其中，R表示取代基。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，該胜肽係由下式表示，Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2(SEQ ID NO：362)，其中， R表示取代基。
- 一種藥劑，係包含申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽。
- 如申請專利範圍第19項所述之藥劑，係GIP受體之活化劑。
- 如申請專利範圍第19項所述之藥劑，係用於嘔吐或乾嘔之抑制劑。
- 一種用以抑制哺乳動物嘔吐或乾嘔之方法，係包含對該哺乳動物投予有效量之申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽。
- 一種用以活化哺乳動物體內GIP受體之方法，係包含對該哺乳動物投予有效量之申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽。
- 一種申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽之用途，係用以製造用於嘔吐或乾嘔之抑制劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，係用於抑制嘔吐或乾嘔。
- 如申請專利範圍第21項所述之藥劑、申請專利範圍第22項所述之方法、申請專利範圍第24項所述之用途或申請專利範圍第25項所述之胜肽，其中，該嘔吐或乾嘔係由選自下述(1)至(6)之一種或多種情況或肇因所造成：(1)疾病，如胃輕癱、胃腸蠕動減緩症、腹膜炎、腹部腫瘤、便秘、胃腸阻塞、週期性嘔吐症候群、原因 不明之慢性乾嘔及嘔吐、急性及慢性胰腺炎、高鉀血症、腦水腫、腦內病變、代謝障礙、感染造成之胃炎、術後疾病、心肌梗塞、偏頭痛、顱內高壓、及顱內低壓(例如高山病)；(2)藥物，如(i)烷基化劑(例如環磷醯胺、雙氯乙基亞硝脲、洛莫司汀、瘤克寧錠、鏈脲菌素、達卡巴仁、好克癌、帝盟多、補束剋、苯達莫司汀、及威克瘤)、細胞毒性抗生素(例如放線菌素、艾黴素、絲裂黴素-C、撲類惡、泛艾黴素、放線菌素D、氨柔比星、艾達黴素、道諾黴素、及吡柔比星)、抗代謝劑(例如賽德薩、滅殺除癌錠、5-氟尿嘧啶、依諾他賓、及氯法拉濱)、長春花生物鹼(例如滅必治、長春花鹼、及長春新鹼)、其它化療劑，例如順鉑、甲基芐肼、羥基脲、氮雜胞苷、抗癌妥、干擾素α、介白素-2、歐力普、卡鉑、奈達鉑、及米鉑；(ii)鴉片類止痛劑(例如嗎啡)；(iii)多巴胺受體D1D2促效劑(例如阿朴嗎啡)；(iv)大麻及大麻素產品，包括大麻素嘔吐症候群；(3)輻射病或用於胸部、腹部等用來治療癌症的輻射療法；(4)有毒物質或毒素；(5)懷孕，包括妊娠劇吐；以及(6)前庭病變，如動暈症或眩暈。
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