JP6580993B2 - Lnaオリゴヌクレオチド糖質コンジュゲート - Google Patents
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Description
本発明は、LNA治療用一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートの領域に関する。本発明は、大幅に増強された効力、拡大された治療指数、および低下した毒性を有するLNA治療用オリゴヌクレオチド糖質コンジュゲートを提供する。
オリゴヌクレオチドコンジュゲートは、siRNAにおいて使用するために広範囲に評価されており、十分なインビボ効力を入手するために不可欠であると見なされている。例えば、RNA干渉経路を介して遺伝子発現を調節する修飾型オリゴマー化合物に言及しているWO2004/044141を参照されたい。オリゴマー化合物は、付着したオリゴマー化合物の薬物動態学的特性および薬力学的特性を修飾するかまたは増強することができる1種以上のコンジュゲート部分を含む。
本願は、EP13153296.2(2013-01-30出願)、EP13157237.2(2013-02-28出願)、EP13174092.0(2013-06-27出願)、EP13192938.2(2013-11-14出願)、EP13192931.7(2013-11-14出願)、EP13192930.9(2013-11-14出願)、PCT/EP2013/073859(2013-11-14出願)、およびPCT/EP2013/073859(2013-11-14出願)に基づく優先権を主張する。これらの出願のこれらの内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
[本発明1001]
LNAアンチセンスオリゴマーと、LNAアンチセンスオリゴマーに共有結合で結合した、例えば糖質コンジュゲート部分などの糖質を含むコンジュゲート部分とを含む、LNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1002]
糖質コンジュゲート部分が、ガラクトース、ガラクトサミン、N-ホルミル-ガラクトサミン、Nアセチルガラクトサミン、N-プロピオニル-ガラクトサミン、N-n-ブタノイル-ガラクトサミン、およびN-イソブタノイルガラクトサミンからなる群より選択される、本発明1001のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1003]
糖質コンジュゲート部分が、アシアロ糖タンパク質受容体ターゲティング部分である、本発明1001または1002のLNAアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート。
[本発明1004]
コンジュゲート部分が、薬物動態モジュレーター、例えば、疎水基、例えば、C16-20疎水基、ステロール、コレステロールをさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかのLNAアンチセンスコンジュゲート。
[本発明1005]
糖質コンジュゲート部分が、ガラクトース、例えば、ガラクトースクラスタを含む、本発明1001〜1004のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1006]
ガラクトースクラスタが、N-アセチルガラクトサミントリマーからなる、本発明1005のLNAアンチセンスオリゴマー。
[本発明1007]
糖質コンジュゲート部分が、生理学的に切断可能なリンカーを介してオリゴマーに共有結合で連結されている、本発明1001〜1006のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1008]
生理学的に切断可能なリンカーが、酸不安定リンカー、ジルスフィドリンカー、ホスホジエステルリンカーヌクレオシドの領域(領域B)からなる群より選択される、本発明1007のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1009]
コンジュゲート部分が、リンカー、例えば、生理学的に切断可能なリンカーを介して糖質コンジュゲート部分に付着した薬物動態モジュレーターをさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1010]
オリゴヌクレオチドが、7〜26個、例えば、7〜18個、7〜10個、10〜16個、12〜14個の連続ヌクレオシドを有する、本発明1001〜1009のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1011]
LNAアンチセンスオリゴマーが、LNAギャップマー(gapmer)、LNAミックスマー(mixmer)、LNAトータルマー(totalmer)、またはLNAタイニー(tiny)オリゴマーである、本発明1001〜1010のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1012]
LNAアンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエートリンカーオリゴマーである、本発明1001〜1010のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1013]
オリゴマーが、肝臓に発現する核酸、例えば、RNA、例えば、肝臓に発現するmRNAもしくはマイクロRNA、またはウイルス核酸を標的とする、本発明1001〜1012のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1014]
肝臓に発現するRNAが、(補体)第VII因子、補体因子C6、Bcl2、TTR、PCSK9、アポB、GCGR、CRP、DGAT2、GCCR、PTEN、PTP1B、SGLT2、およびSOD1からなる群より選択されるmRNA、またはウイルスRNA、例えば、C型肝炎もしくはB型肝炎である、本発明1013のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1015]
オリゴマーが、ギャップマーまたはショートマーオリゴマーである、本発明1013または1014のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1016]
オリゴマーが、肝臓に発現するマイクロRNA、例えば、miR-122を標的とする、本発明1013のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1017]
オリゴマーが、8〜18ヌクレオチド長である、本発明1013または1016のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1018]
B型肝炎核酸、例えば、HBVのDNAおよび/またはRNAの配列を標的とする、前記本発明のいずれかのLNAオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1019]
医薬において使用するための前記本発明のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1020]
肝臓に発現するRNAの下方制御において使用するための、本発明1001〜1018のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1021]
代謝疾患または代謝障害、例えば、肝疾患または肝障害の処置において使用するための、本発明1001〜1018のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1022]
肝炎、例えば、B型肝炎またはC型肝炎の処置において使用するための、本発明1016〜1018のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1023]
疾患または障害、例えば、前記本発明のいずれかにおいて定義されたものの処置のための医薬の製造において使用するための、本発明1001〜1018のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
[本発明1024]
前記本発明のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートと、薬学的に許容される希釈剤、担体、塩、またはアジュバントとを含む薬学的組成物。
[本発明1025]
緩衝生理食塩水溶液とLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートとを含む、本発明1024の薬学的組成物。
[本発明1026]
前記本発明のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを、細胞における標的遺伝子の発現を低下させるのに有効な量で適切に、標的遺伝子を発現している細胞へ投与する工程を含む、細胞における標的遺伝子の発現を阻害するインビボまたはインビトロの方法。
[本発明1027]
前記本発明のいずれかのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを、対象の肝臓における標的遺伝子の発現を低下させるのに有効な量で適切に、対象へ投与する工程を含む、対象の肝臓におけるRNAの発現を阻害する方法。
[本発明1028]
本発明のオリゴマー化合物を含む薬学的組成物を、治療的に有効な量で、対象へ投与する工程を含む、処置を必要とする対象における疾患または障害の処置の方法。
[本発明1029]
5'末端または3'末端にアミノアルキル基を含むLNAオリゴマー。
本発明は、非ヌクレオチド糖質コンジュゲート基に共有結合で連結されたLNAオリゴマー化合物、例えば、LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。
本発明は、LNAアンチセンスオリゴマーと、LNAアンチセンスオリゴマーに共有結合で結合した、例えば糖質コンジュゲート部分などの糖質を含むコンジュゲート部分とを含むLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。
本発明に関して「オリゴマー」という用語は、2個以上のヌクレオチドの共有結合によって形成された分子(即ち、オリゴヌクレオチド)をさす。本明細書において、単一のヌクレオチド(単位)は、モノマーまたは単位とも呼ばれ得る。いくつかの態様において、「ヌクレオシド」、「ヌクレオチド」、「単位」、および「モノマー」という用語は、交換可能に使用される。ヌクレオチドまたはモノマーの配列に言及する時、言及されるのは、A、T、G、C、またはUのような塩基の配列であることが認識されるであろう。
いくつかの態様において、LNAオリゴマーのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステル以外のヌクレオシド間連結を少なくとも1個含み、例えば、領域A内のヌクレオシド間連結のうちの少なくとも1個、例えば、少なくとも50%、例えば、少なくとも75%、例えば、少なくとも90%、例えば、100%が、ホスホジエステル以外である。いくつかの態様において、ホスホジエステル以外のヌクレオシド間連結は、硫黄含有ヌクレオシド間連結、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、例えば、ホスホロチオエートである。
二環式ヌクレオシド類似体(LNAヌクレオシド)には、リボース環の第2炭素と第4炭素とを連結するブリッジ(またはビラジカル)(C4*-C2*ブリッジまたはビラジカル)を典型的に含むヌクレオシド類似体が含まれる。第2炭素と第4炭素との間のビラジカルの存在は、リボースを3'エンド(N型)立体構造へロックし、従って、C2*-C4*ビラジカルを有する二環式ヌクレオシド類似体は、しばしば、ロックド核酸(LNA)または二環式核酸(BNA)と呼ばれる。LNAおよびBNAという用語は、本明細書において交換可能に使用される。
本発明のLNAオリゴマーコンジュゲートは、典型的には、本明細書において標的と呼ばれる核酸標的を標的とするために使用するためのものである。いくつかの態様において、非限定的な例として、本発明のオリゴマーは、mRNA、マイクロRNA、lncRNA(長鎖非コードRNA)、snRNA、snoRNA、およびウイルスRNAからなる群より選択される核酸(即ち、標的)を調節するために使用するためのものである。
[配列中、大文字は、β-D-オキシLNAであり、小文字はDNA、完全ホスホロチオエートであり、LNA Cは、5-メチルシトシンである]を有する)とも呼ばれるSPC3649、またはタイニーLNA、例えば、WO2009/043353に開示されたもの(例えば、
[配列中、大文字は、(任意で、β-D_オキシ)LNA、完全ホスホロチオエートであり、LNA Cは、任意で、5-メチルシトシンである])であり得る。いくつかの態様において、miR-122を標的とするオリゴマーは、8ヌクレオチド、9ヌクレオチド、10ヌクレオチド、11ヌクレオチド、12ヌクレオチド、13ヌクレオチド、14ヌクレオチド、15ヌクレオチド、16ヌクレオチド、17ヌクレオチド、または18ヌクレオチドの長さを有する。いくつかの態様において、miR-122を標的とするオリゴマーは、オリゴマーの全長において測定されるようにmiR-122に完全に相補的な配列であり、好ましくは、配列5'-CACACTCC-3'を含む配列を有する。miRBaseによると、成熟マイクロRNA-122配列は
である。いくつかの態様において、マイクロRNA、例えば、miR-122を標的とするオリゴマーは、オリゴマーの全長にわたってマイクロRNAの対応する領域に相補的であり、いくつかの態様において、オリゴマーの3'ヌクレオシドは、マイクロRNA、例えば、miR-122の1番目、2番目、3番目、または4番目の5'ヌクレオチド、例えば、マイクロRNA、例えば、miR-122の2番目の5'ヌクレオチドに相補的である(即ち、整列する)。
からなる群より選択される核酸塩基配列を含み得、miR-33a/bを標的とする具体的なオリゴマーは、
であり得る。配列中、大文字は、(任意で、β-D_オキシ)LNA、完全ホスホロチオエートであり、LNA Cは、任意で、5-メチルシトシンである。miRBaseによると、成熟マイクロRNA-33a配列は、
であり、miR-33bは、
である。
からなる群より選択される核酸塩基配列を含み得、miR-21を標的とする具体的なオリゴマーは、
であり得る。配列中、大文字は、(任意で、β-D_オキシ)LNAであり、小文字はDNA、完全ホスホロチオエートであり、LNA Cは、任意で、5-メチルシトシンである。配列5'-GATAAGCT-3'(LNA Cは、5-メチルシトシンである)を有する完全LNAオリゴマーホスホロチオエート(例えば、β-D-オキシ-LNA)は、miR-21(SEQ ID NO 51)を阻害するためにインビボで広範囲に使用されている。miRBaseによると、成熟マイクロRNA-21配列は、
である。
からなる群より選択される核酸塩基配列を含み得、miR-221を標的とする具体的なオリゴマーには、
が含まれる。配列中、大文字は、(任意で、β-D_オキシ)LNA、完全ホスホロチオエートであり、LNA Cは、任意で、5-メチルシトシンである。miRBaseによると、成熟マイクロRNA-221配列は、
である。
いくつかの態様において、第1領域(または第1領域および第2領域)は、アポB mRNA標的、例えば、アポB-100(参照によって本明細書に組み入れられるNCBI Genbank ID NM_000384.2 GI:105990531)の対応する領域に相補的である(即ち、それを標的とする)単一の連続核酸塩基配列を形成する。
配列中、大文字は、β-D-オキシLNA単位(ヌクレオシド)であり、小文字は、DNA単位であり、下付きのsは、ホスホロチオエート連結であり、大文字のCの前の上付きのmは、全てのLNAシトシンが5-メチルシトシンであることを示す。アポBを標的とする本発明の化合物は、本明細書に開示される、オリゴマーを肝臓へ標的指向化するコンジュゲート、例えば、糖質または親油性コンジュゲート、例えば、GalNacコンジュゲートまたはステロールコンジュゲート(例えば、コレステロールもしくはトコフェロール)に、コンジュゲートされていてもよい。コンジュゲートは、例えば、(いくつかの態様では領域Bを介して)オリゴマー化合物の5'末端または3'末端に在り得る。
いくつかの態様において、第1領域(または第1領域および第2領域)は、PCSK9 mRNA標的、例えば、ヒトPCSK9 mRNA(参照によって本明細書に組み入れられるNCBI Genbank ID NM_174936.3 GI:299523249)の対応する領域に相補的である(即ち、それを標的とする)単一の連続核酸塩基配列を形成する。
配列中、大文字は、β-D-オキシLNA単位(ヌクレオシド)であり、小文字は、DNA単位であり、下付きのsは、ホスホロチオエート結合であり、大文字のCの前の上付きのmは、全てのLNAシトシンが5-メチルシトシンであることを示す。PCSK9を標的とする本発明の化合物は、本明細書に開示される、オリゴマーを肝臓へ標的指向化するコンジュゲート、例えば、糖質または親油性コンジュゲート、例えば、GalNacコンジュゲートまたはステロールコンジュゲート(例えば、コレステロールもしくはトコフェロール)へコンジュゲートされていてもよい。コンジュゲートは、例えば、(いくつかの態様では領域Bを介して)オリゴマー化合物の5'末端または3'末端に在り得る。
いくつかの態様において、第1領域(または第1領域および第2領域)は、マイクロRNA-122、例えば、miR-122a、例えば、has-miR-122配列(miRBaseリリース20:MI0000442)、例えば、
の対応する領域に相補的である(即ち、それを標的とする)単一の連続核酸塩基配列を形成する。miR-122は、HCV感染において示されており、感染の維持のために必要とされる不可欠の宿主因子である。従って、miR-122の阻害剤は、C型肝炎感染の処置において使用され得る。
配列中、大文字は、β-D_オキシLNA、完全ホスホロチオエートであり、LNA Cは5-メチルシトシンである)であり得る。いくつかの態様において、miR-122を標的とするオリゴマーは、8ヌクレオチド、9ヌクレオチド、10ヌクレオチド、11ヌクレオチド、12ヌクレオチド、13ヌクレオチド、14ヌクレオチド、15ヌクレオチド、16ヌクレオチド、17ヌクレオチド、もしくは18ヌクレオチド(または19ヌクレオチド、20ヌクレオチド、21ヌクレオチド、22ヌクレオチド、もしくは23ヌクレオチド)の長さを有する。いくつかの態様において、miR-122を標的とするオリゴマーは、オリゴマーの長さの全てにわたって測定してmiR-122に完全に相補的である配列を含み、好ましくは、配列5'-CACACTCC-3'を含む。いくつかの態様において、マイクロRNA、例えば、miR-122を標的とするオリゴマーは、オリゴマーの長さの全てにわたってマイクロRNAの対応する領域に相補的であり、いくつかの態様において、オリゴマーの3'ヌクレオシドは、マイクロRNA、例えばmiR-122の、最初の、2番目の、3番目の、または4番目の5'ヌクレオチド、例えば、マイクロRNA、例えばmiR-122の、2番目の5'ヌクレオチドに相補的(すなわちそれらに対し整列する)である。
である。さらなる化合物は、参照によって本明細書に組み入れられる、WO2011/47312の表1、ならびにWO2011/052911、WO2012/145674、WO2012/145697、WO2013/003520、およびWO2013/159109に開示されている。
いくつかの態様において、オリゴマーまたはその第1領域は、標的核酸内に存在するヌクレオチド配列(即ち、オリゴマーが標的とする配列)の逆相補鎖に対応する連続ヌクレオチド配列を含む。表3は、関連適応症に対してオリゴヌクレオチド化合物を使用した前臨床開発または臨床開発の途中にあり、従って、本発明の化合物によって標的とするのに適したmRNA標的およびmiRNA標的の群を提供する。
本明細書において使用される、「ヌクレオチド」という用語は、糖部分(またはその類似体)と、塩基部分と、共有結合で連結された基(連結基)、例えば、ホスフェート型またはホスホロチオエート型のヌクレオチド間連結基とを含む配糖体をさし、天然に存在するヌクレオチド、例えば、DNAまたはRNA、ならびに、本明細書において「ヌクレオチド類似体」とも呼ばれる、修飾型の糖および/または塩基部分を含む天然には存在しないヌクレオチドの両方を含む。本明細書において、単一のヌクレオチド(単位)は、モノマーまたは核酸単位とも呼ばれ得る。
スキーム1
式中、Bxは、塩基部分であり、Rは、独立に、H、保護基、またはC1-C2アルキルである。
式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
-Qa-Qb-Qc-は、-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(=O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-、または-N(Rc)-O-CH2であり;
Rcは、C1-C12アルキルまたはアミノ保護基であり;かつ
TaおよびTbは、各々独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合性の付着である。
式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合性の付着であり;Zaは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換型C1-C6アルキル、置換型C2-C6アルケニル、置換型C2-C6アルキニル、アシル、置換型アシル、置換型アミド、チオール、または置換型チオである。
式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合性の付着であり;
Rdは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換型C1-C6アルキル、置換型C2-C6アルケニル、置換型C2-C6アルキニル、または置換型アシル(C(=O)-)である。
式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合性の付着であり;
Rdは、C1-C6アルキル、置換型C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換型C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換型C2-C6アルキニルであり;qb、qc、およびqdは、各々独立に、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換型C1-C6アルキル、C2-Ceアルケニル、置換型C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、または置換型C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、置換型Q-C6アルコキシル、アシル、置換型アシル、C1-C6アミノアルキル、または置換型C1-C6アミノアルキルである。
式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合性の付着であり;qa、qb、qc、およびqfは、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C12アルキル、置換型C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換型C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換型C2-C12アルキニル、C1-C12アルコキシ、置換型C1-C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O-C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk、もしくはN(H)C(=S)NJjJkであるか;またはqeおよびqfは、共に、=C(qg)(qh)であり;qgおよびqhは、各々独立に、H、ハロゲン、C1-C12アルキル、または置換型C1-C12アルキルである。
式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体へ共有結合性の付着であり;qj、qj、qk、およびqlは、各々独立に、H、ハロゲン、C1-C12アルキル、置換型C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換型C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換型C2-C12アルキニル、C1-C12アルコキシル、置換型C2-C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O-C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk、または(H)C(=S)NJjJkであり;かつqiおよびqjまたはqlおよびqkは、共に、=C(qg)(qh)[式中、qgおよびqhは、各々独立に、H、ハロゲン、C1-C12アルキル、または置換型C1-C6アルキルである]である。
式X
式中、式Xの少なくとも1つの前記テトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、
Bxは、複素環式塩基部分であり;
T3およびT4は、各々独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物と連結しているヌクレオシド間連結基であるか、またはT3およびT4の一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物と連結しているヌクレオシド間連結基であり、かつT3およびT4の他方が、H、ヒドロキシル保護基、連結されたコンジュゲート基、または5'末端もしくは3'末端の基であり;q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は、各々独立に、H、C1-C6アルキル、置換型C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換型C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、または置換型C2-C6アルキニルであり;かつR1およびR2の一方は、水素であり、かつ他方は、ハロゲン、置換型または非置換型のアルコキシ、NJ、J2、SJ、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCN[式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、J1、J2、およびJ3は、各々独立に、HまたはC1-C6アルキルである]より選択される。
「LNA」という用語は、C2*-C4*ビラジカル(架橋)を含み、「ロックド核酸」として公知である二環式ヌクレオシド類似体をさす。それはLNAモノマーをさす場合もあるし、または「LNAオリゴヌクレオチド」に関して使用された時、LNAとは、1個以上のそのような二環式ヌクレオチド類似体を含有しているオリゴヌクレオチドをさす。いくつかの局面において、二環式ヌクレオシド類似体は、LNAヌクレオチドであり、従って、これらの用語は、交換可能に使用され得、そのような態様において、いずれも、リボース糖環のC2'とC4'との間のリンカー基(例えば、架橋)の存在を特徴とする。
式中、Yは、-O-、-CH2O-、-S-、-NH-、N(Re)、および/または-CH2-からなる群より選択され;
は、ヌクレオチド間連結、RH、末端基、または保護基の中から独立に選択され;Bは、天然または非天然のヌクレオチド塩基部分(核酸塩基)を構成し、RHは、水素およびC1-4-アルキルより選択され;Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、任意で独立に、水素、置換されていてもよいC1-12-アルキル、置換されていてもよいC2-12-アルケニル、置換されていてもよいC2-12-アルキニル、ヒドロキシ、C1-12-アルコキシ、C2-12-アルコキシアルキル、C2-12-アルケニルオキシ、カルボキシ、C1-12-アルコキシカルボニル、C1-12-アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ-カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ-アリールオキシ-カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ-およびジ(C1-6-アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ-およびジ(C1-6-アルキル)-アミノ-カルボニル、アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ-およびジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、C1-6-アルキル-カルボニルアミノ、カルバミド、C1-6-アルカノイルオキシ、スルホノ(sulphono)、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、C1-6-アルキルチオ、ハロゲン、DNAインターカレーター、光化学的活性を有する基、熱化学的活性を有する基、キレート基、レポーター基、ならびにリガンドからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていてもよく、2個のジェミナル置換基RaおよびRbは、共に、置換されていてもよいメチレン(=CH2)を表し得;RHは、水素およびC1-4-アルキルより選択される。いくつかの態様において、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、任意で独立に、水素およびC1-6アルキル、例えば、メチルからなる群より選択される。全ての不斉中心について、非対称基はR方向またはS方向のいずれかで見出され得、例えば、2種の例示的な立体化学的異性体には、以下のように図示され得るβ-Dアイソフォームおよびα-Lアイソフォームが含まれる。
オリゴマー化合物は、非RNase媒介型の標的mRNAの分解を介して、例えば、翻訳の立体的な障害またはその他の方法によって機能し得ることが認識される。いくつかの態様において、本発明のオリゴマーは、エンドリボヌクレアーゼ(RNase)、例えば、RNaseHをリクルートすることができる。
いくつかの態様において、本発明のオリゴマー、例えば、第1領域は、ギャップマーを含むかまたはギャップマーである。ギャップマーオリゴマーは、RNAse、例えば、RNAseHをリクルートすることができるヌクレオチドの連続ストレッチ、例えば、本明細書において領域Y'(Y')と呼ばれる、少なくとも6 DNAヌクレオチドまたは7 DNAヌクレオチドの領域を含むオリゴマーであり、領域Y'の5'および3'の両方に、親和性増強ヌクレオチド類似体の領域が隣接している。例えば、RNAseをリクルートすることができるヌクレオチドの連続ストレッチの5'および3'に、1〜6個のヌクレオチド類似体が隣接している。これらの領域は、それぞれ領域X'(X')および領域Z'(Z')と呼ばれる。ギャップマーの例は、WO2004/046160、WO2008/113832、およびWO2007/146511に開示されている。
いくつかの態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチングオリゴマー、即ち、プレmRNAのオルタナティブスプライシングを引き起こす、プレmRNAを標的とするオリゴマーである。
大部分のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、それらの意図された標的を分解するためにRNase酵素(例えば、RNaseH)をリクルートするよう設計されている化合物である。そのような化合物には、DNAホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、ならびにギャップマー、ヘッドマー、およびテールマーが含まれる。これらの化合物は、典型的には、少なくとも5 DNAヌクレオチドまたは6 DNAヌクレオチドの領域を含み、ギャップマーの場合には、親和性増強ヌクレオチド類似体が両側に隣接している。本発明のオリゴマーは、RNase(例えば、RNaseH)非依存性の機序を介して作動してもよい。非RNaseH(または非RNase)機序を介して作動するオリゴマーの例は、ミックスマーおよびトータルマーである。
トータルマーは、天然には存在しないヌクレオシド、例えば、糖修飾型ヌクレオシド類似体のみを含む一本鎖オリゴマーである。
いくつかの態様において、オリゴマーまたはその第1領域は、マイクロRNA配列、例えば、成熟マイクロRNAまたはそれらの一部に対応するかまたは完全に相補的である連続ヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなるオリゴマー、例えば、LNA-antimiR(登録商標)(LNAミックスマーまたはトータルマー)である。マイクロRNAのインビボ活性を調節するための本発明の使用は、マイクロRNAが典型的には対象における多数のmRNAを制御するという事実のため、最重要と考えられる。従って、治療用の抗miRを不活化する能力は、極めて望ましい。
を標的とする時、それは、代謝疾患、例えば、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、および関連障害の処置において使用するためのものである。Najafi-Shoushtar et al,Science 328 1566-1569、Rayner et al.,Science 328(1570-1573)、Horie et al.,J Am Heart Assoc.2012,Dec 1(6)を参照されたい。代謝疾患において示される他の肝臓に発現するマイクロRNAには、コレステロール流出を直接調節することが公知であるmiR-758、miR-10b、miR-26、およびmiR-106bが含まれる(Davalos & Fernandez-Hernando,Pharmacol Res.2013 Febを参照)。従って、標的は、miR-122(MIMAT0004590)、miR-33(MIMAT0000091、MIMAT0003301)、miR-758(MIMAT0003879)、miR-10b(MIPF0000033)、miR-26a(MIMAT0000082)、およびmiR-106b(MIMAT0004672)からなる群より選択されるマイクロRNAであり得る。マイクロRNAの参照は、miRBaseリリース19である。
好ましいオリゴマーまたはその第1領域の「抗miR」設計およびオリゴマーは、WO2007/112754、WO2007/112753、PCT/DK2008/000344、ならびに米国仮出願第60/979217号および第61/028062号に開示されており、それらは、全て、参照によって本明細書に組み入れられる。いくつかの態様において、オリゴマーまたはその第1領域は、ミックスマーまたはトータルマーである抗miRである。したがって抗miRという用語はオリゴマーという用語に置き換えられる。
いくつかの態様において、オリゴマーまたはその第1領域は、1種以上のmRNA標的の発現を抑制するために細胞へ導入され得るmiRNA模倣物の形態にある。miRNA模倣物は、典型的には、全長miRNA配列に完全に相補的である。miRNA模倣物は、本明細書において提供されたまたは参照されたmiRNA配列のうちの1種以上の対応する領域に相同である連続ヌクレオチド配列を含む化合物である。miRNA模倣物または抗miRの使用は、(任意で)さらにmRNA標的を抑制するため、またはmiRNAをサイレンシング(下方制御)し、それによって、内在性miRNAの機能を阻害し、mRNA標的の抑制解除を引き起こし、発現を増加させるために使用され得る。
いくつかの態様において、オリゴマーまたはその第1領域は、治療用アプタマー、スピーゲルマー(spiegelmer)であり得る。アプタマーは、リガンド、例えば、受容体リガンドであってもよく、従って、ターゲティング部分(即ち、さらなるコンジュゲート)として使用され得ることに注意されたい。本発明に関するアプタマー(例えばスピーゲルマー)は、ヌクレオチドの配列ではなく、立体構造に基づいて選択された、20〜50ヌクレオチド長の核酸であり、インビボで直接、標的タンパク質に結合することによって治療効果を顕現させ、従って、標的の逆相補鎖を含まない。実際、それらの標的は、核酸ではなくタンパク質である。オリゴマーまたはその第1領域であり得る具体的なアプタマーには、Macugen(OSI Pharmaceuticals)またはARC1779(Archemix,Cambridge,MA)が含まれる。いくつかの態様において、オリゴマーまたはその第1領域は、アプタマーではない。いくつかの態様において、オリゴマーまたはその第1領域は、アプタマーでもスピーゲルマーでもない。
本明細書に記載されたオリゴマー(例えば、第1領域および第2領域)のヌクレオシドモノマーは、[ヌクレオシド間]連結基を介して、共に結合されている。適宜、各モノマーは、連結基を介して、3'隣接モノマーに連結されている。
「コンジュゲート」という用語は、1個以上の非ヌクレオチド部分または非ポリヌクレオチド部分がコンジュゲートした、本明細書に記載されるオリゴマーの共有結合性の付着(「コンジュゲーション」)によって形成された不均質の分子を示すことが意図される。
いくつかの態様において、コンジュゲート基は、糖質部分である。
本発明の化合物は、1個以上の付加的なコンジュゲート部分をさらに含むことができ、その中で、例えば、コンジュゲート基が糖質部分である場合、親油性または疎水性の部分が特に関心対象である。そのような親油性または疎水性の部分は、薬物動態モジュレーターとして作用することができ、任意で、リンカー、例えば、生物切断性リンカーを介して、糖質コンジュゲート、糖質コンジュゲートをオリゴマーに連結するリンカー、または複数の糖質コンジュゲート(多価コンジュゲート)をオリゴマーに連結するリンカーに、共有結合で連結され得る。
本発明は、アシアロ糖タンパク質受容体ターゲティング部分にコンジュゲートされたLNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの態様において、コンジュゲート部分(例えば、第3領域または領域C)は、アシアロ糖タンパク質受容体ターゲティング部分、例えば、ガラクトース、ガラクトサミン、N-ホルミル-ガラクトサミン、Nアセチルガラクトサミン、N-プロピオニル-ガラクトサミン、N-n-ブタノイル-ガラクトサミン、およびN-イソブタノイルガラクトサミンを含む。いくつかの態様において、コンジュゲートは、ガラクトースクラスタ、例えば、N-アセチルガラクトサミン三量体を含む。いくつかの態様において、コンジュゲート部分は、GalNAc(N-アセチルガラクトサミン)、例えば、一価、二価、三価、または四価のGalNAcを含む。3価GalNAcコンジュゲートは、化合物を肝臓へ標的指向化するために使用され得る。GalNAcコンジュゲートは、メチルホスホネートおよびPNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えば、US 5,994517およびHangeland et al.,Bioconjug Chem.1995 Nov-Dec;6(6):695-701)ならびにsiRNA(例えば、WO2009/126933、WO2012/089352&WO2012/083046)と共に使用されている。GalNAcの参照およびそこで使用された具体的なコンジュゲートは、参照によって本明細書に組み入れられる。その他のGalNAcコンジュゲート部分には、例えば、オリゴ糖および糖質クラスタ、例えば、Tyr-Glu-Glu-(アミノヘキシルGalNAc)3(YEE(ahGalNAc)3;ヘパトサイト上のGal/GalNAc受容体に結合するグリコトリペプチド、例えば、Duff,et al.,Methods Enzymol,2000,313,297を参照);リジンベースのガラクトースクラスタ(例えば、L3G4;Biessen,et al.,Cardovasc.Med.,1999,214);ならびにコランベースのガラクトースクラスタ(例えば、アシアロ糖タンパク質受容体の糖質認識モチーフ)が含まれ得る。さらなる適当なコンジュゲートには、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGP-R)上に見出される糖質認識ドメイン(CRD)に結合することができるオリゴ糖が含まれ得る。オリゴ糖および/または糖質複合体を含有しているコンジュゲート部分の例は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,525,031号に提供されている。
R1は、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、1,4-シクロヘキシル(-C6H10-)、1,4-フェニル(-C6H4-)、-C2H4OC2H4-、-C2H4(OC2H4)2-、または-C2H4(OC2H4)3-、C(O)CH2-、-C(O)C2H4-、-C(O)C3H6-、-C(O)C4H8-、-C(O)C5H10-、-C(O)C6H12-、1,4-シクロヘキシル(-C(O)C6H10-)、1,4-フェニル(-C(O)C6H4-)、-C(O)C2H4OC2H4-、-C(O)C2H4(OC2H4)2-、または-C(O)C2H4(OC2H4)3-より好ましくは選択されるビラジカルである。いくつかの態様において、R1は、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、1,4-シクロヘキシル(-C6H10-)、1,4-フェニル(-C6H4-)、-C2H4OC2H4-、-C2H4(OC2H4)2-、または-C2H4(OC2H4)3-より好ましくは選択されるビラジカルである。
本発明は、アミノアルキル、例えば、C2-C36アミノアルキル基、例えば、C6アミノアルキル基およびC12アミノアルキル基を(例えば、5'末端または3'末端に)含むアンチセンスLNAオリゴマーを含むLNAオリゴマー中間体をさらに提供する。アミノアルキル基は、例えば、(例えば、保護された)アミノアルキルホスホラミダイトを使用した標準的なオリゴヌクレオチド合成の一部としてLNAオリゴマーに付加され得る。アミノアルキルとLNAオリゴマーとの間の連結基は、例えば、ホスホロチオエートもしくはホスホジエステル、または、例えば、本明細書において言及されたその他のヌクレオシド連結基のうちの1種であり得る。アミノアルキル基は、例えば、ヌクレオシド連結基、例えば、ホスホロチオエート連結またはホスホジエステル連結によって、例えば、LNAオリゴマーの5'または3'に共有結合で連結され得る。
オリゴマーはさらに、親油性コンジュゲートなどの別のコンジュゲートを含み得る(例えば薬物動態モジュレーターとして)。代表的なコンジュゲート部分には、ステロイド分子を含む親油性分子(芳香族および非芳香族);タンパク質(例えば、抗体、酵素、血清タンパク質);ペプチド;ビタミン(水溶性または脂溶性);ポリマー(水溶性または脂溶性);薬物、毒素、レポーター分子、および受容体リガンドを含む小分子;糖質複合体;核酸切断複合体;金属キレート剤(例えば、ポルフィリン、テキサフィリン、クラウンエーテル等);ハイブリッドフォトヌクレアーゼ(photonuclease)/インターカレーターを含むインターカレーター;架橋剤(例えば、光活性、酸化還元活性)、ならびにそれらの組み合わせおよび誘導体が含まれ得る。多数の適当なコンジュゲート部分、それらの調製およびオリゴマー化合物との連結は、例えば、各々参照によってその全体が本明細書に組み入れられるWO93/07883および米国特許第6,395,492号に提供されている。オリゴヌクレオチドコンジュゲートおよびそれらの合成は、各々参照によってその全体が本明細書に組み入れられるManoharan in Antisense Drug Technology,Principles,Strategies,and Applications,S.T.Crooke,ed.,Ch.16,Marcel Dekker,Inc.,2001、およびManoharan,Antisense and Nucleic Acid Drug Development,2002,12,103による包括的な概説においても報告されている。親油性コンジュゲート部分は、例えば、オリゴマー化合物の親水性に対抗するため、および細胞侵入を増強するために使用され得る。親油性部分には、例えば、ステロイドおよび関連化合物、例えば、コレステロール(米国特許第4,958,013号およびLetsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553)、チオコレステロール(Oberhauser et al,Nucl Acids Res.,1992,20,533)、ラノステロール、コプロスタノール、スチグマステロール、エルゴステロール、カルシフェロール、コール酸、デオキシコール酸、エストロン、エストラジオール、エストラトリオール、プロゲステロン、スチルベストロール、テストステロン、アンドロステロン、デオキシコルチコステロン、コルチゾン、17-ヒドロキシコルチコステロン、それらの誘導体等が含まれる。
連結またはリンカーは、1個以上の共有結合を介して、ある関心対象の化学基またはセグメントを、もう一つの関心対象の化学基またはセグメントに連結する、2個の原子の間の接続である。コンジュゲート部分(またはターゲティング部分またはブロッキング部分)は、直接、または連結部分(リンカーもしくはテザー)を通して、オリゴマー化合物に付着し得る。リンカーは、第3領域、例えば、コンジュゲート部分を、オリゴマー化合物(例えば、領域B)に、共有結合で接続するために役立つ二官能性部分である。いくつかの態様において、リンカーは、反復単位、例えば、エチレングリコール単位またはアミノ酸単位の鎖構造またはオリゴマーを含む。リンカーは、少なくとも2種類の官能性を有することができ、一つは、オリゴマー化合物に対する付着のためのものであり、他方は、コンジュゲート部分に対する付着のためのものである。リンカーの官能性の例は、オリゴマー上もしくはコンジュゲート部分上の求核基と反応するため求電子性であるか、または求電子基と反応するため求核性であり得る。いくつかの態様において、リンカーの官能性には、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、ホスホルアミダート、ホスフェート、ホスファイト、不飽和(例えば、二重結合または三重結合)等が含まれる。リンカーのいくつかの例には、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(ADO)、サクシニミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-l-カルボキシレート(SMCC)、6-アミノヘキサン酸(AHEXまたはAHA)、6-アミノヘキシルオキシ、4-アミノ酪酸、4-アミノシクロヘキシルカルボン酸、サクシニミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-l-カルボキシ-(6-アミド-カプロエート)(LCSMCC)、サクシニミジルm-マレイミド-ベンゾイレート(MBS)、サクシニミジルN-e-マレイミド-カプロイレート(EMCS)、サクシニミジル6-(β-マレイミド-プロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)、サクシニミジルN-(a-マレイミドアセテート)(AMAS)、サクシニミジル4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート(SMPB)、β-アラニン(β-ALA)、フェニルグリシン(PHG)、4-アミノシクロヘキサン酸(ACHC)、β-(シクロプロピル)アラニン(β-CYPR)、アミノドデカン酸(ADC)、アルキレンジオール、ポリエチレングリコール、アミノ酸等が含まれる。
連結またはリンカーとは、1個以上の共有結合を介して、ある関心対象の化学基またはセグメントを、別の関心対象の化学基またはセグメントに連結する、2個の原子間の接続である。コンジュゲート部分(またはターゲティング部分またはブロッキング部分)は、直接、または連結部分(リンカーもしくはテザー)を通して、オリゴマー化合物に付着していてよい。リンカーは、第3領域、例えば、コンジュゲート部分を、オリゴマー化合物(例えば、領域B)に共有結合で接続するために役立つ二官能性部分である。いくつかの態様において、リンカーは、反復単位、例えば、エチレングリコール単位またはアミノ酸単位の鎖構造またはオリゴマーを含む。リンカーは、少なくとも2個の官能性を有することができ、1個は、オリゴマー化合物への付着のためのものであり、もう1個は、コンジュゲート部分への付着のためのものである。リンカーの官能性の例は、オリゴマー上もしくはコンジュゲート部分上の求核基と反応するため求電子性であるか、または求電子基と反応するため求核性であり得る。いくつかの態様において、リンカーの官能性には、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、ホスホロアミデート(phosphoramidate)、ホスホロチオエート、ホスフェート、ホスファイト、不飽和(例えば、二重結合または三重結合)等が含まれる。リンカーのいくつかの例には、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(ADO)、サクシニミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-l-カルボキシレート(SMCC)、6-アミノヘキサン酸(AHEXまたはAHA)、6-アミノヘキシルオキシ、4-アミノ酪酸、4-アミノシクロヘキシルカルボン酸、サクシニミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-l-カルボキシ-(6-アミド-カプロエート)(LCSMCC)、サクシニミジルm-マレイミド-ベンゾイレート(MBS)、サクシニミジルN-e-マレイミド-カプロイレート(EMCS)、サクシニミジル6-(β-マレイミド-プロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)、サクシニミジルN-(a-マレイミドアセテート)(AMAS)、サクシニミジル4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート(SMPB)、β-アラニン(β-ALA)、フェニルグリシン(PHG)、4-アミノシクロヘキサン酸(ACHC)、β-(シクロプロピル)アラニン(β-CYPR)、アミノドデカン酸(ADC)、アルキレンジオール、ポリエチレングリコール、アミノ酸等が含まれる。
オリゴマー化合物は、任意で、オリゴマー(領域Aと呼ばれる)とコンジュゲート(領域Cと呼ばれる)との間に位置する第2領域(領域B)を含み得る。領域Bは、リンカー、例えば、切断可能なリンカー(生理学的に不安定な連結とも呼ばれる)であり得る。
オリゴマー化合物は、任意で、LNAオリゴマー(領域Aと呼ばれる)と糖質コンジュゲート(領域Cと呼ばれる)との間に位置する第2領域を含み得る。領域Bは、リンカー、例えば切断可能なリンカー(生理学的に不安定な連結とも呼ばれる)であり得る。
(a)第1領域と第2領域との間のヌクレオシド間連結は、ホスホジエステル連結であり、第1領域に[例えば、直接]隣接している第2領域のヌクレオシドは、DNAもしくはRNAのいずれかであり;かつ/または
(b)第2領域の少なくとも1個のヌクレオシドは、ホスホジエステルによって連結されたDNAヌクレオシドもしくはRNAヌクレオシドである。
5'-A-PO-B[Y]X-3' または 3'-A-PO-B[Y]X-5'
式中、Aは、領域Aであり、POは、ホスホジエステル連結であり、Bは、領域Bであり、Yは、任意の連結基であり、Xは、コンジュゲート基、ターゲティング基、ブロッキング基、または反応基もしくは活性化基である。
5'-A-PO-B-PO-3' または 3'-A-PO-B-PO-5'
5'-A-[PO-B]n-[Y]-X 3' または 3'-A-[PO-B]n-[Y]-X 5'
5'-A-[PO-B]n-PO-[Y]-X 3' または 3'-A-[PO-B]n-PO-[Y]-X 5'
式中、Aは、領域Aを表し、[PO-B]nは、領域Bを表し、nは、1〜10、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、POは、領域BとX(または存在する場合、Y)との間の任意でのホスホジエステル連結基である。
5' [領域A]-PO-[領域B] 3'-Y-X
5' [領域A]-PO-[領域B]-PO 3'-Y-X
5' [領域A]-PO-[領域B] 3'-X
5' [領域A]-PO-[領域B]-PO 3'-X
3' [領域A]-PO-[領域B] 5'-Y-X
3' [領域A]-PO-[領域B]-PO 5'-Y-X
3' [領域A]-PO-[領域B] 5'-X
3' [領域A]-PO-[領域B]-PO 5'-X
5' DNA 3'
3' DNA 5'
5' DNA-PO-DNA-3'
3' DNA-PO-DNA-5'
5' DNA-PO-DNA-PO-DNA 3'
3' DNA-PO-DNA-PO-DNA 5'
5' DNA-PO-DNA-PO-DNA-PO-DNA 3'
3' DNA-PO-DNA-PO-DNA-PO-DNA 5'
5' DNA-PO-DNA-PO-DNA-PO-DNA-PO-DNA 3'
3' DNA-PO-DNA-PO-DNA-PO-DNA-PO-DNA 5'
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチド領域AおよびBを、相補的な標的配列と整列させた時、領域Bは相補的な配列を形成しない。
(Cは5-メチルシトシンであってもよくかつ/またはTはUに交換されてもよい)のトリヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、領域Bは、配列
(Xは、A、T、U、G、C、およびそれらの類似体からなる群より選択され得、Cは5-メチルシトシンであってもよく、かつ/またはTはUに交換されてもよい)のトリヌクレオチドを含む。(天然に存在する)核酸塩基A、T、U、G、Cに言及する時、これらは、等価な天然核酸塩基として機能する(例えば、相補的なヌクレオシドと塩基対形成する)核酸塩基類似体に置換されてもよいことが認識されるであろう。
本発明は、第1領域(領域A)、(任意で第2領域(領域B))、および第3領域(領域C)を含んでいてよく、第1領域が、少なくとも1個のさらなるオリゴマー化合物(領域A')に共有結合で連結されており、第1領域(領域A)と領域A'とが、例えば、本明細書に開示される第2領域(領域B)のものと同様であり得る生物切断性リンカー(領域B')、例えば、少なくとも1個のホスホジエステルによって連結されたDNAまたはRNA(例えば、DNA)、例えば、2個、3個、4個、または5個のホスホジエステルによって連結されたDNAヌクレオシドまたはRNAヌクレオシド(例えば、DNAヌクレオシド)の領域を介して共有結合で連結されている、ポリオリゴマー化合物を提供する。領域Bを含む態様において、領域BおよびB'は、いくつかの態様において、同一の構造、例えば、同数のDNA/RNAヌクレオシドおよびホスホジエステル連結ならびに/または同一の核酸塩基配列を有し得る。他の態様において、領域BおよびB'は、異なっていてもよい。例えば、そのようなポリオリゴマー化合物は、(5'〜3'または3'〜5')コンジュゲート-PO-ON-PO'-ON'(コンジュゲートは、領域Cであり、POは、領域Bであり、PO'は、領域B'であり、ON 1は、領域Aであり、ON'は、領域A'である)のような構造を有する。
領域C-5'[SEQ ID No 50]-[領域B]-[SEQ ID No 59]3'
領域Cは、3価GalNAcコンジュゲート、例えば、コンジュゲート2a、または本明細書に開示されたその他のGalNAcコンジュゲートであり得る。領域Bは、DNAジヌクレオチドの間のヌクレオチド間連結およびジヌクレオチドに隣接しているヌクレオチド間連結がホスホジエステルである、DNAジヌクレオチド「ca」であり得る。
本発明のオリゴマーは、薬学的な製剤および組成物において使用され得る。適宜、そのような組成物は、薬学的に許容される希釈剤、担体、塩、またはアジュバントを含む。WO2007/031091は、適当な好ましい薬学的に許容される希釈剤、担体、およびアジュバントを提供しており、それらは、参照によって本明細書に組み入れられる。適当な投薬量、製剤、投与経路、組成物、剤形、他の治療剤との組み合わせ、プロドラッグ製剤も、WO2007/031091に提供されており、それらも、参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明のオリゴマーは、例えば、診断、治療、および予防のための研究試薬として利用され得る。
本発明は、医薬において使用するためのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。本発明は、肝臓に発現するRNAの下方制御において使用するための、LNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。本発明は、代謝疾患または代謝障害、例えば、肝疾患または肝障害の処置において使用するためのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。本発明は、肝炎、例えば、B型肝炎またはC型肝炎の処置において使用するためのLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。
特別の定めのない限り、マウス実験は以下のように行われうる。
7〜10週齢のC57Bl6-Nマウスを用い、動物を年齢および性別について適合させた(試験1、2および4の場合には雌性、試験3においては雄性)。化合物を尾静脈へ静脈内注射した。中間の血清サンプリングの場合、顔面静脈の穿刺によって2〜3滴の血液を集め、下大静脈から最後の採血をした。血清は、ゲルを含んだ血清分離管(Greiner)に集め、分析まで凍結保存した。
Qantigene mRNA定量化キット(「bDNA-アッセイ法」, Panomics/Affimetrix)を、製造元のプロトコルにしたがって用い、組織由来のmRNA分析を行った。組織溶解物の場合、プロテイナーゼKを含有する溶解用緩衝液1 ml中での超音波処理により組織50〜80 mgを溶解させた。RNA抽出なしに溶解物をbDNA-アッセイ法に直接用いた。標的およびGAPDHに対するプローブセットは、特注デザインしてPanomicsから入手した。分析のため、標的遺伝子に対して得られた発光単位をハウスキーパーGAPDHに対して正規化した。
同一の13塩基長マウス第VII因子配列に基づき、以下のLNAギャップマーオリゴヌクレオチドを調製した。
略語:大文字のL:β-D-オキシLNA;s:ホスホロチオエート;大文字のD:DNA;(NH2C6):アミノリンカー;(Chol1):コレステロール;(C6SSC6):生物切断性ジスルフィドリンカー。
全部で9群のマウス(n03)を使用して、GalNacコンジュゲートおよびコレステロールコンジュゲートを並行して試験するインビボマウス研究を準備した。各マウスに、1mg/kgまたは4mg/kgのいずれかのLNA化合物を単回静脈内投与した。生理食塩水対照群が含まれていた。投与の1日前にマウスから予め採血し、その後、6時間目、24時間目、48時間目に血液を採取し、3日後に、マウスを屠殺し、肝臓、腎臓、および血液の試料を採取した。
化合物
大文字のLは、LNAヌクレオシド(例えば、β-D-オキシLNA)であり、小文字のdは、DNAヌクレオシドである。下付きのsは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を表す(領域A)。2POリンカー(領域B)は、配列領域Aの5'にあり、ホスホジエステル連結によって連結された2個のDNAヌクレオシドを含み、領域Aの3'DNAヌクレオシドと領域Aの5'LNAヌクレオシドとの間のヌクレオシド間連結もホスホジエステルである。連結基(Y)が、存在する時、コンジュゲート基を領域BまたはAへ連結するために使用される(例えば、SEQ ID NO 3)。
化合物
4μmolスケールで、Expedite 8900/MOSS合成装置(多重オリゴヌクレオチド合成システム)で、ホスホラミダイトアプローチを使用して、ウリジンユニバーサルサポート(uridine universal supports)において、オリゴヌクレオチドを合成した。合成の完了後、室温で1〜2時間アンモニア水を使用して固体支持体からオリゴヌクレオチドを切断し、65℃で16時間さらに脱保護した。オリゴヌクレオチドを逆相HPLC(RP-HPLC)によって精製し、UPLCによって特徴決定し、分子量をESI-MSによってさらに確認した。さらなる詳細については、下記を参照されたい。
β-シアノエチル-ホスホラミダイト(DNA-A(Bz)、DNA-G(ibu)、DNA-C(Bz)、DNA-T、LNA-5-メチル-C(Bz)、LNA-A(Bz)、LNA-G(dmf)、LNA-T、またはC6-S-Sリンカー)のカップリングを、アセトニトリル中の0.1Mの5'-O-DMT-保護アミダイトおよびアセトニトリル中のDCI(4,5-ジシアノイミダゾール)(0.25M)の溶液を活性化剤として使用することによって実施する。最終サイクルでは、市販のC6連結コレステロールホスホラミダイトを、DCM中0.1Mで使用した。ホスホロチオエート連結の導入のためのチオール化を、キサンタンヒドリド(アセトニトリル/ピリジン9:1中0.01M)を使用することによって実施する。ホスホジエステル連結を、THF/ピリジン/水7:2:1中0.02Mのヨウ素を使用して導入する。他の試薬は、オリゴヌクレオチド合成のために典型的に使用されるものである。固相合成後のコンジュゲーションのため、市販のC6アミノリンカーホスホラミダイトを、固相合成の最後のサイクルにおいて使用し、脱保護および固体支持体からの切断の後、アミノ連結脱保護オリゴヌクレオチドを単離した。コンジュゲートを、標準的な合成法を使用して、官能基の活性化を介して導入した。
大文字は、LNAヌクレオシド(例えば、β-D-オキシLNA)であり、小文字は、DNAヌクレオシドである。下付きのsは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を表す(領域A)。LNAシトシンは、任意で、5-メチルシトシンである。2POリンカー(領域B)は、配列領域Aの5'にあり、ホスホジエステル結合によって連結された2個のDNAヌクレオシドを含み、領域Aの3'DNAヌクレオシドと領域Aの5'LNAヌクレオシドとの間のヌクレオシド間連結もホスホジエステルである。連結基(Y)は、存在する場合、コンジュゲート基を領域BまたはAへ連結するために使用され得る(SEQ ID NO 8および11)。異なるリンカーを含むモノGalNAcコンジュゲートおよびGalNAcクラスタを比較するため、生理食塩水対照、または生物切断性リンカーを含まないか、ジチオリンカー(SS)を含むか、もしくはDNA/POリンカー(PO)を含むモノGalNAcにコンジュゲートされた1mg/kg ASO(図7a)、またはモノGalNAcもしくはGalNAcクラスタにコンジュゲートされた0.25mg/kg ASO(図7b)の単回投与によって、C57BL6マウスを静注処置した。7日後に、動物を屠殺し、肝臓および腎臓の試料からRNAを単離し、アポB mRNA発現について分析した。
コンジュゲートされていない化合物(#12)と比較して、生物切断性リンカー(#8)を含まないか、またはDNA/POリンカー(#10)を含むモノGalNAcのコンジュゲーションは、明白に改善された肝臓における活性を示す(図7a)。異なるGalNAcコンジュゲート、例えば、モノGalNAcPO(#10)およびGalNAcクラスタ(#11)のコンジュゲーションは、肝臓または腎臓のいずれかへの集中による化合物活性の微調整も可能にする(図7b)。
上記の表に従って、C57BL6マウスに、生理食塩水で製剤化された1mg/kgもしくは0.25mg/kgのASO、または生理食塩水単独を単回静脈内投与した。投与後7日目に動物を屠殺し、肝臓および腎臓の試料を採取した。
肝臓および腎臓の試料から全RNAを抽出し、アポB mRNAレベルを分岐DNAアッセイを使用して分析した。
化合物
大文字は、LNAヌクレオシド(例えば、β-D-オキシLNA)であり、小文字は、DNAヌクレオシドである。下付きのsは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を表す(領域A)。LNAシトシンは、任意で、5-メチルシトシンである。2POリンカー(領域B)は、配列領域Aの5'にあり、ホスホジエステル結合によって連結された2個のDNAヌクレオシドを含み、領域Aの3'DNAヌクレオシドと領域Aの5'LNAヌクレオシドとの間のヌクレオシド間連結もホスホジエステルである。連結基(Y)が、存在する場合、コンジュゲート基を領域BまたはAへ連結するために使用され得る(SEQ ID NO 13および11)。
アポB LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされたGalNAc1およびGalNAc2(SEQ ID NO 11および13)は、非コンジュゲートアポB LNAより良好にアポB mRNAのノックダウンを示した(図8)。GalNAc1コンジュゲート(SEQ ID NO 13)については、静脈内投薬が皮下投薬より良好であるようであったが、このことは、別のGalNAcクラスタについて反対のことが報告されているため、驚くべきことである(Alnylam,9th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society)。総コレステロールデータは、GalNAcクラスタコンジュゲート(SEQ ID NO 11および13)が、静脈内投与および皮下投与の両方で、非コンジュゲート化合物およびコレステロールコンジュゲート化合物(SEQ ID NO 12および14)より良好な効果をもたらす様子を示している(図9aおよびb)。オリゴヌクレオチドの組織中含量(図10a〜f)は、コンジュゲートが、親化合物と比較して、肝臓への取り込みを増強し、腎臓への取り込みを低下させる様子を示している。このことは、静脈内投与および皮下投与の両方に当てはまる。静脈内投薬した時、GalNAc1(SEQ ID NO 13)は、GalNAc2(SEQ ID NO 11)と比較して、極めて多い肝臓への取り込みをもたらすが、活性は両方の化合物について高いため、GalNAc2コンジュゲートは、GalNAc1コンジュゲートより高い比活性を誘導すると考えられ、このことは、LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドについて、薬物動態モジュレーターを含まないGalNAcコンジュゲートが、特に有用であり得ることを示している。
上記表に従って、到着時およそ20gのC57BL/6JBom雌動物に、生理食塩水で製剤化された化合物または生理食塩水単独を、(0日目の体重による)体重1kg当たり10ml、静脈内または皮下で投薬した。
70%CO2〜30%O2によって動物を麻酔下に置き、上記表に従って、頚部脱臼によって屠殺した。肝臓の右葉の半分および1個の腎臓を刻み、RNAlaterに浸した。肝臓の他方の半分および他方の腎臓を、凍結させ、組織分析のために使用した。
製造業者の説明に従って、Qiagen RNeasyキット(Qiagenカタログ番号74106)を使用して、RLT溶解緩衝液の存在下でビーズ粉砕によって均質化された最大30mgの組織から、全RNAを抽出した。製造業者の説明に従って、Ambionからの逆転写酵素試薬を使用して、第一鎖合成を実施した。
屠殺の直前に、血清調製のため、S-monovette Serum-Gelバイアル(Sarstedt,Numbrecht,Germany)を使用して、後眼窩静脈叢血液を収集した。血清を、製造業者の指示に従って、ABX Pentra Cholesterol CP(Triolab,Brondby,Denmark)を使用して、総コレステロールについて分析した。
使用された化合物 - 実施例1を参照。
FVIIを標的とするLNAオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされたGalNAc(SEQ ID NO 3および6)は、わずか0.1mg/kgの単回投与の後、24日間の血清中のFVIIタンパク質(図11)および肝臓中の24日目のmRNA(図12)に対して極めて高い活性を示す。GalNAcクラスタ(SEQ ID NO 3および6)が、コレステロールコンジュゲート(SEQ ID NO 4および7)と比較して、FVIIタンパク質およびmRNAについてより高活性であることが理解される。
全て以下のスキームに従って、雄マウスに静脈内投与し、屠殺時に肝臓、腎臓、および血液の試料を採取した。
化合物:
大文字は、LNAヌクレオシド(例えば、β-D-オキシLNA)であり、小文字は、DNAヌクレオシドである。下付きのsは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を表す。LNAシトシンは、任意で、5-メチルシトシンである。
以下のパラメータを、下記の際に、生存している全ての動物について判定する:
● 完全な生化学パネル(下記の完全なリスト) - -8、15、および50日目、
● 肝臓安全性(ASAT、ALP、ALAT、TBILおよびGGTのみ) - 4、8、22、および36日目、
● 脂質プロファイル(総コレステロール、HDL-C、LDL-C、およびトリグリセリド)ならびにアポ-Bのみ - -1、4、8、22、29、36、および43日目。
血液サンプルを、-8、-1、4、8、15、22、29、36、43、および50日目に第16群の動物のみから集める。
WO2011009697およびWO2010142805は、以下の分析のための方法を提供している: qPCR、PCSK9/ApoB mRNA分析。他の分析には、PCSK9/アポBタンパク質ELISA、ELISAによる血清Lp(a)分析(Mercodia番号10-1106-01)、組織および血漿オリゴヌクレオチド分析(薬物含量)、サンプルの抽出、標準サンプルおよびQCサンプル、ELISAによるオリゴヌクレオチド含量判定が含まれる。アポBコンジュゲートについてのデータは、図16に示される。同一のオリゴヌクレオチド配列を保持する化合物11および14は、使用された用量で有意な薬理を示さなかったが、やはり同一のオリゴ配列を共有する化合物SEQ ID NO 17および32は、有効であり、GalNacコンジュゲート化合物(SEQ ID NO 17)が、コレステロールコンジュゲート化合物よりも大幅に強力であった。アポBを標的とする化合物による肝毒性または腎毒性の徴候は、存在しなかった。
本発明の化合物は、マウスまたはラットでのような、げっ歯類でのその毒性プロファイルについて評価することができる。例として、以下のプロトコルが用いられうる: Wistar Han Crl:WI(Han)をおよそ8週齢の年齢で用いる。この年齢で、雄はおよそ250 gの重さがあるはずである。全ての動物がSSNIFF R/M-Hペレット維持食(SSNIFF Spezialdiaten GmbH, Soest, Germany)を、およびボトルに含有された水道水(0.22 μmのフィルタでろ過された)を自由に利用できるようにする。10および40 mg/kg/用量の用量レベルを用い(皮下投与)、1日目および8日目に投与する。動物を15日目に安楽死させる。尿および血液サンプルを7日目および14日目に集める。臨床病理学評価を14日目に行う。体重を試験の前に、投与の初日に、および剖検の1週間前に判定する。1群あたりの飼料消費を毎日評価する。血液サンプルを絶食6時間後に尾静脈から採取する。以下の血清分析を行う: 赤血球数 平均細胞容積 血中血球容積 ヘモグロビン 平均細胞ヘモグロビン濃度 平均細胞ヘモグロビン 血小板数 白血球数 細胞形態とともに白血球分画 網状赤血球数、ナトリウム カリウム 塩化物 カルシウム 無機リン グルコース 尿素 クレアチニン 総ビリルビン 総コレステロール トリグリセリド アルカリホスファターゼ アラニンアミノトランスフェラーゼ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 総タンパク質 アルブミン アルブミン/グロブリン比。α-GST、β-2ミクログロブリン、カルビンジン、クラステリン、シスタチンC、KIM-1、オステオポンチン、TIMP-1、VEGF、およびNGALについて検尿を行う。7つの被分析物(カルビンジン、クラステリン、GST-α、KIM-1、オステオポンチン、TIMP-1、VEGF)は、パネル1 (MILLIPLEX(登録商標) MAP Rat Kidney Toxicity Magnetic Bead Panel 1, RKTX1 MAG-37K)の下で定量化される。3つの被分析物(β-2ミクログロブリン、シスタチンC、リポカリン-2/NGAL)は、パネル2 (MILLIPLEX(登録商標) MAP Rat Kidney Toxicity Magnetic Bead Panel 2, RKTX2MAG-37K)の下で定量化される。ラット尿中のこれらのバイオマーカーの濃度の判定のためのアッセイ法は、Luminex xMAP(登録商標)技術に基づく。抗α-GST/β-2ミクログロブリン/カルビンジン/クラステリン/シスタチンC/KIM-1/オステオポンチン/TIMP-1/VEGF/NGAL抗体でコーティングされたミクロスフェアを2種類の異なる蛍光色素で色分けする。以下のパラメータを判定する(尿 ADVIA 1650を用いて): 尿中タンパク質、尿中クレアチニン。定量的パラメータ: 容積、pH (10-Multistix SG試験ストリップ/Clinitek 500尿分析器を用いて)、比重(屈折計を用いて)。半定量的パラメータ(10-Multistix SG試験ストリップ/Clinitek 500尿分析器を用いて): タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、亜硝酸塩、血液、ウロビリノーゲン、沈降細胞診断(顕微鏡検査による)。定性的パラメータ: 外観、色。殺処理後、体重ならびに腎臓、肝臓および脾臓の重量を測定し、臓器の対体重比を算出する。腎臓および肝臓サンプルを採取し、凍結させるかまたはホルマリン中で貯蔵する。顕微分析を行う。
大文字は、LNAヌクレオシド(例えば、β-D-オキシLNA)であり、小文字は、DNAヌクレオシドである。下付きのsは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を表す。LNAシトシンは、任意で、5-メチルシトシンである。
方法論:
実施例8を参照。
化合物
大文字は、LNA、例えば、β-D-オキシLNAである。小文字は、DNAである。下付きのsは、ホスホロチオエート連結である。他のヌクレオシド間連結は、ホスホジエステル(ホスフェート)連結である。Cの前の上付きのmは、LNA 5-メチルシトシン(任意)を表す。いくつかの態様において、化合物はLNAシトシンを用いて作製されてもよい。いくつかの態様において、コンジュゲート1a基は、別のGalNAcコンジュゲート基、例えば、本明細書に開示されたもの、例えば、コンジュゲート2aであってもよい。
GalNAcの抗miR122(SEQ ID 52および54)へのコンジュゲーションは、低用量群(図3、3×0.5mg/kg)において既に、総コレステロールレベルの減少(図2)ならびにAldo AおよびBckdk mRNAの上方制御によって示される、肝臓におけるmiR122ノックダウンの著しい改善を示した。抗miR122オリゴヌクレオチドの効果は、腎臓においては見られなかった。ALTの増加が、SEQID 52について測定され、それは、2個のオリゴヌクレオチドの1個のGalNAcへのコンジュゲーション(SEQID54)によって改善する傾向を示した。
4μmolスケールで、Expedite 8900/MOSS合成装置(多重オリゴヌクレオチド合成システム)でホスホラミダイトアプローチを使用して、ウリジンユニバーサルサポートにおいてオリゴヌクレオチドを合成した。合成の完了後、室温で1〜2時間アンモニア水を使用して、固体支持体からオリゴヌクレオチドを切断し、65℃で16時間さらに脱保護した。オリゴヌクレオチドを逆相HPLC(RP-HPLC)によって精製し、UPLCによって特徴決定し、分子量をESI-MSによってさらに確認した。さらなる詳細については、下記を参照されたい。
β-シアノエチル-ホスホラミダイト(DNA-A(Bz)、DNA-G(ibu)、DNA-C(Bz)、DNA-T、LNA-5-メチル-C(Bz)、LNA-A(Bz)、LNA-G(dmf)、LNA-T、またはC6-S-Sリンカー)のカップリングを、アセトニトリル中0.1Mの5'-O-DMT-保護アミダイトおよびアセトニトリル中DCI(4,5-ジシアノイミダゾール)(0.25M)の溶液を活性化剤として使用することによって実施した。最終サイクルのため、市販のC6連結コレステロールホスホラミダイトを、DCM中0.1Mで使用した。ホスホロチオエート連結の導入のためのチオール化を、キサンタンヒドリド(アセトニトリル/ピリジン9:1中0.01M)を使用することによって実施する。ホスホジエステル連結を、THF/ピリジン/水7:2:1中0.02Mのヨウ素を使用して導入する。その他の試薬は、オリゴヌクレオチド合成のために典型的に使用されるものである。固相合成後のコンジュゲーションのため、市販のC6アミノリンカーホスホラミダイトを、固相合成の最後のサイクルにおいて使用し、脱保護および固体支持体からの切断の後、アミノ連結脱保護オリゴヌクレオチドを単離した。コンジュゲートを、標準的な合成法を使用して、官能基の活性化を介して導入した。
粗化合物を、Phenomenex Jupiter C18 10μ 150×10mmカラムでの調製用RP-HPLCによって精製した。0.1M酢酸アンモニウム(pH8)およびアセトニトリルを、5mL/分の流速で、緩衝液として使用した。収集された画分を凍結乾燥させ、典型的には、白色固体として精製された化合物を得た。
DCI:4,5-ジシアノイミダゾール
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMT:4,4'-ジメトキシトリチル
THF:テトラヒドロフラン
Bz:ベンゾイル
Ibu:イソブチリル
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィ
上記ギャップマー化合物(非コンジュゲートバージョン)は、HBVに対して特に有効であるとして、既に当技術分野において注目されている(WO2011/47312)。
HBVに対して特に有効であるとして以前に当技術分野において注目されたSEQ ID 55(WO2011/47312)は、この研究において使用された用量レベルにおいては、肝臓におけるHBVの複製に対する効果をほとんど有しないことが見出された。対照的に、同一のオリゴヌクレオチドからなり、GalNACコンジュゲートのみが付着したSEQ ID 56は、肝臓におけるHBV DNAレベルに対する優れた用量依存性の抗ウイルス効果を有することが観察され(図22)、単回送達の8日後、および感染の開始の7日後に、肝臓におけるウイルス力価は90%低下した。化合物は、認容性が高く、いずれの化合物でもALTレベルの用量依存的な増加の証拠はなかった。LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドは、コンジュゲーションの非存在下で肝臓へ効率的にターゲティングされることが公知であり、親化合物の相対的な無効性およびコンジュゲート化合物の高度に強力な効果は注目に値する。
Claims (21)
- 核酸の調節において使用するための、10〜22連続ヌクレオチド長の一本鎖LNAギャップマーアンチセンスオリゴマーに共有結合で結合した、2個または3個のN-アセチルガラクトサミンを有するガラクトースクラスタを含む、LNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- ギャップマーが式X'-Y'-Z'であり、X'は1〜6個のLNA単位を含み、Y'は6〜10個のDNA単位からなり、Z'は1〜6個のLNA単位を含む、請求項1記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- ガラクトースクラスタが、Tyr-Glu-Glu-(アミノヘキシルGalNAc)3またはL3G4またはコランベースのガラクトースクラスタではない、請求項1または2記載のLNAアンチセンスコンジュゲート。
- ガラクトースクラスタが、C8-C36飽和または不飽和脂肪酸、ステロール、コレステロール、パルミトイル、ヘキサデカ-8-エノイル、オレイル、(9E,12E)-オクタデカ-9,12-ジエノイル、ジオクタノイル、およびC16-C20アシルからなる群より選択される薬物動態モジュレーターをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のLNAアンチセンスコンジュゲート。
- ガラクトースクラスタが、N-アセチルガラクトサミントリマーからなる、請求項1〜4のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマー。
- ガラクトースクラスタが、生理学的に切断可能なリンカーを介してオリゴマーに共有結合で連結されている、請求項1〜5のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 生理学的に切断可能なリンカーが、ホスホジエステルによって連結されたヌクレオシドの領域(領域B)である、請求項6記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- オリゴヌクレオチドが、10〜16個の連続ヌクレオシドを有する、請求項1〜7のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- LNAアンチセンスオリゴマーが、少なくとも90%のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- オリゴマーが、肝臓に発現するmRNAもしくはマイクロRNA、またはウイルス核酸を標的とする、請求項1〜9のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 肝臓に発現するRNAが、(補体)第VII因子、補体因子C6、Bcl2、TTR、PCSK9、アポB、GCGR、CRP、DGAT2、GCCR、PTEN、PTP1B、SGLT2、およびSOD1、またはC型肝炎もしくはB型肝炎からなる群より選択されるmRNAである、請求項10記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- オリゴマーが、肝臓に発現するmiR-122を標的とする、請求項10記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- HBVのDNAおよび/またはRNAの配列を標的とする、請求項1〜12のいずれか一項記載のLNAオリゴマーコンジュゲート。
- 医薬において使用するための請求項1〜13のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 肝臓に発現するRNAの下方制御において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 代謝疾患または代謝障害の処置において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- B型肝炎またはC型肝炎の処置において使用するための、請求項12または13記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 疾患または障害の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートと、薬学的に許容される希釈剤、担体、塩、またはアジュバントとを含む薬学的組成物。
- 緩衝生理食塩水溶液とLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートとを含む、請求項19記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載のLNAアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを、細胞における標的遺伝子の発現を低下させるのに有効な量で適切に、標的遺伝子を発現している細胞へ投与する工程を含む、細胞における標的遺伝子の発現を阻害するインビトロの方法。
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