CN110709414A - Gip受体活化肽 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对GIP受体具有活化作用的新型肽化合物和所述肽化合物作为药物的用途。具体地讲，提供了包含由式(I)表示的序列的肽或其盐，以及含有所述肽或其盐的药物。P1‑Tyr‑A2‑Glu‑Gly‑Thr‑A6‑A7‑A8‑A9‑A10‑A11‑A12‑A13‑A14‑A15‑A16‑A17‑A18‑A19‑A20‑A21‑A22‑A23‑A24‑A25‑A26‑A27‑A28‑A29‑A30‑A31‑A32‑A33‑A34‑A35‑A36‑A37‑A38‑A39‑A40‑P2(I)其中每个符号如本文所定义。
Description
技术领域
相关申请
本发明涉及对GIP受体具有活化作用的新型肽化合物和该肽化合物作为药物的用途。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)都是称为肠降血糖素的肽。GLP-1和GIP分别从小肠的L细胞和K细胞分泌。
GLP-1经由GLP-1受体起作用，并且已知具有葡萄糖依赖性促胰岛素作用和摄食抑制作用。另一方面，已知GIP经由GIP受体具有葡萄糖依赖性促胰岛素作用，但GIP单纯对摄食的影响尚不清楚。
已经尝试寻找具有GLP-1受体/GIP受体协同激动剂或胰高血糖素受体/GLP-1受体/GIP受体三受体激动剂活性的肽及其修饰产物，并且将这些肽开发为基于天然胰高血糖素GIP或GLP-1的结构的抗肥胖药物、糖尿病治疗药物或神经退行性障碍治疗药物(专利文献1至50，非专利文献1和2)。然而，本发明的肽化合物和对GIP受体具有选择性活化作用的化合物尚未公开。
引用文献清单
专利文献
[专利文献1]W02010/011439
[专利文献2]WO2010/148089
[专利文献3]WO2011/119657
[专利文献4]W02012/088379
[专利文献5]W02012/167744
[专利文献6]WO2013/164483
[专利文献7]WO2013/192129
[专利文献8]WO2013/192130
[专利文献9]WO2016/084826
[专利文献10]WO2014/192284
[专利文献11]WO2017/204219
[专利文献12]WO2016/066744
[专利文献13]WO2006/086769
[专利文献14]WO2007/109354
[专利文献15]WO2008/021560
[专利文献16]WO2009/042922
[专利文献17]WO2010/071807
[专利文献18]WO2011/094337
[专利文献19]WO2012/088116
[专利文献20]WO2013/003449
[专利文献21]WO2006/121904
[专利文献22]WO2007/028632
[专利文献23]WO2005/082928
[专利文献24]WO2000/069911
[专利文献25]WO2016/034186
[专利文献26]WO2017/075505
[专利文献27]WO2017/116204
[专利文献28]EP0479210
[专利文献29]WO2003/082898
[专利文献30]WO2007/028633
[专利文献31]WO2010/016935
[专利文献32]WO2010/016938
[专利文献33]WO2010/016940
[专利文献34]WO2010/016944
[专利文献35]WO2011/014680
[专利文献36]WO2012/055770
[专利文献37]WO2014/096145
[专利文献38]WO2014/096148
[专利文献39]WO2014/096149
[专利文献40]WO2014/096150
[专利文献41]WO2015/022420
[专利文献42]WO2015/067715
[专利文献43]WO2015/067716
[专利文献44]WO2015/086728
[专利文献45]WO2015/086729
[专利文献46]WO2015/086730
[专利文献47]US2016/0015788
[专利文献48]WO2016/077220
[专利文献49]WO2016/111971
[专利文献50]WO2016/198624
非专利文献
[非专利文献1]Nat Med.，2013年12月；19(12)：1549，文档号：10.1038/nm1213-1549。
[非专利文献2]Sci Transl Med.，2013年10月30日；5(209)：209ra151，文档号：10.1126/scitranslmed.3007218。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种新型肽化合物，它具有GIP受体活化作用，并且可用作糖尿病、肥胖症和伴有呕吐或恶心的疾病的预防/治疗剂或止吐剂。
解决问题的方法
本发明的发明人已经进行了广泛的研究以解决上述问题，并且已经发现作为新型化合物的包含由式(I)表示的序列的肽化合物具有极佳的GIP受体活化作用。另外，发明人已经发现这些化合物选择性地活化GIP受体并具有止吐作用，从而完成了本发明。
更具体地讲，本发明涉及下列[1]至[26]。
[1]一种由式(I)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：165)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31代表Pro或缺失；
A32代表Ser或缺失；
A33代表Ser或缺失；
A34代表Gly或缺失；
A35代表Ala或缺失；
A36代表Pro或缺失；
A37代表Pro或缺失；
A38代表Pro或缺失；
A39代表Lys、Ser或缺失；
A40代表Arg、Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基，
假设在A31至A40全部代表缺失的情况下，则A2代表Aib。
[2]根据[1]所述的由式(II)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：166)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg或Gly；
A39代表Lys或Ser；
A40代表Arg、Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
[3]根据[1]所述的由式(III)表示的肽：
P1-Tyr-A2-GluGly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：167)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu或Tyr；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Lys；
A17代表Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib或Gln；
A21代表Glu或Leu；
A22代表Phe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gly；
A30代表Gly；
A39代表Lys或Ser；
A40代表Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
[4]根据[1]所述的由式(IV)表示的肽：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：168)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RAl、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp或Leu；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp；
A16代表Arg；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Glu、Asn、Asp或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Val；
A24代表Arg、Asp或Asn；
A25代表Trp；
A26代表Leu或Iva；
A27代表Leu；
A28代表Ala或Arg；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg或Gly；
A40代表Arg或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
[5]根据[1]所述的由式(V)表示的肽：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：169)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31至A40代表缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
[6]根据[1]所述的由式(VI)表示的肽：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：170)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORAl、
-SO-RAl、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp或Leu；
A10代表Tyr；
A11代表Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib或Ala；
A14代表Leu；
A15代表Asp；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln；
A20代表Aib或Gln；
A21代表Asn、Glu或Asp；
A22代表Phe；
A23代表Val；
A24代表Arg、Asn或Lys；
A25代表Trp；
A26代表Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg或Lys；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg或Gly；
A40代表Arg、Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
[7]根据[1]所述的由式(I)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31代表Pro或缺失；
A32代表Ser或缺失；
A33代表Ser或缺失；
A34代表Gly或缺失；
A35代表Ala或缺失；
A36代表Pro或缺失；
A37代表Pro或缺失；
A38代表Pro或缺失；
A39代表Lys、Ser或缺失；并且
A40代表Arg、Lys或缺失。
[8]根据[1]所述的由式(I)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORAl、
-SO-RAl、
-SO2-RAl、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31代表Pro或缺失；
A32代表Ser或缺失；
A33代表Ser或缺失；
A34代表Gly或缺失；
A35代表Ala或缺失；
A36代表Pro或缺失；
A37代表Pro或缺失；
A38代表Pro或缺失；
A39代表Lys、Ser或缺失；
A40代表Arg、Lys或缺失，并且
选自A12、A14和A17的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
[9]根据[1]所述的肽或其盐，其中R代表X-L-，L代表包含PEG和/或氨基酸的二价接头，并且X代表取代基。
[10]根据[1]所述的肽或其盐，其中R代表X-L-，L代表键或二价取代基，并且X代表任选地取代的烃基。
[11]根据[1]所述的由下式表示的肽：H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：12)，或其盐。
[12]根据[1]所述的由下式表示的肽：H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：36)，或其盐。
[13]根据[1]所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：65)，或其盐。
[14]根据[1]所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：110)，或其盐。
[15]根据[1]所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：119)，或其盐。
[16]根据[1]所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：123)，或其盐。
[17]根据[1]所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：354)，或其盐，其中R代表取代基。
[18]根据[1]所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：362)，或其盐，其中R代表取代基。
[19]一种包含根据[1]所述的肽或其盐的药物。
[20]根据[19]所述的药物，该药物是GIP受体的活化剂。
[21]根据[19]所述的药物，该药物是呕吐或恶心的抑制剂。
[22]一种用于抑制哺乳动物呕吐或恶心的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的[1]所述的肽或其盐。
[23]一种用于活化哺乳动物中的GIP受体的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的[1]所述的肽或其盐。
[24][1]所述的肽或其盐用于制造呕吐或恶心的抑制剂的用途。
[25][1]所述的肽或其盐用于抑制呕吐或恶心。
[26][21]所述的药物、[22]所述的方法、[24]所述的用途或[25]所述的肽，其中呕吐或恶心是由选自以下(1)至(6)的一种或多种病症或病因引起的：
(1)疾病，诸如胃轻瘫、胃肠蠕动减缓症、腹膜炎、腹部肿瘤、便秘、胃肠道梗阻、周期性呕吐综合征、慢性原因不明的恶心和呕吐、急性和慢性胰腺炎、高钾血症、脑水肿、颅内病变、代谢障碍、感染引起的胃炎、术后疾病、心肌梗塞、偏头痛、颅内高压和颅内低压(例如高原病)；
(2)药物，诸如(i)烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、异环磷酰胺、替莫唑胺、白消安、苯达莫司汀和美法仑)、细胞毒性抗生素(例如更生霉素、多柔比星、丝裂霉素-C、博来霉素、表柔比星、放线菌素D、氨柔比星、伊达比星、柔红霉素和吡柔比星)、抗代谢剂(例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依诺他滨和氯法拉滨)、长春花生物碱(例如依托泊苷、长春碱和长春新碱)、其他化学治疗剂诸如顺铂、丙卡巴肼、羟基脲、氮胞苷、伊立替康、干扰素α、白介素-2、奥沙利铂、卡铂、奈达铂和米铂；(ii)阿片类止痛剂(例如吗啡)；(iii)多巴胺受体D1D2激动剂(例如阿扑吗啡)；(iv)大麻和大麻素产品，包括大麻剧吐综合征
(3)放射病或者用于治疗癌症的对胸部、腹部等的放射疗法；
(4)有毒物质或毒素；
(5)怀孕，包括妊娠剧吐；以及
(6)前庭障碍，诸如晕动病或头晕。
本说明书包括如本申请要求其优先权的日本专利申请号2017-072556的说明书和/或附图中所公开的全部或部分内容。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均全文以引用方式并入本文。
发明的有利效果
化合物(I)选择性地活化GIP受体，并且证明在体内具有显著的降血糖作用和止吐作用。
附图说明
[图1-1]图1-1展示了化合物6对小鼠的条件性味觉厌恶(CTA)的作用。
[图1-2]图1-2展示了化合物117对小鼠的条件性味觉厌恶(CTA)的作用。
[图2-1]图2-1展示了化合物6对顺铂诱导的雪貂急性呕吐的作用。
[图2-2]图2-2展示了化合物117对顺铂诱导的雪貂急性呕吐的作用。每个值都表示平均值±SD(n＝4)。
[图2-3]图2-3展示了化合物117对顺铂诱导的雪貂急性呕吐的作用。每个值都表示平均值±SD(n＝7)。
[图3]图3展示了化合物6对吗啡诱导的呕吐模型(雪貂)的剂量依赖性作用。
[图4]图4展示了化合物75、104和117(1nmol/kg)和化合物59(3nmol/kg)在皮下施用时对吗啡诱导的雪貂呕吐的作用。
[图5]图5展示了化合物59和113在皮下施用时对吗啡诱导的雪貂呕吐的作用。
[图6-1]图6-1展示了化合物341、349、253、268、284、292和314在皮下施用时对吗啡诱导的雪貂呕吐的作用。它示出了施用每种化合物之后4小时施用吗啡的结果。每个值都表示平均值±SD(n＝4)。
[图6-2]图6-2展示了化合物341和349在皮下施用时对吗啡诱导的雪貂呕吐的作用。它示出了施用每种化合物之后120小时施用吗啡的结果。每个值都表示平均值±SD(n＝4)。
[图7-1]图7-1展示了在小猎兔犬中施用化合物6对PYY-1119诱导的呕吐的抑制。
[图7-2]图7-2展示了在小猎兔犬中施用化合物117对PYY-1119诱导的呕吐的抑制。
[图8A]图8A展示了根据本发明的化合物的氨基酸序列。
[图8B]图8B展示了根据本发明的化合物的氨基酸序列。
[图8C]图8C展示了根据本发明的化合物的氨基酸序列。
[图8D]图8D展示了根据本发明的化合物的氨基酸序列。
[图9-1A]图9-1A、图9-1B、图9-1C展示了根据本发明的化合物158至230的氨基酸序列。图9-1A展示了这些序列的从N-末端至位置13。
[图9-1B]图9-1A、图9-1B、图9-1C展示了根据本发明的化合物158至230的氨基酸序列。图9-1B展示了上接图9-1A的这些序列的从位置14至位置22。
[图9-1C]图9-1A、图9-1B、图9-1C展示了根据本发明的化合物158至230的氨基酸序列。图9-1C展示了上接图9-1B的这些序列的从位置23至C-末端。
[图9-2A]图9-2A、图9-2B、图9-2C展示了根据本发明的化合物231至303的氨基酸序列。图9-2A展示了这些序列的从N-末端至位置13。
[图9-2B]图9-2A、图9-2B、图9-2C展示了根据本发明的化合物231至303的氨基酸序列。图9-2B展示了上接图9-2A的这些序列的从位置14至位置22。
[图9-2C]图9-2A、图9-2B、图9-2C展示了根据本发明的化合物231至303的氨基酸序列。图9-2C展示了上接图9-2B的这些序列的从位置23至C-末端。
[图9-3A]图9-3A、图9-3B、图9-3C展示了根据本发明的化合物304至376的氨基酸序列。图9-3A展示了这些序列的从N-末端至位置13。
[图9-3B]图9-3A、图9-3B、图9-3C展示了根据本发明的化合物304至376的氨基酸序列。图9-3B展示了上接图9-3A的这些序列的从位置14至位置22。
[图9-3C]图9-3A、图9-3B、图9-3C展示了根据本发明的化合物304至376的氨基酸序列。图9-3C展示了上接图9-3B的这些序列的从位置23至C-末端。
[图9-4A]图9-4A、图9-4B、图9-4C展示了根据本发明的化合物377至449的氨基酸序列。图9-4A展示了这些序列的从N-末端至位置13。
[图9-4B]图9-4A、图9-4B、图9-4C展示了根据本发明的化合物377至449的氨基酸序列。图9-4B展示了上接图9-4A的这些序列的从位置14至位置22。
[图9-4C]图9-4A、图9-4B、图9-4C展示了根据本发明的化合物377至449的氨基酸序列。图9-4C展示了上接图9-4B的这些序列的从位置23至C-末端。
[图9-5A]图9-5A、图9-5B、图9-5C展示了根据本发明的化合物450至522的氨基酸序列。图9-5A展示了这些序列的从N-末端至位置13。
[图9-5B]图9-5A、图9-5B、图9-5C展示了根据本发明的化合物450至522的氨基酸序列。图9-5B展示了上接图9-5A的这些序列的从位置14至位置22。
[图9-5C]图9-5A、图9-5B、图9-5C展示了根据本发明的化合物450至522的氨基酸序列。图9-5C展示了上接图9-5B的这些序列的从位置23至C-末端。
具体实施方式
本说明书中使用的每个取代基的定义在下文中详细描述。除非另外指明，否则每个取代基都具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C3-10环烷基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷氧基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷硫基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4，4，4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选地取代的烃基、任选地取代的杂环基、酰基、任选地取代的氨基、任选地取代的氨基甲酰基、任选地取代的硫代氨基甲酰基、任选地取代的氨磺酰基、任选地取代的羟基、任选地取代的巯基(SH)基团和任选地取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包括“任选地取代的烃基”的“烃基”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选地取代的烃基”的实例包括任选地具有选自以下取代基A的一个或多个取代基的烃基。
取代基A
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基团，
(5)羟基，
(6)任选地被卤化的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷基氧基(例如苄氧基)，
(9)5至14元芳族杂环氧基(例如吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环氧基(例如吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、丙酰基氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰氧基(例如烟酰基氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰氧基(例如吗啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)任选地被卤化的C1-6烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选地被卤化的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳族杂环基，
(22)3至14元非芳族杂环基，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选地被卤化的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选地被卤化的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选地被卤化的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如苯基磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选地被卤化的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基和
(62)C6-14芳基。
“任选地取代的烃基”中的上文提到的取代基的数目为例如1至5，优选1至3。当这些取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基”(包括“任选地取代的杂环基”的“杂环基”)的实例包括各自含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的成环原子的(i)芳族杂环基、(ii)非芳族杂环基和(iii)7至10元桥联杂环基。
在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5至14元芳族杂环基”)的实例包括含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的成环原子的5至14元(优选5至10元)芳族杂环基。
“芳族杂环基”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环基，诸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；以及
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基，诸如苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2，3-b]噻吩基、吩噁塞基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基”(包括“3至14元非芳族杂环基”)的实例包括含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的成环原子的3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基。
“非芳族杂环基”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环基，诸如氮丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基等；以及9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基，诸如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2，3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂
基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，“含氮杂环基”的实例包括含有至少一个氮原子作为成环原子的“杂环基”。
在本说明书中，“任选地取代的杂环基”的实例包括任选地具有选自前面提到的取代基A的一个或多个取代基的杂环基。
“任选地取代的杂环基”中的取代基的数目为例如1至3。当这些取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括各自任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基和3至14元非芳族杂环基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自卤素原子、任选地被卤化的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”的甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基。
“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
在此，烃-磺酰基是指烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基是指杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基键合的亚磺酰基，并且杂环基亚磺酰基是指杂环基键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C1-6烷基膦酰基(例如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的氨基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自取代基A的取代基”的氨基。
任选地取代的氨基的优选实例包括氨基、单-或二-(任选地被卤化的C1-6烷基)氨基(例如甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基(例如二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选地被卤化的C1-6烷基)-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如苯甲酰基氨基)、单-或-二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)、单-或二-5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如哌啶基羰基氨基、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选地取代的氨基甲酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自取代基A的取代基”的氨基甲酰基。
任选地取代的氨基甲酰基的优选实例包括氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自取代基A的取代基”的硫代氨基甲酰基。
任选地取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或-二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的氨磺酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自取代基A的取代基”的氨磺酰基。
任选地取代的氨磺酰基的优选实例包括氨磺酰基、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的羟基”的实例包括任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自取代基A的取代基”的羟基。
任选地取代的羟基的优选实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基(例如环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如烟酰基氧基)、3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基氧基(例如吡啶基氧基)、氨基甲酰氧基、C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选地取代的硫烷基”的实例包括任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自取代基A的取代基”的硫烷基和卤化硫烷基。
任选地取代的硫烷基的优选实例包括硫烷基(-SH)基团、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10环烷硫基(例如环己硫基)、C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰硫基(例如苯甲酰硫基)、5至14元芳族杂环基硫基(例如吡啶基硫基)和卤化硫基(例如五氟硫基)。
在本说明书中，“任选地取代的甲硅烷基”的实例包括任选地具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，这些取代基各自任选地具有1至3个选自取代基A的取代基”的甲硅烷基。
任选地取代的甲硅烷基的优选实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
关于化合物1，式(I)：P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：165)中的每个符号的定义在下文详细描述。
P1是由下式表示的基团：
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RAl、RA2和RA3各自独立地为氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基。
P1优选地为乙酰基、甲基或氢原子。
P2代表-NH2或-OH。
A2代表Aib或D-Ala。
A6代表Iva、Phe或Val。
A7代表Ile、Lys或Val。
A8代表Ser。
A9代表Asp、Leu或Phe。
A10代表Tyr。
A11代表Aib或Ser。
A12代表Ile。
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14代表Leu。
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16代表Arg或Lys。
A17代表Aib、Gln或Ile。
A18代表Ala或His。
A19代表Gln或Ser。
A20代表Aib、Ala或Gln。
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22代表Phe或αMePhe。
A23代表Ile或Val。
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)。
A25代表Trp。
A26代表Aib、Iva或Leu。
A27代表Leu。
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29代表Gln或Gly。
A30代表Arg、Gly或缺失。
A31代表Pro或缺失。
A32代表Ser或缺失。
A33代表Ser或缺失。
A34代表Gly或缺失。
A35代表Ala或缺失。
A36代表Pro或缺失。
A37代表Pro或缺失。
A38代表Pro或缺失。
A39代表Lys、Ser或缺失。
A40代表Arg、Lys或缺失。
假设在A31至A40全部代表缺失的情况下，则A2代表Aib。
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)。R代表取代基。
优选地，R代表X-L-，其中L代表包含PEG和/或氨基酸或者由PEG和/或氨基酸组成的二价接头，并且X代表取代基。已知的PEG接头、氨基酸接头或它们的组合可以用作二价接头，只要其能够将Lys连接至取代基即可。作为替代，优选地，R代表X-L-，其中L代表键或二价取代基，并且X代表任选地取代的烃基，或其盐。可以使用已知的二价取代基，包括但不限于亚烷基、羰基、氧羰基、亚氨基、烷基亚氨基、磺酰基、氧基、硫化物基团、酯键、酰胺键、碳酸酯键或它们的组合。更优选地，R代表X-L-，其中L是选自
包含一个或两个至九个连接的甘氨酸的甘氨酸接头或单键中的一者或多于一者的组合，并且X代表C6-C20单酸或二酸，或者乙酰基。
具体地讲，R代表X-L-，其中X-L-优选地代表Trda-GGGG-(Trda：C13二酸)、Trda-GGGGG-、Trda-GGGGGG-、Teda-GGGG-(Teda：C14二酸)、Teda-GGGGG-、Teda-GGGGGG-、Peda-GGGG-(Peda：C15二酸)、Peda-GGGGG-、Peda-GGGGGG-、Heda-GGGG-(Heda：C16二酸)、Heda-GGGGG-、Heda-GGGGGG-、Hepda-GGGG-(Hepda：C17二酸)、Hepda-GGGGG-、Hepda-GGGGGG-、Oda-GGGG-(Oda：C18二酸)、Oda-GGGGG-、Oda-GGGGGG-、Eda-GGGG-(Eda：C20二酸)、Eda-GGGGG-、Eda-GGGGGG-、Eda-GGGGGGGGG-。作为替代，特别优选地，R代表X-L-，其中L代表包含五个或六个连接的甘氨酸的甘氨酸接头，并且X代表C16-C20线性饱和二羧酸。
此外，当选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)时，优选地，选自A12、A14和A17的一种氨基酸代表Lys(R)，并且更优选地，选自A14和A17的一种氨基酸代表Lys(R)。
化合物(I)的优选实例包括由下式(II)表示的肽或其盐。
式(II)：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：166)
在式(II)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A2代表Aib或D-Ala。
A6代表Iva、Phe或Val。
A7代表Ile、Lys或Val。
A8代表Ser。
A9代表Asp、Leu或Phe。
A10代表Tyr。
A11代表Aib或Ser。
A12代表Ile。
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14代表Leu。
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16代表Arg或Lys。
A17代表Aib、Gln或Ile。
A18代表Ala或His。
A19代表Gln或Ser。
A20代表Aib、Ala或Gln。
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22代表Phe或αMePhe。
A23代表Ile或Val。
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)。
A25代表Trp。
A26代表Aib、Iva或Leu。
A27代表Leu。
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29代表Gln或Gly。
A30代表Arg或Gly。
A39代表Lys或Ser。
A40代表Arg、Lys或缺失。
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，并且R如上文所定义。
化合物(I)的优选的其他实例包括由下式(III)表示的肽或其盐。
式(III)：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：167)
在式(III)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A2代表Aib或D-Ala。
A7代表Ile、Lys或Val。
A8代表Ser。
A9代表Asp、Leu或Phe。
A10代表Tyr。
A11代表Ser。
A12代表Ile。
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu或Tyr。
A14代表Leu。
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16代表Lys。
A17代表Gln或Ile。
A18代表Ala或His。
A19代表Gln或Ser。
A20代表Aib或Gln。
A21代表Glu或Leu。
A22代表Phe。
A23代表Ile或Val。
A24代表Lys或Lys(Ac)。
A25代表Trp。
A26代表Aib或Leu。
A27代表Leu。
A28代表Lys或Lys(Ac)。
A29代表Gly。
A30代表Gly。
A39代表Lys或Ser。
A40代表Arg或缺失。
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，并且R如上文所定义。
另外，化合物(I)的优选的其他实例包括由下式(IV)表示的肽或其盐。
式(IV)：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：168)
在式(IV)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A6代表Iva、Phe或Val。
A7代表Ile或Val。
A8代表Ser。
A9代表Asp或Leu。
A10代表Tyr。
A11代表Aib或Ser。
A12代表Ile。
A13代表Aib、Ala或D-Iva。
A14代表Leu。
A15代表Asp。
A16代表Arg。
A17代表Aib、Gln或Ile。
A18代表Ala或His。
A19代表Gln。
A20代表Aib、Ala或Gln。
A21代表Glu、Asn、Asp或Ser。
A22代表Phe或αMePhe。
A23代表Val。
A24代表Arg、Asp或Asn。
A25代表Trp。
A26代表Leu或Iva。
A27代表Leu。
A28代表Ala或Arg。
A29代表Gln或Gly。
A30代表Arg或Gly。
A40代表Arg或缺失。
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，并且R如上文所定义。
另外，化合物(I)的优选的其他实例包括由下式(V)表示的肽或其盐。
式(V)：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A91-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：169)
在式(V)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A6代表Iva、Phe或Val。
A7代表Ile、Lys或Val。
A8代表Ser。
A9代表Asp、Leu或Phe。
A10代表Tyr。
A11代表Aib或Ser。
A12代表Ile。
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva。
A14代表Leu。
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr。
A16代表Arg或Lys。
A17代表Aib、Gln或Ile。
A18代表Ala或His。
A19代表Gln或Ser。
A20代表Aib、Ala或Gln。
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser。
A22代表Phe或αMePhe。
A23代表Ile或Val。
A24代表Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)。
A25代表Trp。
A26代表Aib、Iva或Leu。
A27代表Leu。
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)。
A29代表Gln或Gly。
A30代表Arg、Gly或缺失。
A31至A40全部代表缺失。
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，并且R如上文所定义。
化合物(I)的特别优选的实例包括由下式(VI)表示的肽或其盐。
式(VI)：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：170)
在式(VI)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A6代表Iva、Phe或Val。
A7代表Ile或Val。
A8代表Ser。
A9代表Asp或Leu。
A10代表Tyr。
A11代表Ser。
A12代表Ile。
A13代表Aib或Ala。
A14代表Leu。
A15代表Asp。
A16代表Arg或Lys。
A17代表Aib、Gln或Ile。
A18代表Ala或His。
A19代表Gln。
A20代表Aib或Gln。
A21代表Asn、Glu或Asp。
A22代表Phe。
A23代表Val。
A24代表Arg、Asn或Lys。
A25代表Trp。
A26代表Iva或Leu。
A27代表Leu。
A28代表Ala、Arg或Lys。
A29代表Gln或Gly。
A30代表Arg或Gly。
A40代表Arg、Lys或缺失。
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，并且R如上文所定义。
另外，化合物(I)的优选的其他实例包括由上式(I)表示的肽，或其盐，
其中P1如上文所定义，
P2如上文所定义，
A2代表Aib或D-Ala，
A6代表Iva、Phe或Val，
A7代表Ile、Lys或Val，
A8代表Ser，
A9代表Asp、Leu或Phe，
A10代表Tyr，
A11代表Aib或Ser，
A12代表Ile，
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva，
A14代表Leu，
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr，
A16代表Arg或Lys，
A17代表Aib、Gln或Ile，
A18代表Ala或His，
A19代表Gln或Ser，
A20代表Aib、Ala或Gln，
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser，
A22代表Phe或αMePhe，
A23代表Ile或Val，
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)，
A25代表Trp，
A26代表Aib、Iva或Leu，
A27代表Leu，
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)，
A29代表Gln或Gly，
A30代表Arg、Gly或缺失，
A31代表Pro或缺失，
A32代表Ser或缺失，
A33代表Ser或缺失，
A34代表Gly或缺失，
A35代表Ala或缺失，
A36代表Pro或缺失，
A37代表Pro或缺失，
A38代表Pro或缺失，
A39代表Lys、Ser或缺失，并且
A40代表Arg、Lys或缺失。
假设A31至A40全部代表缺失，则A2代表Aib。
另外，化合物(I)的优选的其他实例包括由上式(I)表示的肽，或其盐，
其中P1如上文所定义，
P2如上文所定义，
A2代表Aib或D-Ala，
A6代表Iva、Phe或Val，
A7代表Ile、Lys或Val，
A8代表Ser，
A9代表Asp、Leu或Phe，
A10代表Tyr，
A11代表Aib或Ser，
A12代表Ile，
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva，
A14代表Leu，
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr，
A16代表Arg或Lys，
A17代表Aib、Gln或Ile，
A18代表Ala或His，
A19代表Gln或Ser，
A20代表Aib、Ala或Gln，
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser，
A22代表Phe或αMePhe，
A23代表Ile或Val，
A24代表Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)，
A25代表Trp，
A26代表Aib、Iva或Leu，
A27代表Leu，
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)，
A29代表Gln或Gly，
A30代表Arg、Gly或缺失，
A31代表Pro或缺失，
A32代表Ser或缺失，
A33代表Ser或缺失，
A34代表Gly或缺失，
A35代表Ala或缺失，
A36代表Pro或缺失，
A37代表Pro或缺失，
A38代表Pro或缺失，
A39代表Lys、Ser或缺失，并且
A40代表Arg、Lys或缺失。
假设A31至A40全部代表缺失，则A2代表Aib。
选自A12、A14和A17的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，并且R如上文所定义。
化合物(I)的另外的更优选的其他实例包括由下式(VII)表示的肽或其盐。
式(VII)：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-Leu-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：567)
在式(VII)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A6代表Iva、Phe或Val。
A7代表Ile或Val。
A9代表Asp或Leu。
A13代表Aib或Ala。
A16代表Arg或Lys。
A17代表Aib、Gln或Ile。
A18代表Ala或His。
A20代表Aib或Gln。
A21代表Asn、Glu或Asp。
A24代表Arg、Asn或Lys。
A26代表Iva或Leu。
A28代表Ala、Arg或Lys。
A29代表Gln或Gly。
A30代表Arg或Gly。
A40代表Arg、Lys或缺失。
化合物(I)的另外的更优选的其他实例包括由下式(VIII)表示的肽或其盐。
式(VIII)：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(R)-Asp-Arg-Aib-A18-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：568)；
在式(VIII)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A18代表Ala或His。
A40代表Arg或缺失。
R代表X-L-。
-L-代表-GGGGG-或-GGGGGG-。
X代表Heda、Hepda、Oda或Eda。
化合物(I)的另外的更优选的其他实例包括由下式(IX)表示的肽或其盐。
式(IX)：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(R)-A18-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：569)；
在式(IX)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A18代表Ala或His。
A40代表Arg或缺失。
R代表X-L-。
-L-代表-GGGGG-或-GGGGGG-。
X代表Heda、Hepda、Oda或Eda。
具体地讲，化合物(I)的优选的具体实例包括由下式表示的肽：
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：12)；
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：36)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：65)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：110)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Scr-Asp-Tyr-Scr-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：119)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：123)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Heda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Al a-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：458)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Heda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：470)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hepda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：478)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hepda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：479)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：454)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：452)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：354)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：355)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Heda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：520)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Heda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：522)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hepda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：521)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hepda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：523)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：495)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：497)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Al a-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：488)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：534)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Heda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：536)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Heda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：537)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hep da-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：538)；
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hepda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：519)；
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或
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Eda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：565)；
或其盐。
此外，化合物(I)的特别优选的其他实例包括由下式(X)表示的肽或其盐。
式(X)：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-A14-Asp-Arg-A17-A18-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：566)
在式(X)中，P1如上文所定义。
P2如上文所定义。
A14代表Leu。
A17代表Aib。
A18代表Ala或His。
A40代表Arg或缺失。
选自A14和A17的任何一种氨基酸代表Lys(R)。
R代表X-L-。
L代表包含五个或六个连接的甘氨酸的甘氨酸接头。
X代表C16-C20线性饱和二羧酸。
另外，化合物(I)的实例包括由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3表示的肽。
化合物(I)可以根据本身已知的肽合成方法来制备。肽合成方法可以是例如固相合成工艺和液相合成工艺中的任一种。也就是说，可以根据所需的序列，通过重复缩合能够构成化合物(I)的部分肽或氨基酸和剩余部分(可以由两个或更多个氨基酸构成)来产生目标肽。当具有期望序列的产物具有保护基团时，可以通过消除保护基团来产生目标肽。已知的保护基团的缩合方法和消除方法的实例包括以下(1)-(5)中描述的方法。
(1)M.Bodanszky和M.A.Ondetti：Peptide Synthesis，IntersciencePublishers，New York(1966)
(2)Schroeder和Luebke：The Peptide，Academic Press，New York(1965)
(3)Nobuo Izumiya等人：Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken(Basics andexperiments of peptide synthesis)，Maruzen Co.出版(1975)
(4)Haruaki Yajima和Shunpei Sakakibara：Seikagaku Jikken Koza(Biochemical Experiment)1，Tanpakushitsu no Kagaku(Chemistry of Proteins)IV，205(1977)
(5)Haruaki Yajima编辑：Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(A sequel toDevelopment of Pharmaceuticals)，第14卷，Peptide Synthesis，Hirokawa Shoten出版
在反应之后，可以使用常规的纯化方法来纯化并分离化合物(I)，这些纯化方法诸如加以组合的溶剂萃取、蒸馏、柱色谱法、液相色谱法、重结晶等。当通过上文提到的方法获得的肽呈游离形式时，可以通过已知方法将其转化为合适的盐；相反，当以盐的形式获得肽时，可以通过已知的方法将该盐转化为游离形式或其他的盐。
起始化合物也可以是盐。这种盐的实例包括被例示为下文提到的化合物(I)的盐的那些。
对于受保护的氨基酸或肽的缩合，可以使用可用于肽合成的各种活化试剂，这些活化试剂特别优选地是三鏻盐、四甲基脲盐、碳二亚胺等。三鏻盐的实例包括苯并三唑-1-基氧基三(吡咯嗪并)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、溴代三(吡咯嗪并)鏻六氟磷酸盐(PyBroP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯嗪并)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)，四甲基脲盐的实例包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(5-降冰片烷-2，3-二羧基酰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)，并且碳二亚胺的实例包括N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)等。对于使用这些的缩合，优选添加外消旋化抑制剂[例如N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺(HONB)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)等]。待用于缩合的溶剂可以从已知可用于肽缩合反应的那些溶剂中适当选择。例如，可以使用酸酰胺，诸如无水或含水N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；卤化烃，诸如二氯甲烷、氯仿等；醇类，诸如三氟乙醇、苯酚等；亚砜类，诸如二甲基亚砜等；叔胺类，诸如吡啶等；醚类，诸如二噁烷、四氢呋喃等；腈类，诸如乙腈、丙腈等；酯类，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；这些物质的适当混合物等。反应温度适当地选自已知可用于肽结合反应的范围，并且通常选自约-20℃至90℃的范围。通常使用1.5至6倍过量的活化的氨基酸衍生物。在固相合成中，当使用茚三酮反应的测试揭示缩合不充分时，可以通过重复该缩合反应而不消除保护基团来进行充分缩合。如果即使在重复该反应之后缩合仍然不充分，则可以用乙酸酐、乙酰基咪唑等来酰化未反应的氨基酸，以使得可以避免对后续反应的影响。
用于起始氨基酸的氨基的保护基团的实例包括苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔戊氧基羰基、异冰片基氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基(Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(Br-Z)、金刚烷基氧基羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、二苯基硫膦基(diphenylphosphinothioyl)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯甲基等。
除了上文提到的C1-6烷基、C3-10环烷基、C7-14芳烷基之外，用于起始氨基酸的羧基保护基团的实例还包括烯丙基、2-金刚烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯甲酰甲基和苄氧基羰基酰肼、叔丁氧基羰基酰肼、三苯甲基酰肼等。
丝氨酸或苏氨酸的羟基可以例如通过酯化或醚化来保护。适于酯化的基团的实例包括低级(C2-4)烷酰基(诸如乙酰基等)、芳酰基(诸如苯甲酰基等)，以及衍生自有机酸的基团等。此外，适于醚化的基团的实例包括苄基、四氢吡喃基、叔丁基(But)、三苯甲基(Trt)等。
用于酪氨酸的酚羟基的保护基团的实例包括Bzl、2，6-二氯苄基、2-硝基苄基、Br-Z、叔丁基等。
组氨酸咪唑的保护基团的实例包括对甲苯磺酰基(Tos)、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、二硝基苯基(DNP)、苄氧基甲基(Bom)、叔丁氧基甲基(Bum)、Boc、Trt、Fmoc等。
用于精氨酸的胍基的保护基团的实例包括Tos、Z、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、对甲氧基苯磺酰基(MBS)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6磺酰基(Pmc)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、2，2，4，6，7-E甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、Boc、Z、NO2等。
用于赖氨酸的侧链氨基的保护基团的实例包括Z、Cl-Z、三氟乙酰基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基(Dde)等。
用于色氨酸的吲哚基的保护基团的实例包括甲酰基(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等。
用于天冬酰胺和谷氨酰胺的保护基团的实例包括Trt、氧杂蒽基(Xan)、4，4’-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2，4，6-三甲氧基苄基(Tmob)等。
起始材料中的活化羧基的实例包括对应的酸酐、叠氮化物、活性酯[与醇(例如五氯苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，4-二硝基苯酚、氰基甲醇、对硝基苯酚、HONB、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt))的酯]等。起始材料中的活化氨基的实例包括对应的磷酰胺。
用于除去(消除)保护基团的方法的实例包括在催化剂诸如Pd-黑或Pd-碳存在下催化还原氢气流；使用无水氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸(TFA)、三甲基溴硅烷(TMSBr)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、四氟硼酸、三(三氟)硼酸、三溴化硼或它们的混合物溶液的酸处理；使用二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪等的碱处理；以及在液氨中用钠还原，等等。通过上述酸处理的消除反应通常在-20℃至40℃的温度下进行；通过添加阳离子清除剂诸如苯甲醚、苯酚、苯甲硫醚、间甲酚和对甲酚；二甲基硫醚、1，4-丁二硫醇、1，2-乙二硫醇、三异丙基硅烷等有效地进行酸处理。另外，通过苯硫酚处理除去用作组氨酸的咪唑的保护基团的2，4-二硝基苯基；通过在1，2-乙二硫醇、1，4-丁二硫醇等存在下的酸处理以及通过用稀氢氧化钠、稀氨水等碱处理脱保护来除去用作色氨酸的吲哚的保护基团的甲酰基。
对不应当参与起始材料和保护基团的反应的官能团的保护、对保护基团的消除、对参与反应的官能团的活化等可以从已知的保护基团和已知的手段中适当选择。
在制备肽的酰胺的方法中，通过使用用于酰胺合成的树脂的固相合成来形成酰胺，或者使羧基末端氨基酸的α-羰基酰胺化，并且使肽链朝向氨基侧延长至所需的肽长度，此后制备其中仅除去肽链的N-末端α-氨基的保护基团的肽和其中仅除去肽链的C-末端羧基的保护基团的肽，并且这两种肽在上述的混合溶剂中缩合。关于缩合反应的细节，上述同样适用。在纯化通过缩合获得的受保护的肽之后，可以通过上述方法除去所有保护基团以得到所需的粗多肽。通过使用各种公知的纯化手段纯化该粗肽，并且冷冻干燥主要级分，可以制备所述肽的所需酰胺。
当化合物(I)作为诸如对映异构体、非对映异构体等、构象异构体等的构型异构体存在时，它们也涵盖于化合物(I)中，并且各自可以根据需要通过本身已知的手段或以上分离方法和纯化方法进行分离。此外，当化合物(I)呈外消旋物形式时，可以通过常规光学拆分将其分离成S-形式和R-形式。当化合物(I)包括立体异构体时，单独的异构体和每种异构体的混合物这两者也涵盖于化合物(I)中。
可以根据本身已知的方法以及使用取代基和聚乙二醇对化合物(I)进行化学修饰。例如，可以通过向化合物(I)的Cys残基、Asp残基、Glu残基、Lys残基等引入取代基以及/或者将聚乙二醇与所述残基等共轭地键合，来产生经化学修饰的化合物(I)。此外，化合物(I)与取代基和聚乙二醇之间可以存在接头结构。
通过取代基和/或聚乙二醇(PEG)修饰的化合物(I)产生例如促进治疗和诊断上重要的肽的生物活性、延长其血液循环时间、降低其免疫原性、增强其溶解性以及增强其对代谢的抗性的作用。
PEG的分子量不受特别限制，并且通常为约1K至约1000K道尔顿、优选地约10K至约100K道尔顿、更优选地约20K至约60K道尔顿。
通过取代基修饰化合物(I)可以通过基于已知的氧化反应和还原反应引入取代基来进行。
可以使用本领域熟知的方法作为通过PEG修饰化合物(I)的方法，并且例如可以使用下文所述的方法。
(1)使具有活性酯的聚乙二醇化试剂(例如SUNBRIGHT MEGC-30TS(商品名)，NOFCorp.)与化合物(I)的氨基键合。
(2)使具有醛的聚乙二醇化试剂(例如SUNBRIGHT ME-300AL(商品名)，NOF Corp.)与化合物(I)的氨基键合。
(3)使二价交联试剂(例如GMBS(Dojindo Laboratories)、EMCS(DojindoLaboratories)、KMUS(Dojindo Laboratories)、SMCC(Pierce))与化合物(I)键合，然后将具有硫醇基团的聚乙二醇化试剂(例如SUNBRIGHT ME-300-SH(商品名)，NOF Corp.)键合至其上。
(4)通过SH引入剂(例如D-半胱氨酸残基、L-半胱氨酸残基、特劳特试剂(Traut’sreagent))将硫醇基团引入化合物(I)，然后使该硫醇基团与具有马来酰亚胺基团的聚乙二醇化试剂(例如SUNBRIGHT ME-300MA(商品名)，NOF Corp.)反应。
(5)通过SH引入剂(例如D-半胱氨酸残基、L-半胱氨酸残基、特劳特试剂)将硫醇基团引入化合物(I)，然后使该硫醇基团与具有碘乙酰胺基团的聚乙二醇化试剂(例如SUNBRIGHT ME-300IA(商品名)，NOF Corp.)反应。
(6)将ω-氨基羧酸、α-氨基酸等作为接头引入化合物(I)的N-末端氨基，然后使源自该接头的氨基与具有活性酯的聚乙二醇化试剂(例如SUNBRIGHT MEGC-30TS(商品名)，NOF Corp.)反应。
(7)将ω-氨基羧酸、α-氨基酸等作为接头引入化合物(I)的N-末端氨基，然后使源自该接头的氨基与具有醛基团的聚乙二醇化试剂(例如SUNBRIGHT ME-300AL(商品名)，NOFCorp.)反应。
此外，化合物(I)可以是溶剂合物(例如水合物)或非溶剂合物(例如非水合物)。
可以用同位素(例如3H、14C、35S、125I)等来标记化合物(I)。
另外，化合物(I)可以是氘转化形式，其中1H被转化为2H(D)。
用同位素标记或取代的化合物(I)可以用作例如用于正电子发射断层扫描(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，并且可用于医学诊断等领域。
对于本文提到的肽，根据常规肽标记，左端是N-末端(氨基末端)，右端是C-末端(羧基末端)。肽的C-末端可以是酰胺(-CONH2)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、烷基酰胺(-CONHRa)和酯(-COORa)中的任一种。特别地，酰胺(-CONH2)是优选的。
化合物(I)可以是盐形式。这种盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。
金属盐的优选实例包括碱金属盐，诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。
与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N，N-二苄基乙二胺等形成的盐。
与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
在上文提到的盐中，药学上可接受的盐是优选的。例如，当化合物具有酸性官能团时，无机盐诸如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等、铵盐等是优选的；并且当化合物具有碱性官能团时，例如与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，或与有机酸诸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐是优选的。
化合物(I)可以是前药形式。
前药是指在生物体内的生理条件下通过由于酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)的化合物，即，根据酶通过氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物；通过由于胃酸等的水解等而转化为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前药的实例包括其中化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，其中化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等的化合物)；其中化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)；其中化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中化合物(I)的羧基被C1-6烷基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物)，等等。其中，优选地使用其中化合物(I)的羧基被C1-6烷基诸如甲基、乙基、叔丁基等酯化的化合物。这些化合物可以通过本身已知的方法由化合物(I)产生。
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化为化合物(I)的前药，诸如IYAKUHINno KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)，第7卷，Design of Molecules，第163-198页(由HIROKAWA SHOTEN出版(1990))中描述的那些。
在本说明书中，前药可以形成盐。这种盐的实例包括作为化合物(I)的盐例示的那些。
化合物(I)可以是晶体。化合物(I)中还包括具有单一晶形或多种晶形的混合物的晶体。可以通过根据本身已知的结晶方法使化合物(I)结晶来产生晶体。
此外，化合物(I)可以是药学上可接受的共晶体或共晶体盐。在此，共晶体或共晶体盐是指由两种或更多种在室温下为固体的特定物质组成的结晶物质，所述特定物质各自具有不同的物理性质(例如结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性、稳定性等)。共晶体和共晶体盐可以通过本身已知的共结晶来产生。
化合物(I)的晶体在物理化学性质(例如熔点、溶解性、稳定性)和生物学性质(例如药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、功效表达)方面优异，因此尤其可用作药物。
化合物(I)及其前药(下文有时缩写为本发明的化合物)具有GIP受体活化作用。
本发明的化合物在体内具有高GIP受体选择性活化作用。
GIP是一种称为肠降血糖素的胃肠激素，对胰腺的胰岛素分泌具有促进作用。肠降血糖素与葡萄糖代谢密切相关，因此具有GIP受体活化作用的化合物可用于预防和治疗与异常葡萄糖代谢有关的症状，包括糖尿病和肥胖症。此外，本发明化合物具有GIP受体选择性活化作用，并且通过活化最后区中的GABA能神经元来抑制呕吐。
更具体地讲，本发明的化合物具有降血糖作用、止吐作用等。
本发明的化合物具有高化学稳定性，和体内效果的极佳持久性。
本发明的化合物可以用作GIP受体活化剂。
在本发明中，GIP受体活化剂(GIP受体激动剂)是指具有GIP受体活化作用的剂。此外，GIP受体选择性活化剂(GIP受体选择性激动剂)特别地指对GIP受体的EC50是对GLP-1受体的EC50的1/1000或更低、优选地1/10000或更低的剂。
本发明的化合物具有低毒性(例如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)，显示出一些副作用，并且可以作为用于预防或治疗下文提到的各种疾病的剂安全地施用于哺乳动物(例如人、牛、马、犬、猫、猴、小鼠、大鼠)，等等。
凭借上文提到的对GIP受体的活化作用，本发明的化合物可以用作治疗或预防各种疾病(包括糖尿病和肥胖症)的剂。本发明的化合物可以用作预防或治疗例如以下疾病的剂：症状性肥胖症、基于单纯性肥胖的肥胖症、与肥胖症相关联的疾病状态或疾病、进食障碍、糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖性糖尿病)、高脂血症(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高脂血症)、高血压、心力衰竭、糖尿病并发症[例如神经病变、肾病、视网膜病变、糖尿病性心肌病、白内障、大血管病变、骨质减少、高渗性糖尿病昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃肠道感染、真皮软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口腔干燥症、听觉减退、脑血管障碍、外周血液循环障碍]、代谢综合征(具有3种或更多种选自以下的疾病状态：高甘油三酯(TG)血症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症、高血压、腹部肥胖和葡萄糖耐量受损)、肌肉减少症等。
症状性肥胖症的实例包括内分泌性肥胖症(例如，库欣综合征(Cushingsyndrome)、甲状腺功能减退症、胰岛瘤、肥胖II型糖尿病、假性甲状旁腺功能减退症、性腺机能减退症)、中心性肥胖症(例如下丘脑性肥胖症、额叶综合征、克莱恩-莱文综合征(Kleine-Levin syndrome))、遗传性肥胖症(例如普拉德-威利综合征(Prader-Willisyndrome)、劳穆比三氏综合征(Laurence-Moon-Biedl syndrome))、药物诱导的肥胖症(例如类固醇、吩噻嗪、胰岛素、磺酰脲(SU)剂、β-阻断剂诱导的肥胖症)，等等。
与肥胖症相关联的疾病状态或疾病的实例包括葡萄糖耐量障碍、糖尿病(特别是2型糖尿病、肥胖性糖尿病)、脂质代谢异常(与上文提到的高脂血症同义)、高血压、心力衰竭、高尿酸血症/痛风、脂肪肝(包括非酒精性脂肪性肝炎)、冠心病(心肌梗塞、心绞痛)、脑梗塞(脑血栓形成、短暂性脑缺血发作)、骨/关节疾病(膝骨关节炎、髋骨关节炎、变形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸暂停综合征/匹克威克综合征(Pickwick syndrome)、月经紊乱(月经周期异常、月经量和周期异常、闭经、月经异常症状)、代谢综合征等。
日本糖尿病学会于1999年报道了关于糖尿病诊断标准的新诊断标准。
根据该报道，糖尿病是指满足以下中任一项的状态：空腹血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为126mg/dl或更高、在75g口服葡萄糖耐量测试(75g OGTT)中的2小时值(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为200mg/d1或更高，以及偶然血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为200mg/dl或更高。另外，不适用于上文提到的糖尿病并且不是表现出“空腹血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)低于110mg/dl或在75g口服葡萄糖耐量测试(75g OGTT)中的2小时值(静脉血浆中的葡萄糖浓度)低于140mg/dl”(正常型)的状态的状态被称为“临界型”。
另外，美国糖尿病协会(ADA)于1997年，并且世界卫生组织(WHO)于1998年报道了关于糖尿病诊断标准的新诊断标准。
根据这些报道，糖尿病是指满足以下条件的状态：空腹血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为126mg/dl或更高，并且在75g口服葡萄糖耐量测试中的2小时值(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为200mg/dl或更高。
根据上文提到的报道，葡萄糖耐量受损是指满足以下条件的状态：空腹血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)低于126mg/dl，并且在75g口服葡萄糖耐量测试中的2小时值(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为140mg/dl或更高且低于200mg/dl。根据ADA的报道，表现出110mg/dl或更高且低于126mg/dl的空腹血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)的状态被称为IFG(空腹血糖受损(Impaired Fasting Glucose))。另一方面，根据WHO的报道，在75g口服葡萄糖耐量测试中表现出低于140mg/dl的2小时值(静脉血浆中的葡萄糖浓度)的IFG(空腹血糖受损)状态被称为IFG(空腹血糖异常(ImpairedFasting Glycemia))。
本发明的化合物还用作预防或治疗根据上文提到的新诊断标准、临界型糖尿病、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹血糖受损)和IFG(空腹血糖异常)确定的糖尿病的剂。另外，本发明的化合物可以预防临界型、萄糖耐量受损、IFG(空腹血糖受损)或IFG(空腹血糖异常)进展为糖尿病。
本发明的化合物还可用作预防或治疗代谢综合征的剂。与患有单一生活方式相关疾病的患者相比较，心血管疾病的发病率在代谢综合征患者中明显较高。因此，预防或治疗代谢综合征对于预防心血管疾病极其重要。
代谢综合征的诊断标准由WHO于1999年并且由NCEP于2001年宣布。根据WHO的诊断标准，患有高胰岛素血症或异常葡萄糖耐量(作为要求)以及内脏型肥胖症、血脂异常(高TG或低HDL)和高血压中的两种或更多种的个体被诊断为患有代谢综合征(世界卫生组织：Definition，Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus andItsComplications.第I部分：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus，世界卫生组织，Geneva，1999)。根据美国国家胆固醇教育计划(缺血性心脏病指南)的成人治疗小组III的诊断标准，患有内脏型肥胖症、高甘油三酯血症、低HDL-胆固醇血症、高血压和异常葡萄糖耐量中的三种或更多种的个体被诊断为患有代谢综合征(国家胆固醇教育计划：关于成人高血胆固醇的检测、评估和治疗(成人治疗小组III)的国家胆固醇教育计划(NCEP)专家小组的第三次报告的执行摘要。The Journal of the American MedicalAssociation，第285卷，2486-2497，2001)。
本发明的化合物可以用作例如由下列(1)-(6)中所述的临床病理状况或病因引起的呕吐或恶心的预防/治疗剂。此外，本发明的化合物可以用作慢性原因不明的恶心和呕吐的预防/治疗剂。呕吐或恶心还包括迫切需要通过口腔排出胃内容物的不愉快感觉，诸如感觉反胃和干呕，并且还可能伴有自主症状，诸如面色苍白、冷汗、唾液分泌、心动过速和腹泻。呕吐还包括急性呕吐、迁延性呕吐和预期性呕吐。
(1)伴有呕吐或恶心的疾病，诸如胃轻瘫、胃肠蠕动减缓症、腹膜炎、腹部肿瘤、便秘、胃肠道梗阻、周期性呕吐综合征、慢性原因不明的恶心和呕吐、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、高钾血症、脑水肿、颅内病变、代谢障碍、感染引起的胃炎、术后疾病、心肌梗塞、偏头痛、颅内高压和颅内低压(例如高原病)；
(2)药物引起的呕吐或恶心，其中药物诸如(i)烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、异环磷酰胺、替莫唑胺、白消安、苯达莫司汀和美法仑)、细胞毒性抗生素(例如更生霉素、多柔比星、丝裂霉素-C、博来霉素、表柔比星、放线菌素D、氨柔比星、伊达比星、柔红霉素和吡柔比星)、抗代谢剂(例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依诺他滨和氯法拉滨)、长春花生物碱(例如依托泊苷、长春碱和长春新碱)、其他化学治疗剂诸如顺铂、丙卡巴肼、羟基脲、氮胞苷、伊立替康、干扰素α、白介素-2、奥沙利铂、卡铂、奈达铂和米铂；(ii)阿片类止痛剂(例如吗啡)；(iii)多巴胺受体D1D2激动剂(例如阿扑吗啡)；(iv)大麻和大麻素产品，包括大麻剧吐综合征
(3)放射病或者用于治疗癌症的对胸部、腹部等的放射疗法引起的呕吐或恶心；
(4)有毒物质或毒素引起的呕吐或恶心；
(5)怀孕引起的呕吐和恶心，包括妊娠剧吐；以及
(6)由前庭障碍(诸如晕动病或头晕)引起的呕吐和恶心。
本发明的化合物还可以用于二级预防或抑制上文提到的各种疾病(例如心血管事件，诸如心肌梗塞等)的进展。此外，本发明的化合物还可用作摄食抑制剂和体重降低剂。本发明的化合物还可以与饮食疗法(例如用于糖尿病的饮食疗法)和运动疗法组合使用。
含有本发明化合物的药物显示出低毒性并且根据通常用作药物制剂的生产方法的本身已知的方法(例如日本药典中描述的方法)使用单独的或与药理学上可接受的载剂混合的本发明化合物获得，并且作为药物制剂口服或肠胃外(例如局部、直肠、静脉内施用)安全地施用，所述药物制剂例如片剂(包括糖包衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口服崩解片剂)、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、液体、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂等)、外用制剂(例如经鼻制剂、皮肤制剂、软膏剂)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻用制剂、肺部制剂(吸入剂)、输血，等等。
这些制剂可以是控制释放制剂，诸如快速释放制剂、持续释放制剂等(例如持续释放微胶囊)。
药物制剂中的本发明化合物的含量是整个制剂的约0.01重量％至约100重量％。
上文提到的药学上可接受的载剂可以由常规用作制剂材料的各种有机或无机载剂材料例示，例如，用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等。另外，如有必要，也可以适当地以合适的量使用一般添加剂，诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘合剂的实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
悬浮剂的实例包括表面活性剂，诸如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；诸如此类。
等渗剂的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液，诸如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
舒缓剂的实例包括苯甲醇等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
着色剂的实例包括水溶性食用煤焦油染料(例如食用染料，诸如食品红2号和3号、食品黄4号和5号、食品蓝1号和2号等)、水不溶性色淀染料(如前面提到的水溶性食用煤焦油染料的铝盐)、天然染料(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)等。
甜味剂的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊等。
吸附剂的实例包括多孔淀粉、硅酸钙(商品名：Florite RE)、偏硅酸铝镁(商品名：Neusilin)和轻质无水硅酸(商品名：Sylysia)。
润湿剂的实例包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。
在口服制剂的生产过程中，可以出于掩蔽味道、肠溶性或持久性的目的在必要时施加包衣。
待用于包衣的包衣基质的实例包括糖包衣基质、水性薄膜包衣基质、肠溶薄膜包衣基质和持续释放薄膜包衣基质。
作为糖包衣基质，使用蔗糖。另外，可以组合使用选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、支链淀粉、卡洛巴蜡等的一种或多种包衣基质。
水性薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，诸如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯基吡咯烷酮等；以及多糖，诸如支链淀粉等。
肠溶薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物，诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等；丙烯酸聚合物，诸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[EudragitL-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；以及天然存在的物质，诸如虫胶等。
持续释放薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物，诸如乙基纤维素等；和丙烯酸聚合物，诸如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等。
上文提到的包衣基质可以在以适当的比例与其两种或更多种包衣基质混合之后使用。对于包衣，例如，可以使用诸如氧化钛、氧化铁红等的遮光剂。
根据施用对象、症状、施用方法等适当地确定本发明化合物的剂量。例如，当将本发明化合物口服施用于肥胖症或糖尿病患者或胃轻瘫(体重60kg)时，本发明化合物的每日剂量为约0.1至100mg、优选地约1.0至50mg、更优选地约1.0至20mg。当将本发明化合物肠胃外施用于肥胖症或糖尿病患者或胃轻瘫(体重60kg)时，本发明化合物的每日剂量为约0.001至30mg、优选地约0.01至20mg、更优选地约0.1至10mg。这些量可以每天以约1部分至若干部分的形式施用。
本发明化合物可以例如每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每周两次、每隔一周、每3周、每月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月或每6个月施用。
本发明化合物可以出于例如促进本发明化合物的作用(对肥胖症、糖尿病、伴有呕吐或恶心的疾病等的治疗作用，以及止吐作用)、减少本发明化合物的剂量等目的，与对本发明化合物无不利影响的其他药物组合使用。
可以与本发明化合物组合使用的药物(下文有时缩写为伴随药物)的实例包括抗肥胖剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、抗高血压剂、利尿剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抗炎药物、抗血栓形成剂、骨质疏松症治疗剂、维生素、抗痴呆药物、勃起功能障碍药物、尿频或尿失禁治疗药物、排尿困难治疗剂、中枢D2受体拮抗剂、胃肠促动力剂、抗组胺剂、蕈毒碱受体拮抗剂、血清素5HT3受体拮抗剂、生长抑素类似物、皮质类固醇、苯二氮
类抗焦虑剂、NK-1受体拮抗剂、高钙血症治疗药物等。伴随药物的具体实例包括下面提到的那些。
抗肥胖剂的实例包括单胺摄取抑制剂(例如芬特明、西布曲明、马吲哚、氟西汀、特索芬辛)、血清素2C受体激动剂(例如氯卡色林)、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、GABA调节剂(例如托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如韦利贝特)、大麻素受体拮抗剂(例如利莫那班、泰伦那班)、胃饥饿素拮抗剂、胃饥饿素受体拮抗剂、胃饥饿素酰化酶抑制剂、阿片受体拮抗剂(例如GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他、新利司他)、β3激动剂(例如N-5984)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如R-256918)、Na-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如JNJ-28431754、瑞格列净)、NFκ抑制剂(例如HE-3286)、PPAR激动剂(例如GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸钠、曲度奎明(Trodusquemin))、GPR119激动剂(例如PSN-821、MBX-2982、APD597)、葡糖激酶活化剂(例如AZD-1656)、瘦蛋白、瘦蛋白衍生物(例如美曲普汀)、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑源性神经营养因子)、胆囊收缩素激动剂、淀粉不溶素制剂(例如普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素制剂：FGF21制剂(例如从牛或猪的胰腺中提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母遗传合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物)、食欲减退剂(例如P-57)、GLP-1受体激动剂、GLP-1受体/GIP受体协同激动剂、胰高血糖素受体/GLP-1受体/GIP受体三受体激动剂，等等。
在此，作为糖尿病的治疗剂，可以提到例如胰岛素制剂(例如，从牛或猪的胰腺中提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、美他达森(Metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、阿格列扎、西格列羧、洛贝格列酮、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921，在WO007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中描述的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍类(例如二甲双胍、丁双胍或其盐(例如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促分泌素(例如磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、纳格列奈、米格列奈或其钙盐水合物)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如阿格列汀或其盐(优选苯甲酸盐)、维达列汀、西他列汀、沙格列汀、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀或其盐(优选琥珀酸酯))、β3激动剂(例如N-5984)、GPR40激动剂(例如Fasiglifam或其水合物，在WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中描述的化合物)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如达格列净、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列净、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498、INCB-13739)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868)、瘦蛋白抵抗改善药物、生长抑素受体激动剂、葡糖激酶活化剂(例如吡格列丁、AZD1656、AZD6370、TTP-355，在WO006/112549、WO007/028135、WO008/047821、WO008/050821、WO008/136428或WO008/156757中描述的化合物)、GPR119激动剂(例如PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF类似物、ACC2抑制剂、GLP-1受体激动剂、GLP-1受体/GIP受体协同激动剂、胰高血糖素受体/GLP-1受体/GIP受体三受体激动剂等。
作为糖尿病并发症的治疗剂，可以提到醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、唑泊司他、非达司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他)、神经营养因子及其增加剂(例如NGF、NT-3、BDNF、在WO01/14372中描述的神经营养生成/分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、在WO2004/039365中描述的化合物)、PKC抑制剂(例如甲磺酸鲁伯斯塔)、AGE抑制剂(例如ALT946、N-苯甲酰甲基溴化噻唑鎓(ALT766)、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如拉科酰胺)、活性氧清除剂(例如硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如tiapuride、美西律)、生长抑素受体激动剂(例如BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂、GLP-1受体激动剂、GLP-1受体/GIP受体协同激动剂、胰高血糖素受体/GLP-1受体/GIP受体三受体激动剂等。
作为高脂血症的治疗剂，可以提到HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如钠盐、钙盐))、角鲨烯合成酶抑制剂(例如，在WO97/10224中描述的化合物，例如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂
-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如尼可莫尔、戍四烟酯(niceritrol)、niaspan)、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(例如豆固醇、γ谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如zechia)、CETP抑制剂(例如达塞曲匹、安塞曲匹)、ω-3脂肪酸制剂(例如ω-3-脂肪酸乙酯90(ω-3-酸乙酯90))等。
抗高血压剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯等)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福尼平、尼卡地平、西尼地平等)、β阻断剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔等)、可乐定等。
作为利尿剂，可以提到例如黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙等)、噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、聚5噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(例如螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺剂(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
化学治疗剂的实例包括烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)、抗癌抗生素(例如丝裂霉素、阿霉素)、植物源性抗癌剂(例如长春新碱、长春地辛、紫杉醇)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。其中，5-氟尿嘧啶衍生物氟铁龙(Furtulon)或新氟铁龙(Neofurtulon)等是优选的。
免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌组分(例如胞壁酰二肽衍生物、毕西巴尼(Picibanil))、具有免疫增强活性的多糖(例如香菇多糖、西佐喃、云芝多糖(Krestin))、通过遗传工程改造方法获得的细胞因子(例如干扰素、白介素(IL))、集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素)等。其中，白介素诸如IL-1、IL-2、IL-12等是优选的。
抗炎药物的实例包括非类固醇抗炎药物，诸如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等。
作为抗血栓形成剂，可以提及例如肝素(例如肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如华法林钾)、抗凝血酶药物(例如阿加曲班(aragatroban)、达比加群)、FXa抑制剂(例如利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班、YMl50，在WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504中描述的化合物)、血栓溶解剂(例如尿激酶、硫激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、E5555、SHC530348、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)等。
骨质疏松症治疗剂的实例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑鱼降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡膦酸二钠、利塞膦酸二钠等。
维生素的实例包括维生素B1、维生素B12等。
抗痴呆药物的实例包括他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等。
勃起功能障碍药物的实例包括阿扑吗啡、柠檬酸西地那非等。
尿频或尿失禁治疗性药物的实例包括盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林等。
排尿困难治疗剂的实例包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明)等。
中枢D2受体拮抗剂的实例包括典型的精神治疗药物(丙氯拉嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪等)、血清素多巴胺拮抗剂(哌罗匹隆、利培酮等)和多功能受体靶向抗精神病药物(奥氮平等)。
胃肠促动力剂的实例包括外周D2受体拮抗剂(甲氧氯普胺、多潘立酮等)和5HT4受体激动剂(莫沙必利等)。
抗组胺剂的实例包括羟嗪、苯海拉明和氯苯那敏。
毒蕈碱受体拮抗剂的实例包括中枢毒蕈碱受体拮抗剂(东莨菪碱等)和外周毒蕈碱受体拮抗剂(丁基东莨菪碱等)。
血清素5HT3受体拮抗剂的实例包括格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼和雷莫司琼。
生长抑素类似物的实例包括奥曲肽。
皮质类固醇的实例包括地塞米松、倍他米松和甲基强的松龙。
苯二氮
类抗焦虑剂的实例包括劳拉西泮和阿普唑仑，NK-1受体拮抗剂的实例包括阿瑞吡坦和福沙吡坦，高钙血症治疗药物的实例包括双膦酸盐。
另外，确认在动物模型或临床上具有恶病质改善作用的药物，即环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛)、孕酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)、糖皮质激素(例如地塞米松)、甲氧氯普胺药物、四氢大麻酚药物、用于改善脂肪代谢的剂(例如二十碳五烯酸)、生长激素、IGF-1或针对恶病质诱导因子TNF-α、LIF、IL-6或制瘤素M等的抗体也可以与本发明的化合物组合使用。
作为替代，糖化抑制剂(例如ALT-711)、促进神经再生药物(例如Y-128、VX853、神经营养肽)、抗抑郁药(例如地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪)、抗癫痫药物(例如拉莫三嗪、曲莱(Trileptal)、开浦兰(Keppra)、佐能安(Zonegran)、普加巴林、Harkoseride、卡马西平)、抗心律失常药物(例如美西律)、乙酰胆碱受体配体(例如ABT-594)、内皮素受体拮抗剂(例如ABT-627)、单胺摄取抑制剂(例如曲马多)、麻醉性止痛剂(例如吗啡)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁、加巴喷丁的MR制剂)、α2受体激动剂(例如可乐定)、局部止痛剂(例如辣椒素)、抗焦虑药物(例如苯并硫氮杂
)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非)、多巴胺受体激动剂(例如阿扑吗啡)、咪达唑仑、酮康唑等可以与本发明化合物组合使用。
施用本发明化合物和伴随药物的时间不受限制，它们可以同时施用或以交错方式施用于施用对象。
此类施用模式的实例包括以下内容：
(1)施用通过同时加工本发明化合物和伴随药物而获得的单一制剂，(2)通过同一施用途径同时施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(3)以交错方式通过同一施用途径施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(4)通过不同的施用途径同时施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(5)以交错方式通过不同的施用途径施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂(例如，按照本发明化合物和伴随药物的顺序或按相反顺序施用)，等等。
可以基于临床情况中所采用的剂量适当地确定伴随药物的剂量。本发明化合物与伴随药物的混合比例可以根据施用对象、症状、施用方法、目标疾病、组合等来适当地确定。当施用对象是人时，例如，相对于1重量份的本发明化合物，可以使用0.01至100重量份的伴随药物。
通过组合本发明化合物和伴随药物，可以实现：
(1)与单一施用本发明化合物或伴随药物相比，可以减少本发明化合物或伴随药物的剂量，
(2)可以根据患者的病症(轻度、重度等)选择待与本发明化合物组合使用的药物，
(3)可以通过选择具有与本发明化合物的作用和机制不同的作用和机制的伴随药物来设定更长的治疗周期，
(4)可以通过选择具有与本发明化合物的作用和机制不同的作用和机制的伴随药物来设计持续治疗作用，
(5)可以通过组合使用本发明化合物和伴随药物来提供协同作用，等等。
实施例
本说明书中使用的缩写表示以下内容(表1)。可以省略如本文所述的诸如α-MePhe等的术语中的连字符，并且省略的情况也代表相同的含义。
在本说明书中使用的氨基酸序列中，左侧代表N末端，右侧代表C末端。
[表1]
在本说明书中，其中碱基、氨基酸等由它们的代码表示，它们基于根据IUPAC-IUB生物化学命名委员会的常规代码或本领域的通用代码，其实例如下所示。对于可能具有光学异构体的氨基酸，除非另外指明，否则呈现L-形式(例如，“Ala”是Ala的L-形式)。此外，“D-”是指D-形式(例如，“D-Ala”是Ala的D-形式)，并且“DL-”是指D-形式和L-形式的外消旋物(例如，“DL-Ala”是Ala的DL外消旋物)。
TFA：三氟乙酸
Gly或G：甘氨酸
Ala或A：丙氨酸
Val或V：缬氨酸
Leu或L：亮氨酸
Ile或I：异亮氨酸
Ser或S：丝氨酸
Thr或T：苏氨酸
Cys或C：半胱氨酸
Met或M：甲硫氨酸
Glu或E：谷氨酸
Asp或D：天冬氨酸
Lys或K：赖氨酸
Arg或R：精氨酸
His或H：组氨酸
Phe或F：苯丙氨酸
Tyr或Y：酪氨酸
Trp或W：色氨酸
Pro或P：脯氨酸
Asn或N：天冬酰胺
Gln或Q：谷氨酰胺
下文通过参考以下参考实施例、实施例、测试实施例和制剂实施例详细解释了本发明，这些实施例仅仅是一些实施方案，因而不应理解为限制性的。此外，在不脱离本发明范围的前提下，可以修改本发明。
以下实施例中的术语“室温”表示通常从约10℃至约35℃的范围。至于“％”，收率是按摩尔/摩尔％计，用于色谱法的溶剂是按体积％计，其他“％”则是按重量％计。
NMP：甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
WSC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
DIPCDI：N，N’-二异丙基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑一水合物
Oxyma：2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯
参考实施例1
合成H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：4)
将Sieber酰胺树脂(0.61meq/g，410mg)添加至反应管，然后将反应管装载到肽合成仪(ABI 433A)中。根据Fmoc/DCC/HOBt方案使氨基酸连续缩合。在最后一步中，除去N-末端Fmoc基团。在缩合终止之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥。结果，获得1137mg(0.220meq/g)感兴趣的受保护肽树脂。
参考实施例2
合成H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：5)
将Sieber酰胺树脂(0.71meq/g，71mg)添加至反应管，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。通过双偶联进行位置19处的Gln(Trt)及位置18处的Ala的缩合。在最后一步除去N-末端的Fmoc基团。在完成缩合之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥。结果，获得264mg(0.189meq/g)感兴趣的受保护肽树脂。
参考实施例3
合成H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：6)
将Sieber酰胺树脂(0.71mmol/g，141mg)添加至5根反应管，然后将这些反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在延长之后，将各反应管中的树脂混合，用MeOH洗涤，并在减压下干燥，从而获得1282mg感兴趣的受保护肽树脂H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂(0.394mmol/g)。
参考实施例A
合成H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：481)
将Sieber酰胺树脂(0.71meq/g，1.40g，1.0mmol)添加至反应管，然后将反应管置于肽合成仪中，根据以下方案使氨基酸相继延伸：使用20％哌啶/NMP[在室温下反应15分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用8当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在室温下反应150分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在延长之后，用MeOH洗涤获得的树脂，并在减压下干燥，从而获得5.2064g感兴趣的受保护肽树脂。
参考实施例B
合成Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：482)
将Sieber酰胺树脂(0.71meq/g，140.8mg，0.1mmol)添加至反应管，然后将反应管置于肽合成仪中，根据以下方案使氨基酸相继延伸：使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在50℃下反应15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在这种情况下，位置1处的Boc-Me Tyr(tBu)、位置5处的Thr(tBu)、位置12处的Ile、位置16处的Arg(Pbf)、位置19处的Gln(Trt)以及位置25处的Trp(Boc)的缩合反应在50℃下进行30分钟。将获得的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，在50℃下搅拌所得的悬浮液10分钟，然后过滤除去该溶液，重复前述操作8次，以使位置14处的Lys的ivDde基团脱保护。用MeOH洗涤获得的树脂，并在减压下干燥，从而获得762.1mg Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂。
参考实施例C
合成Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko树脂(SEQ ID NO：483)
将Fmoc-Ser(tBu)-Alko树脂(0.68meq/g，147.1mg，0.1mmol)添加至反应管，然后将反应管置于肽合成仪中，根据以下方案使氨基酸相继延伸：使用20％哌啶/NMP[在室温下反应15分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在50℃下反应15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。将获得的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，在50℃下搅拌所得的悬浮液10分钟，然后过滤除去该溶液，重复前述操作8次，以使位置14处的Lys的ivDde基团脱保护。随后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得664.0mg感兴趣的受保护肽树脂。
实施例1
合成H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：12)(化合物6)
称取参考实施例1中制备的H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂(0.220meq/g，46mg)放入反应管中，用DMF溶胀。过滤除去DMF之后，相继向树脂中添加Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、0.5M Oxyma的DMF(200μL)溶液和二异丙基碳二亚胺(15.9μL)，然后将混合物摇动2小时。滤出反应溶液，然后用DMF将树脂洗涤6次。在茚三酮试验中确认阴性之后，向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动1分钟。滤出溶液，然后再次向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动20分钟。滤出溶液，然后用DMF将树脂洗涤10次。重复该Fmoc氨基酸缩合-Fmoc脱保护循环，以连续缩合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Leu、Ser(tBu)、Val、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib和Tyr(tBu)(*：过夜反应)。用MeOH洗涤树脂，然后在减压下干燥，得到64mg H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂。
向64mg获得的树脂中添加1mL TFA：间甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作三次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，过滤除去树脂，然后使用Daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250×20mm内径)进行制备型HPLC。[溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，流速8mL/min，A/B：63/37至53/47线性浓度梯度洗脱(60min)]。收集含有目标产物的级分并冷冻干燥，得到16.0mg白色粉末。
质谱，(M+H)+4231.2(计算值：4231.3)
HPLC洗脱时间：7.4min
洗脱条件：
柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65线性浓度梯度洗脱(10min)
流速：3.0mL/min
实施例2
合成H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(化合物6的乙酸酯)
将以与实施例1相同的方式制备的粉末(1084.2mg)溶解于少量乙腈-水中，向其中添加离子交换树脂(AG1 X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，2.1mL)，然后使所得的混合物静置1小时，同时偶尔摇动。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得929.6mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4231.3(计算值4231.3)
HPLC洗脱时间：7.5分钟
洗脱条件：
柱Chromolith Performance RP-18e(100x 4.6mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：3.0mL/分钟
实施例3
合成H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(化合物6的盐酸盐)
将实施例2中制备的粉末(73.0mg)溶解于少量乙腈-水中，在冰冷却的同时向其中添加1N盐酸(172μL)。在0℃下搅拌2小时之后，使所得的混合物在4℃下静置过夜。将获得的溶液冷冻干燥，从而获得71mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4231.6(计算值4231.3)
HPLC洗脱时间：7.4分钟
洗脱条件：
柱Chromolith Performance RP-18e(100x4.6mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：3.0mL/分钟
实施例4
合成H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Phe-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：13)(化合物7)
称取参考实施例1中制备的H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂(0.220meq/g，46mg)放入反应管中，用DMF溶胀。过滤除去DMF之后，相继向树脂中添加Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、0.5M Oxyma的DMF(200μL)溶液和二异丙基碳二亚胺(15.9μL)，然后将混合物摇动2小时。滤出反应溶液，然后用DMF将树脂洗涤6次。在茚三酮试验中确认阴性之后，向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动1分钟。滤出溶液，然后再次向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动20分钟。滤出溶液，然后用DMF将树脂洗涤10次。重复该Fmoc氨基酸缩合-Fmoc脱保护循环，以连续缩合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Phe、Ser(tBu)、Val、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib和Tyr(tBu)(*：过夜反应)。用MeOH洗涤树脂，然后在减压下干燥，得到74mg H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Phe-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂。
向74mg获得的树脂中添加1mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作三次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，过滤除去树脂，然后使用Daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250×20mm内径)进行制备型HPLC。[溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，流速8mL/min，A/B：63/37至53/47线性浓度梯度洗脱(60min)]。收集含有目标产物的级分并冷冻干燥，得到17.0mg白色粉末。
质谱，(M+H)+4265.1(计算值：4265.3)
HPLC洗脱时间：7.3min
洗脱条件：
柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65线性浓度梯度洗脱(10min)
流速：3.0mL/min
实施例5
合成H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：14)(化合物8)
称取参考实施例1中制备的H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂(0.220meq/g，46.0mg)放入反应管中，用DMF溶胀。过滤除去DMF之后，相继向树脂中添加Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、0.5M Oxyma的DMF(200μL)溶液和二异丙基碳二亚胺(15.9μL)，然后将混合物摇动2小时。滤出反应溶液，然后用DMF将树脂洗涤6次。在茚三酮试验中确认阴性之后，向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动1分钟。滤出溶液，然后再次向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动20分钟。滤出溶液，然后用DMF将树脂洗涤10次。重复该Fmoc氨基酸缩合-Fmoc脱保护循环，以连续缩合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Lys(Boc)、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib和Tyr(tBu)(*：过夜反应)。用MeOH洗涤树脂，然后在减压下干燥，得到73mg H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂。
向73mg获得的树脂中添加1mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作三次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，过滤除去树脂，然后使用Daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250×20mm内径)进行制备型HPLC。[溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，流速8mL/min，A/B：68/32至58/42线性浓度梯度洗脱(60min)]。收集含有目标产物的级分并冷冻干燥，得到15.7mg白色粉末。
质谱，(M+H)+4262.3(计算值：4262.3)
HPLC洗脱时间：6.6min
洗脱条件：
柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65线性浓度梯度洗脱(10min)
流速：3.0mI/min
实施例6
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Leu-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：15)(化合物10)
称取参考实施例1中制备的H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂(0.220meq/g，46mg)放入反应管中，用DMF溶胀。过滤除去DMF之后，相继向树脂中添加Fmoc-Aib-OH(32.5mg)、0.5M Oxyma的DMF(200μL)溶液和二异丙基碳二亚胺(15.9μL)，然后将混合物摇动2小时。滤出反应溶液，然后用DMF将树脂洗涤6次。在茚三酮试验中确认阴性之后，向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动1分钟。滤出溶液，然后再次向其中添加20％哌啶的DMF溶液，将混合物摇动20分钟。滤出溶液，然后用DMF将树脂洗涤10次。重复该Fmoc氨基酸缩合-Fmoc脱保护循环，以连续缩合Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Leu、Ile*、Ser(tBu)、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Lys(Boc)、Val、Thr(tBu)、Gly、Glu(OtBu)、Aib和Tyr(tBu)(*：过夜反应)。用MeOH洗涤树脂，然后在减压下干燥，得到85mg H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Leu-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂。
向85mg获得的树脂中添加1mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作三次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，过滤除去树脂，然后使用Daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250×20mm内径)进行制备型HPLC。[溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，流速8mL/min，A/B：67/33至57/43线性浓度梯度洗脱(60min)]。收集含有目标产物的级分并冷冻干燥，得到19.0mg白色粉末。
质谱，(M+H)+4290.5(计算值：4290.3)
HPLC洗脱时间：6.7min
洗脱条件：
柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mim内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65线性浓度梯度洗脱(10min)
流速：3.0mL/min
实施例7
合成H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Aib-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：50)(化合物42)
称取参考实施例2中制备的H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂(0.189meq/g，132mg)放入反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在完成缩合之后，用MeOH洗涤树脂并在减压下干燥，从而获得171mg H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber酰胺树脂。
向171mg获得的树脂中添加1mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作三次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，过滤除去树脂，然后使用Daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250×20mm内径)进行制备型HPLC。[溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，流速8mL/min，A/B：65/35至55/45线性浓度梯度洗脱(60min)]。收集含有目标产物的级分并冷冻干燥，得到29.1mg白色粉末。
质谱，(M+H)+4202.4(计算值：4203.3)
HPLC洗脱时间：7.3min
洗脱条件：
柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65线性浓度梯度洗脱(10min)
流速：3.0mL/min
实施例8
合成H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gin-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：36)(化合物30)
将Sieber酰胺树脂(0.7mmol/g，149mg)添加至2根反应管，然后将这些反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在延长之后，用MeOH洗涤树脂并在减压下干燥，从而获得1308mg感兴趣的受保护肽树脂H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加15mLTFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作两次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，在过滤除去树脂之后，通过使用daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250x 20mm内径)的制备型HPLC进行几次纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从62/38至52/48，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得190.1mg白色粉末。
将获得的粉末(190.1mg)溶解于少量乙腈水溶液中。向溶液中添加离子交换树脂(AG1 X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，365μL)，然后使其静置1小时，同时偶尔摇动。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得159.2mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4343.3(计算值4343.3)
HPLC洗脱时间：7.5分钟
洗脱条件：
柱Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6x 100mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：3.0mL/分钟
实施例9
合成甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：65)(化合物59)
将参考实施例3中制备的H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂(0.394mmol/g，127mg)添加到反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在延长之后，用MeOH洗涤树脂并在减压下干燥，从而获得感兴趣的受保护肽树脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加3.5mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作两次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，在过滤除去树脂之后，通过使用daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250x20mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从60/40至50/50，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得71.4mg白色粉末。
将所得粉末的总量溶解于少量乙腈水溶液中。向溶液中添加离子交换树脂(AG1X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，67μL)，然后使其静置1小时，同时偶尔摇动。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得59.0mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4464.8(计算值4464.3)
HPLC洗脱时间：7.8分钟
洗脱条件：
柱Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6x 100mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：3.0mL/分钟
实施例10
合成甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：110)(化合物104)
将参考实施例3中制备的H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂(0.394mmol/g，127mg)添加到反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在延长之后，用MeOH洗涤树脂并在减压下干燥，从而获得感兴趣的受保护肽树脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加4mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作两次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，在过滤除去树脂之后，通过使用daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250 x 20mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从62/38至52/48，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得81mg白色粉末。
将所得粉末的总量溶解于少量乙腈水溶液中。向溶液中添加离子交换树脂(AG1X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，78μL)，然后使其静置1小时，同时偶尔摇动。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得53.2mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4345.1(计算值4344.3)
HPLC洗脱时间：7.7分钟
洗脱条件：
柱Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6x 100mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：3.0mL/分钟
实施例11
合成甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：119)(化合物113)
将参考实施例3中制备的H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂(0.394mmol/g，127mg)添加到反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在延长之后，用MeOH洗涤树脂并在减压下干燥，从而获得感兴趣的受保护肽树脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加4mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作两次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，在过滤除去树脂之后，通过使用daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250x 20mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从61/39至51/49，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得71.1mg白色粉末。
将所得粉末的总量溶解于少量乙腈水溶液中。向溶液中添加离子交换树脂(AG1X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，68μL)，然后使其静置1小时，同时偶尔摇动。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得62.8mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4345.0(计算值4344.3)
HPLC洗脱时间：7.6分钟
洗脱条件：
柱Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6x 100mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：3.0mL/分钟
实施例12
合成甲基-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：123)(化合物117)
将Sieber酰胺树脂(0.71mmol/g，352mg)添加至反应管，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继缩合：该方案使用20％哌啶/NMP[50℃，5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在延长之后，用MeOH洗涤树脂并在减压下干燥，从而获得感兴趣的受保护肽树脂Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-His(Trt)-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加4mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后在室温下将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心后除去上清液，重复前述操作两次，由此洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物，在过滤除去树脂之后，通过使用daisopak SP-100-5-ODS-P柱(250 x 20mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从69/31至59/41，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得190.8mg白色粉末。
将所得粉末的总量溶解于少量乙腈水溶液中。向溶液中添加离子交换树脂(AG1X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，179μL)，然后使其静置1小时，同时偶尔摇动。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得170.0mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4443.3(计算值4444.3)
HPLC洗脱时间：6.5分钟
洗脱条件：
柱Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6x 100mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：95/5至35/65。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：3.0mL/分钟
实施例13
合成H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：354)(化合物341)
称取参考实施例A中合成的H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：481)(260.4mg，0.05mmol)放入反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继延伸：该方案使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在50℃下反应15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在这种情况下，位置1处的Boc-MeTyr(tBu)、位置5处的Thr(tBu)、位置12处的Ile、位置16处的Arg(Pbf)、位置19处的Gln(Trt)以及位置25处的Trp(Boc)的缩合反应在50℃下进行30分钟。将获得的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，在50℃下搅拌所得的悬浮液10分钟，然后过滤除去该溶液，重复前述操作8次，以使位置14处的Lys的ivDde基团脱保护。随后，使用肽合成仪引入Fmoc-Gly-Glv-Gly-OH，然后相继引入Gly、Gly和二十烷二酸。在这种情况下，使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用双偶联方法进行缩合反应，其中所有反应在50℃下进行15分钟之后，过滤除去溶液，然后重复相同的缩合反应。在完成固相合成之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得421.5mg感兴趣的受保护肽树脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加4.6mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心之后除去上清液。重复此操作两次，洗涤沉淀物。用90％乙酸水溶液萃取残余物并过滤除去树脂，然后通过使用Phenomenex Kinetex 5μm XB-C18(250×30.0mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从40/60至50/50，流速15mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得70.1mg白色粉末。
随后，将获得的粉末的总量溶解于50％乙腈-水中，向溶液中添加离子交换树脂[AGlX8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，182μL]，然后将所得的混合物摇动1小时。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得58.8mg感兴趣产物的乙酸酯。
质谱结果：(M+H)+4811.57(计算值4812.54)
HPLC洗脱时间：6.19分钟
洗脱条件：
柱：Kinetex 1.7μm C8 100A，(100×2.1mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：80/20至30/70。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：0.5mL/分钟
温度：40℃
实施例14
合成H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：362)(化合物349)
称取参考实施例A中合成的H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：481)(520.0mg，0.1mmol)放入反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案使氨基酸相继延伸：该方案使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在50℃下反应15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在这种情况下，位置1处的Boc-MeTyr(tBu)、位置5处的Thr(tBu)、位置12处的Ile、位置19处的Gln(Trt)以及位置25处的Trp(Boc)的缩合反应在50℃下进行30分钟。将获得的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(ivDde)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Glv-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，在50℃下搅拌所得的悬浮液10分钟，然后过滤除去该溶液，重复前述操作8次，以使位置17处的Lys的ivDde基团脱保护。随后，使用肽合成仪引入Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH，然后相继引入Gly、Gly和十八烷二酸。在这种情况下，使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用双偶联方法进行缩合反应，其中所有反应在50℃下进行15分钟之后，过滤除去溶液，然后重复相同的缩合反应。在完成固相合成之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得817.0mg感兴趣的受保护肽树脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加8mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心之后除去上清液。重复此操作两次，然后洗涤沉淀物。用90％乙酸水溶液萃取残余物并过滤除去树脂，然后通过使用Phenomenex Kinetex5μm XB-C18(250×30.0mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从40/60至50/50，流速15mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得109.2mg白色粉末。
随后，将获得的粉末的总量溶解于50％乙腈-水中，向溶液中添加离子交换树脂[AG1X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，285μL]，然后将所得的混合物摇动1小时。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得93.1mg感兴趣产物的乙酸酯。
质谱结果：(M+H)+4810.655(计算值4812.54)
HPLC洗脱时间：6.09分钟
洗脱条件：
柱：Kinetex1.7μm C8100A，(100×2.1mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：80/20至30/70。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：0.5mL/分钟
温度：40℃
实施例15
合成Ac-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：448)(化合物435)
将Sieber酰胺树脂(0.71meq/g，70.4mg，0.05mmol)添加至反应管，然后根据以下方案使氨基酸相继延伸至N-末端：使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在50℃下反应15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在这种情况下，位置1处的Boc-MeTyr(tBu)、位置5处的Thr(tBu)、位置12处的Ile、位置16处的Arg(Pbf)、位置19处的Gln(Trt)以及位置25处的Trp(Boc)的缩合反应在50℃下进行30分钟。向获得的H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂中添加0.625rnl混合溶液，在该混合溶液中，使0.5M乙酸酐、0.5M吡啶和0.05M Oxyma溶解于NMP中，然后使所得的混合物在50℃下反应2分钟。用NMP洗涤树脂之后，将树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，将所得的悬浮液在50℃下搅拌10分钟，然后过滤除去溶液，重复前述操作8次，以使位置14处的Lys的ivDde基团脱保护。随后，使用肽合成仪相继引入Gly、Gly、Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH和二十烷二酸。在这种情况下，使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用双偶联方法进行缩合反应，其中所有反应在50℃下进行15分钟之后，过滤除去溶液，然后重复相同的缩合反应。在完成固相合成之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得470.7mg感兴趣的受保护肽树脂Ac-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加4.8mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心之后除去上清液。重复此操作两次，洗涤沉淀物。用90％乙酸水溶液萃取残余物并过滤除去树脂，然后通过使用PhenomenexKinetex5μm XB-C18(250×30.0mm内径)的制备型HpLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从57/43至47/53，流速15mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得58.8mg白色粉末。
随后，将获得的粉末的总量溶解于50％乙腈-水中，向溶液中添加离子交换树脂[AG1X8树脂(乙酸盐形式)，1.2meq/mL，152μL]，然后将所得的混合物摇动1小时。过滤除去树脂之后，将滤液冷冻干燥，从而获得53.6mg感兴趣产物的乙酸酯。
质谱结果：(M+H)+4841.26(计算值4840.53)
HPLC洗脱时间：7.12分钟
洗脱条件：
柱：Kinetex 1.7μm C8 100A，(100×2.1mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：80/20至30/70。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：0.5mL/分钟
温度：40℃
实施例16
合成H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-NH2(SEQ ID NO：428)(化合物415)
称取参考实施例B中合成的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂(SEQ ID NO：482)(38.1mg，0.005mmol)放入反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据以下方案引入Gly、Gly、Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH和十八烷二酸：该方案使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在50℃下反应15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。在这种情况下，使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用双偶联方法进行缩合反应，其中反应在50℃下进行15分钟之后，过滤除去溶液，然后重复相同的缩合反应。在完成固相合成之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得45.3mg感兴趣的受保护肽树脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber酰胺树脂。向获得的树脂的总量中添加0.5mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心之后除去上清液。重复此操作，然后洗涤沉淀物。用90％乙酸水溶液萃取残余物并过滤除去树脂，然后通过使用Phenomenex Kinetex 5μm XB-C18(250×20.0mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从59/41至49/51，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得3.7mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4006.32(计算值4007.14)
HPLC洗脱时间：5.97分钟
洗脱条件：
柱：Kinetex 1.7μm C8 100A，(100×2.1mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：80/20至30/70。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：0.5mL/分钟
温度：40℃
实施例17
合成H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-OH(SEQ ID NO：454)(化合物441)
称取参考实施例C中合成的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko树脂(SEQ ID NO：483)(166.0mg，0.025mmol)放入反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]使Fmoc基团脱保护，随后使用肽合成仪引入Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH，然后相继引入Gly、Gly和十八烷二酸。在这种情况下，使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用双偶联方法进行缩合反应，其中反应在50℃下进行15分钟之后，过滤除去溶液，然后重复相同的缩合反应。在完成固相合成之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得感兴趣的受保护肽树脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko树脂。随后，向获得的树脂的总量中添加2.5mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心之后除去上清液。重复此操作两次，然后洗涤沉淀物。用50％乙酸水溶液萃取残余物并过滤除去树脂，然后通过使用YMC-TriartC8-S-10μm，20nm柱(250 x 30mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从40/60至50/50，流速15mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得3.4mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4784.51(计算值4785.49)
HPLC洗脱时间：5.88分钟
洗脱条件：
柱：Kinetex 1.7μm C8 100A，(100×2.1mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：80/20至30/70。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：0.5mL/分钟
温度：40℃
实施例18
合成H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Eda-PEG(3)-PEG(3)-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：320)(化合物307)
将Sieber酰胺树脂(0.71meq/g，70.4mg，0.05mmol)添加至反应管，然后将反应管置于肽合成仪中，根据以下方案使氨基酸相继延伸：使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在50℃下反应15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。进行后续操作：其中，将获得的Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(ivDde)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，在室温下搅拌所得的悬浮液3小时，然后过滤除去该溶液。过滤之后，将树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，并在室温下反应过夜，以使位置14处的Lys的ivDde基团脱保护。随后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得388.8mg Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。
称取38.9mg(0.01mmol)获得的树脂放入反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。根据使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量的酸试剂(Fmoc-氨基酸或二十烷二酸单叔丁基酯)和DIPCDI/Oxyma来缩合的方案，使用肽合成仪相继引入PEG(3)、PEG(3)、二十烷二酸单叔丁基酯。使用双偶联方法进行缩合反应，其中反应在50℃下进行15分钟之后，过滤除去溶液，然后重复相同的缩合反应。在完成固相合成之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得39.3mg感兴趣的受保护肽树脂Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(19-tert-butoxycarbonyl-nonadedanoyl-PEG(3)-PEG(3)-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。
随后，向获得的树脂的总量中添加0.5mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心之后除去上清液。重复此操作两次，然后洗涤沉淀物。用90％乙酸水溶液萃取残余物并过滤除去树脂，然后通过使用YMC-Triart C8-S-10μm，20nm柱(250x 20mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从52/48至42/58，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得7.5mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4846.10(计算值4845.61)
HPLC洗脱时间：7.11分钟
洗脱条件：
柱：Kinetex1.7μm C8100A，(100×2.1mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：80/20至30/70。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：0.5mL/分钟
温度：40℃
实施例19
合成Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：472)(化合物459)
将Sieber酰胺树脂(0.71meq/g，352mg，0.25mmol)添加至反应管，然后将反应管置于肽合成仪中，根据以下方案使氨基酸相继延伸：使用20％哌啶/NMP[在室温下反应15分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[在室温下反应150分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合。
将获得的Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂悬浮在2％肼/NMP溶液中，在室温下搅拌所得的悬浮液3小时，然后过滤除去该溶液，重复前述操作两次，以使位置14处的Lys的ivDde基团脱保护。
随后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得1.87gBoc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。
称取37.3mg(0.005mmol)获得的树脂放入反应管中，然后将反应管置于肽合成仪中。随后，根据以下方案，使用肽合成仪引入Fmoc-Gly-Gly-OH和Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH：使用20％哌啶/NMP[在50℃下反应5分钟]来使Fmoc基团脱保护，并且使用5当量的Fmoc-氨基酸/DIPCDI/Oxyma[50℃，15分钟]来使Fmoc-氨基酸缩合；然后获得Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。在这种情况下，使用双偶联方法进行缩合反应，其中所有反应在50℃下进行15分钟之后，过滤除去溶液，然后重复相同的缩合反应。向获得的树脂中添加6.4mg己二酸酐、6.4mg DIPEA和NMP(0.1ml)，然后在室温下将溶液搅拌2小时。过滤除去反应溶液之后，用MeOH洗涤树脂，并在减压下干燥，从而获得36.9mg感兴趣的受保护肽树脂，Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Hda-GGGGG-)-Asp(tBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber酰胺树脂。
随后，向获得的树脂的总量中添加0.5mL TFA∶间甲酚∶苯甲硫醚∶乙二硫醇∶H2O∶三异丙基硅烷(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，然后将所得的混合物搅拌1.5小时。将二乙醚添加至反应溶液以获得沉淀物，并且在离心之后除去上清液。重复此操作两次，然后洗涤沉淀物。用90％乙酸水溶液萃取残余物并过滤除去树脂，然后通过使用Phenomenex Kinetex5μm XB-C18(250x20.0mm内径)的制备型HPLC进行纯化，该制备型HPLC使用线性浓度梯度洗脱(60分钟)，溶液A：0.1％TFA-水，和溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B从66/34至56/44，流速8mL/分钟，收集含有感兴趣产物的级分并冷冻干燥，从而获得2.9mg白色粉末。
质谱结果：(M+H)+4616.573(计算值4616.32)
HPLC洗脱时间：4.09分钟
洗脱条件：
柱：Kinetex1.7μm C8100A，(100×2.1mm内径)
洗脱液：使用溶液A：0.1％TFA-水，溶液B：含0.1％TFA的乙腈，A/B：80/20至30/70。线性浓度梯度洗脱(10分钟)。
流速：0.5mL/分钟
温度：40℃
根据实施例1至19合成了未在图8A至图8D以及图9-1A、图9-1B、图9-1C至图9-5A、图9-5B、图9-5C中公开的实施例中加以描述的化合物。
测试实施例1
(A)使用细胞内cAMP浓度的增加作为指标，评估针对人GIPR和人GLP-1R的激动剂活性
(1)构建人GIPR基因的表达质粒
将具有与Genebank登录号U39231的序列相同的序列的人GIPR基因克隆到pMSRα-neo载体中，以制备hGIPR/pMSRα-neo。
(2)构建表达报告基因质粒的细胞
将位于上游的具有cAMP应答序列的荧光素酶报告基因转移至CHO-K1细胞，以构建CRE-LUC/CHO-K1细胞。
(3)构建报告基因质粒
将cAMP应答序列和Zeocin抗性基因的4个拷贝转移至pGL3(R2.2)-Basic载体(Promega)，以构建Cre-luc(Zeo)报告基因质粒。
(4)将人GIPR基因转移至CRE-LUC/CHO-K1细胞并获得表达细胞
将(1)中获得的质粒hGIPR/pMSRα-neo转移至(2)中获得的CRE-LUC/CHO-K1细胞，以获得转化体。随后，通过添加GIP从获得的转化体中选择诱导荧光素酶表达的细胞系hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1细胞。
(5)构建人GLP-1R基因的表达质粒
将具有与Genebank登录号NM_002062的序列相同的序列的人GLP-1R基因克隆到pIRESneo3载体中，以制备hGLP-1/pIRESneo3。
(6)将人GLP-1R基因和报告基因质粒转移至CHO-K1细胞并获得表达细胞
将(3)中获得的Cre-luc(Zeo)和(5)中获得的质粒hGLP-1/pIRESneo3转移至CHO-K1细胞，以获得转化体。随后，通过添加GLP-1从获得的转化体中选择诱导荧光素酶表达的细胞系hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1细胞。
(7)报告基因测定
每份取25μL hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1细胞，以提供5x 103个细胞/孔的方式接种在384孔白色板(Corning)中，然后在37℃的CO2温育箱中，在含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的HamF12培养基中培养过夜。将5μL含有测试化合物的培养基添加至细胞，然后在37℃的CO2温育箱中以指定浓度温育4小时。以30μL的量添加Steady-Glo(Promega)，并在避光情况下摇动。20分钟之后，使用酶标仪Envision(PerkinElmer)测量荧光素酶活性。当在10nM GIP存在下荧光素酶活性为100％，并且在添加DMSO而不是测试化合物的情况下荧光素酶活性为0％时，使用细胞内cAMP浓度的增加作为指标，计算GIPR激动剂活性。
使用hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1细胞，以与上述相同的方式测定GLP-1R激动剂活性。当在10nM GLP-1存在下荧光素酶活性为100％，并且在添加DMSO而不是测试化合物的情况下荧光素酶活性为0％时，使用细胞内cAMP浓度的增加作为指标，计算GLP-1R激动剂活性。
如表2-1所示，本发明的化合物具有极佳的GIP受体选择性活化作用。
[表2-1]
(B)使用[125I]-GIP评估对人GIPR的结合活性
(1)构建人GIPR基因的表达质粒
将具有与Genebank登录号U39231的序列相同的序列的人GIPR基因克隆到pcDNA3.3载体中，以制备hGIPR/pcDNA3.3。
(2)使用Expi293F细胞制备人GIPR_病毒样颗粒(VLP)
在转染前一天，将850mL Expi293F细胞以1.8x106个细胞/mL的浓度接种在3-L烧瓶(Coming Incorporated)中，然后在37℃、8％CO2、85rpm的条件下培养24小时。使用Expi293表达系统试剂盒(Thermo Fisher Scientific)进行转染。更具体地讲，将用于VLP制备的0.67mg pcDNA3.3/hGIPR和0.33mg pcDNA3.3/GAG质粒添加至50mL opti-MEM(Thermo Fisher Scientific)，以制备DNA混合物。随后，将2.7mL Expifectamine添加至50mL opti-MEM中并使其静置5分钟，然后将DNA混合物混入其中并使所得的混合物静置20分钟，然后进一步添加到培养基中。转染后20小时，向其中添加5mL增强剂1和50mL增强剂2。转染后96小时，将培养基以850xg离心15分钟，从而获得上清液。将获得的上清液以54000xg超离心1小时，从而获得GIPR_VLP级分。取沉淀物用PBS洗涤一次，然后悬浮在少量PBS中，从而获得GIPR_VLP。将获得的GIPR_VLP储存在-80℃直至使用。使用GelCode蓝色安全蛋白染色剂(GelCode Blue Safe Protein Stain，Thermo Fisher Scientific)，以BSA作为标准进行蛋白质定量。
(3)测量测试化合物与人GIPR的结合活性
为了测量对GIPR的结合活性，将最终浓度为100pM的[125I]GIP(PerkinElmer，Inc.)和指定浓度的测试化合物混入测定缓冲液(50mM HEPES(pH7.4，WAKO342-01375)、5mMEGTA(WAKO 346-01312)、5mM MgCl2(WAKO 136-03995)、0.1％BSA(Merckmillipore81-066-04)和0.005％吐温20(BioRad 170-6531))中的GIPR_VLP，并在室温下反应2小时。使用细胞收集器将[125I]GIP所结合的VLP捕获在GF/C玻璃纤维过滤器96孔板(PerkinElmer6005274)中，并用测定缓冲液洗涤。将其中捕获VLP的GF/C玻璃纤维过滤器96孔板在42℃下干燥过夜。此后，将MicroScint-O(PerkinElmer 6013611)添加至使用背封密封的GF/C玻璃纤维过滤器96孔板，并使用顶封将板密封。最终使用Topcount(PerkinElmer)测量每个孔的放射性，并且当在最终浓度为1μm的GIP存在下[125I]GIP结合活性为100％，并且向其添加了DMSO的孔的[125I]GIP结合活性为0％时，计算测试化合物与GIPR的结合活性。
如表2-2所示，本发明的化合物对GIP受体具有极佳的结合活性。
[表2-2]
测试实施例2
口服葡萄糖耐量测试(1)
使用葡萄糖负荷为0.03nmol/kg的C57BL/6J小鼠进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。在增加葡萄糖负荷前30分钟皮下施用每种肽或溶剂(对照组)，并且测量口服施用葡萄糖后30分钟和60分钟的葡萄糖水平，以评估化合物的作用。通过下面的计算公式计算化合物的作用，并将其表示为血糖水平的增加率(％)。
血糖水平的增加率(％)＝(施用化合物的组增加葡萄糖负荷后的血糖水平-增加葡萄糖负荷前的血糖水平)/(对照组增加葡萄糖负荷后的血糖水平-增加葡萄糖负荷前的血糖水平)x 100
结果在表3-1中示出。如表3-1所示，证实本发明化合物抑制由口服增加葡萄糖负荷引起的血糖水平升高。
[表3-1]
口服葡萄糖耐量测试(2)
使用葡萄糖负荷为3nmol/kg的C57BL/6J小鼠进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。在增加葡萄糖负荷前72小时皮下施用每种肽或溶剂(对照组)，并且测量口服施用葡萄糖后30分钟的血糖水平，以评估化合物的作用。通过下面的计算公式计算化合物的作用，并将其表示为血糖水平的增加率(％)。
血糖水平的增加率(％)＝(施用化合物的组增加葡萄糖负荷后的血糖水平-增加葡萄糖负荷前的血糖水平)/(对照组增加葡萄糖负荷后的血糖水平-增加葡萄糖负荷前的血糖水平)x 100
结果在表3-2中示出。如表3-2所示，证实本发明化合物抑制由口服增加葡萄糖负荷引起的血糖水平升高。
[表3-2]
测试实施例3：小鼠的条件性味觉厌恶测试
(图1-1，图1-2)
将引起厌恶感的0.1％糖精水和14-残基Y2R激动剂PYY-1119(4-咪唑羰基-Ser-D-Hyp-Iva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Cha-NH2(SEQ ID NO：164)给予雄性C57BL/6J小鼠，从而诱导对糖精水的条件性味觉厌恶(CTA)，并且评估了本发明化合物对PYY-1119诱导的味觉厌恶的作用。CTA实验的常用程序如下。
调理以下述方式进行：在第1天和第3天，向小鼠提供糖精水，10分钟后施用PYY-1119(10nmol/kg，皮下)。此外，测试化合物或溶剂与PYY-1119一起同时皮下施用。
第2天，在提供自来水后10分钟仅施用溶剂。
第4天，仅提供自来水。
第5天，进行从糖精水瓶子和自来水瓶子中选择的测试，并且评估对糖精水的优先选择。
将化合物6溶解于10％DMSO/盐水中，与剂量为1mol/kg、3mol/kg、10nmol/kg、30nmol/kg或100mol/kg的pYY-1119同时施用。结果，化合物6以剂量依赖性方式抑制pYY-1119诱导的味觉厌恶(图1-1)。
将化合物117溶解于0.1％吐温80/10％DMSO/盐水中，与剂量为0.003nmol/kg、0.01nmol/kg、0.03nmol/kg、0.1nmol/kg、0.3nmol/kg或1mol/kg的PYY-1119同时施用。结果，化合物117以剂量依赖性方式抑制PYY-1119诱导的味觉厌恶(图1-2)。
测试实施例4：雪貂的呕吐抑制测试
1.皮下注射化合物6对顺铂诱导的急性呕吐模型的作用
雪貂测试由Nissei Bilis Co.，Ltd.(Shiga prefecture，Japan)进行。将顺铂(10mg/kg，腹腔注射)施用于雄性雪貂(10周龄，n＝6)，以诱导急性呕吐。媒介物(10％DMSO/盐水，皮下)，使用上述雪貂评估化合物6(皮下注射16.7或167nmol/kg/h(分别对应于约70.7和707μg/kg/h)，在施用顺铂前1小时开始)和阿瑞吡坦(NK1R拮抗剂，3mg/kg，口服，在施用顺铂前1小时施用)。在施用顺铂后8小时的时期内监测恶心呕吐的频率(感觉反胃，呕吐)。在以167nmol/kg/h施用时，化合物6完全消除了急性恶心呕吐，至少达到与阿瑞吡坦所实现的效果相同的程度(图2-1)。在测试完成时评估的化合物6的血浆水平，在以16.7或167nmol/kg/h施用时分别为133.4nmol/L和392.7nmol/L。
2.皮下注射化合物117对顺铂诱导的急性恶心呕吐模型的作用
将24只雪貂分成6组，每组4只，分别将媒介物(0.09重量/体积％吐温80/10％DMSO/盐水)以及0.15、0.5、1.5、5和15μg/kg(0.03、0.1、0.3、1和3nmol/kg)的化合物117皮下注射到各组中，1小时后，向每组腹膜内施用10mg/kg顺铂。在施用顺铂后直到6小时，监测雪貂的状况，以记录发生腹部收缩运动和呕吐行为的频率和时间点。结果，在向其施用化合物117的组中，注意到对呕吐症状的抑制是以剂量依赖性方式进行的(图2-2)。
3.化合物117和化合物341在顺铂诱导的延迟性呕吐模型中的作用
将28只雪貂分成4组，每组7只，腹膜内注射5mg/kg顺铂，34小时之后，分别将媒介物(0.09重量/体积％吐温80/10％DMSO/盐水)、1.5μg/kg和15μg/kg化合物117和144μg/kg化合物341皮下注射到各组中。在施用顺铂后直到72小时，监测雪貂的状况，以记录发生腹部收缩运动和呕吐行为的频率和时间点。结果，当施用1.5μg/kg(0.3nmol/kg)或15μg/kg(3nmol/kg)的化合物117时，呕吐症状的潜伏期(从施用顺铂到最初出现呕吐症状的时间)延迟(图2-3)，并且当施用144μg/kg(30nmol/kg)的化合物341时，注意到呕吐症状受到抑制。
4.皮下施用的GIP激动剂类似物在吗啡诱导的急性恶心呕吐模型中的作用
雄性雪貂(4月龄)被重复使用，直到8月龄。为了评估止吐作用，在施用吗啡前30分钟皮下施用除天然人GIP之外的GIP激动剂类似物。在施用吗啡前5分钟皮下施用天然人GIP。剂量为4.2μg/kg(1nmol/kg)的化合物6完全减弱了吗啡(0.6mg/kg，皮下)诱导的雪貂恶心呕吐(图3)。化合物59(0.45μg/kg，0.1nmol/kg；4.47μg/kg，1nmol/kg；13.4μg/kg，3mol/kg)、化合物75(4.44μg/kg，1nmol/kg)、化合物104(4.35μg/kg，1nmol/kg)、化合物113(0.43μg/kg，0.1nmol/kg；4.35μg/kg，1nmol/kg)和化合物117(4.45μg/kg，1nmol/kg)也抑制了吗啡诱导的雪貂恶心呕吐(图4，图5)。
5.皮下施用的化合物341，化合物349、253、268、284、292和314在吗啡诱导的急性恶心呕吐模型中的作用
用媒介物(0.09重量/体积％吐温80/10％DMSO/盐水)分别溶解144μg/kg(30nmol/kg)的化合物341、144μg/kg(30nmol/kg)的化合物349、144μg/kg(30nmol/kg)的化合物253、145μg/kg(30nmol/kg)的化合物268、144μg/kg(30nmol/kg)的化合物284、145μg/kg(30nmol/kg)的化合物292和145μg/kg(30nmol/kg)的化合物314，以制备测试溶液。将0.5mg/kg测试溶液和媒介物分别皮下施用于雪貂(每组4只)。在施用后4小时或120小时中的每个时间，皮下施用0.6mg/kg吗啡。在施用吗啡后直到60分钟，监测雪貂的状况，以记录发生腹部收缩运动、呕吐行为、用舌头舔舐和烦躁行为的频率和时间点。
结果，在施用后4小时施用吗啡的实验中，在媒介物组中的所有4只雪貂中都注意到呕吐行为，但在接受144μg/kg化合物341的组、接受144μg/kg化合物349的组、接受144μg/kg化合物253的组、接受145μg/kg化合物268的组、接受144μg/kg化合物284的组、接受145μg/kg化合物292的组和接受145μg/kg化合物314的组中的每一个组中的4只雪貂中都没有观察到呕吐症状(图6-1)。此外，施用之后4小时化合物341、化合物349、化合物253、化合物268、化合物284、化合物292和化合物314的血浆水平分别为154.0nmol/L、143.4nmol/L、108.4nmol/L、104.9nmol/L、163.3nmol/L、96.7nmol/L和172.7nmol/L。另外，在施用后120小时施用吗啡的实验中，在媒介物组中的所有4只雪貂中都注意到呕吐行为，但在接受144μg/kg化合物341的组中的4只雪貂中都没有观察到呕吐症状，并且在接受144μg/kg化合物349的组中注意到呕吐症状受到抑制(图6-2)。此外，施用之后120小时化合物341和化合物349的血浆水平分别为82.3nmol/L和43.3nmol/L。
6.PYY-1119诱导的犬呕吐
在小猎兔犬中评估单次皮下施用化合物6和化合物117对PYY-1119(10μg/kg[约5nmol/kg]，皮下)诱导的恶心呕吐的作用。
对于化合物6，在2只雌性和2只雄性的病例(24至32月龄)中以7天的间隔测试了组合使用和单独施用PYY-1119，并且化合物6在施用PYY-1119之前10分钟施用。在施用PYY-1119后的2小时观察期期间，化合物6(150nmol/kg)明显地将呕吐频率抑制到0至1/3，而对于单独的PYY-1119，观察到的呕吐频率为6至28倍(图7-1)。
对于化合物117，使用4只雌性病例(36月龄)以7天的间隔将测试作为交叉测试进行，并且在施用PYY-1119之前1小时施用化合物117及其培养基。在施用PYY-1119后的2小时观察期期间，化合物117(10nmol/kg)明显地将呕吐频率抑制到0至1/3，而在培养基组中，观察到的呕吐频率为8至30倍，并且呕吐频率的平均抑制率为93％(图7-2)。
制剂实施例1
(1)实施例1的化合物10.0mg
(2)乳糖70.0mg
(3)玉米淀粉50.0mg
(4)可溶性淀粉7.0mg
(5)硬脂酸镁3.0mg
将实施例1的化合物(10.0mg)和硬脂酸镁(3.0mg)用水溶性淀粉溶液(0.07ml)(7.0mg，以可溶性淀粉形式)制粒，干燥并与乳糖(70.0mg)和玉米淀粉(50.0mg)混合。将混合物压缩，以得到片剂。
制剂实施例2
(1)实施例1的化合物5.0mg
(2)氯化钠20.0mg
(3)蒸馏水至总量2rnl
将实施例1的化合物(5.0mg)和氯化钠(20.0mg)溶解于蒸馏水中，然后将水添加至总量2.0ml。将溶液过滤，并在无菌条件下装入2ml安瓿中。将安瓿灭菌并紧密密封，以得到注射用溶液。
工业适用性
本发明的化合物具有优异的GIP受体选择性激动剂活性，并且可用作预防或治疗与GIP受体相关联的各种疾病(例如糖尿病、肥胖症、与呕吐或恶心相关联的疾病等)的药物。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请都全文以引用方式并入本文中。
序列表的自由文本
SEQ ID NO：1：合成肽
SEQ ID NO：2：合成肽
SEQ ID NO：3：合成肽
SEQ ID NO：4：合成肽(参考实施例1)
SEQ ID NO：5：合成肽(参考实施例2)
SEQ ID NO：6：合成肽(参考实施例3)
SEQ ID NO：7至163：合成肽(分别为化合物1至157))
SEQ ID NO：164：合成肽(PYY-1119)
SEQ ID NO：165：合成肽(式(I))
SEQ ID NO：166：合成肽(式(II))
SEQ ID NO：167：合成肽(式(III))
SEQ ID NO：168：合成肽(式(IV))
SEQ ID NO：169：合成肽(式(V))
SEQ ID NO：170：合成肽(式(VI))
SEQ ID NO：171至480：合成肽(分别为化合物158至467)
SEQ ID NO：481：合成肽(参考实施例A：化合物468)
SEQ ID NO：482：合成肽(参考实施例B：化合物469)
SEQ ID NO：483：合成肽(参考实施例C：化合物470)
SEQ ID NO：484至535：合成肽(分别为化合物471至522)
SEQ ID NO：536至565：合成肽
SEQ ID NO：566：合成肽(式(X)
SEQ ID NO：567至569：合成肽(式(VII)至(IX))
Claims (26)
1.一种由式(I)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：165)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31代表Pro或缺失；
A32代表Ser或缺失；
A33代表Ser或缺失；
A34代表Gly或缺失；
A35代表Ala或缺失；
A36代表Pro或缺失；
A37代表Pro或缺失；
A38代表Pro或缺失；
A39代表Lys、Ser或缺失；
A40代表Arg、Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基，
假设在A31至A40全部代表缺失的情况下，则A2代表Aib。
2.根据权利要求1所述的由式(II)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：166)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg或Gly；
A39代表Lys或Ser；
A40代表Arg、Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
3.根据权利要求1所述的由式(III)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2(SEQ ID NO：167)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu或Tyr；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Lys；
A17代表Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib或Gln；
A21代表Glu或Leu；
A22代表Phe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gly；
A30代表Gly；
A39代表Lys或Ser；
A40代表Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
4.根据权利要求1所述的由式(IV)表示的肽：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：168)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp或Leu；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp；
A16代表Arg；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Glu、Asn、Asp或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Val；
A24代表Arg、Asn或Asp；
A25代表Trp；
A26代表Leu或Iva；
A27代表Leu；
A28代表Ala或Arg；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg或Gly；
A40代表Arg或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
5.根据权利要求1所述的由式(V)表示的肽：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2(SEQ ID NO：169)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31至A40代表缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
6.根据权利要求1所述的由式(VI)表示的肽：
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2(SEQ ID NO：170)
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp或Leu；
A10代表Tyr；
A11代表Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib或Ala；
A14代表Leu；
A15代表Asp；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln；
A20代表Aib或Gln；
A21代表Asn、Glu或Asp；
A22代表Phe；
A23代表Val；
A24代表Arg、Asn或Lys；
A25代表Trp；
A26代表Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg或Lys；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg或Gly；
A40代表Arg、Lys或缺失；并且
选自A8至A30的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
7.根据权利要求1所述的由式(I)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Asp、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31代表Pro或缺失；
A32代表Ser或缺失；
A33代表Ser或缺失；
A34代表Gly或缺失；
A35代表Ala或缺失；
A36代表Pro或缺失；
A37代表Pro或缺失；
A38代表Pro或缺失；
A39代表Lys、Ser或缺失；并且
A40代表Arg、Lys或缺失。
8.根据权利要求1所述的由式(I)表示的肽：
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2
或其盐，
其中
P1代表由下式表示的基团
-RA1、
-CO-RA1、
-CO-ORA1、
-CO-CORA1、
-SO-RA1、
-SO2-RA1、
-SO2-ORA1、
-CO-NRA2RA3、
-SO2-NRA2RA3或
-C(＝NRA1)-NRA2RA3
其中RA1、RA2和RA3各自独立地代表氢原子、任选地取代的烃基或任选地取代的杂环基；
P2代表-NH2或-OH；
A2代表Aib或D-Ala；
A6代表Iva、Phe或Val；
A7代表Ile、Lys或Val；
A8代表Ser；
A9代表Asp、Leu或Phe；
A10代表Tyr；
A11代表Aib或Ser；
A12代表Ile；
A13代表Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr或D-Iva；
A14代表Leu；
A15代表Asp、Glu、Lys、Ser或Tyr；
A16代表Arg或Lys；
A17代表Aib、Gln或Ile；
A18代表Ala或His；
A19代表Gln或Ser；
A20代表Aib、Ala或Gln；
A21代表Asn、Asp、Glu、Leu或Ser；
A22代表Phe或αMePhe；
A23代表Ile或Val；
A24代表Arg、Asn、Lys或Lys(Ac)；
A25代表Trp；
A26代表Aib、Iva或Leu；
A27代表Leu；
A28代表Ala、Arg、Lys或Lys(Ac)；
A29代表Gln或Gly；
A30代表Arg、Gly或缺失；
A31代表Pro或缺失；
A32代表Ser或缺失；
A33代表Ser或缺失；
A34代表Gly或缺失；
A35代表Ala或缺失；
A36代表Pro或缺失；
A37代表Pro或缺失；
A38代表Pro或缺失；
A39代表Lys、Ser或缺失；
A40代表Arg、Lys或缺失，并且
选自A12、A14和A17的任何一种或两种氨基酸任选地代表Lys(R)，且R代表取代基。
9.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中R代表X-L-，L代表包含PEG和/或氨基酸的二价接头，并且X代表取代基。
10.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中R代表X-L-，L代表键或二价取代基，并且X代表任选地取代的烃基。
11.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2(SEQ ID NO：12)，或其盐。
12.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：36)，或其盐。
13.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：65)，或其盐。
14.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：110)，或其盐。
15.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：119)，或其盐。
16.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Scr-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2(SEQ ID NO：123)，或其盐。
17.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Scr-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：354)，或其盐，其中R代表取代基。
18.根据权利要求1所述的由下式表示的肽：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：362)，或其盐，其中R代表取代基。
19.一种包含根据权利要求1所述的肽或其盐的药物。
20.根据权利要求19所述的药物，所述药物是GIP受体的活化剂。
21.根据权利要求19所述的药物，所述药物是呕吐或恶心的抑制剂。
22.一种用于抑制哺乳动物呕吐或恶心的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的肽或其盐。
23.一种用于活化哺乳动物中的GIP受体的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的肽或其盐。
24.权利要求1所述的肽或其盐用于制造呕吐或恶心的抑制剂的用途。
25.根据权利要求1所述的肽或其盐，其用于抑制呕吐或恶心。
26.根据权利要求21所述的药物、根据权利要求22所述的方法、根据权利要求24所述的用途或根据权利要求25所述的肽，其中所述呕吐或所述恶心是由选自以下(1)至(6)的一种或多种病症或病因引起的：
(1)疾病，诸如胃轻瘫、胃肠蠕动减缓症、腹膜炎、腹部肿瘤、便秘、胃肠道梗阻、周期性呕吐综合征、慢性原因不明的恶心和呕吐、急性和慢性胰腺炎、高钾血症、脑水肿、颅内病变、代谢障碍、感染引起的胃炎、术后疾病、心肌梗塞、偏头痛、颅内高压和颅内低压(例如高原病)；
(2)药物，诸如(i)烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、异环磷酰胺、替莫唑胺、白消安、苯达莫司汀和美法仑)、细胞毒性抗生素(例如更生霉素、多柔比星、丝裂霉素-C、博来霉素、表柔比星、放线菌素D、氨柔比星、伊达比星、柔红霉素和吡柔比星)、抗代谢剂(例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依诺他滨和氯法拉滨)、长春花生物碱(例如依托泊苷、长春碱和长春新碱)、其他化学治疗剂诸如顺铂、丙卡巴肼、羟基脲、氮胞苷、伊立替康、干扰素α、白介素-2、奥沙利铂、卡铂、奈达铂和米铂；(ii)阿片类止痛剂(例如吗啡)；(iii)多巴胺受体D1D2激动剂(例如阿扑吗啡)；(iv)大麻和大麻素产品，包括大麻剧吐综合征
(3)放射病或者用于治疗癌症的对胸部、腹部等的放射疗法；
(4)有毒物质或毒素；
(5)怀孕，包括妊娠剧吐；以及
(6)前庭障碍，诸如晕动病或头晕。
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