JP2019504106A - タンパク質分解安定性が改善された新規ポリペプチド並びにその調製方法及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年10月28日に出願された以下の米国仮特許出願第62/247,493号明細書の恩典を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。
ポリペプチドは、治療剤として多くの関心を集めてきた。それらは、証明された生物活性を有し、その生物学的標的に対する非常に高い親和性及び優れた特異性を有し、組替え技法又は化学合成を利用して大規模に調製できる。しかし、ポリペプチドに基づく治療法は、乏しいインビボ安定性及び短いインビボ半減期などの主要な不利な点に直面する。ポリペプチドは、ポリペプチド鎖を、通常低減した機能を示す断片に切断するジペプチジルプロテアーゼ4(DPP4)及びエンドペプチダーゼなどの数種のインビボペプチダーゼの基質である。さらに、ポリペプチドは、体内で化学的に修飾されることがあり、排泄及び/又は分解のためにマークされる。
(i)ポリペプチドのN末端アミノ基、N末端第1内部アミド結合のNH、他の遊離一級アミノ基、チオール基、及びチオエーテル基からなる群より選択される少なくとも1つが独立して、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜C16アリール、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化されること;並びに
(ii)N末端アミノ基及びN末端第1内部アミド結合からなる群より選択される少なくとも1つのNH基が、Xによって誘導体化されること(ここで、各Xは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい−(CR2)1〜6−フェニル、→O、−OH、−OR、アルコキシ、NH2、置換されていてもよいNH(C1〜C16アルキル)、及び置換されていてもよいN(C1〜C16アルキル)(C1〜C16アルキル)からなる群より独立に選択され、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、水素又は置換されていてもよいC1〜C16アルキルから選択される)
のうちの少なくとも1つを有し得、化学修飾されたポリペプチドは、対応する化学修飾されていないポリペプチドと比較して、本質的に同じ生物活性を有し且つ/又はタンパク質分解に対してより耐性がある、化学修飾されたポリペプチド又はその塩若しくは溶媒和物である。いくつかの態様において、タンパク質分解は、アシルペプチドヒドロラーゼ、DPP4、DPP2、DPP8、DPP9、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、S9Bファミリーオリゴプロピルペプチダーゼ、並びにDPP4及び/又はDPP2に対して50%以上の相同性を有するプロテアーゼからなる群より選択される少なくとも1つによって触媒され得る。いくつかの態様において、化学修飾されていないポリペプチドは、インクレチンを含む。
、−CHO、1,3−ジオキソール−2−イル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフリル、メシル、トシル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR、−S(=O)(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2NRR、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−OC(=O)O(C1〜C6アルキル)、−NRR、−C(=O)NRR、−N(R)C(=O)R、−C(=NR)NRR、及び−P(=O)(OR)2からなる群より独立に選択される少なくとも1つによって置換され得、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、H又はC1〜C16アルキルである。いくつかの態様において、アルキル、及び/又はアルキルアリール、及び/又はシクロアルキル、及び/又はアリール、及び/又はアルケニル、及び/又はアルキルアリール、及び/又はアルキニル基は、フッ素化されていても、全フッ素化されていてもよい。いくつかの態様において、アルキル基は、ハロゲン化されたC1〜C16アルキルである。いくつかの態様において、アルキル基は、2,2,2−トリフルオロエチルであり得る。いくつかの態様において、少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ、4つ、5つなど)のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、又はアルキニル基は、
(式中、nは、1〜6の範囲の整数であり、且つRは、水素又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリールである)からなる群より選択され得る。いくつかの態様において、アルキル、及び/又はアルキルアリール、及び/又はシクロアルキル、及び/又はアリール、及び/又はアルケニル、及び/又はアルキルアリール、及び/又はアルキニル基は、2,2,2−トリフルオロ−1−エチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、置換されているベンジル、アダマンタ−1−イル−メチル、キノリン−4−イル−メチル、2−アミノ−1−プロピル、4−フェニル−ベンジル、1H−イミダゾール−4−イル−メチル、4−ヒドロキシ−ベンジル、4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン]−ベンジル、及び(8R,9R,13S,14R)−3,17−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル−エチニル−メチルからなる群より選択され得る。
からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸残基を含み得る。
GLP−1
;
エキセナチド
;
リラグルチド
;
セマグルチド
(配列中、リジンのε−アミノ基に結合しているXは、
である);
タスポグルチド
;
リキシセナチド
;
トリアゴニスト
;
エキセンディン
;
VIP
;
PACAP
;
GIP
;
Met−エンケファリン
;
BNP
;
サブスタンスP
;
Tyr−MIF−1
;
Tyr−W−MIF−1
;
グルカゴン
;
成長ホルモン放出ホルモン(ghrh);
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)ADCYAP1;
グルカゴン(GCG);
胃抑制ポリペプチド(GIP);
セクレチン(SCT);
血管作動性腸管ペプチド(Peptid)(VIP);
OXM(オキシントモジュリン);
PTH(副甲状腺ホルモン);
ペプチドYY3−36及びペプチドYY1−36(PYY);
NPY(神経ペプチドY);
VIPペプチド(血管作動性腸管ペプチド);
GLP−1+GIP;GLP−1+アミリン;GLP−1+ガストリン;GLP−1+エストロゲン;GLP−1+PYY、GLP−1+コレシスチン(cholecystin)キナーゼ(CCK)からなる群より選択される少なくとも1つのデュアルアゴニスト;
GLP−1R+グルカゴン受容体のデュアルアゴニスト;
混合アゴニスト;
アルビグルチド;
デュラグルチド;
他のGLP−1Rアゴニスト;
アミリン;
DPP4、DPP2、並びに/又はDPP4及び/若しくはDPP2に対して50%以上の相同性を有するプロテアーゼの他の基質;
他の修飾によって安定化されたGLP−1アナログ;あるいは
これらの配列のいずれかに対して少なくとも75%の同一性を有する配列
からなる群より選択され得、*によって印を付けられた残基のうちの少なくとも1つは、R又は炭化水素R(例えば、C1〜16アルキルなど)によってアルキル化(−R)又はアシル化された(−C(O)R)であり得る。
(i)ポリペプチドのN末端アミノ基、N末端第1内部アミド結合のNH基、他の遊離一級アミノ基、チオール基、及びチオエーテル基からなる群より選択される少なくとも1つの置換基を化学修飾することであって、各化学修飾は、置換基を、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC4〜C16アリールアルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜C16アリール、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化することを独立に含む、化学修飾すること、及び/又は
(ii)N末端アミノ基及びNHから選択される少なくとも1つの置換基を化学修飾することであって、置換基を基Xによって誘導体化することを独立に含む、化学修飾すること(ここで、Xは、それぞれの場合において独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい−(CR2)1〜6−フェニル、→O、−OH、アルコキシ、NH2、NH(C1〜C16アルキル)、及びN(C1〜C16アルキル)(C1〜C16アルキル)からなる群より選択され、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、水素又は置換されていてもよいC1〜C16アルキルから選択される)
のうちの少なくとも1つを含み得る。いくつかの態様において、アルキル基は2,2,2−トリフルオロエチルである。いくつかの態様において、少なくとも1つのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、又はアルキニル基は、
(式中、「n」は、1〜6の範囲の整数であり、且つRは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアクリルであり得る)からなる群より選択され得る。いくつかの態様において、少なくとも1つのアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、又はアルキニル基は、2,2,2−トリフルオロ−1−エチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、置換されているベンジル、アダマンタ−1−イル−メチル、キノリン−4−イル−メチル、2−アミノ−1−プロピル、4−フェニル−ベンジル、1H−イミダゾール−4−イル−メチル、4−ヒドロキシ−ベンジル、4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン]−ベンジル、及び(8R,9R,13S,14R)−3,17−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル−エチニル−メチルからなる群より選択される。いくつかの態様において、ポリペプチドは、約240Å3以下の体積を占める基によって化学修飾されている。いくつかの態様において、ポリペプチドは、約5〜約100個のアミノ酸、又は約3〜約49個のアミノ酸、又は約80〜約100個のアミノ酸を含み得る。いくつかの態様において、N末端アミノ基は、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、C1〜C16アリールアルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化され得る。いくつかの態様において、ポリペプチドは、アミノ酸又はアミノ酸残基が、
からなる群より選択され得る少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。
本発明は、概して、未修飾ペプチドの生物活性を保持しながらタンパク質分解に耐える修飾されたペプチド、そのような修飾されたペプチドを合成する方法、及び修飾されたペプチドを特徴とする治療方法を提供する。
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を全般的に有する。以下の参考文献は、本発明に使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に与える:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd Ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker,Ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger,et al.(Eds.),Springer Verlag(1991);及びHale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。一般的に、本明細書で使用される命名法並びに医薬、有機化学、及びポリマー化学における実験手法は、当技術分野において周知であり通常利用されているものである。
、−CHO、1,3−ジオキソール−2−イル、ハロ、ハロアルキル(トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルなど)、シアノ、ニトロ、トリフリル、メシル、トシル、ハロアルコキシ(トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロメトキシなど)、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR、−S(=O)(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2NRR、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−OC(=O)O(C1〜C6アルキル)、−NRR、−C(=O)NRR、−N(R)C(=O)R、−C(=NR)NRR、及び−P(=O)(OR)2(式中、Rは、それぞれの場合において独立して、H又はC1〜C6アルキルである)からなる群より独立に選択される少なくとも1つを含む。
、−CHO、1,3−ジオキソール−2−イル、ハロ、ハロアルキル(トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルなど)、シアノ、ニトロ、トリフリル、メシル、トシル、ハロアルコキシ(トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロメトキシなど)、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR、−S(=O)(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2NRR、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−OC(=O)O(C1〜C6アルキル)、−NRR、−C(=O)NRR、−N(R)C(=O)R、−C(=NR)NRR、及び−P(=O)(OR)2(式中、Rは、それぞれの場合において独立して、H又はC1〜C6アルキルである)からなる群より独立に選択される。本明細書では、置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合、炭素鎖は、分岐鎖でも、直鎖でも、環式でもよく、直鎖が好ましい。
一局面において、本発明は、化学修飾されたポリペプチドを提供し、ここで、化学修飾は、(i)ポリペプチドのN末端アミノ基、N末端第1内部アミド結合のNH、他の遊離一級アミノ基、チオール基、及びチオエーテル基からなる群より選択される少なくとも1つが、独立に、アルキル化されるか、シクロアルキル化されるか、アルケニル化されるか、又はアルキニル化されること(ここで、各個別のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニル基は独立して置換されていてもよい);及び(ii)N末端アミノ基及びN末端第1内部アミド結合からなる群より選択される少なくとも1つのNHがXによって誘導体化されること(ここで、各Xは、置換されていてもよいフェニル、→O(そのようにしてN−オキシドを生成する)、−OH、アルコキシ、NH2、NH(C1〜C16アルキル)、及びN(C1〜C16アルキル)(C1〜C16アルキル)からなる群より独立に選択される)のうちの少なくとも1つを含む。
(式中、nは、1〜6の範囲の整数であり、且つRは、置換されていてもよいアルキル又はアリールである)を含む。
、−CHO、1,3−ジオキソール−2−イル、ハロ、ハロアルキル(トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルなど)、シアノ、ニトロ、トリフリル、メシル、トシル、ハロアルコキシ(トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロメトキシなど)、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR、−S(=O)(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2NRR、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−OC(=O)O(C1〜C6アルキル)、−NRR、−C(=O)NRR、−N(R)C(=O)R、−C(=NR)NRR、及び−P(=O)(OR)2からなる群より選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよく、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、H又はC1〜C16アルキルである。他の態様において、企図されるアルキル基は少なくとも1つの場合において−CH2CF3である。
などのビス(ヨードニウム)塩を利用して架橋される。
GLP−1:
エキセナチド:
リラグルチド:
セマグルチド:
(式中、リジンのε−アミノ基に結合しているXは、
である)
タスポグルチド:
リキシセナチド:
トリアゴニスト:
GLP−2:
エキセンディン:
VIP:
PACAP:
GIP:
Met−エンケファリン:
BNP:
サブスタンスP:
Tyr−MIF−1:
Tyr−W−MIF−1:
グルカゴン
成長ホルモン放出ホルモン(GHRH);
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)ADCYAP1;
グルカゴン(GCG);
胃抑制ポリペプチド(GIP);
セクレチン(SCT);
血管作動性腸管ペプチド(VIP);
OXM(オキシントモジュリン)(GLP−1R及びGIPRのデュアルアゴニスト)
PTH(副甲状腺ホルモン)−−hPTH(1−34);
PYY(ペプチドYY3−36、及びYY1−36も);
NPY(神経ペプチドY);
VIPペプチド(血管作動性腸管ペプチド);
GLP−1+GIP;GLP−1+アミリン;GLP−1+ガストリン;GLP−1+エストロゲン;GLP−1+GLP−2のデュアルアゴニスト(例えば、Finan,et al.,2015,Mol.Cell Endocrinol.,Jul 4,pii:S0303−7207(15)30012−5.doi:10.1016/j.mce.2015.07.003に詳述される通り)
GLP−1R+グルカゴンのデュアルアゴニスト、非限定的にLY2944876/TT−401[Eli Lilly];ZP2929[Zealand];HM12525A[Hamni Pharmaceuticals];MEDI0382[MedImmune];SAR425899[Sanofi];G530L/NN9030+リラグルチド[Novo Nordisk];VPD−107[Spitfire Pharma];MOD−6030/1[Prolor/OPKO Biologics]など;
混合アゴニスト、非限定的にMAR709/RO6811135[MB−2];Cpd86{Eli Lilly];ZP−DI−70[Zealand];IUB447[MB−2];ZP−GG−23[Zealand];ZP3022[Zealand]など;
アルビグルチド(アルブミンに共有結合したGLP−1[GlaxoSmithKline]);
デュラグルチド(Fc抗体断片に結合したGLP−1/Eli Lilly);
他のGLP−1Rアゴニスト、非限定的に:ITCA 650[Intarcia];CJC−1134−PC[ConjuChem];Langlenatide/HM11260C[Hamni Pharmaceuticals];PB1023(Glymera)[PhaseBio];VRS 859[Diartis Pharmaceuticals];TTP054[Trans Tech Pharma];ZYOG1[Zydus Cadila];NN9924/OG217SC[Novo Nordisk];NN9926/OG987GT[Novo Nordisk];NN9927/OG987SC[Novo Nordisk];ARI−1732TS[Arisaph Pharmaceuticals]など;
他のDPP4基質、非限定的に:GHRH;MCP−3;MCP−4;LEC;エンドモルフィン1;エンドモルフィン2;I−TAC;SDF−1α;SDF−1β;GRP;PACAP38;GH(1−43);CART(55−102);IP−10;PHM;グレリン;Gro−β;LIX;膵臓ポリペプチド;エオタキシン;
(Penchala,et al.,2015,Nat.Chem.Biol.11:793−800より)
非限定的にビオチン化、ビタミン12結合、及びP’修飾などの他の修飾により安定化されたGLP−1アナログ(例えば、Clardy−James,et al.,2013,ChemMedChem,Apr;8(4):582−6.doi:10.1002/cmdc.201200461.Epub 2012 Nov 30;及びHeard,et al.,2013,J Med Chem.,Nov 14;56(21):8339−51.doi:10.1021/jm400423p.Epub 2013 Oct 16に詳述される通り)。
本明細書に記載されるポリペプチドは、酸又は塩基と塩を形成し得、そのような塩は本発明に含まれる。特定の態様において、塩は薬学的に許容できる塩である。用語「塩」は、本発明の方法において有用である遊離の酸又は塩基の付加塩を包含する。用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学用途において有用性を与える範囲内で毒性プロファイルを有する塩を指す。薬学的に許容できない塩は、それでもなお高い結晶性などの性質を有し得、それは本発明の実施における有用性、例えば、本発明の方法において有用なポリペプチドの合成、精製、又は製剤のプロセスにおける有用性などを有する。
一局面において、本発明は、タンパク質分解酵素に対するポリペプチドのタンパク質分解耐性を、対応する化学修飾されていないポリペプチドよりも増加させる方法を含む。特定の態様において、タンパク質分解酵素は、DPP4、DPP2、並びに/又はDPP4及び/若しくはDPP2に対して50%以上の相同性を有する他のプロテアーゼである。
(メチルジアジリル又はトリフルオロメチルジアジリルを含む)、−CHO、1,3−ジオキソール−2−イル、ハロ(トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルなど)、シアノ、ニトロ、トリフリル、メシル、トシル、ハロアルコキシ(トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロメトキシなど)、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR、−S(=O)(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2NRR、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−OC(=O)O(C1〜C6アルキル)、−NRR、−C(=O)NRR、−N(R)C(=O)R、−C(=NR)NRR、及び−P(=O)(OR)2(式中、Rは、それぞれの場合において独立して、H又はC1〜C6アルキルである)からなる群より選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい。他の態様において、企図されるアルキル基は少なくとも1つの場合において−CH2CF3である。
本発明の組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含み得、好適な方法により対象に投与され得る。本発明の組成物は、当技術分野において公知である任意の従来の方法に従って、経口剤形又は滅菌された注射用液剤を含む種々の形態で製剤化され得る。他の態様において、組成物は、吸入タイプの薬物送達系としても使用され得る。さらに他の態様において、本発明の組成物は、注射用液剤用に製剤化され得る。
20〜24週齢のC57blk6J野生型雄性マウスを使用して、グルコース代謝の改善に対するGLP1アナログの急性効果を調査する。マウスに通常食(chow diet)を与え、試験の期間(8週間まで)個別に収容する。マウスをGLP−1アナログで処置し、耐糖能試験に供して治療成績を評価する。
受容体結合及び細胞内シグナル伝達の細胞アッセイを本発明の化合物により実施した。簡潔に述べると、HEK293細胞を、(i)GLP−1R(又はエンプティ発現ベクター)、(ii)CRE6x−LUCレポーター遺伝子(受容体刺激により引き起こされるcAMP産生を検知する)、及び(iii)β−ガラクトシダーゼ(トランスフェクション効率の対照として)をコードするcDNAにより一過性にトランスフェクトさせた。24時間トランスフェクトした後、細胞を種々の濃度のペプチド(又は対照/ブランク)と共に無血清培地中で6時間インキュベートした。次いで、細胞を溶解させ、SteadyLite試薬(PerkinElmer)を加え、ルシフェラーゼ活性をTopCount NXT HTSプレート照度計で測定する。色素基質(2−ニトロフェニルβ−D−ガラクトピラノシド)と共にさらにインキュベートした後、ウェル間のトランスフェクションのばらつきを補正する対照として、420nmでの光学濃度を分光光度計により測定する。GLP−1Rリガンド活性のS字状濃度反応曲線を計算して効力を決定する。
化合物を、組換え型DPP4又はビヒクル(トリス緩衝液)の存在下において、一晩37℃でインキュベートする。次いで、試料をGLP−1Rアゴニストアッセイで評価する。DPP4により誘発されるペプチドのN末端切断が事実上完全な機能喪失を起こすため、影響を受けていないペプチドの減少は、対応する効力低下に反映される(DPP4対ビヒクル処理;例えば、10分の1の効力低下は90%分解を示す)。この分析の例は図8に示されている。相補的評価をESI LC−MSにより実施して(図6にある通り)、機能アッセイにおける効力の比較により検出するのに困難である潜在的な軽微な程度のDPP4媒介性の加水分解を検出する。
本明細書において示される通り、本発明は、ペプチドに遍在するタンパク質分解不安定性の問題を改善、予防、又は最低限にする方法を提供する。そのような方法は、化学修飾された新規ポリペプチドの調製を含む。
化合物を組換え型DPP4又はビヒクル(トリス緩衝液、pH8.0)の存在下において一晩37℃でインキュベートした。次いで、試料を、本明細書の他の箇所に記載されている通り、GLP1Rアゴニストアッセイで評価した。DPP4により誘発されるペプチドのN末端切断が事実上完全な機能の喪失をもたらすため、影響を受けていないペプチドの減少は、対応する効力低下に反映される(DPP4対ビヒクル処理;例えば、10分の1の効力低下は90%分解を示す)。非限定的な例を図3に示す。相補的評価をESI LC−MSにより実施して、機能アッセイにおける効力の比較により検出するのが困難であり得る潜在的な軽微な程度のDPP4媒介性の加水分解を検出できる。
GLP−1(7−36)アミド:X=H;
GIP(1−42)酸:X=H;
デュアルアゴニスト:X=Hであり、Lys40がアシルC16で誘導体化されており、Ala2及び/又はAla20は独立に任意でAibである;
リラグルチド:残基34=Argであり、残基37=グリシンであり、Lys26がγ−Glu−C16酸によりアシル化されている、GLP(7−37)酸。
受容体結合部位(リガンドに応じて塑性になり得る)を最もよく補完する分子パラメーターを確立するために、構成体をサイズ、疎水性、電荷、分極率、立体化学、及び電気陰性度などの種々の属性に関して試験する。GLP−1中の認容された付加物(appendage)の予測pKa値は、陽電荷が必須ではないことを示すものの、天然のリガンドは生理学的pHで部分的に荷電している。結合された基が結合ポケット中に収容されると仮定して、N−ベンジル誘導体のアリール環の4位の置換基の電子吸引性及び電子供与性を変化させて電子的因子を評価する。
GLP−1及び関連ペプチドの同種受容体と直接相互作用するそれらのN末端領域は、結晶化又は架橋アプローチのいずれかを利用する構造特性解析から除外されてきた。後者の限界は、GLP−1のその受容体への結合と適合性のあるHis7の修飾を有する好適な光親和性プローブがないことである。そのようなツールを生成するために、天然のリガンドに類似な効力及び有効性を示す既に特性決定されたリガンドに対する適度の構造摂動を利用する。そのため、パラ−トリフルオロメチルジアジリンベンジル誘導体を調製した。この化合物は、完全なアゴニスト有効性を保ち、おそらくアリール基の4位での立体的かさ高さにより、効力はGLP−1の123分の1である。パラ−アジドベンジル及びメチルジアジリンエチル誘導体をさらに調製し、試験する。光活性基ジアジリン及びフェニルアジドは、その分光特性、及び反応性カルベン又はニトレンが生成されると非常に近接しているC−H結合に迅速に挿入するその能力のために選択される。特定の態様において、ポリペプチド構成体は、結合(例えば、リラグルチドにおける脂質付加)が十分に許容される部位、Lys26に結合した別の親和性タグ(例えば、ビオチン)をさらに備えている。GLP1Rを含む単離された細胞膜とのインキュベーション及び光架橋後、受容体−リガンド複合体はアフィニティー精製され、それに続いてプロテアーゼに消化される。次いで、標識の部位が、ゲル上でのMALDI MS又はLC ESI−MSのいずれかで実施すべき質量分析により特定される。
耐性アナログを、図6〜10、12、13、14、18、19、及び21に示す。リラグルチドのDPP4非感受性アナログ、GLP−1のパルミトイル化された形態をHis7残基の誘導体化により生成させる。パルミトイル化は、ペプチド多量体化を促進し、リラグルチドを部分的に保護する機構として可逆的血清アルブミン結合を増大させる。リラグルチド中のHis7のN−アルキル化と脂質付加の潜在的な相乗効果を調査する。やはりアルブミン結合を増大し得る、GLP−1アナログ中の別の脂質付加によるHis7修飾(化合物「A6」)も探査する。
天然GLP−1による構造−機能分析の一部として、異なる化学属性を有する7種のアナログを作り出す。His7修飾を、リラグルチド又は代わりの脂質部分を有するアナログのいずれかに導入する。細胞ベースアッセイを利用して、GLP−1Rでのこれらのペプチドの効力及び有効性を評価する。並行試験を利用して、インビトロでのDPP4への長期の暴露後の不活性化を定量化する。リラグルチドと直接比較する。強力な/安定なアナログをインビボ試験のために選択できる。
一局面において、GLP−1アナログによる血糖変動の弱まりを分析した(図22A)。図21は、天然のGLP−2がDPP4により分解される一方、トリフルオロエチル装飾されているアナログ(GLP2−4)が分解に対して完全に耐性があることを示す一連のグラフを与える。ペプチドを組換え型DPP4と共にインキュベートした。次いで、GLP−2及びGLP2−4の段階希釈液を、ヒトGLP−2R及びcAMP応答レポーター遺伝子をコードするcDNAによりトランスフェクトされたHEK293細胞に適用した。DPP4は、40分の1を超えるGLP−2効力の低下を誘発し、97%より多くのペプチドが分解されたことを反映している。対照的に、GLP2−4では効力低下が全く認められなかった。N=4、平均+SEM。
DPP4耐性の増大は、GLP−2のアミノ末端の単純な化学修飾を利用して達成できる。さらに、GLP−2中のある部位は、活性を損なわずにアミノ酸置換(Leu17からLysへ)及びパルミトイル化を許容する。これらの修飾は、図6Bに示される化合物GLP−2 L17K[L1−4]をもたらし、それはGLP−2と比べてAsp3→Glu置換を含む(図6A)。脂質付加は、一般に、血清アルブミンへの結合を増加させる。特定の態様において、本発明のGLP−2アナログは、GLP−2よりも改善されたプロテアーゼ耐性、減少した腎クリアランス、及び改善された薬物動態を有する(図18)。他の態様において、本発明のGLP−2アナログを使用して、粘膜炎、放射線により誘発される腸の損傷、及びクローン病などの疾患を治療できる。
以下の実験は、GLP−1Rでの受容体活性化作用に基づく治療論の設計における継続的な課題:DPP4に対する耐性を受容体活性化中の効力及び有効性の保持と組み合わせることに対処する(表3参照)。データは、GLP−1/GLP−1R系が、所望の性質の両方を示す広範囲の誘導体に対して耐性があることを証明した。最初に、GLP−1アナログの作成に利用可能な構造空間を探査する。二方向からのアプローチを利用して、可能性のある候補の潜在的に大きい状況を狭くする(下文参照)。GLP−1のN末端に位置するHis7のα−アミンの化学装飾は、様々な官能基及び大きさにわたる。文献中の公知のSAR及び本明細書に表されるデータから、2、3の公知の要件がある:(i)His7のメチルイミダゾール側鎖の存在が重要であること、(ii)N−アシル(N−アセチルを含む)誘導体は効力及び有効性を低下させること、(iii)窒素上の大きい極性の付加物は許容されないこと(例えば、N−マンニトール又はN−グルシトール)。それでもなお、データは、生理学的pHでの荷電した基を含む様々な修飾が許容されることを表す。ここで、実践的なモデルは、ヒスチジンになされた化学変化を収容する、膜−水界面に近接した受容体上の結合ポケットを構想する。このポケットの正確な寸法及び精密な機能的構成(functional makeup)は依然として定義されていないが、およそ240Å3又はそれよりわずかに大きい体積を有するGLP−1R結合ボックスが仮定され得る(N−メチルアダマンチル誘導体G−10の活性に基づく)。この仮定を試験し、この結合ボックス内の推定上の受容体−リガンド相互作用の性質を探査するために、50種のGLP−1誘導体のライブラリーを調製し、大きさ、疎水性、電荷、極性、立体化学(G17−21)、及び分極率の基準を探査する。例示的なGLP−1誘導体を図6Aに示す。
ペプチドを、Fmoc化学を利用して標準的な自動化ペプチド合成により組み立てる。GLP−1中のLys26を、PhSiH3及びPd(PPh3)4を使用して選択的に除去できるアリルオキシカルボニル(alloc)基により側鎖保護し、必要に応じて、その後、既存の化学を利用して脂質に結合する。N末端修飾(「X」、図6A及び6B)を、対応するアルデヒド及びNaBH4(89)を使用して、固相上で還元的アミノ化により導入する。フルオロアルキル(X=4、8、9)及びアジド(X=29、32)官能基を含む化合物の場合、ヒスチジン誘導体を、以前に報告された手順を利用して独立に合成する(90−95)。構成体を、CF3CO2H:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)を使用して樹脂から切断し、逆相HPLCを利用して精製し、ESI及びMALDI−MSを利用して分析する。
GLP−1及び関連ペプチドの、その同種受容体と直接相互作用するN末端領域は、結晶化又は架橋アプローチを利用する構造特性解析から除外されてきた。後者の重大な限界は、GLP−1のその受容体への結合と適合性のあるHis7の修飾を有する好適な光親和性プローブがないことである。そのようなツールを生成するために、天然のリガンドに類似な効力及び有効性を示すリガンドに対する構造摂動を行う。化合物G−22は、完全な有効性を維持しながら、おそらくアリール基の4位での立体的かさ高さにより(図6A)、未修飾GLP−1に比べて顕著に低減した効力を示した。アゴニスト効力は、光プローブG−30において保存され、それは、後者が未修飾GLP−1の受容体との相互作用を繰り返すことを示唆する。架橋試験における検出を容易にするために、さらにビオチン部分をGLP−1中の残基K26に結合させることができる。データは、この付加がGLP−1親和性に影響しないことを示し、同じ残基がリラグルチドのアシル化にも使用される事実と一致している(図6A)。
受容体結合部位(リガンドに応じて塑性になりそうな)を最もよく補完する分子パラメーターを確立するために、50種の構成体をサイズ(G−23、G−24)、疎水性、電荷(G−17、G−18、G−23、分極率(G−4、G−5、G−12、G−11、G−27))、立体化学(G−17、G−18、G−20、G−21)、及び電気陰性度(G−4、G−8、G−9)などの種々の属性に関して試験する。GLP−1において許容された付加物の予測されるpKa値は、陽電荷が必須でないことを示すものの、天然のリガンドは生理学的pHで部分的に荷電している。「X」基が結合ポケット中に収容されると仮定して、N−ベンジル誘導体のアリール環の4位で置換基の電子吸引性及び電子供与性を変化させる[最も電子吸引性の−NO2(ハメットσ=0.81)から最も電子供与性の−N(CH3)2(σ=−0.83)の範囲の合計で8種の化合物]。log(EC50,X/EC50,H)対σXのプロットを使用して、傾きρ(安息香酸電離を基準とした置換基に対する平衡の感受性の尺度)を、熱力学的に評価されるパラメーターとして決定する。α−アミンのpKaを6.91であると推定し、X付加物の正体に応じていずれかの方向に変えることができる。
グルカゴンのN末端(His−Ser)は、GLP−1(His−Ala)及びGIP(Tyr−Ala)のいずれとも異なる。グルカゴンの最後から2番目の部位のセリン残基が、両インクレチンのいずれかに対してこのペプチドのDPP4感受性ペプチドを減少させるものの、グルカゴンはそれでもDPP4により分解され、N末端保護から利益を得てその半減期が延長されるであろう。データは、実験において、トリフルオロエチル基の結合が、アゴニスト効力を損なうことなくグルカゴンの完全なDPP4耐性を与えることを示した(図13及び表3)。グルカゴン受容体は最近結晶化された(限定された分解能で、分子の一部のみ含む)が、しかし、グルカゴンのN末端がその同種GPCRとどのように合うのか不明な点が残ったままである。GIPに関して概述された実験計画に従って、30種の選択されたN末端装飾のいずれがグルカゴン受容体において許容されるかを決定し、試験すべき全3種のグルカゴンファミリーペプチドのアゴニストポケットの初期のプロファイル比較が可能になる。
データは、従来の修飾、Ala2Gly置換(ガテックスに適用される通り)が部分的なDPP4耐性のみを与えることを示した(表4)。受容体効力を維持しながら完全なDPP4耐性を付与するN末端修飾を特定することは重大な課題であった。この限界に対処するため、対応するペプチドのアミノ末端残基を候補部分の大きいライブラリーのメンバーにより装飾して、DPP4感受性をなくすことができるような幅広く適用可能な戦略が開発された。概念実証を与えて、データは、約97%の天然GLP−2がDPP4により分解されるのに対し、フルオロエチルによるHis1の装飾が完全な酵素耐性を付与することを示した(図21)。DPP4耐性を付与することに加えて、GLP−2アナログのN末端でのフルオロエチル及び代わりの装飾は、安定性及びインビボ有効性を最適化する新規手段を与える。
N末端トリフルオロエチル装飾に加えて、GLP2−L17K[L1]−4(図6A)は、アルブミン結合を増大させ、腎クリアランスを減少させ、血漿中のペプチド保持をさらに延長する戦略としてリジン結合脂質部分も組み込む。データは、バイオアッセイにより、GLP2−L17K[L1]−4がインビトロでDPP4分解に対して不応性であることを示した。GLP2−L17K[L1]−4の構造を図6Aに示す。GLP2−L17K[L1]−4を形成するために、GLP−2をN末端トリフルオロエチル装飾、Leu17Lys置換、及びβ−アラニンリンカーを介するC16パルミチン酸エステルの結合により修飾する。
GLP2−L17K[L1]−4において、17位のアミノ酸を、効力も有効性も乱さずにリジンを導入できる部位(すなわちLeu17Lys)と特定し、これは、先にまとめた通り薬物動態的性質を増大させるための脂質コンジュゲート部位を与える。代わりの部位を24位で特定し、ここで、リジン置換(Asn24Lys)及び脂質付加が十分に許容される(図20)。GLP−2アナログの生物物理学的及び薬理学的性質がN末端装飾及び脂質付加の両方により修飾されるため、24位の特定は、さらに最適化されたインビボ有効性を示し得る追加のGLP2−L17K[L1]−4誘導体を生成させる手段を与える。図6Aに示される化合物の特性を、インビトロで、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ及びDPP4により誘発される効力のシフトにより図20に示される通りに明らかにした(n=3)。
C57BL/6Jマウスへの5回の毎日の皮下(s.c.)注射後、プロトタイプ化合物GLP2−L17K[L1]−4は、腸の重量を用量依存的に増加させた(図23A〜23C)。GLP2−L17K[L1]−4は腸の重量を増大させる。C57BL/6Jマウスに1日1回5日間、ビヒクル、GLP2−L17K[L1]−4又はガテックスのいずれかを、示された投与量を皮下注射した。動物を6日目に犠死させ、それに続いて腸の重量を測定した。N=6動物/群、平均±SEM。*ビヒクルに対してp<0.05。さらに、GLP2−L17K[L1]−4は、SBSの治療における有効性の予測因子である腸の粘膜に対する栄養作用を有する(図23B及び23C)。C57BL/6Jマウスに1日1回5日間、25μgのGLP2−L17K[L1]−4又はビヒクルのいずれかを皮下注射した。6日目に動物を犠死させた。図23Bは、粘膜切片のヘマトキシリン及びエオシン染色を示す。図23Cは、絨毛高さの定量化を示す。N=6動物/群、平均±SEM。**ビヒクルに対してp<0.01。
GLP−2Rを発現しているトランスフェクトされたHEK293細胞によるインビトロアッセイを利用して、合成GLP−2アナログの薬理学的特性を明らかにする。方法論は、GLP2−L17K[L1]−4の特性評価に適用されるものを並行処理する(評価基準としてのガテックスと共に並行してアッセイされる)。以下を試験する:(i)効力及び有効性を決定するためのGαs媒介性のシグナル伝達、並びに(ii)DPP4耐性。
DPP4耐性に加えて、多くの他のパラメーターがインビボで化合物の薬物動態及び生物活性に影響する(他のプロテアーゼによる消化、アルブミン結合/オリゴマー化、及び腎臓ろ過を含む)。マウスにおける皮下(s.c.)注射後の血漿中のアゴニスト活性の段階的な低下を、ガテックス投与の臨床経路を模倣し、同じ投与様式が第2世代薬物のために使用されることを予想して追跡する。図23に示されるように、12.5μgのガテックス、GLP2−L17K[L1]−4(対照)、又は提案された7種の新たな誘導体のそれぞれのいずれかを6週齢の雄性C57/BL6マウスに皮下注射する(3匹の動物/化合物/時点)。マウスを24時間後又は72時間後に犠死させ、血漿試料を回収する。生物活性を、当技術分野において公知であり本明細書に記載される定型的な方法を利用して測定する。
図23A〜Cは、GLP2−L17K(l1)−4(或いは、これらの図においてoTTx−88と呼ばれる)が腸の粘膜成長を誘導することを表す。C57BL/6Jマウスに1日1回5日間、ビヒクル、GLP2−L17K(l1)−4又はガテックスのいずれかを、示された投与量で皮下注射した。動物を6日目に犠死させ、それに続いて腸組織の分析を実施した。
図19は、天然のGHRH対CHCF3−GHRH(「C2−GHRH」、下段、図6中の化合物GH29−4)の酵素分解の感受性を比較する一連のグラフを与える。これらのペプチドの活性を、新鮮なストックとして、又はDPP4と一緒の若しくはなしの一晩(O/N)のインキュベーション後に試験して、GHRH受容体(GHRHR)を発現している細胞におけるルシフェラーゼアッセイにより測定した。天然GHRHとは対照的に、GH29−4誘導体は、酵素により誘導される効力低下に対して耐性がある(濃度反応曲線の右へのシフトがない)。GHRHアナログは、成長ホルモン分泌不全症(GHD)による成長不全、性腺発育不全による女児における成長不全(ターナー症候群)、慢性腎疾患による思春期前の子供における成長遅滞、出生時体重及び/又は身長が−2SD未満であり4歳以降に取り戻し成長を示さなかった(最近一年内にHV SDS<0)在胎不当過小(SGA)で生まれた小さい子供における成長障害(現在の身長SDS<−2.5及び親に関して調整された身長(parental adjusted height)SDS<−1)を治療するのに有用である。
脂質付加のための可能性のある位置を決定するために、アラニン突然変異誘発データを、予測されるGLP−2とGLP−2R相互作用データと共に分析した。NMRデータから、GLP−2は、水溶媒系中で残基Phe6及びIle27間で、ミセル系中で残基Phe6及びArg24間でαヘリカル二次構造を有するようである。C末端で、ゆるいヘリカルセグメントがある一方、N末端からSer6は完全に組織化されていない。35。GLP−2構造の大部分がα−ヘリカルであるため、ヘリカルホイールダイアグラムを構成して、残基の位置及び性質を可視化した(図20)。アミノ酸配列を、らせんの1巻きあたり3.6個のアミノ酸を有する二次構造により各アミノ酸を直前のものから100°にしてらせん軸の周りにプロットする。各残基の性質を色により示して、パターンの確認を可能にする。
本発明のアナログは、種々のプロテアーゼに対して耐性がある。図18は、GLP−1(左図)対CHCF3−GLP−1(右図;図6中のG−4)の酵素分解に対する感受性を比較する一連のグラフを与える。酵素なし(対照)又はDPP4、DPP9若しくはFAPのいずれかと一緒の一晩のインキュベーション後のこれらのペプチドの活性を、GLP−1受容体を発現している細胞におけるルシフェラーゼアッセイにより測定した。未修飾GLP−1とは対照的に、G−4誘導体は、酵素により誘導される効力低下に対して耐性がある(濃度反応曲線の右側へのシフトがない)。
異なる脂質アンカーをプロトタイプ化合物、F−GLP2−パルムに、それぞれパルミチン酸を置換して連続的に導入する。対応する化合物の薬理学的特性を明らかにし、F−GLP2−パルム及びガテックス(登録商標)と比較する。特定の態様において、脂質付加は、効力、有効性、アルブミン結合、細胞との相互作用、オリゴマー形成、及びプロテアーゼ耐性に影響し得る。本発明において企図される例示的な脂質には、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、及びリノール酸がある。鎖中のシス不飽和のために、これらの脂質は、膜内でのより高い二次元拡散速度並びにアルブミン及び細胞膜へのその結合におけるより速いkoffを有する。
GLP−2化合物の腸の成長を促進する効果を評価するために、脂質付加された安定なGLP−2アナログをマウスに皮下投与する。組織形態計測分析、増殖指数、及び腸の機能評価をガテックス(登録商標)と比較して評価する。
Claims (51)
- 化学修飾されたポリペプチド又はその塩若しくは溶媒和物であって、前記ポリペプチドが、以下の化学修飾:
(i)前記ポリペプチドのN末端アミノ基、N末端第1内部アミド結合のNH、他の遊離一級アミノ基、チオール基、及びチオエーテル基からなる群より選択される少なくとも1つが独立して、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜C16アリール、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化されること;並びに
(ii)前記N末端アミノ基及び前記N末端第1内部アミド結合からなる群より選択される少なくとも1つのNH基が、Xによって誘導体化されること(ここで、各Xは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい−(CR2)1〜6−フェニル、→O、−OH、−OR、アルコキシ、NH2、置換されていてもよいNH(C1〜C16アルキル)、及び置換されていてもよいN(C1〜C16アルキル)(C1〜C16アルキル)からなる群より独立に選択され、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、水素又は置換されていてもよいC1〜C16アルキルから選択される)
のうちの少なくとも1つを有し、前記化学修飾されたポリペプチドが、対応する化学修飾されていないポリペプチドと比較して、本質的に同じ生物活性を有し且つ/又はタンパク質分解に対してより耐性がある、化学修飾されたポリぺプチド又はその塩若しくは溶媒和物。 - 前記タンパク質分解が、アシルペプチドヒドロラーゼ、DPP4、DPP2、DPP8、DPP9、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、S9Bファミリーオリゴプロピルペプチダーゼ、並びにDPP4及び/又はDPP2に対して50%以上の相同性を有するプロテアーゼからなる群より選択される少なくとも1つによって触媒される、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記化学修飾されていないポリペプチドが、インクレチンを含む、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記対応する化学修飾されていないポリペプチドと比較して、より高い血清中安定性を有する、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記対応する化学修飾されていないポリペプチドと比較して、より長いインビボ半減期を有する、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記対応する化学修飾されていないポリペプチドと比較して、より高い血液脳関門透過性又はより高い経口バイオアベイラビリティを有する、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- (i)において、前記ポリペプチドが、少なくとも1つの非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C16シクロアルキル、非置換C2〜C16アルケニル、非置換アリール、又は非置換C2〜C16アルキニルによって誘導体化されている、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- (i)において、前記ポリペプチドの前記N末端アミノ基、他の遊離アミノ基、及び/又はチオール基のうちの1つ又は複数が独立して、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、及び置換されていてもよいC2〜C16アルキニルからなる群より独立に選択される第1置換基及び第2置換基によって誘導体化されており、前記第1置換基及び前記第2置換基が独立して、同一であるか又は同一でない、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- (i)において、前記N末端アミノ基が、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、及び置換されていてもよいC2〜C16アルキニルからなる群より独立に選択される第1置換基及び第2置換基によって誘導体化されており、前記第1置換基及び前記第2置換基が独立して、同一であるか又は同一でない、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- (i)において、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が独立して、C1〜C16アルキル、C3〜C16シクロアルキル、C2〜C16アルケニル、C2〜C16アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜C6アルコキシ、アジド、ジアジリル
、−CHO、1,3−ジオキソール−2−イル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフリル、メシル、トシル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR、−S(=O)(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2NRR、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−OC(=O)O(C1〜C6アルキル)、−NRR、−C(=O)NRR、−N(R)C(=O)R、−C(=NR)NRR、及び−P(=O)(OR)2からなる群より独立に選択される少なくとも1つによって置換されており、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、H又はC1〜C16アルキルである、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。 - 前記アルキル基が、ハロゲン化されたC1〜C16アルキルである、請求項10に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記アルキル基が、2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項11に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 少なくとも1つのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が、2,2,2−トリフルオロ−1−エチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、置換されているベンジル、アダマンタ−1−イル−メチル、キノリン−4−イル−メチル、2−アミノ−1−プロピル、4−フェニル−ベンジル、1H−イミダゾール−4−イル−メチル、4−ヒドロキシ−ベンジル、4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン]−ベンジル、及び(8R,9R,13S,14R)−3,17−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル−エチニル−メチルからなる群より選択される、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 約240Å3以下の体積を占める基によって化学修飾されている、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記N末端アミノ基において、約190Å3以下の体積を占める基によって化学修飾されている、請求項15に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 約3〜約100個のアミノ酸を含む、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 約3〜約49個のアミノ酸を含む、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 約80〜約100個のアミノ酸を含む、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 少なくとも前記N末端アミノ基が、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化されている、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、
GLP−1
;
エキセナチド
;
リラグルチド
;
セマグルチド
(配列中、リジンのε−アミノ基に結合したXは、
である);
タスポグルチド
;
リキシセナチド
;
トリアゴニスト
;
エキセンディン
;
VIP
;
PACAP
;
GIP
;
Met−エンケファリン
;
BNP
;
サブスタンスP
;
Tyr−MIF−1
;
Tyr−W−MIF−1
;
グルカゴン
;
成長ホルモン放出ホルモン(GHRH);
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)ADCYAP1;
グルカゴン(GCG);
胃抑制ポリペプチド(GIP);
セクレチン(SCT);
血管作動性腸管ペプチド(VIP);
OXM(オキシントモジュリン);
PTH(副甲状腺ホルモン);
ペプチドYY3−36及びペプチドYY1−36(PYY);
NPY(神経ペプチドY);
VIPペプチド(血管作動性腸管ペプチド);
GLP−1+GIP;GLP−1+アミリン;GLP−1+ガストリン;GLP−1+エストロゲン;GLP−1+PYY、GLP−1+コレシスチンキナーゼ(CCK)からなる群より選択される少なくとも1つのデュアルアゴニスト;
GLP−1R+グルカゴンの受容体のデュアルアゴニスト;
混合アゴニスト;
アルビグルチド;
デュラグルチド;
他のGLP−1Rアゴニスト;
アミリン;
DPP4、DPP2、並びに/又はDPP4及び/若しくはDPP2に対して50%以上の相同性を有するプロテアーゼの他の基質;
他の修飾によって安定化されたGLP−1アナログ;あるいは
前記配列のいずれかに対して少なくとも75%の同一性を有する配列
からなる群より選択され、*によって印を付けられた前記残基のうちの少なくとも1つが、Rによってアルキル化又はアシル化されている、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。 - 前記ポリペプチドの半減期が、前記対応する化学修飾されていないポリペプチドに対して少なくとも10倍増加している、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記対応する化学修飾されていないポリペプチドの生物活性の少なくとも約5%を保持している、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 副甲状腺ホルモン(PTH)、PYY3−36、コレシストキニン、PYY1−36、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体1又は2、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、エキセンディン、GLP−1、胃抑制ペプチド、リラグルチド、プレアルブミン、ペプチドHI−27、PACAP、セクレチン、及び血管作動性腸管ペプチド(VIP)からなる群より選択される化学修飾されたポリペプチドであって、
N末端アミノ基が、(i)置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、及び置換されていてもよいC2〜C16アルキニルからなる群より選択される1つ、又は(ii)置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、→O、−OH、アルコキシ、NH2、NH(C1〜C16アルキル)、及びN(C1〜C16アルキル)(C1〜C16アルキル)からなる群より選択される1つ、によって誘導体化されており、
前記誘導体化が、前記ポリペプチドを、対応する化学修飾されていないタンパク質に対して前記ポリペプチドの生物活性を低下させることなく、アシルアミノ酸遊離酵素、DPP4、DPP2、DPP8、DPP9、全S9Bファミリーオリゴプロピルペプチダーゼ、並びにDPP4及び/又はDPP2に対して50%以上の相同性を有するプロテアーゼからなる群より選択される少なくとも1つによる分解に対して安定化させる、
化学修飾されたポリペプチド。 - 請求項1〜25のいずれか一項に記載の少なくとも1種のポリペプチドを含む、薬学的に許容できる組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の少なくとも1種のポリペプチドを投与することを含む、少なくとも1種の疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、前記疾患又は障害が、短腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、禁煙、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、先天性高インスリン血症、低血糖、糖尿病、体重増加、肥満、及び代謝症候群からなる群より選択される、方法。
- ポリペプチドのインビボ半減期を、対応する化学修飾されていないポリペプチドと比較して増加させる方法であって、
(i)前記ポリペプチドのN末端アミノ基、N末端第1内部アミド結合のNH基、他の遊離一級アミノ基、チオール基、及びチオエーテル基からなる群より選択される少なくとも1つの置換基を化学修飾することであって、各化学修飾が、前記置換基を、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜C16アリール、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化することを独立に含む、化学修飾すること、並びに
(ii)前記N末端アミノ基及び前記NHから選択される少なくとも1つの置換基を化学修飾することであって、前記置換基を基Xによって誘導体化することを独立に含み、Xは、それぞれの場合において独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい−(CR2)1〜6−フェニル、→O、−OH、アルコキシ、NH2、NH(C1〜C16アルキル)、及びN(C1〜C16アルキル)(C1〜C16アルキル)からなる群より選択され、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、水素又は置換されていてもよいC1〜C16アルキルから選択される、化学修飾すること
のうちの少なくとも1つを含む、方法。 - ポリペプチドの血液脳関門透過性又は経口バイオアベイラビリティを、対応する化学修飾されていないポリペプチドと比較して改善する方法であって、
(i)前記ポリペプチドのN末端アミノ基、N末端第1内部アミド結合のNH基、他の遊離一級アミノ基、チオール基、及びチオエーテル基からなる群より選択される少なくとも1つの置換基を化学修飾することであって、各化学修飾が、前記置換基を、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化することを独立に含む、化学修飾すること、並びに
(ii)前記N末端アミノ基及び前記NHから選択される少なくとも1つの置換基を化学修飾することであって、前記置換基を基Xによって誘導体化することを独立に含み、Xは、それぞれの場合において独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい−(CR2)1〜6−フェニル、→O、−OH、アルコキシ、NH2、NH(C1〜C16アルキル)、及びN(C1〜C16アルキル)(C1〜C16アルキル)からなる群より選択され、式中、Rは、それぞれの場合において独立して、水素又は置換されていてもよいC1〜C16アルキルから選択される、化学修飾すること
のうちの少なくとも1つを含む、方法。 - (i)において、前記ポリペプチドが、少なくとも1つの非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C16シクロアルキル、非置換C2〜C16アルケニル、又は非置換C2〜C16アルキニルによって誘導体化される、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- (i)において、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が独立して、C1〜C16アルキル、C3〜C16シクロアルキル、C2〜C16アルケニル、C2〜C16アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜C6アルコキシ、アジド、ジアジリル
、−CHO、1,3−ジオキソール−2−イル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフリル、メシル、トシル、ヘテロシクリル、アリール、置換されていてもよいフェニルのヘテロアリール、置換されていてもよいベンジルのヘテロアリール、置換されていてもよい−(CR2)1〜6−フェニルのヘテロアリール、−SR、−S(=O)(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2(C1〜C6アルキル)、−S(=O)2NRR、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−OC(=O)O(C1〜C6アルキル)、−NRR、−C(=O)NRR、−N(R)C(=O)R、−C(=NR)NRR、及び−P(=O)(OR)2(式中、Rは、それぞれの場合において独立して、H又はC1〜C16アルキルである)からなる群より独立に選択される少なくとも1つによって置換されている、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。 - 前記アルキル基が、ハロゲン化C1〜C6アルキルである、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルキル基が、2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が、2,2,2−トリフルオロ−1−エチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、置換されているベンジル、アダマンタ−1−イル−メチル、キノリン−4−イル−メチル、2−アミノ−1−プロピル、4−フェニル−ベンジル、1H−イミダゾール−4−イル−メチル、4−ヒドロキシ−ベンジル、4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン]−ベンジル、及び(8R,9R,13S,14R)−3,17−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル−エチニル−メチルからなる群より選択される、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、約240Å3以下の体積を占める基によって化学修飾されている、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、前記N末端アミノ基において、約240Å3以下の体積を占める基によって化学修飾されている、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、約5〜約100個のアミノ酸を含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、約3〜約49個のアミノ酸を含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、約80〜約100個のアミノ酸を含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも前記N末端アミノ基が、置換されていてもよいC1〜C16アルキル、置換されていてもよいC3〜C16シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C16アルケニル、又は置換されていてもよいC2〜C16アルキニルによって誘導体化される、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 遊離アミノ基を含むポリペプチドを誘導体化する方法であって、請求項43に記載の誘導体化されたアミノ酸を、前記誘導体化されたアミノ酸の遊離カルボン酸が前記ポリペプチドの遊離アミノ酸とアミド結合を形成する条件下で前記ポリペプチドと接触させることを含む、方法。
- 対象内の細胞又は組織を画像化する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドを投与することを含み、前記ポリペプチドが、検出可能な同位元素によって標識されており、且つ/又は検出可能な標識にコンジュゲートされている、方法。
- 前記検出可能な標識が、発色団、蛍光性基、生物発光基、化学発光基、又は放射性基を含む、請求項45に記載の方法。
- 対象におけるガストリノーマを特性決定する方法であって、前記対象に、請求項24に記載の化学修飾されたセクレチンポリペプチドを投与することと、前記対象におけるガストリンの増加を検出することとを含み、それにより前記対象におけるガストリノーマの存在又は不存在が決定される、方法。
- 前記修飾が、血漿成分への結合を増加させる、請求項1に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- 前記血漿成分が、ビタミンD3結合タンパク質、アルブミン、又はトランスサイレチンである、請求項48に記載の化学修飾されたポリペプチド。
- GLP2ではない、請求項48に記載の化学修飾されたポリペプチド。
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