RU2808687C2 - Связывающее вещество для пептидов - Google Patents
Связывающее вещество для пептидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808687C2 RU2808687C2 RU2021120214A RU2021120214A RU2808687C2 RU 2808687 C2 RU2808687 C2 RU 2808687C2 RU 2021120214 A RU2021120214 A RU 2021120214A RU 2021120214 A RU2021120214 A RU 2021120214A RU 2808687 C2 RU2808687 C2 RU 2808687C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- ethoxy
- formula
- sulfonamide
- amino
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title abstract description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 178
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 199
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 68
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 67
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 67
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 67
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 66
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- -1 human insulin Chemical compound 0.000 description 190
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 100
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 95
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 40
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 38
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 33
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 14
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 10
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 10
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 9
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 7
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 7
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 6
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 6
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 6
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 5
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 5
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 5
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 5
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 5
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 4
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 4
- 102100035932 Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 4
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 4
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 4
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 4
- 101000715592 Homo sapiens Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Proteins 0.000 description 4
- 101001124334 Homo sapiens Pro-neuropeptide Y Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 4
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 4
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 4
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 4
- 102100040200 Mitochondrial uncoupling protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 102100028427 Pro-neuropeptide Y Human genes 0.000 description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 4
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 4
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 4
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYKBWYBUCFHYPR-UHFFFAOYSA-N 12-bromododecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCBr YYKBWYBUCFHYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCHAJVVNSRAVIX-UHFFFAOYSA-N 14-trimethylsilyltetradec-13-ynoic acid Chemical compound C[Si](C#CCCCCCCCCCCCC(=O)O)(C)C XCHAJVVNSRAVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXSZGAJZPZTGNX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[3-[[5-[[4-[4-[14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyrimidine-2-carbonyl]amino]propanoylamino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC=2C=NC(=NC=2)C(=O)NCCC(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C=C1)=O KXSZGAJZPZTGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMDNMLPMXHHGEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[4-fluoro-3-[14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyridine-3-carbonyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCC=1C=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC2=CC=C(C=N2)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C=CC=1F)=O UMDNMLPMXHHGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGCPXROZINLAAD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-trimethylsilylethynyl)benzenesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RGCPXROZINLAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNJHTLTUBNXLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 QNJHTLTUBNXLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQEHBHUSNHSVMD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl]benzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C#CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N YQEHBHUSNHSVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQPUCENNUFNCQO-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 OQPUCENNUFNCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIRCLGLKRZLKHG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 DIRCLGLKRZLKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 101500025354 Homo sapiens Insulin B chain Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 3
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 3
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 3
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 3
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 3
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 3
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 3
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 3
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 3
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 3
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 3
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- LBDCMUPCDZYAJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 18-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCO LBDCMUPCDZYAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNXXRQLAAJXERE-UHFFFAOYSA-N tetradec-13-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC#C JNXXRQLAAJXERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYROHNMQXKILU-UHFFFAOYSA-N 14-(4-sulfamoylphenyl)tetradecanoic acid Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)S(=O)(=O)N GEYROHNMQXKILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDUYUQCYPPAYCH-UHFFFAOYSA-N 14-[4-[4-[[5-[(3-methoxy-3-oxopropyl)carbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]phenoxy]phenyl]tetradecanoic acid Chemical compound COC(=O)CCNC(=O)C1=CN=C(N=C1)NS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)OC3=CC=C(C=C3)CCCCCCCCCCCCCC(=O)O CDUYUQCYPPAYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEWYUVHIFZLLDZ-UHFFFAOYSA-N 14-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]tetradecanoic acid Chemical compound C(=O)(O)COCCOCCNC(COCCOCCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC=2C=CC(=C(C=2)CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)F)C=C1)=O CEWYUVHIFZLLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCTMCQQOSSDQIH-UHFFFAOYSA-N 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]-2-chlorophenoxy]hexadecanoic acid Chemical compound C(=O)(O)COCCOCCNC(COCCOCCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C=C1)Cl)=O JCTMCQQOSSDQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOGAHWASCIGRHQ-UHFFFAOYSA-N 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]phenoxy]hexadecanoic acid Chemical compound C(=O)(O)COCCOCCNC(COCCOCCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C=C1)=O IOGAHWASCIGRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSWIAGVGKPUEFP-UHFFFAOYSA-N 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]hexadecanoic acid Chemical compound C(=O)(O)COCCOCCNC(COCCOCCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)=O QSWIAGVGKPUEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMGORQZWXYGJAL-UHFFFAOYSA-N 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]phenoxy]hexadecanoic acid Chemical compound C1CC(=O)N(C1=O)OC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)C2=CN=C(N=C2)NS(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O GMGORQZWXYGJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQZVQKYXWPIKIX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(O)=O YQZVQKYXWPIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNBIJVLLVNWPX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[16-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-16-oxohexadecyl]phenyl]sulfonylamino]pyrimidine-5-carbonyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)=O HMNBIJVLLVNWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFKLDCOUYMHIBS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[4-fluoro-3-[14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyrimidine-2-carbonyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCC=1C=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC=2C=NC(=NC=2)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C=CC=1F)=O QFKLDCOUYMHIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYPWYCGXMPPPGA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-fluoro-3-[12-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-12-oxododecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCC=1C=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC2=NC=C(C=N2)C(=O)O)C=CC=1F)=O LYPWYCGXMPPPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFPWGFSRWDHFFT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid gadolinium Chemical compound [Gd].CNC(=O)CN(CCN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC)CC(O)=O)CC(O)=O NFPWGFSRWDHFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HXZNEKCLASPKOG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-4-fluorophenoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C(Br)=C1 HXZNEKCLASPKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTQSHOFIDZQEPD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-iodophenoxy)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound IC1=CC=C(OCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N)C=C1 JTQSHOFIDZQEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCRLUPABKCLDGY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-bromophenyl)ethoxy]benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=CC=C(CCOC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N)C=C1 KCRLUPABKCLDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVJJSQMRJBHFBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N RVJJSQMRJBHFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCEQUIQEQMDRHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[16-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-16-oxohexadecoxy]phenyl]sulfonylamino]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=NC=1)C(=O)O)=O DCEQUIQEQMDRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- URJDNFYHAZDNSU-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-[4-fluoro-3-[12-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-12-oxododecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCC=1C=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC2=CC=C(C=N2)C(=O)O)C=CC=1F)=O URJDNFYHAZDNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMVITZTMQUERO-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-[4-fluoro-3-[14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCC=1C=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC2=CC=C(C=N2)C(=O)O)C=CC=1F)=O LDMVITZTMQUERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 2
- JCOWWFBKHNOKIN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCCCCC(=O)O)CCOC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCC(=O)O)CCOC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O JCOWWFBKHNOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 101710093056 Corticotropin-releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 2
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 229940121970 Galanin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102100039997 Gastric inhibitory polypeptide receptor Human genes 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N Glu-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 2
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N His-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101000846529 Homo sapiens Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 2
- 101000619746 Homo sapiens Putative pancreatic polypeptide 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001131237 Homo sapiens Putative peptide YY-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 2
- DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N Ile-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 description 2
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 108010000410 MSH receptor Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112393 Mitochondrial uncoupling protein 2 Proteins 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 2
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022212 Putative pancreatic polypeptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034367 Putative peptide YY-2 Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108090001094 Thyrotropin-releasing hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004852 Thyrotropin-releasing hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000008200 Uncoupling Protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010021098 Uncoupling Protein 3 Proteins 0.000 description 2
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 2
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- KHOZXYSECXUORA-UHFFFAOYSA-N dec-9-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC#C KHOZXYSECXUORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 2
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 2
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 2
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 2
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 108010070727 peptide YY receptor Proteins 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 2
- RLYMKRHYMZWSIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 12-(4-sulfamoylphenoxy)dodecanoate Chemical compound S(N)(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 RLYMKRHYMZWSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWQHCJNHTODFTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 18-(4-methylphenyl)sulfonyloxyoctadecanoate Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C)C XWQHCJNHTODFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 2
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- FAAHJOLJYDXKKU-ZHDGNLTBSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CN)C1=CC=C(O)C=C1 FAAHJOLJYDXKKU-ZHDGNLTBSA-N 0.000 description 1
- MXHYFISNECFQHA-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(I)C=C1 MXHYFISNECFQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQCHYXUUMWHHG-UHFFFAOYSA-N 12-(4-sulfamoylphenoxy)dodecanoic acid Chemical compound C1=CC(=CC=C1OCCCCCCCCCCCC(=O)O)S(=O)(=O)N AKQCHYXUUMWHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAANZAYTPXKTEK-UHFFFAOYSA-N 14-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]pyridin-2-yl]sulfamoyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]tetradecanoic acid Chemical compound C(=O)(O)COCCOCCNC(COCCOCCNC(=O)C=1C=CC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC=2C=CC(=C(C=2)CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)F)C=C1)=O WAANZAYTPXKTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPWMWLQABFAIO-UHFFFAOYSA-N 14-bromotetradecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCBr VQPWMWLQABFAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUQJXKBWRNMKI-UHFFFAOYSA-N 18-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-18-oxooctadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WDUQJXKBWRNMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRZLRBGFDQKQK-UHFFFAOYSA-N 18-trimethylsilyloctadec-17-ynoic acid Chemical compound C[Si](C#CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)(C)C HNRZLRBGFDQKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWUHFFPEOKYLB-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)[NH+]1[O-] RVWUHFFPEOKYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWOCLMBQKAVVFN-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[[4-[4-[14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyrimidine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC=2C=NC(=NC=2)C(=O)NCCC(=O)O)C=C1)=O TWOCLMBQKAVVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Br)=C1 QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMZIVOZXGSMNO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 HJMZIVOZXGSMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTQWYZHHMQSQH-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 QXTQWYZHHMQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOJDCKSBKGPMU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methoxy]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1 CTOJDCKSBKGPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBRGOGWUPJGIC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[4-[14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecyl]phenoxy]phenyl]sulfonylamino]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC=2C=NC(=NC=2)C(=O)O)C=C1)=O LMBRGOGWUPJGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJVYKWDIEGVZII-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCC(=O)O)CCOC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCC(=O)O)CCOC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O XJVYKWDIEGVZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUAYOIACCOUQS-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCC(=O)O)CCOC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCC(=O)O)CCOC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O DOUAYOIACCOUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEURLQUBCYCFID-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCC(=O)O)OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCC(=O)O)OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O PEURLQUBCYCFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZJSLIXILNEFQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O LKZJSLIXILNEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIMQFVSHFOVPL-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O VKIMQFVSHFOVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHPITCBSXZYBG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCCCCCCCCCCC(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O BLHPITCBSXZYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQIGXFMRRSPIMW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1OC2=CC(=C(C=C2)F)CCCCCCCC(=O)O)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1OC2=CC(=C(C=C2)F)CCCCCCCC(=O)O)S(=O)(=O)NC3=NC=C(C=N3)C(=O)NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(=O)O CQIGXFMRRSPIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVCJVIGKUUMIR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCO Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCO UNVCJVIGKUUMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSRVADZQCDPPU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCCCC(C=C(C=C1)OC(C=C2)=CC=C2S(N)(=O)=O)=C1F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCCCC(C=C(C=C1)OC(C=C2)=CC=C2S(N)(=O)=O)=C1F)=O BFSRVADZQCDPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940123232 Glucagon receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- DHNXGWVNLFPOMQ-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)CN DHNXGWVNLFPOMQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500025353 Homo sapiens Insulin A chain Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical class Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N Tyr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127095 analogue insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ASIDMJNTHJYVQJ-UHFFFAOYSA-N bromo-dodecanol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCBr ASIDMJNTHJYVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOAOUMQUUZNRLL-UHFFFAOYSA-N dec-9-yn-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCC#C KOAOUMQUUZNRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYTULCOCGSBBJ-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Gd+3].CCOC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C=C1 SLYTULCOCGSBBJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEMKQRSOAOPKRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 IEMKQRSOAOPKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940096814 gadobenate dimeglumine Drugs 0.000 description 1
- OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K gadobenate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 229940044350 gadopentetate dimeglumine Drugs 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical group [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 229940016115 gadoterate meglumine Drugs 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- 229940075342 gadoxetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- PUZGUNYANHPRKM-UHFFFAOYSA-N hexadec-15-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC#C PUZGUNYANHPRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000056713 human FGF21 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical class C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSZEWLCECBDIP-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C YBSZEWLCECBDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010091617 pentalysine Proteins 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002102 polyvinyl toluene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- VBPBFSLJGFZJNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 12-[2-fluoro-5-(4-sulfamoylphenoxy)phenyl]dodecanoate Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O)CCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C VBPBFSLJGFZJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDZOYCJORLRMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 12-bromododecanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCBr JIDZOYCJORLRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWXFVIMGYSTJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 14-(4-sulfamoylphenyl)tetradecanoate Chemical compound S(N)(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C OBWXFVIMGYSTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBUFDRDIXJGRA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 14-[4-[4-[[5-[(3-methoxy-3-oxopropyl)carbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]phenoxy]phenyl]tetradecanoate Chemical compound COC(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C1)=O SOBUFDRDIXJGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIXZAKQKVHVOOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]pyrimidin-2-yl]sulfamoyl]phenoxy]hexadecanoate Chemical compound O=C1N(C(CC1)=O)OC(COCCOCCNC(COCCOCCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C1)=O)=O WIXZAKQKVHVOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMLSBOGCSHQGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 20-(4-methylphenyl)sulfonyloxyicosanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(C1=CC=C(C)C=C1)(=O)=O)=O MOMLSBOGCSHQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSELCIMQRLODQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-bromohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCBr PSELCIMQRLODQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к сульфонамиду формулы (A), конъюгату, содержащему сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент; способу получения конъюгата; фармацевтической композиции, содержащей конъюгат, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа и гипергликемии, и/или для снижения уровней глюкозы в крови. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 6 пр.
Description
В данном документе предусмотрены сульфонамиды общей формулы (A); конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение; способ получения конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент; фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение; а также применение конъюгата в качестве лекарственного препарата.
Высвобождение инсулина поджелудочной железой тесно связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенные уровни глюкозы в крови, как, например, появляющиеся после приема пищи, быстро компенсируются соответствующим увеличением секреции инсулина (гормона, снижающего уровень глюкозы в крови). В состоянии натощак уровень инсулина в плазме крови падает до базального значения, которое является достаточным для обеспечения непрерывного поступления глюкозы к чувствительным к инсулину органам и тканям и для поддержания продуцирования глюкозы в печени на низком уровне ночью. Сахарный диабет представляет собой нарушение метаболизма, при котором нарушается эта плотная регуляция уровня глюкозы в крови.
Сахарный диабет характеризуется сниженной/отсутствующей выработкой инсулина поджелудочной железой и/или неспособностью использовать инсулин. Вследствие этого уровни глюкозы в крови не контролируются надлежащим образом и, следовательно, являются повышенными. Уровни глюкозы в крови, увеличенные в течение нескольких лет без первых симптомов, представляют значительный риск для здоровья. Крупномасштабное исследование DCCT в США (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) четко продемонстрировало, что хронически повышенные уровни глюкозы в крови по сути отвечают за развитие поздних осложнений сахарного диабета, таких как микрососудистые и макрососудистые повреждения, которые проявляются в определенных обстоятельствах в виде ретинопатии, нефропатии или нейропатии и приводят к потере зрения, почечной недостаточности и потере конечностей. Кроме того, сахарный диабет сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
В 2016 г. примерно 422 миллиона человек по всему миру страдали сахарным диабетом 1 типа и 2 типа. Сахарный диабет классифицируется как сахарный диабет 1 типа и 2 типа. У пациентов с сахарным диабетом 1 типа отсутствует доступный инсулин, вырабатываемый в самом организме. Таким образом, поскольку полное излечение является недоступным, для пациентов с сахарным диабетом 1 типа замещение отсутствующей эндокринной секреции инсулина является в настоящее время единственным возможным методом терапии. Пораженные лица в течение всей своей жизни зависят от инъекций инсулина, как правило, по несколько раз в день. В отличие от сахарного диабета 1 типа, при сахарном диабете 2 типа по сути нет дефицита инсулина, но в целом ряде случаев, особенно на поздних стадиях, лечение инсулином, необязательно в сочетании с пероральным противодиабетическим средством, рассматривается как наиболее благоприятная форма терапии.
Целью существующей терапии сахарного диабета в первую очередь является как можно более точное поддержание уровня глюкозы в крови в физиологическом диапазоне. Существующие терапевтические рекомендации включают лечение с помощью пероральных противодиабетических лекарственных средств, агонистов рецепторов GLP-1 и, наконец, лечение инсулином.
Человеческий инсулин представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, который состоит из 2 аминокислотных цепей: А-цепи, имеющей 21 аминокислоту, и B-цепи, имеющей 30 аминокислот. Цепи соединены друг с другом с помощью 2 дисульфидных мостиков (межцепочечные дисульфидные мостики расположены между Cys(A7) и Cys(B7) и между Cys(A20) и Cys(B19)). Кроме того, между Cys(A6) и Cys(A11) присутствует внутрицепочечный дисульфидный мостик. Препараты инсулина использовались для терапии сахарного диабета в течение многих лет. При этом применяются не только виды человеческого инсулина, но, в последнее время, также производные и аналоги инсулина.
С учетом проблем и неудобств, связанных с ежедневными или повторными ежедневными инъекциями, предпринимаются постоянные попытки нахождения препаратов инсулина с пролонгированным профилем действия, целью которых является достижение режима введения доз один раз в неделю.
В данном документе предусмотрены сульфонамиды формулы (A):
. Используемые в данном документе термины "аналог инсулина" и "инсулиновый аналог" относятся к полипептиду, имеющему молекулярную структуру, которая формально может быть получена из структуры встречающегося в природе инсулина, например, человеческого инсулина, путем делеции и/или замены по меньшей мере одного аминокислотного остатка, содержащегося во встречающемся в природе инсулине, и/или путем добавления по меньшей мере одного аминокислотного остатка. Добавляемые и/или заменяющие аминокислотные остатки могут представлять собой кодируемые аминокислотные остатки либо другие встречающиеся в природе остатки или аминокислотные остатки, полученные исключительно синтетическим путем. Примеры аналогов инсулина включают без ограничения следующие.
(i) "Инсулин аспарт" представляет собой человеческий инсулин, в котором аминокислота B28 (т. е. аминокислота под номером 28 в B-цепи человеческого инсулина), которая представляет собой пролин, замещена аспарагиновой кислотой. Инсулин аспарт представляет собой инсулин короткого действия.
(ii) "Инсулин лизпро" представляет собой человеческий инсулин, в котором предпоследние остатки лизина и пролина в C-концевой области B-цепи поменяны местами (человеческий инсулин: ProB28LysB29; инсулин лизпро: LysB28ProB29). Инсулин лизпро представляет собой инсулин короткого действия.
(iii) "Инсулин глулизин" отличается от человеческого инсулина тем, что аминокислота аспарагин в положении B3 замещена лизином, а лизин в положении B29 замещен глутаминовой кислотой. Инсулин глулизин представляет собой инсулин короткого действия.
(iv) "Инсулин гларгин" отличается от человеческого инсулина тем, что аспарагин в положении A21 замещен глицином, а B-цепь удлинена на карбокси-конце на два аргинина. Инсулин гларгин представляет собой инсулин длительного действия.
Используемый в данном документе термин "конъюгат инсулина" является синонимом "производного инсулина" и "инсулинового производного", и данный термин относится к полипептиду, имеющему молекулярную структуру, которая формально может быть получена из структуры встречающегося в природе инсулина, например, человеческого инсулина, в котором один или несколько органических заместителей (например, жирная кислота) связаны с одной или несколькими аминокислотами. Один или несколько органических заместителей предназначены для взаимодействия с белками сыворотки крови, такими как альбумин, и называются в данном документе "связывающим(связывающими) веществом(веществами)" или "молекулой(молекулами) связывающего(связывающих) вещества(веществ)". Одна или несколько аминокислот, которые присутствуют во встречающемся в природе инсулине, необязательно могут быть удалены и/или замещены другими аминокислотами, в том числе некодируемыми аминокислотами, или аминокислоты, в том числе некодируемые, могут быть добавлены к встречающемуся в природе инсулину. Примеры конъюгатов инсулина включают без ограничения следующие.
(i) "Инсулин детемир", который отличается от человеческого инсулина тем, что аминокислота треонин в положении B30 удалена, а остаток жирной кислоты (миристиновой кислоты) присоединен к функциональной эпсилон-аминогруппе лизина в положении B29. Инсулин детемир представляет собой инсулин длительного действия.
(ii) "Инсулин деглудек", который отличается от человеческого инсулина тем, что аминокислота треонин в положении B30 удалена, и что гексадекандиовая кислота конъюгирована с аминокислотой лизином B29 посредством гамма-L-глутамилового линкера. Инсулин деглудек представляет собой инсулин длительного действия.
Используемый в данном документе термин "инсулин быстрого действия" относится к аналогам инсулина и/или производным инсулина, где эффект, опосредованный инсулином, начинает проявляться через 5-15 минут и продолжает действовать в течение 3-4 часов. Примеры видов инсулина быстрого действия включают без ограничения следующие: (i) инсулин аспарт; (ii) инсулин лизпро и (iii) инсулин глулизин.
Используемый в данном документе термин "инсулин длительного действия" относится к аналогам инсулина и/или производным инсулина, где эффект, опосредованный инсулином, начинает проявляться через 0,5-2 часа и продолжает действовать в течение приблизительно 24 часов или больше. Примеры видов инсулина быстрого действия включают без ограничения следующее: (i) инсулин гларгин; (ii) инсулин детемир и (iii) инсулин деглудек.
В данном документе предусмотрены фрагменты, связывающие сывороточный альбумин, которые при связывании с пептидом приводят к улучшению фармакодинамических и/или фармакокинетических свойств пептида, например, к удлиненному фармакокинетическому периоду полужизни в крови и/или плазме крови и/или пролонгированному профилю действия, т. е. пролонгированному снижению уровня глюкозы в крови.
Неожиданно было обнаружено, что такие конъюгаты пептидов могут быть получены с применением специфических сульфонамидов, которые могут применяться для получения конъюгатов пептидов. Полученные конъюгаты пептидов демонстрируют благоприятный период полужизни в крови и/или плазме крови и пролонгированный профиль действия. Можно показать, что полученные конъюгаты пептидов характеризуются увеличенным фармакокинетическим периодом полужизни (t1/2) и также увеличенным средним временем удержания (MRT) по сравнению с неконъюгированными пептидами. Более того, конъюгаты пептидов характеризуются значительно пролонгированной продолжительностью действия in vivo по сравнению с неконъюгированными пептидами.
Таким образом, в данном документе предусмотрены сульфонамиды формулы (A):
, где:
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU [гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида] или HBTU [гексафторфосфата 3-[бис(диметиламино)метилиил]-3H-бензотриазол-1-оксида]), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу.
В некоторых вариантах осуществления комбинация s, равняющегося 1, p, равняющегося нулю, n, равняющегося нулю, A, представляющего собой атом кислорода, и t, равняющегося 1, исключается. В некоторых вариантах осуществления s равняется нулю, при этом остальные остатки и индексы имеют значения, указанные выше для формулы (A).
Например, галогенированная C1-C3-алкильная группа R1 и/или галогенированная C1-C3-алкильная группа R2 являются частично галогенированными или пергалогенированными. В некоторых вариантах осуществления галогенированная C1-C3-алкильная группа R1 и/или галогенированная C1-C3-алкильная группа R2 являются пергалогенированными.
Используемый в данном документе термин "сульфонамиды формулы (A)" включает сульфонамиды формулы (A), их фармацевтически приемлемые соли и все фармацевтически приемлемые изотопно меченные сульфонамиды формулы (A), где один или несколько атомов замещены атомами, которые имеют то же атомное число, но атомная масса или массовое число которых отличаются от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. То же самое относится ко всем подтипам сульфонамидов формулы (A), т. е. к сульфонамидам формул (A-1)-(A-5), подробно описанным ниже, и также соответственно к их подструктурам, например, сульфонамидам формулы (А-1-1). Иными словами, термин "сульфонамиды формулы (A-…)", где (A-…) представляет количество сульфонамидов формулы (A-1)-(A-5), подробно описанных ниже, и также их подструктуры, включает сами соединения, их фармацевтически приемлемые соли и все фармацевтически приемлемые изотопно меченные соединения.
Фармацевтически приемлемые соли сульфонамидов формулы (A) представляют собой основные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, бис(2-гидроксиэтил)амина (диоламина), глицина, лизина, магния, меглумина, 2-аминоэтанола (оламина), калия, натрия, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (трис или трометамина) и цинка. Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Сульфонамиды формулы (A) и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин "сольват" используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего сульфонамиды формулы (A) или их фармацевтически приемлемую соль и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используется в случае, когда указанный растворитель представляет собой воду.
Примеры изотопов, подходящих для включения в сульфонамиды формулы (A), включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, и серы, такие как 35S. Определенные изотопно меченные сульфонамиды формулы (A), например те, которые содержат в своем составе радиоактивный изотоп, являются применимыми в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т. е. 3H, и углерод-14, т. е. 14C, особенно применимы для этой цели ввиду простоты их включения в состав и доступности способов выявления.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2H, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полужизни in vivo или снижение требуемой дозировки. Замещение изотопами, излучающими позитроны, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть применимым в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости рецепторов субстратом. Изотопно меченные сульфонамиды формулы (A) обычно могут быть получены с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают те, где растворитель для кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, представляет собой D2O, d6-ацетон, d6-DMSO.
Чтобы идентифицировать подходящие молекулы связывающих веществ, которые при связывании с пептидом, таким как инсулин, способны улучшать период полужизни в плазме крови и пролонгировать профиль действия, была создана система, основанная на аффинной хроматографии с колонками с сывороточным альбумином, т. е. колонками с иммобилизованным сывороточным альбумином.
Эффективное время удерживания связывающих веществ (образцов) рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
эффективное время удерживания=время удерживания образец - время удерживания маркер t0
Сульфонамиды формулы (A) характеризуются эффективным удерживанием в диапазоне от 9 до 19, например в диапазоне от 9,5 до 18, и, следовательно, считались применимыми связывающими веществами для конъюгатов пептидов, таких как конъюгаты инсулина.
Согласно одному варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-1):
,
где:
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода, и представляет собой, например, атом фтора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена, где атом галогена представляет собой, например, атом фтора или хлора;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы, где C1-C3-алкильная группа представляет собой, например, метильную группу, и галогенированная C1-C3-алкильная группа является, например, пергалогенированной, такой как трифторметильная группа;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу;
при этом m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15, если p равняется нулю, или m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15, если p равняется 1.
В одном варианте осуществления сульфонамида R1 и R2 представляют собой атомы водорода.
В одном варианте осуществления сульфонамида X представляет собой атом азота.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамида группа HOOC-(CH2)m-(O)s-(E)p-(CH2)n-(A)t- в формуле (A) или группа HOOC-(CH2)m-(E)p-O- в формуле (A-1) находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамида в случае, если p равняется 1, группа HOOC-(CH2)m-(O)s- и группа -(CH2)n-(A)t- находятся в мета- или пара-положении в (E)p в формуле (A) или группа HOOC-(CH2)m- и -O- находятся в мета- или пара-положении в (E)p в формуле (A-1).
Согласно другому варианту осуществления сульфонамида q равняется нулю.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-1-1):
,
где X представляет собой атом азота или группу -CH-, например атом азота; m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1, например нулю; Hal представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода, например атом фтора; Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и группа HOOC-(CH2)m-C6H3Hal-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно одному варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-1-1a):
.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-1-2):
,
где X представляет собой атом азота или группу -CH-, например атом азота; m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1, например нулю; Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и группа HOOC-(CH2)m-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно одному варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-1-2a):
,
или формулу (A-1-2b):
,
или формулу (A-1-2c):
.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-2):
,
где
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например в диапазоне от 11 до 17.
Согласно одному варианту осуществления сульфонамида формулы (A-2) группа HOOC-(CH2)m- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-3):
,
где
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например 11.
Согласно одному варианту осуществления сульфонамида формулы (A-3) группа HOOC-(CH2)m-O- и группа -(CH2)2- находятся в пара-положении в (E) в формуле (A-3), и группа HOOC-(CH2)m-O-(E)-(CH2)2- находится в пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-4):
,
где
A представляет собой группу -OCH2- или группу -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например в диапазоне от 9 до 13.
Согласно одному варианту осуществления сульфонамида формулы (A-4) группа HOOC-(CH2)m- и группа -А- находятся в пара-положении в (E) в формуле (A-4), и группа -А- находится в пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления сульфонамид имеет формулу (A-5):
,
где
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например в диапазоне от 7 до 9.
Согласно одному варианту осуществления сульфонамида формулы (A-5) группа HOOC-(CH2)m- и группа -(CH2)2- находятся в пара-положении в (E) в формуле (A-5), и группа HOOC-(CH2)m(E)-(CH2)2-О- находится в пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Конъюгат
В данном документе предусмотрены конъюгаты, содержащие сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение:
,
где в сульфонамиде формулы (I):
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
где сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с активным фармацевтическим ингредиентом или диагностическим соединением таким образом, что концевая карбоксильная группа "а" сульфонамида формулы (I) ковалентно связана с подходящей функциональной группой активного фармацевтического ингредиента или диагностического соединения, например, с аминогруппой или гидроксильной группой активного фармацевтического ингредиента или диагностического соединения.
Например, активный фармацевтический ингредиент представляет собой пептид, где пептид и сульфонамид формулы (I), например, соединены амидной связью, например, образованной между концевой карбоксильной группой "а" сульфонамида формулы (I) и аминогруппой пептида. Само собой разумеется, что в случае с амидной связью карбоксильная группа "a" присутствует в конъюгате как карбонильная группа -C(=O)-, как показано ниже, где все из остатков E, A, R1, R2, X, а также индексов m, s, p, n, t, r и q имеют значение, указанное выше для формулы (I), и группа NH---- уже является частью, оставшейся от аминогруппы пептида:
.
В некоторых вариантах осуществления комбинация s, равняющегося 1, p, равняющегося нулю, n, равняющегося нулю, A, представляющего собой атом кислорода, и t, равняющегося 1, исключается для сульфонамида формулы (I). В некоторых вариантах осуществления s равняется нулю, при этом остальные остатки и индексы имеют значения, указанные выше для формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления галогенированная C1-C3-алкильная группа R1 и/или галогенированная C1-C3-алкильная группа R2 сульфонамида формулы (I) являются частично галогенированными или пергалогенированными. В некоторых вариантах осуществления галогенированная C1-C3-алкильная группа R1 и/или галогенированная C1-C3-алкильная группа R2 сульфонамида формулы (I) являются пергалогенированными.
Как уже обсуждалось выше, неожиданно было обнаружено, что указанные конъюгаты демонстрируют благоприятный период полужизни в крови и/или плазме крови и пролонгированный профиль действия, что, например, было подтверждено в доклинических животных моделях.
Используемый в данном документе термин "конъюгаты, содержащие сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение" включает сами конъюгаты, их фармацевтически приемлемые соли и все фармацевтически приемлемые изотопно меченные конъюгаты, где один или несколько атомов замещены атомами, которые имеют то же атомное число, но атомная масса или массовое число которых отличаются от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. То же самое относится ко всем подтипам конъюгатов, т. е. к конъюгатам, содержащим сульфонамиды формул (I-1)-(I-5), подробно описанным ниже, и также к их подструктурам, например, конъюгатам, содержащим сульфонамиды формулы (I-1-1). То же самое относится ко всем подтипам сульфонамидов формулы (I), т. е. к сульфонамидам формул (I-1)-(I-5), подробно описанным ниже, и также соответственно к их подструктурам, например, сульфонамидам формулы (I-1-1). Таким образом, термин "конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I-…)", где (I-…) представляет количество сульфонамидов формулы (I-1)-(I-5), подробно описанных ниже, и также их подструктуры, включает сами конъюгаты, их фармацевтически приемлемые соли и все фармацевтически приемлемые изотопно меченные соединения.
Фармацевтически приемлемые соли конъюгатов включают соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетатные, адипатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, боратные, камзилатные, цитратные, цикламатные, эдизилатные, эзилатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гексафторфосфатные, гибензатные, гидрохлоридные/хлоридные, гидробромидные/бромидные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малеатные, малонатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напсилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, пироглутаматные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, таннатные, тартратные, тозилатные, трифторацетатные соли, соли 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и ксинафоатные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, бис(2-гидроксиэтил)амина (диоламина), глицина, лизина, магния, меглумина, 2-аминоэтанола (оламина), калия, натрия, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (трис или трометамина) и цинка. Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли. Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Конъюгаты и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин "сольват" используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используется в случае, когда указанный растворитель представляет собой воду.
Примеры изотопов, подходящих для включения в конъюгаты, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, и серы, такие как 35S.
Определенные изотопно меченные конъюгаты, например те, которые содержат в своем составе радиоактивный изотоп, являются применимыми в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т. е. 3H, и углерод-14, т. е. 14C, особенно применимы для этой цели ввиду простоты их включения в состав и доступности способов выявления.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2H, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полужизни in vivo или снижение требуемой дозировки.
Замещение изотопами, излучающими позитроны, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть применимым в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости рецепторов субстратом.
Изотопно меченные конъюгаты обычно могут быть получены с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают те, где растворитель для кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, представляет собой D2O, d6-ацетон, d6-DMSO.
Используемый в данном документе термин "активный фармацевтический ингредиент" (API) включает любое фармацевтически активное химическое или биологическое соединение, и любую его фармацевтически приемлемую соль, и любую его смесь, которые обеспечивают некоторый фармакологический эффект и применяются для лечения или предупреждения состояния. Подразумевается, что используемые в данном документе термины "активный фармацевтический ингредиент", "активное средство", "активный ингредиент", "действующее вещество" и "лекарственное средство" являются синонимами, т. е. имеют одинаковое значение.
В одном варианте осуществления активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей противодиабетическое средство, средство против ожирения, средство, регулирующее аппетит, гипотензивное средство, средство для лечения и/или предупреждения осложнений, являющихся следствием сахарного диабета или ассоциированных с ним, и средства для лечения и/или предупреждения осложнений и нарушений, являющихся следствием ожирения или ассоциированных с ним. Примерами этих активных фармацевтических ингредиентов являются инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты рецепторов глюкагона, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы печеночных ферментов, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как гиполипидемические средства, например ингибиторы HMG-CoA (статины), желудочные ингибиторные полипептиды (аналоги GIP), соединения, снижающие потребление пищи, агонисты RXR и средства, воздействующие на ATP-зависимый калиевый канал клеток; холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол, декстротироксин, натеглинид, репаглинид; блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы ACE (ангиотензинпревращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, алатриоприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и альфа-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин; агонисты рецепторов CART (кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта), антагонисты рецепторов NPY (нейропептида Y), агонисты рецепторов PYY, агонисты рецепторов PYY2, агонисты рецепторов PYY4, смешанные агонисты рецепторов PPY2/PYY4, агонисты рецепторов MC4 (меланокортина 4), антагонисты рецепторов орексина, агонисты рецепторов TNF (фактора некроза опухоли), агонисты рецепторов CRF (кортикотропин-высвобождающего фактора), антагонисты рецепторов CRF-BP (белка, связывающего кортикотропин-высвобождающий фактор), агонисты рецепторов урокортина, агонисты 3, агонисты рецепторов MSH (меланоцитстимулирующего гормона), антагонисты рецепторов MCH (меланин-концентрирующего гормона), агонисты рецепторов CCK (холецистокинина), ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные серотонинергические и норадренергические соединения, агонисты рецепторов 5HT (серотонина), агонисты рецепторов бомбезина, антагонисты рецепторов галанина, гормон роста, соединения, высвобождающие гормон роста, агонисты рецепторов TRH (тиреотропин-высвобождающего гормона), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающего белка 2 или 3), агонисты рецепторов лептина, агонисты рецепторов DA (бромкриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы RXR (ретиноидного X-рецептора), агонисты TR; антагонисты рецепторов гистамина H3, агонисты или антагонисты рецепторов желудочного ингибиторного полипептида (аналоги GIP), гастрин и аналоги гастрина. В одном варианте осуществления активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из противодиабетического средства, средства против ожирения, средства, регулирующее аппетит, гипотензивного средства, средства для лечения и/или предупреждения осложнений, являющихся следствием сахарного диабета или ассоциированных с ним, и средств для лечения и/или предупреждения осложнений и нарушений, являющихся следствием ожирения или ассоциированных с ним. Примерами этих активных фармацевтических ингредиентов являются инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты рецепторов глюкагона, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы печеночных ферментов, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как гиполипидемические средства, например ингибиторы HMG-CoA (статины), желудочные ингибиторные полипептиды (аналоги GIP), соединения, снижающие потребление пищи, агонисты RXR и средства, воздействующие на ATP-зависимый калиевый канал клеток; холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол, декстротироксин, натеглинид, репаглинид; блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы ACE (ангиотензинпревращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, алатриоприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и альфа-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин; агонисты рецепторов CART (кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта), антагонисты рецепторов NPY (нейропептида Y), агонисты рецепторов PYY, агонисты рецепторов PYY2, агонисты рецепторов PYY4, смешанные агонисты рецепторов PPY2/PYY4, агонисты рецепторов MC4 (меланокортина 4), антагонисты рецепторов орексина, агонисты рецепторов TNF (фактора некроза опухоли), агонисты рецепторов CRF (кортикотропин-высвобождающего фактора), антагонисты рецепторов CRF-BP (белка, связывающего кортикотропин-высвобождающий фактор), агонисты рецепторов урокортина, агонисты 3, агонисты рецепторов MSH (меланоцитстимулирующего гормона), антагонисты рецепторов MCH (меланин-концентрирующего гормона), агонисты рецепторов CCK (холецистокинина), ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные серотонинергические и норадренергические соединения, агонисты рецепторов 5HT (серотонина), агонисты рецепторов бомбезина, антагонисты рецепторов галанина, гормон роста, соединения, высвобождающие гормон роста, агонисты рецепторов TRH (тиреотропин-высвобождающего гормона), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающего белка 2 или 3), агонисты рецепторов лептина, агонисты рецепторов DA (бромкриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы RXR (ретиноидного X-рецептора), агонисты TR; антагонисты рецепторов гистамина H3, агонисты или антагонисты рецепторов желудочного ингибиторного полипептида (аналоги GIP), гастрин и аналоги гастрина.
В одном варианте осуществления активный фармацевтический ингредиент представляет собой терапевтически активный пептид, где пептид содержит по меньшей мере 2 аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит по меньшей мере 10 аминокислот или по меньшей мере 20 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит не более 1000 аминокислот, как, например, не более 500 аминокислот, например, не более 100 аминокислот.
В одном варианте осуществления конъюгата активный фармацевтический ингредиент представляет собой противодиабетическое средство, такое как пептид. В некоторых вариантах осуществления пептид представляет собой GLP-1, аналог GLP-1, агонист рецепторов GLP-1; двойной агонист рецепторов GLP-1/рецепторов глюкагона; человеческий FGF21, аналог FGF21, производное FGF21; инсулин (например, человеческий инсулин), аналог инсулина или производное инсулина.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей инсулин, аналог инсулина, GLP-1 и аналог GLP-1 (например, агонист рецепторов GLP(-1)). В одном варианте осуществления конъюгата активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из инсулина, аналога инсулина, GLP-1 и аналога GLP-1 (например, агониста рецепторов GLP(-1)).
Используемый в данном документе термин "аналог GLP-1" относится к полипептиду, имеющему молекулярную структуру, которая формально может быть получена из структуры встречающегося в природе глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), например, человеческого GLP-1, путем делеции и/или замены по меньшей мере одного аминокислотного остатка, содержащегося во встречающемся в природе GLP-1, и/или добавления по меньшей мере одного аминокислотного остатка. Добавляемые и/или заменяющие аминокислотные остатки могут представлять собой кодируемые аминокислотные остатки либо другие встречающиеся в природе остатки или аминокислотные остатки, полученные исключительно синтетическим путем.
Используемый в данном документе термин "агонист рецепторов GLP(-1)" относится к аналогам GLP(-1), которые активируют рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (рецептор GLP-1). Примеры агонистов рецепторов GLP(-1) включают без ограничения следующие: ликсисенатид, эксенатид/эксендин-4, семаглутид, таспоглутид, албиглутид, дулаглутид.
Ликсисенатид имеет следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 1): His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2.
Эксенатид имеет следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 2):
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH
2
.
Семаглутид - вещество, связывающее альбумин, связанное с Lys(20) - имеет следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 3):
H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEAc-AEEAc-γ-Glu-17-карбоксигептадеканоил)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH.
Дулаглутид (GLP1 (7-37), связанный посредством пептидного линкера с Fc-фрагментом) имеет следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 4):
H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly.
Используемый в данном документе термин "FGF-21" означает "фактор роста фибробластов 21". Соединения FGF-21 могут представлять собой человеческий FGF-21, аналог FGF-21 (называемый "аналогом FGF-21") или производное FGF-21 (называемое "производным FGF-21").
Согласно одному варианту осуществления конъюгата активный фармацевтический ингредиент представляет собой инсулин или аналог инсулина, например аналог человеческого инсулина, где аминогруппа пептида, с которой ковалентно связан сульфонамид формулы (I), представляет собой эпсилон-аминогруппу лизина, присутствующего в инсулине или аналоге инсулина, или представляет собой N-концевую аминогруппу B-цепи инсулина или аналога инсулина. Например, инсулин или аналог инсулина имеют один лизин в А-цепи и/или B-цепи. В некоторых вариантах осуществления инсулин или аналог инсулина имеют один лизин в А-цепи и B-цепи.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата аминогруппа пептида, с которой ковалентно связан сульфонамид формулы (I), представляет собой эпсилон-аминогруппу лизина, присутствующего в положениях B26-B29, например B29, B-цепи человеческого инсулина или аналога человеческого инсулина, например аналога человеческого инсулина.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата диагностическое соединение представляет собой контрастное средство, такое как рентгеноконтрастное средство. В некоторых вариантах осуществления контрастное средство представляет собой контрастное средство для магнитно-резонансной томографии (MRI) на основе гадолиния или йода. В некоторых вариантах осуществления контрастное средство представляет собой гадопентетат димеглумина, гадотерат меглумина, гадобенат димеглумина, гадотеридол, гадодиамид, гадоверсетамид, гадоксетат динатрия, амидотризоат или амидотризоатную соль, например, амидотризоатную соль меглумина, натрия и/или лизина, йогексол (5-[ацетил(2,3-дигидроксипропил)амино]-1-N,3-N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамид), йопамидол (1-N,3-N-бис(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-5-[[(2S)-2-гидроксипропаноил]амино]-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамид), йопромид (1-N,3-N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-5-[(2-метоксиацетил)амино]-3-N-метилбензол-1,3-дикарбоксамид) или йодиксанол (5-[ацетил-[3-[ацетил-[3,5-бис(2,3-дигидроксипропилкарбамоил)-2,4,6-трийодфенил]амино]-2-гидроксипропил]амино]-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамид). В некоторых вариантах осуществления контрастное средство выбрано из группы, состоящей из гадопентетата димеглумина, гадотерата меглумина, гадобената димеглумина, гадотеридола, гадодиамида, гадоверсетамида, гадоксетата динатрия, амидотризоата или амидотризоатной соли, например, амидотризоатной соли меглумина, натрия и/или лизина, йогексола (5-[ацетил(2,3-дигидроксипропил)амино]-1-N,3-N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамида), йопамидола (1-N,3-N-бис(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-5-[[(2S)-2-гидроксипропаноил]амино]-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамида), йопромида (1-N,3-N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-5-[(2-метоксиацетил)амино]-3-N-метилбензол-1,3-дикарбоксамида) или йодиксанола (5-[ацетил-[3-[ацетил-[3,5-бис(2,3-дигидроксипропилкарбамоил)-2,4,6-трийодфенил]амино]-2-гидроксипропил]амино]-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамид).
Как обсуждается выше, сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с диагностическим соединением таким образом, что концевая карбоксильная группа "а" сульфонамида формулы (I) ковалентно связана с подходящей функциональной группой диагностического соединения. Подходящая функциональная группа может представлять собой, например, аминогруппу (первичную или вторичную) или гидроксильную группу диагностического соединения.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-1):
,
где:
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода, и представляет собой, например, атом фтора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена, где атом галогена представляет собой, например, атом фтора или хлора;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы, где C1-C3-алкильная группа представляет собой, например, метильную группу, и галогенированная C1-C3-алкильная группа является, например, пергалогенированной, такой как трифторметильная группа;
при этом m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15, если p равняется нулю, или m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15, если p равняется 1.
В одном варианте осуществления конъюгата остатки R1 и R2 сульфонамида представляют собой атомы водорода.
В одном варианте осуществления конъюгата остаток X сульфонамида представляет собой атом азота.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата группа HOOC-(CH2)m-(O)s-(E)p-(CH2)n-(A)t- в формуле (I) или группа HOOC-(CH2)m-(E)p-O- в формуле (I-1) сульфонамида находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата в случае, если p равняется 1, группа HOOC-(CH2)m-(O)s- и группа -(CH2)n-(A)t- находятся в мета- или пара-положении в (E)p в формуле (I) сульфонамида или группа HOOC-(CH2)m- и -O- находятся в мета- или пара-положении в (E)p в формуле (I-1).
Согласно другому варианту осуществления конъюгата индекс q сульфонамида равняется нулю.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-1-1):
,
где X представляет собой атом азота или группу -CH-, например атом азота; m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1, например нулю; Hal представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода, например атом фтора; и группа HOOC-(CH2)m-C6H3Hal-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-1-1a):
.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-1-2):
,
где X представляет собой атом азота или группу -CH-, например атом азота; m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1, например нулю; и группа HOOC-(CH2)m-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-1-2a):
,
или формулу (I-1-2b):
,
или формулу (I-1-2c):
.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-2):
,
где
X представляет собой атом азота или группу -CH-; и
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например в диапазоне от 11 до 17.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата группа HOOC-(CH2)m- сульфонамида формулы (I-2) находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-3):
,
где
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например 11.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата группа HOOC-(CH2)m-O- и группа -(CH2)2- сульфонамида формулы (I-3) находятся в пара-положении в (E) в формуле (I-3), и группа HOOC-(CH2)m-O-(E)-(CH2)2- находится в пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-4):
,
где
A представляет собой группу OCH2- или группу -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например в диапазоне от 9 до 13.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата группа HOOC-(CH2)m- и группа -А- сульфонамида формулы (I-4) находятся в пара-положении в (E) в формуле (I-4), и группа -А- находится в пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Согласно другому варианту осуществления конъюгата сульфонамид имеет формулу (I-5):
,
где
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17, например в диапазоне от 7 до 9.
Согласно одному варианту осуществления конъюгата группа HOOC-(CH2)m и группа -(CH2)2- сульфонамида формулы (I-5) находятся в пара-положении в (E) в формуле (I-5), и группа HOOC-(CH2)m(E)-(CH2)2-О- находится в пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
Способ получения конъюгата
В данном документе предусмотрены способы получения конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент:
,
где в сульфонамиде формулы (I):
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
где сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с активным фармацевтическим ингредиентом таким образом, что концевая карбоксильная группа "а" сульфонамида формулы (I) ковалентно связана с аминогруппой активного фармацевтического ингредиента;
(а) получение сульфонамида формулы (Aa):
,
где X, Y, A, E, R1, R2 и индексы m, n, p, q, r, s, t имеют значения, указанные выше в отношении формулы (I), Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу, и R3 представляет собой защитную группу или атом водорода, необязательно атом водорода;
и активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце;
(b) осуществление реакции сульфонамида формулы (Aa) и активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце, в условиях, подходящих для образования амидной связи между свободной или активированной, необязательно активированной, карбоксильной группой "a" сульфонамида формулы (Aa) и аминогруппой активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце;
(c) необязательно удаление одной или обеих защитных групп, например удаление обеих защитных групп.
В некоторых вариантах осуществления способа комбинация s, равняющегося 1, p, равняющегося нулю, n, равняющегося нулю, A, представляющего собой атом кислорода, и t, равняющегося 1, исключается для сульфонамида формулы (I), а также для сульфонамида формулы (Aa). В некоторых вариантах осуществления s равняется нулю для сульфонамида формулы (I), а также для сульфонамида формулы (Aa), при этом остальные остатки и индексы имеют значения, указанные выше для формул (I) и (Aa) соответственно.
В данном документе предусмотрены способы получения конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и диагностическое соединение, где диагностическое соединение ковалентно связано с помощью подходящей функциональной группы со свободной или активированной, необязательно активированной, карбоксильной группой "а" сульфонамида формулы (Aa) в соответствии с описанным выше способом образования связи с активным фармацевтическим ингредиентом.
Также возможно получить конъюгат, описанный в данном документе выше, с помощью способа, включающего:
а) получение сульфонамида формулы (Aa), где Rx представляет собой активирующую группу (Rx=активирующая группа);
получение водного раствора активного фармацевтического ингредиента, где водный раствор необязательно содержит спирт;
приведение водного раствора из b) в контакт с сульфонамидом формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) из а) и
осуществление реакции сульфонамида формулы (Aa) с активным фармацевтическим ингредиентом с получением раствора, содержащего конъюгат сульфонамида и активного фармацевтического ингредиента, где сульфонамид ковалентно связан с активным фармацевтическим ингредиентом.
В этом способе активный фармацевтический ингредиент необязательно представляет собой полипептид инсулин, имеющий свободную аминогруппу, необязательно аналог инсулина, описанный в данном документе выше, или его предшественник, каждый из которых имеет свободную аминогруппу, где предшественник аналога инсулина содержит дополнительный линкерный пептид, который имеет длину по меньшей мере две аминокислоты, или длину в диапазоне от 2 до 30 аминокислот, или длину в диапазоне от 4 до 9 аминокислот. В этом способе водный раствор, полученный в а), имеет значение pH в диапазоне от 9 до 12, или в диапазоне от 9,5 до 11,5, или в диапазоне от 10 до 11, где значение pH определяется pH-чувствительным стеклянным электродом согласно ASTM E 70:2007; где значение pH необязательно корректируется в соответствующем диапазоне путем добавления основания, необязательно основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксидов щелочных металлов (гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия), алкиламинов и смесей двух или более из них; необязательно выбранного из группы третичных алкиламинов N(C1-C5-алкил)3, первичных алкиламинов H2N-C(C1-C5-алкил)3 и смесей двух или более из них, где каждая из C1-C5-алкильных групп третичных аминов и первичных аминов независимо выбрана из C1-C5-алкильных групп с разветвленной или прямой цепью, и где каждая C1-C5-алкильная группа имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и карбоксильной группы; необязательно выбранного из группы третичных алкиламинов N(C1-C3-алкил)3, первичных алкиламинов H2N-C(C1-C3-алкил)3 и смесей двух или более из них, где каждая из C1-C3-алкильных группы третичных аминов и первичных аминов независимо выбрана из C1-C3-алкильных групп с разветвленной или прямой цепью, и где каждая C1-C3-алкильная группа имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и карбоксильной группы; необязательно выбранного из группы бицина, триметиламина, трис(гидроксиметил)аминометана и смесей двух или более из них; где основание необязательно включает по меньшей мере триэтиламин.
В одном варианте этого способа приведение водного раствора из b) в контакт с сульфонамидом формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) из a) согласно стадии c) осуществляется таким образом, что сульфонамид формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) из a) добавляется в виде раствора сульфонамида формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) к водному раствору из b), где раствор сульфонамида формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) необязательно представляет собой органический раствор, необязательно раствор, содержащий сульфонамид формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) и полярный апротонный органический растворитель, необязательно полярный апротонный органический растворитель, имеющий коэффициент распределения октанол/вода (KOW) в диапазоне от 1 до 5 или в диапазоне от 2 до 4 при стандартных условиях (T: 20-25°C, p: 1013 мбар); необязательно выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилформамида и смесей двух или более из них; или выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофурана, ацетонитрила и смесей тетрагидрофурана и ацетонитрила.
В одном варианте этого способа приведение водного раствора из b) в контакт с сульфонамидом формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) из a) согласно стадии c) осуществляется таким образом, что сульфонамид формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) из а) добавляется в твердой форме, или по меньшей мере частично в кристаллической форме, или в количестве по меньшей мере 90% по весу в кристаллической форме к водному раствору из b).
В этом способе стадия d) необязательно включает: d.1) осуществление реакции сульфонамида формулы (Aa) (Rx=активирующая группа) с предшественником аналога инсулина при pH в диапазоне от 9 до 12, или в диапазоне от 9,5 до 11,5, или в диапазоне от 10 до 11 с получением преконъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и предшественник аналога инсулина, где сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с предшественником аналога инсулина с помощью амидной связи C(=O)-NH-, образованной между -C(=O)-O(R) сульфонамида формулы (I) и аминогруппой предшественника аналога инсулина; d.2) ферментативное расщепление, необязательно при pH в диапазоне ниже 9 или при pH в диапазоне от 7 до 9, предшественника аналога инсулина в преконъюгате, полученном согласно d.1), с получением раствора, содержащего конъюгат сульфонамида формулы (I) и аналог инсулина. Способ необязательно включает: e) выделение конъюгата сульфонамида формулы (I) и аналога инсулина из раствора, полученного на d) или d.2).
В этом способе активирующая группа Rx сульфонамида формулы (Aa) необязательно выбрана из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу.
В одном варианте этого способа водный раствор предшественника аналога инсулина согласно b) содержит спирт, который выбран из группы, состоящей из C1-C4-моноспиртов и смесей двух или более из них, или из группы, состоящей из метанола, этанола, пропан-2-ола, пропан-1-ола, бутан-1-ола и смесей двух или более из них, или из группы, состоящей из этанола, пропан-2-ола, пропан-1-ола и смесей двух или более из них. Спирт необязательно присутствует в водном растворе в количестве в диапазоне от 0,0001 до 35% по объему, или в диапазоне от 0,001 до 30% по объему, или в диапазоне от 0,01 до 25% по объему, или в диапазоне от 0,1 до 20% по объему, в каждом случае в расчете на общий объем воды и спирта. В этом способе ферментативное расщепление согласно d.2) включает применение по меньшей мере одного фермента, выбранного из группы, состоящей из трипсина, протеазы TEV (протеазы вируса гравировки табака) и смесей двух или более из них. В этом способе аналог инсулина представляет собой аналог инсулина, описанный в данном документе выше. В этом способе сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с аналогом инсулина и его предшественником соответственно с помощью амидной связи C(=O)-NH-, образованной между -C(=O)-O(R3) сульфонамида формулы (I) и свободной аминогруппой аналога инсулина и его предшественника соответственно, где свободная аминогруппа аналога инсулина и его предшественника соответственно необязательно представляет собой аминогруппу лизина, содержащегося в аналоге инсулина и его предшественнике соответственно, или концевого лизина, или лизина, присутствующего на С-конце аналога инсулина и его предшественника соответственно, или лизина, присутствующего на С-конце B-цепи.
В данном документе предусмотрены конъюгаты, содержащие сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение, полученные или получаемые с помощью способов, описанных выше.
В данном документе предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение, описанные выше, в фармацевтически или диагностически эффективном количестве.
В данном документе предусмотрены конъюгаты, содержащие сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, описанный выше, для применения в качестве лекарственного препарата.
Один вариант осуществления относится к конъюгату, содержащему сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, описанные выше, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа и гипергликемии, и/или для снижения уровней глюкозы в крови.
В данном документе предусмотрены способы лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из группы, состоящей из гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа и гипергликемии, и/или нуждающегося в снижении уровней глюкозы в крови; включающие введение терапевтически эффективного количества конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, описанные выше.
В данном документе предусмотрены пути применения конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, описанные выше, для производства лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа и гипергликемии, и/или для снижения уровней глюкозы в крови.
В данном документе предусмотрены конъюгаты, содержащие сульфонамид формулы (I) и диагностическое соединение, описанные выше, для применения в качестве диагностического средства.
В данном документе предусмотрены способы диагностики заболевания, например заболевания, выбранного из группы сердечно-сосудистых заболеваний и видов рака, у пациента или для определения риска развития у пациента заболевания, например заболевания, выбранного из группы сердечно-сосудистых заболеваний и видов рака, включающие введение диагностически эффективного количества конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и диагностическое соединение, описанные выше.
В данном документе предусмотрены пути применения конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и диагностическое соединение, описанные выше, для производства диагностического средства для диагностики заболевания, например заболевания, выбранного из группы сердечно-сосудистых заболеваний и видов рака.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими вариантами осуществления и комбинациями вариантов осуществления, указанными с помощью соответствующих зависимостей и обратных ссылок. В частности, следует отметить, что в каждом случае, когда упоминается диапазон вариантов осуществления, например, в контексте такого термина, как "... согласно любому из вариантов осуществления 1-4", подразумевается, что каждый вариант осуществления в этом диапазоне в явной форме раскрыт для специалиста, т. е. формулировка этого термина должна пониматься специалистом как синоним выражения "… согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3 и 4".
1. Сульфонамид формулы (А):
, где:
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу.
2. Сульфонамид согласно варианту осуществления 1, имеющий формулу (A-1):
, где:
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и
при этом m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15, если p равняется нулю, или m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15, если p равняется 1.
3. Сульфонамид согласно вариантам осуществления 1 или 2, где R1 и R2 представляют собой атомы водорода.
4. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где X представляет собой атом азота.
5. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где группа HOOC-(CH2)m-(O)s-(E)p-(CH2)n-(A)t- в формуле (A) или группа HOOC-(CH2)m-(E)p-O- в формуле (A-1) находятся в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
6. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где в случае, если p равняется 1, группа HOOC-(CH2)m-(O)s- и группа -(CH2)n-(A)t- находятся в мета- или пара-положении в (E)p в формуле (A) или группа HOOC-(CH2)m- и -O- находятся в мета- или пара-положении в (E)p в формуле (A-1).
7. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где q равняется нулю.
8. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где сульфонамид имеет формулу (A-1-1):
,
где X представляет собой атом азота или группу -CH-; m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1; Hal представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода; Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, необязательно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (необязательно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx необязательно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и группа HOOC-(CH2)m-C6H3Hal-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
9. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где сульфонамид имеет формулу (A-1-1a):
.
10. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где сульфонамид имеет формулу (A-1-2):
где X представляет собой атом азота или группу -CH-; m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1; и группа HOOC-(CH2)m-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
11. Сульфонамид согласно любому из вариантов осуществления 1-7 или 10, где сульфонамид имеет формулу (A-1-2a):
, или
формулу (A-1-2b):
, или
формулу (A-1-2c):
.
12. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение:
, где в сульфонамиде формулы (I):
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно представляет собой атом фтора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
где сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с активным фармацевтическим ингредиентом или диагностическим соединением таким образом, что концевая карбоксильная группа "а" сульфонамида формулы (I) ковалентно связана с подходящей функциональной группой фармацевтически активного средства или диагностического соединения.
13. Конъюгат согласно варианту осуществления 12, где активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из инсулина, аналога инсулина, GLP-1 и аналога GLP-1.
14. Конъюгат согласно вариантам осуществления 12 или 13, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой инсулин или аналог инсулина, где аминогруппа пептида, с которой ковалентно связан сульфонамид формулы (I), представляет собой эпсилон-аминогруппу лизина, присутствующего в инсулине или аналоге инсулина, или представляет собой N-концевую аминогруппу B-цепи инсулина или аналога инсулина.
15. Конъюгат согласно варианту осуществления 14, где аминогруппа пептида, с которой ковалентно связан сульфонамид формулы (I), представляет собой эпсилон-аминогруппу лизина, присутствующего в положениях B26-B29 B-цепи человеческого инсулина или аналога человеческого инсулина.
16. Способ получения конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент:
, где в сульфонамиде формулы (I):
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно представляет собой атом фтора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
где сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с активным фармацевтическим ингредиентом таким образом, что концевая карбоксильная группа "а" сульфонамида формулы (I) ковалентно связана с аминогруппой активного фармацевтического ингредиента;
включающий:
(а) получение сульфонамида формулы (Aa):
,
где X, Y, A, E, R1, R2 и индексы m, n, p, q, r, s, t имеют значения, указанные в варианте осуществления 1, Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу, предпочтительно активирующую группу, выбранную из группы, состоящей из 7-азабензотриазольной (предпочтительно полученной из HATU или HBTU), 4-нитробензольной и N-сукцинимидильной группы, где Rx предпочтительно представляет собой N-сукцинимидильную группу; и R3 представляет собой защитную группу или атом водорода, предпочтительно атом водорода; и активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце;
(b) осуществление реакции сульфонамида формулы (Aa) и активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце, в условиях, подходящих для образования амидной связи между свободной или активированной, предпочтительно активированной, карбоксильной группой "a" сульфонамида формулы (Aa) и аминогруппой активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце;
(c) необязательно удаление одной или обеих защитных групп.
17. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, полученный или получаемый с помощью способа согласно варианту осуществления 16.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент или диагностическое соединение, согласно любому из вариантов осуществления 12-15 или согласно варианту осуществления 17 в фармацевтически или диагностически эффективном количестве.
19. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, согласно любому из вариантов осуществления 12-15 или согласно варианту осуществления 17 для применения в качестве лекарственного препарата.
20. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, согласно любому из вариантов осуществления 12-15 или согласно варианту осуществления 17 для применения в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа и гипергликемии, и/или для снижения уровней глюкозы в крови.
21. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и диагностическое соединение, согласно любому из вариантов осуществления 12-15 для применения в качестве диагностического средства.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.
Примеры
1. Список используемых сокращений
Ac | Ацетил |
Boc | Трет-бутилоксикарбонил |
DCM | Дихлорметан |
DIAD | Диизопропилазодикарбоксилат |
DIPEA | N, N-диизопропилэтиламин |
DMAP | 4-диметиламинопиридин |
DMF | Диметилформамид |
DMSO | Диметилсульфоксид |
EA | Этилацетат |
HMPA | Гексаметилфосфорамид |
HPLC | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
LC | Жидкостная хроматография |
LCMS | Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией |
MeCN | MeCN |
NMM | N-метилморфолин |
NMP | N-метил-2-пирролидон |
PE | Петролейный эфир |
RP | Обращенная фаза |
RT | Комнатная температура (25°C) |
TEA | Триэтиламин |
TEMPO | 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-N-оксид |
TFA | Трифторуксусная кислота |
TFAA | Трифторуксусный ангидрид |
TMS | Триметилсилил |
Ts | Тозил |
TSTU | Тетрафторборат O-(N-сукцинимидил)-N, N,N, N-тетраметилурония |
Общие способы, подходящие для получения соединений формулы (A), описаны ниже. Соединения формулы I были получены с помощью различных химических способов. Группы и индексы, упомянутые в следующих способах, особенно на схемах, имеют вышеупомянутые значения, указанные для формулы (I), если они в явной форме не определены иначе.
2. Общий синтез соединений формулы (A)
Соединения формулы (A) синтезировали, начиная с соответствующего промежуточного соединения I (схема 1). После активации с помощью TSTU промежуточное соединение I подвергали реакции сочетания с аминокислотой (4) (стадия 3) либо с соединением (2) (стадия 2) с получением (3) и (6) соответственно. В случае использования на стадии 3 алкилового сложного эфира (R=алкил) осуществляли омыление с помощью LiOH. Обе карбоновые кислоты (6) и (7) активировали с помощью TSTU и подвергали реакции сочетания с (2) с получением (3). Для завершения синтеза соединений формулы (I) группу трет-бутилового сложного эфира (3) отщепляли на заключительной стадии 7 посредством обработки с помощью CF3CO2H. Синтез промежуточного соединения I показан на схеме 2.
2.1 Общий синтез промежуточного соединения I
Промежуточное соединение I синтезировали, как показано на схеме 2. Начиная с бромида I или тозилата I, осуществляли алкилирование промежуточного соединения III в присутствии K2CO3 (стадия 8). В качестве альтернативы (8) выделяли после последовательности реакций, начиная с реакции Соногаширы между алкином I и промежуточным соединением II (стадия 11) с последующей гидрогенизацией полученного (11) в атмосфере водорода, катализируемой палладием и платиной соответственно (стадия 12). Затем (8) конденсировали с 2-хлорпиридином (9) (стадия 9) в реакции, катализируемой палладием, либо подвергали термической конденсации с 2-хлорпиримидином (10) (стадия 10). В обоих случаях алкиловый сложный эфир затем гидролизовали с помощью LiOH с получением требуемого промежуточного соединения I.
2.2 Общий синтез промежуточного соединения II
Как показано на схеме 3, промежуточное соединение II выделяли после реакции Мицунобу между фенолом (13) и спиртом (12) (стадия 13). В качестве альтернативы промежуточное соединение II синтезировали посредством алкилирования фенола (13) (стадия 14) либо фенола (15) (стадия 15) в присутствии K2CO3. Подходящие алкилирующие средства представляли собой (14) и (16) соответственно. Нуклеофильное замещение фторида (18) фенолом (17) в ароматическом ядре также приводило к получению промежуточного соединения II (стадия 16).
Схема 3
2.3 Общий синтез промежуточного соединения III
Промежуточное соединение III получали после линейной последовательности реакций, описанной на схеме 4. Начиная с алкилирования алкина (20) бромидом (19), выделяли алкин с защитной группой TMS (21). Защитную группу в (21) удаляли в основных условиях с использованием NaOH. Последующая реакция Соногаширы между выделенным алкином (22) и соответствующим ароматическим галогенидом (23) (стадия 19) приводила к получению (24). Подходящая защитная группа для (24) представляла собой, например, ацетил (PG=Ac), который отщеплялся при обработке с помощью NaOH (стадия 20). Заключительная стадия 21 гидрогенизации катализировалась палладием или платиной в атмосфере H2 с получением требуемого промежуточного соединения III.
2.4 Общий синтез алкина I и бромида I
Исходные вещества бромид I и алкин I синтезировали, как показано на схеме 5. Для алкина I использовали два разных пути синтеза. Карбоновую кислоту (28) выделяли после окисления спирта (29), при этом указанное окисление осуществляли с помощью смеси NaOCl и NaClO2 в присутствии каталитического количества TEMPO (стадия 24), либо посредством последовательности реакций алкилирования/удаления защитной группы бромида (26). Для алкилирования использовали реагент (20). Затем выделенный продукт (27) обрабатывали с помощью NaOH для отщепления защитной группы TMS. Необходимое добавление к карбоновой кислоте (28) защитной группы, представляющей собой группу трет-бутилового сложного эфира, с получением требуемого алкина I осуществляли после активации с помощью (CF3CO)2O и реакции с трет-бутил-OH.
Для синтеза бромида I использовалась аналогичная последовательность, описанная для превращения (29) в алкин I (стадии 24 и 25). Окисление спирта (30) и последующее добавление защитной группы к полученной карбоновой кислоте (31) приводили к получению требуемого бромида I.
Тозилат I можно синтезировать посредством тозилирования спирта (33) (стадия 29). (33) выделяли после восстановления карбоновой кислоты (32), которую переносили в смешанный ангидрид in situ и затем восстанавливали с помощью NaBH4 (стадия 28).
Схема 5
2.5 Примеры для синтеза алкинов I и бромидов I согласно схеме 5
2.5.1 Синтез 12-бромдодекановой кислоты
К раствору 12-бромдодекан-1-ола (20 г, 75,4 ммоль) и TEMPO (5,9 г, 37,7 ммоль) в CH3CN (400 мл) и буферном растворе с pH 4 (60 мл) одновременно добавляли раствор NaClO2 (37,5 г, 414,8 ммоль) в H2O (60 мл) и 10% раствор NaOCl (28 г, 37,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью EA (1200 мл), промывали водой (1000 мл) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта 12-бромдодекановой кислоты (20 г, 71,6 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO) δ 11,96 (s, 1H), 3,52 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,18 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,37 (s, 2H), 1,21 (d, J=32,6 Гц, 12H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
14-бромтетрадекановая кислота |
2.5.2 Синтез 14-(триметилсилил)тетрадец-13-иновой кислоты
К смеси этинилтриметилсилана (63,3 г, 644,7 ммоль) в THF (300 мл) добавляли n-BuLi (2,5 M в гексане) (258 мл, 644,7 ммоль) при -78oC в атмосфере N2, через 10 мин. добавляли HMPA (115,5 г, 644,7 ммоль), и смесь нагревали до 0oC в течение 30 мин. Затем добавляли 12-бромдодекановую кислоту (30 г, 107,45 ммоль) в THF (300 мл). Затем смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. В смесь медленно добавляли воду (1200 мл) при 0°C, затем значение pH доводили до 3 водным раствором HCl, экстрагировали с помощью EA (800 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта 14-(триметилсилил)тетрадец-13-иновой кислоты (35 г) в виде коричневого масла и использовали на следующей стадии.
Следующие соединения синтезировали соответственно:
18-триметилсилилокта-дец-17-иновая кислота | 12-триметилсилил-додец-11-иновая кислота | 8-триметилсилилокт-7-иновая кислота |
2.5.3 Синтез тетрадец-13-иновой кислоты
К смеси 14-(триметилсилил)тетрадец-13-иновой кислоты (35 г, 107,45 ммоль) в H2O (150 мл) и THF (150 мл) добавляли NaOH (8,6 г, 214,9 ммоль). Затем смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Затем значение pH доводили до 4 водным раствором HCl, экстрагировали с помощью ЕА (300 мл*2). Органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (PE:EA=4:1) с получением требуемого продукта тетрадец-13-иновой кислоты (23 г, 102,5 ммоль, выход после 2 стадий: 95%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO) δ 11,96 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,17 (dd, J=16,3, 8,9 Гц, 4H), 1,51-1,21 (m, 18H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
октадец-17-иновая кислота | додец-11-иновая кислота | окт-7-иновая кислота |
2.5.4 Синтез дец-9-иновой кислоты
К раствору дец-9-ин-1-ола (15 г, 97,4 ммоль) и TEMPO (7,6 г, 48,7 ммоль) в CH3CN (300 мл) и буферном растворе с pH 4 (75 мл) одновременно добавляли раствор NaClO2 (48,2 г, 536 ммоль) и NaOCl (36,0 г, 48,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи, разбавляли с помощью ЕА (900 мл), промывали водой (900 мл) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (PE/EA=1/1) с получением требуемой дец-9-иновой кислоты (20 г, неочищенный продукт) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 2,36 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,18 (td, J=6,9, 2,3 Гц, 2H), 1,93 (t, J=2,3 Гц, 1H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,54 (td, J=14,1, 7,2 Гц, 2H), 1,48-1,30 (m, 6H) ppm.
Следующие соединения синтезировали соответственно:
гексадец-15-иновая кислота |
2.5.5 Синтез трет-бутилтетрадец-13-иноата
К смеси тетрадец-13-иновой кислоты (23 г, 102,5 ммоль) в t-BuOH (200 мл) добавляли (Boc)2O (33,6 г, 153,8 ммоль) и DMAP (3,7 г, 30,7 ммоль). Затем смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом. В смесь добавляли воду (400 мл), и экстрагировали с помощью ЕА (400 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (PE:EA=30:1) с получением требуемого продукта трет-бутилтетрадец-13-иноата (23,5 г, 83,8 ммоль, выход 82%) в виде желтой жидкости.
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO) δ 2,72 (s, 1H), 2,15 (d, J=8,4 Гц, 4H), 1,49-1,21 (m, 27H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
трет-бутилоктадец-17-иноат | трет-бутилдодец-11-иноат | трет-бутилгексадец-15-иноат |
трет-бутилокт-7-иноат | трет-бутилдец-9-иноат |
2.5.6 Синтез трет-бутил-6-бромгексаноата
6-Бромгексановую кислоту (6,0 г, 31 ммоль), TFAA (26,0 г, 124 ммоль) добавляли к THF (60 мл), смесь подвергали реакции при к. т. в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли трет-бутил-OH (30 мл) и перемешивали в течение 16 ч. при к. т. Затем pH реакционной смеси доводили до pH=8 с помощью раствора NaHCO3, смесь экстрагировали с помощью EA (150 мл*3), высушивали над Na2SO4, концентрировали с получением целевого соединения трет-бутил-6-бромгексаноата (7,6 г, 30,4 ммоль, выход 98%).
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO) δ 3,52 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,20 (dd, J=15,0, 7,8 Гц, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,52 (ddd, J=19,3, 10,9, 5,7 Гц, 2H), 1,44-1,32 (m, 9H).
2.5.6 Синтез тозилатов I
2.5.7 Синтез трет-бутил-18-гидроксиоктадеканоата
К раствору 18-трет-бутокси-18-оксооктадекановой кислоты (5 г, 13,5 ммоль) в THF (150 мл) добавляли N-метилморфолин (1638 мг, 16,5 ммоль). Смесь охлаждали до -25°C перед добавлением по каплям этилхлорформиата (1277 мг, 13,5 ммоль). Смесь перемешивали при -25°C в течение 20 минут, и твердое вещество удаляли посредством фильтрации. Раствор осторожно добавляли к раствору NaBH4 (770 мг, 20,25 ммоль) в воде (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. THF удаляли под вакуумом, и водную фазу экстрагировали с помощью ЕА (3 × 50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил-18-гидроксиоктадеканоата в виде белого твердого вещества (4,7 г, выход 99,8%).
1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 3,63 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,19 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,57 (dd, J=13,0, 6,5 Гц, 4H), 1,43 (d, J=3,9 Гц, 9H), 1,38-1,20 (m, 27H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
трет-бутил-20-гидроксиэйкозаноат |
2.5.8 Синтез трет-бутил-18-(п-толилсульфонилокси)октадеканоата
К раствору трет-бутил-18-гидроксиоктадеканоата (4700 мг, 13,2 ммоль) и TsCl (2508 мг, 13,2 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TEA (400 мг, 39,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл), и экстрагировали с помощью DCM (50 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (EA/н-гексан=1:20) с получением трет-бутил-18-(п-толилсульфонилокси)октадеканоата (4,5 г, выход 67%).
1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,02 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,69-1,57 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (t, J=12,1 Гц, 24H).
трет-бутил-12-бромдодеканоат | трет-бутил-14-бромтетрадеканоат | трет-бутил-16-бромгексадеканоат |
Следующие соединения синтезировали соответственно:
трет-бутил-20-(п-толилсульфонилокси)эйкозаноат |
2.6 Примеры для синтеза промежуточных соединений III согласно схеме 4
2.6.1 Синтез 4-((триметилсилил)этинил)бензолсульфонамида
Смесь 4-бромбензолсульфонамида (61 г, 260 ммоль), триметилсилилацетилена (38,2 г, 0,09 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (7,5 г, 6,5 ммоль) и йодида меди (2,5 г, 13 ммоль) в триэтиламине (500 мл) нагревали до 80oC в атмосфере азота в течение 8 ч. Смесь концентрировали in vacuo и экстрагировали с помощью ЕА (300 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью 70% DCM в PE) с получением 4-((триметилсилил)этинил)бензолсульфонамида (50 г, 75%).
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 2,0 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 90% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 254,0 (M+H)+ в момент 1,98 мин.
2.6.2 Синтез 4-этинилбензолсульфонамида
4-((Триметилсилил)этинил)бензолсульфонамид (40 г, 158 ммоль), K2CO3 (2,2 г, 15,8 ммоль) и метанол (400 мл) перемешивали при к. т. в течение 12 ч. После завершения реакции (контролируемой посредством LCMS) реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (2 × 200 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью 100% DCM в PE) с получением 4-этинилбензолсульфонамида (22 г, 77%).
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 2,0 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 90% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 182,1 (M+H) + в момент 1,65 мин.
2.6.3 Синтез 4-((4-сульфамоилфенил)этинил)фенилацетата
К смеси 4-этинилбензолсульфонамида (15 г, 83 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (5,8 г, 8,3 ммоль), CuI (1,6 г, 8,3 ммоль), Et3N (25 г, 249 ммоль) и (4-йодфенил)ацетат (27 г, 103 ммоль). Колбу опорожняли и заполняли N2. Затем смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. В смесь добавляли воду (200 мл), посредством фильтрования с отсасыванием и высушивания на воздухе получали 4-((4-сульфамоилфенил)этинил)фенилацетат в виде коричневого твердого вещества (18 г, 70%).
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 2,0 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 90% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 338 (M+Na)+ в момент 1,88 мин.
2.6.4 Синтез 4-((4-гидроксифенил)этинил)бензолсульфонамида
К раствору 4-((4-сульфамоилфенил)этинил)фенилацетата (18 г, 57 ммоль) в THF (60 мл), MeOH (60 мл) и H2O (30 мл) добавляли NaOH (4,5 г, 114 ммоль) при 0oC. Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. После завершения реакции (контролируемой посредством LCMS) раствор разбавляли с помощью EA (50 мл) и промывали водой (20 мл) и насыщенным водным NaCl, высушивали над MgSO4. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт суспендировали с помощью DCM. Посредством фильтрования с отсасыванием и высушивания на воздухе получали 4-((4-гидроксифенил)этинил)бензолсульфонамид в виде коричневого твердого вещества (10,9 г, 70%).
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 2,0 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 95% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 296,1 (M+Na)+ в момент 1,75 мин.
2.6.5 Синтез 4-(4-гидроксифенэтил)бензолсульфонамида
К раствору 4-((4-гидроксифенил)этинил)бензолсульфонамида (10,9 г, 40 ммоль) в 40 мл THF и 40 мл MeOH добавляли PtO2 (1 г). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере H2 в течение 24 ч. После завершения реакции (контролируемой посредством LCMS) смесь затем фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением 4-(4-гидроксифенэтил)бензолсульфонамида (9,5 г, 86%).
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 2,0 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 100% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 278,1 (M+H) + в момент 1,67 мин.
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO) δ 9,14 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,72-6,60 (m, 2H), 2,96-2,84 (dd, J=9,2, 6,2 Гц, 2H), 2,77 (dd, J=9,2, 6,3 Гц, 2H).
2.7 Примеры для синтеза промежуточных соединений II согласно схеме 3
2.7.1 Синтез 4-(3-бром-4-фторфенокси)бензолсульфонамида
Смесь 3-бром-4-фторфенола (12,8 г, 66,8 ммоль), 4-фторбензолсульфонамида (9,00 г, 51,4 ммоль) и K2CO3 (14,2 г, 103 ммоль) в NMP (50 мл) перемешивали при 190oC в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (500 мл), промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл*3), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью PE/EA=3/1) с получением 4-(3-бром-4-фторфенокси)бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества (10,8 г, 31,3 ммоль, выход 61%).
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=2,5 мМ TFA/H2O, B=2,5 мМ TFA/MeCN; градиент: B=10% - 95% за 1,0 мин.; скорость потока: 1,5 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 30 × 4,6 мм, 2,5 мкм. Чистота по LC (требуемый продукт): 88% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 368,0 (M+Na)+ в момент 1,74 мин.
Следующие соединения синтезировали соответственно:
4-(4-бромфенокси)бензолсульфонамид |
2.7.2 Синтез 4-(4-бромфенэтокси)бензолсульфонамида
К раствору 2-(4-бромфенил)этанола (10 г, 49,8 ммоль), 4-гидроксибензолсульфонамида (8,6 г, 49,8 ммоль) и PPh3 (14,3 г, 54,795 ммоль) в сухом THF (200 мл) по каплям добавляли DIAD (11,1 г, 54,7 ммоль) при 0oC. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. с перемешиванием в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в EA (200 мл) и затем промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4. После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с помощью EA в РЕ от 0 до 40%) с получением 4-(4-бромфенэтокси)бензолсульфонамида (6,8 г в виде белого твердого вещества) с выходом 39%.
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: H2O (0,01% TFA) (A)/MeCN (0,01% TFA) (B); градиент: 5% B в течение 0,2 мин., увеличение до 95% B в течение 1,3 мин.; скорость потока: 1,8 мл/мин.; колонка: SunFire, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 95% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 356 (M+H) + в момент 2,08 мин.
2.7.3 Схема синтеза 4-((4-йодфенокси)метил)бензолсульфонамида
2.7.4 Синтез 4-(бромметил)бензолсульфонамида
Раствор 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорида (7 г, 26 ммоль) в THF (80 мл) охлаждали до 0°C, к нему добавляли 28% водный раствор аммиака (6,5 мл), и смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, и добавляли этилацетат (200 мл). Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали. Неочищенный 4-(бромметил)бензолсульфонамид использовали непосредственно без дополнительной очистки. (5,5 г, 86%)
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 2,0 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 90% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 250,1 (M+H) + в момент 1,64 мин.
2.7.5 Синтез 4-((4-йодфенокси)метил)бензолсульфонамида
К смеси 4-(бромметил)бензолсульфонамида (5,5 г, 22 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли Cs2CO3 (10,7 г, 33 ммоль) и 4-йодфенол (6 г, 27,5 ммоль). Затем смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч. В смесь добавляли воду (200 мл), полученное твердое вещество фильтровали и затем суспендировали с помощью Et2O (50 мл); посредством фильтрования с отсасыванием и высушивания на воздухе получали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (5,5 г, 65%).
Способ LC с масс-спектрометрией: способ: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 1,8 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50×4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 80% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 389,7 (M+H)+ в момент 1,98 мин.
2.7.6 Синтез 4-(4-бромбензилокси)бензолсульфонамида
К смеси 1-бром-4-(бромметил)бензола (6,5 г, 26 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (5,5 г, 40 ммоль) и 4-гидроксибензолсульфонамид (4,5 г, 26 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50oC в течение 2 ч. В смесь добавляли воду (200 мл), твердое вещество фильтровали. Затем твердое вещество суспендировали с помощью PE:EA=1:2 (50 мл), посредством фильтрования с отсасыванием и высушивания на воздухе получали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (5,3 г, 60%).
Способ LC с масс-спектрометрией: способ: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 1,8 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 80% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 364 (M+Na)+ в момент 1,81 мин.
2.8 Примеры для синтеза промежуточных соединений I согласно схеме 2
2.8.1 Синтез трет-бутил-12-(4-сульфамоилфенокси)додеканоата
Смесь трет-бутил-12-бромдодеканоата (6 г, 18 ммоль), 4-гидроксибензолсульфонамида (3 г, 18 ммоль) и K2CO3 (5 г, 36 ммоль) в DMF (50 мл) нагревали до 50°C и перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли воду (300 мл). Полученный осадок собирали и высушивали с получением неочищенного трет-бутил-12-(4-сульфамоилфенокси)додеканоата, который суспендировали с помощью EA/PE (1/5, 100 мл) с получением 7 г (93%) 12-(4-сульфамоилфенокси)додеканоата.
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A: вода (0,01% TFA), B: MeCN (0,01% TFA). Градиент: 5% B в течение 0,2 мин., увеличение до 95% B в течение 1,3 мин., 95% B в течение 1,5 мин., возврат к 5% B в течение 0,01 мин.; скорость потока: 1,8 мл/мин.; колонка: SunFire, 50*4,6 мм, 3,5 мкм, температура колонки: 50°C. Чистота по LC-MS: 100% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 450,2 (M+Na)+ в момент 2,23 мин.
1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,83 (t, J=14,8 Гц, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,03 (dt, J=13,0, 6,6 Гц, 2H), 2,20 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 11H), 1,37-1,19 (m, 12H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
трет-бутил-14-(4-сульфамоилфенокси)тетрадеканоат | трет-бутил-16-(4-сульфамоилфенокси)гексадеканоат |
трет-бутил-16-(2-фтор-4-сульфамоилфенокси)гексадеканоат | трет-бутил-16-(2,3-дихлор-4-сульфамоилфенокси)гексадеканоат |
трет-бутил-12-[4-[2-(4-сульфамоилфенил)этил]фенокси]-додеканоат | трет-бутил-16-(2-хлор-4-сульфамоилфенокси)гексадеканоат |
трет-бутил-20-(4-сульфамоилфенокси)эйкозаноат | трет-бутил-18-(4-сульфамоилфенокси)октадеканоат |
трет-бутил-16-(3-сульфамоилфенокси)гексадеканоат | трет-бутил-16-(2,5-дихлор-4-сульфамоилфенокси)гексадеканоат |
Схема синтеза: синтез 14-(4-сульфамоилфенил)тетрадеканоата
2.8.2 Синтез трет-бутил-14-(4-сульфамоилфенил)тетрадец-13-иноата
К смеси 4-бромбензолсульфонамида (1,6 г, 6,8 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,47 г, 0,68 ммоль), CuI (0,13 г, 0,68 ммоль), Et3N (2 г, 20,33 ммоль) и трет-бутилтетрадец-13-иноат (2,2 г, 7,8 ммоль). Колбу опорожняли и заполняли N2. Затем смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. В смесь добавляли воду (80 мл), экстрагировали с помощью EA (80 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (PE:EA=4:1) с получением трет-бутил-14-(4-сульфамоилфенил)тетрадец-13-иноата (2,2 г, 5,05 ммоль, выход: 76%) в виде желтого твердого вещества.
Способ LC с масс-спектрометрией: способ: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 1,8 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50×4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 98% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 458 (M+H)+ в момент 2,37 мин.
Следующие соединения синтезировали соответственно:
трет-бутил-18-(4-сульфамоилфенил)октадец-17-иноат | трет-бутил-14-(3-сульфамоилфенил)тетрадец-13-иноат |
трет-бутил-12-[4-(4-сульфамоилфенокси)фенил]додец-11-иноат | трет-бутил-10-[4-[2-(4-сульфамоилфенокси)этил]фенил]дец-9-иноат |
трет-бутил-8-[4-[(4-сульфамоилфенокси)метил]фенил]окт-7-иноат | трет-бутил-14-[4-(4-сульфамоилфенокси)фенил]тетрадец-13-иноат |
трет-бутил-10-[4-[(4-сульфамоилфенил)метокси]фенил]-дец-9-иноат | трет-бутил-16-(4-сульфамоилфенил)гексадец-15-иноат |
трет-бутил-12-(3-сульфамоилфенил)додец-11-иноат | трет-бутил-10-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]дец-9-иноат |
трет-бутил-8-[4-[2-(4-сульфамоилфенокси)этил]фенил]окт-7-иноат | трет-бутил-14-[4-[(4-сульфамоилфенил)метокси]фенил]-тетрадец-13-иноат |
трет-бутил-12-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]додец-11-иноат | трет-бутил-12-(4-сульфамоилфенил)додец-11-иноат |
трет-бутил-14-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]тетра-дец-13-иноат | трет-бутил-18-(3-сульфамоилфенил)октадец-17-иноат |
трет-бутил-16-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]гекса-дец-15-иноат | трет-бутил-8-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]окт-7-иноат |
трет-бутил-10-(4-сульфамоилфенил)дец-9-иноат |
2.8.3 Синтез трет-бутил-14-(4-сульфамоилфенил)тетрадеканоата
К смеси трет-бутил-14-(4-сульфамоилфенил)тетрадец-13-иноата (2,2 г, 5,05 ммоль) в THF (30 мл) добавляли PtO2 (0,23 г, 1,01 ммоль). Колбу опорожняли и заполняли H2. Затем смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением 14-(4-сульфамоилфенил)тетрадеканоата (2 г, 4,55 ммоль, выход: 90%) в виде серого твердого вещества.
Способ LC с масс-спектрометрией: подвижная фаза: A=10 мМ TFA/H2O, B=MeCN; градиент: B=5% - 95% за 1,5 мин.; скорость потока: 1,8 мл/мин.; колонка: Xbridge-C18, 50 × 4,6 мм, 3,5 мкм. Чистота по LC: 93% (214 нм); масс-спектрометрия: обнаружен пик 462 (M+H)+ в момент 2,44 мин.
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO) δ 7,72 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,26 (s, 2H), 2,63 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,16 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (d, J=14,5 Гц, 18H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
трет-бутил-18-(4-сульфамоилфенил)октадеканоат | трет-бутил-14-(3-сульфамоилфенил)тетрадеканоат |
трет-бутил-12-[4-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-додеканоат | трет-бутил-10-[4-[2-(4-сульфамоилфенокси)этил]фенил]-деканоат |
трет-бутил-8-[4-[(4-сульфамоилфенокси)метил]фенил]-октаноат | трет-бутил-14-[4-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-тетрадеканоат |
трет-бутил-10-[4-[(4-сульфамоилфенил)метокси]фенил]-деканоат | трет-бутил-16-(4-сульфамоилфенил)гексадеканоат |
трет-бутил-12-(4-сульфамоилфенил)додеканоат | трет-бутил-10-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]деканоат |
трет-бутил-12-(3-сульфамоилфенил)додеканоат | трет-бутил-14-[4-[(4-сульфамоилфенил)метокси]фенил]-тетрадеканоат |
трет-бутил-8-[4-[2-(4-сульфамоилфенокси)этил]фенил]-октаноат | трет-бутил-18-(3-сульфамоилфенил)октадеканоат |
трет-бутил-12-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-додеканоат | трет-бутил-8-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]октаноат |
трет-бутил-14-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-тетрадеканоат | трет-бутил-10-(4-сульфамоилфенил)деканоат |
трет-бутил-16-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-гексадеканоат |
2.8.4 Синтез 2-[[4-[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутил-12-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]додеканоата (300 мг, 575 мкмоль), этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (112 мг, 603 мкмоль) и Cs2CO3 (656 мг, 2,01 ммоль) в MeCN (6 мл) нагревали до 60°C и перемешивали в течение 3 ч. (контроль с помощью TLC). Реакционную смесь использовали на следующей стадии омыления без дополнительной очистки.
Суспензию разбавляли диоксаном (6 мл), и добавляли раствор LiOH (37 мг, 1,56 ммоль) в воде (6 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч., и добавляли дополнительное количество LiOH (37 мг, 1,56 ммоль). В целом смесь перемешивали при к. т. в течение 36 ч. Суспензию выливали в водный раствор лимонной кислоты (10-процентный, 50 мл). Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой и высушивали в вакууме. Указанное в заголовке соединение 2-[[4-[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества (350 мг, количественный выход).
1H-ЯМР (400,23 MГц, DMSO-d6) δ ppm 12,2 (bs, 2 H), 8,89 (s, 2 H), 7,99 (d, J=8,93 Гц, 2 H), 7,21 (t, J=9,17 Гц, 1 H), 7,05 (m, 4 H), 2,58 (br t, J=7,46 Гц, 2 H), 2,15 (t, J=7,27 Гц, 2 H), 1,53 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,26-1,22 (m, 14 H).
Если требуемый продукт не выпадал в осадок при выливании в водную лимонную кислоту, водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенные продукты подвергали колоночной хроматографии, используя MeOH/CH2Cl2 в качестве элюента.
Следующие соединения синтезировали соответственно:
5-[[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 5-[[4-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенокси]метил]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбоновая кислота |
5-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота |
5-[[4-[3-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 5-[[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота |
5-[[4-[2-[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]этил]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 5-[[4-(18-трет-бутокси-18-оксооктадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота |
2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]-сульфониламино]-4-метилпиримидин-5-карбоновая кислота | 5-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота |
2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-фторфенил]сульфониламино]-пиримидин-5-карбоновая кислота | 2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-хлорфенил]сульфониламино]-пиримидин-5-карбоновая кислота |
2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбоновая кислота | 2-[[4-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
2-[[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбоновая кислота | 2-[[3-(18-трет-бутокси-18-оксооктадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
5-[[4-[2-[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 2-[[4-[3-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
5-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 2-[[4-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]метил]фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
5-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 2-[[4-[3-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
5-[[4-[[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]метокси]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбоновая кислота | 2-[[4-[2-[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]-сульфониламино]-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота | 2-[[4-(18-трет-бутокси-18-оксооктадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-2,5-дихлорфенил]сульфониламино]-пиримидин-5-карбоновая кислота | 2-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]сульфониламино]-пиримидин-5-карбоновая кислота |
2-[[3-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]-сульфониламино]пиримидин-5-карбоновая кислота |
2.8.5 Синтез 6-[[4-[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутил-12-[2-фтор-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]додеканоата (300 мг, 575 мкмоль), метил-6-хлорникотиноата (102 мг, 603 мкмоль), Cs2CO3 (468 мг, 1,44 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (26 мг, 29 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена ("Xantphos", 17 мг, 29 мкмоль) в диоксане (6 мл) нагревали до 80°C в атмосфере аргона в течение 3 ч. (контроль с помощью TLC). Реакционную смесь использовали на следующей стадии омыления без дополнительной очистки.
Суспензию разбавляли диоксаном (6 мл), и добавляли раствор LiOH (37 мг, 1,56 ммоль) в воде (6 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч., и добавляли дополнительное количество LiOH (37 мг, 1,56 ммоль). В целом смесь перемешивали при к. т. в течение 36 ч. Суспензию выливали в водный раствор лимонной кислоты (10-процентный, 50 мл). Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой и высушивали в вакууме. Указанное в заголовке соединение 6-[[4-[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества (350 мг, количественный выход).
1H-ЯМР (400,23 MГц, DMSO-d6) δ ppm 12,5 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1 H), 8,11 (dd, J=8,93, 2,20 Гц, 1 H), 7,91 (br d, J=8,68 Гц, 2 H), 7,80 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,04 (m, 4 H), 2,58 (br t, J=7,46 Гц, 2 H), 2,15 (t, J=7,27 Гц, 2 H), 1,48 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H), 1,26-1,22 (m, 14 H).
Если требуемый продукт не выпадал в осадок при выливании в водную лимонную кислоту, водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенные продукты подвергали колоночной хроматографии, используя MeOH/CH2Cl2 в качестве элюента.
Следующие соединения синтезировали соответственно:
6-[[4-[4-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенокси]метил]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-[2-[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-[3-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(18-трет-бутокси-18-оксооктадецил)фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-2,3-дихлорфенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-фторфенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]метил]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-[2-[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]этокси]фенил]сульфо-ниламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[3-(18-трет-бутокси-18-оксооктадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-хлорфенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодекокси)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(18-трет-бутокси-18-оксооктадекокси)фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-[2-[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодекокси)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[4-(20-трет-бутокси-20-оксоэйкозокси)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбоновая кислота | 6-[[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбоновая кислота |
6-[[4-[2-[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]этил]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбоновая кислота |
2.9 Примеры для синтеза соединений формулы I согласно схеме 1
2.9.1 Синтез 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты
Смесь 6-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбоновой кислоты (169 мг, 251 мкмоль), TSTU (80 мг, 264 мкмоль) и DIPEA (132 мкл, 97 мг, 1,25 ммоль) в 6 мл THF перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Через 16 ч. растворитель удаляли при пониженном давлении, и добавляли раствор [2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]уксусной кислоты (85 мг, 277 мкмоль) в 6 мл абсолютного EtOH, и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водным 10% раствором KHSO4. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством RP-HPLC с получением 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты (106 мг, 44%).
1H-ЯМР (400,23 MГц, DMSO-d6) δ ppm 12,29 (br s, 1 H), 8,52 (m, 2 H), 8,09 (dd, J=8,93, 2,32 Гц, 1 H), 7,89 (d, J=8,80 Гц, 2 H), 7,61 (br t, J=5,69 Гц, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,03 (m, 4 H), 4,01 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,20-3,68 (m, 16 H), 2,58 (br t, J=7,52 Гц, 2 H), 2,15 (t, J=7,27 Гц, 2 H), 1,49 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H), 1,25 (m, 18 H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[3-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(18-трет-бутокси-18-оксооктадецил)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[2-[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]этил]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфонил- амино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[4-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодекокси)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[2-[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенокси]метил]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[3-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)-4-фторфенокси]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-(18-трет-бутокси-18- оксооктадецил)фенил]сульфониламино]-пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенокси]метил]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[2-[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]метокси]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]- сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[2-[4-(12-трет-бутокси-12-оксододекокси)фенил]этил]фенил]-сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-2,3-дихлорфенил] сульфониламино]-пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадекокси)фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-фторфенил]сульфониламино-]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-фторфенил]сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси] уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-хлорфенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]-сульфониламино]-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфонил-амино]-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-хлорфенил]сульфониламино]-пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]метил]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[2-[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[3-(18-трет-бутокси-18-оксооктадецил)фенил]сульфонил-амино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[3-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]-пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16- оксогексадекокси)-2,5-дихлорфенил]сульфониламино]-пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[2-[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]этокси]фенил]-сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(18-трет-бутокси-18-оксооктадекокси)фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]- амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[3-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)-4-фторфенокси]фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[3-(18-трет-бутокси-18-оксооктадецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(18-трет-бутокси-18-оксооктадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[3-(12-трет-бутокси-12-оксододецил)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[2-[4-(8-трет-бутокси-8-оксооктил)фенил]этокси]фенил]- сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(20-трет-бутокси-20-оксоэйкозокси)фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]метил]-фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]сульфониламино]-пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(10-трет-бутокси-10-оксодецил)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]-уксусная кислота | 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[3-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфонил-амино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2.9.2 Синтез 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[6-[[5-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]гексаноиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты
Смесь 5-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 825 мкмоль), TSTU (310 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (360 мкл, 266 мг, 2,06 ммоль) в 6 мл THF перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Через 16 ч. растворитель удаляли при пониженном давлении, и добавляли раствор 6-аминогексановой кислоты (130 мг, 990 мкмоль) и DIPEA (360 мкл, 266 мг, 2,06 ммоль) в 6 мл абсолютного EtOH, и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водным 10% раствором KHSO4. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 900 мг полученного неочищенного 6-[[5-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]гексановой кислоты использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Смесь 6-[[5-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]гексановой кислоты (900 мг неочищенного продукта, чистота 65%, 814 мкмоль), TSTU (306 мг, 1,02 ммоль) и DIPEA (355 мкл, 262 мг, 2,03 ммоль) в 6 мл THF перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Через 16 ч. растворитель удаляли при пониженном давлении, и добавляли раствор 2-[2-[2-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты (301 мг, 976 мкмоль) и DIPEA (355 мкл, 262 мг, 2,03 ммоль) в 6 мл абсолютного EtOH, и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водным 10% раствором KHSO4. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством RP-HPLC с получением 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[6-[[5-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]гексаноиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты (78 мг, 10%).
1H-ЯМР (400,23 MГц, DMSO-d6) δ ppm 12,29 (br s, 1 H), 8,82 (s, 2 H), 8,47 (br s, 1 H), 7,90 (d, J=8,93 Гц, 2 H), 7,79 (t, J=5,50 Гц, 1 H), 7,63 (t, J=5,75 Гц, 1 H), 7,07 (d, J=8,93 Гц, 2 H), 4,01 (m, 4 H), 3,87 (s, 2 H), 3,20-3,68 (m, 18 H), 2,15 (t, J=7,27 Гц, 2 H), 2,05 (t, J=7,34 Гц, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,48 (m, 6 H), 1,38 (s, 9 H), 1,25 (m, 24 H).
Следующее соединение синтезировали соответственно:
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[6-[[6-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]-сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]гексаноиламино]этокси]-этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота |
2.10 Включение (2) в состав
2.10.1 Синтез 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[3-[[5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]пропаноиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты
2.10.2 Синтез трет-бутил-14-[4-[4-[[5-[(3-метокси-3-оксопропил)карбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]фенил]тетрадеканоата
Смесь 5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 764 мкмоль), TSTU (241 мг, 803 мкмоль) и DIPEA (494 мг, 3,82 ммоль) в 10 мл THF перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество TSTU (80 мг, 267 мкмоль), и перемешивание при к. т. продолжали в течение 2 ч. Добавляли гидрохлорид метил-3-аминопропаноата (117 мг, 841 мкмоль), и перемешивание при к. т. продолжали в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водным 10% раствором KHSO4. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной RP-HPLC с получением 14-[4-[4-[[5-[(3-метокси-3-оксопропил)карбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]фенил]тетрадеканоата (235 мг, 42%).
1H-ЯМР (400,23 MГц, DMSO-d6) δ ppm 12,11 (br s, 1 H), 8,84 (s, 2 H), 8,66 (t, J=5,44 Гц, 1 H), 7,98 (d, J=8,93 Гц, 2 H), 7,26 (d, J=8,44 Гц, 2 H), 7,04 (m, 4 H), 3,60 (s, 3 H), 3,46 (m, 2H), 2,57 (m, 4 H), 2,15 (t, J=7,27 Гц, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,29 (m, 18 H).
2.10.3 Синтез 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[3-[[5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]пропаноиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты
Смесь 14-[4-[4-[[5-[(3-метокси-3-оксопропил)карбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]фенил]тетрадеканоата (235 мг, 318 мкмоль), LiOH (38 мг, 1,59 ммоль), THF (5 мл) и H2O (5 мл) перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до примерно pH=1,0 с помощью HCl (2,0 M) и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-[[5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]пропановой кислоты (207 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь 3-[[5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]пропановой кислоты (207 мг, 285 мкмоль), TSTU (90 мг, 300 мкмоль) и DIPEA (150 мкл, 110 мг, 850 мкмоль) в 6 мл THF перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Через 1 ч. растворитель удаляли при пониженном давлении, и добавляли раствор 2-[2-[2-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты (97 мг, 314 мкмоль) и DIPEA (150 мкл, 110 мг, 850 мкмоль) в 6 мл абсолютного EtOH, и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водным 10% раствором KHSO4. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством RP-HPLC с получением 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[3-[[5-[[4-[4-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)фенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]пропаноиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты (163 мг, 56%).
1H-ЯМР (400,23 MГц, DMSO-d6) δ ppm 12,11 (br s, 2 H), 8,84 (s, 2 H), 8,61 (t, J=5,62 Гц, 1 H), 7,97 (m, 3 H), 7,62 (t, J=5,56 Гц, 1 H), 7,26 (d, J=8,44 Гц, 2 H), 7,04 (m, 4 H), 4,01 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,20-3,60 (m, 18 H), 2,58 (m, 2 H), 2,34 (t, J=7,03 Гц, 2 H), 2,15 (t, J=7,27 Гц, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,29 (m, 18 H).
2.11 Удаление защитных групп
Синтез 14-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]тетрадекановой кислоты
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[6-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиридин-3-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусную кислоту (20 мг, 21 мкмоль) растворяли в DCM (3,0 мл), и добавляли TFA (0,5 мл) при к. т. Перемешивание продолжали при к. т. в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в DCM и повторно выпаривали дважды. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной RP-HPLC. Указанное в заголовке соединение 1914-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]тетрадекановую кислоту получали в виде бесцветного твердого вещества (19 мг, 21 мкмоль, количественный выход).
1H-ЯМР (400,23 MГц, DMSO-d6) δ ppm 12,19 (br s, 1 H), 8,51 (m, 2 H), 8,09 (dd, J=8,93, 2,32 Гц, 1 H), 7,89 (d, J=8,93 Гц, 2 H), 7,61 (br t, J=5,56 Гц, 1 H), 7,20 (t, J=8,93 Гц, 1 H), 7,15 (d, J=8,19 Гц, 1 H), 7,03 (m, 4 H), 4,01 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,20-3,68 (m, 16 H), 2,58 (br t, J=7,52 Гц, 2 H), 2,17 (t, J=7,34 Гц, 2 H), 1,49 (m, 4 H), 1,25 (m, 18 H).
Следующие соединения синтезировали соответственно:
14-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]-тетрадекановая кислота | 16-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]гексадекановая кислота | 18-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]-октадекановая кислота |
12-[4-[2-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]этил]-фенокси]додекановая кислота | 12-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-додекановая кислота | 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-гексадекановая кислота |
14-[3-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]-тетрадекановая кислота | 12-[4-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]фенил]-додекановая кислота | 10-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-декановая кислота |
10-[4-[2-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]этил]-фенил]декановая кислота | 10-[4-[[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]метокси]-фенил]декановая кислота | 12-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]додекановая кислота |
16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-гексадекановая кислота | 16-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]гексадекановая кислота | 18-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]октадекановая кислота |
14-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]тетрадекановая кислота | 14-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]-фенил]тетрадекановая кислота | 10-[4-[[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]-метокси]фенил]декановая кислота |
10-[4-[2-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-этил]фенил]-декановая кислота | 12-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]-фенокси]додекановая кислота | 8-[4-[[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]-фенокси]метил]фенил]октановая кислота |
14-[3-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]тетрадекановая кислота | 12-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]додекановая кислота | 14-[4-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]фенил]-тетрадекановая кислота |
12-[4-[2-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]этил]фенокси]-додекановая кислота | 14-[4-[4-[[5-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-3-оксопропил]карбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]фенил]-тетрадекановая кислота | 16-[4-[[5-[[6-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-6-оксо-гексил]карбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадекановая кислота |
16-[4-[[5-[[6-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-6-оксогексил]-карбамоил]-2-пиридил]-сульфамоил]-фенокси]гексадекановая кислота | 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]-2,3-дихлор-фенокси]гексадекановая кислота | 14-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-тетрадекановая кислота |
14-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]тетрадекановая кислота | 14-[4-[[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]метокси]-фенил]тетрадекановая кислота | 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]-2-фторфенокси]гексадекановая кислота |
16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]-2-хлорфенокси]гексадекановая кислота | 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-гексадекановая кислота | 8-[4-[2-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]этил]-фенил]октановая кислота |
16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]гексадекановая кислота | 12-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]додекановая кислота | 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]-2-хлорфенокси]гексадекановая кислота |
18-[3-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]октадекановая кислота | 18-[3-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]октадекановая кислота | 10-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2- оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]декановая кислота |
14-[4-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]фенил]-тетрадекановая кислота | 12-[3-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]додекановая кислота | 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]-2,5-дихлорфенокси]гексадекановая кислота |
16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]-2-фторфенокси]гексадекановая кислота | 14-[4-[[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]метокси]фенил]тетрадекановая кислота | 18-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-октадекановая кислота |
16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-4-метилпиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадекановая кислота | 16-[3-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-гексадекановая кислота | 12-[3-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]додекановая кислота |
16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенил]-гексадекановая кислота | 8-[4-[2-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]этил]-фенил]октановая кислота | 20-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенокси]-эйкозановая кислота |
8-[4-[2-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]этил]фенил]-октановая кислота | 10-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-пиридил]сульфамоил]фенил]декановая кислота | 10-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]-фенил]декановая кислота |
8-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]октановая кислота | 18-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2- (карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]-пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-октадекановая кислота |
3. Виды инсулина и синтез конъюгатов
3.1 Человеческий инсулин
Аминокислотные последовательности A- и B-цепей человеческого инсулина являются следующими.
A-цепь: GIVEQCCTSICSLYQLENYCN (SEQ ID NO: 5)
B-цепь: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT (SEQ ID NO: 6)
Внутрицепочечный дисульфидный мостик присутствует между Cys(A6) и Cys(A11), два межцепочечных дисульфидных мостика присутствуют между Cys(A7) и Cys(B7) и между Cys(A20) и Cys(B19).
3.2 Аналог инсулина 1
В основе аналога инсулина 1 лежит человеческий инсулин с мутациями в положениях A14, B16, B25 и удалением аминокислоты в положении B30.
Glu(A14): аминокислота в положении 14 А-цепи человеческого инсулина (Y, тирозин, Tyr) заменена глутаминовой кислотой (E, Glu),
His(B16): аминокислота в положении 16 B-цепи человеческого инсулина (Y, тирозин, Tyr) заменена гистидином (H, His),
His(B25): аминокислота в положении 25 B-цепи человеческого инсулина (F, фенилаланин, Phe) заменена гистидином (H, His),
Des(B30): аминокислота в положении 30 B-цепи человеческого инсулина удалена.
Полная аминокислотная последовательность аналога инсулина 1 с учетом A- и B-цепей является следующей.
A-цепь: GIVEQCCTSICSLEQLENYCN (SEQ ID NO: 7)
B-цепь: FVNQHLCGSHLVEALHLVCGERGFHYTPK- (SEQ ID NO: 8)
Один внутрицепочечный и два межцепочечных дисульфидных мостика соответствуют человеческому инсулину.
3.3 Конъюгат с человеческим инсулином/Синтез конъюгата [16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадекановая кислота]-Lys(B29)-инсулин
Конъюгат получали из человеческого инсулина согласно 3.1 и 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты из примера 2.9.
Синтез 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадеканоата.
К раствору 296 мг 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты в 9 мл DMF добавляли 92,7 мкл триэтиламина, 106 мг TSTU и следовое количество DMAP. Раствор перемешивали в течение одного часа.
Добавляли 100 мл метиленхлорида, и полученный раствор трижды промывали с помощью 50 мл солевого раствора. Органический слой отделяли, высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт поглощали в 11 мл метиленхлорида и 5,5 мл трифторуксусной кислоты и хранили в течение ночи при 5°C.
Раствор концентрировали. Затем неочищенный продукт трижды растворяли в 30 мл метиленхлорида и выпаривали. Твердый материал суспендировали в 5 мл метил-трет-бутилового эфира, эфир декантировали. Остаток высушивали in vacuo и использовали без дополнительной очистки.
Раствор 480 мг инсулина суспендировали в 25 мл воды, и затем добавляли 0,45 мл триэтиламина. К прозрачному раствору добавляли 25 мл MeCN и затем 0,9 мл (45,89 мМ в DMF) 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадеканоата. Раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакцию анализировали с помощью Waters UPLC H-класса при 214 нм в фосфатном буфере с хлоридом натрия. Waters BEH300, 10 см. Время удерживания инсулина: 3,85 мин. Время удерживания конъюгата инсулина - 6,46 мин. Продукт очищали посредством HPLC с помощью KTA avant 25. Kinetex 5 мкм C18 100 A, 250×21,2 мм. Объем колонки (CV) - 88 мл.
Объем колонки (CV) - 88 мл.
Растворитель A: 0,5% уксусной кислоты в воде
Растворитель B: 0,5 уксусной кислоты в смеси вода/MeCN 2:8
Градиент: от 95% A, 5% B до 40% A, 60% B в 14 CV
Реакцию анализировали с помощью Waters UPLC H-класса при 214 нм в фосфатном буфере с хлоридом натрия. Waters BEH300, 10 см. Время удерживания конъюгата инсулина: 6,419 мин. Раствор лиофилизировали и получали требуемый продукт. 93 мг, выход 34%. Масс-спектрометрия: 6629,6 г/моль.
3.4 Конъюгаты с аналогом инсулина 1
Конъюгаты аналога инсулина 1 согласно 3.2 получали с молекулами связывающих веществ из примера 2.9.
Связывающее вещество 5: 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадекановая кислота;
трет-бутиловый сложный эфир:
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота
Связывающее вещество 8: 14-[5-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]-2-фторфенил]тетрадекановая кислота; трет-бутиловый сложный эфир:
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-[[4-[3-(14-трет-бутокси-14-оксотетрадецил)-4-фторфенокси]фенил]сульфониламино]пиримидин-2-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота
Связывающее вещество 50: 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]-2-хлорфенокси]гексадекановая кислота; трет-бутиловый сложный эфир:
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)-3-хлорфенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота
Связывающее вещество 54: 16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]-фенил]гексадекановая кислота; и трет-бутиловый сложный эфир:
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадецил)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусная кислота
3.4.1 Синтез конъюгата Glu(A14)His(B16)His(B25)-[16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-(карбоксиметилокси)этокси]этиламино]2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадекановая кислота]-Lys(B29)Des(B30)-инсулин
Амидная связь образовывалась между ε-аминогруппой лизина B29 и активированным остатком уксусной кислоты связывающего вещества в форме его трет-бутилового сложного эфира 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[[4-(16-трет-бутокси-16-оксогексадекокси)фенил]сульфониламино]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]уксусной кислоты, как указано ниже.
Раствор 400 мг аналога инсулина 1 (Glu(A14)His(B16)His(B25)Des(B30)-инсулина согласно примеру 3.2) суспендировали в 20 мл воды, и затем добавляли 0,4 мл триэтиламина. К прозрачному раствору добавляли 20 мл DMF и затем 5 мл (17,04 мМ в DMF) трет-бутил-16-[4-[[5-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этилкарбамоил]пиримидин-2-ил]сульфамоил]фенокси]гексадеканоата. Раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию анализировали с помощью Waters UPLC H-класса при 214 нм в фосфатном буфере с хлоридом натрия.
Waters BEH300, 10 см.
Время удерживания инсулина: 2,643 мин.
Время удерживания конъюгата инсулина - 6,224 мин.
Продукт очищали посредством HPLC с помощью KTA avant 25.
Kinetex 5 мкм C18 100 A, 250×21,2 мм. Объем колонки (CV) - 88 мл.
Растворитель A: 0,5% уксусной кислоты в воде
Растворитель B: 0,5% уксусной кислоты в смеси вода/MeCN 4:6
Градиент: от 80% A, 20% B до 20% A, 80% B в 10 CV
После лиофилизации продукта порошок растворяли в 2 мл трифторуксусной кислоты. Через час раствор нейтрализовали разбавленным бикарбонатом натрия. Продукт очищали посредством HPLC с помощью KTA avant 25. Kinetex 5 мкм C18 100 A, 250×21,2 мм. Объем колонки (CV) - 88 мл.
Растворитель A: 0,5% уксусной кислоты в воде
Растворитель B: 0,5% уксусной кислоты в смеси вода/MeCN 4:6
Градиент: от 70% A, 30% B до 30% A, 70% B в 8 CV
Реакцию анализировали с помощью Waters UPLC H-класса при 214 нм в фосфатном буфере с хлоридом натрия.
Waters BEH300, 10 см.
Время удерживания конъюгата инсулина: 5,121 мин.
Раствор лиофилизировали и получали требуемый продукт.
63 мг, выход 14%.
Масс-спектрометрия: 6453,9 г/моль.
Получали конъюгаты связывающих веществ 8, 50 и 54 и аналога инсулина 1 соответственно.
4. Аналитические данные
4.1 Анализ методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LCMS)
Способ масс-спектрометрии | Описание способа | Тип масс-спектрометрии |
a | Waters SQD, одноквадрупольный, время сканирования 0,13 с для значений массы 100-1400 | UPLC-ESI |
b | Waters SQD, одноквадрупольный, время сканирования 0,5 с для значений массы 100-1400 | UPLC-ESI |
Способ жидкостной хроматографии | Описание способа |
A | Набор для MV Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; H2O+0,05% TFA:MeCN+0,035% TFA от 98:2 (0 мин.) до 98:2 (0,2 мин.), до 2:98 (3,8 мин.), до 2:98 (4,3 мин.), до 98:2 (4,5 мин.), 1 мл/мин., 55°C |
B | Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; H2O+0,05% TFA:MeCN+0,035% TFA от 95:5 (0 мин.) до 5:95 (2 мин.), до 5:95 (2,6 мин.), до 95:5 (2,7 мин.), до 95:5 (3 мин.), 0,9 мл/мин., 55°C |
C | Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; H2O+0,05% TFA:MeCN+0,035% TFA от 98:2 (0 мин.) до 98:2 (0,2 мин.), до 2:98 (3,8 мин.), до 2:98 (4,3 мин.), до 98:2 (4,5 мин.), 1 мл/мин., 55°C |
В таблице 1 в разделе 4.2 показаны результаты анализа методом LCMS для выделенных связывающих веществ.
4.2 Анализ связывания альбумина
Прибор: | Waters Alliance 2795/Waters PDA 2996 или Waters UPLC H-класса, оснащенный детектором с фотодиодной матрицей Waters Acquity |
Программное обеспечение: Колонка: |
Waters Empower 3 CHIRALPAK® HSA, 50×4 мм; размер частиц 5 мкм |
Номера для заказа в Chiraltech: HSA: 34712 | |
Элюент A: | Фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) при pH=7,4 Gibco PBS pH 7,4 (10x) - фосфатно-солевой буферный раствор, 500 мл; номер для заказа: 70011-036 (500 мл) |
Элюент B: | изопропанол Номер для заказа в Fisher: A461-1 (1 л) |
Градиент:
Время [мин.] | % A | % B | ||
0 | 98 | 2 | ||
2 | 98 | 2 | ||
17 | 60 | 40 | ||
22 | 60 | 40 | ||
22,2 | 98 | 2 | ||
30 | 98 | 2 | ||
31 | 95 | 5 | ||
Температура колонки: | 25°C | |||
Скорость потока: | 1,0 мл/мин. | |||
Обнаружение: | λ=220 нм | |||
Объем вводимой пробы: | 20 мкл | |||
Концентрация образца: | Раствор инсулина 1 мг/мл в PBS для образцов инсулина 5 мкл 10 мМ исходного раствора DMSO (DMSO выпаривали и повторно растворяли в 200 мкл смеси изопропанол/вода 1:1 об./об.) для выделенных образцов связывающего вещества (250 мкМ, 0,2 мг/мл при молекулярной массе 800 Да) |
|||
Маркер t0 | Раствор нитрата натрия (NaNO3) в воде, 0,05 мг/мл Разбавлен из исходного водного раствора 1 мг/мл (номер для заказа в Fluka: 74246-100ML) |
|||
Сообщаемое значение | Эффективное время удерживания образца: время удерживания образца - время удерживания маркера t0 |
Аффинную хроматографию проводили i) для конъюгатов инсулина согласно примерам 3.3 и 3.4 в сепарационном модуле Waters Alliance 2695, оснащенном детектором с фотодиодной матрицей Waters 2996, или Waters UPLC H-класса, оснащенном детектором с фотодиодной матрицей Waters Acquity, и ii) для выделенных связывающих веществ согласно примеру 2.11 в сепарационном модуле Waters Alliance 2795, оснащенном детектором с фотодиодной матрицей Waters 2996, или Waters UPLC H-класса, оснащенном детектором с фотодиодной матрицей Waters Acquity.
Waters Empower 3 использовали для всех измерений в качестве программного обеспечения для обработки данных.
Колонки с иммобилизованным человеческим сывороточным альбумином (50 х 4 мм; размер частиц 5 мкм) приобретали у Chiralpak и использовали для разделений.
Фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) приобретали у Gibco и использовали в качестве элюента А, изопропанол приобретали у Fisher и использовали в качестве элюента B.
Применяемый градиент со скоростью потока 1,0 мл/мин. показан ниже:
Время [мин.] | % элюента А | % элюента В |
0 | 98 | 2 |
2 | 98 | 2 |
17 | 60 | 40 |
22 | 60 | 40 |
22,2 | 98 | 2 |
30 | 98 | 2 |
31 | 95 | 5 |
Колонки с иммобилизованным сывороточным альбумином поддерживали при 25°C во время прогона LC, UV-детектирование проводили при 220 нм, и объем вводимой пробы составлял 20 мкл.
Эффективное время удерживания образцов сообщалось согласно формуле:
эффективное время удерживания=время удерживания образца - время удерживания маркера t0
В таблице 1 показаны результаты анализа связывания с альбумином выделенных связывающих веществ вместе с данными LCMS из раздела 4.1.
Сокращения, используемые в таблице 1, определены следующим образом.
NRT: эффективное время удерживания на колонках с иммобилизованным человеческим сывороточным альбумином
LCMS: жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
MSM: способ масс-спектрометрии
OIM: наблюдаемая масса иона
OIT: наблюдаемый тип иона
IM: способ ионизации
LCRT: эффективное время удерживания в жидкостной хроматографии
LCM: способ жидкостной хроматографии
Таблица 1 Результаты из колонок с иммобилизованным сывороточным альбумином и данные LCMS |
||||||||
LCMS | ||||||||
№. | Структура | NRT [мин.] | MSM | OIM | OIT | IM | LCRT [мин.] | LCM |
1 | 16,76 | b | 846,37 | [M+H]+ | ES+ | 1,78 | B | |
2 | 17,88 | b | 845,37 | [M+H]+ | ES+ | 2,28 | C | |
3 | 17,51 | b | 888,35 | [M+H]+ | ES+ | 2,52 | C | |
4 | 15,75 | b | 852,7 | [M+H]+ | ES+ | 2,88 | A | |
5 | 14,32 | b | 840,35 | [M+H]+ | ES+ | 2,59 | C | |
6 | 14,31 | b | 953,46 | [M+H]+ | ES+ | 2,58 | C | |
7 | 14,65 | b | 839,4 | [M+H]+ | ES+ | 2,58 | C | |
8 | 15,29 | a | 906,52 | [M+H]+ | ES+ | 2,77 | C | |
9 | 14,01 | b | 952,4 | [M+H]+ | ES+ | 2,57 | C | |
10 | 15,65 | b | 860,32 | [M+H]+ | ES+ | 2,38 | C | |
11 | 14,52 | b | 888,7 | [M+H]+ | ES+ | 2,78 | A | |
12 | 14,95 | b | 957,7 | [M-H]- | ES- | 2,73 | A | |
13 | 15,29 | b | 934,78 | [M+H]+ | ES+ | 2,99 | A | |
16 | 11,88 | a | 784,28 | [M+H]+ | ES+ | 2,14 | C | |
18 | 12,37 | a | 783,34 | [M+H]+ | ES+ | 2,13 | C | |
19 | 10,82 | a | 755,28 | [M+H]+ | ES+ | 1,87 | C | |
20 | 14,8 | a | 795,37 | [M+H]+ | ES+ | 2,4 | C | |
21 | 16,26 | a | 795,37 | [M+H]+ | ES+ | 2,38 | C | |
22 | 15,55 | a | 905,47 | [M+H]+ | ES+ | 2,77 | C | |
23 | 15,61 | a | 933,54 | [M+H]+ | ES+ | 2,99 | C | |
24 | 15,76 | a | 877,44 | [M+H]+ | ES+ | 2,55 | C | |
25 | 17,48 | a | 887,49 | [M+H]+ | ES+ | 2,54 | C | |
26 | 14,98 | a | 859,44 | [M+H]+ | ES+ | 2,41 | C | |
27 | 15,01 | a | 859,45 | [M+H]+ | ES+ | 2,55 | C | |
28 | 15,39 | a | 878,4 | [M+H]+ | ES+ | 2,57 | C | |
29 | 15,66 | a | 796,4 | [M+H]+ | ES+ | 2,39 | C | |
30 | 14,36 | a | 796,44 | [M+H]+ | ES+ | 2,41 | C | |
31 | 15,77 | a | 851,51 | [M+H]+ | ES+ | 2,88 | C | |
32 | 13,9 | a | 811,29 | [M+H]+ | ES+ | 2,36 | C | |
33 | 13,57 | a | 812,23 | [M+H]+ | ES+ | 2,37 | C | |
36 | 13,89 | a | 907,59 | [M+H]+ | ES+ | 2,74 | C | |
38 | 13,53 | a | 858,6 | [M+H]+ | ES+ | 2,62 | C | |
39 | 13,68 | a | 857,62 | [M+H]+ | ES+ | 2,6 | C | |
40 | 11,44 | a | 768,6 | [M+H]+ | ES+ | 2,14 | C | |
41 | 14,98 | a | 851,7 | [M+H]+ | ES+ | 2,82 | C | |
42 | 14,35 | a | 887,65 | [M+H]+ | ES+ | 2,76 | C | |
43 | 11,36 | a | 832,6 | [M+H]+ | ES+ | 2,18 | C | |
44 | 15,04 | a | 901,72 | [M+H]+ | ES+ | 2,76 | C | |
45 | 13,8 | a | 908,66 | [M+H]+ | ES+ | 2,77 | C | |
46 | 14,48 | a | 831,6 | [M+H]+ | ES+ | 2,16 | C | |
47 | 13,73 | a | 854,7 | [M+H]+ | ES+ | 2,63 | C | |
50 | 13,74 | a | 874,6 | [M+H]+ | ES+ | 2,7 | C | |
51 | 13,59 | a | 871,6 | [M-H]- | ES- | 2,68 | C | |
52 | 14,56 | a | 850,54 | [M+H]+ | ES+ | 2,33 | C | |
53 | 12,29 | a | 768,5 | [M+H]+ | ES+ | 2,16 | C | |
54 | 15,19 | a | 824,61 | [M+H]+ | ES+ | 2,64 | C | |
55 | 15,01 | a | 852,58 | [M+H]+ | ES+ | 2,84 | C | |
59 | 15,47 | a | 821,62 | [M-H]- | ES- | 2,62 | C | |
63 | 13,42 | a | 822,52 | [M+H]+ | ES+ | 2,11 | C | |
64 | 14,78 | a | 902,65 | [M+H]+ | ES+ | 2,78 | C | |
65 | 12,21 | a | 767,61 | [M+H]+ | ES+ | 2,13 | C | |
66 | 9,87 | a | 740,57 | [M+H]+ | ES+ | 1,92 | C | |
67 | 10,99 | a | 739,57 | [M+H]+ | ES+ | 1,91 | C | |
68 | 14,74 | a | 840,57 | [M+H]+ | ES+ | 2,60 | C | |
69 | 14,24 | a | 868,82 | [M+H]+ | ES+ | 2,84 | C | |
70 | 14,26 | a | 867,83 | [M+H]+ | ES+ | 2,83 | C | |
71 | 14,42 | a | 895,81 | [M+H]+ | ES+ | 3,06 | C | |
72 | 13,96 | a | 908,79 | [M+H]+ | ES+ | 2,77 | C |
5 Аффинность связывания с рецепторами инсулина
Аффинность связывания с рецепторами инсулина для инсулина, аналога инсулина 1 и соответствующих конъюгатов, перечисленных в таблице 2, определяли согласно описанному в Hartmann et al. (Effect of the long-acting insulin analogues glargine and degludec on cardiomyocyte cell signaling and function. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:96). Выделение рецепторов инсулина, встроенных в плазматические мембраны (M-IR), и эксперименты по конкурентному связыванию выполняли, как описано ранее (Sommerfeld et al., PLoS One. 2010; 5(3): e9540). Вкратце, клетки СНО, сверхэкспрессирующие IR, собирали и ресуспендировали в охлажденном на льду буфере 2,25 STM (2,25 М сахароза, 5 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl2, ингибитор протеаз cOmplete) и разрушали с помощью гомогенизатора Даунса с последующей обработкой ультразвуком. Гомогенат покрывали буфером 0,8 STM (0,8 М сахароза, 5 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl2, ингибитор протеаз cOmplete) и подвергали ультрацентрифугированию в течение 90 мин. при 100000g. Плазматические мембраны на границе раздела фаз собирали и дважды промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). Конечный осадок ресуспендировали в буфере для разведения (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl2, ингибитор протеаз cOmplete) и снова гомогенизировали с помощью гомогенизатора Даунса. Эксперименты по конкурентному связыванию выполняли в буфере для связывания (50 мМ Tris-HCl, 150 мМ NaCl, 0,1% BSA, ингибитор протеаз cOmplete, доведенный до pH 7,8) в 96-луночных микропланшетах. В каждой лунке 2 мкг выделенных мембран инкубировали с 0,25 мг поливинилтолуоловых и полиэтилениминовых гранул для сцинтилляционного анализа сближения (SPA), покрытых агглютинином из зародышей пшеницы. Человеческий Ins, меченный [125I], в постоянных концентрациях (100 пМ) и соответствующие немеченые Ins в различных концентрациях (0,001-1000 нМ) добавляли в течение 12 ч. при комнатной температуре (23°C). Радиоактивность измеряли в равновесном состоянии на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов (Wallac MicroBeta, Фрайбург, Германия).
Аффинность связывания с рецепторами инсулина относительно человеческого инсулина для аналога, представленного в таблице 2, включает следующие диапазоны: A (≥ 40%); B (< 20%). Конъюгат человеческий инсулин+связывающее вещество № 5 относится к категории A, тогда как все другие конъюгаты и аналог инсулина 1 были классифицированы как относящиеся к категории B.
Таблица 2 Аффинность связывания с рецептором инсулина B относительно человеческого инсулина |
||
5 | Человеческий инсулин | A |
5 | Аналог инсулина 1 | B |
8 | Аналог инсулина 1 | B |
50 | Аналог инсулина 1 | B |
54 | Аналог инсулина 1 | B |
--- | Аналог инсулина 1 | B |
6. Тестирование in vivo - оценка фармакокинетических эффектов
Здоровых геттингенских карликовых свиней с нормогликемией (в возрасте от 8 до 11 месяцев, массой тела ~ от 12 до 18 кг) использовали для оценки фармакодинамических и фармакокинетических эффектов аналогов инсулина очень длительного действия у животных. Свиней содержали в стандартных условиях помещения для животных и кормили один раз в день с доступом к водопроводной воде ad libitum. После голодания в течение ночи свиней обрабатывали путем однократной подкожной инъекции раствора, который содержал плацебо-состав, инсулин или аналог инсулина либо соответствующий конъюгат. Тестировали чистый человеческий инсулин и чистый аналог инсулина 1, а также конъюгат связывающего вещества №. 5 с человеческим инсулином и конъюгаты связывающих веществ 5, 50 и 54 с аналогом инсулина 1.
Сбор крови выполняли через предварительно имплантированные центральные венозные катетеры для определения уровня глюкозы в крови, фармакокинетических параметров и дополнительных биомаркеров из плазмы крови, обработанной K-EDTA. Забор крови начинали перед введением тестируемого препарата (исходный уровень) и повторяли 1-4 раза в день до конца исследования. Во время исследования животных кормили после последнего за день забора крови. За всеми животными регулярно ухаживали, и клинические признаки регистрировались по меньшей мере дважды в день обработки и один раз в день в течение оставшейся продолжительности исследования. За животными тщательно наблюдали в отношении любых клинических признаков гипогликемии, в том числе в отношении поведения, шерстного покрова, выведения с мочой и фекалиями, состояния отверстий тела и любых признаков болезни. В случае тяжелой гипогликемии исследователю разрешалось предоставлять пищу или проводить внутривенную (i.v.) инфузию раствора глюкозы, если прием пищи был невозможен. После последнего забора крови животных транспортировали обратно в не соответствующее требованиям GLP помещение для содержания животных.
Для определения фармакокинетических параметров использовались следующие экспериментальные условия.
6.1 Материалы и химические вещества
MeCN (HiPerSolv Chromanorm), диметилсульфоксид (Uvasol), 2-пропанол, метанол (HiPerSolv Chromanorm), воду (HiPerSolv Chromanorm), муравьиную кислоту (98-100%) приобретали у Merck (Дармштадт, Германия). Аналит и подходящий внутренний стандарт получали от Sanofi. Контрольную плазму крови (обработанную K2-EDTA в качестве антикоагулянта) получали от Seralab (Западный Суссекс, Великобритания).
6.2 Исходный и рабочий растворы тестируемого соединения и внутреннего стандарта
Исходные растворы тестируемого соединения и его внутреннего стандарта получали в смеси MeCN/вода/муравьиная кислота (50:50:1, об./об./об.) в концентрации 1 мг/мл. Рабочие растворы тестируемого соединения и соответствующего внутреннего стандарта получали в одном и том же растворителе в концентрации 100 мкг/мл и 1250 нг/мл соответственно.
6.3 Получение образцов плазмы крови
К части плазмы крови объемом 25 мкл добавляли 10 мкл рабочего раствора внутреннего стандарта (1250 нг/мл) в пробирку Eppendorf на 1,5 мл. После закупоривания и перемешивания добавляли 75 мкл смеси MeCN/метанол (80:20, об./об.), и образцы перемешивали вихревым способом в течение 5 с и перемешивали вихревым способом в течение 10 мин. при примерно 5°C и 3000g. Затем 75 мкл надосадочной жидкости переносили во флакон автоматического пробоотборника, содержащий 75 мкл воды. Флаконы закупоривали, их содержимое перемешивали и анализировали.
6.4 Анализ методом LC-MS/MS
Анализ интактного инсулина методом LC-MS/MS выполняли на Agilent HPLC серии 1290 (Вальдбронн, Германия), соединенном с масс-спектрометром AB Sciex QqQ API 4000 (Дармштадт, Германия). Система LC была оснащена аналитической колонкой Aeris PEPTIDE XB-C18 (100×2,1 мм, размер частиц 3,6 мкм, Phenomenex), работающей при 40°C. Подвижная фаза А состояла из смеси вода/муравьиная кислота/DMSO (100:0,1:1, об./об./об.), и подвижная фаза В состояла из смеси MeCN/муравьиная кислота/DMSO (100:0,1:1, об./об./об.). Программа HPLC начиналась с выдерживания в начальных условиях 2% B в течение 0,5 мин., затем применяли градиент от 2% B до 90% B в течение 7,5 минут, и колонку повторно уравновешивали в течение 2 минут. Скорость потока составляла 600 мкл/мин., и объем 40 мкл вводили в систему. Масс-спектрометр работал в режиме положительной ионизации при напряжении ионораспыления 5500 В, и потенциал декластеризации был оптимизирован для эффективного выделения 5-кратно протонированных молекул. Масс-спектрометр работал в режиме положительной ионизации, и параметры MS, специфичные для соединения, оптимизировали для достижения наилучшей чувствительности. В качестве газа для соударений использовали азот.
Фармакокинетические (PK) параметры период полужизни (t1/2) и среднее время удержания (MRT) показаны в таблице 3.
Для человеческого инсулина в литературе приведено значение MRT, полученное у юкатанских карликовых свиней с хроническим сахарным диабетом (Lin, S.; Chen, L.-L. H.; Chien, Y.W. The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 1998, 286, 959-966). Указанное t1/2 было рассчитано в виде примерного значения с использованием формулы t1/2 * 1,44 в соответствии с учебником Clinical Pharmacokinetics: Concepts and applications, Tozer and Rowland, 3rd edition (Publisher Lippincott Williams & Wilkins), 1995, Section II-6.
Как можно видеть, конъюгирование производных инсулина, в данном случае человеческого инсулина или аналога инсулина 1, со связывающими веществами согласно настоящему изобретению оказывало значительное влияние на PK- (фармакокинетические) свойства полученных конъюгатов, что во всех случаях приводило к увеличению t1/2 и MRT.
Таблица 3 Результаты фармакокинетического исследования чистых видов инсулина по сравнению с конъюгатами |
||||
№ связывающего вещества | Структура связывающего вещества | Остов | PK t1/2 | MRT |
--- | Связывающее вещество отсутствует | Человеческий инсулин | ~ 2 ч.** | 2,8 ч.* |
5 | Человеческий инсулин | 30 ч. | 47,2 ч. | |
5 | Аналог инсулина 1 | 37 ч. | 57,7 ч. | |
8 | Аналог инсулина 1 | 38 ч. | 63,3 ч. | |
50 | Аналог инсулина 1 | 52 ч. | 83 ч. | |
54 | Аналог инсулина 1 | 33 ч. | 56,5 ч. |
* Из: Lin, S.; Chen, L.-L. H.; Chien, Y.W. The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 1998, 286, 959-966.
** Рассчитано по формуле t1/2=MRT/1,44 в соответствии с Clinical Pharmacokinetics: Concepts and applications, Tozer and Rowland, 3rd edition (Publisher Lippincott Williams & Wilkins), 1995, Section II-6.
Фармакодинамические эффекты некоторых видов инсулина и конъюгатов показаны на фигурах 1 и 2, т. е. представлен эффект в отношении уровня глюкозы в крови после s.c. введения. Данные демонстрировали значительно пролонгированную продолжительность действия для всех тестируемых конъюгатов инсулин-связывающее вещество (> 48 ч.) по сравнению с аналогом инсулина 1 и с человеческим инсулином соответственно, для которых наблюдалась продолжительность действия при тестируемых дозах, составляющая менее 24 ч. Для тестируемых конъюгатов инсулина со сниженной аффинностью связывания с рецепторами инсулина выбранная доза in vivo была выше, чем для соответствующих исходных видов инсулина, которые не тестировались в более высоких дозах во избежание гипогликемических эффектов.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показан эффект снижения уровня глюкозы в крови после s.c. применения конъюгатов аналога инсулина 1 со связывающим веществом № 50 и связывающим веществом № 54 соответственно у (геттингенских) карликовых свиней (12-18 кг, n=3). Оба соединения тестировали в дозе (18 нмоль/кг).
На фиг. 2 показан эффект снижения уровня глюкозы в крови после s.c. применения видов инсулина и конъюгатов инсулина соответственно у (геттингенских) карликовых свиней (19-20 кг, n=3): человеческий инсулин+связывающее вещество № 5 (18 нмоль/кг), человеческий инсулин (3 нмоль/кг), аналог инсулина 1+связывающее вещество № 5 (18 нмоль/кг), аналог инсулина 1 (3 нмоль/кг).
Цитируемая литература
S.; Chen, L.-L. H.; Chien, Y.W. The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 1998, 286, 959-966.
Clinical Pharmacokinetics: Concepts and applications, Tozer and Rowland, 3rd edition (Publisher Lippincott Williams & Wilkins), 1995, Section II-6.
Hartmann et al., Effect of the long-acting insulin analogues glargine and degludec on cardiomyocyte cell signaling and function, Cardiovasc Diabetol. 2016;15:96.
Sommerfeld et al., PLoS One. 2010; 5(3): e9540.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Sanofi
<120> Связывающее вещество для пептидов
<130> DE2018/058
<150> EP 18 306 657.0
<151> 2018-12-11
<150> EP 18 306 658.8
<151> 2018-12-11
<150> EP 18 306 659.6
<151> 2018-12-11
<160> 8
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 44
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Ликсисенатид
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1. 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
35 40
<210> 2
<211> 39
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эксенатид
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1. 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 3
<211> 31
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Семаглутид
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Aib
<400> 3
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1. 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 4
<211> 31
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Дулаглутид
<400> 4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1. 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 5
<211> 21
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Человеческий инсулин, A-цепь
<400> 5
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1. 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 6
<211> 30
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Человеческий инсулин, B-цепь
<400> 6
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1. 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
<210> 7
<211> 21
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог инсулина 1, A-цепь
<400> 7
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Glu Gln Leu
1. 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 8
<211> 29
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог инсулина 1, B-цепь
<400> 8
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu His
1. 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Thr Pro Lys
20 25
Claims (83)
1. Сульфонамид формулы (А)
где A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу.
2. Сульфонамид по п. 1, имеющий формулу (A-1)
где E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу; и
при этом m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15, если p равняется нулю, или m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15, если p равняется 1.
3. Сульфонамид по п. 1 или 2, где сульфонамид имеет формулу (A-1-1)
где X представляет собой атом азота или группу -CH-; m представляет собой целое число в диапазоне от 7 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1; Hal представляет собой атом галогена, где атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора; и группа HOOC-(CH2)m-C6H3Hal-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
4. Сульфонамид по любому из пп. 1-3, где сульфонамид имеет формулу (A-1-1a)
5. Сульфонамид по п. 1 или 2, где сульфонамид имеет формулу (A-1-2)
где X представляет собой атом азота или группу -CH-; m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 15; r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; q равняется нулю или 1; и группа HOOC-(CH2)m-O- находится в мета- или пара-положении в фенильном кольце Ph по отношению к группе -S(O)2-.
6. Сульфонамид по любому из пп. 1, 2 или 5, где сульфонамид имеет формулу (A-1-2a)
или формулу (A-1-2b)
или формулу (A-1-2c)
7. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент:
где в сульфонамиде формулы (I):
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
где сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с активным фармацевтическим ингредиентом таким образом, что концевая карбоксильная группа "а" сульфонамида формулы (I) ковалентно связана с аминогруппой фармацевтически активного средства.
8. Конъюгат по п. 7, где активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из инсулина, аналога инсулина, GLP-1 и аналога GLP-1.
9. Конъюгат по п. 7 или 8, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой инсулин или аналог инсулина, где аминогруппа пептида, с которой ковалентно связан сульфонамид формулы (I), представляет собой эпсилон-аминогруппу лизина, присутствующего в инсулине или аналоге инсулина, или представляет собой N-концевую аминогруппу B-цепи инсулина или аналога инсулина.
10. Способ получения конъюгата, содержащего сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент:
где в сульфонамиде формулы (I):
A выбран из группы, состоящей из атома кислорода, группы -CH2CH2-, группы -OCH2- и группы -CH2O-;
E представляет собой группу -C6H3R-, при этом R представляет собой атом водорода или атом галогена, где атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора;
X представляет собой атом азота или группу -CH-;
m представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 17;
n равняется нулю или представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
p равняется нулю или 1;
q равняется нулю или 1;
r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6;
s равняется нулю или 1;
t равняется нулю или 1;
R1 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
R2 представляет собой по меньшей мере один остаток, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3-алкильной группы и галогенированной C1-C3-алкильной группы;
где сульфонамид формулы (I) ковалентно связан с активным фармацевтическим ингредиентом таким образом, что концевая карбоксильная группа "а" сульфонамида формулы (I) ковалентно связана с аминогруппой активного фармацевтического ингредиента;
включающий:
(а) получение сульфонамида формулы (Aa)
где X, Y, A, E, R1, R2 и индексы m, n, p, q, r, s, t имеют значения, указанные в п. 1, Rx представляет собой атом водорода или активирующую группу и R3 представляет собой защитную группу или атом водорода; и активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце;
(b) осуществление реакции сульфонамида формулы (Aa) и активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце, в условиях, подходящих для образования амидной связи между свободной или активированной карбоксильной группой "a" сульфонамида формулы (Aa) и аминогруппой активного фармацевтического ингредиента, который имеет защитную группу или не имеет защитной группы на C-конце;
(c) необязательно удаление одной или обеих защитных групп.
11. Фармацевтическая композиция для применения в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа и гипергликемии, и/или для снижения уровней глюкозы в крови, где указанная композиция содержит конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, по любому из пп. 7-9 в фармацевтически эффективном количестве.
12. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, по любому из пп. 7-9 для применения в качестве лекарственного препарата.
13. Конъюгат, содержащий сульфонамид формулы (I) и активный фармацевтический ингредиент, по любому из пп. 7-9 для применения в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа и гипергликемии, и/или для снижения уровней глюкозы в крови.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18306658.8 | 2018-12-11 | ||
EP18306657.0 | 2018-12-11 | ||
EP18306659.6 | 2018-12-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021120214A RU2021120214A (ru) | 2023-01-13 |
RU2808687C2 true RU2808687C2 (ru) | 2023-12-01 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010130638A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Evotec Ag | Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2014158900A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin-incretin conjugates |
EP3156066A1 (en) * | 2014-05-29 | 2017-04-19 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composition for treating diabetes, containing long-acting insulin analog conjugate and long-acting insulin secretion peptide conjugate |
US20170281709A1 (en) * | 2010-04-27 | 2017-10-05 | Zealand Pharma A/S | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
RU2016130933A (ru) * | 2013-12-27 | 2018-02-01 | Займворкс Инк. | Сульфонамид-содержащие связывающие системы для лекарственных конъюгатов |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010130638A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Evotec Ag | Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20170281709A1 (en) * | 2010-04-27 | 2017-10-05 | Zealand Pharma A/S | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
WO2014158900A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin-incretin conjugates |
RU2016130933A (ru) * | 2013-12-27 | 2018-02-01 | Займворкс Инк. | Сульфонамид-содержащие связывающие системы для лекарственных конъюгатов |
EP3156066A1 (en) * | 2014-05-29 | 2017-04-19 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composition for treating diabetes, containing long-acting insulin analog conjugate and long-acting insulin secretion peptide conjugate |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11098102B2 (en) | Insulin conjugates | |
TWI792596B (zh) | 新穎脂肪酸及其於共軛至生物分子之用途 | |
US9764004B2 (en) | Glucagon receptor agonists | |
JP5297817B2 (ja) | オキシントモジュリン誘導体 | |
JP2019187419A (ja) | グルカゴン類似体 | |
US8642544B2 (en) | N-terminus conformationally constrained GLP-1 receptor agonist compounds | |
JP6665349B2 (ja) | アシル化インスリン化合物 | |
US20100009907A1 (en) | Glucagon-Like Peptides and Uses Thereof | |
RU2808687C2 (ru) | Связывающее вещество для пептидов | |
JP2022543586A (ja) | グルコース調節型立体配座スイッチを有するインスリン類似体 | |
RU2809189C2 (ru) | Конъюгаты инсулина | |
TW202409070A (zh) | 芳族含硼化合物及相關胰島素類似物 | |
KR20220112817A (ko) | 설폰아미드 및 폴리펩티드의 콘주게이트를 형성하는 방법 |