JP2020515612A - Gip受容体活性化ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、GIP受容体に対して活性化作用を有する新規のペプチド化合物及びこのペプチド化合物の医薬としての使用に関する。
引用リスト
[1]式(I):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2(配列番号165)
によって表されるペプチドであって、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表すが、
但し、A31〜A40の全てが欠失を表す場合、A2はAibを表すことを条件とする、
該ペプチド、またはその塩。
[2]式(II):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−A39−A40−P2(配列番号166)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A39が、LysまたはSerを表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[3]式(III):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Val−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−A39−A40−P2(配列番号167)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、Serを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、またはTyrを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Lysを表し、
A17が、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、AibまたはGlnを表し、
A21が、GluまたはLeuを表し、
A22が、Pheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、LysまたはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、AibまたはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、LysまたはLys(Ac)を表し、
A29が、Glyを表し、
A30が、Glyを表し、
A39が、LysまたはSerを表し、
A40が、Lysまたは欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[4]式(IV):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号168)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、IleまたはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、AspまたはLeuを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Aspを表し、
A16が、Argを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、Glnを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Glu、Asn、Asp、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、Valを表し、
A24が、Arg、Asp、またはAsnを表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、LeuまたはIvaを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、AlaまたはArgを表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A40が、Argまたは欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[5]式(V):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2(配列番号169)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31〜A40が、欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[6]式(VI):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号170)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、IleまたはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、AspまたはLeuを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、Serを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、AibまたはAlaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Aspを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、Glnを表し、
A20が、AibまたはGlnを表し、
A21が、Asn、Glu、またはAspを表し、
A22が、Pheを表し、
A23が、Valを表し、
A24が、Arg、Asn、またはLysを表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、IvaまたはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、またはLysを表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[7]式(I):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[8]式(I):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A12、A14、及びA17から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[9]Rが、X−L−を表し、Lが、PEG及び/またはアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Xが、置換基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[10]Rが、X−L−を表し、Lが、結合または二価置換基を表し、Xが、任意選択で置換される炭化水素基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[11]式:H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号12)によって表される、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[12]式:H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Arg−Trp−Leu−Leu−Arg−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号36)によって表される、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[13]式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Ile−Ala−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号65)によって表される、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[14]式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号110)によって表される、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[15]式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号119)によって表される、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[16]式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号123)によって表される、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[17]式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号354)によって表され、式中、Rが、置換基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[18]式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号362)によって表され、式中、Rが、置換基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[19][1]に記載のペプチド、またはその塩を含む、医薬。
[20]GIP受容体の活性化剤である、[19]に記載の医薬。
[21]嘔吐または悪心の抑制剤である、[19]に記載の医薬。
[22]哺乳動物における嘔吐または悪心の抑制方法であって、有効量の、[1]に記載のペプチドまたはその塩を該哺乳動物に投与することを含む、該方法。
[23]哺乳動物におけるGIP受容体の活性化方法であって、有効量の、[1]に記載のペプチドまたはその塩を該哺乳動物に投与することを含む、該方法。
[24]嘔吐または悪心の抑制剤の製造のための、[1]に記載のペプチドまたはその塩の使用。
[25]嘔吐または悪心の抑制に使用するための、[1]に記載のペプチドまたはその塩。
[26]該嘔吐または該悪心が、以下の(1)〜(6):
(1)疾患、例えば、胃不全麻痺、消化管運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉塞、周期性嘔吐症候群、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐、急性及び慢性膵炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、偏頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下(例えば、高山病)、
(2)薬物、例えば、(I)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イソホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン、(II)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(III)ドパミン受容体D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)カンナビス及びカンナビノイド製品(カンナビス悪阻症候群を含む)、
(3)がんを治療するために使用される胸部、腹部等への放射線宿酔または放射線療法、
(4)毒物または毒素、
(5)妊娠悪阻を含む妊娠、ならびに
(6)前庭障害、例えば、動揺病または眩暈、
から選択される1つまたは複数の状態または原因によって引き起こされる、[21]に記載の医薬、[22]に記載の方法、[24]に記載の使用、または[25]に記載のペプチド。
本明細書は、本願の優先権の主張の基礎となる日本国特許出願第2017−072556号の明細書及び/または図面の開示内容の全てまたは一部を包含する。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
本明細書中、「ハロゲン原子」の例としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)任意選択でハロゲン化されるC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例えば、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ)、
(9)5〜14員の芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピリジルオキシ)、
(10)3〜14員の非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例えば、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5〜14員の芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、ニコチノイルオキシ)、
(17)3〜14員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)任意選択でハロゲン化されるC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)任意選択でC1−6アルキル基により置換されるC6−14アリールスルホニルオキシ基(例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)任意選択でハロゲン化されるC1−6アルキルチオ基、
(21)5〜14員の芳香族ヘテロ環基、
(22)3〜14員の非芳香族ヘテロ環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)任意選択でハロゲン化されるC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5〜14員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
(28)3〜14員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(36)5〜14員の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3〜14員の非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)任意選択でハロゲン化されるC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5〜14員の芳香族ヘテロシクリルスルホニル基(例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)任意選択でハロゲン化されるC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例えば、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5〜14員の芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基(例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ)、
(47)5〜14員の芳香族ヘテロシクリルアミノ基(例えば、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例えば、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例えば、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)任意選択でC1−6アルキル基により置換されるC6−14アリールスルホニルアミノ基(例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)任意選択でハロゲン化されるC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の8〜14員の縮合多環式(好ましくは二または三環式)芳香族ヘテロ環基が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリル等の9〜14員の縮合多環式(好ましくは二または三環式)非芳香族ヘテロ環基が挙げられる。
P1は、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基であり、式中、RA1、RA2、及びRA3は、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基である。
1つもしくは2〜9つの連結グリシン(複数可)を含むグリシンリンカー、または単結合から選択される1つ、または2つ以上の組み合わせであり、Xは、C6〜C20一酸もしくは二酸、またはアセチル基を表す。
具体的には、Rは、X−L−を表し、式中、X−L−は好ましくは、Trda−GGGG−(Trda:C13二酸)、Trda−GGGGG−、Trda−GGGGGG−、Teda−GGGG−(Teda:C14二酸)、Teda−GGGGG−、Teda−GGGGGG−、Peda−GGGG−(Peda:C15二価元素(diadic))、Peda−GGGGG−、Peda−GGGGGG−、Heda−GGGG−(Heda:C16二酸)、Heda−GGGGG−、Heda−GGGGGG−、Hepda−GGGG−(Hepda:C17二酸)、Hepda−GGGGG−、Hepda−GGGGGG−、Oda−GGGG−(Oda:C18二酸)、Oda−GGGGG−、Oda−GGGGGG−、Eda−GGGG−(Eda:C20二酸)、Eda−GGGGG−、Eda−GGGGGG−、Eda−GGGGGGGGG−を表す。
代替として、特に好ましくは、Rは、X−L−を表し、式中、Lは、5つまたは6つの連結グリシンを含むグリシンリンカーを表し、Xは、C16〜C20直鎖飽和ジカルボン酸を表す。
式(II):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−A39−A40−P2(配列番号166)。
式(III):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Val−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−A39−A40−P2(配列番号167)。
式(IV):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号168)。
式(V):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2(配列番号169)。
式(VI):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号170)。
式中、P1は、上記のように定義さる。
式中、P1は、上記のように定義される。
式(VII):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−Ser−A9−Tyr−Ser−Ile−A13−Leu−Asp−A16−A17−A18−Gln−A20−A21−Phe−Val−A24−Trp−A26−Leu−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号567)。
式(VIII):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(R)−Asp−Arg−Aib−A18−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号568)。
式(IX):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(R)−A18−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号569)。
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号12)、
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Arg−Trp−Leu−Leu−Arg−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号36)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Ile−Ala−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号65)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号110)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号119)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号123)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号458)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号470)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号478)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号479)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号454)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号452)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号354)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号355)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号520)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号522)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号521)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号523)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号495)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号497)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号488)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号534)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号536)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号537)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号538)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号519)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号539)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号492)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号486)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号533)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号540)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Heda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号541)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号542)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hepda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号527)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号543)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号495)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号544)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGGG−)−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号535)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号545)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号507)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号546)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号508)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号362)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号509)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号547)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号548)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号549)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号516)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号515)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号517)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号504)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号505)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号506)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号550)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号551)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号552)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号553)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号554)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号555)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号556)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号557)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号558)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号559)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Heda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号560)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号561)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Hepda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号562)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号563)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号499)、
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号564)、
または
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−GGGGGG−)−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号565)、
によって表されるペプチド、またはその塩が挙げられる。
式(X):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−A14−Asp−Arg−A17−A18−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号566)。
(1)M.Bodanszky and M.A.Ondetti:Peptide Synthesis,Interscience Publishers,New York(1966)
(2)Schroeder and Luebke:The Peptide,Academic Press,New York(1965)
(3)Nobuo Izumiya,et al.:Peptide Gosei−no−Kiso to Jikken(ペプチド合成の基礎と実験),published by Maruzen Co.(1975)
(4)Haruaki Yajima and Shunpei Sakakibara:Seikagaku Jikken Koza(生化学実験講座)1,Tanpakushitsu no Kagaku(タンパク質の化学)IV,205(1977)
(5)Haruaki Yajima,ed.:Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(続医薬品の開発),Vol.14,Peptide Synthesis,published by Hirokawa Shoten
出発物質の反応に関与すべきでない官能基の保護及び保護基、その保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化等は、既知の保護基及び既知の手段から適宜選択され得る。
化合物(I)が立体異性体を含む場合、その異性体単独及び各異性体の混合物の両方がまた化合物(I)に包含される。
(1)活性エステルを有するPEG化試薬(例えば、SUNBRIGHT MEGC−30TS(商標名)、NOF Corp.)を化合物(I)のアミノ基に結合させる。
(2)アルデヒドを有するPEG化試薬(例えば、SUNBRIGHT ME−300AL(商標名)、NOF Corp.)を化合物(I)のアミノ基に結合させる。
(3)二価性架橋試薬(例えば、GMBS(Dojindo Laboratories)、EMCS(Dojindo Laboratories)、KMUS(Dojindo Laboratories)、SMCC(Pierce))を化合物(I)に結合させ、次いでこれにチオール基を有するPEG化試薬(例えば、SUNBRIGHT ME−300−SH(商標名)、NOF Corp.)を結合させる。
(4)SH導入剤(例えば、D−システイン残基、L−システイン残基、トラウト試薬(Traut’s reagent))によりチオール基を化合物(I)に導入し、このチオール基に、マレイミド基を有するPEG化試薬(例えば、SUNBRIGHT ME−300MA(商標名)、NOF Corp.)を反応させる。
(5)SH導入剤(例えば、D−システイン残基、L−システイン残基、トラウト試薬(Traut’s reagent))によりチオール基を化合物(I)に導入し、このチオール基に、ヨードアセトアミド基を有するPEG化試薬(例えば、SUNBRIGHT ME−300IA(商標名)、NOF Corp.)を反応させる。
(6)ω−アミノカルボン酸、α−アミノ酸等をリンカーとして化合物(I)のN末端アミノ基に導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、活性エステルを有するPEG化試薬(例えば、SUNBRIGHT MEGC−30TS(商標名)、NOF Corp.)を反応させる。
(7)ω−アミノカルボン酸、α−アミノ酸等をリンカーとして化合物(I)のN末端アミノ基に導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、アルデヒド基を有するPEG化試薬(例えば、SUNBRIGHT ME−300AL(商標名)、NOF Corp.)を反応させる。
プロドラッグとは、生体内の生理的条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物(I)に変換される化合物、つまり、酵素に依存する酸化、還元、加水分解等により化合物(I)に変換される化合物、胃酸等による加水分解等によって化合物(I)に変換される化合物を意味する。
より具体的には、本発明の化合物は、血糖降下作用、制吐作用等を有する。
(1)嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、消化管運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉塞、周期性嘔吐症候群、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、偏頭痛、頭蓋内圧亢進、及び頭蓋内圧低下(例えば、高山病)、
(2)以下の薬物によって誘発される嘔吐または悪心、例えば、(i)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イソホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン、(ii)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(iii)ドパミン受容体D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)カンナビス及びカンナビノイド製品(カンナビス悪阻症候群を含む)、
(3)がんを治療するために使用される胸部、腹部等への放射線宿酔または放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(4)毒物または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(5)妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、ならびに
(6)前庭障害によって引き起こされる嘔吐及び悪心、例えば、動揺病または眩暈。
これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤等(例えば、徐放性マイクロカプセル)の放出制御製剤であってもよい。
薬学的製剤中の本発明の化合物の含有量は、製剤全体の約0.01〜約100重量%である。
本発明の化合物は、例えば、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、1週間に2回、隔週、3週間毎、毎月、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、4ヶ月に1回、5ヶ月に1回、または6ヶ月に1回、投与することができる。
本発明の化合物と併用され得る薬物(これ以降、併用薬と略称することがある)の例としては、抗肥満剤、糖尿病の治療剤、糖尿病性合併症の治療剤、高脂血症の治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症の治療剤、ビタミン剤、抗認知症薬、勃起不全治療薬、頻尿または尿失禁の治療薬、排尿困難の治療剤、中枢D2受容体アンタゴニスト、消化管運動促進剤、抗ヒスタミン薬、ムスカリン受容体アンタゴニスト、セロトニン5HT3受容体アンタゴニスト、ソマトスタチン類似体、副腎皮質ステロイド薬、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、NK−1受容体アンタゴニスト、高カルシウム血症治療薬等が挙げられる。併用薬の具体例としては、後述のものが挙げられる。
抗ヒスタミン薬の例としては、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、及びクロルフェニラミンが挙げられる。
(1)本発明の化合物及び併用薬を同時に製剤化することにより得られる単一の製剤の投与、(2)別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の2種の製剤の同じ投与経路による同時投与、(3)別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の2種の製剤の同じ投与経路による時間をずらした投与、(4)別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の2種の製剤の異なる投与経路による同時投与、(5)別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の2種の製剤の異なる投与経路による時間をずらした投与(例えば、本発明の化合物及び併用薬の順序、または逆の順序での投与)等。
(1)本発明の化合物または併用薬の単一投与と比較して、本発明の化合物または併用薬の用量を低減することができる、
(2)患者の状態に応じて(軽度、重度等)本発明の化合物と併用される薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物とは異なる作用及び機構を有する併用薬を選択することにより、治療期間をより長く設定することができる、
(4)本発明の化合物とは異なる作用及び機構を有する併用薬を選択することにより、持続的治療効果を設計することができる、
(5)本発明の化合物及び併用薬の併用による相乗効果を得ることができる、等を達成することができる。
本明細書で使用されるアミノ酸配列において、左側の末端はN末端を表し、右側の末端はC末端を表す。
TFA:トリフルオロ酢酸
GlyまたはG:グリシン
AlaまたはA:アラニン
ValまたはV:バリン
LeuまたはL:ロイシン
IleまたはI:イソロイシン
SerまたはS:セリン
ThrまたはT:スレオニン
CysまたはC:システイン
MetまたはM:メチオニン
GluまたはE:グルタミン酸
AspまたはD:アスパラギン酸
LysまたはK:リジン
ArgまたはR:アルギニン
HisまたはH:ヒスチジン
PheまたはF:フェニルアラニン
TyrまたはY:チロシン
TrpまたはW:トリプトファン
ProまたはP:プロリン
AsnまたはN:アスパラギン
GlnまたはQ:グルタミン
以下の実施例において「室温」という用語は、概して約10℃〜約35℃の範囲を示す。「%」に関しては、収率は、mol/mol%の単位であり、クロマトグラフィーに使用する溶媒は、体積%単位であり、その他の「%」は、重量%単位である。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
WSC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPCDI:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物
Oxyma:2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル
H−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂(配列番号4)の合成
Sieberアミド樹脂(0.61meq/g、410mg)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置(ABI 433A)にロードした。Fmoc/DCC/HOBtプロトコルに従ってアミノ酸を順々に縮合させた。最終工程において、N末端のFmoc基を除去した。縮合の終了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させた。結果として、1137mg(0.220meq/g)の目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
H−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Aib−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂(配列番号5)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71meq/g、71mg)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃、5分間]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。二重カップリングにより19位のGln(Trt)及び18位のAlaの縮合を行った。最終工程でN末端のFmoc基を除去した。縮合の完了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させた。結果として、264mg(0.189meq/g)の目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
H−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂(配列番号6)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71mmol/g、141mg)を5つの反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃、5分間]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、それぞれの反応管中の樹脂を混合し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、1282mgの目的とする保護ペプチド樹脂であるH−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂(0.394mmol/g)を得た。
H−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂(配列番号481)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71meq/g、1.40g、1.0mmol)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[室温で15分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、8当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[室温で150分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。伸長後、得られた樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、5.2064gの目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
Boc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂(配列番号482)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71meq/g、140.8mg、0.1mmol)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃で15分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。この場合、1位のBoc−MeTyr(tBu)、5位のThr(tBu)、12位のIle、16位のArg(Pbf)、19位のGln(Trt)、及び25位のTrp(Boc)の縮合反応は50℃で30分間行った。得られたBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を50℃で10分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を8回繰り返して、14位のLysにおけるivDde基の脱保護を行った。得られた樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、762.1mgのBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂を得た。
Boc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Alko樹脂(配列番号483)の合成
Fmoc−Ser(tBu)−Alko樹脂(0.68meq/g、147.1mg、0.1mmol)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[室温で15分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃で15分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。得られたBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(ivDde)−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Alko樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を50℃で10分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を8回繰り返して、14位のLysにおけるivDde基の脱保護を行った。その後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、664.0mgの目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号12)(化合物6)の合成
参考例1で調製したH−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂(0.220meq/g、46mg)を秤量して反応管に入れ、DMFで膨潤させた。濾過によるDMFの除去後、Fmoc−Aib−OH(32.5mg)、DMF(200μL)中0.5M Oxyma、及びジイソプロピルカルボジイミド(15.9μL)を順々に樹脂に加え、次いで混合物を2時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をDMFで6回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液をそれに加え、混合物を1分間振とうした。溶液を濾去し、次いで20%ピペリジンのDMF溶液を再びそれに加え、混合物を20分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸縮合−Fmoc脱保護サイクルを繰り返して、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Leu、Ser(tBu)、Val、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib、及びTyr(tBu)(*:終夜反応)を順々に縮合させた。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、64mgのH−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Val−Val−Ser(tBu)−Leu−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂を得た。
質量分析、(M+H)+ 4231.2(計算値:4231.3)
HPLC溶出時間:7.4分間
溶出条件:
カラム:Merck Chromolith Performance RP−18e(内径100×4.6mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65の直線濃度勾配溶出(10分間)
流量:3.0mL/分
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(化合物6の酢酸塩)の合成
実施例1と同じ方式で調製した粉末(1084.2mg)を少量のアセトニトリル−水中に溶解させ、イオン交換樹脂(AG1 X8樹脂(酢酸塩型)、1.2meq/mL、2.1mL)をそれに加え、結果として得られた混合物を時々振とうしながら1時間静置した。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、929.6mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4231.3(計算値4231.3)
HPLC溶出時間:7.5分間
溶出条件:
Column Chromolith Performance RP−18e(内径100×4.6mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:3.0mL/分
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(化合物6の塩酸塩)の合成
実施例2で調製した粉末(73.0mg)を少量のアセトニトリル−水中に溶解させ、1N塩酸(172μL)を氷冷しながらそれに加えた。0℃で2時間撹拌した後、結果として得られた混合物を4℃で終夜静置した。得られた溶液を凍結乾燥させることによって、71mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4231.6(計算値4231.3)
HPLC溶出時間:7.4分間
溶出条件:
Column Chromolith Performance RP−18e(内径100×4.6mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:3.0mL/分
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Phe−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号13)(化合物7)の合成
参考例1で調製したH−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂(0.220meq/g、46mg)を秤量して反応管に入れ、DMFで膨潤させた。濾過によるDMFの除去後、Fmoc−Aib−OH(32.5mg)、DMF(200μL)中0.5M Oxyma、及びジイソプロピルカルボジイミド(15.9μL)を順々に樹脂に加え、次いで混合物を2時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をDMFで6回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液をそれに加え、混合物を1分間振とうした。溶液を濾去し、次いで20%ピペリジンのDMF溶液を再びそれに加え、混合物を20分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸縮合−Fmoc脱保護サイクルを繰り返して、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Phe、Ser(tBu)、Val、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib、及びTyr(tBu)(*:終夜反応)を順々に縮合させた。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、74mgのH−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Val−Val−Ser(tBu)−Phe−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂を得た。
質量分析、(M+H)+ 4265.1(計算値:4265.3)
HPLC溶出時間:7.3分間
溶出条件:
カラム:Merck Chromolith Performance RP−18e(内径100×4.6mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65の直線濃度勾配溶出(10分間)
流量:3.0mL/分
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Lys−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号14)(化合物8)の合成
参考例1で調製したH−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂(0.220meq/g、46.0mg)を秤量して反応管に入れ、DMFで膨潤させた。濾過によるDMFの除去後、Fmoc−Aib−OH(32.5mg)、DMF(200μL)中0.5M Oxyma、及びジイソプロピルカルボジイミド(15.9μL)を順々に樹脂に加え、次いで混合物を2時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をDMFで6回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液をそれに加え、混合物を1分間振とうした。溶液を濾去し、次いで20%ピペリジンのDMF溶液を再びそれに加え、混合物を20分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸縮合−Fmoc脱保護サイクルを繰り返して、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Lys(Boc)、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib、及びTyr(tBu)(*:終夜反応)を順々に縮合させた。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、73mgのH−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Val−Lys(Boc)−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂を得た。
質量分析、(M+H)+ 4262.3(計算値:4262.3)
HPLC溶出時間:6.6分間
溶出条件:
カラム:Merck Chromolith Performance RP−18e(内径100×4.6mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65の直線濃度勾配溶出(10分間)
流量:3.0mL/分
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Lys−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Leu−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号15)(化合物10)
参考例1で調製したH−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂(0.220meq/g、46mg)を秤量して反応管に入れ、DMFで膨潤させた。濾過によるDMFの除去後、Fmoc−Aib−OH(32.5mg)、DMF(200μL)中0.5M Oxyma、及びジイソプロピルカルボジイミド(15.9μL)を順々に樹脂に加え、次いで混合物を2時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をDMFで6回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液をそれに加え、混合物を1分間振とうした。溶液を濾去し、次いで20%ピペリジンのDMF溶液を再びそれに加え、混合物を20分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸縮合−Fmoc脱保護サイクルを繰り返して、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Leu、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Lys(Boc)、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib、及びTyr(tBu)(*:終夜反応)を順々に縮合させた。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、85mgのH−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Val−Lys(Boc)−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Leu−Leu−Asp(OtBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Glu(OtBu)−Phe−Val−Lys(Boc)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Sieberアミド樹脂を得た。
質量分析、(M+H)+ 4290.5(計算値:4290.3)
HPLC溶出時間:6.7分間
溶出条件:
カラム:Merck Chromolith Performance RP−18e(内径100×4.6mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65の直線濃度勾配溶出(10分間)
流量:3.0mL/分
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Aib−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号50)(化合物42)の合成
質量分析、(M+H)+ 4202.4(計算値:4203.3)
HPLC溶出時間:7.3分間
溶出条件:
カラム:Merck Chromolith Performance RP−18e(内径100×4.6mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65の直線濃度勾配溶出(10分間)
流量:3.0mL/分
H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Gin−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Arg−Trp−Leu−Leu−Arg−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号36)(化合物30)の合成
Sieberアミド樹脂(0.7mmol/g、149mg)を2つの反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃、5分間]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、1308mgの目的とする保護ペプチド樹脂であるH−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Val−Val−Ser(tBu)−Leu−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Gln(Trt)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Glu(OtBu)−Phe−Val−Arg(Pbf)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Arg(Pbf)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、15mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を2回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Daisopak SP−100−5−ODS−Pカラム(内径250×20mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:62/38〜52/48の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を数回行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、190.1mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4343.3(計算値4343.3)
HPLC溶出時間:7.5分間
溶出条件:
Column Merck Chromolith Performance RP−18e(内径4.6×100mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:3.0mL/分
メチル−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Ile−Ala−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号65)(化合物59)の合成
参考例3で調製したH−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂(0.394mmol/g、127mg)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃、5分間]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるBoc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Ala−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Ile−Ala−Gln(Trt)−Gln(Trt)−Asp(OtBu)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、3.5mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を2回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Daisopak SP−100−5−ODS−Pカラム(内径250×20mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:60/40〜50/50の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、71.4mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4464.8(計算値4464.3)
HPLC溶出時間:7.8分間
溶出条件:
Column Merck Chromolith Performance RP−18e(内径4.6×100mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:3.0mL/分
メチル−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号110)(化合物104)の合成
参考例3で調製したH−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂(0.394mmol/g、127mg)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃、5分間]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるBoc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Ala−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、4mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を2回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Daisopak SP−100−5−ODS−Pカラム(内径250×20mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:62/38〜52/48の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、81mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4345.1(計算値4344.3)
HPLC溶出時間:7.7分間
溶出条件:
Column Merck Chromolith Performance RP−18e(内径4.6×100mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:3.0mL/分
メチル−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号119)(化合物113)の合成
参考例3で調製したH−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂(0.394mmol/g、127mg)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃、5分間]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるBoc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、4mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を2回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Daisopak SP−100−5−ODS−Pカラム(内径250×20mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:61/39〜51/49の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、71.1mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4345.0(計算値4344.3)
HPLC溶出時間:7.6分間
溶出条件:
Column Merck Chromolith Performance RP−18e(内径4.6×100mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:3.0mL/分
メチル−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号123)(化合物117)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71mmol/g、352mg)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃、5分間]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるBoc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Ala−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−His(Trt)−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、4mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を2回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Daisopak SP−100−5−ODS−Pカラム(内径250×20mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:69/31〜59/41の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、190.8mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4443.3(計算値4444.3)
HPLC溶出時間:6.5分間
溶出条件:
Column Merck Chromolith Performance RP−18e(内径4.6×100mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:95/5〜35/65。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:3.0mL/分
H−MeTyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号354)(化合物341)の合成
参考例Aで合成したH−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂(配列番号481)(260.4mg、0.05mmol)を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃で15分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。この場合、1位のBoc−MeTyr(tBu)、5位のThr(tBu)、12位のIle、16位のArg(Pbf)、19位のGln(Trt)、及び25位のTrp(Boc)の縮合反応は50℃で30分間行った。得られたBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(ivDde)−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を50℃で10分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を8回繰り返して、14位のLysにおけるivDde基の脱保護を行った。その後、ペプチド合成装置を用いてFmoc−Gly−Gly−Gly−OHを導入し、次いでGly、Gly、及びエイコサン二酸を順次導入した。この場合、20%ピペリジン/NMPを用いて[50℃で5分間反応させた]Fmoc基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を50℃で15分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、421.5mgの目的とする保護ペプチド樹脂である、Boc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、4.6mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を2回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を90%酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでPhenomenex Kinetex 5μm XB−C18(内径250×30.0mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、15mL/分の流量でA/B:40/60〜50/50の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、70.1mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4811.57(計算値4812.54)
HPLC溶出時間:6.19分間
溶出条件:
カラム:Kinetex 1.7μm C8 100A、(内径100×2.1mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:80/20〜30/70。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:0.5mL/分
温度:40℃
H−MeTyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号362)(化合物349)の合成
参考例Aで合成したH−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂(配列番号481)(520.0mg、0.1mmol)を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃で15分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。この場合、1位のBoc−MeTyr(tBu)、5位のThr(tBu)、12位のIle、19位のGln(Trt)、及び25位のTrp(Boc)の縮合反応は50℃で30分間行った。得られたBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Lys(ivDde)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を50℃で10分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を8回繰り返して、17位のLysにおけるivDde基の脱保護を行った。その後、ペプチド合成装置を用いてFmoc−Gly−Gly−Gly−OHを導入し、次いでGly、Gly、及びオクタデカン二酸を順次導入した。この場合、20%ピペリジン/NMPを用いて[50℃で5分間反応させた]Fmoc基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を50℃で15分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、817.0mgの目的とする保護ペプチド樹脂である、Boc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Lys(Oda−GGGGG−)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、8mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を2回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を90%酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでPhenomenex Kinetex 5μm XB−C18(内径250×30.0mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、15mL/分の流量でA/B:40/60〜50/50の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、109.2mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4810.655(計算値4812.54)
HPLC溶出時間:6.09分間
溶出条件:
カラム:Kinetex 1.7μm C8 100A、(内径100×2.1mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:80/20〜30/70。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:0.5mL/分
温度:40℃
Ac−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号448)(化合物435)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71meq/g、70.4mg、0.05mmol)を反応管に加え、該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃で15分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸をN末端に順次延長させた。この場合、1位のBoc−MeTyr(tBu)、5位のThr(tBu)、12位のIle、16位のArg(Pbf)、19位のGln(Trt)、及び25位のTrp(Boc)の縮合反応は50℃で30分間行った。得られたH−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(ivDde)−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂に、0.5M無水酢酸、0.5Mピリジン、及び0.05M OxymaをNMP中に溶解させた0.625mlの混合溶液を加え、結果として得られた混合物を50℃で2分間反応させた。樹脂をNMPで洗浄した後、樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を50℃で10分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を8回繰り返して、14位のLysにおけるivDde基の脱保護を行った。その後、ペプチド合成装置を用いてGly、Gly、Fmoc−Gly−Gly−Gly−OH、及びエイコサン二酸を順次導入した。この場合、20%ピペリジン/NMPを用いて[50℃で5分間反応させた]Fmoc基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を50℃で15分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、470.7mgの目的とする保護ペプチド樹脂である、Ac−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、4.8mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を2回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を90%酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでPhenomenex Kinetex 5μm XB−C18(内径250×30.0mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、15mL/分の流量でA/B:57/43〜47/53の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、58.8mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4841.26(計算値4840.53)
HPLC溶出時間:7.12分間
溶出条件:
カラム:Kinetex 1.7μm C8 100A、(内径100×2.1mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:80/20〜30/70。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:0.5mL/分
温度:40℃
H−MeTyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−NH2(配列番号428)(化合物415)の合成
参考例Bで合成したBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂(配列番号482)(38.1mg、0.005mmol)を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃で15分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、Gly、Gly、Fmoc−Gly−Gly−Gly−OH、及びオクタデカン二酸を導入した。この場合、20%ピペリジン/NMPを用いて[50℃で5分間反応させた]Fmoc基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて該反応を50℃で15分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、45.3mgの目的とする保護ペプチド樹脂である、Boc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Sieberアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、0.5mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を90%酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでPhenomenex Kinetex 5μm XB−C18(内径250×20.0mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:59/41〜49/51の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、3.7mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4006.32(計算値4007.14)
HPLC溶出時間:5.97分間
溶出条件:
カラム:Kinetex 1.7μm C8 100A、(内径100×2.1mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:80/20〜30/70。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:0.5mL/分
温度:40℃
H−MeTyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−OH(配列番号454)(化合物441)の合成
参考例Cで合成したBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Alko樹脂(配列番号483)(166.0mg、0.025mmol)を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、その後、ペプチド合成装置を用いてFmoc−Gly−Gly−Gly−OHを導入し、次いでGly、Gly、及びオクタデカン二酸を順次導入した。この場合、20%ピペリジン/NMPを用いて[50℃で5分間反応させた]Fmoc基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて該反応を50℃で15分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂である、Boc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(Oda−GGGGG−)−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Alko樹脂を得た。その後、得られた樹脂総量に、2.5mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を2回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでYMC−Triart C8−S−10μm、20nmカラム(内径250×30mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、15mL/分の流量でA/B:40/60〜50/50の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、3.4mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4784.51(計算値4785.49)
HPLC溶出時間:5.88分間
溶出条件:
カラム:Kinetex 1.7μm C8 100A、(内径100×2.1mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:80/20〜30/70。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:0.5mL/分
温度:40℃
H−MeTyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Eda−PEG(3)−PEG(3)−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号320)(化合物307)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71meq/g、70.4mg、0.05mmol)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃で15分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。得られたBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Lys(ivDde)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を室温で3時間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去した操作。濾過後、樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、室温で終夜反応させて、14位のLysにおけるivDde基の脱保護を行った。その後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、388.8mgのBoc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Lys−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。
38.9mg(0.01mmol)の得られた樹脂を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量の酸剤(Fmoc−アミノ酸またはエイコサン二酸モノ−tert−ブチルエステル)及びDIPCDI/Oxymaを用いて縮合を行い、ペプチド合成装置を用いてPEG(3)、PEG(3)、エイコサン二酸モノ−tert−ブチルエステルを順次導入した。縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて該反応を50℃で15分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、39.3mgの目的とする保護ペプチド樹脂、Boc−MeTyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Leu−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Lys(19−tert−ブトキシカルボニル−ノナデダノイル(nonadedanoyl)−PEG(3)−PEG(3)−)−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。
その後、得られた樹脂総量に、0.5mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を2回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を90%酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでYMC−Triart C8−S−10μm、20nmカラム(内径250×20mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:52/48〜42/58の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、7.5mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4846.10(計算値4845.61)
HPLC溶出時間:7.11分間
溶出条件:
カラム:Kinetex 1.7μm C8 100A、(内径100×2.1mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:80/20〜30/70。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:0.5mL/分
温度:40℃
Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Hda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号472)(化合物459)の合成
Sieberアミド樹脂(0.71meq/g、352mg、0.25mmol)を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[室温で15分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[室温で150分間反応させた]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。
得られたBoc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(ivDde)−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を2%ヒドラジン/NMP溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を室温で3時間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を2回繰り返して、14位のLysにおけるivDde基の脱保護を行った。
その後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、1.87gのBoc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。
37.3mg(0.005mmol)の得られた樹脂を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。その後、該プロトコルに従って、20%ピペリジン/NMP[50℃で5分間反応させた]を用いてFmoc基の脱保護を行い、5当量のFmoc−アミノ酸/DIPCDI/Oxyma[50℃、15分間]を用いてFmoc−アミノ酸の縮合を行うことで、ペプチド合成装置を用いてFmoc−Gly−Gly−OH及びFmoc−Gly−Gly−Gly−OHを導入し、次いでBoc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(H−Gly−Gly−Gly−Gly−Gly−)−Asp(OtBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。この場合、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を50℃で15分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。得られた樹脂に、6.4mgのアジピン酸無水物、6.4mgのDIPEA、及びNMP(0.1ml)を加え、次いで溶液を室温で2時間撹拌した。濾過による反応液の除去後、樹脂をMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、36.9mgの目的とする保護ペプチド樹脂である、Boc−Me−Tyr(tBu)−Aib−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Iva−Ile−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Ile−Aib−Lys(Hda−GGGGG−)−Asp(tBu)−Arg(Pbf)−Aib−Ala−Gln(Trt)−Aib−Asn(Trt)−Phe−Val−Asn(Trt)−Trp(Boc)−Iva−Leu−Ala−Gln(Trt)−Arg(Pbf)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(tBu)−Sieberアミド樹脂を得た。
その後、得られた樹脂総量に、0.5mLのTFA:m−クレゾール:チオアニソール:エタンジチオール:H2O:トリイソプロピルシラン(80:5:5:5:2.5:2.5)を加え、結果として得られた混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を2回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を90%酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでPhenomenex Kinetex 5μm XB−C18(内径250×20.0mm)を用いた分取HPLCによって、溶液A:0.1%TFA−水及び溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、8mL/分の流量でA/B:66/34〜56/44の直線濃度勾配溶出(60分間)により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、2.9mgの白色粉末を得た。
質量分析結果:(M+H)+ 4616.573(計算値4616.32)
HPLC溶出時間:4.09分間
溶出条件:
カラム:Kinetex 1.7μm C8 100A、(内径100×2.1mm)
溶離液:溶液A:0.1%TFA−水、溶液B:0.1%TFA含有アセトニトリルを用いて、A/B:80/20〜30/70。直線濃度勾配溶出(10分間)。
流量:0.5mL/分
温度:40℃
(A)細胞内cAMP濃度の増加を指標としたヒトGIPR及びヒトGLP−1Rに対するアゴニスト活性の評価
(1)ヒトGIPR遺伝子の発現プラスミドの構築
Genebank受託番号U39231と同一の配列を有するヒトGIPR遺伝子をpMSRα−neoベクター内にクローニングして、hGIPR/pMSRα−neoを調製した。
cAMP応答配列が上流に位置するルシフェラーゼレポーター遺伝子をCHO−K1細胞に移入して、CRE−LUC/CHO−K1細胞を構築した。
4コピーのcAMP応答配列及びゼオシン耐性遺伝子をpGL3(R2.2)−Basic Vector(Promega)に移入して、Cre−luc(Zeo)レポータープラスミドを構築した。
(1)で得たプラスミドhGIPR/pMSRα−neoを、(2)で得たCRE−LUC/CHO−K1細胞に移入して、形質転換体を得た。その後、GIPを添加することによって、得られた形質転換体からルシフェラーゼ発現を誘導する細胞株であるhGIPR/CRE−LUC/CHO−K1細胞を選択した。
Genebank受託番号NM_002062と同一の配列を有するヒトGLP−1R遺伝子をpIRESneo3ベクター内にクローニングして、hGLP−1/pIRESneo3を調製した。
(3)で得たCre−luc(Zeo)及び(5)で得たプラスミドhGLP−1/pIRESneo3をCHO−K1細胞に移入して、形質転換体を得た。その後、GLP−1を添加することによって、得られた形質転換体からルシフェラーゼ発現を誘導する細胞株であるhGLP−1R/CRE−luc/CHO−K1細胞を選択した。
各々25μLのhGIPR/CRE−LUC/CHO−K1細胞を、5×103細胞/ウェルを供給するように384ウェル白色プレート(Corning)に播種し、10%ウシ胎仔血清、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含有するHamF12培地中でCO2インキュベーター中、37℃で終夜培養した。試験化合物を含有する培地5μLを細胞に加え、CO2インキュベーター中、示される濃度で、37℃で4時間インキュベートした。Steady−Glo(Promega)を30μLの量で加え、遮光下で振とうした。20分後、プレートリーダーEnvision(PerkinElmer)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。細胞内cAMP濃度の増加を指標として、10nMのGIPの存在下でのルシフェラーゼ活性を100%とし、試験化合物の代わりにDMSOを加えた場合のルシフェラーゼ活性を0%としたときのGIPRアゴニスト活性を算出した。
(1)ヒトGIPR遺伝子の発現プラスミドの構築
Genebank受託番号U39231と同一の配列を有するヒトGIPR遺伝子をpcDNA3.3ベクター内にクローニングして、hGIPR/pcDNA3.3を調製した。
トランスフェクションの前日、850mLのExpi293F細胞を1.8×106細胞/mLの濃度で3Lフラスコ(Corning Incorporated)に播種し、37℃、8%CO2、85rpmの条件下で24時間培養した。Expi293発現系キット(Thermo Fisher Scientific)を用いてトランスフェクションを実施した。より具体的には、VLP調製用に0.67mgのpcDNA3.3/hGIPR及び0.33mgのpcDNA3.3/GAGプラスミドを50mLのopti−MEM(Thermo Fisher Scientific)に加えて、DNA混合物を調製した。その後、2.7mLのExpifectamineを50mLのopti−MEMに加え、5分間静置し、次いでDNA混合物をその中に混合し、結果として得られた混合物を20分間静置し、次いでそれを培養基にさらに加えた。トランスフェクションから20時間後、5mLのエンハンサー1及び50mLのエンハンサー2をそれに加えた。トランスフェクションから96時間後、培養基を850×gで15分間遠心分離することによって、上清を得た。得られた上清を54000×gで1時間超遠心することによって、GIPR_VLP画分を得た。沈殿物をPBSで1回洗浄し、次いで少量のPBS中に懸濁させることによって、GIPR_VLPを得た。得られたGIPR_VLPを−80℃で使用時まで保管した。GelCode Blue Safe Protein Stain(Thermo Fisher Scientific)を用い、BSAを標準物質としてタンパク質定量を実施した。
GIPRへの結合活性の測定のために、最終濃度100pMの[125I]GIP(PerkinElmer,Inc.)及び指定濃度の試験化合物を混合し、アッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH7.4、WAKO 342−01375)、5mM EGTA(WAKO 346−01312)、5mM MgCl2(WAKO 136−03995)、0.1%BSA(Merckmillipore 81−066−04)、及び0.005%Tween 20(BioRad 170−6531))中、GIPR_VLPに加え、室温で2時間反応させた。[125I]GIPが結合したVLPを、細胞採取器を用いてGF/Cガラス繊維濾紙96ウェルプレート(PerkinElmer 6005274)に捕集し、アッセイ緩衝液で洗浄した。VLPが捕集されたGF/Cガラス繊維濾紙96ウェルプレートを42℃で終夜乾燥させた。その後、バックシールを用いてシールしたGF/Cガラス繊維濾紙96ウェルプレートにMicroScint−O(PerkinElmer 6013611)を加え、トップシールを用いてプレートをシールした。最後にTopcount(PerkinElmer)を用いて各ウェルの放射能を測定し、最終濃度1μmのGIPの存在下での[125I]GIP結合活性を100%とし、DMSOを加えたウェルの[125I]GIP結合活性を0%としたときの試験化合物のGIPRへの結合活性を算出した。
経口ブドウ糖負荷試験(1)
C57BL/6Jマウスを用いて0.03nmol/kgのグルコース負荷により経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)を実施した。グルコース負荷の30分前に各ペプチドまたは溶媒(対照群)を皮下投与し、経口グルコース投与から30分後及び60分後のグルコースレベルを測定して、化合物の作用を評価した。化合物の作用を下記の計算式により算出し、血糖値の増加率(%)として表した。
血糖値の増加率(%)=(化合物投与群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値)/(対照群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値)×100
結果を表3−1に示す。表3−1に示すように、本発明の化合物が経口グルコース負荷によって引き起こされる血糖値の増加を抑制することが検証される。
C57BL/6Jマウスを用いて3nmol/kgのグルコース負荷により経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)を実施した。グルコース負荷の72時間前に各ペプチドまたは溶媒(対照群)を皮下投与し、経口グルコース投与から30分後の血糖値を測定して、化合物の作用を評価した。化合物の作用を下記の計算式により算出し、血糖値の増加率(%)として表した。
血糖値の増加率(%)=(化合物投与群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値)/(対照群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値)×100
結果を表3−2に示す。表3−2に示すように、本発明の化合物が経口グルコース負荷によって引き起こされる血糖値の増加を抑制することが検証される。
(図1−1、図1−2)
0.1%サッカリン水、及び嫌悪感を引き起こす、14残基Y2RアゴニストPYY−1119(4−イミダゾールカルボニル−Ser−D−Hyp−Iva−Pya(4)−Cha−Leu(Me)−Asn−Lys−Aib−Thr−Arg−Gln−Arg−Cha−NH2(配列番号164)を雄性C57BL/6Jマウスに与えることによって、サッカリン水に対する条件付け味覚嫌悪(CTA)を誘発し、本発明の化合物のPYY−1119誘発性味覚嫌悪に対する作用を評価した。CTA実験の共通手順は、以下の通りである。
条件付けを以下の方法で実施した。1日目及び3日目、サッカリン水をマウスに提示し、10分後にPYY−1119(10nmol/kg、皮下)を投与する。追加として、試験化合物または溶媒をPYY−1119と同時に皮下投与する。
2日目、水道水を提示してから10分後に溶媒のみを投与する。
4日目、水道水のみを提示する。
5日目、サッカリン水及び水道水のボトルからの選択試験を実施し、サッカリン水の優先的選択を評価した。
1.シスプラチン誘発性急性嘔吐モデルにおける皮下注射した化合物6の効果
フェレット試験はNissei Bilis Co.,Ltd.(Shiga prefecture,Japan)により実施された。シスプラチン(10mg/kg腹腔内)を雄性フェレット(10週齢、n=6)に投与して、急性嘔吐を誘発した。ビヒクル(10%DMSO/食塩水、皮下)、化合物6(16.7または167nmol/kg/時間(それぞれ約70.7及び707μg/kg/時間に対応)をシスプラチン投与の1時間前に開始して皮下注射した)及びアプレピタント(NK1Rアンタゴニスト、3mg/kg、経口、シスプラチン投与の1時間前に投与)を、上記のフェレットを用いて評価した。催吐(吐き気がする、嘔吐)の頻度をシスプラチン投与後8時間の期間にわたって監視した。167nmol/kg/時間投与においては、化合物6は、急性催吐を少なくともアプレピタントによる効果と同程度に完全に排除した(図2−1)。試験完了時に評価した化合物6の血漿中レベルは、16.7または167nmol/kg/時間投与においてそれぞれ133.4及び392.7nmol/Lであった。
24匹のフェレットを各々4匹からなる6つの群に分割し、それぞれ、ビヒクル(0.09w/v%tween 80/10%DMSO/食塩水)ならびに0.15、0.5、1.5、5、及び15μg/kg(0.03、0.1、0.3、1、及び3nmol/kg)の化合物117をこれらの群に皮下注射し、1時間後に10mg/kgのシスプラチンを各群に腹腔内投与した。シスプラチン投与から最大6時間後まで、フェレットの状態を監視して、腹部の収縮運動及び嘔吐挙動が生じた頻度及び時点を記録した。結果として、化合物117を投与した群において、用量依存的様態で嘔吐症状の抑制が認められた(図2−2)。
28匹のフェレットを各々7匹からなる4つの群に分割し、5mg/kgのシスプラチンを腹腔内投与し、34時間後、それぞれ、ビヒクル(0.09w/v%tween 80/10%DMSO/食塩水)、1.5μg/kg及び15μg/kgの化合物117、ならびに144μg/kgの化合物341をこれらの群に皮下注射した。シスプラチン投与から最大72時間後まで、フェレットの状態を監視して、腹部の収縮運動及び嘔吐挙動が生じた頻度及び時点を記録した。結果として、1.5μg/kg(0.3nmol/kg)または15μg/kg(3nmol/kg)の化合物117を投与したとき、嘔吐症状の潜伏期間(シスプラチン投与から嘔吐症状の最初の発生までの時間)が遅延し(図2−3)、144μg/kg(30nmol/kg)の化合物341を投与したときには、嘔吐症状の抑制が認められた。
雄性フェレット(4ヶ月齢)を8ヶ月齢まで繰り返し用いた。制吐効果を評価するために、天然ヒトGIP以外のGIPアゴニスト類似体をモルヒネ投与の30分前に皮下投与した。天然ヒトGIPをモルヒネ投与の5分前に皮下投与した。化合物6は4.2μg/kg(1nmol/kg)の用量で、フェレットにおいてモルヒネ(0.6mg/kg、皮下)誘発性催吐を完全に軽減した(図3)。化合物59(0.45μg/kg、0.1nmol/kg;4.47μg/kg、1nmol/kg;13.4μg/kg、3nmol/kg)、化合物75(4.44μg/kg、1nmol/kg)、化合物104(4.35μg/kg、1nmol/kg)、化合物113(0.43μg/kg、0.1nmol/kg;4.35μg/kg、1nmol/kg)、及び化合物117(4.45μg/kg、1nmol/kg)もまた、フェレットにおいてモルヒネ誘発性催吐を抑制した(図4、図5)。
144μg/kg(30nmol/kg)の化合物341、144μg/kg(30nmol/kg)の化合物349、144μg/kg(30nmol/kg)の化合物253、145μg/kg(30nmol/kg)の化合物268、144μg/kg(30nmol/kg)の化合物284、145μg/kg(30nmol/kg)の化合物292、及び145μg/kg(30nmol/kg)の化合物314をビヒクル(0.09w/v%tween 80/10%DMSO/食塩水)でそれぞれ溶解させて、試験溶液を調製した。0.5mg/kgの試験溶液及びビヒクルをそれぞれフェレットに皮下投与した(各群4匹)。投与後4時間、または120時間の各時点で、0.6mg/kgのモルヒネを皮下投与した。モルヒネ投与から最大60分後まで、フェレットの状態を監視して、腹部の収縮運動、嘔吐挙動、舌での舐めまわし、及び落ち着きのない挙動が生じた頻度及び時点を記録した。
結果として、投与から4時間後にモルヒネを投与した実験において、ビヒクル群の4匹のフェレットの全てに嘔吐挙動が認められたが、144μg/kgの化合物341を与えた群、144μg/kgの化合物349を与えた群、144μg/kgの化合物253を与えた群、145μg/kgの化合物268を与えた群、144μg/kgの化合物284を与えた群、145μg/kgの化合物292を与えた群、及び145μg/kgの化合物314を与えた群の各々の4匹のフェレットのいずれにも嘔吐症状は認められなかった(図6−1)。加えて、投与から4時間後の化合物341、化合物349、化合物253、化合物268、化合物284、化合物292、及び化合物314の血漿中レベルは、それぞれ154.0nmol/L、143.4nmol/L、108.4nmol/L、104.9nmol/L、163.3nmol/L、96.7nmol/L、及び172.7nmol/Lであった。
さらに、投与から120時間後にモルヒネを投与した実験において、ビヒクル群の4匹のフェレットの全てに嘔吐挙動が認められたが、144μg/kgの化合物341を与えた群の4匹のフェレットのいずれにも嘔吐症状は認められず、144μg/kgの化合物349を与えた群では、嘔吐症状の抑制が認められた(図6−2)。加えて、投与から120時間後の化合物341及び化合物349の血漿中レベルは、それぞれ82.3nmol/L及び43.3nmol/Lであった。
化合物6及び化合物117の単回皮下投与がPYY−1119(10μg/kg[約5nmol/kg]、皮下)誘発性催吐に及ぼす効果をビーグルにおいて評価した。
(1)実施例1の化合物 10.0mg
(2)ラクトース 70.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)可溶性デンプン 7.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
実施例1の化合物(10.0mg)及びステアリン酸マグネシウム(3.0mg)を可溶性デンプン水溶液(0.07mL)(可溶性デンプンとして7.0mg)で顆粒化し、乾燥させ、ラクトース(70.0mg)及びトウモロコシデンプン(50.0mg)と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
(1)実施例1の化合物 5.0mg
(2)塩化ナトリウム 20.0mg
(3)蒸留水 総量2mLまで
実施例1の化合物(5.0mg)及び塩化ナトリウム(20.0mg)を蒸留水に溶解させ、総量が2.0mlになるまで水を加える。溶液を濾過し、無菌条件下で2mlアンプルに充填する。アンプルを滅菌し、密封して、注射液を得る。
配列番号2:合成ペプチド
配列番号3:合成ペプチド
配列番号4:合成ペプチド(参考例1)
配列番号5:合成ペプチド(参考例2)
配列番号6:合成ペプチド(参考例3)
配列番号7〜163:合成ペプチド(それぞれ化合物1〜157))
配列番号164:合成ペプチド(PYY−1119)
配列番号165:合成ペプチド(式(I))
配列番号166:合成ペプチド(式(II))
配列番号167:合成ペプチド(式(III))
配列番号168:合成ペプチド(式(IV))
配列番号169:合成ペプチド(式(V))
配列番号170:合成ペプチド(式(VI))
配列番号171〜480:合成ペプチド(それぞれ化合物158〜467)
配列番号481:合成ペプチド(参考例A:化合物468)
配列番号482:合成ペプチド(参考例B:化合物469)
配列番号483:合成ペプチド(参考例C:化合物470)
配列番号484〜535:合成ペプチド(それぞれ化合物471〜522)
配列番号536〜565:合成ペプチド
配列番号566:合成ペプチド(式(X)
配列番号567〜569:合成ペプチド(式(VII)〜(IX))
Claims (26)
- 式(I):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2(配列番号165)
によって表されるペプチドであって、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表すが、
但し、A31〜A40の全てが欠失を表す場合、A2はAibを表すことを条件とする、
前記ペプチド、またはその塩。 - 式(II):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−A39−A40−P2(配列番号166)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A39が、LysまたはSerを表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
請求項1に記載のペプチド、またはその塩。 - 式(III):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Val−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−A39−A40−P2(配列番号167)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、Serを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、またはTyrを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Lysを表し、
A17が、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、AibまたはGlnを表し、
A21が、GluまたはLeuを表し、
A22が、Pheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、LysまたはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、AibまたはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、LysまたはLys(Ac)を表し、
A29が、Glyを表し、
A30が、Glyを表し、
A39が、LysまたはSerを表し、
A40が、Lysまたは欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
請求項1に記載のペプチド、またはその塩。 - 式(IV):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号168)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、IleまたはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、AspまたはLeuを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Aspを表し、
A16が、Argを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、Glnを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Glu、Asn、Asp、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、Valを表し、
A24が、Arg、Asn、またはAspを表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、LeuまたはIvaを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、AlaまたはArgを表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A40が、Argまたは欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
請求項1に記載のペプチド、またはその塩。 - 式(V):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2(配列番号169)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31〜A40が、欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
請求項1に記載のペプチド、またはその塩。 - 式(VI):
P1−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40−P2(配列番号170)
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、IleまたはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、AspまたはLeuを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、Serを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、AibまたはAlaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Aspを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、Glnを表し、
A20が、AibまたはGlnを表し、
A21が、Asn、Glu、またはAspを表し、
A22が、Pheを表し、
A23が、Valを表し、
A24が、Arg、Asn、またはLysを表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、IvaまたはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、またはLysを表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8〜A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
請求項1に記載のペプチド、またはその塩。 - 式(I):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表す、
請求項1に記載のペプチド、またはその塩。 - 式(I):
P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−P2
によって表され、式中、
P1が、下記式、
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、または
−C(=NRA1)−NRA2RA3
によって表される基を表し、式中、RA1、RA2、及びRA3が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはD−Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A12、A14、及びA17から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
請求項1に記載のペプチド、またはその塩。 - Rが、X−L−を表し、Lが、PEG及び/またはアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Xが、置換基を表す、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- Rが、X−L−を表し、Lが、結合または二価置換基を表し、Xが、任意選択で置換される炭化水素基を表す、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Lys−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Lys−Trp−Leu−Leu−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−NH2(配列番号12)によって表される、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:H−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Val−Val−Ser−Leu−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Gln−Ala−Gln−Aib−Glu−Phe−Val−Arg−Trp−Leu−Leu−Arg−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号36)によって表される、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Ile−Ala−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号65)によって表される、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号110)によって表される、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号119)によって表される、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Leu−Asp−Arg−Aib−His−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Arg−NH2(配列番号123)によって表される、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Lys(Eda−GGGGG−)−Asp−Arg−Aib−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号354)によって表され、式中、Rが、置換基を表す、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 式:Me−Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Iva−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Aib−Leu−Asp−Arg−Lys(Oda−GGGGG−)−Ala−Gln−Aib−Asn−Phe−Val−Asn−Trp−Iva−Leu−Ala−Gln−Arg−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2(配列番号362)によって表され、式中、Rが、置換基を表す、請求項1に記載のペプチド、またはその塩。
- 請求項1に記載のペプチド、またはその塩を含む、医薬。
- GIP受容体の活性化剤である、請求項19に記載の医薬。
- 嘔吐または悪心の抑制剤である、請求項19に記載の医薬。
- 哺乳動物における嘔吐または悪心の抑制方法であって、有効量の、請求項1に記載のペプチドまたはその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物におけるGIP受容体の活性化方法であって、有効量の、請求項1に記載のペプチドまたはその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 嘔吐または悪心の抑制剤の製造のための、請求項1に記載のペプチドまたはその塩の使用。
- 嘔吐または悪心の抑制に使用するための、請求項1に記載のペプチドまたはその塩。
- 前記嘔吐または前記悪心が、以下の(1)〜(6)、
(1)疾患、例えば、胃不全麻痺、消化管運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉塞、周期性嘔吐症候群、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐、急性及び慢性膵炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、偏頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下(例えば、高山病)、
(2)薬物、例えば、(i)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イソホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン、(ii)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(iii)ドパミン受容体D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)カンナビス及びカンナビノイド製品(カンナビス悪阻症候群を含む)、
(3)がんを治療するために使用される胸部、腹部等への放射線宿酔または放射線療法、
(4)毒物または毒素、
(5)妊娠悪阻を含む妊娠、ならびに
(6)前庭障害、例えば、動揺病または眩暈、
から選択される1つまたは複数の状態または原因によって引き起こされる、請求項21に記載の医薬、請求項22に記載の方法、請求項24に記載の使用、または請求項25に記載のペプチド。
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