BR112019020438A2 - peptídeo ativo do receptor de gip - Google Patents

peptídeo ativo do receptor de gip Download PDF

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BR112019020438A2
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Niida Ayumu
Adachi Mari
Nishizawa Naoki
Takekawa Shiro
Asami Taiji
Morimoto Tomoko
Kanematsu Yoko
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Takeda Pharmaceuticals Co
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Abstract

a presente invenção fornece um novo composto de peptídeo tendo uma ação de ativação em receptores de gip e o uso do composto de peptídeo como um medicamento. especificamente, é fornecido um peptídeo contendo uma sequência representada pela fórmula (i) ou um sal deste e um medicamento compreendendo-o. p1-tyr-a2-glu-gly-thr-a6-a7-a8-a9-a10-a11-a12-a13-a14-a15-a16-a17-a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a36-a37-a38-a39-a40-p2 (i), em que cada símbolo é como definido neste documento.

Description

PEPTÍDEO ATIVADOR DO RECEPTOR DE GIP
Campo Técnico
[001]
Pedido Relacionado
[002] A presente invenção refere-se a um novo composto de peptídeo que tem uma ação de ativação em receptores de GIP e o uso do composto de peptídeo como um medicamento.
Fundamentos da Invenção
[003] Tanto o peptídeo do tipo glucagon-1 (GLP-1) como o polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose (GIP) são peptídeos denominados incretina. O GLP-1 e o GIP são secretados a partir de células L e células K do intestino delgado, respectivamente.
[004] O GLP-1 atua por meio de receptores de GLP-1 e é conhecido por ter ação insulinotrópica dependente de glicose e ação supressora da alimentação. Por outro lado, o GIP é conhecido por ter uma ação insulinotrópica dependente da glicose por meio de receptores de GIP, embora a influência do GIP apenas na alimentação não seja clara.
[005] Tentativas têm sido feitas para pesquisar peptídeos que possuam atividade coagonista do receptor de GLP-1/receptor de GIP ou triagonista do receptor de glucagon/receptor de GLP-1/receptor de GIP e suas modificações respectivas e para desenvolver estes peptídeos como fármacos antiobesidade, fármacos terapêuticos para diabetes ou fármacos terapêuticos para distúrbios neurodegenerativos com base na estrutura do glucagon natural, GIP ou GLP-1 (Literaturas Patentárias 1 a 50, Literaturas Não Patentárias 1 e 2). No entanto, o composto de peptídeo e o composto que possui uma ação de ativação seletiva nos receptores de GIP da presente invenção não são divulgados.
Lista de Citações
Literatura Patentária
[006] [Literatura Patentária 1] W02010/011439
[Literatura Patentária 2] WO2010/148089
[Literatura Patentária 3] WO2011/119657
[Literatura Patentária 4] W02012/088379
[Literatura Patentária 5] W02012/167744
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[Literatura Patentária 6] WO2013/164483 [Literatura Patentária 7] WO2013/192129 [Literatura Patentária 8] W02013/192130 [Literatura Patentária 9] WO2016/084826 [Literatura Patentária 10] WO2014/192284 [Literatura Patentária 11] WO2017/204219 [Literatura Patentária 12] WO2016/066744 [Literatura Patentária 13] W02006/086769 [Literatura Patentária 14] W02007/109354 [Literatura Patentária 15] W02008/021560 [Literatura Patentária 16] W02009/042922 [Literatura Patentária 17] WO2010/071807 [Literatura Patentária 18] WO2011/094337 [Literatura Patentária 19] WO2012/088116 [Literatura Patentária 20] WO2013/003449 [Literatura Patentária 21] W02006/121904 [Literatura Patentária 22] W02007/028632 [Literatura Patentária 23] W02005/082928 [Literatura Patentária 24] W02000/069911 [Literatura Patentária 25] WO2016/034186 [Literatura Patentária 26] WO2017/075505 [Literatura Patentária 27] WO2017/116204 [Literatura Patentária 28] EP0479210
[Literatura Patentária 29] W02003/082898 [Literatura Patentária 30] W02007/028633 [Literatura Patentária 31] WO2010/016935 [Literatura Patentária 32] WO2010/016938 [Literatura Patentária 33] WO2010/016940 [Literatura Patentária 34] WO2010/016944 [Literatura Patentária 35] WO2011/014680 [Literatura Patentária 36] WO2012/055770 [Literatura Patentária 37] WO2014/096145 [Literatura Patentária 38] WO2014/096148
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[Literatura Patentária 39] WO2014/096149
[Literatura Patentária 40] WO2014/096150
[Literatura Patentária 41] WO2015/022420
[Literatura Patentária 42] WO2015/067715
[Literatura Patentária 43] WO2015/067716
[Literatura Patentária 44] WO2015/086728
[Literatura Patentária 45] WO2015/086729
[Literatura Patentária 46] WO2015/086730
[Literatura Patentária 47] US2016/0015788
[Literatura Patentária 48] WO2016/077220
[Literatura Patentária 49] WO2016/111971
[Literatura Patentária 50] WO2016/198624
Literatura Não Patentária
[007] [Literatura Não Patentária 1] Nat Med. Dezembro de 2013;19(12):1549. doi: 10,1038/nm1213-1549.
[Literatura Não Patentária 2] Sei Transi. Med. 30 de outubro de 2013;5(209):209ra151. doi: 10,1126/scitranslmed.3007218.
Sumário da Invenção
Problema Técnico
[008] É um objetivo da presente invenção fornecer um novo composto de peptídeo que possui uma ação de ativação do receptor de GIP e é útil como um agente preventivo/terapêutico ou um agente antiemético para diabetes, obesidade e doenças acompanhadas por vômitos ou náuseas.
Solução Para o Problema
[009] Os presentes inventores realizaram extensos estudos para resolver o problema acima e encontraram compostos de peptídeos compreendendo a sequência representada pela fórmula (I) como novos compostos que possuem uma excelente ação de ativação do receptor de GIP. Além disso, os inventores descobriram que estes compostos ativam seletivamente o receptor de GIP e têm uma ação antiemética, o que leva à conclusão da presente invenção.
[0010] Mais especificamente, a presente invenção refere-se aos seguintes [1] a [26].
[1] Um peptídeo representado pela fórmula (I):
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P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -Α12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-Α19-Α20-Α21-Α22-Α23-Α24-Α25-Α26-Α27-Α28-Α29-Α30-Α31-Α32-Α33-Α34Α35-Α36-Α37-Α38-Α39-Α40-Ρ2 (SEQ ID NO: 165) em que
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SQ2-Ra1,
-SQ2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
A2 representa Aib ou D-Ala;
A6 representa Iva, Phe ou Vai;
A7 representa He, Lys ou Vai;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp, Leu ou Phe;
A10 representa Tyr;
A11 representa Aib ou Ser;
A12 representa He;
A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
A14 representa Leu;
A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
A16 representa Arg ou Lys;
A17 representa Aib, Gin ou He;
A18 representa Ala ou His;
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Α19 representa Gin ou Ser;
A20 representa Aib, Ala ou Gin;
A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
A22 representa Phe ou aMePhe;
A23 representa Ile ou Vai;
A24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac);
A25 representa Trp;
A26 representa Aib, Iva ou Leu;
A27 representa Leu;
A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
A29 representa Gin ou Gly;
A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
A31 representa Pro ou uma deleção;
A32 representa Ser ou uma deleção;
A33 representa Ser ou uma deleção;
A34 representa Gly ou uma deleção;
A35 representa Ala ou uma deleção;
A36 representa Pro ou uma deleção;
A37 representa Pro ou uma deleção;
A38 representa Pro ou uma deleção;
A39 representa Lys, Ser ou uma deleção;
A40 representa Arg, Lys ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e
R representa um grupo substituinte, desde que, onde todos os A31 a A40 representem deleções, então A2 represente Aib ou um sal deste.
[2] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula (II):
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 166) em que
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6/153
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SO2-Ra1,
-SO2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
A2 representa Aib ou D-Ala;
A6 representa Iva, Phe ou Vai;
A7 representa He, Lys ou Vai;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp, Leu ou Phe;
A10 representa Tyr;
A11 representa Aib ou Ser;
A12 representa He;
A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
A14 representa Leu;
A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
A16 representa Arg ou Lys;
A17 representa Aib, Gin ou He;
A18 representa Ala ou His;
A19 representa Gin ou Ser;
A20 representa Aib, Ala ou Gin;
A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
A22 representa Phe ou aMePhe;
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Α23 representa He ou Vai;
A24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac);
A25 representa Trp;
A26 representa Aib, Iva ou Leu;
A27 representa Leu;
A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
A29 representa Gin ou Gly;
A30 representa Arg ou Gly;
A39 representa Lys ou Ser;
A40 representa Arg, Lys ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte ou um sal dele.
[3] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula (III):
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 167) em que
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SQ2-Ra1,
-SQ2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
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8/153
Α2 representa Aib ou D-Ala;
A7 representa He, Lys ou Vai;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp, Leu ou Phe;
A10 representa Tyr;
A11 representa Ser;
A12 representa He;
A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu ou Tyr;
A14 representa Leu;
A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
A16 representa Lys;
A17 representa Gin ou He;
A18 representa Ala ou His;
A19 representa Gin ou Ser;
A20 representa Aib ou Gin;
A21 representa Glu ou Leu;
A22 representa Phe;
A23 representa He ou Vai;
A24 representa Lys ou Lys(Ac);
A25 representa Trp;
A26 representa Aib ou Leu;
A27 representa Leu;
A28 representa Lys ou Lys(Ac);
A29 representa Gly;
A30 representa Gly;
A39 representa Lys ou Ser;
A40 representa Lys ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
[4] O peptideo de acordo com [1] representado pela fórmula (IV):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyPetição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 21/212
9/153
Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 168) em que
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SQ2-Ra1,
-SQ2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
A6 representa Iva, Phe ou Vai;
A7 representa He ou Vai;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp ou Leu;
A10 representa Tyr;
A11 representa Aib ou Ser;
A12 representa He;
A13 representa Aib, Ala ou D-lva;
A14 representa Leu;
A15 representa Asp;
A16 representa Arg;
A17 representa Aib, Gin ou He;
A18 representa Ala ou His;
A19 representa Gin;
A20 representa Aib, Ala ou Gin;
A21 representa Glu, Asn, Asp ou Ser;
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Α22 representa Phe ou aMePhe;
A23 representa Vai;
A24 representa Arg, Asp ou Asn;
A25 representa Trp;
A26 representa Leu ou Iva;
A27 representa Leu;
A28 representa Ala ou Arg;
A29 representa Gin ou Gly;
A30 representa Arg ou Gly;
A40 representa Arg ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionaímente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
[5] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula (V):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 169) em que
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SQ2-Ra1,
-SO2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionaímente substituído ou um grupo heterocíclico opcionaímente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
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11/153
Α6 representa Iva, Phe ou Vai;
A7 representa He, Lys ou Vai;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp, Leu ou Phe;
A10 representa Tyr;
A11 representa Aib ou Ser;
A12 representa He;
A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
A14 representa Leu;
A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
A16 representa Arg ou Lys;
A17 representa Aib, Gin ou He;
A18 representa Ala ou His;
A19 representa Gin ou Ser;
A20 representa Aib, Ala ou Gin;
A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
A22 representa Phe ou aMePhe;
A23 representa He ou Vai;
A24 representa Arg, Asn, Lys ou Lys(Ac);
A25 representa Trp;
A26 representa Aib, Iva ou Leu;
A27 representa Leu;
A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
A29 representa Gin ou Gly;
A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
A31 a A40 representam uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
[6] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula (VI):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 170)
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12/153 em que
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SO2-Ra1,
-SO2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
A6 representa Iva, Phe ou Val;
A7 representa Ile ou Val;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp ou Leu;
A10 representa Tyr;
A11 representa Ser;
A12 representa Ile;
A13 representa Aib ou Ala;
A14 representa Leu;
A15 representa Asp;
A16 representa Arg ou Lys;
A17 representa Aib, Gin ou Ile;
A18 representa Ala ou His;
A19 representa Gin;
A20 representa Aib ou Gin;
A21 representa Asn, Glu ou Asp;
A22 representa Phe;
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13/153
Α23 representa Vai;
A24 representa Arg, Asn ou Lys;
A25 representa Trp;
A26 representa Iva ou Leu;
A27 representa Leu;
A28 representa Ala, Arg ou Lys;
A29 representa Gin ou Gly;
A30 representa Arg ou Gly;
A40 representa Arg, Lys ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
[7] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula (I):
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 em que
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SO2-RA1,
-SO2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
A2 representa Aib ou D-Ala;
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14/153
Α6 representa Iva, Phe ou Vai;
A7 representa He, Lys ou Vai;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp, Leu ou Phe;
A10 representa Tyr;
A11 representa Aib ou Ser;
A12 representa He;
A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
A14 representa Leu;
A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
A16 representa Arg ou Lys;
A17 representa Aib, Gin ou He;
A18 representa Ala ou His;
A19 representa Gin ou Ser;
A20 representa Aib, Ala ou Gin;
A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
A22 representa Phe ou aMePhe;
A23 representa He ou Vai;
A24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac);
A25 representa Trp;
A26 representa Aib, Iva ou Leu;
A27 representa Leu;
A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
A29 representa Gin ou Gly;
A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
A31 representa Pro ou uma deleção;
A32 representa Ser ou uma deleção;
A33 representa Ser ou uma deleção;
A34 representa Gly ou uma deleção;
A35 representa Ala ou uma deleção;
A36 representa Pro ou uma deleção;
A37 representa Pro ou uma deleção;
A38 representa Pro ou uma deleção;
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15/153
Α39 representa Lys, Ser ou uma deleção; e
A40 representa Arg, Lys ou uma deleção, ou um sal respectivo.
[8] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula (I):
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 em que
P1 representa um grupo representado pela fórmula
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SO2-RA1,
-SO2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
P2 representa -NH2 ou -OH;
A2 representa Aib ou D-Ala;
A6 representa Iva, Phe ou Vai;
A7 representa Ile, Lys ou Vai;
A8 representa Ser;
A9 representa Asp, Leu ou Phe;
A10 representa Tyr;
A11 representa Aib ou Ser;
A12 representa Ile;
A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
A14 representa Leu;
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16/153
Α15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
A16 representa Arg ou Lys;
A17 representa Aib, Gin ou He;
A18 representa Ala ou His;
A19 representa Gin ou Ser;
A20 representa Aib, Ala ou Gin;
A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
A22 representa Phe ou aMePhe;
A23 representa He ou Vai;
A24 representa Arg, Asn, Lys ou Lys(Ac);
A25 representa Trp;
A26 representa Aib, Iva ou Leu;
A27 representa Leu;
A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
A29 representa Gin ou Gly;
A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
A31 representa Pro ou uma deleção;
A32 representa Ser ou uma deleção;
A33 representa Ser ou uma deleção;
A34 representa Gly ou uma deleção;
A35 representa Ala ou uma deleção;
A36 representa Pro ou uma deleção;
A37 representa Pro ou uma deleção;
A38 representa Pro ou uma deleção;
A39 representa Lys, Ser ou uma deleção;
A40 representa Arg, Lys ou uma deleção, e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A12, A14 e A17 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
[9] O peptideo de acordo com [1], em que R representa X-L-, L representa um ligante bivalente compreendendo PEG e/ou aminoácido e X representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
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[10] O peptídeo de acordo com [1], em que R representa X-L-, L representa uma ligação ou um grupo substituinte bivalente e X representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um sal deste.
[11 ] O peptídeo de acordo com [1 ] representado pela fórmula: H-Tyr-Aib-GluGly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Lys-GIn-Ala-GIn-Aib-Glu-PheVal-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 12) ou um sal deste.
[12] O peptídeo de acordo com [1 ] representado pela fórmula: H-Tyr-Aib-GluGly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Arg-GIn-Ala-GIn-Aib-Glu-PheVal-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 36) ou seu sal deste.
[13] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula: Me-Tyr-AibGlu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Leu-Asp-Arg-lle-Ala-GIn-GIn-AspPhe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-ArgNH2 (SEQ ID NO: 65) ou um sal deste.
[14] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula: Me-Tyr-AibGlu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-AsnPhe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-ArgNH2 (SEQ ID NO: 110) ou um sal deste.
[15] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula: Me-Tyr-AibGlu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-AsnPhe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-ArgNH2 (SEQ ID NO: 119) ou um sal deste.
[16] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula: Me-Tyr-AibGlu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-GIn-Aib-AsnPhe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-ArgNH2 (SEQ ID NO: 123) ou um sal deste.
[17] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula: Me-Tyr-AibGlu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-AlaGln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 354), em que R representa um grupo substituinte ou um sal deste.
[18] O peptídeo de acordo com [1] representado pela fórmula: Me-Tyr-Aib-
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Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-AlaGln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 362), em que R representa um grupo substituinte ou um sal deste.
[19] Um medicamento que compreende o peptídeo de acordo com [1] ou um sal deste.
[20] O medicamento de acordo com [19], que é um ativador de um receptor de GIP.
[21] O medicamento de acordo com [19], que é um supressor de vômito ou náusea.
[22] Um método para suprimir vômito ou náusea em um mamífero, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do peptídeo de [1] ou um sal deste ao mamífero.
[23] Um método para ativar um receptor de GIP num mamífero, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do peptídeo de [1] ou um sal deste ao mamífero.
[24] Uso do peptídeo de [1] ou um sal deste para a fabricação de um supressor para vômito ou náusea.
[25] O peptídeo de [1] ou um sal deste para uso na supressão de vômitos ou náuseas.
[26] O medicamento de [21], o método de [22], o uso de [24] ou o peptídeo de [25], em que o vômito ou a náusea é causado por uma ou mais condições ou causas selecionadas seguintes (1) a (6):
(1) doenças como gastroparesia, hipomotilidade gastrointestinal, peritonite, tumor abdominal, constipação, obstrução gastrointestinal, síndrome do vômito cíclico, náuseas e vômitos crônicos inexplicáveis, pancreatite aguda e crônica, hipercalemia, edema cerebral, lesão intracraniana, distúrbio metabólico, gastrite causada por uma infecção, doença pós-operatória, infarto do miocárdio, enxaqueca, hipertensão intracraniana e hipotensão intracraniana (por exemplo, doença de altitude);
(2) fármacos como (i) agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, clorambucil, estreptozocina, dacarbazina, ifosfamida, temozolomida, busulfano, bendamustina e melfalano), antibióticos citotóxicos (por
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19/153 exemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C, bleomicina, epirrubicina, actinomicina D, amrubicina, idarrubicina, daunorrubicina e pirarrubicina), agentes antimetabólicos (por exemplo, citarabina, metotrexato, 5-fluorouracil, enocitabina e clofarabina), alcalóides da vinca (por exemplo, etoposídeo, vinblastina e vincristina), outros agentes quimioterapêuticos, tais como cisplatina, procarbazina, hidroxiureia, azacitidina, irinotecano, interferon, interleucina-2, oxaliplatina, carboplatina, nedaplatina e miriplatina; (ii) analgésicos opiáceos (por exemplo, morfina); (iii) agonistas do receptor de dopamina D1D2 (por exemplo, apomorfina); (iv) cannabis e produtos canabinoides, incluindo a síndrome da hiperêmese canábica (3) doença por radiação ou radioterapia para o tórax, o abdômen ou semelhantes, usados para tratar cânceres;
(4) uma substância venenosa ou uma toxina;
(5) gravidez, incluindo hiperêmese gravídica; e (6) um distúrbio vestibular, como enjoo ou tontura.
Esta descrição inclui todo ou parte do conteúdo como divulgado na descrição e/ou figuras do Pedido de Patente Japonesa Ns 2017-072556, a partir do qual o presente pedido reivindica a prioridade.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados neste documento são incorporadas por referência em sua totalidade.
Efeitos vantajosos da invenção
[0011] O composto (I) seletivamente ativa o receptor de GIP e demonstra uma ação hipoglicêmica significativa e ação antiemética in vivo.
Breve Descrição das Figuras
[0012] [FIG. 1-1] A Fig. 1-1 ilustra o efeito do Composto 6 na aversão ao sabor condicionada (CTA) nos camundongos.
[FIG. 1-2] A Fig. 1-2 ilustra o efeito do Composto 117 na aversão ao sabor condicionada (CTA) nos camundongos.
[FIG. 2-1] A Fig. 2-1 ilustra o efeito do Composto 6 no vômito agudo induzido por cisplatina nos furões.
[FIG. 2-2] A Fig. 2-2 ilustra o efeito do Composto 117 no vômito agudo induzido por cisplatina nos furões. Cada valor indica média ± SD (n = 4).
[FIG. 2-3] A Fig. 2-3 ilustra o efeito do Composto 117 no vômito agudo
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20/153 induzido por cisplatina nos furões. Cada valor indica média ± SD (n = 7).
[FIG. 3] A Fig. 3 ilustra o efeito dependente da dose do Composto 6 num modelo de vômito induzido por morfina (furão).
[FIG. 4] A Fig. 4 ilustra os efeitos dos Compostos 75, 104 e 117 (1 nmol /kg) e do Composto 59 (3 nmol/kg) no vômito induzido por morfina nos furões quando administrados por via subcutânea.
[FIG. 5] A Fig. 5 ilustra os efeitos dos Compostos 59 e 113 no vômito induzido por morfina nos furões quando administrados por via subcutânea.
[FIG. 6-1] A Fig. 6-1 ilustra os efeitos dos Compostos 341, 349, 253, 268, 284, 292 e 314 no vômito induzido por morfina nos furões quando administrados por via subcutânea. Mostra resultados de administração de morfina 4 horas após a administração de cada composto. Cada valor indica média ± SD (n = 4).
[FIG. 6-2] A Fig. 6-2 ilustra os efeitos dos compostos 341 e 349 no vômito induzido por morfina nos furões quando administrados por via subcutânea. Mostra resultados de administração de morfina 120 horas após a administração de cada composto. Cada valor indica média ± SD (n = 4).
[FIG. 7-1] A Fig. 7-1 ilustra a supressão do vômito induzido por PYY-1119 pela administração do Composto 6 nos beagles.
[FIG. 7-2] A Fig. 7-2 ilustra a supressão do vômito induzido por PYY-1119 pela administração do Composto 117 nos beagles.
[FIG. 8A] A Fig. 8A ilustra uma sequência de aminoácidos do composto de acordo com a presente invenção.
[FIG. 8B] A Fig. 8B ilustra uma sequência de aminoácidos do composto de acordo com a presente invenção.
[FIG. 8C] A Fig. 8C ilustra uma sequência de aminoácidos do composto de acordo com a presente invenção.
[FIG. 8D] A Fig. 8D ilustra uma sequência de aminoácidos do composto de acordo com a presente invenção.
[FIG. 9-1 A] As Figuras 9-1 A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 158 a 230 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-1A ilustra do N-terminal para a posição 13 das sequências.
[FIG. 9-1B] As Figuras 9-1 A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 158 a 230 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-1B ilustra das
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21/153 posições 14 a 22 das sequências que são contínuas da Fig. 9-1 A.
[FIG. 9-1C] As Figuras 9-1 A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 158 a 230 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-1C ilustra da posição 23 para o C-terminal das sequências que são contínuas da Fig. 9-1B.
[FIG. 9-2A] As Figuras 9-2A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 231 a 303 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-2A ilustra do N-terminal para a posição 13 das sequências.
[FIG. 9-2B] As Figuras 9-2A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 231 a 303 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-2B ilustra das posições 14 a 22 das sequências que são contínuas da Fig. 9-2A.
[FIG. 9-2C] As Figuras 9-2A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 231 a 303 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-2C ilustra da posição 23 para o C-terminal das sequências que são contínuas da Fig. 9-2B.
[FIG. 9-3A] As Figuras 9-3A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 304 a 376 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-3A ilustra do N-terminal para a posição 13 das sequências.
[FIG. 9-3B] As Figuras 9-3A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 304 a 376 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-3B ilustra das posições 14 a 22 das sequências que são contínuas da Fig. 9-3A.
[FIG. 9-3C] As Figuras 9-3A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 304 a 376 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-3C ilustra da posição 23 para o C-terminal das sequências que são contínuas da Fig. 9-3B.
[FIG. 9-4A] As Figuras 9-4A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 377 a 449 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-4A ilustra do N-terminal para a posição 13 das sequências.
[FIG. 9-4B] As Figuras 9-4A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 377 a 449 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-4B ilustra das posições 14 a 22 das sequências que são contínuas da Fig. 9-4A.
[FIG. 9-4C] As Figuras 9-4A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 377 a 449 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-4C ilustra da posição 23 para o C-terminal das sequências que são contínuas da Fig. 9-4B.
[FIG. 9-5A] As Figuras 9-5A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 450 a 522 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-5A ilustra do
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22/153
N-terminal para a posição 13 das sequências.
[FIG. 9-5B] As Figuras 9-5A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 450 a 522 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-5B ilustra das posições 14 a 22 das sequências que são contínuas da Fig. 9-5A.
[FIG. 9-5C] As Figuras 9-5A, B, C, ilustram sequências de aminoácidos dos Compostos 450 a 522 de acordo com a presente invenção. A Fig. 9-5C ilustra da posição 23 para o C-terminal das sequências que são contínuas da Fig. 9-5B.
Descrição Detalhada da Invenção
[0013] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhe a seguir. Salvo indicação em contrário, cada substituinte tem a seguinte definição.
No presente relatório descritivo, os exemplos do átomo de halogênio incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0014] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, isopentil, neopentil, 1 -etilpropil, hexil, isohexil, 1,1 -dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3dimetilbutil e 2-etilbutil.
[0015] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquil opcionalmente halogenado incluem um grupo C1-6 alquil opcionalmente tendo 1 a 7, preferencialmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos respectivos incluem metil, clorometil, difluorometil, triclorometil, trifluorometil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propiil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, isopropil, butil, 4,4,4-trifluorobuti, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, isopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, hexil e 6,6,6-trifluorohexil.
[0016] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C2-6 alquenil incluem etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1 -pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4metil-3-pentenil, 1-hexenil, 3-hexenil e 5-hexeniL
[0017] No presente relatório descritivo, exemplos do grupo C2-6 alquinil incluem etinil, 1 -propinil, 2-propinil, 1 -butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1 -pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1 -hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5-hexinil e 4metil-2-pentinil.
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23/153
[0018] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C3-10 cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclo-octil, biciclo[2.2.1 ]heptil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.2.1 ]octil adamantil.
[0019] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C3-10 cicloalquil opcionalmente halogenado incluem um grupo C3-10 cicloalquil opcionalmente tendo 1 a 7, preferencialmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos respectivos incluem ciclopropil, 2,2-difluorociclopropil, 2,3difluorociclopropil, ciclobutil, difluorociclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil.
[0020] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C3-10 cicloalquenil incluem ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptanil e ciclooctil.
[0021] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo Ce-u aril incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril e 9-antriL
[0022] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C7-16 aralquil incluem benzil, fenetil, naftilmetil e fenilpropil.
[0023] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tercbutoxi, pentiloxi e hexiloxi.
[0024] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquil opcionalmente halogenado incluem um grupo C1-6 alquil opcionalmente tendo 1 a 7, preferencialmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos respectivos incluem metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.
[0025] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C3-10 cicloalquiloxi incluem ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi e ciclooctiloxi.
[0026] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquiltio incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, tercbutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0027] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquiltio opcionalmente halogenado incluem um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente
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24/153 tendo 1 a 7, preferencialmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos respectivos incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0028] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquil-carbonil incluem acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, hexanoil e heptanoil.
[0029] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquil-carbonil opcionalmente halogenado incluem um grupo C1-6 alquil-carbonil opcionalmente tendo 1 a 7, preferencialmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos respectivos incluem acetil, cloroacetil, trifluoroacetil, tricloroacetil, propanoil, butanoil, pentanoil e hexanoil.
[0030] Na presente especificação, exemplos do grupo C1-6 alcoxicarbonil; incluem metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, isopropoxicarbonil, butoxicarbonil, isobutoxicarbonil, sec-butoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, pentiloxicarbonil e hexil.
[0031] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo Ce-u aril-carbonil incluem benzoil, 1 -naftoil e 2-naftoil.
[0032] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C7-16 aralquil-carbonil incluem fenilacetil e fenilpropionil.
[0033] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo heterociclocarbonil aromático de 5 a 14 membros incluem isonicotinoil, tenoil e furoil.
[0034] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros incluem morfolinilcarbonil, piperidinilcarbonil e pirrolidinilcarbonil.
[0035] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo mono ou di-Ci-6 alquil-carbamoil incluem metilcarbamoil, etilcarbamoil, dimetilcarbamoil, dietilcarbamoil e N-etil-N-metilcarbamoil.
[0036] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo mono ou di-C?-i6 aralquil-carbamoil incluem benzilcarbamoil e fenetilcarbamoil.
[0037] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquilsulfonil incluem metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, isopropilsulfonil, butilsulfonil, sec-butilsulfonil e terc-butilsulfonil.
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[0038] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo C1-6 alquilsulfonil opcionalmente halogenado incluem um grupo C1-6 alquilsulfonil opcionalmente tendo 1 a 7, preferencialmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos respectivos incluem metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, isopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4trifluorobutilsulfonil, pentilsulfonil e hexilsulfonil.
[0039] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo Ce-u arilsulfonil incluem fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil e 2-naftilsulfonil.
[0040] No presente relatório descritivo, os exemplos do substituinte incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído, um grupo sulfamoil opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil opcionalmente substituído (SH) e um grupo silil opcionalmente substituído.
[0041] Na presente especificação, exemplos do grupo hidrocarboneto (incluindo grupo hidrocarboneto de grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído) incluem um grupo C 1-6 alquil, um grupo C2-6alquenil, um grupo C 2-ealquinil, um grupo C 3-10 alquinil, um grupo C C 3-10 cicloalquinil, um grupo C 6-14 aril e um grupo Cy-iearalquil.
[0042] Na presente especificação, exemplos do grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte (s) selecionado do seguinte grupo substituinte A.
Grupo substituinte A [0043] (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidróxi, (6) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente halogenado, (7) um grupo Ce-u arilóxi (por exemplo, fenoxi, naftoxi), (8) um grupo C7-16 aralquiloxi (por exemplo, benziloxi), (9) um grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo,
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26/153 piridiloxi), (10) um grupo heterocicliloxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi), (11) um grupo C1-6 alquil-carboniloxi (por exemplo, acetoxi, propanoiloxi), (12) um grupo C 6-u aril-carboniloxi (por exemplo, benzoiloxi, 1-naftoloxi, 2naftoiloxi), (13) um grupo C 1-6 alcoxi-carboniloxi (por exemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi), (14) um grupo C 1-6 mono- ou di- alquil-carbamoiloxi (por exemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi), (15) um grupo C 6-u aril-carbamoiloxi (por exemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi), (16) um grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoiloxi), (17) um grupo heterociclilcarboniloxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi), (18) um grupo C1-6 alquilsulfoniloxi opcionalmente halogenado (por exemplo, metlsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), (19) um grupo Ce-u arilsulfoniloxi opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquil (por exemplo, fenilsulfoniloxi, toluenossulfoniloxi), (20) um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (23) um grupo formil, (24) um grupo carboxi, (25) um grupo C1-6 alquil-carbonil opcionalmente halogenado, (26) um grupo Ce-u aril-carbonil, (27) um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, (29) um grupo C1-6 alcoxi-carbonil, (30) um grupo Ce-u ariloxi-carbonil (por exemplo, feniloxicarbonil, 1naftiloxicarbonil, 2-naftiloxicarbonil), (31) um grupo C7-16 aralquiloxi-carbonil (por exemplo, benziloxicarbonil,
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27/153 fenetiloxicarbonil), (32) um grupo carbamoil, (33) um grupo tiocarbamoil, (34) um grupo C1-6 mono- ou di-alquil-carbamoil, (35) um grupo Ce-u aril-carbamoil (por exemplo, fenilcarbamoil), (36) um grupo heterociclilcarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoil, tienilcarbamoil), (37) um grupo heterociclilcarbamoil não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoil, piperidinilcarbamoil), (38) um grupo C1-6 alquilsulfnil opcionalmente halogenado, (39) um grupo Ce-u arilsulfonil, (40) um grupo heterocicliIsuIfoniI aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonil, tienilsulfonil), (41) um grupo C1-6 alquilsulfinil opcionalmente halogenado, (42) um grupo Ce-u arilsulfinil (por exemplo, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2naftilsulfinil), (43) um grupo heterociclilsulfinil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinil, tienilsulfinil), (44) um grupo amino, (45) um grupo C1-6 mono ou di-alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetlamino, dietilamino, dipropilamino, dbutilamino, N-etil-N-metilamino), (46) um grupo Ce-u mono ou di-arilamino (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo C7-16 aralquilamino (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo C1-6 alquil-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (C1-6 alquil)(Ci-6 alquil-carbonil) amino (por exemplo, N-acetilN-metilamino), (52) um grupo Ce-u aril-carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
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28/153 (53) um grupo C1-6 alcoxi-carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, tercbutoxicarbonilamino), (54) um grupo C7-16 aralquiloxi-carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo Ce-u arilsulfonilamino opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquil (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo C1-6 alquil-carbonil opcionalmente halogenado, (58) um grupo C2-6 alquenil, (59) um grupo C2-6 alquinil, (60) um grupo C3-10 cicloalquil, (61) um grupo C3-10 cicloalquenil, e (62) um grupo Ce-u aril.
[0044] O número dos substituintes mencionados acima no grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído é, por exemplo, 1 a 5, preferencialmente 1 a 3. Quando 0 número de substituintes for dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0045] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico com uma ponte de 7 a 10 membros, cada um contendo, como átomo constituinte do anel para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de entre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0046] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferencialmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0047] Os exemplos preferenciais do grupo heterocíclico aromático
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29/153 incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros tais como tienil, furil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,4tiadiazoli, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil e semelhantes; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferencialmente bi ou tricíclico) fundidos de 8 a 14 membros, tal como benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, piirrolopiridinil, pirazolopiridinil, oxazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirrolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oxazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoxatiinil, indolil, isoindolil, 1 H-indazolil, purinil, isoquinolil, quinolil, ftalazinil, naftiridinil, qinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, carbazolil, β-carbolinil, fenantridinil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil e semelhantes.
[0048] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferencialmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0049] Os exemplos preferenciais do grupo heterocíclico não aromático incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros, tais como aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirrolinil, pirrolidinnil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroisotiazolil, tetrahidrooxazolil, tetrahidroisooxazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oxepanil, azocanil, diazoanil e semelhantes; e os grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos fundidos (preferencialmente bi ou tricíclicos) de 9 a 14 membros tais como dihidrobenzofuranil, di-hidrobenzimidazolil, dihidrobenzoxazolil, dihidrobenzotiazolil,
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30/153 dihidrobenzisotiazolil, dihidronafto [2,3-b] tienil, tetrahidroisoquinolil, tetrahidroquinolil, 4H-quinolizinil, indolinil, isoindolinil, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetra-hidroquinoxalinil, tetrahidrofenantridinil, hexahidrofenotiazinil, hexahidrofenoxazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetra-hidroquinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrocarbazolil, tetrahidro-p-carbolinil, tetrahidroacridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioxantenil, octahidroisoquinolil e semelhantes.
[0050] Na presente especificação, exemplos preferenciais do grupo heterocíclico em ponte com 7 a 10 membros incluem quinuclidinil e 7-azabiciclo [2.2.1] heptanil.
[0051] Na presente especificação, exemplos do grupo heterocíclico contendo nitrogênio incluem um grupo heterocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[0052] Na presente especificação, exemplos do grupo heterocíclico opcionalmente substituído incluem um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte (s) selecionado do grupo substituinte A supracitado.
[0053] O número de substituintes no grupo heterocíclico opcionalmente substituído é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número de substituintes for dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0054] Na presente especificação, exemplos do grupo acil incluem um grupo formil, um grupo carboxi, um grupo carbamoil, um grupo tiocarbamoil, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoil e um grupo fosfono, cada um tendo opcionalmente 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo C 1-6 alquil, um grupo C 2-6 alquenil, um grupo C 3-10 cicloalquil, um grupo C 3-10 cicloalquenil, um grupo C 6-14 aril, um grupo C 7-16 aralquil, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente possui 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo C 1-6 alcoxi opcionalmente halogenado, um grupo hidroxi group, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoil”.
[0055] Os exemplos do grupo acil também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonil, um grupo heterociclilsulfonil, um grupo hidrocarboneto
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31/153 sulfinil e um grupo heterciclilsulfinil.
[0056] Neste documento, o grupo hidrocarboneto-sulfonil significa um grupo sulfonil ligado ao grupo hidrocarboneto, o grupo heterociclilslfonil significa um grupo sulfonil ligado ao grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinil significa um grupo sulfinil ligado ao grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinil significa um grupo sulfinil ligado ao grupo heterocíclico.
[0057] Os exemplos preferenciais do grupo acil incluem um grupo formil, um grupo carboxi, um grupo C1-6 alquil-carbonil, um grupo C2-6 alquenilcarbonil (por exemplo, crotonoil), a grupo C3-10 cicloalquil-carbonil (por exemplo, ciclobutanocarbonil, ciclopentanocarbonil, ciclohexanocarbonil, cicloheptanocarbonil), um grupo C3-10 cicloalquenil-carbonil (por exemplo, 2ciclohexenocarbonil), um grupo Ce-u aril-carbonil, um grupo C7-16 aralquil-carbonil, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonil, um grupo Ce-u ariloxi carbonil (por exemplo, feniloxicarbonil, naftiloxicarbonil), um grupo C7-16 aralquiloxi-carbonill (por exemplo, benziloxicarbonil, fenetiloxicarbonil), um grupo carbamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carbamoil, um grupo C2-6 mono ou di-alquenil-carbamoil (por exemplo, dialilcarbamoil), um grupo C3-10 mono ou di-cicloalquil-carbamoil (por exemplo, ciclopropilcarbamoil), um grupo Ce-u mono ou di-aril-carbamoil (por exemplo, fenilcarbamoil), um grupo C7-16 mono ou di-aralquil-carbamoil, um grupo heterociclilcarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoil), um grupo tiocarbamoil, um C1-6 mono ou di-alquil-tiocarbamoil (por exemplo, metiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), um grupo C2-6 mono or di-alqueniltiocarbamoil (por exemplo, dialiltiocarbamoil), um grupo C3-10 mono ou di-cicloalquiltiocarbamoil (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoil, ciclohexiltiocarbamoil), um grupo Ce-u mono ou di-aril-tiocarbamoil (por exemplo, feniltiocarbamoil), um grupo C7-16 mono ou di-aralquil-tiocarbamoil (por exemplo, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), um grupo heterocicliltiocarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoil), um grupo sulfino, um grupo C1-6 alquilsulfinil (por exemplo, metilsulfinil, etilsulfinil), grupo sulfo, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo Ce-u arilsulfonil, um grupo fosfono e um grupo C1-6 mono ou di-alquilfosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di-isopropilfosfono, dibutilfosfono).
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[0058] Na presente especificação, exemplos do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquil, um grupo C2-6 alquenil, um grupo C3-10 cicloalquil, um grupo Ce-u aril, um grupo C7-16 aralquil, um grupo C16 alquil-carbonil, um grupo Ce-u aril-carbonil, um grupo C7-16 aralquil-carbonil, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonil, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14-membros, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 mono- ou di-alquil-carbamoil, um grupo C7-16 mono- ou diaralquil-carbamoil, um grupo C1-6 alquilsulfonil e um grupo Ce-u arilsulfonil, cada um dos quais possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A.
[0059] Os exemplos preferenciais do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono ou di(Ci-6 alquil opcionalmente halogenado)amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo C2-6 mono ou di-alquenilamino (por exemplo, dialilamino), um grupo C3-10 mono ou dicicloalquilamino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), um grupo Ce-u mono ou di-arilamino (por exemplo, fenilamino), um grupo C7-16 mono ou diaralquilamino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono ou di-(Ci6 alquil opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo Ce-u mono ou di-aril-carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo C7-16 mono ou di-aralquil-carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono ou di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono ou di-heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo C1-6 mono ou di-alcoxi-carbonilamino (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (C16 mono ou di-alquil-carbamoil) amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (C7-16 mono ou di-aralquil-carbamoil) amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo Ce-u arilsulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino),
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33/153 um grupo (C1-6 alquil)(Ci-6 alquil-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-Nmetilamino) e um grupo (C1-6 alquil)(Ce-i4 aril-carbonil)amino (por exemplo, Nbenzoil-N-metilamino).
[0060] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo carbamoil opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquil, um grupo C26 alquenil, um grupo C3-10 cicloalquil, um grupo Ce-u aril, um grupo C7-16 aralquil, um grupo C1-6 alquil-carbonil, um grupo Ce-u aril-carbonil, um grupo C7-16 aralquilcarbonil, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonil, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carbamoil e um grupo C7-16 mono ou di-aralquilcarbamoil, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecioandos dentre 0 grupo de substituintes A.
[0061] Os exemplos preferenciais do grupo carbamoil opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoil, um grupo Ci-emono ou di-alquil-carbamoil, um grupo C2-6 mono- ou di-alquenil-carbamoil (por exemplo, dialilcarbamoil), um grupo C3-10 mono ou di-cicloalquil-carbamoil (por exemplo, ciclopropilcarbamoil, ciclohexilcarbamoil), um grupo Ce-u mono ou di-aril-carbamoil (por exemplo, fenilcarbamoil), um grupo C7-16 mono ou di-aralquil-carbamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carbonil-carbamoil (por exemplo, acetilcarbamoil, propionilcarbamoil), um grupo Ce-u mono ou di-aril-carbonil-carbamoil (por exemplo, benzoilcarbamoil) e um grupo heterociclilcarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoil).
[0062] Na presente especificação, exemplos do grupo tiocarbomoil opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbomoil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquil, um grupo C2-6 alquenil, um grupo C3-10 cicloalquil, um grupo Ce-u aril, um grupo C7-16 aralquil, um grupo C1-6 alquil-carbonil, um grupo Ce-u aril-carbonil, um grupo C7-16 aralquilcarbonil, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonil, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14-membros, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carbamoil, um grupo C7-16 mono ou di
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34/153 aralquil-carbamoil, cada um dos quais possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A.
[0063] Os exemplos preferenciais do grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-tiocarbamoil (por exemplo, metiltiocarbamoil, etiltiocarbamoil, dimetiltiocarbamoil, dietiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), um grupo C2-6 mono ou di-alquenil-tiocarbamoil (por exemplo, dialiltiocarbamoil), um grupo C3-10 mono ou di-cicloalquil-tiocarbamoil (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoil, ciclohexiltiocarbamoil), um grupo Ce-u mono ou di-aril-tiocarbamoil (por exemplo, feniltiocarbamoil), um grupo C7-16 mono ou di-aralquil-tiocarbamoil (por exemplo, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carboniltiocarbamoil (por exemplo, acetiltiocarbamoil, propioniltiocarbamoil), um grupo Ce14 mono ou di-aril-carbonil-tiocarbamoil (por exemplo, benzoiltiocarbamoil) e um grupo heterocicliltiocarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoil).
[0064] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo sulfamoil opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquil, um grupo C26 alquenil, um grupo C3-10 cicloalquil, um grupo Ce-u aril, um grupo C7-16 aralquil, um grupo C1-6 alquil-carbonil, um grupo Ce-u aril-carbonil, um grupo C7-16 aralquilcarbonil, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonil, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carbamoil e um grupo C7-16 mono ou di-aralquilcarbamoil, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados dentre 0 grupo de substituintes A.
[0065] Os exemplos preferenciais do grupo sulfamoil opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-sulfamoil (por exemplo, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-Nmetiilsulfamoil), um grupo C2-6 mono or di-alquenil-sulfamoil (por exemplo, dialilsulfamoil), um grupo C3-10 mono ou di-cicloalquil-sulfamoil (por exemplo, ciclopropilsulfamoil, ciclohexilsulfamoil), um grupo Ce-u mono ou di-aril-sulfamoil (por exemplo, fenilsulfamoil), um grupo C7-16 mono ou di-aralquil-sulfamoil (por
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35/153 exemplo, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carbonilsulfamoil (por exemplo, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), um grupo Ce-u mono ou di-aril-carbonil-sulfamoil (por exemplo, benzoilsulfamoil) e um grupo heterociclilsulfamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoil).
[0066] Na presente especificação, exemplos do grupo hidroxil opcionalmente substituído incluem um grupo hidroxil opcionalmente tendo substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquil, um grupo C2-6 alquenil, um grupo C3-10 cicloalquil, um grupo Ce-u aril, um grupo C7-16 aralquil, um grupo C16 alquil-carbonil, um grupo Ce-u aril-carbonil, um grupo C7-16 aralquil-carbonil, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonil, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14-membros, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 mono ou di-alquil-carbamoil, um grupo C7-16 mono ou diaralquil-carbamoil, um grupo C1-6 alquilsulfonil e um grupo Ce-u arilsulfonil, cada um dos quais possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A.
[0067] Os exemplos preferenciais do grupo hidroxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidroxi, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C2-6 alqueniloxi (por exemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), um grupo C3-10 cicloalquiloxi (por exemplo, ciclohexiloxi), um grupo Ce-u ariloxi (por exemplo, fenoxi, naftiloxi), um grupo C7-16 aralquiloxi (por exemplo, benziloxi, fenetiloxi), um grupo C1-6 alquil-carboniloxi (por exemplo, acetiloxi, propieoniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), um grupo Ce-u aril-carboniloxi (por exemplo, benzoiloxi), um grupo C7-16 aralquil-carboniloxi (por exemplo, benzilcarboniloxi), um grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoiloxi), um heterociclilcarboniloxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarboniloxi), um grupo C1-6 alcoxi-carboniloxi (por exemplo, tercbutoxicarboniloxi), um grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiloxi), um grupo carbamoiloxi, um grupo C1-6 alquil-carbamoiloxi (por exemplo, metilcarbamoiloxi), um grupo C7-16 aralquil-carbamoiloxi (por exemplo, benzilcarbamoiloxi), um grupo C1-6 alquilsulfoniloxi (por exemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) e um grupo Ce-u arilsulfoniloxi (por exemplo, fenilsulfoniloxi).
[0068] No presente relatório descritivo, os exemplos do grupo sulfanil
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36/153 opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanil opcionalmente tendo um substituinte selecionado dentre um grupo C1-6 alquil, um grupo C2-6 alquenil, um grupo C3-10 cicloalquil, um grupo Ce-u alquil-carbonil, um grupo C7-16 aralquil, um grupo C1-6 alquil-carbonil, um grupo Ce-u aril-carbonil e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados dentre 0 Grupo de Substituintes A e um grupo sulfanil halogenado.
[0069] Os exemplos preferenciais do grupo sulfanil opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanil (-SH), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C2-6 alqueniltio (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), um grupo C3-10 cicloalquiltio (por exemplo, ciclohexiltio), um grupo Ce-u ariltio (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo C7-16 aralquiltio (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo C1-6 alquil-carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo Ce-u aril-carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).
[0070] Na presente especificação, exemplos do grupo silil opcionalmente substituído incluem um grupo silil opcionalmente possuindo 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo C1-6 alquil, um grupo C2-6 alquenil, um grupo C3-10 cicloalquil, um grupo Ce-u aril e um grupo C7-16 aralquil, cada um dos quais possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A.
[0071] Os exemplos preferenciais do grupo silil opcionalmente substituído incluem um grupo tri-Ci-6 alquilsilil (por exemplo, trimetilsilil, tercbutil(dimetil)silil).
[0072] Em relação ao composto 1, a definição de cada símbolo na fórmula (I): P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16Α17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 165) é descrita em detalhes a seguir.
P1 é um grupo representado pela fórmula:
-RA1,
-CO-RA1,
-CO-ORA1,
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-CO-CORA1,
-SO-RA1,
-SO2-Ra1,
-SO2-ORa1,
-CO-NRA2RA3,
-SO2-NRA2RA3 ou
-C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 são cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
[0073] P1 é preferencialmente um grupo acetil, um grupo metil ou um átomo de hidrogênio.
[0074] P2 representa -NH2 ou -OH.
[0075] A2 representa Aib ou D-Ala.
[0076] A6 representa Iva, Phe ou Vai.
[0077] A7 representa He, Lys ou Vai.
[0078] A8 representa Ser.
[0079] A9 representa Asp, Leu ou Phe.
[0080] A10 representa Tyr.
[0081] A11 representa Aib ou Ser.
[0082] A12 representa He.
[0083] A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva.
[0084] A14 representa Leu.
[0085] A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr.
[0086] A16 representa Arg ou Lys.
[0087] A17 representa Aib, Gin ou He.
[0088] A18 representa Ala ou His.
[0089] A19 representa Gin ou Ser.
[0090] A20 representa Aib, Ala ou Gin.
[0091] A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser.
[0092] A22 representa Phe ou aMePhe.
[0093] A23 representa He ou Vai.
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[0094] Α24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac).
[0095] A25 representa Trp.
[0096] A26 representa Aib, Iva ou Leu.
[0097] A27 representa Leu.
[0098] A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac).
[0099] A29 representa Gin ou Gly.
[00100] A30 representa Arg, Gly ou uma deleção.
[00101] A31 representa Pro ou uma deleção.
[00102] A32 representa Ser ou uma deleção.
[00103] A33 representa Ser ou uma deleção.
[00104] A34 representa Gly ou uma deleção.
[00105] A35 representa Ala ou uma deleção.
[00106] A36 representa Pro ou uma deleção.
[00107] A37 representa Pro ou uma deleção.
[00108] A38 representa Pro ou uma deleção.
[00109] A39 representa Lys, Ser ou uma deleção.
[00110] A40 representa Arg, Lys ou uma deleção.
[00111] Desde que onde todos de A31 a A40 representem deleções, então A2 representa Aib.
[00112] Quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R). R representa um grupo substituinte.
[00113] De um modo preferencial, R representa X-L-, em que L representa um ligante bivalente compreendendo PEG e /ou aminoácido ou consistindo em PEG e /ou aminoácido e X representa um grupo substituinte. Um ligante de PEG conhecido, um ligante de aminoácido, ou suas combinações, pode ser usado como o ligante bivalente desde que seja capaz de ligar Lys a um grupo substituinte. Alternativamente, preferencialmente, R representa X-L-, em que L representa uma ligação ou um grupo substituinte bivalente, e X representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um sal deste. Um grupo substituinte bivalente conhecido incluindo, mas não se limitando a um grupo alquileno, um grupo carbonil, um grupo oxicarbonil, um grupo imino, um grupo alquilimino, um grupo sulfonil, um grupo oxi, um grupo sulfureto, uma ligação de
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39/153 éster, uma ligação de amida, uma ligação de carbonato ou suas combinações podem ser usadas. Mais preferencialmente, R representa X-L-, em que L é um ou uma combinação de mais do que um selecionados de
PEG(2) o
./1 χχ JX χχ ,.0.. Χχ Â. Xa A
- V -V Vv- Χχ X.·· , V vx
Figure BR112019020438A2_D0001
um ligante de glicina compreendendo uma ou duas a nove glicina(s) ligada(s) ou uma ligação simples, e X representa monácido ou diácido C6-C20 ou um grupo acetil.
Especificamente, R representa X-L-, em que X-L- representa preferencialmente Trda-GGGG- (Trda: diácido C13), Trda-GGGGG-, TrdaGGGGGG-, Teda-GGGG- (Teda: diácido C14), Teda-GGGGG-, Teda -GGGGGG, Peda-GGGG- (Peda: diácido C15), Peda-GGGGG-, Peda-GGGGGG-, HedaGGGG- (Heda: diácido 016), Heda-GGGGG-, Heda-GGGGGG-, Hepda-GGGG(Hepda: diácido C17), Hepda-GGGGG-, Hepda-GGGGGG-, Oda-GGGG- (Oda: diácido 018), Oda-GGGGG-, Oda-GGGGGG-, Eda-GGGG- (Eda: diácido 020), Eda -GGGGG-, Eda-GGGGGG-, Eda-GGGGGGGGG-,
Alternativamente, particularmente preferencialmente, R representa X-L-, em que L representa um ligante de glicina compreendendo cinco ou seis glicina ligadas, e X representa ácido dicarboxílico saturado linear C16-C20.
[00114] Adicionalmente, quando quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionaímente Lys(R), preferencialmente um aminoácido selecionado de A12, A14 e A17 representa Lys(R) e, de um modo mais preferencial, um aminoácido selecionado de A14 e A17 representa Lys(R).
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[00115] Exemplos preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (II) seguinte ou um sal deste.
fórmula (II):
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 166)
[00116] Na fórmula (II), P1 é definido como acima.
[00117] P2 é definido como acima.
[00118] A2 representa Aib ou D-Ala.
[00119] A6 representa Iva, Phe ou Val.
[00120] A7 representa Ile, Lys ou Val.
[00121] A8 representa Ser.
[00122] A9 representa Asp, Leu ou Phe.
[00123] A10 representa Tyr.
[00124] A11 representa Aib ou Ser.
[00125] A12 representa Ile.
[00126] A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva.
[00127] A14 representa Leu.
[00128] A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr.
[00129] A16 representa Arg ou Lys.
[00130] A17 representa Aib, Gin ou Ile.
[00131] A18 representa Ala ou His.
[00132] A19 representa Gin ou Ser.
[00133] A20 representa Aib, Ala ou Gin.
[00134] A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser.
[00135] A22 representa Phe ou aMePhe.
[00136] A23 representa Ile ou Val.
[00137] A24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac).
[00138] A25 representa Trp.
[00139] A26 representa Aib, Iva ou Leu.
[00140] A27 representa Leu.
[00141] A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac).
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[00142] Α29 representa Gin ou Gly.
[00143] A30 representa Arg ou Gly.
[00144] A39 representa Lys ou Ser.
[00145] A40 representa Arg, Lys ou uma deleção.
[00146] Quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R é definido como acima.
[00147] Outros exemplos preferenciais de Composto (I) incluem um peptideo representado pela fórmula (III) seguinte ou um sal deste.
fórmula (III):
P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 167)
[00148] Na fórmula (III), P1 é definido como acima.
[00149] P2 é definido como acima.
[00150] A2 representa Aib ou D-Ala.
[00151] A7 representa He, Lys ou VaL
[00152] A8 representa Ser.
[00153] A9 representa Asp, Leu ou Phe.
[00154] A10 representa Tyr.
[00155] A11 representa Ser.
[00156] A12 representa He.
[00157] A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu ou Tyr.
[00158] A14 representa Leu.
[00159] A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr.
[00160] A16 representa Lys.
[00161] A17 representa Gin ou He.
[00162] A18 representa Ala ou His.
[00163] A19 representa Gin ou Ser.
[00164] A20 representa Aib ou Gin.
[00165] A21 representa Glu ou Leu.
[00166] A22 representa Phe.
[00167] A23 representa He ou VaL
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[00168] Α24 representa Lys ou Lys(Ac).
[00169] A25 representa Trp.
[00170] A26 representa Aib ou Leu.
[00171] A27 representa Leu.
[00172] A28 representa Lys ou Lys(Ac).
[00173] A29 representa Gly.
[00174] A30 representa Gly.
[00175] A39 representa Lys ou Ser.
[00176] A40 representa Arg ou uma deleção.
[00177] Quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R é definido como acima.
[00178] Além disso, outros exemplos preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (IV) seguinte ou um sal deste.
fórmula (IV):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 168)
[00179] Na fórmula (IV), P1 é definido como acima.
[00180] P2 é definido como acima.
[00181] A6 representa Iva, Phe ou Vai.
[00182] A7 representa He ou Vai.
[00183] A8 representa Ser.
[00184] A9 representa Asp ou Leu.
[00185] A10 representa Tyr.
[00186] A11 representa Aib ou Ser.
[00187] A12 representa He.
[00188] A13 representa Aib, Ala ou D-lva.
[00189] A14 representa Leu.
[00190] A15 representa Asp.
[00191] A16 representa Arg.
[00192] A17 representa Aib, Gin ou He.
[00193] A18 representa Ala ou His.
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[00194] Α19 representa Gin.
[00195] A20 representa Aib, Ala ou Gin.
[00196] A21 representa Glu, Asn, Asp ou Ser.
[00197] A22 representa Phe ou aMePhe.
[00198] A23 representa Vai.
[00199] A24 representa Arg, Asp ou Asn.
[00200] A25 representa Trp.
[00201] A26 representa Leu ou Iva.
[00202] A27 representa Leu.
[00203] A28 representa Ala ou Arg.
[00204] A29 representa Gin ou Gly.
[00205] A30 representa Arg ou Gly.
[00206] A40 representa Arg ou uma deleção.
[00207] Quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R é definido como acima.
[00208] Além disso, outros exemplos preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (V) seguinte ou um sal deste.
fórmula (V):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 169)
[00209] Na fórmula (V), P1 é definido como acima.
[00210] P2 é definido como acima.
[00211] A6 representa Iva, Phe ou Vai.
[00212] A7 representa He, Lys ou Vai.
[00213] A8 representa Ser.
[00214] A9 representa Asp, Leu ou Phe.
[00215] A10 representa Tyr.
[00216] A11 representa Aib ou Ser.
[00217] A12 representa He.
[00218] A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva.
[00219] A14 representa Leu.
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[00220] Α15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr.
[00221] A16 representa Arg ou Lys.
[00222] A17 representa Aib, Gin ou He.
[00223] A18 representa Ala ou His.
[00224] A19 representa Gin ou Ser.
[00225] A20 representa Aib, Ala ou Gin.
[00226] A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser.
[00227] A22 representa Phe ou aMePhe.
[00228] A23 representa He ou VaL
[00229] A24 representa Arg, Asn, Lys ou Lys(Ac).
[00230] A25 representa Trp.
[00231] A26 representa Aib, Iva ou Leu.
[00232] A27 representa Leu.
[00233] A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac).
[00234] A29 representa Gin ou Gly.
[00235] A30 representa Arg, Gly ou uma deleção.
[00236] Todos A31 a A40 representam uma deleção.
[00237] Quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R é definido como acima.
[00238] Exemplos especialmente preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (VI) seguinte ou um sal deste.
fórmula (VI):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 170)
[00239] Na fórmula (VI), P1 é definido como acima.
[00240] P2 é definido como acima.
[00241] A6 representa Iva, Phe ou VaL
[00242] A7 representa He ou VaL
[00243] A8 representa Ser.
[00244] A9 representa Asp ou Leu.
[00245] A10 representa Tyr.
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[00246] Α11 representa Ser.
[00247] A12 representaIle.
[00248] A13 representa Aib ouAla.
[00249] A14 representaLeu.
[00250] A15 representaAsp.
[00251] A16 representa Arg ouLys.
[00252] A17 representa Aib, Gin ou Ile.
[00253] A18 representa Ala ouHis.
[00254] A19 representa Gin.
[00255] A20 representa Aib ou Gin.
[00256] A21 representa Asn, Glu ou Asp.
[00257] A22 representa Phe.
[00258] A23 representa Vai.
[00259] A24 representa Arg, Asn ou Lys.
[00260] A25 representa Trp.
[00261] A26 representa Iva ou Leu.
[00262] A27 representa Leu.
[00263] A28 representa Ala, Arg ou Lys.
[00264] A29 representa Gin ou Gly.
[00265] A30 representa Arg ou Gly.
[00266] A40 representa Arg, Lys ou uma deleção.
[00267] Quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R é definido como acima.
[00268] Além disso, outros exemplos preferenciais do Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula anterior (I), em que P1 é definido como acima, [00269] P2 é definido como acima, [00270] A2 representa Aib ou D-Ala,
[00271] A6 representa Iva, Phe ou Vai,
[00272] A7 representa Ile, Lys ou Vai,
[00273] A8 representa Ser,
[00274] A9 representa Asp, Leu ou Phe,
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[00275] Α10 representa
[00276] Α11 representa
[00277] A12 representa
[00278] A13 representa
[00279] A14 representa
[00280] A15 representa
[00281] A16 representa
[00282] A17 representa
[00283] A18 representa
[00284] A19 representa
[00285] A20 representa
[00286] A21 representa
[00287] A22 representa
[00288] A23 representa
[00289] A24 representa
[00290] A25 representa
[00291] A26 representa
[00292] A27 representa
[00293] A28 representa
[00294] A29 representa
[00295] A30 representa
[00296] A31 representa
[00297] A32 representa
[00298] A33 representa
[00299] A34 representa
[00300] A35 representa
[00301] A36 representa
[00302] A37 representa
[00303] A38 representa
[00304] A39 representa
[00305] A40 representa ou um sal respectivo.
Tyr,
Aib ou Ser,
He,
Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva, Leu,
Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr,
Arg ou Lys, Aib, Gin ou He, Ala ou His, Gin ou Ser, Aib, Ala ou Gin, Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser, Phe ou aMePhe, He ou Vai, Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac), Trp, Aib, Iva ou Leu, Leu, Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac), Gin ou Gly, Arg, Gly ou uma deleção, Pro ou uma deleção, Ser ou uma deleção, Ser ou uma deleção, Gly ou uma deleção, Ala ou uma deleção, Pro ou uma deleção, Pro ou uma deleção, Pro ou uma deleção, Lys, Ser ou uma deleção, e Arg, Lys ou uma deleção,
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 59/212
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[00306] Desde que todos os A31 a A40 representem deleções, então A2 representa Aib.
[00307] Além disso, outros exemplos preferenciais do Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula anterior (I), em que P1 é definido como acima,
[00308] P2 é definido como acima,
[00309] A2 representa Aib ou D-Ala,
[00310] A6 representa Iva, Phe ou Vai,
[00311] A7 representa He, Lys ou Vai,
[00312] A8 representa Ser,
[00313] A9 representa Asp, Leu ou Phe,
[00314] A10 representa Tyr,
[00315] A11 representa Aib ou Ser,
[00316] A12 representa He,
[00317] A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva,
[00318] A14 representa Leu,
[00319] A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr,
[00320] A16 representa Arg ou Lys,
[00321] A17 representa Aib, Gin ou He,
[00322] A18 representa Ala ou His,
[00323] A19 representa Gin ou Ser,
[00324] A20 representa Aib, Ala ou Gin,
[00325] A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser,
[00326] A22 representa Phe ou aMePhe,
[00327] A23 representa He ou Vai,
[00328] A24 representa Arg, Asn, Lys ou Lys(Ac),
[00329] A25 representa Trp,
[00330] A26 representa Aib, Iva ou Leu,
[00331] A27 representa Leu,
[00332] A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac),
[00333] A29 representa Gin ou Gly,
[00334] A30 representa Arg, Gly ou uma deleção,
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 60/212
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[00335] Α31 representa Pro ou uma deleção,
[00336] A32 representa Ser ou uma deleção,
[00337] A33 representa Ser ou uma deleção,
[00338] A34 representa Gly ou uma deleção,
[00339] A35 representa Ala ou uma deleção,
[00340] A36 representa Pro ou uma deleção,
[00341] A37 representa Pro ou uma deleção,
[00342] A38 representa Pro ou uma deleção,
[00343] A39 representa Lys, Ser ou uma deleção, e
[00344] A40 representa Arg, Lys ou uma deleção, ou um sal respectivo.
[00345] Desde que todos os A31 a A40 representem deleções, então A2 representa Aib.
[00346] Quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A12, A14 e A17 representam opcionalmente Lys(R) e R é definido como acima.
[00347] Além disso, outros exemplos preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (VII) seguinte ou um sal deste.
fórmula (VII):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-Ser-A9-Tyr-Ser-lle-A13-Leu-Asp-A16-A17A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-AlaPro-Pro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 567)
[00348] Na fórmula (VII), P1 é definido como acima.
[00349] P2 é definido como acima.
[00350] A6 representa Iva, Phe ou Vai.
[00351] A7 representa He ou Vai.
[00352] A9 representa Asp ou Leu.
[00353] A13 representa Aib ou Ala.
[00354] A16 representa Arg ou Lys.
[00355] A17 representa Aib, Gin ou He.
[00356] A18 representa Ala ou His.
[00357] A20 representa Aib ou Gin.
[00358] A21 representa Asn, Glu ou Asp.
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[00359] Α24 representa Arg, Asn ou Lys.
[00360] A26 representa Iva ou Leu.
[00361] A28 representa Ala, Arg ou Lys.
[00362] A29 representa Gin ou Gly.
[00363] A30 representa Arg ou Gly.
[00364] A40 representa Arg, Lys ou uma deleção.
[00365] Além disso, outros exemplos preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (VIII) seguinte ou um sal deste.
fórmula (VIII):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(R)-Asp-Arg-AibA18-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 568);
[00366] Na fórmula (VIII), P1 é definido como acima.
[00367] P2 é definido como acima.
[00368] A18 representa Ala ou His.
[00369] A40 representa Arg ou uma deleção.
[00370] R representa X-L-.
[00371] -L- representa -GGGGG- ou -GGGGGG-.
[00372] X representa Heda, Hepda, Oda ou Eda.
[00373] Além disso, outros exemplos preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (IX) seguinte ou um sal deste.
fórmula (IX):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(R)A18-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 569);
[00374] Na fórmula (IX), P1 é definido como acima.
[00375] P2 é definido como acima.
[00376] A18 representa Ala ou His.
[00377] A40 representa Arg ou uma deleção.
[00378] R representa X-L-.
[00379] -L- representa -GGGGG- ou -GGGGGG-.
[00380] X representa Heda, Hepda, Oda ou Eda.
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 62/212
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[00381] Exemplos concretos especificamente preferenciais do Composto (I) incluem um peptídeo representado pela seguinte fórmula:
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Lys-GInAla-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 12);
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Arg-GInAla-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 36);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Leu-Asp-Arg-lleAla-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Leu-Asp-Arg-AibAla-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 110);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-Arg-AibAla-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 119);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Leu-Asp-Arg-AibHis-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 123);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Heda-GGGGG)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 458);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HedaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 470);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 478);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 479);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 63/212
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Asp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 454);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(OdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 452);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)Asp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 354);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGGG)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 355);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Heda-GGGGG)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 520);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HedaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 522);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 521);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 523);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)Asp-Arg-Aib-His-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 495);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(OdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 497);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)Asp-Arg-Aib-His-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 488);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGGG
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 64/212
52/153 )-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 534);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Heda-GGGGG)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 536);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HedaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 537);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 538);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 519);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)Asp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 539);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(OdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 492);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)Asp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 486);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGGG)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 533);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Heda-GGGGG)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 540);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HedaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 541);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaPetição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 65/212
53/153
GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 542);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HepdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 527);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)Asp-Arg-Aib-His-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 543);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(OdaGGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 495);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)Asp-Arg-Aib-His-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 544);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGGG)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 535);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Heda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 545);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Heda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 507);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Hepda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 546);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Hepda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 508);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 362);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgPetição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 66/212
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Lys(Oda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 509);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 547);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 548);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Heda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 549);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Heda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 516);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Hepda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 515);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Hepda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 517);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Oda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 504);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Oda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 505);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 506);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 550);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgPetição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 67/212
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Lys(Heda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 551);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Heda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 552);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Hepda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 553);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Hepda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 554);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 555);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Oda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 556);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 557);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 558);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Heda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 559);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Heda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 560);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Hepda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 561);
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Lys(Hepda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 562);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Oda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 563);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Oda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 499);
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 564);
ou
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-Asp-ArgLys(Eda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 565);
ou um sal deste.
[00382] Adicionalmente, outros exemplos especialmente preferenciais de Composto (I) incluem um peptídeo representado pela fórmula (X) seguinte ou um sal deste.
fórmula (X):
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-A14-Asp-Arg-A17A18-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 566)
[00383] Na fórmula (X), P1 é definido como acima.
[00384] P2 é definido como acima.
[00385] A14 representa Leu.
[00386] A17 representa Aib.
[00387] A18 representa Ala ou His.
[00388] A40 representa Arg ou uma deleção.
[00389] Qualquer um dos aminoácidos selecionados de A14 e A17 representa Lys(R).
[00390] R representa X-L-.
[00391] L representa um ligante de glicina compreendendo cinco ou
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57/153 seis glicinas ligadas.
[00392] X representa ácido dicarboxílico saturado linear em C16-C20.
[00393] Além disso, exemplos de Composto (I) incluem peptídeos representados por SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3.
[00394] O composto (I) pode ser produzido de acordo com um método de síntese de peptídeos conhecido por si próprio. O método de síntese peptídica pode ser qualquer um, por exemplo, um processo de síntese em fase sólida e um processo de síntese em fase líquida. Ou seja, 0 peptídeo objeto pode ser produzido repetindo a condensação de um peptídeo parcial ou aminoácido capaz de constituir 0 composto (I) e a porção restante (que pode ser constituída por dois ou mais aminoácidos) de acordo com uma sequência desejada. Quando um produto possuindo a sequência desejável possui um grupo protetor, 0 peptídeo objeto pode ser produzido eliminando um grupo protetor. Exemplos do método de condensação e método de eliminação de um grupo protetor a ser conhecido incluem métodos descritos nos seguintes (1)-(5).
(1) M. Bodanszky e M.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience Publishers, Nova York (1966) (2) Schroeder e Luebke: The Peptide, Academic Press, Nova York (1965) (3) Nobuo Izumiya, et al.: Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken (Basics and experiments of peptide synthesis), publicado pela Maruzen Co. (1975) (4) Haruaki Yajima e Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushitsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977) (5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku lyakuhin no Kaihatsu (A sequel to Development of Pharmaceuticals), VoL 14, Peptide Synthesis, publicado pela Hirokawa Shoten
[00395] Após a reação, 0 composto (I) pode ser purificado e isolado utilizando métodos convencionais de purificação, tais como extração com solvente, destilação, cromatografia em coluna, cromatografia líquida, recristalização etc., em combinação destes. Quando 0 peptídeo obtido pelo método acima mencionado está numa forma livre, pode ser convertido num sal adequado, por um método conhecido; inversamente, quando 0 peptídeo é obtido na forma de um sal, 0 sal pode ser convertido em uma forma livre ou outro sal, por um método conhecido.
[00396] O composto inicial também pode ser um sal. Exemplos de tal
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58/153 sal incluem os exemplificados como sais do composto (I), mencionados abaixo.
[00397] Para condensação de aminoácido ou peptídeo protegido, podem ser usados vários reagentes de ativação usáveis para a síntese de peptídeos, que são particularmente, e de preferência, sais de trisfosfônio, sais de tetrametilurônio, carbodiimidas e semelhantes. Exemplos do sal de trifosfônio incluem benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolizino)fosfônio-hexafluorofosfato (PyBOP), bromotris(pirrolizino)fosfônio-hexafluorofosfato (PyBroP), 7-azabenzotriazol-1 iloxitris(pirrolizino)fosfônio-hexafluorofosfato (PyAOP), exemplos do sal de
tetrametilurônio incluem 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio-
hexafluorofosfato (HBTU), 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio-
hexafluorofosfato (HATU), 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio,
tetrafluoroborato (TBTU), 2-(5-norbornano-2,3-dicarboxi-imida)-1,1,3,3-
tetrametilurôniotetrafluoroborato (TNTU), O-(N-succimidil)-1,1,3,3tetrametilurôniotetrafluoroborato (TSTU) e exemplos da carbodiimida incluem N,N'Diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-di-isopropilcarbodi-imida (DIPCDI), cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI HCI) e semelhantes. Para condensação com o uso destes, adição de um inibidor de racemização [por exemplo, imida N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxílica (HONB), 1hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), 3,4-di-hidro-3hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (HOOBt), 2-ciano-2-(hidroxi-imino)acetato de etil (Oxima) etc.] é preferencial. Um solvente a ser usado para a condensação pode ser apropriadamente selecionado dentre aqueles que se sabe serem usáveis para a reação de condensação do peptídeo. Por exemplo, acidamidas tais como N,Ndimetilformamida anidra ou contendo água, Ν,Ν-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofómio e semelhantes, álcoois tais como trifluoroetanol, fenol e semelhantes, sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido e semelhantes, aminas terciárias tais como piridina e semelhantes, éteres tais como dioxano, tetrahidrofurano e semelhantes, nitrilas tais como acetonitrila, propionitril e semelhantes, ésteres tais como acetato de metil, acetato de etil e semelhantes, uma mistura apropriada destes e semelhantes pode ser usada. A temperatura de reação é adequadamente selecionada do intervalo conhecido por ser usável para reações de ligação aos peptídeos e é normalmente selecionada do intervalo de cerca de
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20°C a 90°C. Um derivado de aminoácido ativado é normalmente usado de 1,5 a 6 vezes em excesso. Na síntese em fase sólida, quando um teste usando a reação de ninidrina revela que a condensação é insuficiente, pode-se conduzir uma condensação suficiente repetindo a reação de condensação sem a eliminação dos grupos de proteção. Se a condensação ainda for insuficiente mesmo depois de se repetir a reação, os aminoácidos não reagidos podem ser acilados com anidrido acético, acetilimidazol ou semelhantes, de modo que possa ser evitada uma influência nas reações subsequentes.
[00398] Exemplos dos grupos protetores para os grupos amino do aminoácido inicial incluem benziloxicarbonil (Z), terc-butoxicarbonil (Boc), tercpentiloxicarbonil, isoborniloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil, 2clorobenziloxicarbonil (Cl-Z), 2-bromobenziloxicarbonil (Br-Z), adamantiloxicarbonil, trifluoroacetil, ftaloil, formil, 2-nitrofenilsulfenil, difenilfosfinotioil, 9fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc), tritil e semelhantes.
[00399] Exemplos do grupo protetor de carboxil para o aminoácido inicial incluem aril, 2-adamantil, 4-nitrobenzil, 4-metoxibenzil, 4-clorobenzil, fenacil e benziloxicarbonil-hidrazida, terc-butoxicarbonil-hidrazida, tritil-hidrazida e semelhantes, além dos acima mencionados o grupo C1-6 alquil, grupo C3-10 cicloalquil, grupo C7-14 aralquil.
[00400] O grupo hidroxil da serina ou treonina pode ser protegido, por exemplo, por esterificação ou eterificação. Exemplos do grupo adequado para a esterificação incluem grupos alcanoil inferior (C2-4), como um grupo acetil e semelhantes, grupos aroil, como um grupo benzoil e semelhantes, e semelhantes, e um grupo derivado de um ácido orgânico e semelhante. Além disso, exemplos do grupo adequado para a eterificação incluem benzil, tetra-hidropiranil, terc-butil (Bul), tritil (Trt) e semelhantes.
[00401] Exemplos do grupo protetor para 0 grupo hidroxil fenólico da tirosina incluem Bzl, 2,6-diclorobenzil, 2-nitrobenzil, Br-Z, terc-butil e semelhantes.
[00402] Exemplos do grupo protetor para 0 imidazol da histidina incluem p-toluenossulfonil (Tos), 4-metoxi-2,3,6-trimetilbenzenossulfonil (Mtr), dinitrofenil (DNP), benziloximetil (Bom), terc-butoximetil (Bum), Boc, Trt, Fmoc e afins.
[00403] Exemplos do grupo protetor para 0 grupo guanidino da arginina
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60/153 incluem Tos, Z, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbenzenossulfonil (Mtr), pmetoxibenzenossulfonil (MBS), 2,2,5,7,8-pentametilcromana-6-sulfonil (Pmc), mesitileno-2-sulfonil (Mts), 2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofuran-5-sulfonil (Pbf), Boc, Z, NO2 e semelhantes.
[00404] Exemplos do grupo protetor para um grupo amino de cadeia lateral de lisina incluem Z, Cl-Z, trifluoroacetil, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-dimetil-2,6dioxociclo-hexilidenil (Dde) e semelhantes.
[00405] Exemplos do grupo protetor para 0 indolil do triptofano incluem formil (For), Z, Boc, Mts, Mtr e semelhantes.
[00406] Exemplos do grupo protetor para asparagina e glutamina incluem Trt, xantil (Xan), 4,4'-dimetoxibenzidril (Mbh), 2,4,6-trimetoxibenzil (Tmob) e semelhantes.
[00407] Exemplos de grupos carboxil ativados, no material inicial, incluem 0 anidrido de ácido correspondente, azida, ésteres ativos [éster com álcool (por exemplo, pentaclorofenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,4-dinitrofenol, álcool cianometílico, paranitrofenol, HONB, N-hidroxisuccimida, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt))] e semelhantes. Exemplos do grupo amino ativado, no material inicial, incluem amida fosforosa correspondente.
[00408] Exemplos do método para remover (eliminar) um grupo protetor incluem uma redução catalítica numa corrente de hidrogênio na presença de um catalisador tal como Pd-negro ou Pd-carbono; um tratamento com ácido utilizando fluoreto de hidrogênio anidro, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético (TFA), brometo de trimetilsilil (TMSBr), trifluorometanossulfonato de trimetilsilil, ácido tetrafluoroborônico, ácido tris(trifluoro)bórico, tribrometo de boro ou uma sua solução; um tratamento de base utilizando diisopropiletilamina, trietilamina, piperidina, piperazina ou semelhantes; e redução com sódio em amônia líquida e semelhantes. A reação de eliminação pelo tratamento com ácido acima descrito é geralmente realizada a uma temperatura de -20°C a 40°C; 0 tratamento com ácido é eficientemente conduzido pela adição de um removedor de cátion tais como anisol, fenol, tioanisol, metacresol e paracresol; dimetilsulfureto, 1,4-butanoditiol, 1,2-etanoditiol, triisopropilsilano e semelhantes. Ademais, um grupo 2,4-dinitrofenil usado como um grupo protetor do imidazol da histidina é removido pelo tratamento com tiofenol; um grupo formil usado como um
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61/153 grupo protetor do indol do triptofano é removido por desproteção por tratamento com ácido na presença de 1,2-etanoditiol, 1,4-butanoditiol ou semelhantes, bem como por tratamento alcalino com hidróxido de sódio diluído, amônia diluída ou algo parecido.
A proteção de um grupo funcional que não deveria estar envolvido na reação de um material inicial e um grupo protetor, eliminação do grupo protetor, ativação de um grupo funcional envolvido na reação, e semelhantes, pode ser apropriadamente selecionada de grupos protetores conhecidos e meios conhecidos.
[00409] Num método de preparação de uma amida do peptídeo, esta é formada por uma síntese em fase sólida utilizando-se uma resina para a síntese de amida, ou o grupo α-carboxil do aminoácido carboxi-terminal é amidado e uma cadeia peptídica é alongada para um comprimento desejado da cadeia em relação ao lado do grupo amino, depois disso um peptídeo em que o grupo protetor para o grupo α-amino do N-terminal da cadeia peptídica é apenas removido, e um peptídeo em que o grupo protetor para o grupo carboxil do C-terminal é apenas removido da cadeia peptídica são preparados e os dois peptídeos são condensados num solvente misto descrito acima. Para detalhes sobre a reação de condensação, o mesmo que está acima se aplica. Após o peptídeo protegido obtido pela condensação ser purificado, todos os grupos protetores podem ser removidos pelo método acima descrito para dar um polipeptídeo em bruto desejado. Ao se purificar este peptídeo em bruto, com o uso de vários meios de purificação publicamente conhecidos, e se liofilizar a fração principal, uma amida desejada do peptídeo pode ser preparada.
[00410] Quando o composto (I) está presente como um isômero configuracional, tal como enantiômero, diastereoisômetro etc., um conformador ou semelhante, eles também estão abrangidos no composto (I) e cada um pode ser isolado por um meio conhecido por si próprio ou pela separação acima e métodos de purificação sob demanda. Além disso, quando o composto (I) está na forma de um racemato, pode ser separado em formas S e R por resolução óptica convencional.
Quando o composto (I) inclui estereoisômeros, ambos os isômeros sozinhos e misturas de cada um dos isômeros estão também abrangidos no composto (I).
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[00411] O composto (I) pode ser quimicamente modificado de acordo com um método conhecido por si próprio e com o uso de substituinte e polietilenoglicol. Por exemplo, o composto quimicamente modificado (I) pode ser produzido por introdução de substituinte e/ou polietilenoglicol de ligação conjugada ao resíduo Cys, resíduo Asp, resíduo Glu, resíduo Lys e semelhantes do composto (I). Adicionalmente, pode haver uma estrutura ligante entre o composto (I) e o substituinte e polietilenoglicol.
[00412] O composto (I) modificado pelo substituinte e/ou polietilenoglicol (PEG) produz, por exemplo, os efeitos de promover a atividade biológica, prolongando o tempo de circulação sanguínea, reduzindo a imunogenicidade, aumentando a solubilidade e aumentando a resistência ao metabolismo, um peptídeo importante do ponto de vista terapêutico e de diagnóstico.
[00413] O peso molecular do PEG não é particularmente limitado e é normalmente de cerca de 1 K a cerca de 1000 K daltons, preferencialmente de cerca de 10 K a cerca de 100 K daltons, mais preferencialmente de cerca de 20 K a cerca de 60 K daltons.
[00414] A modificação do composto (I) por substituinte pode ser conduzida introduzindo-se o substituinte com base na reação de oxidação conhecida e na reação de redução.
[00415] Um método bem conhecido na técnica pode ser usado como um método para modificar o composto (I) por PEG, e, por exemplo, os métodos descritos abaixo podem ser usados.
(1) Um reagente de PEGuilação com um éster ativo (por exemplo, SUNBRIGHT MEGC-30TS (nome comercial), NOF Corp.) está ligado ao grupo amino do composto (I).
(2) Um reagente de PEGuilação contendo um aldeído (por exemplo, SUNBRIGHT ME-300AL (nome comercial), NOF Corp.) está ligado ao grupo amino do composto (I).
(3) Um reagente divalente de reticulação (por exemplo, GMBS (Dojindo Laboratories), EMCS (Dojindo Laboratories), KMUS (Dojindo Laboratories), SMCC (Pierce)) está ligado ao composto (I), ao qual um reagente de PEGuilação tendo um grupo tiol (por exemplo, SUNBRIGHT ME-300-SH (nome comercial), NOF
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Corp.) é então ligado.
(4) Introduz-se um grupo tiol no composto (I) através de um agente de introdução de SH (por exemplo, resíduo de D-cisteína, resíduo de L-cisteína, reagente de Traut) e este grupo tiol reage com um reagente de PEGuilação com um grupo maleimida. (por exemplo, SUNBRIGHT ME-300MA (nome comercial), NOFCorp.).
(5) Introduz-se um grupo tiol no composto (I) através de um agente de introdução de SH (por exemplo, resíduo de D-cisteína, resíduo de L-cisteína, reagente de Traut) e este grupo tiol reage com um reagente de PEGuilação com um grupo iodoacetamida. (por exemplo, SUNBRIGHT ME-300IA (nome comercial), NOFCorp.).
(6) Um ácido ω-aminocarboxílico, um α-aminoácido ou semelhante é introduzido como um ligante ao grupo amino do N-terminal do composto (I), e um grupo amino derivado deste ligante feito reagir com um reagente de PEGuilação um éster ativo (por exemplo, SUNBRIGHT MEGC-30TS (nome comercial), NOF Corp.).
(7) Um ácido ω-aminocarboxílico, um α-aminoácido ou semelhante é introduzido como um ligante ao grupo amino do N-terminal do composto (I), e um grupo amino derivado deste ligante é reagido com um reagente de PEGuilação que tem um grupo aldeído (por exemplo, SUNBRIGHT ME-300AL (nome comercial), NOFCorp.).
[00416] Além disso, o composto (I) pode ser um solvato (por exemplo, hidrato) ou um não solvato (por exemplo, não hidratado).
[00417] O composto (I) pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125l) ou semelhante.
[00418] Além disso, o composto (I) pode ser uma forma de conversão de deutério em que 1H é convertido em 2H(D).
[00419] O composto (I) marcado ou substituído com um isótopo pode ser usado como, por exemplo, um marcador (marcador de PET) para uso em Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) e é útil nos campos do diagnóstico médico e semelhantes.
[00420] Para os peptídeos mencionados neste documento, a extremidade esquerda é o N-terminal (terminal amino) e a extremidade direita é o
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C-terminal (C-terminal carboxil) de acordo com a marcação de peptídeo convencional. O C-terminal do peptídeo pode ser qualquer um dentre uma amida (CONH2), um grupo carboxil (-COOH), um carboxilato (-COO), uma alquilamida (CONHRa) e um éster (-COORa). Particularmente, a amida (-CONH2) é preferencial.
[00421] O composto (I) pode estar na forma de sal. Exemplos de tais sais incluem sais metálicos, sais de amônio, sais com base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com aminoácido básico ou acídico e semelhantes.
[00422] Exemplos preferenciais do sal metálico incluem sais de metais alcalinos tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e semelhantes; sal de alumínio e semelhantes.
[00423] Exemplos preferenciais do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N,Ndibenziletilenodiamina e semelhantes.
[00424] Exemplos preferenciais do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes.
[00425] Exemplos preferenciais do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico e semelhantes.
[00426] Exemplos preferenciais do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e semelhantes. Exemplos preferenciais do sal com aminoácido acídico incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.
[00427] Entre os sais acima mencionados, é preferencial um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, quando um composto tem um grupo funcional ácido, um sal inorgânico, tal como sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.), sal de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário etc.) e semelhantes, sal de amônio etc., e
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65/153 quando um composto tem um grupo funcional básico, por exemplo, um sal com ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes ou um sal com ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido ptoluenossulfônico e semelhantes são preferenciais.
[00428] O composto (I) pode ser num pró-fármaco.
Um pró-fármaco significa um composto que é convertido no composto (I) com uma reação devida a uma enzima, ácido gástrico etc., sob a condição fisiológica no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido no composto (I) com oxidação, redução, hídrólise etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido no composto (I) por hídrólise etc. devido ao ácido gástrico etc.
[00429] Exemplos de um pró-fármaco do composto (I) incluem um composto em que um amino do composto (I) é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, composto em que o amino do composto (I) é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado e semelhantes); um composto em que um hidróxi do composto (I) é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto em que um hidróxi do composto (I) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado); um composto em que um carboxi do composto (I) é esterificado ou amidado (por exemplo, um composto em que um carboxi do composto (I) é esterificado com C1-6 alquil, esterificado com fenil, esterificado com carboximetil, esterificado com dimetilaminometil, esterificado com pivaloiloximetil, esterificado com etoxicarboniloxietil, esterificado com ftalidil, esterificado com (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil, esterificado com ciclohexiloxicarboniletil e metilamidado) e semelhantes. Entre outros, é preferencialmente usado um composto em que o carboxi do composto (I) é esterificado com C 1-6 alquil, como metil, etil, terc-butil ou os semelhantes. Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto (I) por um método conhecido por si próprio.
[00430] Um pró-fármaco do composto (I) também pode ser um que é convertido no composto (I) sob uma condição fisiológica, tal como os descritos em
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IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), VoL 7, Design of Molecules, p. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
[00431] Na presente descrição, o pró-fármaco pode formar um sal. Exemplos de tal sal incluem os exemplificados como o sal do composto (I).
[00432] O composto (I) pode ser um cristal. Cristais tendo uma forma cristalina singular ou uma mistura de formas cristalinas plurais estão também incluídos no composto (I). Os cristais podem ser produzidos por cristalização do composto (I) de acordo com um método de cristalização conhecido por si próprio.
[00433] Além disso, o composto (I) pode ser um sal cocristal ou cocristal farmaceuticamente aceitável. Aqui, o sal cocristal ou cocristal significa uma substância cristalina que consiste em duas ou mais substâncias particulares que são sólidas à temperatura ambiente, cada uma com propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade, estabilidade etc.). O sal cocristal e cocristal pode ser produzido por cocristalização conhecida por si própria.
[00434] O cristal do composto (I) é superior em propriedades físicoquímicas (por exemplo, ponto de fusão, solubilidade, estabilidade) e propriedades biológicas (por exemplo, farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo, excreção), expressão de eficácia) e, portanto, é extremamente útil como um medicamento.
[00435] O composto (I) e um seu pro-fármaco (a seguir, por vezes abreviado como o composto da presente invenção) têm uma ação ativadora do receptor de GIP.
[00436] Os compostos da presente invenção têm uma ação de ativação seletiva alta do receptor de GIP in vivo.
[00437] O GIP é um hormônio gastrointestinal chamado incretina e tem ação promotora na secreção de insulina do pâncreas. A incretina está intimamente relacionada com o metabolismo da glicose e, assim, o composto que possui uma ação de ativação do receptor de GIP é útil para prevenir e tratar sintomas relacionados com o metabolismo anormal da glicose, incluindo diabetes e obesidade. Adicionalmente, os compostos da presente invenção têm uma ação de ativação seletiva do receptor de GIP e suprimem o vômito por ativação dos neurônios GABAérgicos na área postrema.
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Mais especificamente, os compostos da presente invenção têm uma ação hipoglicêmica, uma ação antiemética e semelhantes.
[00438] Os compostos da presente invenção têm uma elevada estabilidade química e excelente persistência dos efeitos in vivo.
[00439] Os compostos da presente invenção podem ser usados como um ativador do receptor de GIP.
[00440] Na presente invenção, o ativador do receptor de GIP (agonista do receptor de GIP) significa um agente que possui uma ação de ativação do receptor de GIP. Adicionalmente, o ativador seletivo do receptor de GIP (agonista seletivo do receptor de GIP) significa especificamente um agente possuindo um EC50 para o receptor de GIP de 1/1000 ou menos e, de um modo preferencial, 1 /10000 ou menos vezes o EC50 para o receptor de GLP-1.
[00441] O composto da presente invenção é baixo em sua toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade cardíaca, carcinogenicidade), apresenta alguns efeitos colaterais e pode ser administrado com segurança a um mamífero (por exemplo, humanos, bovino, cavalo, cão, gato, macaco, camundongo, rato) como um agente para a profilaxia ou tratamento de várias doenças mencionadas abaixo e semelhantes.
[00442] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente para o tratamento ou profilaxia de várias doenças, incluindo diabetes e obesidade, em virtude da ação de ativação acima mencionada em receptores de GIP. O composto da presente invenção pode ser usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de, por exemplo, obesidade sintomática, obesidade baseada na obesidade simples, estado de doença ou doença associada com obesidade, distúrbio alimentar, diabetes (por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, diabetes de obeso), hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, LDL-colesterolemia alta, colesterol HDL baixo, hiperlipemia pós-prandial), hipertensão, insuficiência cardíaca, complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, cardiomiopatia diabética, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, doença infecciosa (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção gastrointestinal, infecções dérmicas dos tecidos moles, infecção do membro inferior), gangrena
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68/153 diabética, xerostomia, hipacusia, distúrbio cerebrovascular, distúrbio de circulação sanguínea periférica], síndrome metabólica (estados de doença com 3 ou mais selecionados dentre hipertrigliceríd(TG)emia, colesterol(HDL-C)emia de HDL baixo, hipertensão, obesidade abdominal e intolerância à glicose), sarcopenia e semelhantes.
[00443] Exemplos de obesidade sintomática incluem obesidade endócrina (por exemplo, síndrome de Cushing, hipotireoidismo, insulinoma, diabetes obeso tipo II, pseudo-hipoparatireoidismo, hipogonadismo), obesidade central (por exemplo, obesidade hipotalâmica, síndrome do lobo frontal, síndrome de Kleine-Levin), obesidade hereditária (por exemplo, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl), obesidade induzida por fármacos (por exemplo, esteroide, fenotiazina, insulina, sulfonilureia (SU), obesidade induzida por β-bloqueadores) e semelhantes.
[00444] Exemplos do estado de doença ou doença associada com obesidade incluem distúrbios de tolerância à glicose, diabetes (particularmente diabetes tipo 2, diabetes obeso), anormalidade no metabolismo lipídico (sinônimo da hiperlipidemia acima mencionada), hipertensão, insuficiência cardíaca, hiperuricemia, gota, fígado gorduroso (incluindo esteato-hepatite não alcoólica), doença cardíaca coronária (enfarte do miocárdio, angina pectoris), enfarte cerebral (trombose cerebral, ataque isquêmico cerebral transitório), doença óssea/articular (osteoartrite do joelho, osteoartrite da anca, espondilite deformante, lombalgia) síndrome de apneia do sono/síndrome de Pickwick, distúrbio menstruai (ciclo menstruai anormal, anormalidade do fluxo menstruai e ciclo, amenorreia, sintoma catamenial anormal), síndrome metabólica e semelhantes.
[00445] Novos critérios diagnósticos foram relatados pela The Japan Diabetes Society, em 1999, sobre os critérios diagnósticos de diabetes.
[00446] De acordo com este relatório, diabetes refere-se a um estado que atinge qualquer nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose no plasma venoso) de 126 mg/dl ou mais, um valor de 2 horas (concentração de glicose no plasma venoso) de 200 mg/dl ou mais no teste de tolerância à glicose oral de 75 g (75 g de OGTT) e um nível casual de glicose no sangue (concentração de glicose no plasma venoso) de 200 mg/dl ou mais. Além disso, um estado que não se aplica ao diabetes mencionado acima, e não é um estado exibindo “um nível
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69/153 de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose no plasma venoso) menor que 110 mg/dl ou um valor de 2 horas (concentração de glicose no sangue no plasma venoso) inferior a 140 mg/dl no teste oral de 75 g de tolerância à glicose (75 g OGTT)” (tipo normal) denomina-se “tipo borderline”.
[00447] Além disso, novos critérios diagnósticos foram relatados pela American Diabetes Association (ADA) em 1997 e pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 1998 sobre os critérios diagnósticos de diabetes.
[00448] De acordo com esses relatórios, diabetes refere-se a um estado que atinge um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose no plasma venoso) de 126 mg/dl ou mais e um valor de 2 horas (concentração de glicose no plasma venoso) de 200 mg/dl ou mais no teste oral de tolerância à glicose de 75 g.
[00449] De acordo com os relatórios acima mencionados, a tolerância à glicose diminuída refere-se a um estado que atinge um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose no plasma venoso) inferior a 126 mg/dl e um valor de 2 horas (concentração de glicose no plasma venoso) de 140 mg/dl ou mais e inferior a 200 mg/dl no teste oral de tolerância à glicose de 75 g. De acordo com o relatório da ADA, um estado que exibe um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose no plasma venoso) de 110 mg/dl ou mais e menos de 126 mg/dl é chamado IFG (Glicose de Jejum Prejudicada). Por outro lado, de acordo com o relatório da OMS, um estado de IFG (Glicose de Jejum Prejudicada) exibindo um valor de 2 horas (concentração de glicose no plasma venoso) menor que 140 mg/dl no teste oral de tolerância à glicose de 75 g é chamado IFG (Glicemia de Jejum Prejudicada).
[00450] O composto da presente invenção também é usado como um agente para a profilaxia ou tratamento da diabetes, determinada de acordo com os novos critérios diagnósticos mencionados acima, diabetes do tipo borderline, tolerância à glicose diminuída, IFG (Glicose de Jejum Prejudicada) e IFG (Glicemia de Jejum Prejudicada). Além disso, o composto da presente invenção pode prevenir o progresso do tipo borderline, tolerância à glicose diminuída, IFG (Glucose de Jejum Prejudicada) ou IFG (Glicemia de Jejum Prejudicada) em diabetes.
[00451] O composto da presente invenção é também útil como um agente para a profilaxia ou tratamento da síndrome metabólica. A incidência de
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70/153 doença cardiovascular é significativamente alta em pacientes com síndrome metabólica, em comparação com pacientes com uma única doença relacionada ao estilo de vida. Assim, a profilaxia ou tratamento da síndrome metabólica é extremamente importante para prevenir doenças cardiovasculares.
[00452] Os critérios diagnósticos da síndrome metabólica foram anunciados pela OMS em 1999 e pelo NCEP em 2001. De acordo com os critérios diagnósticos da OMS, um indivíduo com hiperinsulinemia ou tolerância anormal à glicose como requisito e dois ou mais de obesidade visceral, dislipidemia (TG elevado ou baixo HDL) e hipertensão é diagnosticado como portador de síndrome metabólica (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Genebra, 1999). De acordo com os critérios diagnósticos do Painel de Tratamento para Adultos III do National Cholesterol Education Program (diretriz para doença isquêmica do coração) nos EUA, um indivíduo com três ou mais de obesidade visceral, hipertrigliceridemia, colesterolemia de HDL baixo, hipertensão e tolerância à glicose anormal é diagnosticado como portador de síndrome metabólica (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panei III). The Journal of the American Medicai Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
[00453] Os compostos da presente invenção podem ser usados como agente preventivo/terapêutico para vômitos ou náuseas causadas, por exemplo, por condições patológicas clínicas ou causas descritas nos seguintes (1) a (6). Adicionalmente, o composto da presente invenção pode ser usado como agente preventivo/terapêutico para náuseas e vômitos crônicos não explicados. O vômito ou náusea também inclui sensações desagradáveis iminentes de querer ejetar o conteúdo do estômago pela boca, como sentir-se enjoado e com ânsia de vômito, e também pode ser acompanhado por sintomas autonômicos como palidez facial, suor frio, secreção salivar, taquicardia e diarréia. O vômito também inclui vômitos agudos, vômitos prolongados e vômitos antecipados.
(1) Doenças acompanhada de vômito ou náusea como gastroparesia, hipomotilidade gastrointestinal, peritonite, tumor abdominal, constipação, obstrução
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71/153 gastrointestinal, síndrome do vômito cíclico, náuseas e vômitos crônicos inexplicáveis, pancreatite aguda e pancreatite crônica, hipercalemia, edema cerebral, lesão intracraniana, distúrbio metabólico, gastrite causada por uma infecção, doença pós-operatória, infarto do miocárdio, enxaqueca, hipertensão intracraniana e hipotensão intracraniana (por exemplo, doença de altitude);
(2) vômito ou náusea induzida por fármacos como (i) agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, clorambucil, estreptozocina, dacarbazina, ifosfamida, temozolomida, busulfano, bendamustina e melfalano), antibióticos citotóxicos (por exemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C, bleomicina, epirrubicina, actinomicina D, amrubicina, idarrubicina, daunorrubicina e pirarrubicina), agentes antimetabólicos (por exemplo, citarabina, metotrexato, 5fluorouracil, enocitabina e clofarabina), alcalóides da vinca (por exemplo, etoposídeo, vinblastina e vincristina), outros agentes quimioterapêuticos, tais como cisplatina, procarbazina, hidroxiureia, azacitidina, irinotecano, interferon, interleucina-2, oxaliplatina, carboplatina, nedaplatina e miriplatina; (ii) analgésicos opiáceos (por exemplo, morfina); (iii) agonistas do receptor de dopamina D1D2 (por exemplo, apomorfina); (iv) cannabis e produtos canabinoides, incluindo a síndrome da hiperêmese canábica (3) vômito ou náusea causada por doença por radiação ou radioterapia para o tórax, o abdômen, ou semelhantes, usados para tratar cânceres;
(4) vômito ou náusea causada por uma substância venenosa ou uma toxina;
(5) vômitos e náuseas causadas por gravidez, incluindo hiperêmese gravídica; e (6) vômito e náusea causada por um distúrbio vestibular, como enjoo ou tontura.
[00454] O composto da presente invenção também pode ser usado para prevenção secundária ou supressão da progressão das várias doenças acima mencionadas (por exemplo, eventos cardiovasculares tais como enfarte do miocárdio e semelhantes). Além disso, o composto da presente invenção é também útil como um supressor de alimentação e um agente redutor de peso. O composto da presente invenção também pode ser usado em combinação com uma terapia de dieta (por exemplo, terapia de dieta para diabetes), e uma terapia de exercício.
[00455] Um medicamento contendo o composto da presente invenção
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72/153 mostra baixa toxicidade e é obtido usando o composto da presente invenção sozinho ou em mistura com um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido por si próprio (por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa) geralmente usado como métodos de produção de preparações farmacêuticas e administrado por via oral ou parenteral com segurança (por exemplo, topicamente, retalmente, administrado por via intravenosa) como uma preparação farmacêutica, por exemplo, comprimidos (inclusive comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos revestidos por película, comprimidos sublinguais, comprimidos oralmente desintegrantes), pós, grânulos, cápsulas (inclusive cápsulas moles, microcápsulas), líquidos, trociscos, xaropes, emulsões, suspensões, injeções (por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções intraperitoneais etc.), preparações externas (por exemplo, preparações transnasais, preparações dérmicas, pomadas), supositórios (por exemplo, supositórios retais, supositórios vaginais), peletes, preparações nasais, preparações pulmonares (inalantes), transfusão e afins.
Estas preparações podem ser preparações de liberação controlada, tais como uma preparação de liberação rápida, uma preparação de liberação prolongada e semelhantes (por exemplo, uma microcápsula de liberação sustentada).
O teor do composto da presente invenção numa preparação farmacêutica é de cerca de 0,01 - cerca de 100% em peso da preparação total.
[00456] O carreador farmaceuticamente aceitável acima mencionado pode ser exemplificado por vários materiais carreadores orgânicos ou inorgânicos que são convencionalmente usados como materiais de preparação, por exemplo, excipiente, lubrificante, agente de ligação e desintegrante para preparações sólidas; ou solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente isotônico, agente tamponante, agente calmante e semelhantes para preparações líquidas. Além disso, se necessário, os aditivos gerais, tais como conservante, antioxidante, corante, agente edulcorante, agente adsorvente, agente umectante e semelhantes podem também ser usados apropriadamente numa quantidade adequada.
[00457] Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol,
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73/153 amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e semelhantes.
[00458] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes.
[00459] Exemplos do agente de ligação incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e semelhantes.
[00460] Exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilamido de sódio, Lhidroxipropilcelulose e semelhantes.
[00461] Exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite e semelhantes.
[00462] Exemplos do agente de solubilização incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzil, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.
[00463] Exemplos do agente de suspensão incluem surfactantes tais como estearil-trietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e semelhantes; polímeros hidrofóbicos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes; e semelhantes.
[00464] Exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e semelhantes.
[00465] Exemplos do agente tamponador incluem soluções tampão tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e semelhantes.
[00466] Exemplos do agente calmante incluem álcool benzílico e semelhantes.
[00467] Exemplos do conservante incluem ésteres do ácido parahidroxibenzoico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes.
[00468] Exemplos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico, atocoferol e semelhantes.
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[00469] Exemplos do corante incluem corantes de alcatrão de carvão Alimentícios solúveis em água (por exemplo, corantes de Alimentos tais como Vermelhos Alimentícios N° 2 e N° 3, Amarelos Alimentícios N° 4 e N° 5, Azuis Alimentícios N° 1 e N° 2 e semelhantes), corantes de laca insolúveis em água (por exemplo, sais de alumínio dos corantes de alcatrão de carvão solúveis em água acima mencionados), corantes naturais (por exemplo, β-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho) e semelhantes.
[00470] Exemplos do agente edulcorante incluem sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame, estévia e semelhantes.
[00471 ] Exemplos da adsorção incluem amido poroso, silicato de cálcio (nome comercial: Florite RE), metassilicato de alumio e magnésio (nome comercial: Neusilina) e ácido silícico de anidro leve (nome comercial: Sylysia).
[00472] Exemplos do agente umectante incluem monoestearato de propilenoglicol, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e éter polioxietilenelauril.
[00473] Durante a produção de uma preparação oral, o revestimento pode ser aplicado como necessário com a finalidade de mascarar o sabor, a propriedade entérica ou a durabilidade.
[00474] Exemplos da base de revestimento a ser usada para revestimento incluem base de revestimento de açúcar, base de revestimento de película aquosa, base de revestimento de película entérica e base de revestimento de película de liberação prolongada.
[00475] Como base de revestimento de açúcar, a sacarose é usada. Além disso, um ou mais tipos selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululano, cera de carnaúba e semelhantes podem ser usados em combinação.
[00476] Exemplos da base de revestimento de película aquosa incluem polímeros de celulose, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose etc.; polímeros sintéticos tais como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de metacrilato de aminoalquil E [Eudragit E (nome comercial)], polivinilpirrolidona etc.; e polissacarídeos como pululano etc.
[00477] Exemplos da base de revestimento de película entérica incluem
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75/153 polímeros de celulose tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose, ftalato de acetato de celulose etc.; polímeros acrílicos tais como o copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nome comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L30D55 (nome comercial)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nome comercial)] etc.; e substâncias que ocorrem naturalmente, como goma-laca etc.
[00478] Exemplos da base de revestimento de película de liberação sustentada incluem polímeros de celulose tais como etilcelulose etc.; e polímeros acrílicos, tais como copolímero de metacrilato de aminoalquil RS [Eudragit RS (nome comercial)], suspensão de copolímero de acrilato de metil e metacrilato de etil [Eudragit NE (nome comercial)] etc.
[00479] As bases de revestimento acima mencionadas podem ser usadas após mistura com dois ou mais tipos delas em razões apropriadas. Para o revestimento, por exemplo, pode ser usado um agente de proteção da luz, tal como óxido de titânio, óxido de ferro vermelho e semelhantes.
[00480] A dosagem do composto da presente invenção é apropriadamente determinada de acordo com o sujeito de administração, sintoma, método de administração e semelhantes. Por exemplo, quando o composto da presente invenção é administrado oralmente a um paciente com obesidade ou diabetes ou uma gastroparesia (peso corporal de 60 kg), a dose diária do composto da presente invenção é de cerca de 0,1 a 100 mg, preferencialmente cerca de 1,0 a 50 mg, mais preferencialmente cerca de 1,0 a 20 mg. Quando o composto da presente invenção é administrado parentericamente a um paciente com obesidade ou diabetes ou uma gastroparesia (peso corporal de 60 kg), a dose diária do composto da presente invenção é de cerca de 0,001 a 30 mg, preferencialmente cerca de 0,01 a 20 mg, mais preferencialmente cerca de 0,1 a 10 mg. Estas quantidades podem ser administradas em cerca de 1 a várias porções por dia.
O composto da presente invenção pode ser administrado, por exemplo, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, todas as semanas, duas vezes por semana, quinzenalmente, a cada 3 semanas, todos os meses, a cada 2 meses, a cada 3 meses, a cada 4 meses, a cada 5 meses ou a cada 6 meses.
[00481] O composto da presente invenção pode ser usado em
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76/153 combinação com outro fármaco que não influencie negativamente o composto da presente invenção, com a finalidade de, por exemplo, promover a ação (tratamento de efeito para obesidade, diabetes, doenças acompanhadas de vômito ou náusea, e semelhantes e ação antiemética) do composto da presente invenção, reduzindo a dose do composto da presente invenção e semelhantes.
Exemplos de um medicamento que pode ser usado em combinação com o composto da presente invenção (daqui em diante, a ser abreviado como um medicamento concomitante) incluem agentes antiobesidade, agentes terapêuticos para diabetes, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes terapêuticos para hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, diuréticos, quimioterapêuticos, imunoterapêuticos, anti-inflamatórios, antitrombóticos, agentes terapêuticos para osteoporose, vitaminas, medicamentos antidemência, medicamentos para disfunção erétil, medicamentos terapêuticos para frequência urinária ou incontinência urinária, agentes terapêuticos para disúria, antagonistas centrais do receptor D2, agentes procinéticos, anti-histamínicos, antagonistas dos receptores da muscarina, antagonistas dos receptores da serotonina 5HT3, análogos da somatostatina, corticosteroides, ansiolíticos da benzodiazepina, antagonistas dos receptores de NK-1, fármaco terapêutico para hipercalcemia e semelhantes. Exemplos específicos do fármaco concomitante incluem os mencionados abaixo.
[00482] Exemplos do agente antiobesidade incluem inibidores da captação de monoamina (por exemplo, fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas do receptor 2C da serotonina (por exemplo, lorcaserina), antagonistas do receptor da serotonina 6, modulador do receptor de histamina H3, modulador de GABA (por exemplo, topiramato), antagonistas do neuropeptídeo Y (por exemplo, velneperit), antagonistas dos receptores canabinoides (por exemplo, rimonabant, taranabant), antagonistas de grelina, antagonistas dos receptores de grelina, inibidores da enzima de grelinacilação, antagonistas dos receptores opioides (por exemplo, GSK-1521498) antagonistas do receptor de orexina, agonistas do receptor de melanocortina 4, inibidores da 11 β-hidroxiesteroide desidrogenase (por exemplo, AZD-4017), inibidores da lipase pancreática (por exemplo oulistat, cetilistate), agonistas β3 (por exemplo, N-5984), inibidores da diacilglicerol aciltransferase 1 (DGAT1), inibidores de acetilCoA
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77/153 carboxilase (ACC), inibidores da enzima estearoil-CoA dessaturados, inibidores da proteína de transferência de triglicerídeos microssomais (por exemplo, R-256918), inibidores do cotransportador de Na-glicose (por exemplo, JNJ-28431754, remgliflozina), NFk inibitória (por exemplo, HE-3286), agonistas de PPAR (por exemplo, GFT-505, DRF-11605), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio, Trodusquemina), agonistas de GPR119 (por exemplo, PSN821, MBX- 2982, APD597), ativadores de glucoquinase (por exemplo, AZD-1656), leptina, derivados da leptina (por exemplo, metreleptina), CNTF (fator neurotrófico ciliar), BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), agonistas de colecistocinina (por exemplo, pramlintida, AC-2307), agonistas do neuropeptídeo Y (por exemplo, PYY3-36, derivados de PYY3-36, obineptídeo, TM-30339, TM-30335), preparações de oxintomodulina: preparações de FGF21 (por exemplo, preparações animais de FGF21 extraídas do pâncreas de bovinos ou suínos; preparações de FGF21 humano geneticamente sintetizadas utilizando Escherichia coli ou levedura; fragmentos ou derivados de FGF21), agentes anorexigênicos (por exemplo, P-57), agonista do receptor de GLP-1, coagonista do receptor de GLP-1/receptor de GIP, triagonista do receptor de glucagon/receptor de GLP-1/receptor de GIP e semelhantes.
[00483] Aqui, como o agente terapêutico para diabetes, podem ser mencionadas, por exemplo, preparações de insulina (por exemplo, preparações de insulina animal extraídas do pâncreas de bovinos ou suínos; preparações de insulina humana sintetizadas geneticamente usando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; insulina protamina de zinco; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS-1), preparação oral de insulina), sensibilizadores de insulina (por exemplo, pioglitazona ou um seu sal (preferencialmente, cloridrato), rosiglitazona ou um sal dele (de preferência, maleato), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazona, MBX-2044, Rivoglitazona, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazona, PLX-204, PN2034, GFT-505, THR-0921, composto descrito em WO 007/013694, W02007/018314, W02008/093639 ou W02008/099794), inibidores da aglicosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (por exemplo, metformina, buformina ou um sal respectivo (por exemplo, cloridrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina (por exemplo, sulfonilureia (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida tolazaamida,
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78/153 acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibenzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou hidrato de sal de cálcio), inibidores da dipeptidil peptidase IV (por exemplo, Alogliptina ou um sal respectivo (de preferência, benzoato), Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, Trelagliptina ou um sal respectivo (de preferência succinato)), agonistas de β3 (por exemplo, N -5984), agonistas de GPR40 (por exemplo, Fasiglifam ou um hidrato deste, composto descrito em WG2004/041266, WG2004/106276, WG2005/063729,
WG2005/063725, WG2005/087710, WG2005/095338, WG2007/013689 ou W02008/001931), Inibidores de SGLT2 (cotransportador de sódio-glicose 2) (por exemplo, Dapagliflozina, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogliflozina, ASP1941), inibidores de SGLT1, inibidores da 11 β-hidroxiesteroide desidrogenase (por exemplo, BVT-3498, INCB-13739), adiponectina ou seu agonista, inibidores de IKK (por exemplo, AS-2868), fármacos que melhoram a resistência à leptina, agonistas do receptor de somatostatina, ativadores de glucoquinase (por exemplo, Piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP-355, composto descrito nos documentos WG006/112549, WG007/028135, WG008/047821, WG008/050821,
WG008/136428 ou WG008/156757), agonistas de GPR119 (por exemplo, PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, análogo de FGF, inibidores de ACC2, agonista do receptor de GLP-1, coagonista do receptor de GLP-1/receptor de GIP, triagonista do receptor de glucagon/receptor de GLP-1/receptor de GIP e semelhantes.
[00484] Como o agente terapêutico para complicações diabéticas, podem ser mencionados os inibidores da aldose redutase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), fator neurotrófico e seus agentes crescentes (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, agente promotor da produção neurotrófica/secreção descrito no documento WO01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1 -imidazolil)-5-[3-(2metilfenoxi)propil]oxazol), composto descrito em W02004/039365), inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxistaurina), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226, Piridorina, piridoxamina), agonistas do receptor GABA (por exemplo, gabapentina, pregabalina), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (por exemplo, duloxetina), inibidores de canais de sódio (por exemplo, lacosamida), depuradores
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79/153 ativos de oxigênio (ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas do receptor de somatostatina (por exemplo, BIM23190), inibidores da quinase-1 reguladora de sinal de apoptose (ASK-1), agonista do receptor de GLP-1, coagonista do receptor de GLP-1/GIP, triagonista do receptor de glucagon/receptor de GLP-1/receptor de GIP e semelhantes.
[00485] Como o agente terapêutico para a hiperlipidemia, podem ser mencionados os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina ou um sal destas (por exemplo, sal sódico, sal de cálcio)), inibidores da esqualeno sintase (por exemplo, o composto descrito em WO97/10224, por exemplo, ácido N-[[(3R, 5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidin-4-acético), compostos de fibratos (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), resina de troca aniônica (por exemplo, colestiramina), probucol, fármacos de ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol, niaspan), icosapentato de etil, fitosterol (por exemplo, esterol de soja, gama orizanol (γ-orizanol)), inibidores de absorção de colesterol (por exemplo zechia), inibidores de CETP, (por exemplo, dalcetrapib, anacetrapib), preparações de ácidos graxos ω-3 (por exemplo, ésteres etílicos de ácido graxo ω-3 90 (ésteres etílicos do ácido ω-3-90)) e semelhantes.
[00486] Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril etc.), antagonistas da angiotensina II (por exemplo, candesartan cilexetil, candesartana, losartana, losartana potássica, eprosartana, valsartana, telmisartana, irbesartana, tasosartana, olmesartana, olmesartana medoxomil, azilsartana, azilsartana medoxomil etc.), antagonistas do cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, cilnidipina etc.), β-bloqueadores (por exemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol etc.), clonidina e semelhantes.
[00487] Como o diurético, por exemplo, podem ser mencionados derivados de xantina (por exemplo, salicilato de sódio de teobromina, salicilato de teobromina de cálcio e semelhantes), preparações tiazídicas (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, penflutiazida, poli 5 tiazida, meticototiazida e semelhantes), preparações de antialdosterona (por exemplo, espironolactona, triantereno e
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80/153 semelhantes), inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, acetazolamida e semelhantes), agentes de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida e semelhantes), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida e semelhantes.
[00488] Exemplos do quimioterápico incluem agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, 5fluorouracil), antibióticos anticâncer (por exemplo, mitomicina, adriamicina), agentes anticancerígenos derivados de plantas (por exemplo, vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina, etoposídeo e semelhantes. Entre outros, é preferencial um derivado de 5-fluorouracil, Furtulon ou Neofurtulon ou semelhante.
[00489] Exemplos de imunoterápicos incluem componentes microbianos ou bacterianos (por exemplo, derivado do dipeptídeo muramil, Picibanil), polissacarídeos com atividade imunorenvizadora (por exemplo, lentinan, sizofiran, Krestin), citocinas obtidas por abordagens de manipulação genética (por exemplo, interferon, interleucina (IL)), fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulitos, eritropoietina) e semelhantes. Entre outros, interleucinas tais como IL-1, IL-2, IL-12 e semelhantes são preferenciais.
[00490] Exemplos do fármaco anti-inflamatório incluem fármacos antiinflamatórios não esteroides tais como aspirina, acetaminofeno, indometacina e semelhantes.
[00491] Como o agente antitrombótico, por exemplo, podem ser mencionados a heparina (por exemplo, heparina sódica, heparina cálcio, enoxaparina sódica, dalteparina sódica), varfarina (por exemplo, varfarina potássica), fármacos antitrombina (por exemplo, aragatroban, dabigatran), inibidores de FXa (por exemplo, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, composto descrito em W002/06234, W02004/048363, W02005/030740, W02005/058823 ou W02005/113504), agentes trombolíticos (por exemplo, uroquinase, tisoquinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores da agregação plaquetária (por exemplo, cloridrato de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentato de etil, beraprost sódico, cloridrato de sarpogrelato) e semelhantes.
[00492] Exemplos do agente terapêutico para a osteoporose incluem
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81/153 alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmão, estriol, ipriflavona, pamidronato dissódico, hidrato de sódio alendronato, incadronato dissódico, risedronato dissódico e semelhantes.
[00493] Exemplos da vitamina incluem vitamina Bi, vitamina B12 e semelhantes.
[00494] Exemplos do fármaco antidemência incluem tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina e semelhantes.
[00495] Exemplos do fármaco para disfunção eréctil incluem apomorfina, citrato de sildenafil e semelhantes.
[00496] Exemplos do fármaco terapêutico para frequência urinária ou incontinência urinária incluem cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina e semelhantes.
[00497] Exemplos do agente terapêutico para disúria incluem inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, distigmina) e semelhantes.
[00498] Exemplos do antagonista central do receptor D2 incluem fármacos psicotrópicos típicos (proclorperazina, haloperidol, clorpromazina e semelhantes), antagonistas de serotonina-dopamina (perospirona, risperidona e semelhantes) e fármacos antipsicóticos direcionados a receptores multiagentes (olanzapina e semelhantes).
[00499] Exemplos do agente pro-cinético incluem antagonistas periféricos do receptor D2 (metoclopramida, domperidona e semelhantes) e agonistas do receptor 5HT4 (mosaprida e semelhantes).
Exemplos do anti-histamínico incluem hidroxizina, difenidramina e clorfeniramina.
[00500] Exemplos do antagonista do receptor muscarínico incluem antagonistas do receptor muscarínico central (escopolamina e semelhantes) e antagonistas do receptor muscarínico periférico (butilescopolamina e semelhantes).
[00501] Exemplos do antagonista do receptor da serotonina 5HT3 incluem granisetron, ondansetron, azasetron, indisetron, palonosetron e ramosetron.
[00502] Exemplos do análogo de somatostatina incluem octreotida.
[00503] Exemplos do corticosteroide incluem dexametasona,
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82/153 betametasona e metilprednisolona.
[00504] Exemplos do ansiolítico benzodiazepina incluem o lorazepam e o alprazolam, exemplos do antagonista do receptor NK-1 incluem o aprepitante e o fosaprepitante, e exemplos do fármaco terapêutico para a hipercalcemia incluem bisfosfonato.
[00505] Além disso, um medicamento que se confirmou ter uma ação de melhoria da caquexia em modelos animais ou clínicos, isto é, um inibidor da ciclo-oxigenase (por exemplo, indometacina), um derivado de progesterona (por exemplo, acetato de megestrol), um glicocorticoide (por exemplo, dexametasona), um fármaco metoclopramida, um fármaco tetra-hidrocanabinol, um agente para melhorar o metabolismo da gordura (por exemplo, ácido eicosapentaenoico), hormônio do crescimento, IGF-1 ou um anticorpo contra um fator indutor de caquexia, TNF-α, LIF, IL-6 ou oncostatina M, ou semelhantes, também pode ser usado em combinação com o composto da presente invenção.
[00506] Alternativamente, um inibidor de glicação (por exemplo, ALT711), um medicamento promotor de regeneração nervosa (por exemplo, Y-128, VX853, prosaptídeo), um antidepressivo (por exemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina), um medicamento antiepiléptico (por exemplo, lamotrigina, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalina, Harkoserida, carbamazepina), um fármaco antiarritmia (por exemplo, mexiletina), um ligante do receptor de acetilcolina (por exemplo, ABT-594), um antagonista do receptor da endotelina (por exemplo, ABT627), inibidor de captação de monoamina (por exemplo, tramadol), um analgésico narcótico (por exemplo, morfina), um agonista do receptor GABA (por exemplo, gabapentina, preparação MR de gabapentina), um agonista do receptor a2 (por exemplo, clonidina), um analgésico local (por exemplo, capsaicina) um fármaco ansiolítico (por exemplo, benzotiazepina), um inibidor de fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil), um agonista do receptor de dopamina (por exemplo, apomorfina), midazolam, cetoconazol ou semelhantes podem ser usados em combinação com o composto da presente invenção.
[00507] O tempo de administração do composto da presente invenção e do fármaco concomitante não estão limitados e eles podem ser administrados simultaneamente ou de forma escalonada ao sujeito da administração.
[00508] Exemplos desse modo de administração incluem o seguinte:
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83/153 (1) administração de uma única preparação obtida por processamento simultâneo do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, pela mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, pela mesma via de administração de forma escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, por diferentes vias de administração, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, por diferentes vias de administração, de forma escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e fármaco concomitante ou na ordem inversa) e semelhantes.
[00509] A dose do fármaco concomitante pode ser adequadamente determinada com base na dose empregada em situações clínicas. A razão de mistura do composto da presente invenção e um fármaco concomitante pode ser determinada apropriadamente dependendo do sujeito de administração, sintoma, método de administração, doença alvo, combinação e semelhantes. Quando o sujeito da administração é humano, por exemplo, um fármaco concomitante pode ser usado em 0,01 -100 partes em peso em relação a 1 parte em peso do composto da presente invenção.
[00510] Pela combinação do composto da presente invenção e do fármaco concomitante:
(1) a dose do composto da presente invenção ou de um fármaco concomitante pode ser reduzida em comparação com a administração única do composto da presente invenção ou de um fármaco concomitante, (2) o fármaco a ser usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser selecionado dependendo da condição dos pacientes (ligeira, grave e semelhantes), (3) o período de tratamento pode ser ajustado por mais tempo selecionando um fármaco concomitante com ação e mecanismo diferentes dos do composto da presente invenção,
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84/153 (4) um efeito de tratamento sustentado pode ser projetado selecionando-se um fármaco concomitante com ação e mecanismo diferentes dos do composto da presente invenção, (5) um efeito sinérgico pode ser fornecido por um uso combinado do composto da presente invenção e um fármaco concomitante, e semelhantes, pode ser alcançado.
Exemplos
[00511] As abreviaturas usadas na presente descrição significam as seguintes (Tabela 1). Um hífen em termos tais como α-MePhe e semelhantes, como descrito neste documento, pode ser omitido, e o evento de omissão também representa o mesmo significado.
Nas sequências de aminoácidos usadas na presente especificação, o terminal esquerdo representa o N-terminal e o terminal direito representa o Cterminal.
[00512]
[Tabela 1]
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85/153
Ac Aib acetil Ácido a-aminoisobutírico
Arabz (4) GABA 4-aminometilbenzoil Ácido Y-minobutírico
Iva isovalina
Lys (Ac) Νε-acetil-lisina
a-MePhe a-metilfenilalanina
MeTyr N-Metiltirosina
Hda Doda 0 O
Trda A ,χχ .-X <Χ χ--χ ,,co HO' -X·· V x·- X- 'x·'
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[00513] Na especificação, onde bases, aminoácidos etc. são indicados
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88/153 por seus códigos, eles são baseados em códigos convencionais de acordo com a Comissão IUPAC-IUB de Nomenclatura Bioquímica ou pelos códigos comuns na técnica, exemplos dos quais são mostrados abaixo. Para aminoácidos que podem ter um isômero óptico, a forma L é apresentada, a menos que seja indicado de outra forma (por exemplo, “Ala” é a forma L de Ala). Além disso, “D-” significa uma forma D (por exemplo, “D-Ala” é a forma D de Ala) e “DL-” significa um racemato de uma forma D e uma forma L (por exemplo, “DL-Ala” é o racemato de DL de Ala).
TFA: ácido trifluoroacético
Gly ou G: glicina
Ala ou A: alanina
Vai ou V: valina
Leu ou L: leucina
He ou I: isoleucina
Ser ou S: serina
Thr ou T: treonina
Cys ou C: cisteína
Met ou M: metionina
Glu ou E: ácido glutâmico
Asp ou D: ácido aspártico
Lys ou K: lisina
Arg ou R: arginina
His ou H: histidina
Phe ou F: fenilalanina
Tyr ou Y: tirosina
Trp ou W: triptofano
Pro ou P: prolina
Asn ou N: asparagina
Gin ou Q: glutamina
[00514] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir, referindo-se aos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação, que são meras modalidades e não devem ser considerados como limitativos. Além disso, a presente invenção pode ser modificada sem se afastar do escopo da invenção.
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O termo temperatura ambiente nos Exemplos seguintes indica o intervalo que geralmente vai de entre cerca de 10°C e cerca de 35°C. Quanto a o rendimento é em mol/mol%, o solvente usado para cromatografia é em % por volume e outro % é em % em peso.
[00515] NMP: metilpirrolidona
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
WSC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodi-imida
DIPCDI: N,N'-di-isopropilcarbodi-imida
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado
Oxima: 2-ciano-2-(hidroxi-imino)acetato de etil
[00516] Exemplo de Referência 1
Síntese de Resina amida H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-LeuLys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)Sieber (SEQ ID NO: 4)
Adicionou-se resina amida Sieber (0,61 meq/g, 410 mg) a um tubo de reação, o qual foi então carregado num sintetizador de peptídeos (ABI 433A). Os aminoácidos foram sucessivamente condensados de acordo com o protocolo Fmoc/DCC/HOBt. Na etapa final, o grupo Fmoc do N-terminal foi removido. Após o término da condensação, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida. Como resultado, obtiveram-se 1137 mg (0,220 meq/g) da resina de peptídeo protegido de interesse.
[00517] Exemplo de Referência 2
Síntese de resina amida H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-AlaGln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber (SEQ ID NO: 5)
Foi adicionada resina amida Sieber (0,71 meq/g, 71 mg) a um tubo de reação, o qual foi depois colocado num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina/NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos/DIPCDI/Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. A condensação de Gin (Trt) na posição 19 e Ala na posição 18
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90/153 foi realizada por duplo acoplamento. O grupo Fmoc do N-terminal foi removido na etapa final. Após a conclusão da condensação, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida. Como resultado, obtiveram-se 264 mg (0,189 meq/g) da resina de peptídeo protegido de interesse.
[00518] Exemplo de Referência 3
Síntese da resina amida H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-ProSer(tBu)-Arg (Pbf)-Sieber (SEQ ID NO: 6)
Adicionou-se resina amida Sieber (0,71 mmol/g, 141 mg) a 5 tubos de reação, que foram depois colocados num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina/NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos/DIPCDI/Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após alongamento, as resinas nos respectivos tubos de reação foram misturadas, lavadas com MeOH e secas sob pressão reduzida para assim se obter 1282 mg da resina de peptídeo protegido de interesse da Resina amida Sieber H-Pro-Ser(tBu)-Ser (tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Arg (Pbf) (0,394 mmol /g).
[00519] Exemplo da Referência A
Síntese de resina amida H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt) Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-Sieber (SEQ ID NO: 481)
Adicionou-se resina amina Sieber (0,71 meq/g, 1,40 g, 1,0 mmol) a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos e os aminoácidos foram estendidos sequencialmente de acordo com o protocolo usando piperidina a 20%/NMP [foram reagidos à temperatura ambiente por 15 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 8 equivalentes de Fmoc-aminoácidos/DIPCDI/Oxima [reagiram à temperatura ambiente por 150 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após o alongamento, a resina obtida foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para se obter deste modo 5,2064 g da resina de peptídeo protegido de interesse.
[00520] Exemplo da Referência B
Síntese de resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lleSer(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-AlaPetição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 103/212
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Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln-(Trt)-Arg(Pbf)Sieber (SEQ ID NO: 482)
Adicionou-se resina amida Sieber (0,71 meq/g, 140,8 mg, 0,1 mmol) a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos e os aminoácidos foram estendidos sequencialmente de acordo com o protocolo usando piperidina a 20%/NMP [reagidos a 50°C durante 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos/DIPCDI/Oxima [reagidos a 50°C durante 15 minutos] para condensar os Fmoc-aminoácidos. Neste caso, a reação de condensação de Boc-MeTyr(tBu) na posição 1, Thr(tBu) na posição 5, He na posição 12, Arg(Pbf) na posição 16, Gln(Trt) na posição 19, e Trp(Boc) na posição 25 foi realizada a 50°C durante 30 minutos. A operação, em que a resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys-Asp(0tBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)Phe-Val-Asn(T rt)-T rp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(T rt)-Arg(Pbf)-Sieber obtida foi suspensa numa solução a 2% de hidrazina/NMP, a suspensão resultante foi agitada a 50°C durante 10 minutos e depois a solução foi removida por filtração, foi repetida 8 vezes para desproteger o grupo ivDde de Lys na posição 14. A resina obtida foi lavada com MeOH, e seca sob pressão reduzida para desse modo se obter 762,1 mg de resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)Asp(0tBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys-Asp(0tBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber.
[00521] Exemplo da Referência C
Síntese de resina Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lleSer(tBu)-Asp(0tBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys-Asp(0tBu)-Arg(Pbf)-Aib-AlaGln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko (SEQ ID NO: 483)
Foi adicionada resina Fmoc-Ser(tBu)-Alko (0,68 meq/g, 147,1 mg, 0,1 mmol) a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos, e os aminoácidos foram sequencialmente estendidos de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina/NMP [foram reagidos à temperatura ambiente durante 15 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmocaminoácidos/DIPCDI/Oxima [reagidos a 50°C durante 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. A operação, em que a resina Boc-MeTyr(tBu)-Aib
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Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-AibLys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-Alko obtida foi suspensa em solução de hidrazina/NMP a 2%, a suspensão resultante foi agitada a 50°C durante 10 minutos, e depois a solução foi removida por filtração, foi repetida 8 vezes para desproteger o grupo ivDde de Lys na posição 14. Subsequentemente, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida, obtendo-se assim 664,0 mg da resina de peptídeo protegido de interesse.
[00522] Exemplo 1
Síntese de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-AspLys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 12) (Composto 6)
A resina amida H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu) -Lys(Boc)-Sieber (0,220 meq /g, 46 mg) preparada no Exemplo de Referência 1 foi pesada num tubo de reação e inchada com DMF. Após remoção da DMF por filtração, Fmoc-Aib-OH (32,5 mg), Oxima a 0,5 M em DMF (200 pL) e diisopropilcarbodi-imida (15,9 pL) foram sucessivamente adicionados à resina e, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada e a resina foi então lavada com DMF 6 vezes. Após confirmação da negatividade no teste da ninidrina, adicionouse uma solução de 20% de piperidina em DMF e agitou-se a mistura durante 1 minuto. A solução foi removida por filtração e uma solução em DMF de piperidina a 20% foi então adicionada de novo e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A solução foi filtrada e a resina foi então lavada com DMF 10 vezes. Este ciclo de desproteção de condensação de aminoácidos Fmoc foi repetido para condensar sucessivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, He*, Ser(tBu), Tyr(tBu), Leu, Ser(tBu), Vai, Vai, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib and Tyr(tBu) (*: reação durante a noite). A resina foi lavada com MeOH e depois seca sob pressão reduzida para dar 64 mg de resina amida H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(OtBu)Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-LeuLys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 105/212
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Sieber.
[00523] Para 64 mg da resina obtida foram adicionados 1 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanoditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação, para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida três vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com solução aquosa de ácido acético a 50% e a resina foi removida por filtração, seguida de HPLC preparativa utilizando a coluna Daisopak SP-100-5ODS-P (250 x 20 mm I.D.) [Solução A: 0,1% de TFA-água, Solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, taxa de fluxo de 8 mL/min, A /B: 63 /37-53 /47, eluição com gradiente de concentração linear (60 min)]. As frações contendo o produto objeto foram coletadas e liofilizadas para dar 16,0 mg de um pó branco.
Espectrometria de massa, (M+H)+ 4231,2 (Calculado: 4231,3)
Tempo de eluição por HPLC: 7,4 min
Condição de eluição:
Coluna: Merck Cromolith Perfomance RP-18e (100 χ 4,6 mm I.D.)
Eluente: utilizando solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 - 35/65, eluição com gradiente de concentração linear (10 min)
Taxa de fluxo: 3,0 mL /min
[00524] Exemplo 2
Síntese de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-AspLys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (Acetato do Composto 6)
Um pó (1084,2 mg) preparado do mesmo modo que no Exemplo 1 foi dissolvido numa pequena quantidade de acetonitrila-água, adicionou-se uma resina de troca iônica (resina AG1X8 (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 2,1 mL) e a mistura resultante foi deixada em repouso durante 1 hora enquanto ocasionalmente agitada. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi liofilizado para se obter deste modo 929,6 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4231,3 (calculado:, 4231,3)
Tempo de eluição por HPLC: 7,5 minutos
Condições de eluição:
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Merck Cromolith Perfomance RP-18e (100 χ 4,6 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 a 35/65. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 3,0 mL /minuto
[00525] Exemplo 3
Síntese de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-AspLys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (Cloridrato do Composto 6)
O pó preparado no Exemplo 2 (73,0 mg) foi dissolvido numa pequena quantidade de acetonitrila-água e foi adicionado ácido clorídrico 1 N (172 pl) enquanto o gelo arrefecia. Após agitação a 0o C durante 2 horas, a mistura resultante foi deixada em repouso a 4o C durante a noite. A solução obtida foi liofilizada para assim obter 71 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4231,6 (calculado: 4231,3)
Tempo de eluição por HPLC: 7,4 minutos
Condições de eluição:
Coluna Cromolith Perfomance RP-18e (100 χ 4,6 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 a 35/65. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 3,0 mL /minuto
[00526] Exemplo 4
Síntese de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Phe-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-AspLys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 13) (Composto 7)
A resina amida H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu) -Lys(Boc)-Sieber (0,220 meq /g, 46 mg) preparada no Exemplo de Referência 1 foi pesada num tubo de reação e inchada com DMF. Após remoção de DMF por filtração, Fmoc-Aib-OH (32,5 mg), Oxima a 0,5 M em DMF (200 pL) e diisopropilcarbodi-imida (15,9 pL) foram sucessivamente adicionados à resina e, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada e a resina foi então lavada com
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DMF 6 vezes. Após confirmação da negatividade no teste da ninidrina, adicionouse uma solução de 20% de piperidina em DMF e agitou-se a mistura durante 1 minuto. A solução foi removida por filtração e uma solução em DMF de piperidina a 20% foi então adicionada de novo e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A solução foi filtrada e a resina foi então lavada com DMF 10 vezes. Este ciclo de desproteção de condensação de aminoácidos Fmoc foi repetido para condensar sucessivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, He*, Ser(tBu), Tyr(tBu), Phe, Ser(tBu), Vai, Vai, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib and Tyr(tBu) (*: reação durante a noite). A resina foi lavada com MeOH e depois seca sob pressão reduzida para dar 74 mg de resina amida H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Phe-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(0tBu)Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-LeuLys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)Sieber.
[00527] Para 74 mg da resina obtida foram adicionados 1 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanoditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida três vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com solução aquosa de ácido acético a 50% e a resina foi removida por filtração, seguida de HPLC preparativa utilizando a coluna Daisopak SP-100-5ODS-P (250 x 20 mm I.D.) [Solução A: 0,1% de TFA-água, Solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, taxa de fluxo 8 mL/min, A /B: 63 /37-53 /47, eluição com gradiente de concentração linear (60 min)]. As frações contendo o produto objeto foram coletadas e liofilizadas para dar 17,0 mg de um pó branco.
Espectrometria de massa, (M+H)+ 4265,1 (Calculado: 4265,3)
Tempo de eluição por HPLC: 7,3 min
Condição de eluição:
Coluna: Merck Cromolith Perfomance RP-18e (100 χ 4,6 mm I.D.)
Eluente: utilizando solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 - 35/65, eluição com gradiente de concentração linear (10 min)
Taxa de fluxo: 3,0 mL /min
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 108/212
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[00528] Exemplo 5
Síntese de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-AspLys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 14) (Composto 8)
A resina amida H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu) -Lys(Boc)-Sieber (0,220 meq /g, 46,0 mg) preparada no Exemplo de Referência 1 foi pesada num tubo de reação e inchada com DMF. Após remoção da DMF por fiitração, FmocAib-OH (32,5 mg), Oxima a 0,5 M em DMF (200 pL) e di-isopropilcarbodi-imida (15,9 pL) foram sucessivamente adicionados à resina e, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada e a resina foi então lavada com DMF 6 vezes. Após confirmação da negatividade no teste da ninidrina, adicionouse uma solução de 20% de piperidina em DMF e agitou-se a mistura durante 1 minuto. A solução foi removida por fiitração e uma solução em DMF de piperidina a 20% foi então adicionada de novo e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A solução foi filtrada e a resina foi então lavada com DMF 10 vezes. Este ciclo de desproteção de condensação de aminoácidos Fmoc foi repetido para condensar sucessivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, He*, Ser(tBu), Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Lys(Boc), Vai, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib and Tyr(tBu) (*: reação durante a noite). A resina foi lavada com MeOH e depois seca sob pressão reduzida para dar 73 mg de resina amida H-Tyr(tBu)-AibGlu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lleAib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-ValLys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber.
[00529] Para 73 mg da resina obtida foram adicionados 1 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanoditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida três vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com solução aquosa de ácido acético a 50% e a resina foi removida por fiitração, seguida de HPLC preparativa utilizando a coluna Daisopak SP-100-5ODS-P (250 x 20 mm I.D.) [Solução A: 0,1% de TFA-água, Solução B: 0,1% de
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97/153 acetonitrila contendo TFA, taxa de fluxo 8 mL/min, A /B: 68 /32-58 /42 eluição com gradiente de concentração linear (60 min)]. As frações contendo o produto objeto foram coletadas e liofilizadas para dar 15,7 mg de um pó branco.
Espectrometria de massa, (M+H)+ 4262,3 (Calculado: 4262,3)
Tempo de eluição por HPLC: 6,6 min
Condição de eluição:
Coluna: Merck Cromolith Perfomance RP-18e (100 χ 4,6 mm I.D.)
Eluente: utilizando solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 - 35/65 eluição com gradiente de concentração linear (10 min)
Taxa de fluxo: 3,0 mL /min
[00530] Exemplo 6
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Leu-Leu-Asp-Lys-GInAla-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 15) (Composto 10)
A resina amida H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu) -Lys(Boc)-Sieber (0,220 meq /g, 46 mg) preparada no Exemplo de Referência 1 foi pesada num tubo de reação e inchada com DMF. Após remoção da DMF por filtração, Fmoc-Aib-OH (32,5 mg), Oxima a 0,5 M em DMF (200 pL) e di-isopropilcarbodi-imida (15,9 pL) foram sucessivamente adicionados à resina e, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada e a resina foi então lavada com DMF 6 vezes. Após confirmação da negatividade no teste da ninidrina, adicionouse uma solução de 20% de piperidina em DMF e agitou-se a mistura durante 1 minuto. A solução foi removida por filtração e uma solução em DMF de piperidina a 20% foi então adicionada de novo e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A solução foi filtrada e a resina foi então lavada com DMF 10 vezes. Este ciclo de desproteção de condensação de aminoácidos Fmoc foi repetido para condensar sucessivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Leu, He*, Ser(tBu), Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Lys(Boc), Vai, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib and Tyr(tBu) (*: reação durante a noite). A resina foi lavada com MeOH e depois seca sob pressão reduzida para dar 85 mg de resina amida H-Tyr(tBu)-AibGlu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-llePetição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 110/212
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Leu-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-ValLys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber.
[00531] Para 85 mg da resina obtida foram adicionados 1 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanoditiol:H 20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida três vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com solução aquosa de ácido acético a 50% e a resina foi removida por filtração, seguida de HPLC preparativa utilizando a coluna Daisopak SP-100-5ODS-P (250 x 20 mm I.D.) [Solução A: 0,1% de TFA-água, Solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, taxa de fluxo 8 mL/min, A /B: 67 /33-57 /43, eluição com gradiente de concentração linear (60 min)]. As frações contendo o produto objeto foram coletadas e liofilizadas para dar 19,0 mg de um pó branco.
Espectrometria de massa, (M+H)+ 4290,5 (Calculado: 4290,3)
Tempo de eluição por HPLC: 6,7 min
Condição de eluição:
Coluna: Merck Cromolith Perfomance RP-18e (100 χ 4,6 mm I.D.)
Eluente: utilizando solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 - 35/65, eluição com gradiente de concentração linear (10 min)
Taxa de fluxo: 3,0 mL /min
[00532] Exemplo 7
Síntese de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-AspLys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Aib-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 50) (Composto 42)
[00533] A resina amina H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-AlaGln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber (0,189 meq /g, 132 mg) preparada no Exemplo de Referência 2 foi pesada num tubo de reação, o qual foi então colocado num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes
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99/153 de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após a conclusão da condensação, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para obter 171 mg de resina amida H-Tyr(tBu)Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-LeuAsp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProSer(tBu)-Lys(Boc)-Sieber.
[00534] Para 171 mg da resina obtida foram adicionados 1 mL de TFA:m-cresol:tioanisol:etanoditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida três vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com solução aquosa de ácido acético a 50% e a resina foi removida por filtração, seguida de HPLC preparativa utilizando a coluna Daisopak SP-100-5-GDS-P (250 x 20 mm I.D.) [Solução A: 0,1% de TFA-água, Solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, taxa de fluxo 8 mL/min, A /B: 65 /35-55 /45, eluição com gradiente de concentração linear (60 min)]. As frações contendo o produto objeto foram coletadas e liofilizadas para dar 29,1 mg de um pó branco.
Espectrometria de massa, (M+H)+ 4202,4 (Calculado: 4203,3)
Tempo de eluição por HPLC: 7,3 min
Condição de eluição:
Coluna: Merck Cromolith Perfomance RP-18e (100 χ 4,6 mm I.D.)
Eluente: utilizando solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 - 35/65, eluição com gradiente de concentração linear (10 min)
Taxa de fluxo: 3,0 mL /min
[00535] Exemplo 8
Síntese H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-Aib-Leu-AspArg-Gin-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 36) (Composto 30)
Adicionou-se resina amida Sieber (0,7 mmol /g, 149 mg) a 2 tubos de reação, que foram depois colocados num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de
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100/153 piperidina /NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após alongamento, as resinas foram lavadas com MeOH e secas sob pressão reduzida para assim obter 1308 mg da resina de peptideo protegido de interesse de resina amida H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-ValVal-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-AlaGln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 15 mL de TFA:m-cresol:tioanisol:etanditiol:H20:triisopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida duas vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 50% e após remoção da resina por filtração, a purificação foi realizada várias vezes por HPLC preparativa utilizando uma coluna Daisopak SP-100-5-ODS-P (250 x 20 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFAágua e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto a partir de A /B: 62/38 a 52 /48, e as frações contendo o produto de interesse foram coletadas e liofilizadas para desse modo se obter 190,1 mg de um pó branco.
[00536] O pó obtido (190,1 mg) foi dissolvido numa pequena quantidade de uma solução aquosa de acetonitrila. Adicionou-se uma resina de troca iônica (resina de AG1 X8 (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 365 pl) à solução, a qual foi então deixada em repouso durante 1 hora, sendo ocasionalmente agitada. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi liofilizado para se obter deste modo 159,2 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4343,3 (calculado: 4343,3) Tempo de eluição por HPLC: 7,5 minutos
Condições de eluição:
Coluna Merck Cromolith Perfomance RP-18e (4,6 χ 100 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 a 35/65. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
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Taxa de fluxo: 3,0 mL /minuto
[00537] Exemplo 9
Síntese de Metil-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-LeuAsp-Arg-lle-Ala-GIn-GIn-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65) (Composto 59)
A resina amida H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Arg(Pbf)-Sieber (0,394 mmol /g, 127 mg) preparada no Exemplo de Referência 3 foi adicionada a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após alongamento, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para assim se obter a resina de peptídeo protegido de interesse resina amida Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-GlyThr(tBu)-Phe-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Ala-Leu-Asp(OtBu)Arg(Pbf)-lle-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-LeuAla-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Arg(Pbf)-Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 3,5 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida duas vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 50% e, após remoção da resina por filtração, a purificação foi realizada por HPLC preparativa utilizando uma coluna Daisopak SP-100-5-ODS-P (250 x 20 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto a partir de A /B: 60/40 a 50 /50, e as frações contendo o produto de interesse foram coletadas e liofilizadas para desse modo se obter 71,4 mg de um pó branco.
[00538] A quantidade total do pó obtido foi dissolvida numa pequena quantidade de uma solução aquosa de acetonitrila. Adicionou-se uma resina de troca iônica (resina de AG1 X8 (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 67 pl) à solução, a
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102/153 qual foi então deixada em repouso durante 1 hora, sendo ocasionalmente agitada. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi liofilizado para se obter deste modo 59,0 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4464,8 (calculado: 4464,3)
Tempo de eluição por HPLC: 7,8 minutos
Condições de eluição:
Coluna Merck Cromolith Perfomance RP-18e (4,6 χ 100 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 a 35/65. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 3,0 mL /minutos
[00539] Exemplo 10
Síntese de Metil-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-LeuAsp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 110) (Composto 104)
A resina amida H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Arg(Pbf)-Sieber (0,394 mmol /g, 127 mg) preparada no Exemplo de Referência 3 foi adicionada a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após alongamento, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para assim obter a resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-GlyThr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Ala-Leu-Asp(OtBu)Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 4 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanditiol: H2Q:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida duas vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido
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103/153 acético a 50% e após remoção da resina por filtração, a purificação foi realizada por HPLC preparativa utilizando uma coluna Daisopak SP-1OO-5-ODS-P (250 x 20 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto a partir de A /B: 62/38 a 52 /48, e as frações contendo o produto de interesse foram coletadas e liofilizadas para desse modo se obter 81 mg de um pó branco.
[00540] A quantidade total do pó obtido foi dissolvida numa pequena quantidade de uma solução aquosa de acetonitrila. Adicionou-se uma resina de troca iônica (resina de AG1 X8 (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 78 pl) à solução, a qual foi então deixada em repouso durante 1 hora, sendo ocasionalmente agitada. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi liofilizado para se obter deste modo 53,2 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4345,1 (calculado: 4344,3)
Tempo de eluição por HPLC: 7,7 minutos
Condições de eluição:
Coluna Merck Cromolith Perfomance RP-18e (4,6 χ 100 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 a 35/65. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 3,0 mL /minutos
[00541] ExemploH
Síntese de Metil-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-LeuAsp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 119) (Composto 113)
A resina amida H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Arg(Pbf)-Sieber (0,394 mmol /g, 127 mg) preparada no Exemplo de Referência 3 foi adicionada a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após alongamento, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para assim obter a resina de
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104/153 peptídeo protegido de interesse resina amida Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-GlyThr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(OtBu)Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 4 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanditiol: FLOlri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida duas vezes e assim lavou-se o precipitado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 50% e após remoção da resina por filtração, a purificação foi realizada por HPLC preparativa utilizando uma coluna Daisopak SP-1OO-5-ODS-P (250 x 20 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto a partir de A /B: 61/39 a 51/49, e as frações contendo o produto de interesse foram coletadas e liofilizadas para desse modo se obter 71,1 mg de um pó branco.
[00542] A quantidade total do pó obtido foi dissolvida numa pequena quantidade de uma solução aquosa de acetonitrila. Adicionou-se uma resina de troca iônica (resina de AG1 X8 (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 68 pl) à solução, a qual foi então deixada em repouso durante 1 hora, sendo ocasionalmente agitada. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi liofilizado para se obter deste modo 62,8 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4345,0 (calculado: 4344,3) Tempo de eluição por HPLC: 7,6 minutos
Condições de eluição:
Coluna Merck Cromolith Perfomance RP-18e (4,6 χ 100 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 a 35/65. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 3,0 mL /minutos
[00543] Exemplo 12
Síntese de Metil-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Leu
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Asp-Arg-Aib-His-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 123) (Composto 117)
Foi adicionada resina amida Sieber (0,71 mmol /g, 352 mg) a um tubo de reação, o qual foi depois colocado num sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente condensados de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [50°C, 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Após alongamento, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para assim obter a resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-lle-Ser(tBu)Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-His(Trt)-Gln(Trt)Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 4 mL de TFA:m-cresol:tioanisol:etanditiol:H20:triisopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas à temperatura ambiente. A operação em que o éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado, e após a centrifugação o sobrenadante foi removido, foi repetida duas vezes e assim lavouse o precipitado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 50% e após remoção da resina por filtração, a purificação foi realizada por HPLC preparativa utilizando uma coluna Daisopak SP-100-5-QDS-P (250 x 20 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto a partir de A /B: 69/31 a 59/41, e as frações contendo o produto de interesse foram coletadas e liofilizadas para desse modo se obter 190,8 mg de um pó branco.
[00544] A quantidade total do pó obtido foi dissolvida numa pequena quantidade de uma solução aquosa de acetonitrila. Adicionou-se uma resina de troca iônica (resina de AG1 X8 (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 179 pl) à solução, a qual foi então deixada em repouso durante 1 hora, sendo ocasionalmente agitada. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi liofilizado para se obter deste modo 170,0 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4443,3 (calculado: 4444,3)
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Tempo de eluição por HPLC: 6,5 minutos
Condições de eluição:
Coluna Merck Cromolith Perfomance RP-18e (4,6 χ 100 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 95/5 a 35/65. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 3,0 mL /minutos
[00545] Exemplo 13
Síntese de H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-AibLys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Fen-Val-Asn-Trp-lva-Leu-AlaGln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 354) (Composto 341)
A resina amida H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lvaLeu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Sieber (SEQ ID NO: 481) (260,4 mg, 0,05 mmol) sintetizada no Exemplo de Referência A foi pesada num tubo de reação, que foi então colocado em um sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente estendidos de acordo com o protocolo, usando 20% de piperidina /NMP [reagido a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de aminoácidos Fmoc/DIPCDI/Oxima [reagidos a 50°C por 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Neste caso, a reação de condensação de Boc-MeTyr(tBu) na posição 1, Thr(tBu) na posição 5, He na posição 12, Arg(Pbf) na posição 16, Gln(Trt) na posição 19, e Trp(Boc) na posição 25 foi realizada a 50°C durante 30 minutos. A operação em que a resina amina obtida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-GlyThr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys(ivDde)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lvaLeu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Sieber foi suspensa em 2% solução hidrazina /NMP, a suspensão resultante foi agitada a 50° C durante 10 minutos, e depois a solução foi removida por filtração, foi repetida 8 vezes para desproteger o grupo ivDde de Lys na posição 14. Subsequentemente, o Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH foi introduzido utilizando o sintetizador peptídico e depois o ácido eicosanodianoico, Gly e Gly foram introduzidos sequencialmente. Neste caso, 20% de piperidina /NMP foram usados [fpram
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107/153 reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc, e a reação de condensação foi realizada usando o método de duplo acoplamento no qual, após todas as reações a 50°C 15 minutos, a solução foi removida por filtração e a mesma reação de condensação foi repetida. Depois de completada a síntese em fase sólida, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para desse modo se obter 421,5 mg da resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)Ser(tBu)-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 4,6 mL de TFA:m-cresol:tioanisol:etanditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado e após centrifugação o sobrenadante foi removido. Essa operação foi repetida duas vezes e o precipitado foi lavado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 90% e a resina foi removida por filtração e depois a purificação foi levada a cabo por HPLC preparativa utilizando Phenomenex Kinetex 5 pm XBC18 (250 x 30,0 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 15 mL /minuto de A /B: 40/60 a 50/50, e frações contendo os produtos de interesse foram coletadas e liofilizadas para se obter deste modo 70,1 mg de um pó branco.
[00546] Posteriormente, a quantidade total do pó obtido foi dissolvida em 50% de acetonitrila-água, uma resina de troca iônica [AG1X8 resina (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 182 pL] foi adicionada à solução, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi seco por congelação para se obter 58,8 mg do acetato do produto de interesse.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4811,57 (calculado: 4812,54)
Tempo de eluição por HPLC: 6,19 minutos
Condições de eluição:
Coluna: Kinetex 1,7 pm C8 100A, (100 χ 2,1 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de
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108/153 acetonitrila contendo TFA, A /B: 80/20 a 30/70. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 0,5 mL /minutos
Temperatura: 40°C
[00547] Exemplo 14
Síntese de H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GlnArg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 362) (Composto 349)
A resina amida H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lvaLeu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Sieber (SEQ ID NO: 481) (520,0 mg, 0,1 mmol) sintetizada no Exemplo de Referência A foi pesada num tubo de reação, que foi então colocado em um sintetizador de peptídeos. Os aminoácidos foram sequencialmente estendidos de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de aminoácidos Fmoc/DIPCDI/Oxima [reagidos a 50°C por 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Neste caso, a reação de condensação de Boc-MeTyr(tBu) na posição 1, Thr(tBu) na posição 5, He na posição 12, Gln(Trt) na posição 19, e Trp(Boc) na posição 25 foi realizada a 50°C durante 30 minutos. A operação em que a resina amina obtida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lleSer(tBu)-Asp(0tBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(0tBu)-Arg(Pbf)-Lys(ivDde)Ala-Gln(T rt)-Aib-Asn(T rt)-Phe-Val-Asn(T rt)-T rp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(T rt)-Arg(Pbf)Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber foi suspensa em 2% solução hidrazina /NMP, a suspensão resultante foi agitada a 50°C durante 10 minutos, e depois a solução foi removida por filtração, foi repetida 8 vezes para desproteger o grupo ivDde de Lys na posição 17. Subsequentemente, o Fmoc-GlyGly-Gly-OH foi introduzido utilizando o sintetizador peptídico e depois o ácido octadecanodioico, Gly e Gly foram introduzidos sequencialmente. Neste caso, 20% de piperidina /NMP foram usados [reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc, e a reação de condensação foi realizada usando o método de duplo acoplamento no qual, após todas as reações a 50°C por 15 minutos, a solução foi removida por filtração e a mesma reação de condensação foi repetida. Depois de completada a síntese em fase sólida, a resina foi lavada com MeOH e seca sob
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109/153 pressão reduzida para desse modo se obter 817,0 mg da resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-LeuAla-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 8 mL de TFA:m-cresol:tioanisol:etanditiol:H 20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado e após centrifugação o sobrenadante foi removido. Essa operação foi repetida duas vezes e o precipitado foi lavado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 90% e a resina foi removida por filtração e depois a purificação foi levada a cabo por HPLC preparativa utilizando Phenomenex Kinetex 5 pm XB-C18 (250 x 30,0 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 15 mL /minuto de A /B: 40/60 a 50/50, e frações contendo os produtos de interesse foram coletadas e liofilizadas para se obter deste modo 109,2 mg de um pó branco.
[00548] Posteriormente, a quantidade total do pó obtido foi dissolvida em 50% de acetonitrila-água, uma resina de troca iônica [AG1X8 resina (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 285 pL] foi adicionada à solução, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi seco por congelação para se obter 93,1 mg do acetato do produto de interesse.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4810,655 (calculado: 4812,54)
Tempo de eluição por HPLC: 6,09 minutos
Condições de eluição:
Coluna: Kinetex 1,7 pm C8 100A, (100 χ 2,1 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 80/20 a 30/70. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 0,5 mL /minutos
Temperatura: 40° C
[00549] Exemplo 15
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Síntese de Ac-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(EdaGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 448) (Composto 435)
Adicionou-se resina amida Sieber (0,71 meq /g, 70,4 mg, 0,05 mmol) a um tubo de reação e os aminoácidos foram sequencialmente estendidos para o Nterminal de acordo com o protocolo, usando piperidina a 20% /NMP [reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de aminoácidos Fmoc/DIPCDI /Oxima [reagidos a 50°C durante 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Neste caso, a reação de condensação de BocMeTyr(tBu) na posição 1, Thr(tBu) na posição 5, He na posição 12, Arg(Pbf) na posição 16, Gln(Trt) na posição 19, e Trp(Boc) na posição 25 foi realizada a 50°C durante 30 minutos. Para a resina amida H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)lva-lle-Ser(tBu)-Asp(0tBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys(ivDde)-Asp(0tBu)Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber, 0,625 ml de uma solução mista em que foi adicionado anidrido acético a 0,5 M, piridina a 0,5 M e Oxyma a 0,05 M em NMP e a mistura resultante foi reagida a 50°C durante 2 minutos. Depois de a resina ter sido lavada com NMP, a operação em que a resina foi suspensa numa solução de hidrazina a 2% /NMP, a suspensão resultante foi agitada a 50°C durante 10 minutos, e depois a solução foi removida por filtração, foi repetida 8 vezes para desproteger o grupo ivDde de Lys na posição 14. Subsequentemente, Gly, Gly, Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH, e ácido eicosanodioico foram sequencialmente introduzidos utilizando o sintetizador de peptídeos. Neste caso, 20% de piperidina /NMP foram usados [reagido a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc, e a reação de condensação foi realizada usando o método de duplo acoplamento no qual, após todas as reações a 50°C 15 minutos, a solução foi removida por filtração e a mesma reação de condensação foi repetida. Depois de completada a síntese em fase sólida, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para desse modo se obter 470,7 mg da resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Ac-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-GlyThr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys(Eda-GGGGG)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lvaLeu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 123/212
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Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 4,8 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado e após centrifugação o sobrenadante foi removido. Essa operação foi repetida duas vezes e o precipitado foi lavado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 90% e a resina foi removida por filtração e depois a purificação foi levada a cabo por HPLC preparativa utilizando Phenomenex Kinetex 5 pm XB-C18 (250 x 30,0 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 15 mL /minuto de A /B: 57/43 a 47/53, e frações contendo os produtos de interesse foram coletadas e liofilizadas para se obter deste modo 58,8 mg de um pó branco.
[00550] Posteriormente, a quantidade total do pó obtido foi dissolvida em 50% de acetonitrila-água, uma resina de troca iônica [AG1X8 resina (forma de acetato), 1,2 meq /mL, 152 pL] foi adicionada à solução, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após remoção da resina por filtração, o filtrado foi seco por congelação para se obter 53,6 mg do acetato do produto de interesse.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4841,26 (calculado: 4840,53)
Tempo de eluição por HPLC: 7,12 minutos
Condições de eluição:
Coluna: Kinetex 1,7 pm C8 100A, (100 χ 2,1 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 80/20 a 30/70. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 0,5 mL /minutos
Temperatura: 40°C
[00551] Exemplo 16
Síntese de H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-AibLys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-AlaGln-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 428) (Composto 415)
A resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 124/212
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Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber (SEQ ID NO: 482) (38,1 mg, 0,005 mmol) sintetizada no Exemplo de Referência B foi pesada num tubo de reação, que foi então colocado num sintetizador de peptídeos. Gly, Gly, Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH e ácido octadecanodioico foram introduzidos de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de aminoácidos Fmoc/DIPCDI /Oxima [reagidos a 50°C durante 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc. Neste caso, 20% de piperidina /NMP foram usados [reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e a reação de condensação foi realizada usando o método de duplo acoplamento no qual, após as reações a 50°C por 15 minutos, a solução foi removida por fiitração e a mesma reação de condensação foi repetida. Depois de completada a síntese em fase sólida, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para desse modo se obter 45,3 mg da resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys(OdaGGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Sieber. À quantidade total de resinas obtidas, 0,5 mL de TFA:m-cresol:tioanisol:etanditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado e após centrifugação o sobrenadante foi removido. Essa operação foi repetida vezes e o precipitado foi lavado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 90%, e a resina foi removida por fiitração, e depois a purificação foi levada a cabo por HPLC preparativa utilizando Phenomenex Kinetex 5 pm XB-C18 (250 x 20,0 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto de A /B: 59/41 a 49/51, e frações contendo os produtos de interesse foram coletadas e liofilizadas para se obter deste modo 3,7 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4006,32 (calculado: 4007,14)
Tempo de eluição por HPLC: 5,97 minutos
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 125/212
113/153
Condições de eluição:
Coluna: Kinetex 1,7 pm C8 100A, (100 χ 2,1 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A/B: 80/20 a 30/70. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 0,5 mL/minutos
Temperatura: 40°C
[00552] Exemplo 17
Síntese de H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-AibLys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-AlaGln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-OH (SEQ ID NO: 454) (Composto 441)
A resina Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Alko (SEQ ID NO: 483) (166,0 mg, 0,025 mmol) sintetizada no Exemplo de Referência C foi pesada num tubo de reação, que foi então colocado num sintetizador de peptídeos. 20% de pipetidina/NMP [reagidos a 50°C durante 5 minutos] foram usados para desproteger o grupo Fmoc, subsequentemente Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH foi introduzido utilizando o sintetizador de peptídeos e depois Gly, Gly e ácido octadecanodioico foram introduzidos sequencialmente. Neste caso, 20% de piperidina/NMP foram usados [reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc, e a reação de condensação foi realizada usando o método de duplo acoplamento, no qual após as reações a 50°C por 15 minutos, a solução foi removida por filtração e a mesma reação de condensação foi repetida. Depois de completada a síntese em fase sólida, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para desse modo se obter resina de peptídeo protegido de interesse, resina Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-GlyThr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lvaLeu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Alko. Subsequentemente, à quantidade total de resinas obtidas, 2,5 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram
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114/153 adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado e após centrifugação o sobrenadante foi removido. Essa operação foi repetida duas vezes e o precipitado foi lavado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 50% e a resina foi removida por filtração e depois a purificação foi levada a cabo por HPLC preparativa utilizando coluna YMC-Triart C8-S-10 pm, 20 nm (250 x 30 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 15 mL /minuto de A /B: 40/60 a 50/50, e frações contendo os produtos de interesse foram coletadas e liofilizadas para se obter deste modo 3,4 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4784,51 (calculado: 4785,49)
Tempo de eluição por HPLC: 5,88 minutos
Condições de eluição:
Coluna: Kinetex 1,7 pm C8 100A, (100 χ 2,1 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 80/20 a 30/70. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 0,5 mL /minutos
Temperatura: 40°C
[00553] Exemplo 18
Síntese de H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-PEG(3)-PEG(3)-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gli-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 320) (Composto 307)
Adicionou-se resina amida Sieber (0,71 meq /g, 70,4 mg, 0,05 mmol) a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos e os aminoácidos foram estendidos sequencialmente de acordo com o protocolo usando piperidina a 20%/NMP [reagidos a 50°C durante 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [reagidos a 50°C durante 15 minutos] para condensar os Fmoc-aminoácidos. A operação em que a resina amida obtida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle
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Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(ivDde)Ala-Gln(T rt)-Aib-Asn(T rt)-Phe-Val-Asn(T rt)-T rp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(T rt)-Arg(Pbf)Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber foi suspensa numa solução a 2% de hidrazina /NMP, a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois a solução foi removida por filtração. Após a filtração, a resina foi suspensa numa solução a 2% de hidrazina /NMP e reagida à temperatura ambiente durante a noite para desproteger o grupo ivDde de Lys na posição 14. Subsequentemente, lavou-se a resina amida com MeOH e secou-se sob pressão reduzida para obter desse modo 388,8 mg de Boc-MeTyr(tBu)-AibGlu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-LeuAsp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys-Ala-Gln(T rt)-Aib-Asn(T rt)-Phe-Val-Asn(T rt)-T rp(Boc)-lvaLeu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Sieber.
Pesaram-se 38,9 mg (0,01 mmol) da resina obtida num tubo de reação, o qual foi então colocado num sintetizador de peptídeos. De acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [reagidos a 50°C por 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc, e usando 5 equivalentes de agente ácido (aminoácidos Fmoc ou éster mono-terc-butílico do ácido eicosanodioico) e DIPCDI /Oxima para condensar, PEG(3), PEG(3), éter mono-terc-butílico do ácido eicosanodioico foram introduzidos sequencialmente utilizando o sintetizador de peptídeos. A reação de condensação foi realizada utilizando o método de acoplamento duplo, no qual após a reação a 50°C durante 15 minutos, a solução foi removida por filtração e a mesma reação de condensação foi repetida. Depois de completada a síntese em fase sólida, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para desse modo se obter 39,3 mg da resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)Ser(tBu)-lle-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(19-terc-butoxicarbonil-nonadedanoilPEG(3)-PEG(3)-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-LeuAla-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber.
Subsequentemente, à quantidade total de resinas obtidas, 0,5 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado e após centrifugação
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116/153 o sobrenadante foi removido. Essa operação foi repetida duas vezes e o precipitado foi lavado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 90% e a resina foi removida por filtração e depois a purificação foi levada a cabo por HPLC preparativa utilizando coluna YMC-Triart C8-S-10 pm, 20 nm (250 x 20 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto de A /B: 52/48 a 42/58, e frações contendo os produtos de interesse foram coletadas e liofilizadas para se obter deste modo 7,5 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4846,10 (calculado: 4845,61)
Tempo de eluição por HPLC: 7,11 minutos
Condições de eluição:
Coluna: Kinetex 1,7 pm C8 100A, (100 χ 2,1 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 80/20 a 30/70. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 0,5 mL /minutos
Temperatura: 40°C
[00554] Exemplo 19
Síntese de Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Aib-Lys(HdaGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 472) (Composto 459)
Adicionou-se resina amina Sieber (0,71 meq /g, 352 mg, 0,25 mmol) a um tubo de reação, que foi depois colocado num sintetizador de peptídeos, e os aminoácidos foram estendidos sequencialmente de acordo com o protocolo usando piperidina a 20%/NMP [reagidos à temperatura ambiente por 15 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de Fmoc-aminoácidos /DIPCDI /Oxima [reagidos à temperatura ambiente por 150 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc.
A operação em que a resina amina obtida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-Aib-Lys(ivDde)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lvaPetição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 129/212
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Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Sieber foi suspensa em uma solução a 2% de hidrazina/NMP, a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, em seguida, a solução foi removida por filtração, foi repetida duas vezes para desproteger o grupo ivDde de Lys na posição 14.
Subsequentemente, lavou-se a resina amida com MeOH e e ela foi seca sob pressão reduzida para se obter desse modo 1,87 g de resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)He-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-Sieber
Pesaram-se 37,3 mg (0,005 mmol) da resina obtida num tubo de reação, o qual foi então colocado num sintetizador de peptídeos. Subsequentemente, FmocGly-Gly-OH e Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH foram introduzidos utilizando o sintetizador de peptídeos, de acordo com o protocolo usando 20% de piperidina /NMP [reagidos a 50°C durante 5 minutos] para desproteger o grupo Fmoc e 5 equivalentes de aminoácidos Fmoc/DIPCDI /Oxima [50°C, 15 minutos] para condensar os aminoácidos Fmoc e, em seguida, obteve-se a resina amida Boc-Me-Tyr(tBu)-AibGlu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-lle-AibLys(H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber. Nesse caso, a reação de condensação foi realizada utilizando o método de acoplamento duplo, no qual após todas as reações a 50°C durante 15 minutos, a solução foi removida por filtração e a mesma reação de condensação foi repetida. À resina obtida, foram adicionados 6,4 mg de anidrido adípico, 6,4 mg de DIPEA e NMP (0,1 ml) e, em seguida, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção da solução de reação por filtração, a resina foi lavada com MeOH e seca sob pressão reduzida para se obter 36,9 mg da resina de peptídeo protegido de interesse, resina amida Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-lva-lle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)He-Aib-Lys(Hda-GGGGG-)-Asp(tBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-PheVal-Asn(Trt)-Trp(Boc)-lva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber.
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Subsequentemente, à quantidade total de resinas obtidas, 0,5 mL de TFA:mcresol:tioanisol:etanditiol:H20:tri-isopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação para se obter um precipitado e após centrifugação o sobrenadante foi removido. Essa operação foi repetida duas vezes e o precipitado foi lavado. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético a 90% e a resina foi removida por filtração e depois a purificação foi levada a cabo por HPLC preparativa utilizando Phenomenex Kinetex 5 pm XB-C18 (250 x 20,0 mm I.D.) pela eluição com gradiente de concentração linear (60 minutos) com solução A: 0,1% de TFA-água e solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA a uma taxa de fluxo de 8 mL /minuto de A /B: 66/34 a 56/44, e frações contendo os produtos de interesse foram coletadas e liofilizadas para se obter deste modo 2,9 mg de um pó branco.
Resultado da espectrometria de massa: (M+H)+ 4616,573 (calculado: 4616,32)
Tempo de eluição por HPLC: 4,09 minutos
Condições de eluição:
Coluna: Kinetex 1,7 pm C8 100A, (100 χ 2,1 mm I.D.)
Eluentes: Utilizando a solução A: 0,1% de TFA-água, solução B: 0,1% de acetonitrila contendo TFA, A /B: 80/20 a 30/70. Eluição com gradiente de concentração linear (10 minutos).
Taxa de fluxo: 0,5 mL /minutos
Temperatura: 40°C
[00555] Os compostos não descritos nos Exemplos divulgados nas Figs. 8A-D e Figuras 9-1 A, B, C a 9-5A, B, C foram sintetizados de acordo com os Exemplos 1 a 19.
[00556] Exemplo de Teste 1 (A) Avaliação da atividade agonista em GIPR humano e GLP-1 R humano com aumento na concentração intracelular de cAMP como indicador (1) Construção do plasmídeo de expressão do gene GIPR humano
O gene GIPR humano com uma sequência idêntica ao N° de Acesso Genebank U39231 foi clonado num vector pMSRa-neo para preparar hGIPR /pMSRa-neo.
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[00557] (2) Construção da célula que expressa o plasmídeo repórter
O gene repórter de luciferase com uma sequência responsiva a cAMP localizada a montante foi transferido para uma célula CHO-K1 para construir-se uma célula CRE-LUC /CHO-K1.
[00558] (3) Construção do plasmídeo repórter cópias de uma sequência que responde a cAMP e um gene de resistência a zeocina foram transferidas para pGL3(R2.2)-Basic Vector (Promega) para construir um plasmídeo repórter Cre-luc(Zeo).
[00559] (4) Transferência do gene GIPR humano para células CRELUC /CHO-K1 e obtenção de células
O plasmídeo hGIPR /pMSRa-neo obtido em (1) foi transferido para a célula CRE-LUC /CHO-K1 obtida em (2) para se obter um transformante. Subsequentemente, a linhagem celular que induz a expressão de luciferase, célula hGIPR /CRE-LUC /CHO-K1, foi selecionada do transformante obtido por adição de GIP.
[00560] (5) Construção do plasmídeo de expressão do gene GLP-1 R humano
O gene GLP-1 R humano com uma sequência idêntica ao Ns de Acesso Genebank NM_002062 foi clonado num vetor plRESneo3 para preparar hGLP-1 /plRESneo3.
[00561] (6) Transferência do gene GLP-1 R humano e plasmídeo repórter para célula CHO-K1 e obtenção de células de expressão
O Cre-luc(Zeo) obtido em (3) e o plasmídeo hGLP-1 /plRESneo3 obtidos em (5) foram transferidos para a célula CHO-K1 para se obter um transformante. Subsequentemente, a linhagem celular que induz a expressão de luciferase, célula hGLP-1 R/CRE-luc/CHO-KI, foi selecionada do transformante obtido por adição de GLP-1.
[00562] (7) Ensaio de repórter pL de cada célula hGIPR /CRE-LUC /CHO-K1 foram inoculados em uma placa branca de 384 poços (Corning) de forma a fornecer 5 x 103 células /poço e cultivados em meio HamF12 contendo 10% de soro fetal bovino, 100 U /mL de penicilina e 100 pg /mL de estreptomicina em uma incubadora de CO2 a 37°C durante a noite. Foram adicionados 5 pL de um meio contendo um composto de
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120/153 teste às células e foram incubados por 4 horas na concentração indicada em uma incubadora de CCtea 37°C. Steady-GIo (Promega) foi adicionado em quantidades de 30 pL e agitado sob proteção contra luz. 20 minutos depois, a atividade da luciferase foi medida usando-se um leitor de placas Envision (PerkinElmer). A atividade agonista do GIPR foi calculada com o aumento da concentração de cAMP intracelular como indicador quando a atividade de luciferase na presença de 10 nM de GIP foi de 100% e a atividade de luciferase, no caso da adição de DMSO, em vez do composto de teste foi de 0%.
[00563] A atividade agonista de GLP-1 R foi ensaiada do mesmo modo que acima utilizando-se a célula hGLP-1 R /CRE-luc /CHO-K1. A atividade agonista de GLP-1 R foi calculada com o aumento na concentração intracelular de cAMP como o indicador quando a atividade de luciferase na presença de 10 nM de GLP1 foi de 100% e a atividade de luciferase no caso da adição de DMSO, ao invés do composto de teste, foi 0%.
[00564] Como mostrado na Tabela 2-1, os compostos da presente invenção têm uma excelente ação de ativação seletiva do receptor de GIP.
[00565]
[Tabela 2-1]
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121/153
Composto # Atividade agonista (ECSO, M) SEQ 5 i ID NO. |
GLP-1R j GTPR
1 1.6E-07 | 3.7E-12 SEQ ID NO.7 |
2 3.5E-07 j 7.2E-13 SEQ ID NO.8 i
3 1.4E-07 | 4.5E-12 SEQ ID NO.9 |
4 4.3E-07 | 1.4E-12 SEQ ID NO-10 1
5 >1.0E-06 1 3.9E-12 SEQ ID NO.11
6 >1.0E—06 | 6.8E-12 SEQ ID NO.12 j
7 >1.0E-06 1 2.1E-11 SEQ ID NO.13 1
8 >1.0E-06 j 7.9E-11 SEQ ID NO.14 ! j
9 >.1.0E-06 1 1.0E-09 SEQ ID NO.15 j
10 >1.0E-06 j 1.6E-11 SEQ ID NO.16 |
11 2.7E-08 1.1E-11. SEQ ID NO.17 !
12 2.0E-07 [ 1.1E-10 SEQ ID NO.18 í
— .-K^— --
·? 2 4.7E-08 j 7.4E-12 SEQ ID NO.19 1
14 >1.0E—06 | 2.2E-11 SEQ ID NO.20 j
15 >1.0E-06 j 1.7E-10 SEQ ID NO.21 ]
16 5.3E-07 5.0E-10 SEQ ID NO.22 j
17 >1.0E-06 1 3.1E-09 SEQ ID NO.23 |
fc-----------. —---------------- ---.---.--------------------------——----------- ——......— ----
18 >1.0E-06 | 1.3E-09 SEQ ID NO.24
19 >1.0E-06 1 O f CM SEQ ID NO.25 |
20 1.9E-07 1 2.6E-10 SEQ ID NO.26 j
21 .M.0E-06 1 1.8E-09 SEQ ID NO.27 |
22 >1.0E-06 1.5E-09 SEQ ID NO.28 |
N> >1.0E-06 5.9E-10 SEQ ID NO.29
........... 1-*. ,l| .,,,1,,, ,ii. ,,,.,..
24 >1.0E-06 j 5.1E-09 SEQ ID NO.30 |
25 >1.0E-06 _J__ 1.4E-09 SEQ ID NO.31 j
———— ——————— ———————————4
26 >1.0E-06 1.2E-08 SEQ ID NO.32
—
27 >1.0E-06 4.1E-11 SEQ ID NO.33
28 >1.0E-06 1 3.4E-11 SEQ ID NO.34 |
k-,—«— ' —r—·——. ——————
2.9 >1.0E~06 j 3.3E-11 SEQ ID NO.35 |
30 >1.0E-06 1.0E-11 SEQ ID NO.36 j
31 >1.0E-06 ] 8.0E-12 SEQ ID NO.37
X——M
32 >1.0E-06 1 5.8E-12 1 SEQ ID NO.38 1
33 >1.0E--06 6.9E-12 SEQ ID NO.39 j
, »*.—n, — > —'1' ......— '.r.‘, > ,·, ..,,-.1...,,-,..,.-. j... -.-....,1--. , ——— — — .............—..... ...
34 M.0E-06 1.9E-11 SEQ ID NO.40 j
...1,....,. — .... ... .1,111 ... — ...1-,...,-..---..-. ... .X L——— ——
35 >1.0E-06 2.4E-11 SEQ ID NO.41 |
....................................... ....
36 >1.0E-06 1 1.3E-11 SEQ ID NO.42 i
. — —>1 .1.1-1 — —··.
37 >1.0E-06 T 1.3E-11 SEQ ID NO.43 1
—................... ',* — *! .,,..1-.,-. li·.··. . t ———————————————— —
38 >1.0E--06 | 8,OE-12 SEQ ID NO.44 j
39 >1.0E—06 j 1.4E-11 [ SEQ ID NO.45 |
40 >1.0E-06 7.9E-12 SEQ ID NO.46 ΐ
41 >1.0E-06 | 4.8E-12 SEQ ID NO.47 |
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42 >1.0Ε-0δ 6,93-12 SEQ ID NO.48
43 4.0E-07 6.3E-13 SEQ ID 30,49
44 >1.03-05 2.4E-12 SEQ ID 30.50
45 M.0E-0 6 8.1E-12 SEQ ID NO.51
46 >1.CE-06 3.8E-11 SEQ ID 30.52
47 >1.CE-06 1.1E-11 SEQ ID 30.53
48 >1.0Ε-0δ 1.23-11 SEQ ID NO.54
49 >1.0E-0 5 4,53-12 SEQ ID NO.55
50 >1.CE-06 2.9E-12 SEQ ID 30,56
51 >1.03-06 5,83-12 SEQ ID NO.57
52 >1.CE-06 4,73-12 SEQ ID NO.58
53 >1.CE-06 8.7E-13 SEQ ID 30,59
54 >1.03-05 6.5E-12 SEQ ID NO.60
55 >1.CE-06 5.33-12 SEQ ID NO.61
56 >1.CE-06 6.4E-12 SEQ ID 30.62
57 >l.CE-05 2.0E-11 SEQ ID 30.63
58 >1.CE-06 1,13-11 SEQ ID NO.64
59 >1.0E-0 6 9,43-13 SEQ ID NO.65
60 >1. CE-0 6 1.1E-12 SEQ ID 30.66
61 >1.0E-06 1,13-12. SEQ ID NO.67
62 >1.0E-06 9.93-13 SEQ ID NO.68
63 >l.CE-06 1.2E-12 SEQ ID 30,69
64 >1.03-05 9.3E-13 SEQ ID NO.70
65 >1.CE-06 1.6E-12 SEQ ID NO.71
66 3.2E-07 1.33-12 SEQ ID 30,72
67 >1.CE-06 1.4E-12 SEQ ID 30.73
68 3.5E-07 1,7E-12 SEQ ID NO.74
69 >1.CE-06 1.73-12 SEQ ID 30.75
70 7.1E-07 1.4E-12 SEQ ID 30,76
71 >1.CE-06 2.53-12 SEQ ID NO.77
72 2,33-07 2.6E-12 SEQ ID NO.78
73 >1,03-06 1.4E-12 SEQ ID 30,79
74 >1.03-05 1.43-12 SEQ ID NO.80
75 >1.CE-06 1.43-12 SEQ ID NO.81
7 6 >1,CE-06 1.5E-12 SEQ ID 30,82
77 >1.0E-06 8.3E-13 SEQ ID 30.83
78 >1.CE-06 1,33-12 SEQ ID NO.84
79 >1,CE-06 1.1E-12 SEQ ID NO.85
80 >l.CE-06 1.2E-12 SEQ ID 30.86
81 >1.CE-06 1.53-12 SEQ ID NO.87
82 1.03-07 1.4E-12 SEQ ID NO.88
83 1.7E-07 1.7E-12 SEQ ID 30,89
84 >1.CE-06 1.23-12 SEQ ID NO.90
85 >1,CE-06 1.1E-12 SEQ ID NO.91
86 >1,03-06 1.3E-12 SEQ ID 30,92
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87 >1.0E-06 | 1.3E-12 SEQ ID NO. 93
88 >l.C-E-06 ί 9.5E-13 SEQ XD NO. 94
89 >1.CE-06 | 9.4E-13 ί SSQ ID NO. 95
. ... ...... ................................... ..... w. ........ . ..... ............................. ..... .................... ........ .........................
90 >1.CE-06 i 1.2E-12 : SEQ ID NO. 9 6
....------4--------------------------------—.—.. .»s-».............. ......... .........................
91 >1. CE-06 i 8.5E-13 | SEQ XD NO. 97
92 >1.CE-06 l 1.3E-12 i SEQ ID NO. 98
.1..1.1... »* ..... · «·.» »...... ». ... .... »
93 >1.CE-06 ! 1.0E-12 i SEQ ID NO. 9 9
94 >1.CE-06 ! 9.4E-13 ί SEQ ID NO.100
95 >1.QE-06 | 9.0E-13 ! Í.C í CS : o ID NO.101
9 ò >1.CE-06 | 8.9E-13 i SEQ TD NO.102
97 >1 .CE-0 6 > 1.7E-12 ί SEQ ID NO.103
98 >1.0E~06 | 1.4E-12 SEQ ID NO.104
99 M.CE-06 ί 2.9E-12 TD NO.105
100 >1 .CE-0 6 1 1.4E-12 ί SEQ ID NO.106
101 >1.QE-06 | 8.3E-13 SEQ ID NO.107
102 >1.CE-06 i 1.2E-12 í SEQ ID NO.108
103 >1 .CE-06 I 1.3E-12 ΐ SEQ ID NG.109
104 >1. QE-06 | 1.4E-12 i SEQ ID NO.110
105 >1.CE-06 : 9·3 E“13 SEQ ID NO.111
106 >1 .CE-06 1 1.7E-.12 ί SEQ ID NO.112
107 1 ♦ V E ~ U o | 1.4E-12 SEQ ID NO.113
108 >1.CE-06 l 2.7E-12 ί SEQ ID NO.114
109 M.GE-06 I 1.1E-12 ί SEQ ID NO.115
110 >1 .CE-06 1 1.4E-12 i SEQ ID NO.116
111 >1 .CE-0 6 I 1.7E-12 ID NO.117
112 >1 .QE-06 ! 1.2E-12 SEQ ID NO.118
113 >1. CE-06 ί·Ό Ή b-3 i SEQ ID NO.119
114 >1.CE-06 ΐ 1.0Ε-12 ί SEQ ID NO.120
115 >1. QE-06 I 1.1Ξ-12 SEQ ID NO.121
110 2.0E-07 ί 1.4Ε-12 : <}}£Q ID NO.122
117 >1.CE-06 | 1.7Ε-12 ί SEQ ID NO.123
118 >1.QE-06 | 1.4Ε-12 SEQ ID NO.124
119 M.CE-06 | 3.9Ε-12 SEQ ID NO.125
120 >1 .CE-06 | 3.3Ε-12 ί SEQ ID NO.126
121 4.3E-07 | 1.1Ε-12 i SEQ ID NO.127
122 >1.CE-06 । 1.5Ε-12 i SEQ ID NO.128
123 >1.QE-06 | 1.3Ε-12 ί SEQ ID NO.129
124 >1.QE-06 1 1.7Ε-12 SEQ ID NO.130
125 >1.CE-06 I 1.8Ε-12 | SEQ ID NO.131
126 >1.QE-06 | 2.1Ε-12 SEQ ID NO.132
127 >1.QE-06 | 2.4Ε-12 | SEQ ID NO.133
128 >1.CE-06 ί 1.5Ε-12 ί SEQ ID NO.134
129 >1.CE-06 I 1.7Ε-12 SEQ ID NO.135
130 >1.QE-06 | 1.2Ε-12 ί SEQ ID NO.135
131 >1.CE-06 ί 1.9Ε-12 i SEQ ID NO.137
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132 ί M.0E-06 1.3E-12 i SEQ ID NO.138
133 Í >1.0E~06 1.7E-12 1 SEQ ID NO.139
...,..,........,.-...5-5...5..,..-.,......,5 55...,.,55-55-5..54-.55-5-555--. 55— -—-5—--.,.,5.,..-,5-5.,.,.,5-
134 i >1.0E-06 2.3E-12 ; SEQ ID NO.140
135 ί >l.QE-06 1.8E-12 1 SEQ ID NO.141
136 i 2.1E-07 2.2E-12 Í SEQ ID NG.142
137 i >1.0E~06 1.7E-12 1 SEQ ID NO.14 3
138 1 >1.0E-06 2.2E-12 SEQ ID NO.144
139 ί >1.0E-06 2.5E-12 Í SEQ ID NO.145
140 ί >1.0E~06 1.9E-12 SEQ ID NO.146
141 i >1.0E-06 1.9E-12 1 SEQ ID NO.147
142 i >1.0E-06 2.3E-12 ID NO.14 8
—5—55555—5.5—5—5.5—5— » , V.-- —., .^5...^» ... V.» , . 5—— — — - 5——— — . 5——— — . —— — 5 —. —.5’.5——55—5 5—5—55 5—5—55 55 555—5—55 55 .—555 5 5 555...555.,.55......,.55...,.5.5. -.,.-5.555.-.-55.5.-55.55-
143 i >1.0E-C'6 2.9E-12 i SEQ ID NO.149
144 ί >1.0E~06 2.2E-.12 i SEQ ID NO.150
145 i >1.0E-06 1.9E-12 | SEQ ID NO.151
14 6 i >1.0E-06 1.9E-12 1 SEQ ID NO.152
147 Í >1.0E-06 1.5E-12 SEQ ID <0 O
148 ί >1.0E--06 1.3E-12 1 SEQ ID NO.154
14 9 ί M.0E-06 1.8E-12 | SEQ ID NO.155
150 ί >1.0E~06 1.8E-12 SEQ ID NO.156
151 ί >1.02-06 ! v-Í i SEQ ID NO.157
152 Í >1.0E-06 2.8E-12 SEQ ID NO.153
153 i >1.0E-06 1.4E-12 í SEQ ID NO.159
154 ί >1.0E-06 1.1E-12 i SEQ ID NO.160
155 ί >1.0E-06 1.7E-12 1 SEQ ID NO.161
156 i >1.0E-06 4.85-12 | SEQ ID NO.162
157 ί >1.0E-C6 2.5E-12 SEQ ID NO.163
158 ί >1.0S-06 9.9Ε-11 i SEQ ID NO.171
159 i >1.0E-06 7.8E-10 SEQ ID NO.172
160 i M.0E-06 9.5E-11 í SEQ ID NO.173
161 i M.0E-06 3.5E-09 SEQ ID NO.174
162 ί >1.05-06 2.7E-10 Í SEQ ID NO.175
163 ί >1.0E-06 6.6E-09 1 SEQ ID NO.176
164 ί >1.0E~06 1.2E-09 I SEQ ID NO.177
165 ί >1.0E-06 1.2E-09 i SEQ ID NO.178
166 ί M.0E-06 ώ uo CO SEQ ID NO.17 9
167’ i >1.0E-06 1.5E-10 1 SEQ ID NO.180
168 ί >1.0E-06 3.9E-10 SEQ ID NO.181
169 ί >1.05-06 1.4E-09 SEQ ID NO.182
170 Í >1.0E-06 2.0E-11 SEQ ID NO.183
171 ί >1.0E-06 2.4E-10 SEQ ID NO.184
172 j >1.0E-06 2.0E-12 1 SEQ ID NO.185
173 ί >1.0E-06 4.4E-12 | SEQ ID NO.186
174 j >1.05-06 4.2E-12 i SEQ ID NO.187
175 ί >1.0E-06 3.5E-12 i SEQ ID NO.188
176 i '-O ! o í I ! W j ° j A | i í i 1.9E-11 i SEQ ID NO.189
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 137/212
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___ p > 1.0E'Q6 ------- SEQ ID NO.190
178 ί >1.0E-06 4.2E-12 SEQ ID NO.191
179 ί >1.0E-06 3.0E-12 O l-l (y M ra NO.192
180 ί >1.0E-06 1.9E-12 SEQ ID NO.193
181 ί >1.0E~ü6 9.2E-12 SEQ ID NO.194
182 ί 4.8E-08 3.3E-12 H α Pó NO.195
————.------------- » -- —————— —
183 i 3.3E-Q8 3.4E-12 SEQ ID NO.196
184 ί 3.0E-08 3.6E-12 SEQ ID NO.197
185 : 2.6E-08 7.OE-12 SEQ ID LO- CO
186 1.3E-08 6.4E-.1.2 SEQ ID NO.199
187 i 1.1E-08 1.2E-11 SEQ ID NO.200
188 : 2.0E-07 3.OE-12 SEQ ID NO.201
189 2.7E-08 6.8E-12 SEQ ID NO.202
190 ί >1.0E~06 2.1E-11 SEQ ID NO.203
191 ί 5.0E-08 4.1E-12 SEQ ID NO,204
192 ί 1.5E-08 6.5E-12 SEQ ID NO. 20.5
193 Í 7.7E-08 3.6E-12 SEQ ID NO.206
194 í 2.5E-08 3.5E-12 SEQ ID NO.207
195 ί 1.0E-07 4.8E-12 SEQ ID NO.208
196 ί 4.4E-08 6.3E-12 ro H 0 NO.209
197 ί 1.1E-08 5.6E-12 SEQ ID NO.210
198 ί 2.8E-08 4.5E-12 SEQ ID NO.211
199 ί >1.0E-06 3.4E-11 SEQ ID NO.212
200 Í 2.0E-08 5.1E-12 SEQ ID NO.213
201 ί 1.1E-07 8.3E-12 SEQ ID NO.214
202 ί 1.8E-07 4.6E-12 SEQ ID NO.215
203 i >1.0E-06 4.3E-12 <Λ E‘j O t-l ü NO.216
204 ί 9.5E-09 8.1E-12 SEQ ID NO.217
205 ί 2.9E-Q8 3.4E-12 SEQ ID NO.218
——.———-.———.—.——M—-— ——————————————————————— —————————
206 i >1-0E--06 2.1E-11 SEQ ID NO.219
207 3.0E-08 1.1E-11 SEQ ID NO.220
208 ί >1.0E-06 6.1E-12 O I--Í O w Vi NO.221
209 >1.0E-06 4.3E-12 L 1 1’5 iO H N 0♦222
210 ί L0 o í W O 3.2E-12 tr> £SÍ 1O t-< u NO.223
211 í 2.6E-08 3.4E-12 SEQ ID NO.224
212 ί 1.4E-07 4.7E-12 i O í f1 i α i M NO.225
213 ί 5.4E-08 3.1E-12 SEQ ID NO.226
214 ί CO o f W fO 4 -2E-12 t’3 O H CJ NO.227
215 1.5E-07 2.8E--12 (Λ ESI O n o NO.228
216 i 1.5E-07 4.8E-12 SEQ ID NO.2 2 9
—rt. . rrt. ..rt.J-. -π...-.·—--rt-. . .rt-.— —.VV—,—«V— «———— — —— —————— ——— ——-
217 >1.0E-06 3.5E-12 SEQ ID NO.230
218 ί 1.3E-07 7.6E-12 SEQ ID NO.231
219 1.6E-07 2.7E-12 SEQ ID NO.232
220 9.9E-08 5.3E-12 SEQ ID NO.233
221 i >1.08-06 7.1E-12 tA i-s O H Z> NO.234
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222 >1.0E-06 3.7E-12 i SEQ ID NO.235 i
223 >1.0E-06 5.1E-12 ί SEQ ID NO.236 ΐ
224 >1.0E-0 6 4.2E-12 ί SEQ ID NO.237 i
— — --------------------------------------------------------->__ -------------------------j
226 1.2E-08 3.0E-12 i SEQ ID NO.239 ;
9 ·’> 7 2.8E-09 3.4E-12 ί SEQ ID NO.240 í
228 >1.0E-06 2.3Ξ-11 i SEQ ID NO.241. i
22$ 3.8E-08 4.8E-12 i SEQ ID NO.242 i
230 1.1E—08 3.9E-12 í SEQ ID NO.243 ί
231 >1.0E-06 2.2E-11 ί SEQ ID NO.244 ΐ
232 M.0E-0 6 3.2E-12 ί SEQ ID NO.245 :
233 >1.0E-06 3.8E-12 ί SEQ ID NO.246 |
234 >1.0E-06 1.5E-10 i SEQ ID NO.247 j
235 >1.0E-05 2.8E-11 i SEQ ID NO.248 i
______________________________ 236 >1.0E-06 4.1E-11 ί SEQ ID NO.249 ]
237 >1.0E-06 1.6E-10 i SEQ ID NO.250 i
——--- ------ ———-—
238 >1.0Ε-0δ 8.3E-11 i SEQ ID NO.251 ΐ
23 S 5.0E-08 2.5E-12 i SEQ ID NO.252 ;
24 0 S.8E-09 3.0E-12 ί SEQ ID NO.253 |
241 M.0E-0 6 3.4Ξ-11 í SEQ ID NO.254 í
242 >1.0E-06 6.7Ε--Τ1 i SEQ ID NO.255 i
—————.........
243 >1. 0E-06 1.7E-12 i SEQ ID NO.256 I
24 4 2.2E-07 2.1E-10 ί SEQ ID NO.257 ΐ
245 >1.0E-06 2.2E-10 í SEQ ID NO.258 í
24 6 >1.0E-06 4.4E-10 ί SEQ ID NO.259 j
24 7 >1.0E-06 1.2E-10 ί SEQ ID NO.260 í
248 >1.0E-05 2.0E-10 ί SEQ ID NO.261 ξ
24 3 >1.0E-06 3.0Ξ-10 ί SEQ ID NO.262 í
250 >1.0E-06 7.2E-11 í SEQ ID NO.263 )
251 1.4E-08 4.4E-11 SEQ ID NO.264 = __________________________________________________|
252 >1.0E-06 7.5E-11 i SEQ ID NO.265 !
..... .. ........ «. ..... ...... ........ ....... -. ... .... -. . . ... . ..... ..... --—— ..... ....... .. . —— - .......». ... — - ....... .-. ......... ..».. .....-λ. .......... ------.- -- — —»— . —— <
253 >1.0E-06 3.0E-11 i SEQ ID NO.266 j
2 5 4 3.1E-09 3.0E-11 i SEQ ID NO.267 i
——————————————
255 >1.0E-06 4.4E-11 i SEQ ID NO.268 |
256 >1.0E-06 3.1E-10 í SEQ ID NO.269 ΐ
257 >1.0E-06 9.0'2-11 í SEQ ID NO.270 ΐ
258 >1.0E-06 9.2Ξ-11 Í SEQ ID NO.271 j
259 >1.0E-0 6 1.2'2-10 i SEQ ID NO.272 i
260 >1.0E--06 2.6Ξ-Τ0 i SEQ ID NO.273 i
--.—————-...........................-— ............— —-.......
261 >1.0E-06 5.5Ξ-11 i SEQ ID NO.274 |
262 2.7E-07 5.6E-11 ί SEQ ID NO.275 |
2 63 >1.0E-06 7.6E-11 ί SEQ ID NO.276 j
264 3.0E-07 1.02-10 i SEQ ID NO.277 i
2 65 >1.0E-06 3.1Ε-11 | SEQ ID NO.278 ]
————————————————————————————————————— ——————
266 >1.0E-06 3.82-11 i SEQ ID NO.279 ΐ
280 :>1.0E--0 6 1.6E-10 ί SEQ ID NO.233 ΐ
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281 >1.0E~C6 1.6E-10 SEQ ID NO.294
282 >1.0E-06 9.9E-11 SEQ ID NO.295
283 >1.0E-06 5.7E-11 SEQ ID NO.296
284 >1.0E-06 4.0E-11 SEQ ID NO.297
285 >1.0E-06 5.0E-10 SEQ ID NO.298
286 >1. 0E-06 l.ÜE-09 SEQ ID NO.299
287 >1.0E-06 3.4E-10 SEQ ID NO.300
288 M.0E-C6 1.7E-10 SEQ ID NO.301
289 >1.0E-06 4.0Ε-11 SEQ ID NO.302
2 90 >1.0E-06 3.8E-11 SEQ ID NO.303
291 M.0E-06 3.2E-.11 SEQ ID NO.304
2 92 >1.0E~06 3.4E-11 SEQ ID NO.305
293 >1.0E-06 1.0E-10 SEQ ID NO.306
294 >1,0E-06 8.9E-11 SEQ ID NO.307
2 95 >1.0E-06 5.6E-11 SEQ ID NO.308
296 >1. 0Ε-06 6.9E-.1.1 SEQ ID NO.309
297 >1.0E-06 7.1E-11 SEQ ID NO.310
2 98 >1.0E-C6 4.6E-11 SEQ ID NO.311
2 99 >1.0E-06 3.7E-09 SEQ ID NO.312
300 >1.DE-06 2.3Ξ-08 SEQ ID NO.313
301 M.0E-06 3.9E-11 SEQ ID NO.314
302 >1.0E-06 8.4E-11 SEQ ID NO.315
303 >1.0E-06 1.1E-10 SEQ ID NO.316
304 >1.0E-06 3.8E-10 SEQ ID NO.317
305 >1.0E-06 2.5E-10 SEQ ID NO.318
306 >1.0E-C6 5.9E-11 SEQ ID NO.319
307 M.0E-06 4.0E-11 SEQ ID NO.320
308 >1.0E-06 2.2E-11 SEQ ID NO.321
309 M.0E-Q6 1.8E-11 SEQ ID NO.322
310 >1.0E-06 2.6E-11 SEQ ID NO.323
311 >1.0E-C6 1.7E-10 SEQ ID NO.324
312 >1. 0E-06 7.6E-11 SEQ ID NO.325
313 >1.0E-06 6.7E-11 SEQ ID NO.326
.314 >1.0E-C6 5.3E-11 SEQ ID NO.327
315 >1.0E-06 9.0E-11 SEQ ID NO.328
316 >1.0E-06 3.8E-11 SEQ ID NO.329
317 >1. 0E-06 4.0E-11 SEQ ID NO.330
318 >1.0E-06 5.2E-11 SEQ ID NO.331
319 >1.0E-06 4.2E-11 SEQ ID NO.332
320 >1. 0E-D6 4.3E-11 SEQ ID NO.333
321 >1.0E-0S 6.5E-11 SEQ ID NO.334
.322 >1.0E-C6 3.5E-11 SEQ ID NO.335
323 >1.0E-06 4.3E-10 SEQ ID NO.336
324 >1.0E-C6 2.6E-10 SEQ ID NO.33?
325 >1.0E-06 3.2E-10 SEQ ID NO.338
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326 >1.0E-Q6 1.9Ε-Ί0 SEQ 10 NO.339
327 >1.02-06 1.52-10 SEQ ID NO.340
328 >1.02-06 6.22-10 SEQ ID NO.341
329 >1.0Ξ-06 3.02-10 SEQ ID NO.342
330 >1.02-06 1.6E-10 SEQ ID NO.343
331 >1.02-06 7.92-11 SEQ ID NO.344
332 >1.02-06 3.5E-Í1 SEQ ID NO.345
333 >1.02-06 3.7E-11 SEQ ID NO.345
334 >1.02-06 6.72-11 SEQ ID NO.347
335 >1.0E-06 3.9E-11 SEQ ID NO.348
336 >1.02-06 6.3E-11 SEQ ID NO.349
337 >1.02-06 8.32-11 SEQ ID NO.350
338 >1.02-06 5.6E-11 SEQ ID NO.351
33 9 >1.02-06 4.12-11 SEQ ID NO.352
340 >1.02-06 5.72-11 SEQ ID NO.353
341 >1.02-06 4.8E-11 SEQ ID NO.354
342 >1.02-06 4.52-11 SEQ ID NO.355
343 >1.02-06 3.12-11 SEQ ID NO.356
344 >1.02-06 2.9E-11 SEQ ID NO.357
345 >1.02-06 2.2E-11 SEQ ID NO.353
346 >1.02-06 1.82-11 SEQ ID NO.359
347 >1.02-06 6.4E-11 SEQ ID NO.360
34 8 >1.02-06 1.52-11 SEQ ID NO.361
349 >1.02-06 1.92-11 SEQ ID NO.362
350 >1.02-06 1.6E-11 SEQ ID NO.363
351 >1.02-06 1.42-11 SEQ ID NO.364
352 >1.02-06 4.22-11 SEQ ID NO.365
353 >1.02-06 1.6E-10 SEQ ID NO.366
354 >1.02-06 4.52-11 SEQ ID NO.367
355 >1.02-06 1.12-10 SEQ ID NO.368
356 >1.02-06 5.3E-11 SEQ ID NO.369
357 >1.02-06 5.62-11 SEQ ID NO.370
358 >1.02-06 4.02-11 SEQ ID NO.371
359 >1.02-06 5.2E-11 SEQ ID NO.372
350 >1.02-06 8.72-11 SEQ ID NO.373
361 >1.02-06 6.72-11 SEQ ID NO.374
3 62 >1.02-06 3.4E-11 SEQ ID NO.375
363 >1.02-06 8.62-11 SEQ ID NO.375
364 >1.02-06 6.42-11 SEQ ID NO.377
3 65 >1.02-06 5.2E-11 SEQ ID NO.378
356 >1.02-06 3.82-11 SEQ ID NO.379
367 >1.02-06 6.52-11 SEQ ID NO.380
3 68 >1.02-06 6.0E-11 SEQ ID NO.381
359 >1.02-06 5.52-11 SEQ ID NO.382
370 >1.02-06 5.6E-11 SEQ ID NO.383
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371 >1.0E-06 3.5E-11 SEQ ID NO.384
372 >1.0E-06 7.0E-11 SEQ ID NO.385
373 >1.0E~06 4.6E-11 SEQ ID NO.386
374 >1.0E-06 5.4E-11 SEQ ID NG.387
375 >1.0E-06 6.5E-11 SEQ ID NO.388
376 >1.0E-06 5.0E-11 SEQ ID NO.389
377 6.2E-07 3.5E-11 SEQ ID NO.390
378 >1.GE~G6 4.8E-11 SEQ ID NO.391
379 >1.0E-06 3.1E-11 SEQ ID NO.392
330 >1.0E-06 5.1E-11 SEQ ID NO.393
381 >1.0E-06 4.4E-11 SEQ ID NO.394
382 >l.GE-06 1.0E-1G SEQ ID NC.395
383 >1.0E-06 4.3E-11 SEQ ID NO.396
384 >1.0E-06 5.7E-11 SEQ ID NO.397
385 >1.0E-06 8.3E-11 SEQ ID NO.398
386 >1.0E-06 7.5E-.11 SEQ ID NO.399
387 >1.0E-06 5.9E-11 SEQ ID NO.400
388 >1. 0E-06 9.0E-11 SEQ ID NO.401
389 M.0E-0 6 8.0E-11 SEQ ID NO.402
390 >1.0E-06 6.4E-11 SEQ ID NO.403
391 >1.0E-06 1.1E-10 SEQ ID NO.404
392 >1.0E-06 1.6E-10 SEQ ID NO.405
393 >1.0E-0 6 8.0E-11 SEQ ID NO.406
394 >1.0Ε~0δ 6.1E-11 SEQ ID NO.407
395 M.0E-06 4.4Ε-11 SEQ ID NO.408
396 >1. 0E-06 3.8E-11 SEQ ID NO.409
397 >1.0E-06 1.1E-10 SEQ ID NO.410
398 >1.0E~06 2.4E-10 SEQ ID NO.411
399 >1.0E-06 1.2E-10 SEQ ID NO.412
400 M.0E-06 8.2E-11 SEQ ID NO.413
4 01 >1.0E-0 6 1.1E-10 SEQ ID NO.414
402 >1.0E~06 7.8E-11 SEQ ID NO.415
403 >1.0E-06 1.1E-10 SEQ ID NO.416
404 >1.0E-06 1.1E-10 SEQ ID NO.417
405 >1.0E-06 4.3E-10 SEQ ID NO.418
406 >1.0E~06 3.2E-10 SEQ ID NO.419
407 >1.0E-06 3.6E-1G SEQ ID NO.420
408 >1.0E-06 4.8E-10 SEQ ID NO.421
4 09 >1.0E-06 8.3E-11 SEQ ID NO.422
410 >1.0E-06 1.0E-10 SEQ ID NO.423
411 >1.GE-G6 1.1E-10 SEQ ID NO.424
412 >1.0E-06 7.1E-11 SEQ ID NO.425
413 >1.0Ξ-0 6 1.0E-10 SEQ ID NO.426
414 >1.0E-06 2.2E-11 SEQ ID NO.427
415 >1.0E~06 2.4E-11 SEQ ID NO.428
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416 >1.OE-06 ί 3.7E-10 j SEQ ID NO.429 i
417 >1.OE-06 ξ 3.1E-10 ΐ SEQ ID NO.430 |
418 >1.OE-06 5 6.1E-10 i SEQ ID NO.431 i
419 >1.OE-06 i 4.9E--10 ΐ SEQ ID NO.432 i
420 >1.0E—06 । 7»QE”1Σ j SEQ ID NO.433 j
421 >1.OE-06 j 1.9E-11 j SEQ ID NO.434 i
422 >1.0E--06 ί 1.9E-10 i SEQ ID NO.435 |
4 23 >1.0E-06 i 2.4E-10 ! SEQ ID NO.436 i
424 >1.OE-06 ΐ 1.1E-10 ! SEQ ID NO.437 i
425 >1.OE-06 ί 8.0E-11 i SEQ ID NO.438 i
—-,-s— ———————— ..—---..-—-—------—-..-..ΐ
426 >1.OE-06 j 8.6E-.11 i SEQ ID NO.439 i
427 >1.OE-06 J 7.8E-11 j SEQ ID NO.440 i
4 28 >1.0E-06 ί 2.3E-10 ! SEQ ID NO.441 i
429 >1.OE-06 ΐ 1.2E-10 í SEQ ID NO.442 i
—————————————————————————————— ——————————————————————————————————————————————————————— ————————————— —————————————————————————1
430 >1.OE-06 ί 5.9E-10 ΐ SEQ ID NO.443 i
4 31 >1. OE-06 i 1.7E-10 1 SEQ ID NO.444 |
432 >1.0E-06 ί 5.9E-11 j SEQ ID NO.445 |
4 3 3 >1.0E-06 ί 4.2E-11 j SEQ ID NO.446 i
434 >1.0E-06 ί 3.9E-11 j SEQ ID NO.447 i
435 >1,0E-06 ί 5.1E-11 j SEQ ID NO.448 j
436 >1.OE-06 ί 5.3E-11 s SEQ ID NO.449 i
437 >1.OE-06 ; 5.8E-11 Ϊ ....}......................................j SEQ ID NO.450 i
438 >1.OE-06 ί 6.6E-11 ( SEQ ID NO.451 i
4 39 >1.OE-06 ί 1.6E-11 i SEQ ID NO.452 I
440 >1.0E--06 ί 4.7E-11 i SEQ ID NO.453 i
441 >1.0E-06 ί 3.1E-11 ΐ SEQ ID NO.454 i
---------———-— ---------——4 —-
442 >1.0E-06 ί 8.3E-11 [ SEQ ID 0 4^ CH
443 >1.OE-06 ; 3.1E--T1 j SEQ ID NO.456 i
444 >1.OE-06 [ 5.1E-11 j SEQ ID NO.457 j
445 >1.OE-06 ί 5.6E-12 j SEQ ID NO.458 i
446 >1.OE-06 ί 2.8E-12 j SEQ ID NO.459 i
.....................................................—— .........f ........ 1 -1—Ί1·1,-----—'.'.l·* ———,ç
4 47 >1.0E-06 ; 1.8E-12 SEQ ID NO.460 i
———
448 >1.OE-06 ί 1.9E-12 ; SEQ ID NO.461 i
44 9 >1.OE-06 ί 2.0E-12 í SEQ ID NO.462 |
4 50 >1.DE-06 ί 1.9E-12 j SEQ ID NO.463 |
451 >1.0E-06 | 2.0Ε-Ϊ2 | SEQ ID NO.464 i
452 >1.OE-06 ί 2.3E-12 í SEQ ID NO.465 i
453 >1.OE-06 | 3.5E—12 ! SEQ ID NO.466 i
454 >1.0E-06 i 3.4E-12 ! SEQ ID NO.467 i
455 >1.0E-06 ί 3.3E-12 i SEQ ID NO.468 i
456 >1.0E-06 Ή 1 SEQ ID NO.469 i
457 >1.0E-06 ί 2.6E-12 i SEQ ID NO.470 |
4 5 8 >1.0E-06 ί 1.4E-11 i SEQ ID NO.471 i
459 >1.OE-06 j 2.7E-12 j SEQ ID NO.472 |
4 60 >1.0E-06 j 9.7E-13 j SEQ ID NO.473 i
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4 61 >1.0E-Q6 1.1E-12 SEQ ID NO.474
4 62 >1.0E-06 3.1E-12 SEQ ID NO.475
463 >1.0E-06 6.68-12 SEQ ID NO.476
4 64 >1.0E-06 5.2E-12 SEQ ID NO.477
4 65 >1.0E-06 5.6E-12 SEQ ID NO.478
4 66 >1.0E-06 6.1E-12 SEQ ID NO.479
467 >1.0E-06 2.0E-12 SEQ ID NO.480
471 >1.00Ε--Ό6 5.88-11 SEQ ID NO.484
472 >1.008-06 3.8E-12 SEQ ID NO.485
4 73 >1.OOE-06 3.2E-11 SEQ ID NO.486
474 >1.00E-06 2.0E-12 SEQ ID NO.487
475 >1. OOE-06 4.28-11 SEQ ID NO.488
476 >1. 008-06 3.2E-12 SEQ ID NO.489
477 >1.008-06 4.8E-12 SEQ ID NO.490
4 78 >1.OOE-06 4.5E-12 SEQ ID NO.491
475 >1.00E-06 1.4E-11 SEQ ID NO.492
480 >1.Q0E-06 1.6E-11 SEQ ID NO. 4 9.3
481 >1. 008-06 3.3E-11 SEQ ID NO.494
482 >1.008-06 3.9E-11 SEQ ID NO.495
4 83 >1.00E-06 2.5E-11 SEQ ID NO.496
484 >1.00E-06 2.68-11 SEQ ID NO.497
485 >1.008-06 2.1E-11 SEQ ID NO.498
486 >1.008-06 2.5E-11 SEQ ID NO.499
4 87 >1.00E-06 5.8E-11 SEQ ID NO.500
488 >1.OOE-06 1.7E-11 SEQ ID NO.501
489 >1.008-06 1.48-11 SEQ ID NO.502
490 >1.008-06 3.5E-11 SEQ ID NO.503
4 91 >1.00E-06 1.7E-11 SEQ ID NO.504
4 92 >1.OOE-06 1.8E-11 SEQ ID NO.505
493 >1. OOE-06 4.6E-11 SEQ ID NO.506
494 >1.008-06 4.48-12 SEQ ID NO.507
495 >1.00E-06 5.8E-12 SEQ ID NO.508
4 96 >1.OOE-06 1.3E-11 SEQ ID NO.509
497 >1. OOE-06 1.38-11 SEQ ID NO.510
498 >1.00E-06 7.38-12 SEQ ID NO.511
499 >1.008-06 1.2E-11 SEQ ID NO.512
500 >1.008-06 5.9E-12 SEQ ID NO.513
501 >1.00E-06 6.0E-12 SEQ ID NO.514
502 >1.OOE-06 8.48-12 SEQ ID NO.515
503 >1.00E-06 5.18-12 SEQ ID NO.516
504 >1.008-06 8.9E-12 SEQ ID NO.517
505 >1.008-06 8.2E-12 SEQ ID NO.518
506 >1.OOE-06 1.2E-11 SEQ ID NO.519
507 >1.00E-06 6.8E-12 SEQ ID NO.520
508 >1.OOE-06 1.88-11 SEQ ID NO.521
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509 >1.00E-06 1.1E-11 SEQ ID NO.522
510 O1.00E-05 1.8E-11 SEQ ID NO.523
511 >1.00E~05 1.4E-11 SEQ ID NO.524
512 >1.00E~06 1.7E-11 SEQ ID NO.525
513 >1.00E-06 1.0E-11 SEQ ID NO.526
514 >1.0ÜE-06 2.4E-11 SEQ ID NO.527
515 >1.0CE-0S 6.3E--12 SEQ ID NO.528
515 >1.00E—06 6.3E-12 SEQ ID NO.529
517 >1.00E-Q5 6.6E-12 SEQ ID NO.530
518 >1.00E-06 8.1E-12 SEQ ID NO.531
519 >l.Q0E~06 1.2E-11 SEQ ID NO.532
520 >1.00E-06 5.6E-11 SEQ ID NO.533
521 >1.00E-06 5.4E-11 SEQ ID NO.534
522 >1.00E-06 1.2E-10 SEQ ID NO.535
[00566] (B) Avaliação da atividade de ligação ao GIPR humano usando
[125I]-GIP (1) Construção do plasmídeo de expressão do gene GIPR humano
O gene GIPR humano com uma sequência idêntica ao N° de Acesso Genebank U39231 foi clonado num vetor pcDNA3.3 para preparar hGIPR /pcDNA3.3.
[00567] (2) Preparação de partículas semelhantes a Vírus de
GIPR_VLP (VLP) utilizando células Expi293F
No dia anterior à transfecção, 850 mL de células Expi293F foram inoculadas em uma concentração de 1,8 x 106 células/mL em um frasco de 3L (Corning Incorporated) e cultivadas sob condições de 37°C, 8% de CO2,85 rpm por 24 horas. A transfecção foi realizada utilizando 0 Expi293 Expression System Kit (Thermo Fisher Scientific). Mais especificamente, 0,67 mg de pcDNA3.3 /hGIPR e 0,33 mg de plasmídeo pcDNA3.3 /GAG para preparação de VLP foram adicionados a 50 mL de opti-MEM (Thermo Fisher Scientific) para preparar uma mistura de DNA. Subsequentemente, adicionaram-se 2,7 mL de Expifectamina a 50 mL de opti-MEM e foram deixados em repouso durante 5 minutos, depois a mistura de DNA foi misturada e a mistura resultante foi deixada em repouso durante 20 minutos e depois adicionada ao meio de cultura. 20 horas após a transfecção, adicionaramse 5 mL de Potenciadores 1 e 50 mL de Potenciadores 2. 96 horas após a transfecção, 0 meio de cultura foi centrifugado a 850 x g durante 15 minutos para desse modo se obter um sobrenadante. O sobrenadante obtido foi ultracentrifugado
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133/153 a 54000 x g durante 1 hora para assim se obter uma fração de GIPR_VLP. O precipitado foi lavado uma vez com PBS e depois suspenso numa pequena quantidade de PBS para assim se obter GIPR_VLP. O GIPR_VLP obtido foi armazenado a -80°C até ser usado. A quantificação de proteínas foi realizada usando GelCode Blue Safe Protein Stain (Thermo Fisher Scientific) com BSA como padrão.
[00568] (3) Medição da atividade de ligação dos compostos de teste ao
GIPR humano
Para a medição da atividade de ligação ao GIPR, [125I]GIP (PerkinElmer, Inc.) em uma concentração final de 100 pM e um composto de teste em uma concentração especificada foram misturados a GIPR_VLP em um tampão de ensaio (50 mM de HEPES (pH 7,4, WAKO 342-01375), 5 mM de EGTA (WAKO 346-01312), 5 mM de MgCI2 (WAKO 136-03995), 0,1 % de BSA (Merckmillipore 81 066-04) e 0,005% de Tween 20 (BioRad 170-6531)) e reagidos à temperatura ambiente por 2 horas. A VLP à qual [125I]GIP estava ligada foi presa em uma placa de 96 poços com filtro de fibra de vidro GF/C (PerkinElmer 6005274) usando uma coletora de células e lavada com um tampão de ensaio. A placa de 96 poços de filtro de fibra de vidro GF /C na qual a VLP foi retida foi seca a 42°C durante a noite. Depois disso, o MicroScint-0 (PerkinElmer 6013611) foi adicionado ao filtro de fibra de vidro GF/C com placa de 96 poços vedado utilizando uma vedação traseira e a placa foi vedada com uma vedação superior. A radioatividade de cada poço foi finalmente medida usando Topcount (PerkinElmer) e a atividade de ligação do composto de teste ao GIPR foi calculada quando a atividade de ligação de [125I]GIP na presença de GIP em uma concentração final de 1 pm foi de 100% e a atividade de ligação de [125I]GIP dos poços aos quais o DMSO foi adicionado foi de 0%.
[00569] Como mostrado na Tabela 2-2, os compostos da presente invenção têm excelente atividade de ligação ao receptor de GIP.
[00570]
[Tabela 2-2]
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134/153
ComDOSto # Atividade de ligação IC50, M) SEQ ID NO.
GIPR
..............1________ ..............2 8.8E-pO9__ 1ΤΪΕ-09 ’ ' ~ SEQ ID NO. 7____ ”’seq~id” NÕJÈT ’
i i [ 1 i i [ I 1 j ί <34 i Oi ' 0 j to í j r~í j í \ i ί \ SEQ ID NO.9 SEQ ID NO.10
5 2.6E-09 SEQ ID NO.11
J » ] 1 : í ; ; «3 j r- í CO ί σ·· : i I 1 í 1 ί ! 1 U ! | 1 1 1 Η 1 ί Η 1 ! H» 1I-2! cn ί N5 :* 1· l· i· Í Hl -Jí <£>! CT! tBIMlIS M ( ί Η I 1 1 i 0 j 0] o| 0 i --J i CO | Lí? | V0 ; 1 | 1 i 1 1 i ί Η 1 i í i i \ SEQ ID NO.12 SEQ ID~N0.13 ~ SEQ^ 1d Νθ„· i 4 ~ ~SEQ ID~NÕΓΪ5 '
10 ΪΊ................. 5.8E-09 SEQ ID NO.16 ™ γθ γ“7
12 9.4E-09 SEQ ID NO.18
13 2.5E-09 SEQ ID NO.19
14 7.0E-09 SEQ ID NO.20
15 7.0E-08 SEQ ID NO.21
16 1.3E-07 SEQ ID NO.22
17 1.3E-07 SEQ ID NO.23
18 1.4E-07 SEQ ID NO.24
19 2.6E-07 SEQ ID NO.25
N> O 2.1E-07 SEQ ID NO.26
21 3.9E-07 SEQ ID NO.27
22 9.4E-08 SEQ ID NO.28
23 2.1E-Ô7 SEQ ID NO.29
24 3.7E-07 SEQ ID NO.30
25 5.2E-07 SEQ) ID NO. 31
26 4.2E-07 SEQ ID NO.32
27 6.3E-08 SEQ ID NO.33
___28_ __ 29 ...... 30 i i i í í i CO CO θ'·. olofo 1 í f I KjM M CO pG 07 ’ j *, ' <3·|·» H i 1 1 ί i ί I SEQ ID NO.34 SÊQ~ID NÒ.35_ SEQ ID NO.36
____31 32 _______1.4E-09_________ 2.ÓE-09 SEQ ID NO.37 SEQ ID NO.38
33 2.0E-09 SEQ ID NO.39
34 1.8E-09 SEQ ID NO.40
______3_5,__ 36 __2.2E-09__ ~1.5E-09 SEQ ID NO.41 ’~SE~Q ID NO. 42
_37 O! -J W W 1 1 íolo [ SEQ ID NO.43 ~ SEQ~ ID~N0.44
39 1.6E-09 SEQ ID NO.45
_40 ...... 4Ϊ 1.6E-09 ......“TTÕE^O 9 SEQ ID NO._46_ SEQ Ξθ'NO' 47
__42 _ ’43 Í.1E-09 “/SE-cTs . sgQ ID NO.48 5
44 .......”45 1.4E-09 _ 'íTse^Õs .............. ...SSQJÍL NO. 50 SEQ T.D NÔ.51
_ 46 4 7 ___ ________________________2.0E-07_________________ ....... ... .... -- - - SEQ ID NO.52 SEQ Ί D 'NO .53~'~ SEQ ID NO.54
49 2.1E-08 SEQ ID NO.55
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 147/212
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i 50 i 8.7E-09 SEQ ID NO. 56
---- ---.---.---.---.- · -----.-.-------------.-.----- - · ·. · ·.·.--.------.-.---.------- ------.... ---.... ———— -------------.---.-.-1- -.
! 51 Γ 2.5E-08 SEQ ID NO. 57
ί 52 [ 1.9E-09 SEQ ID NO. 58
I 53 | 1.5E-09 SEQ ID NO. 59
i 54 i 1.6E-09 SEQ ID NO. 60
1 55 ί 1.8E-09 SEQ ID NO. 61
—— ———— ————
1 56 i 2.3E-09 SEQ ID NO. 62
—————a—.....’.,,— . — —.—— — a— —— ——-
|............5.Z............/ 1.9E--09 SEQ ID NO. 63
1 58 I 2.1E-09 SEQ ID NO. 64
i 59 i 1.1E-09 SEQ ID NO. 65
i 60 ί 1.4E-09 SEQ ID NO. 66
i 61 i 1.5E-Q9 SEQ ID NO. 67
! 62 i 1.1E-09 SEQ ID NO. 68
ΐ 63 1 1.8E-0 9 SEQ ID NO. 69
1 64 ΐ 2.4E-09 SEQ ID NO. 7 0
i 65 ! 1.6E--09 SEQ ID NO. 71
! 66 | 1.3E-09 SEQ ID NO. 72
i 67 i 2.0E-09 SEQ ID NO. 73
i 68 i 2.4E-09 SEQ ID NO. 74
[ 69 | 1.3E-09 SEQ ID NO. 7 5
! 70 i .......—v...... 1.8E-09 SEQ ID NO. 76
i 71 i 2.1E-09 SEQ ID NO. 77
—————a.—*
i 72 ! 2.7E-09 LSEQ ID NO. 78
—a—.,. a, — a—.—. a,—a.a—a—,.,a—a.a.a a a,— »..,—————a,—a a—a. a —*, —— ——
i 73 i 1.3E-09 SEQ ID NO. 7 9
— a —a a.a.———— a^,—a,a, — a —a.a — a—,—,a,——a .. ———a—a.a.a,... — . .—., »———— — —— — a -—a —a.— — — —.
Γ 74 ! 1.9E-0 9 SEQ ID NO. 80
...... ,.,·, , , .-. .-.--.,-1,.,1.-.-, , >——> ......... ..... ,-.-1-1.1-.. —————— —— ——— ..... — a· — .— —
i 75 ! L.3E--09 SEQ ID NO. 81
i 76 * 1.7E-09 SEQ ID NO, 82
U----------- ———— — —— — — — a——————a———————‘a·.—·.——— ———-— ——— — —— — ——
i 77 j 1.1E--09 SEQ ID NO. 83
! 78 ΐ 2.5E-09 SEQ ID NO. 84
í............2,2............]... 1.2E-09 SEQ ID NO. 85
! 80 ! 1.8E-09 SEQ ID NO. 86
i 81 ] 1.1E-09 SEQ ID NO. 87
J.-------------------------J.„ ——— — —— — ———— — —— — — — — — —— — ——— — — — —— — — — — —— —
I CO 1.5E-09 SEQ ID NO. 88
! 83 i 3.1E-09 SEQ ID NO. 89
i 84. ί 1.2E--0 9 ω ts o ID NO. 90
i 85 ί 1.4E-09 SEQ ID NO. 91
i 86 | 1.3E-09 SEQ ID NO. 92
! 87 | 1.5E-09 SEQ ID NO. 93
1 88 I 1.0E-09 SEQ ID NO. 94
i 89 ί 9.5Ε-10 SEQ ID NO. 95
i.............9θ............L 2.0E-09 SEQ ID NO. 96
i 91 i 1.2E-09 SEQ ID NO. 97
1 92 ! 2.3E-09 SEQ ID NO. 98
1 93 t 1.0E-09 SEQ ID NO. 99
——————a —— — — —a, — — — — —- — — — — .
! 94 ί 1.5E-09 SEQ ID NO.100
1 95 i 1.1Ε-Ό9 SEQ ID NO.101
1 96 | 1.8E-09 SEQ ID RO.102
L 97 ] 1.1E-09 SEQ ID NO.103
——— —— — a.— ——, — —————
i 98 i 1.3E-09 SEQ ID NO.104
i 99 i 2.1E-09 SEQ ID NO.105
— *——**
| 100 1 1.4E-09 SEQ ID NO.106
i 101 1 9.4E-10 SEQ ID NO.107
i 102 1 1.4E-09 SEQ ID NO.108
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i 103 i 2.0E-09 SEQ ID NO.109
i 104 i 1. 5E-0 9 SEQ ID MO,110
i 105 ! 1.3E-09 SEQ ID NO.111
. ,. ... ...... ........ ...... ... . .. .. ,. ....-,1..1.. .. ......... ....,..*, .. . ............. ........ ............... ,..1.......
i 106 : 1.6E-09 SEQ ID NO.112
í 107 i 1.3E-09 SEQ ID NO.113
i 108 | 2.2E-09 SEQ ID NO,114
i 109 i 1.1E-09 SEQ ID NO.115
ΐ 110 i 1,7E-09 SEQ ID NO.116
i 111 i 2.5E-C9 SEQ ID NO.117
i 112 í 1.1E-09 SEQ ID NO.118
| 113 i 1.9E-09 SEQ ID NO.119
i 114 | 1.1E--09 SEQ ID NO.120
i 115 í l.QE-09 SEQ ID NO.121
ί 1Í6 Í 9.7E-10 SEQ ID NO.122
i 117 í 5.2E-C9 SEQ ID NO,123
ί 118 i 1.2E-09 SEQ ID NO.124
í 119 í 1.5E-09 SEQ ID NO.125
i 120 i 1.1E-09 SEQ ID NO,126
' J. ei Λ. : 1.0E-09 SEQ ID NO.127
ί 122 ί 9.0E-10 SEQ ID NO.128
: 123 · 1.5E--09 SEQ ID NO,129
i 124 i 1.6E-09 SEQ ID NO.130
ί 125 i 1,8E-09 SEQ ID NO.131
ί 12 5 ί 1.1E-C9 SEQ ID NO,132
i 127 ί 1.0E-09 SEQ ID NO.133
i 128 ί 9.2E-10 SEQ ID NO.134
l·-1 Kl· 1.1E-09 SEQ ID O l·-1 U)
i 130 ί 1.1E-09 SEQ ID NO.136
: Ί - 1 : 1,9E-09 SEQ ID NO.137
i 132 i 1.8E-09 SEQ ID NO,138
1. ................ . ..... Λ,Λ . ..... ...... . .. .... ....... ...... ......... . ........... ... ................... ... ... ...... η....... ............... .a.......
ί 133 ί 1.8E-09 SEQ ID NO.139
ί 134 ί 1.2E-09 SEQ ID NO.140
i 135 I 2.0E-09 SEQ ID NO,141
i 136 i 2.1E-09 SEQ T.D NO.142
i 137 i 9.8E-10 SEQ ID NO.143
ΐ 138 i 1.5E-09 SEQ ID NO.144
ί 139 ί 9.9E--10 SEQ ID NO,145
i 140 i 1.2E-09 SEQ ID NO.146
i 141 1 1.1E-09 SEQ ID NO.147
i 142 ί 1.1E-09 SEQ ID NO.148
i 143 ί 1.3E-G9 SEQ ID NO.149
i 144 i 1.1E-09 SEQ ID NO,150
ί 145 ] 1.1E-09 SEQ ID NO.151
i 146 i 2,3E-09 SEQ ID NO.152
i 147 ί 1.3E-C9 SEQ ID NO,153
i 148 í 1.3E-09 SEQ ID NO.154
ν................................................. ........ .......................
i 149 | 1.2E--0 9 SEQ ID NO.155
i 150 i 1.6E-09 SEQ ID NO,156
ί 151 I 1.5E-09 SEQ ID NO.157
i 152 i 2.1E-09 SEQ ID NO.158
. , - ............. ........................ ............... ...... ...... .............. ....... . ... .......... ...... .... .
: 1e:. 3 : 1.1E--09 SEQ ID NO,139
i 154 ί 1.2E-09 SEQ ID NO.160
i 155 i 1.9E-09 SEQ ID NO.161
ί 156 ί 1.9E-09 SEQ ID NO.162
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157 1.6E-09 SEQ ID NO.163
158 3.4E-09 SEQ ID NO.171
159 8.1E-09 SEQ ID NO.172
160 4.1E-09 SEQ ID NO.173
161 2.4E-08 SEQ XD NO.174
162 5.4E--09 SEQ ID NO.175
163 5.0E-08 SEQ ID NO.176
164 4.2E-09 SEQ ID NO..177
165 2.0E-08 SEQ ID NO.178
168 2.9E-09 SEQ ID NO.179
167 7.0E-09 SEQ ID NO.180
168 3.7E-09 SEQ ID NO.181
169 1.6E--08 SEQ ID NO.132
170 3.5E-09 S.EQ ID NO. 183
171 3.2E-09 SEQ ID NO.184
172 3.1E-09 SEQ ID NO.185
173 7.1E-09 SEQ ID NO.186
174 3.8E-09 SEQ ID NO.187
175 2.0E-09 SEQ ID NO.188
17 6 3.4E-09 SEQ ID NO.189
177 2.4E-09 SEQ ID NO.190
178 3,0E-09 SEQ ID NO.191
179 2.1E-09 SEQ ID NO.192
180 1.2E-09 SEQ ID NO.193
181 2.6E-09 SEQ ID NO.194
182 1.3E-09 SEQ ID NO.195
183 2.0E-09 SEQ ID NO.196
184 2.1E-09 SEQ ID NO.197
185 1.9E-08 SEQ ID NO.198
186 1.8E-08 SEQ ID NO.199
187 1.1E-08 SEQ ID NO.200
.1.80 2.7E-09 SEQ ID NO.201
189 1.3E-08 SEQ ID NO.202
190 5.8E-09 SEQ ID NO.203
191 2.7E-09 SEQ ID NO.204
192 2.5E-09 SEQ ID NO.205
193 2.5E-09 SEQ ID NO.206
194 2.3E-09 SEQ ID NO.207
195 2.3Ε-09 SEQ ID NO.208
198 2.4E--09 SEQ ID NO.209
197 2.6E-09 SEQ ID NO.210
198 1.8E-09 SEQ ID NO.211
199 2.4E-09 SEQ ID NO.212
200 2.0E-09 SEQ ID NO.213
201 1.6E-09 SEQ ID NO.214
202 1.7E-09 SEQ ID NO.215
203 2.1E-09 SEQ ID NO.216
204 2.6E-09 SEQ ID NO.217
205 1.6E-09 SEQ ID NO.218
206 2.2E-09 SEQ ID NO.219
207 1.8E-09 SEQ ID NO.220
208 1.3E-09 SEQ ID NO.221
209 1.9E-09 SEQ ID NO.222
210 1.1E-Ô9 SEQ ID NO.223
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211 3.5E-09 SEQ ID NO.224
212 3.5E-09 SEQ ID NO.225
213 3.1E-09 SEQ ID NO.226
214 3.3E-09 SEQ ID NO.227
215 2.8E-09 SEQ ID NO.228
216 3.5E-09 SEQ ID NO.229
217 2.5E-09 SEQ ID NO.230
218 2.9E-09 SEQ ID NO.231
219 2.8E-09 SEQ ID NO.232
220 2.9E-09 SEQ ID NO.233
221 3.0E-09 SEQ ID NO.234
222 2.9E-09 SEQ ID NO.235
223 3.0E-09 SEQ ID NO.236
224 2.5E-09 SEQ ID NO.237
226 2.8E-09 SEQ ID NO.239
227 3.1E-09 SEQ ID NO.240
223 6.1E-09 SEQ ID NO.241
229 2.6E-09 SEQ ID NO.242
230 2.6E-09 SEQ ID NO.243
231 8.8E-09 SEQ ID NO.244
232 2.1E-09 SEQ ID NO.245
233 2.2E-09 SEQ ID NO.246
234 8.2E-03 SEQ ID NO.247
235 1.8E-08 SEQ ID NO.248
236 1.2E-08 SEQ ID NO.249
237 1.1E-07 SEQ ID NO.250
238 4.3E-08 SEQ ID NO.251
239 2.2E-09 SEQ ID NO.252
240 2.4E-09 SEQ ID NO.253
241 1.3E-08 SEQ ID NO.254
242 1.8E-Q8 SEQ ID NO.255
243 1.7E-09 SEQ l'D NO. 256
24 4 l.CE-08 SEQ ID NO.257
245 1.3E-08 SEQ ID NO.258
24 6 7.2E-09 SEQ ID NO.259
247 5.9E-09 SEQ ID NO.260
248 1.5E-08 SEQ ID NO.261
24 9 6.4E-09 SEQ ID NO.262
250 6.9E-09 SEQ ID NO.263
251 3.2E-09 SEQ ID NO.264
252 1.4E-08 SEQ ID NO.265
253 7.0E-09 SEQ ID NO.266
254 2.7E-09 SEQ ID NO.267
255 1.1E-08 SEQ ID NO.268
256 1.4E-08 SEQ ID NO.269
257 1.5E-08 SEQ ID NO.270
258 1.5E-08 SEQ ID NO.271
259 2.2E-08 SEQ ID NO.272
260 1.5E-08 SEQ ID NO.273
261 1.7E-08 SEQ ID NO.274
262 8.6E-09 SEQ ID NO.275
263 2.0E-08 SEQ ID NO.276
264 4.8E-09 SEQ ID NO.277
265 1.0E-08 SEQ ID NO.278
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266 1. OE-08 SEQ ID NO.279
280 4 . OE-08 SEQ ID NO.293
281 3 . 3E-08 SEQ ID NO.294
282 1 . 9E-08 SEQ ID NO.295
283 7 . 8E-09 SEQ ID NO.296
284 6, 5E-09 SEQ ID NO.237
285 8. 6E-09 SEQ ID NO.238
286 1 , 5E-08 SEQ ID NO.299
287 I, 5E-08 SEQ ID NO.300
288 3, 6E-09 SEQ ID NO.301
289 5. 8E-09 SEQ ID NO.302
2 90 6, 6E-09 SEQ ID NO.303
2 91 7 , 4E-09 SEQ ID NO.304
292 7 , 3E-09 SEQ ID NO.305
2 93 9. 4E-09 SEQ ID NO.306
294 1. 1E-08 SEQ ID NO.307
295 6. 2E-09 SEQ ID NO.308
296 6. 5E-09 SEQ ID NO.303
297 1 , 5E-08 SEQ ID NO.310
298 7 . 1E-09 SEQ ID NO.311
299 >1 , 00E-06 SEQ ID NO.312
300 >1 , 00E-06 SEQ ID NO.313
301 9, 4E-09 SEQ ID NO.314
302 4. OE-08 SEQ ID NO.315
303 6, 7E-08 SEQ ID NO.316
304 íi * 5E-07 SEQ ID NO.317
305 7 , 6E-08 SEQ ID NO.318
306 7. 1E-09 SEQ ID NO.319
307 5, OE-09 SEQ ID NO.320
308 4. 2E-09 SEQ ID NO.321
309 4, OE-09 SEQ ID NO.322
310 3, 5E-09 SEQ ID NO.323
311 1. 2E-Ô7 SEQ ID NO.324
312 5. 4E-08 SEQ ID NO. 325
313 5. 7E-08 SEQ ID NO.326
314 4 . 8E-08 SEQ ID NO.327
315 1, OE-07 SEQ ID NO.328
316 4 . 5E-08 SEQ ID NO.329
317 5. 8E-08 SEQ ID NO.330
318 8. 3E-08 SEQ ID NO.331
319 1. 0E-07 SEQ ID NO.332
320 6. 9E-08 SEQ ID NO.333
321 5. 1E-08 SEQ ID NO.334
322 4 . 0E-08 SEQ ID NO.335
323 1. 1E-08 SEQ ID NO.336
324 7 . 8E-09 SEQ ID NO.337
325 1. SE-08 SEQ ID NO.338
326 1. 5E-08 SEQ ID NO.339
327 1. 3E-08 SEQ ID NO.340
328 2. 8E-08 SEQ I.D NO.341
329 2. 5E-08 SEQ ID NO.342
330 1. 1E-08 SEQ ID NO.343
331 1. 5E-08 SEQ ID NO.344
332 8. 3E-09 SEQ ID NO.345
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333 7.3E-09 SEQ ID NO.346
334 1.5E-08 SEQ ID NO.347
335 7.2E-09 SEQ ID NO.348
335 1.3E-08 SEQ ID NO.349
337 1.7E-08 SEQ ID NO.350
338 1.4E-08 SEQ ID NO.351
339 1.4E-08 SEQ ID NO.352
34 0 1.4E-08 SEQ ID NO.353
341 1.6E-08 SEQ ID NO.354
342 1.3E-08 SEQ ID NO.355
343 3.6E-09 SEQ ID NO.356
344 3.8E-09 SEQ ID NO.357
345 5.2E-09 SEQ ID NO.358
346 3.5E-09 SEQ ID NO.359
347 1.1E-08 SEQ ID NO.360
34 8 4.5E-09 SEQ ID NO.361
34 9 4.2E-09 SEQ ID NO.362
350 1.4E-08 SEQ ID NO.363
351 3.2E-09 SEQ ID NO.364
352 1.3E-08 SEQ ID NO.365
353 2.3E-08 SEQ ID NO.366
354 1.4E-08 SEQ ID NO.367
355 2.0E-08 SEQ ID NO.368
35 6 1.0E-08 SEQ ID NO.369
357 2.6E-08 SEQ ID NO.370
358 1.6E-08 SEQ ID NO.371
359 9.4E-09 SEQ ID NO.372
360 2.6E-08 SEQ ID NO.373
361 1.8E08 SEQ ID NO.374
362 9.6E-09 SEQ ID NO.375
363 1.2E-08 SEQ ID NO.376
364 9.6E-09 SEQ ID NO.377
365 8.7E-09 SEQ ID NO.378
366 8.7E-09 SEQ ID NO.379
367 1.4E-08 SEQ ID NO.380
368 1.4E-08 SEQ ID NO.381
369 1.5E-08 SEQ ID NO.382
370 1.2E-08 SEQ ID NO.383
371 8.3E-09 SEQ ID NO.384
372 3.3E-08 SEQ ID NO.385
373 9.7E-09 SEQ ID NO.386
37 4 1.7E-08 SEQ ID NO.387
375 1.7E-08 SEQ ID NO.388
376 1.3E-08 SEQ ID NO.389
377 8.7E-09 SEQ ID NO.390
378 2.7E-08 SEQ ID NO.391
379 6.7E-09 SEQ ID NO.392
380 1.4E-08 SEQ ID NO.393
381 8.7E-09 SEQ ID NO.394
382 1.2E-08 SEQ ID NO.395
383 1.0E-08 SEQ ID NO.396
384 1.7E-08 SEQ ID NO.397
385 1.5E-08 SEQ ID NO.398
386 2.1E-08 SEQ ID NO.399
Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 153/212
141/153
3 8 Ί f C-.1 CO SEQ ID NO.400 i
388 9.4E-09 SEQ ID NO.401 j
389 g-qg 391 _____1.9E-08 _ _ __ ~ Ϊ.4É-08 ...... 3.4E-08 SEQ ID NO.402 I SEQ ID NO.403 ; “βΕζΓΈΓΤίοΤΤοϊΊ
3 92 2.7E-08 SEQ ID NO.405 !
393 ___ ___1.2E-08___ 1.0E-08 k é 1? ° 1 · > o o p- :-s Iq q p-Ι i-í O Oi lia m W Vi
395 1.5E-C8 SEQ ID NO.408 i
396 9.4E-09 SEQ ID NO.409 í
3 97 1.7E-08 SEQ ID NO.410 i
________398_______ 399 2.0E-08 SEQ ID NO.411j SEQ ID ΝΟ.4Ϊ21
4 00 401 __________2.0E-08__________ 2.3E-03 SEQ ID NO.413 j SEQ ID NO.414 |
402 1.8E-08 SEQ ID ΝΟ.4Ϊ5 |
4 03 3.1E-08 SEQ ID NO.416 i
404 2.4E-08 SEQ ID NO.417 |
405 3.6E-08 a? j os. j KJÍ O' 0 OjG H j H cdo ví I v\
4 06 2.9E-08
407 5.3E-08 SEQ ID NO.420 i
4 08 8.4E-08 SEQ ID NO.421 !
409 1.7E-08 SEQ ID NO.422 |
410 4.4E-08 SEQ ID NO.423 |
411 2.4E-08 SEQ ID NO.424 ΐ
412 1.6E-08 SEQ ID NO.425 ΐ
413 2.4E-08 SEQ ID NO.426 ί
414 4.0E-09 SEQ ID NO.427 ί
4Ϊ5 ...........416........... 4.3E-09 ........................ΐ'ΓβΕ-07 ~~ SEQ ID NO.428 j SEQ ”l.D NO Γ 429 ]
417 3.9E-07 SEQ ID NO.430 i
418 3.8E-07 SEQ ID NO.431 ί
419 420 ___________5.0E-07___________ 1.2E-08 SEQ ID NO.432 | SEQ ID NO.433 i
421 3.2E-09 SEQ ID NO.434 [
422 -----~~ ™........... 2.3EyO8 p-p-pyy................................. .................................. C.C ; ·Λ ί V: FJ ί Μ ; PI O íO [O Μ ί Η I H O ! Ό ; C o íolo » ' > ! * ; :g>,, ; ω \ cc í ' CTM ____í___l_____
____425___ 426 _2_._6E-p8__________ ............ .. 2.2E--Ó8...... Vi! a-, v> 1 op ♦ i · ê p: ââ a: o M K tn 1 V:
427 1.5E-03 SEQ ID NO.440 i
428 7.2E-08 SEQ ID NO.441 >
429 5.7E-08 SEQ ID NO.442 !
430 3.1E-07 SEQ ID NO.443 i
431 2.8E-08 SEQ ID NO.444 i
432 ~ 4 33 9.2E-09 ........................'8Ϊ7Ε-09 SEQ ID NO.445 ] SEQ ID NO.446 |
4 34 1.0E-08 SEQ ID NO.447 |
435 1.8E-08 SEQ ID NO.448 |
_4 36, __ 4 37“ _______ 2 ._2E-08 ______ ~3~. ÕE-08.....~ S_ECpiD_N<X4 4_9 j ~SÊQ Td NÒ.45Ó!
438 2.5E-08 SEQ ID NO.451 I
4 39 .... -----....... _________3 ^l.E-09____________ ............. 8.ÕE-09 cTírc í 1Λ > LC í ! xy i Ο ί p í SjSi ^1%
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142/153
ΐ 4 41 3.8Ε-09 SEQ ID NO.454 !
ί 4 4 2 9.8 Ε - 0 9 SEQ ID NO.455 j
ΐ 4 4 3 4.5Ε-09 SEQ ID NO.456 !
ί 4 4 4 1.2Ε-08 SEQ ID NO,457 ί
ί 445 9.2Ε-10 SEQ ID NO.458 ]
; 446 7.4Ε-10 SEQ ID NO. 4 5 9 j
i 447 7.9Ε-10 SEQ' ID NO.460 ]
ΐ 448 1.0Ε-09 SEQ ID NO.461 ΐ
ΐ 44 9 1.2Ε-09 SEQ ID NO.462 ξ
ί 450 1.1Ε-09 SEQ ID NO.463 i
! 451 9.9Ε-10 SEQ ID NO.464 ]
ί 452 1.0Ε-09 SEQ ID NO.465 !
ΐ 453 1.5Ε-09 SEQ ID NO.466 ΐ
ί 454 1.1Ε-09 SEQ ID NO.467 i
J, .... . ... . ......... — ... . . — — ...... ... ........ ......... .... . . .. . ................ . .. . ........... ... . . . .. ................. . —. ........... .... .— . . . -. .. , ........
ί 455 1.1Ε-09 U1 O ID NO.468 !
I 4bb 1.6Ε-09 SEQ ID NO.469 !
! 457 1.4Ε-09 O K Ui ID NO.470 |
ί 458 3.2Ε-09 ω| >01 1 ID NO.471 |
ΐ 459 1.7Ε-09 SEQ ID xin 4 7 7 1
ί 460 1.3Ε-09 SEQ ID NO.473 i
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' 461 1.3Ε-09 SEQ ID L·» 0 > 4 7 4 í
| 462 2.0Ε-09 SEQ ID NO.475 i
' 4 63 2.1Ε-09 SEQ ID NO.476 |
! 4 64 1.9Ε-09 SEQ ID NO.477 í
465 2.2Ε-09 SEQ ID NO.478 ΐ
ΐ 466 1.8Ε-09 SEQ ID NO.479 j
! 4 67 1.4Ε-09 SEQ ID NO.480 i
ΐ 471 9,6Ε-09 SEQ ID NO.484 j
1 472 Ο ώ <•*5 SEQ ID NO. 4 8 5 ΐ
........... .. . .........
ί 473 6.8E-Q9 SEQ ID CC
i 474 1.ΙΕ-09 SEQ ID NO.487 ί
ΐ 475 8.9Ε-09 SEQ ID NO.4 8 8 í
ί 476 1.8Ε-09 SEQ ID NO.489 i
ϊ 477 2.8Ε-09 SEQ ID NO.4 90 j
i 478 2.3Ε-09 SEQ ID O
........ 1^,.,.'.. ...... ....... .............. , ,1......... . .......
| 479 4.6Ε-09 SEQ ID NO.492 |
§ 480 5.8E-Q9 SEQ ID NO.4 9 3 i
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ι... ..»1* ..-I* .. ......... ................... ............... ..... ....
ί 482 1.8Ε-08 SEQ ID NO.495 |
ί 483 8.5Ε-09 SEQ ID NO.496 j
! 484 1.0Ε-08 SEQ ID NO.497 |
ί 485 1.2E-C8 SEQ ID 03 03 2
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; 486 1,7Ε-08 o w Ui ID NO.499 I
ί 487 2.ΙΕ-08 SeQ ID NO.500 i
1 488 Ο Ο SEQ ID NO.501 i
ί 489 9.4Ε-09 GO O I.D NO.5021
ΐ 490 2.1Ε-08 SEQ ID NO.503 i
ϊ 491 1.3Ε-08 SEQ ID NO.504 j
ί 492 1.3Ε-08 W 10 ID NO.505 {
! 493 2,5Ε-08 SEQ ID NO.506 ΐ
ί 4 94 3,2Ε-09 SEQ ID NO.507 i
ί 495 4.6Ε-09 SEQ ID NO.508 i
ϊ 4 96 1.0Ε-08 SEO ID NO.509 ί
....... ............ ....Μ. ..... .Η. ..Μ, ............. ..........A... ................ ...... ............... ......... W. ... 1^. M.M. ......... j
f 497 8.4Ε-09 SEQ ID NO.510 i
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4 98 7.7E-09 SEQ ID NO. 51.1 ]
4 99 9.6E-09 SEQ ID NO.512 j
500 6.6E-09 SEQ ID NO.513 i
501 6.3E-09 SEQ ID NO.514 |
502 1.4E-08 SEQ ID NO.515 ]
503 8.0E-09 SEQ ID NO.516 |
504 9.1E-09 SEQ ID NO.517 |
505 4.0E-09 SEQ ID NO.518 j
506 5.3E-09 SEQ ID NO.519 j
507 5.4E-09 SEQ ID NO.520 ]
508 9.1E-09 SEQ ID NO.521 |
509 7.3E-09 SEQ ID NO.522 |
510 1.2E-08 SEQ ID NO.523 |
511 8.3E-09 SEQ ID NO.524 |
512 1.3E 08 SEQ ID NO.525 |
513 8.4E--09 SEQ ID NO.526 j
514 1.2E-08 SEQ ID NO.527 [
515 5.7E-09 SEQ ID NO.528 j
516 4.1E-09 SEQ ID NO.529 ]
517 8.7E-09 SEQ ID NO.530 |
518 5.8E-09 SEQ ID NO.531 |
519 1.4E-08 SEQ ID NO.532 |
520 ___ 521 ___1,8 E - 0 8____ 2.0E-08 SEQ ID NO.533 [ 'SEQ ID NO.534 j
522 ____________2.8E-08_____________ SEQ ID NO.535 j
[00571] Exemplo de Teste 2
Teste oral de tolerância à glicose (1)
Um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) foi realizado usando-se camundongos C57BL/6J com uma carga de glicose de 0,03 nmol/kg. Cada peptídeo ou um solvente (grupo de controle) foi administrado subcutaneamente 30 minutos antes da carga de glicose, e os níveis de glicose 30 minutos e 60 minutos após a administração oral de glicose foram medidos para avaliar a ação do composto. A ação do composto foi calculada pela fórmula de cálculo abaixo e expressa como a taxa de aumento no nível de glicose no sangue (%).
Taxa de aumento no nível de glicose no sangue (%) = (nível de glicose no sangue após o carregamento de glicose - nível de glicose no sangue antes do carregamento de glicose no grupo composto)/(nível de glicose no sangue após o carregamento de glicose- nível de glicose no sangue antes do carregamento de glicose do grupo de controle) x 100
Os resultados são mostrados na Tabela 3-1. Como se mostra na Tabela 3
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144/153
1, verifica-se que os compostos da presente invenção suprimem o aumento do nível de glicose no sangue causado pela carga oral de glicose.
[00572]
[Tabela 3-1]
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ComDOSto # Taxa de aumento no nível de glicose no sangue (%)
30 m.n 60min
j / 4 83 55
) ® 56 31
|_____13 61 35
30 96 85
41 5^ 31
1 42 70 43
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1 54 1 85 92
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! 61 58 31
[ 62 59 22
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1 65 38 36
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66 51 32
67 42 16
68 42 11
69 47 23
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L 90 40 , 17
91 56 31
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1 96 4 0 16
[ 97 ______47_____ 30______
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146/153
98 94 85
99 91 73
100 89 .....................52.....................
101 88 66
102 34 ______16______
103 35 15
104 31 8
105 50 _______19_______
______106___ ______42______ ______13______
107 1 3 6 8
............108......... _______4 2________ ....................9..................
109 53 __ 34
110 ______42______ _______23_______
111__________ ______52______ ______21______
113 48 11
114 43 _______17_______
117 51 16
125 35 14
129 59 31
130 50 33
131 56 31
132 62 34
133 46 24
134 53 ______22______
135 ____54__________ 39
136 59 31
137 53 31
138 45 18
............139.......... ...................46.................. .......................17....................
140 54 56
141 ___________65______________ ..................50
___142 ..................44................... _______20_______
143 64 66
14 4 63 48
145 58
146 45 23
147 ______43______ ______23______
150 57 40
151 ______62______ ______35______
152 37
153 69 39
154 48 34
155 62 29
156 66 55
157 61 30
[00573] Teste oral de tolerância à glicose (2)
Um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) foi realizado usando-se
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147/153 camundongos C57BL/6J com uma carga de glicose de 3 nmol/kg. Cada peptídeo ou um solvente (grupo de controle) foi administrado subcutaneamente 72 horas antes da carga de glicose e os níveis de glicose 30 minutos após a administração oral de glicose foram medidos para avaliar a ação do composto. A ação do composto foi calculada pela fórmula de cálculo abaixo e expressa como a taxa de aumento no nível de glicose no sangue (%).
Taxa de aumento no nível de glicose no sangue (%) = (nível de glicose no sangue após o carregamento de glicose - nível de glicose no sangue antes do carregamento de glicose no grupo composto)/(nível de glicose no sangue após o carregamento de glicose- nível de glicose no sangue antes do carregamento de glicose do grupo de controle) x 100
Os resultados são mostrados na Tabela 3-2. Como se mostra na Tabela 32, verifica-se que os compostos da presente invenção suprimem o aumento do nível de glicose no sangue causado pela carga oral de glicose.
[00574] [Tabela 3-2]
Composto # Taxa de aumento no nível de glicose no sangue
72 hr
341 47
349 69
[00575] Exemplo de teste 3: Teste de aversão ao sabor condicionada nos camundongos (Fig. 1-1, Fig. 1-2)
Água sacarina a 0,1% e agonista de Y2R de 14 resíduos PYY-1119 (4imidazolcarbonil-Ser-D-Hyp-lva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-GlnArg-Cha-NH2 (SEQ ID NO: 164), que causa uma sensação de aversão, foram administrados a camundongos machos C57BL/6J para assim induzir aversão ao sabor condicionada (CTA) à água da sacarina e à ação dos compostos da presente invenção foi avaliada na aversão ao sabor induzida por PYY-1119. O procedimento comum para o experimento CTA é o seguinte.
O condicionamento foi realizado da seguinte maneira: No dia 1 e no dia 3, a água com sacarina é apresentada aos camundongos, e o PYY-1119 (10 nmol/kg, s.c.) é administrado 10 minutos depois. Adicionalmente, o composto de teste ou um
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148/153 solvente é administrado subcutaneamente em simultâneo com PYY-1119.
No dia 2, apenas um solvente é administrado 10 minutos após a apresentação da água da torneira.
No dia 4, apenas a água da torneira é apresentada.
No dia 5, é efetuado um teste de seleção a partir das garrafas de água com sacarina e água da torneira e é avaliada a seleção preferencial de água com sacarina.
[00576] O composto 6 foi dissolvido em 10% de DMSO/solução salina e administrado simultaneamente com PYY-1119 numa dose de 1 nmol/kg, 3 nmol/kg, 10 nmol/kg, 30 nmol/kg ou 100 nmol/kg. Como resultado, o Composto 6 suprimiu a aversão ao sabor induzida por PYY-1119 de uma maneira dependente da dose (Fig. 1-1).
[00577] O composto 117 foi dissolvido em 0,1% de Tween 80/10% de DMSO/solução salina e administrado simultaneamente com PYY-1119 numa dose de 0,003 nmol/kg, 0,01 nmol/kg, 0,03 nmol/kg, 0,1 nmol/kg, 0,3 nmol/kg ou 1 nmol/kg. Como resultado, o Composto 117 suprimiu a aversão ao sabor induzida por PYY-1119 de uma maneira dependente da dose (Fig. 1 -2).
[00578] Exemplo de teste 4: Teste de supressão de vômito nos furões
1. Efeito do Composto 6 injetado subcutaneamente no modelo de vômito agudo induzido por cisplatina
O teste do furão foi realizado pela Nissei Bilis Co., Ltd. (Prefeitura de Shiga, Japão). A cisplatina (10 mg/kg ip) foi administrada nos furões machos (10 semanas de idade, n=6) para induzir o vômito agudo. Um veículo (DMSO a 10%/solução salina, s.c.), Composto 6 (16,7 ou 167 nmol/kg/hora (correspondendo a cerca de 70,7 e 707 pg/kg/hora, respectivamente) foi injetado subcutaneamente, iniciado 1 hora antes da administração de cisplatina) e o aprepitante (antagonista de NK1R, 3 mg/kg p.o., administrado 1 hora antes da administração de cisplatina) foi avaliado utilizando-se os furões acima referidos. A frequência de êmese (sensação de enjoo, vômito) foi monitorada durante um período de 8 horas após a administração de cisplatina. Na administração de 167 nmol/kg/hora, o Composto 6 eliminou completamente a êmese aguda pelo menos na mesma extensão que o efeito do aprepitante (Fig. 2-1). Os níveis de plasma do composto 6 avaliados na conclusão do teste foram de 133,4 e 392,7 nmol/l na administração de 16,7 ou 167
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149/153 nmol/kg/hora, respectivamente.
[00579] 2. Efeito do Composto 117 injetado subcutaneamente em modelo emético agudo induzido por cisplatina furões foram divididos em 6 grupos de 4 cada, e um veículo (0,09% p/v entre 80/10% DMSO/solução salina) e 0,15, 0,5, 1,5, 5 e 15 pg/kg (0,03, 0,1,0,3, 1 e 3 nmol/kg) do Composto 117 foram injetados subcutaneamente nos grupos, respectivamente, e 1 hora mais tarde administraram-se intraperitonealmente 10 mg/kg de cisplatina a cada grupo. Até 6 horas após a administração de cisplatina, a condição dos furões foi monitorada para registrar as frequências e os pontos de tempo dos movimentos de contração abdominal e ocorrência de comportamentos de vômito. Como resultado, a supressão do sintoma de vômito foi observada de maneira dependente da dose nos grupos aos quais o Composto 117 foi administrado (Fig. 2-2).
[00580] 3. Efeitos do composto 117 e do composto 341 no modelo de vômito retardado induzido por cisplatina furões foram divididos em 4 grupos de 7 cada, e 5 mg/kg de cisplatina foram administrados por via intraperitoneal, e 34 horas depois um veículo (0,09% p/v entre 80/10% de DMSO/solução salina), 1,5 pg/kg e 15 pg/kg de Composto 117 e 144 pg/kg de Composto 341 foram injetados subcutaneamente nos grupos, respectivamente. Até 72 horas após a administração de cisplatina, a condição dos furões foi monitorada para registrar as frequências e os pontos de tempo dos movimentos de contração abdominal e ocorrência de comportamentos de vômito. Como resultado, quando 1,5 pg/kg (0,3 nmol/kg) ou 15 pg/kg (3 nmol/kg) de Composto 117 foram administrados, a latência do sintoma de vômito (o tempo da administração de cisplatina até a ocorrência inicial do sintoma de vômito) foi retardada (Fig. 2-3) e quando 144 pg/kg (30 nmol/kg) de Composto 341 foram administrados, a supressão do sintoma de vômito foi observada.
[00581] 4. Efeito do análogo de agonista de GIP administrado por via subcutânea no modelo emético agudo induzido pela morfina
Furões machos (4 meses de idade) foram repetidamente usados até aos 8 meses de idade. Para avaliar-se o efeito antiemético, os análogos agonistas de GIP diferentes do GIP humano natural foram administrados subcutaneamente 30 minutos antes da administração de morfina. GIP humano natural foi administrado
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150/153 subcutaneamente 5 minutos antes da administração da morfina. Composto 6 numa dose de 4,2 pg/kg (1 nmol/kg) atenuou completamente a êmese induzida pela morfina (0,6 mg/kg, sc) nos furões (Fig. 3). Composto 59 (0,45 pg/kg, 0,1 nmol/kg; 4,47 pg/kg, 1 nmol/kg; 13,4 pg/kg, 3 nmol/kg), Composto 75 (4,44 pg/kg, 1 nmol/kg), Composto 104 (4,35 pg/kg, 1 nmol/kg), Composto 113 (0,43 pg/kg, 0,1 nmol/kg; 4,35 pg/kg, 1 nmol/kg) e Composto 117 (4,45 pg/kg, 1 nmol/kg) também suprimiu a êmese induzida pela morfina nos furões (Fig. 4, Fig. 5).
[00582] 5. Efeitos do Composto 341, Compostos 349, 253, 268, 284,
292 e 314 administrados subcutaneamente no modelo emético agudo induzido por morfina
144 pg/kg (30 nmol/kg) do Composto 341, 144 pg/kg (30 nmol/kg) do Composto 349, 144 pg/kg (30 nmol/kg) do Composto 253, 145 pg/kg (30 nmol/kg) do Composto 268, 144 pg/kg (30 nmol/kg) do Composto 284, 145 pg/kg (30 nmol/kg) do Composto 292, e 145 pg/kg (30 nmol/kg) do Composto 314 foram dissolvido com um veículo (0,09% p/v entre 80/10% de DMSO/solução salina), respectivamente, para preparar soluções de teste. 0,5 mg/kg das soluções de teste e o veículo foram administrados subcutaneamente em furões (4 em cada grupo), respectivamente. No momento de cada uma das 4 horas ou 120 horas após a administração, foi administrado 0,6 mg/kg de morfina por via subcutânea. Até 60 minutos após a administração de morfina, a condição dos furões foi monitorada para registrar as frequências e os pontos temporais dos movimentos de contração abdominal, comportamentos de vômito, lambidas com a língua e ocorrência de um comportamento instável.
Como resultado, no experimento em que a morfina foi administrada 4 horas após a administração, o comportamento de vômito foi observado em todos os 4 furões no grupo de veículo, mas o sintoma de vômito não foi observado em nenhum dos 4 furões no grupo recebendo 144 pg/kg do Composto 341, o grupo recebendo 144 pg/kg do Composto 349, o grupo recebendo 144 pg/kg do Composto 253, o grupo recebendo 145 pg/kg do Composto 268, o grupo recebendo 144 pg/kg do Composto 284, o grupo recebendo 145 pg/kg do Composto 292 e o grupo recebendo 145 pg/kg do Composto 314 (Fig. 6-1). Além disso, os níveis no plasma de Composto 341, Composto 349, Composto 253, Composto 268, Composto 284, Composto 292 e Composto 314 4 horas após a administração foram 154,0 nmol/L,
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143,4 nmol/L, 108,4 nmol/L, 104,9 nmol/L, 163,3 nmol/L, 96,7 nmol/L e 172,7 nmol/L, respectivamente.
Além disso, na experiência em que a morfina foi administrada 120 horas após a administração, o comportamento de vômito foi observado em todos os 4 furões no grupo de veículo, mas o sintoma de vômito não foi observado em nenhum dos 4 furões no grupo que recebeu 144 pg/kg do composto 341 e a supressão do sintoma do vômito foi notada no grupo que recebeu 144 pg/kg do Composto 349 (Fig. 6-2). Além disso, os níveis no plasma do Composto 341 e do Composto 349, 120 horas após a administração, foram 82,3 nmol/L e 43,3 nmol/L, respectivamente.
[00583] 6. Vômitos induzidos por PYY-1119 nos cães
Os efeitos da administração subcutânea única do Composto 6 e Composto 117 na êmese induzida por PYY-1119 (10 pg/kg [cerca de 5 nmol /kg], s.c.) foram avaliados nos beagles.
[00584] Para o Composto 6, o uso combinado e a administração exclusiva de PYY-1119 foram testados em 2 casos femininos e 2 masculinos (24 a 32 meses de idade) em intervalos de 7 dias, e o Composto 6 foi administrado 10 minutos antes da administração de PYY-1119. O composto 6 (150 nmol/kg), durante um período de observação de 2 horas após a administração de PYY-1119, suprimiu notavelmente a frequência de vômitos até 0 a 3 vezes, enquanto que a frequência de vômitos foi observada 6 a 28 vezes para PYY-1119 sozinho (Fig. ΣΙ)·
[00585] Para o Composto 117, o teste foi realizado como um ensaio cruzado utilizando 4 casos femininos (36 meses de idade) em intervalos de 7 dias, e o Composto 117 e um seu meio foram administrados 1 hora antes da administração de PYY-1119.0 composto 117(10 nmol/kg), durante um período de observação de 2 horas após a administração do PYY-1119, suprimiu notavelmente a frequência de vômito até 0 a 3 vezes, enquanto a frequência de vômito foi de 8 a 30 vezes no grupo médio e a taxa média de supressão da frequência de vômito foi de 93% (Fig. 7-2).
[00586] Exemplo de Formulação 1 (1) Composto do Exemplo 1 10,0 mg (2) Lactose 70,0 mg (3) Amido de milho 50,0 mg
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152/153 (4) Amido solúvel 7,0 mg (5) Estearato de magnésio 3,0 mg
[00587] O composto do Exemplo 1 (10,0 mg) e estearato de magnésio (3,0 mg) são granulados com uma solução aquosa de amido solúvel (0,07 mL) (7,0 mg como amido solúvel), secos e misturados com lactose (70,0 mg) e amido de milho (50,0 mg). A mistura é comprimida para dar um comprimido.
Exemplo de Formulação 2 (1) Composto do Exemplo 1 5,0 mg (2) Cloreto de sódio 20,0 mg (3) Água destilada até a quantidade total 2 mL
O composto do Exemplo 1 (5,0 mg) e cloreto de sódio (20,0 mg) são dissolvidos em água destilada, e adiciona-se água a uma quantidade total de 2,0 ml. A solução é filtrada e introduzida numa ampola de 2 ml sob condições assépticas. A ampola é esterilizada e firmemente vedada para dar uma solução para injeção.
Aplicabilidade Industrial
[00588] O composto da presente invenção tem atividade agonista seletiva do receptor de GIP superior e é útil como um fármaco para a profilaxia ou tratamento de várias doenças associadas ao receptor de GIP, por exemplo, diabetes, obesidade, doença associada a vômitos ou náuseas e semelhantes.
[00589] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados neste documento são incorporadas por referência nas suas totalidades.
Texto livre para listagem de sequências
[00590] SEQ ID NO: 1: Peptideo sintético
SEQ ID NO: 2: Peptideo sintético
SEQ ID NO: 3: Peptideo sintético
SEQ ID NO: 4: Peptideo sintético (Exemplo de Referência1)
SEQ ID NO: 5: Peptideo sintético (Exemplo de Referência2)
SEQ ID NO: 6: Peptideo sintético (Exemplo de Referência3)
SEQ ID NOs: 7 a 163: Peptídeos sintéticos (Compostos 1 a 157, respectivamente))
SEQ ID NO: 164: Peptideo sintético (PYY-1119)
SEQ ID NO: 165: Peptideo sintético (fórmula (I))
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153/153
SEQ ID NO: 166: Peptídeo sintético (fórmula (II))
SEQ ID NO: 167: Peptídeo sintético (fórmula (III))
SEQ ID NO: 168: Peptídeo sintético (fórmula (IV))
SEQ ID NO: 169: Peptídeo sintético (fórmula (V))
SEQ ID NO: 170: Peptídeo sintético (fórmula (VI))
SEQ ID NOs: 171 a 480: Peptídeos sintéticos (Compostos 158 a 467, respectivamente)
SEQ ID NO: 481: Peptídeo sintético (Exemplo de Referência A: Composto 468)
SEQ ID NO: 482: Peptídeo sintético (Exemplo de Referência B: Composto 469)
SEQ ID NO: 483: Peptídeo sintético (Exemplo de Referência C: Composto 470)
SEQ ID NOs: 484 a 535: Peptídeos sintéticos (Compostos 471 a 522, respectivamente)
SEQ ID NOs: 536 a 565: Peptídeos sintéticos
SEQ ID NO: 566: Peptídeo sintético (fórmula (X)
SEQ ID NOs: 567 a 569: Peptídeo sintético (fórmulas (VII) a (IX))

Claims (17)

  1. [Reivindicação 1]
    Peptídeo caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I):
    P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 165) em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    -SO-RA1,
    -SQ2-Ra1,
    -SQ2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A2 representa Aib ou D-Ala;
    A6 representa Iva, Phe ou Vai;
    A7 representa He, Lys ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp, Leu ou Phe;
    A10 representa Tyr;
    A11 representa Aib ou Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
    A14 representa Leu;
    A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 167/212
  2. 2/17
    Α16 representa Arg ou Lys;
    A17 representa Aib, Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    A19 representa Gin ou Ser;
    A20 representa Aib, Ala ou Gin;
    A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
    A22 representa Phe ou aMePhe;
    A23 representa He ou Vai;
    A24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac);
    A25 representa Trp;
    A26 representa Aib, Iva ou Leu;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
    A29 representa Gin ou Gly;
    A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
    A31 representa Pro ou uma deleção;
    A32 representa Ser ou uma deleção;
    A33 representa Ser ou uma deleção;
    A34 representa Gly ou uma deleção;
    A35 representa Ala ou uma deleção;
    A36 representa Pro ou uma deleção;
    A37 representa Pro ou uma deleção;
    A38 representa Pro ou uma deleção;
    A39 representa Lys, Ser ou uma deleção;
    A40 representa Arg, Lys ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, desde que, onde todos os A31 a A40 representem deleções, então A2 representa Aib, ou um sal deste.
    [Reivindicação 2]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (II):
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 168/212
  3. 3/17
    P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -Α12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-Α19-Α20-Α21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 166) em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    -SO-RA1,
    -SQ2-Ra1,
    -SQ2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A2 representa Aib ou D-Ala;
    A6 representa Iva, Phe ou Vai;
    A7 representa He, Lys ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp, Leu ou Phe;
    A10 representa Tyr;
    A11 representa Aib ou Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
    A14 representa Leu;
    A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
    A16 representa Arg ou Lys;
    A17 representa Aib, Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 169/212
  4. 4/17
    Α19 representa Gin ou Ser;
    A20 representa Aib, Ala ou Gin;
    A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
    A22 representa Phe ou aMePhe;
    A23 representa He ou Vai;
    A24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac);
    A25 representa Trp;
    A26 representa Aib, Iva ou Leu;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
    A29 representa Gin ou Gly;
    A30 representa Arg ou Gly;
    A39 representa Lys ou Ser;
    A40 representa Arg, Lys ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
    [Reivindicação 3]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (III):
    P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 167) em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    -SO-RA1,
    -SQ2-RA1,
    -SQ2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 170/212
  5. 5/17
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A2 representa Aib ou D-Ala;
    A7 representa He, Lys ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp, Leu ou Phe;
    A10 representa Tyr;
    A11 representa Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu ou Tyr;
    A14 representa Leu;
    A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
    A16 representa Lys;
    A17 representa Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    A19 representa Gin ou Ser;
    A20 representa Aib ou Gin;
    A21 representa Glu ou Leu;
    A22 representa Phe;
    A23 representa He ou Vai;
    A24 representa Lys ou Lys(Ac);
    A25 representa Trp;
    A26 representa Aib ou Leu;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Lys ou Lys(Ac);
    A29 representa Gly;
    A30 representa Gly;
    A39 representa Lys ou Ser;
    A40 representa Lys ou uma deleção; e
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 171/212
  6. 6/17 quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
    [Reivindicação 4]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IV):
    P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 168) em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    -SO-RA1,
    -SQ2-Ra1,
    -SQ2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A6 representa Iva, Phe ou Vai;
    A7 representa He ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp ou Leu;
    A10 representa Tyr;
    A11 representa Aib ou Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib, Ala ou D-lva;
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  7. 7/17
    Α14 representa Leu;
    A15 representa Asp;
    A16 representa Arg;
    A17 representa Aib, Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    A19 representa Gin;
    A20 representa Aib, Ala ou Gin;
    A21 representa Glu, Asn, Asp ou Ser;
    A22 representa Phe ou aMePhe;
    A23 representa Vai;
    A24 representa Arg, Asn ou Asp;
    A25 representa Trp;
    A26 representa Leu ou Iva;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Ala ou Arg;
    A29 representa Gin ou Gly;
    A30 representa Arg ou Gly;
    A40 representa Arg ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
    [Reivindicação 5]
    Peptideo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (V):
    P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 (SEQ ID NO: 169) em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 173/212
  8. 8/17
    -SO-RA1,
    -SO2-Ra1,
    -SO2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A6 representa Iva, Phe ou Vai;
    A7 representa He, Lys ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp, Leu ou Phe;
    A10 representa Tyr;
    A11 representa Aib ou Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
    A14 representa Leu;
    A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
    A16 representa Arg ou Lys;
    A17 representa Aib, Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    A19 representa Gin ou Ser;
    A20 representa Aib, Ala ou Gin;
    A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
    A22 representa Phe ou aMePhe;
    A23 representa He ou Vai;
    A24 representa Arg, Asn, Lys ou Lys(Ac);
    A25 representa Trp;
    A26 representa Aib, Iva ou Leu;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 174/212
  9. 9/17
    Α29 representa Gin ou Gly;
    A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
    A31 a A40 representam uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
    [Reivindicação 6]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (VI):
    P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P2 (SEQ ID NO: 170) em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    -SO-RA1,
    -SQ2-Ra1,
    -SQ2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A6 representa Iva, Phe ou Vai;
    A7 representa He ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp ou Leu;
    A10 representa Tyr;
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 175/212
  10. 10/17
    Α11 representa Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib ou Ala;
    A14 representa Leu;
    A15 representa Asp;
    A16 representa Arg ou Lys;
    A17 representa Aib, Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    A19 representa Gin;
    A20 representa Aib ou Gin;
    A21 representa Asn, Glu ou Asp;
    A22 representa Phe;
    A23 representa Vai;
    A24 representa Arg, Asn ou Lys;
    A25 representa Trp;
    A26 representa Iva ou Leu;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Ala, Arg ou Lys;
    A29 representa Gin ou Gly;
    A30 representa Arg ou Gly;
    A40 representa Arg, Lys ou uma deleção; e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A8 a A30 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
    [Reivindicação 7]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I):
    P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 176/212
  11. 11/17
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    -SO-RA1,
    -SO2-Ra1,
    -SO2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A2 representa Aib ou D-Ala;
    A6 representa Iva, Phe ou Vai;
    A7 representa He, Lys ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp, Leu ou Phe;
    A10 representa Tyr;
    A11 representa Aib ou Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
    A14 representa Leu;
    A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
    A16 representa Arg ou Lys;
    A17 representa Aib, Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    A19 representa Gin ou Ser;
    A20 representa Aib, Ala ou Gin;
    A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
    A22 representa Phe ou aMePhe;
    A23 representa He ou Vai;
    A24 representa Arg, Asn, Asp, Lys ou Lys(Ac);
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 177/212
  12. 12/17
    Α25 representa Trp;
    A26 representa Aib, Iva ou Leu;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
    A29 representa Gin ou Gly;
    A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
    A31 representa Pro ou uma deleção;
    A32 representa Ser ou uma deleção;
    A33 representa Ser ou uma deleção;
    A34 representa Gly ou uma deleção;
    A35 representa Ala ou uma deleção;
    A36 representa Pro ou uma deleção;
    A37 representa Pro ou uma deleção;
    A38 representa Pro ou uma deleção;
    A39 representa Lys, Ser ou uma deleção; e
    A40 representa Arg, Lys ou uma deleção, ou um sal respectivo.
    [Reivindicação 8]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I):
    P1-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17Α18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34A35-A36-A37-A38-A39-A40-P2 em que
    P1 representa um grupo representado pela fórmula
    -RA1,
    -CO-RA1,
    -CO-ORA1,
    -CO-CORA1,
    -SO-RA1,
    -SO2-RA1,
    -SO2-ORa1,
    -CO-NRA2RA3,
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 178/212
  13. 13/17
    -SO2-NRA2RA3 ou
    -C(=NRA1)-NRA2RA3 em que RA1, RA2 e RA3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    P2 representa -NH2 ou -OH;
    A2 representa Aib ou D-Ala;
    A6 representa Iva, Phe ou Vai;
    A7 representa He, Lys ou Vai;
    A8 representa Ser;
    A9 representa Asp, Leu ou Phe;
    A10 representa Tyr;
    A11 representa Aib ou Ser;
    A12 representa He;
    A13 representa Aib, Ala, Gin, Leu, Tyr ou D-lva;
    A14 representa Leu;
    A15 representa Asp, Glu, Lys, Ser ou Tyr;
    A16 representa Arg ou Lys;
    A17 representa Aib, Gin ou He;
    A18 representa Ala ou His;
    A19 representa Gin ou Ser;
    A20 representa Aib, Ala ou Gin;
    A21 representa Asn, Asp, Glu, Leu ou Ser;
    A22 representa Phe ou aMePhe;
    A23 representa He ou Vai;
    A24 representa Arg, Asn, Lys ou Lys(Ac);
    A25 representa Trp;
    A26 representa Aib, Iva ou Leu;
    A27 representa Leu;
    A28 representa Ala, Arg, Lys ou Lys(Ac);
    A29 representa Gin ou Gly;
    A30 representa Arg, Gly ou uma deleção;
    A31 representa Pro ou uma deleção;
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 179/212
  14. 14/17
    Α32 representa Ser ou uma deleção;
    A33 representa Ser ou uma deleção;
    A34 representa Gly ou uma deleção;
    A35 representa Ala ou uma deleção;
    A36 representa Pro ou uma deleção;
    A37 representa Pro ou uma deleção;
    A38 representa Pro ou uma deleção;
    A39 representa Lys, Ser ou uma deleção;
    A40 representa Arg, Lys ou uma deleção, e quaisquer um ou dois aminoácidos selecionados de A12, A14 e A17 representam opcionalmente Lys(R) e R representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
    [Reivindicação 9]
    Peptideo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R representa X-L-, L representa um ligante bivalente compreendendo PEG e/ou aminoácido e X representa um grupo substituinte, ou um sal deste.
    [Reivindicação 10]
    Peptideo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R representa X-L-, L representa uma ligação ou um grupo substituinte bivalente e X representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um sal deste. [Reivindicação 11]
    Peptideo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-AibLeu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-SerSer-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 12) ou um sal deste.
    [Reivindicação 12]
    Peptideo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-lle-AibLeu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-SerSer-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 36) ou seu sal deste.
    [Reivindicação 13]
    Peptideo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 180/212
  15. 15/17 representado pela fórmula: Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lleAla-Leu-Asp-Arg-lle-Ala-GIn-GIn-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-GIn-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65) ou um sal deste.
    [Reivindicação 14]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lleAla-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 110) ou um sal deste.
    [Reivindicação 15]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lleAib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 119) ou um sal deste.
    [Reivindicação 16]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lleAla-Leu-Asp-Arg-Aib-His-GIn-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-Leu-Ala-GIn-Arg-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 123) ou um sal deste.
    [Reivindicação 17]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lleAib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 354), em que R representa um grupo substituinte ou um sal deste.
    [Reivindicação 18]
    Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-lva-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lleAib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-lva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 362), em que R representa um grupo substituinte ou um sal deste.
    [Reivindicação 19]
    Medicamento caracterizado pelo fato de que compreende o peptídeo de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste.
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 181/212
  16. 16/17 [Reivindicação 20]
    Medicamento de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é um ativador de um receptor de GIP.
    [Reivindicação 21]
    Medicamento de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é um supressor de vômito ou náusea.
    [Reivindicação 22]
    Método para suprimir vômito ou náusea em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz do peptídeo da reivindicação 1 ou um sal deste ao mamífero.
    [Reivindicação 23]
    Método para ativar um receptor de GIP num mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz do peptídeo da reivindicação 1 ou um sal deste ao mamífero.
    [Reivindicação 24]
    Uso do peptídeo, caracterizado pelo fato de que, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste para a fabricação de um supressor para vômito ou náusea.
    [Reivindicação 25]
    Peptídeo, caracterizado pelo fato de que, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste para uso na supressão de vômitos ou náuseas.
    [Reivindicação 26]
    Medicamento de acordo com a reivindicação 21, método de acordo com a reivindicação 22, uso de acordo com a reivindicação 24 ou peptídeo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o vômito ou náusea é causado por uma ou mais condições ou causas selecionadas a partir dos seguintes (1) a (6): (1) doenças como gastroparesia, hipomotilidade gastrointestinal, peritonite, tumor abdominal, constipação, obstrução gastrointestinal, síndrome do vômito cíclico, náuseas e vômitos crônicos inexplicáveis, pancreatite aguda e crônica, hipercalemia, edema cerebral, lesão intracraniana, distúrbio metabólico, gastrite causada por uma infecção, doença pós-operatória, infarto do miocárdio, enxaqueca, hipertensão intracraniana e hipotensão intracraniana (por exemplo, doença de altitude);
    Petição 870190097380, de 30/09/2019, pág. 182/212
  17. 17/17 (2) fármacos como (i) agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, clorambucil, estreptozocina, dacarbazina, ifosfamida, temozolomida, busulfano, bendamustina e melfalano), antibióticos citotóxicos (por exemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C, bleomicina, epirrubicina, actinomicina D, amrubicina, idarrubicina, daunorrubicina e pirarrubicina), agentes antimetabólicos (por exemplo, citarabina, metotrexato, 5-fluorouracil, enocitabina e clofarabina), alcalóides da vinca (por exemplo, etoposídeo, vinblastina e vincristina), outros agentes quimioterapêuticos, tais como cisplatina, procarbazina, hidroxiureia, azacitidina, irinotecano, interferon, interleucina-2, oxaliplatina, carboplatina, nedaplatina e miriplatina; (ii) analgésicos opiáceos (por exemplo, morfina); (iii) agonistas do receptor de dopamina D1D2 (por exemplo, apomorfina); (iv) cannabis e produtos canabinoides, incluindo a síndrome da hiperêmese canábica (3) doença por radiação ou radioterapia para o tórax, abdômen ou semelhantes usados para tratar cânceres;
    (4) uma substância venenosa ou uma toxina;
    (5) gravidez incluindo hiperêmese gravídica; e (6) um distúrbio vestibular, como enjoo ou tontura.
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