JP2017503474A - グルカゴン−glp−1−gipトリプルアゴニスト化合物 - Google Patents
グルカゴン−glp−1−gipトリプルアゴニスト化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、グルカゴン、GIP及びGLP-1受容体におけるアゴニスト活性を有する化合物、及び代謝疾患の治療におけるその使用に関する。
糖尿病及び肥満は世界的に益々健康上の問題となっており、種々の他の疾患、特に心血管疾患(CVD)、閉塞型睡眠時無呼吸症、脳卒中、末梢動脈疾患、微小血管合併症及び変形性関節症と関連している。世界中で2.46億の人々が糖尿病に罹患しており、2025年までに3.8億が糖尿病に罹患しているであろうと推定されている。多くは高/異常LDL及びトリグリセリド及び低HDLを含む追加の心血管リスク因子を持っている。心血管疾患は糖尿病患者の死亡の約50%の原因となり、肥満又は糖尿病に関する罹患率及び死亡率は効果的な治療の選択肢のための医療の必要性を強調する。
概して、本発明はグルカゴン−GLP−1−GIPトリプルアゴニスト(本明細書中、「トリプルアゴニスト」と呼ぶ)に関し、該トリプルアゴニストは野生型グルカゴンと比較して1つ以上の置換を含み、例えばインビトロでの効力アッセイで評価して、変更された、好ましくは、増加したGIP及びGLP−1受容体活性の特性を有することができる。本発明において、グルカゴン−GLP−1−GIPトリプル作用受容体アゴニストは、該トリプルアゴニストが改善された血糖値制御、可能な膵島及びβ細胞保存ならびに強化された体重減少を提供するので、既存の市販のGLP−1類似体よりも優れていることが判明した。グルカゴン−GLP−1−GIPトリプルアゴニストは、2型糖尿病、肥満症の両方及び関連疾患のための治療薬として使用することができる。
R1-Tyr-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-Leu-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28- X29-X30-Y1-R2 (I)
(前記式中、R1 はH- (すなわち、水素)、C1-4 アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり、
X2はAib, Gly, Ala, D-Ala, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ac4c又はAc5cであり、
X10はTyr又はLeuであり、
X12はLys, Ile又はΨであり、
X13はAla, Tyr又はAibであり、
X15はAsp又はGluであり、
X16はSer, Glu, Lys又はΨであり、
X17はLys又はΨであり、
X19はGln又はAlaであり、
X20はLys, His, Arg又はΨであり、
X21はAla, Asp又はGluであり、
X23はVal又はIleであり、
X24はAsn, Glu又はΨであり、
X27はLeu, Glu又はValであり、
X28はAla, Ser, Arg又はΨであり、
X29はAib, Ala, Gln又はLysであり、
X30はLys, Glyであり、又は存在せず、
Y1はGly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser又はPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Serであり、あるいは、存在せず、
ΨはLys, Arg, Orn又はCysの残基であり、ここで、側鎖は親油性置換基に結合されており、そして
R2 は-NH2 又は-OHである)
を有するトリプルアゴニスト又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
K12及びY13; I12及びY13; K12及びA13; I12及びA13;又はΨ12及びY13;
D15及びS16; D15及びE16; E15及びK16; D15及びΨ16; E15及びS16;又はE15及びΨ16;
A19, H20及びD21; A19, K20及びD21; A19, R20及びD21; Q19, K20及びE21; A19, K20及びE21;又はQ19, R20及びA21であるが、特にA19, H20及びD21; A19, R20及びD21又はQ19, R20及びA21;
I23及びE24; V23及びE24;又はV23及びN24;
L27, R28及びA29; L27, S28及びA29; L27, A28及びQ29; E27, S28及びA29;又はV27及びA28及びAib29;
E15及びK17;
E15及びΨ17;
E15及びΨ17及びQ19;
Q19及びE24;
E16及びΨ17及びQ19; 及び/又は、
K16及びΨ17及びQ19。
Aib2, Ser2又はAc4c2、特にAib2; 及び/又は、
Tyr10又はLeu10、特にTyr10と組み合わされてよい。
YSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
YSQGTFTSDYSKYLDΨKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSA;
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Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA;
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Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ。
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Y-Aib-QGTFTSDYSIALE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
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Y-Aib-QGTFTSDYSIALDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib;
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Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; 又は、
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-カルボキシ-ヘプタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)AQRAFVEWLLAQを有することができる。
YSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
YSQGTFTSDYSKYLDΨKAAHDFVEWLLRA;
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Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK; Y
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;又は
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPSを有することができる。
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA; 又は
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK。
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Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(オクタデカノイル-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK; 又は
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-カルボキシ-ヘプタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS
を有することができる。
本明細書において他に定義しない限り、本出願において使用される科学及び技術用語は当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般的に、化学、分子生物学、細胞及び癌生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびに、タンパク質及び核酸化学の技術及びそれに関連して使用される、本明細書中に記載される命名法は周知であり、当技術分野で一般に使用されている。
特に断りのない限り、以下の定義は、上記の明細書で使用される特定の用語のために提供される。
上述のとおり、本明細書中に記載の化合物はグルカゴン−GIP−GLP 1二重受容体アゴニストである。すなわち、該化合物はグルカゴン受容体、GIP受容体及びGLP−1受容体のすべて3つでアゴニスト活性を有する。
1 MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA
61 CNGSFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVL RQCGSDGQWG LWRDHTQCEN
121 PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLA TLLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF
181 MLRAAAILSR DRLLPRPGPY LGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY
241 LHSLLVLVGG SEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIR
301 TPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPV
361 TEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVQ SEIRRGWHHC RLRRSLGEEQ
421 RQLPERAFRA LPSGSGPGEV PTSRGLSSGT LPGPGNEASR ELESYC
(GenBank AAI01674.1 GI:75516689)を有する。これはGIPシグナル伝達を決定するためにいかなるアッセイで用いてもよい。
1 MAGAPGPLRL ALLLLGMVGR AGPRPQGATV SLWETVQKWR EYRRQCQRSL TEDPPPATDL
61 FCNRTFDEYA CWPDGEPGSF VNVSCPWYLP WASSVPQGHV YRFCTAEGLW LQKDNSSLPW
121 RDLSECEESK RGERSSPEEQ LLFLYIIYTV GYALSFSALV IASAILLGFR HLHCTRNYIH
181 LNLFASFILR ALSVFIKDAA LKWMYSTAAQ QHQWDGLLSY QDSLSCRLVF LLMQYCVAAN
241 YYWLLVEGVY LYTLLAFSVL SEQWIFRLYV SIGWGVPLLF VVPWGIVKYL YEDEGCWTRN
301 SNMNYWLIIR LPILFAIGVN FLIFVRVICI VVSKLKANLM CKTDIKCRLA KSTLTLIPLL
361 GTHEVIFAFV MDEHARGTLR FIKLFTELSF TSFQGLMVAI LYCFVNNEVQ LEFRKSWERW
421 RLEHLHIQRD SSMKPLKCPT SSLSSGATAG SSMYTATCQA SCS
を有する。
1 MPPCQPQRPL LLLLLLLACQ PQVPSAQVMD FLFEKWKLYG DQCHHNLSLL PPPTELVCNR
61 TFDKYSCWPD TPANTTANIS CPWYLPWHHK VQHRFVFKRC GPDGQWVRGP RGQPWRDASQ
121 CQMDGEEIEV QKEVAKMYSS FQVMYTVGYS LSLGALLLAL AILGGLSKLH CTRNAIHANL
181 FASFVLKASS VLVIDGLLRT RYSQKIGDDL SVSTWLSDGA VAGCRVAAVF MQYGIVANYC
241 WLLVEGLYLH NLLGLATLPE RSFFSLYLGI GWGAPMLFVV PWAVVKCLFE NVQCWTSNDN
301 MGFWWILRFP VFLAILINFF IFVRIVQLLV AKLRARQMHH TDYKFRLAKS TLTLIPLLGV
361 HEVVFAFVTD EHAQGTLRSA KLFFDLFLSS FQGLLVAVLY CFLNKEVQSE LRRRWHRWRL
421 GKVLWEERNT SNHRASSSPG HGPPSKELQF GRGGGSQDSS AETPLAGGLP RLAESPF
を有する。
本発明の化合物は残基Ψ、すなわち、Lys, Arg, Orn及びCysから選ばれる残基を含むことができ、ここで、側鎖は親油性置換基に結合されている。
ここで、
-X-は結合、-CO-, -SO-又は-SO2-であり、
そして場合により、Z1 は連結-X-から遠位の鎖末端で極性基を有し、前記極性基はカルボン酸又はカルボン酸生物学的等価体(bioisostere)、ホスホン酸又はスルホン酸基を含み、そして、-Z2-は、存在するならば、式:
ここで、
各Yは独立して、-NH, -NR, -S又は-Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であり、又は、スペーサZ2 の別の部分への結合を形成し、
各X は独立して、結合、CO-, SO-又はSO2-であり、
但し、Yが-Sである場合には、それが結合しているXは結合であり、
各Vは独立して、Y及びXを結合する二価有機部分であり、
そしてnは1〜10である。
Z1 は本明細書中で-X-と呼ばれる、Ψ又はZ2への連結を有する脂肪鎖である。-X-は、例えば、結合、アシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)又はスルホニル (-SO2-)であることができる。Z1 がΨに直接結合されている、すなわち、Z2 が存在しない場合には、好ましくは、-X-はアシル(-CO-)、スルフィニル (-SO-)又はスルホニル(-SO2-)である。最も好ましくは、-X-はアシル(-CO-)である。
A-B-Alk-X-
(前記式中、Aは水素又はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体(bioisostere)、ホスホン酸又はスルホン酸基であり、
Bは結合又はリンカーであり、
Xは結合、アシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)又はスルホニル(-SO2-)であり、そして、
Alkは1つ以上の置換基により場合により置換されていてよい脂肪鎖である)の基である。脂肪鎖は、好ましくは、その長さ方向に6〜28個の炭素原子を有し(例えば、C6-28アルキレン)、より好ましくは長さ方向に12〜26個の炭素原子を有し(例えば、C12-26アルキレン)、より好ましくは長さ方向に16〜22個の炭素原子を有し (例えば、C16-22アルキレン)、そして飽和であるか又は不飽和であることができる。好ましくはAlkは飽和であり、すなわち、好ましくは、Alkはアルキレンである。
A-B-Alk-(CO)-
のアシル基であるか、又は、式:
A-B-Alk-(SO2)-
のスルホニル基である。
A-B-アルキレン-(CO)-
のアシル基であり、ここで、A及びBは上記のとおりである。
A-B-C16-20アルキレン-(CO)-(式中、AはH又は-COOHであり、そしてBは結合である)であることができ、例えば、
17-カルボキシ-ヘプタデカノイル HOOC-(CH2)16-(CO)-;
19-カルボキシ-ノナデカノイル HOOC-(CH2)18-(CO)-;
オクタデカノイル H3C-(CH2)16-(CO)-;
エイコサノイル H3C-(CH2)18-(CO)-;
である。
Z2 はZ1 をΨのアミノ酸成分の側鎖に連結する、場合により存在するスペーサである。最も一般には、Z2は、存在するならば、1つの末端でYにより結合されており、Yは窒素、酸素又は硫黄原子であることができ、そして、他端でXにより結合されており、Xは結合又はアシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO2-)又は不在であることができるスペーサである。従って、Z2 は式(---は結合点を示す):
X は結合、CO-, SO-又はSO2-であり、残りの原子価はΨのアミノ酸成分の側鎖へのリンケージを形成し、
VはYとXとの結合する二価の有機部分であり、そして
nは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10であることができる)のスペーサであることができる。nが2以上である場合には、各Y, V及びXは1つ置きのY, V及びXに独立である。
SA は単一のアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基であることができ、特に、C末端でカルボキシル部分の代わりにスルフィニル又はスルホニルを有するアミノ酸誘導体残基であることができる。追加的に又は代わりに、単一のアミノ酸残基はN末端で窒素原子の代わりに酸素又は硫黄原子を有することができる。好ましくは、SA は単一のアミノ酸残基である。
Xは結合、CO-, SO-又はSO2-であることができ、残りの原子価はΨ側鎖へのリンケージを形成しており、そして、
VはYとXとを結合している二価有機部分である)の単位であることができる。
(i).単一のアミノ酸残基: PU i ;
(ii).ジペプチド残基: PU ii及び、
(iii).アミノ-(PEG)m-カルボン酸残基: PU iii
が挙げられ、そして任意の組み合わせ又は順序で存在していることができる。例えば、SB はPU i, PU ii及びPU iii の各々1つ以上を任意の順序で含むことができ、又は、PU i, PU ii及びPU iii のみの1つ以上の単位を含むことができ、又は、PU i 及びPU ii、PU i 及びPU iii、又は、PU ii 及びPU iiiから選ばれる1つ以上の単位を含むことができる。
各PU i は任意の天然又は非天然アミノ酸残基から独立して選ばれることができ、例えば、Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, Asp, Ser Thr, Dapa, Gaba, Aib, β-Ala, 5-アミノペンタノイル、6-アミノヘキサノイル、7-アミノヘプタノイル、8-アミノオクタノイル、9-アミノノナノイル及び10-アミノデカノイルから選ばれることができる。好ましくは、PU i アミノ酸残基はGly, Ser, Ala, Thr及びCysから選ばれ、より好ましくはGly及びSerから選ばれる。
各PU ii はアミド結合により結合されている2つの天然もしくは非天然アミノ酸を含む任意のジペプチド残基から独立して選ばれることができる。好ましいPU ii ジペプチド残基としては、Gly-Gly, Gly-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala, Ala-Gly及びAla-Alaが挙げられ、より好ましくはGly-Ser及びGly-Glyが挙げられる。
好ましい-Z1 及び-Z2-Z1 部分を提供するために上記の選好が独立して組み合わされてよいことは理解されるであろう。
本発明の化合物は、肥満及び糖尿病を含む代謝疾患の魅力的な治療法の選択肢を提供することができる。糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用又はその両方の欠陥に起因する高血糖を特徴とする代謝疾患の群を含む。糖尿病の急性徴候は、過剰な尿産生、結果としての代償的なのどの渇き及び増加した水分摂取、視力障害、原因不明の体重減少、倦怠感及びエネルギー代謝の変化が挙げられる。しかし、症状はしばしば、重度ではないか、又は、存在しないことがある。糖尿病の慢性高血糖は種々の器官、特に眼、腎臓、神経、心臓及び血管の長期損傷、機能障害及び不全に関連している。糖尿病は、病原特性に基づいて1型糖尿病、2型糖尿病及び妊娠糖尿病に分類される。1型糖尿病はすべての糖尿病症例5〜10%を占め、インスリン分泌膵臓β−細胞の自己免疫破壊によって引き起こされる。
本発明のトリプルアゴニスト化合物、又は、その塩もしくは溶媒和物は保存又は投与のために調製された医薬組成物として製剤化されることができ、該組成物は、典型的に、治療有効量の本発明に関係で使用される化合物、又は、その塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるキャリア中に含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は注射又は注入による投与に適した液体として製剤化され、又は、トリプルアゴニスト化合物の徐放を起こさせるように製剤化される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病、肥満、脂質異常症又は高血圧症の治療のための少なくとも1種の他の薬剤とともに併用療法の一部として投与することができる。
本発明は、式Iの配列X1-X30を有するペプチドをコードする核酸を提供する。転写及び翻訳などのペプチドの発現を指示する適切な調節エレメントと操作可能に結合された本発明の核酸を含む発現構築体(発現ベクターとしても知られている)をも提供する。本発明はまた、ペプチドを発現し、そして場合により分泌することができる核酸又は発現構築体を含む宿主細胞を提供する。
核酸分子は本発明の化合物、式Iのアミノ酸配列X1-X30を有するペプチド、又は、本発明の化合物の前駆体であるペプチドをコードすることができる。
以下の実施例は本発明の特定の実施形態を示す。しかしながら、これらの実施例は本発明の範囲及び条件に関して、主張するものでなく、全体として定義することが意図されないものと理解されるべきである。実施例は別に詳細に説明したこと以外は、当業者に周知であり、ルーチンである標準的な技術を用いて実施した。以下の実施例は例示の目的のみのために提示され、そして本発明の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
本発明において使用される方法は別に明示される場合以外は下記に記載される。
標準的なFmoc化学を用いて、CEM リバティペプチドシンセサイザー(Liberty Peptide Synthesizer)で固相ペプチド合成を行った。TentaGel S Ram樹脂(1 g; 0.25 mmol/g) を使用前にNMP (10 ml)中で膨潤させ、そしてDCM及びNMPを用いてチューブと反応容器との間で輸送した。
CEM ディスカバーマイクロ波ユニット(Discover microwave unit)中で、樹脂に対して、COMU/NMP (0.5 M; 2 ml)及びDIPEA/DMF (2.0 M; 1 ml)とともに、Fmoc-アミノ酸(NMP/DMF/DCM (1:1:1 ; 0.2 M; 5 ml)中)を添加した。カップリング混合物を75℃に5分間加熱し、その間に、窒素を混合物を通してバブリングした。その後、樹脂をDMF (4 x 10 ml)で洗浄した。
ピペリジン/NMP (20%; 10 ml)を最初の脱保護のために樹脂に添加し、そして混合物をマイクロ波により加熱した(30秒; 40℃)。反応容器をドレインし、第二の部分のピペリジン/DMF (20%; 10 ml)を添加して、そして再び加熱した(75℃; 3分)。その後、樹脂をNMP (6 x 10 ml)で洗浄した。
Fmoc-Lys(ivDde)-OH、或いは、直交側鎖保護基を有する別のアミノ酸をアシル化の位置で導入した。その後、ペプチド主鎖のN−末端を、Boc2Oを用いてBoc-保護し、或いは、最後のカップリングにおいてBoc-保護アミノ酸を使用することによりBoc-保護した。ペプチドはなおも樹脂に結合していたが、直交側鎖保護基は、NMP中の新鮮に調製したヒドラジン水和物(2〜4%)を2 x 15分用いて選択的に開裂した。保護されていないリジン側鎖を最初にFmoc-Glu-OtBu又は別のスペーサアミノ酸とカップリングし、それをピペリジンで脱保護し、そして上記のとおりのペプチドカップリング法を用いて親油性部分でアシル化した。使用される略語は下記のとおりである:
COMU: 1-[(1-(シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)-ジメチルアミノ-モルホリノメチレン)]メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート、
ivDde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)3-メチル-ブチル、
Dde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-エチル、
DCM: ジクロロメタン、
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド、
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン、
EtOH: エタノール、
Et2O: ジエチルエーテル、
HATU: N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾル[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N- メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド、
MeCN: アセトニトリル、
NMP: N-メチルピロリドン、
TFA: トリフルオロ酢酸、
TIS: トリイソプロピルシラン。
樹脂をEtOH (3 x 10 ml)及びEt2O (3 x 10 ml)で洗浄し、そして室温(r.t.)にて恒量まで乾燥した。TFA/TIS/水(95/2.5/2.5; 40 ml, 2 h; r.t.)での処理により樹脂から未精製ペプチドを開裂した。ほとんどのTFAを減圧下に除去し、そして未精製ペプチドを沈殿させ、そしてジエチルエーテルで3回洗浄し、そして室温で恒量まで乾燥した。
C-18 カラム(5 cm; 10 μm)及び画分回収器を装備しているPerSeptive Biosystems VISION Workstationを用い、そしてバッファーA (0.1% TFA, 水性)及びバッファーB (0.1% TFA, 90% MeCN, 水性)の勾配液を用いて35 ml/分で操作して、分取逆相HPLCにより、未精製ペプチドを90%を超えるまで精製した。画分を分析 HPLC及びMSにより分析し、そして関連画分をプールし、そして凍結乾燥した。最終製品をHPLC及びMSにより特徴付けした。
合成した化合物を表1に示す。
ヒトGIP受容体(GIP-R)、GLP-1受容体(GLP-1-R)及びグルカゴン受容体(GCG-R)活性アッセイ
Perkin-ElmerのAlphaSceen(登録商標) cAMPキットを指示に従って使用して、本発明のペプチド結合体のインビトロ効果を、グルカゴン、GIP、GLP1又は本発明に示すとおりのこれらの類似体による、それぞれの受容体の刺激の後のcAMPの誘発を測定することにより評価した。端的には、ヒトGIP R、GLP-1 R又はGCG Rを発現するHEK293細胞(ヒトGIP R、GLP-1 R又はGCG RのcDNAのトランスフェクション及び安定なクローンの選択により生じる安定な細胞株)を、0.01 % ポリ-L-リジンでコートされた96-ウェルマイクロタイター中にて30,000 細胞/ウェルで播種し、200μl成長培地(DMEM, 10% FCS, ペニシリン(100 IU/ml)、ストレプトマイシン(100 μg/ml))中で培養において1日成長させた。分析の日に、成長培地を取り除き、そして細胞を150μl Tyrodeバッファー(Tyrode塩(9.6 g/l)、10 mM HEPES, pH 7.4)で1回洗浄した。その後、増加している濃度の対照物及び試験化合物を含む100 μlアッセイバッファー(0.1% W/V アルカリ処理カゼイン及び100 μM IBMX、Tyrodeバッファー中)中で細胞を15分間、37℃でインキュベートした。アッセイバッファーを取り除き、そして80μl溶解バッファー(0.1 % w/v BSA, 5 mM HEPES, 0.3 % v/v Tween-20)/ウェル中で細胞を溶解した。各ウェルから、10 μlの溶解した細胞を384-ウェルプレートに移し、15μl ビーズミックス(1 Unit/15 μl 抗-cAMP 受容体ビーズ、1 Unit/15 μl供与体ビーズ及び1 Unit/15μl ビオチン化cAMP、アッセイバッファー中)と混合した。プレートを混合し、そして暗所で1時間室温にてインキュベートし、その後、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin-Elmer)を用いて測定した。
選択された化合物のマウスにおける薬物動態
方法
C57BL/6Jマウス(体重が約25gの雄)に、試験される各ペプチドの単一静脈内(i.v.) ボーラスを提供した。選択された化合物(100又は200 nmol/kg)の投与に次いで、投与後0.08, 0.17, 0.5, 1, 4, 8, 16及び24時間で血液サンプルを取った。血液サンプルを舌下出血により取った。投与ビヒクルはマンニトールを含有するホスフェート(pH 7.5)であった。
Claims (36)
- 一般式I:
R1-Tyr-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-Leu-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28- X29-X30-Y1-R2 (I)
(前記式中、
R1 はH-, C1-4 アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり、
X2 はAib, Gly, Ala, D-Ala, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ac4c又はAc5cであり、
X10はTyr又はLeuであり、
X12はLys, Ile又はΨであり、
X13はAla, Tyr又はAibであり、
X15はAsp又はGluであり、
X16はSer, Glu, Lys又はΨであり、
X17はLys又はΨであり、
X19はGln又はAlaであり、
X20はLys, His, Arg又はΨであり、
X21はAla, Asp又はGluであり、
X23はVal又はIleであり、
X24はAsn, Glu又はΨであり、
X27はLeu, Glu又はValであり、
X28はAla, Ser, Arg又はΨであり、
X29はAib, Ala, Gln又はLysであり、
X30はLys, Glyであるか、又は、存在せず、
Y1はGly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser,Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser又はPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Serであるか、又は、存在せず、
ΨはLys, Arg, Orn又はCysの残基であり、ここで、側鎖は親油性置換基に結合されており、
そして、
R2 は-NH2 又は-OHである)を有するグルカゴン-GLP-1-GIPトリプルアゴニスト化合物又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - ΨはX12, X16又はX17の位置の1つで存在する、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物は1つのみの残基Ψを含む、請求項1又は2記載の化合物。
- 前記化合物は1つ以上の下記のセットの残基:
K12及びK12及びY13; I12及びY13; K12及びA13; I12及びA13;又はΨ12及びY13;
D15及びS16; D15及びE16; E15及びK16; D15及びΨ16; E15及びS16;又はE15及びΨ16;
A19, H20及びD21; A19, K20及びD21; A19, R20及びD21; Q19, K20及びE21; A19, K20及びE21;又はQ19, R20及びA21;
I23及びE24; V23及びE24;又はV23及びN24;
L27, R28及びA29; L27, S28及びA29; L27, A28及びQ29; E27, S28及びA29;又はV27, A28及びAib29;
E15及びK17;
E15及びΨ17;
E15, Ψ17及びQ19;
Q19及びE24;
E16, Ψ17及びQ19;又は
K16, Ψ17及びQ19
を有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。 - Aib2, Ser2又はAc4c2; 及び/又は
Tyr10;又は
Leu10をさらに含む、請求項4記載の化合物。 - 1〜29位は以下の配列:
YSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
YSQGTFTSDYSKYLDΨKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDEKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEΨKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSΨYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVNWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;又は
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ
を有する、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。 - 最大4つの位置で請求項6に示されるいずれかの配列と異なる、請求項1記載の化合物。
- 最大4つの位置で配列:
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA;及び
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ
の1つと異なる、請求項7記載の化合物。 - 式Iのペプチド主鎖は以下の配列:
YSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
YSQGTFTSDYSKYLDΨKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDEKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEΨKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSΨYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVNWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA ;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;又は
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS
を有する、請求項1記載の化合物。 - 式Iのペプチド主鎖は最大5つの位置で請求項10中に示される配列の1つと異なる配列を有する、請求項1記載の化合物。
- 以下の配列:
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA; 又は
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK
の1つと、最大5つの位置で異なる、請求項10記載の化合物。 - ΨはLysの残基であり、ここで、側鎖は親油性置換基に結合されている、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- 前記親油性置換基は式-Z1 又は-Z2-Z1 を有し、
前記式中、
-Z1 は末端でΨ又はZ2への連結-X-を有する脂肪鎖であり、ここで、
-X-は結合、-CO-, -SO-又は-SO2-であり、
場合により、Z1 は連結-X-から遠位にある鎖の末端で極性基を有し、前記極性基はカルボン酸又はカルボン酸生物学的等価体(bioisostere)、ホスホン酸又はスルホン酸基を含み、そして、
-Z2-は、存在するならば、式:
各Yは独立して、-NH, -NR, -S又は-Oであり、Rはアルキル、保護基であるか、又は、スペーサZ2の別の部分への結合を形成し、
各Xは独立して、結合、CO-, SO-又はSO2-であり、但し、Yが-Sであるときには、それが結合しているXは結合であり、
各Vは独立して、Y及びXを結合している二価有機部分であり、そして
nは1〜10である、
請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 前記親油性置換基は式Z2-Z1を有する、請求項13記載の化合物。
- Z1はA-B-アルキレン-CO-であり、ここで、AはH又は-COOHであり、そしてBは結合である、請求項12又は14記載の化合物。
- Z1はA-B-C16-20アルキレン-(CO)-である、請求項15記載の化合物。
- Z1 は:
ヘキサデカノイル;17-カルボキシ-ヘプタデカノイル [HOOC-(CH2)16-(CO)-]、
19-カルボキシ-ノナデカノイル [HOOC-(CH2)18-(CO)-]、
オクタデカノイル [H3C-(CH2)16-(CO)-]、又は、
エイコサノイル [H3C-(CH2)18-(CO)-]
である、請求項13〜16のいずれか1項記載の化合物。 - Z2 はイソGlu又はDapaから選ばれる残基を含む、請求項13〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 1 〜29位は以下の配列:
YSQGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-KAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-KAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-YLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K(エイコサノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALE-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(オクタデカノイル-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; 又は
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-カルボキシ-ヘプタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ
を有する、請求項1記載の化合物。 - 式Iのペプチド主鎖は以下の配列:
YSQGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-KAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-KAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-YLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K(エイコサノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALE-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(オクタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(オクタデカノイル-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-イソGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK; 又は
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-カルボキシ-ヘプタデカノイル-イソGlu-Peg3-Peg3) -AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS
を有する、請求項1記載の化合物。 - 式Iの配列を有するペプチドをコードする核酸。
- 請求項22記載の核酸を含む、発現構築体。
- 請求項22記載の核酸又は請求項23記載の発現構築体を含み、ペプチドを発現し、そして、場合により、分泌することができる、宿主細胞。
- 請求項1〜21のいずれか1項記載のトリプルアゴニスト化合物又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をキャリアとの混合物として含む、医薬組成物。
- 注射又は注入による投与に適する液体として製剤化され、又は、前記トリプルアゴニスト化合物の徐放を起こさせるように製剤化される、請求項25記載の医薬組成物。
- 医療処置の方法における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項記載のトリプルアゴニスト化合物又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 代謝疾患の治療及び/又は予防方法における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項記載のトリプルアゴニスト化合物又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記代謝疾患は糖尿病もしくは糖尿病関連疾患又は肥満もしくは肥満関連疾患である、請求項28記載の使用のためのトリプルアゴニスト化合物。
- 糖尿病関連疾患はインスリン抵抗性、グルコース不耐性、空腹時グルコース増加、糖尿病前症、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、高血圧症、脂質異常症、骨関連疾患又はそれらの組み合わせである、請求項29記載の使用のためのトリプルアゴニスト化合物。
- 糖尿病関連疾患は、骨折の危険性の増加を含む骨粗しょう症である、請求項30記載の使用のための、GIP類似体又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 糖尿病関連疾患はアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中であり、又は、アテローム生成脂質異常症、血液脂肪障害、血圧上昇、高血圧症、血栓形成促進性状態及び炎症促進性状態に関連する状態である、請求項29の使用のためのトリプルアゴニスト化合物。
- 血液脂肪障害は高トリグリセリド、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール及び動脈壁におけるプラークの蓄積、又はそれらの組み合わせである、請求項32記載の使用のためのトリプルアゴニスト化合物。
- 前記血栓形成促進性状態は、血液中の高フィブリノーゲンレベル及び血液中の高プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1レベルを含む、請求項32記載の使用のためのトリプルアゴニスト化合物。
- 炎症促進性状態は血液中の上昇したC-反応性タンパク質レベルを含む、請求項32記載の使用のためのトリプルアゴニスト化合物。
- 肥満関連疾患は肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患又は肥満誘発性睡眠時無呼吸症であるか、又は、肥満関連疾患はアテローム生成脂質異常症、血液脂肪障害、血圧上昇、高血圧症、血栓形成促進性状態及び炎症促進性状態又はそれらの組み合わせから選ばれる状態に関連していることができる、請求項32記載の使用のためのトリプルアゴニスト化合物。
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