JP2016540741A - Gip−glp−1デュアルアゴニスト化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
GIP−GLP1デュアル作用型(dual acting)受容体アゴニストは改善した血糖管理、及び増大した体重減少を提供するので、前記デュアルアゴニストは、存在する市販のGLP−1アナログよりも優れていることを動物において発見した。本明細書中に開示したGIP−GLP1デュアルアゴニスト(GIPアナログとも呼ばれる)は、従って、これだけに限定されるものではないが、2型糖尿病、肥満及び関連疾患を含めた代謝異常のための治療薬として用いることができる。
R1−Tyr−X2−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−X10−Ser−Ile−X13−Leu−X15−X16−Ψ−Ala−X19−X20−X21−Phe−X23−X24−Trp−Leu−X27−X28−X29−X30−R2(I)
[式中、
R1はH、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり;
X2はAib及びD−Alaから選択され;
X10はTyr及びLeuから選択され;
X13はAla、Tyr、及びAibから選択され;
X15はAsp及びGluから選択され;
X16はGlu及びLysから選択され;
X19はGln及びAlaから選択され;
X20はLys及びArgから選択され;
X21はAla及びGluから選択され;
X23はVal及びIleから選択され;
X24はAsn及びGluから選択され;
X27はLeu、Glu、及びValから選択され;
X28はAla、Ser、及びArgから選択され;
X29はAib、Ala、及びGlnから選択され;
X30はLys、Gly、及びY1から選択されるか、又は存在せず;
Y1は(存在する場合)、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Lys−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、及びPro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Serから選択され;
Ψは、側鎖が式−Z1又は−Z2−Z1;
ここで:
{−Z1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はZ2への接続−X−を有する脂肪鎖であり;
(式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み;そして
−X−は結合、−CO−、−SO−、又は−SO2−である)
−Z2−は(存在する場合)、Z1をΨに接続する式:
各Yは独立して、−NH、−NR、−S又は−Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であるか又はスペーサーZ2の別の部分に連結を形成し;
各Xは独立して、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり;
但し、Yが−Sであるとき、Xはそれが結合されている結合であり;
各Vは独立して、Y及びXに連結している二価の有機部分であり;
nは1〜10である)
のスペーサーである}
を有する置換基に結合される、Lys、Arg、Orn又はCysの残基であり、そして、
R2は−NH2又は−OHである]
を有するGIPアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
R1−Tyr−X2−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−X10−Ser−Ile−X13−Leu−X15−X16−Ψ−Ala−X19−X20−X21−Phe−X23−X24−Trp−Leu−X27−X28−X29−X30−R2(Ib)
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり;
X2はAib及びD−Alaから選択され;
X10はTyr及びLeuから選択され;
X13はAla、Tyr、及びAibから選択され;
X15はAsp及びGluから選択され;
X16はGlu及びLysから選択され;
X19はGln及びAlaから選択され;
X20はLys及びArgから選択され;
X21はAla及びGluから選択され;
X23はVal及びIleから選択され;
X24はAsn及びGluから選択され;
X27はLeu、Glu、及びValから選択され;
X28はAla、Ser、及びArgから選択され;
X29はAib、Ala、Glu、及びGlnから選択され;
X30はLys、Gly、及びY1から選択されるか、又は存在せず;
Y1は(存在する場合)、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Lys−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、及びPro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Serから選択され;
Ψは、側鎖が式−Z1又は−Z2−Z1;
{ここで:
−Z1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はZ2への接続−X−を有する脂肪鎖であり;
(式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み;そして、
−X−は結合、−CO−、−SO−、又は−SO2−である)
−Z2−は(存在する場合)、Z1をΨに接続する式:
各Yは独立して−NH、−NR、−S又は−Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であるか又はスペーサーZ2の別の部分に連結を形成し;
各Xは独立して、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり;
但し、Yが−Sであるとき、Xはそれが結合されている結合であり;
各Vは独立して、Y及びXに連結している二価の有機部分であり;
nは1〜10である)
のスペーサーである}
を有する置換基に結合される、Lys、Arg、Orn又はCysの残基であり、そして、
R2は−NH2又は−OHである]
を有するGIPアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
R1−Tyr−X2−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−X13−Leu−X15−Glu−Ψ−Ala−Ala−Arg−X21−Phe−X23−X24−Trp−Leu−Leu−X28−X29−X30−R2(II)
[式中、
R1はH、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり;
X2はAibとD−Alaから選択され;
X13はAla、Tyrから選択され;
X15はAsp及びGluから選択され;
X21はAla及びGluから選択され;
X23はVal及びIleから選択され;
X24はAsn及びGluから選択され;
X28はAla、Serから選択され;
X29はAla、Glu、及びGlnから選択され;そして、
X30はLys、Gly、及びY1から選択されるか、又は存在せず;
Y1は(存在する場合)、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Lys−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、及びPro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Serから選択され;
Ψは、側鎖が式−Z1又は−Z2−Z1;
{ここで:
−Z1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はZ2への接続−X−を有する脂肪鎖であり;
(式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み;そして、
−X−は結合、−CO−、SO−、又は−SO2−である)
−Z2−は(存在する場合)、Z1をΨに接続する式:
各Yは独立して、−NH、−NR、−S又は−Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であるか又はスペーサーZ2の別の部分に連結を形成し;
各Xは独立して、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり;
但し、Yが−Sであるとき、Xはそれが結合されている結合であり;
各Vは独立して、Y及びXに連結している二価の有機部分であり;
nは1〜10である)
のスペーサーである}
を有する置換基に結合される、Lys、Arg、Orn又はCysの残基であり、そして、
R2は−NH2又は−OHである]
を有するGIPアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
1〜29の間の可変位置の一部に存在し得る残基の組み合わせとしては:
Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Gln19、Arg20、Ala21;
Asp15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Ala13、Gln19、Arg20、Ala21;
Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Ala13、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Asp15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Leu27、Ala28、Gln29;
Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Gln19、Arg20、Ala21;
Leu27、Ala28、Gln29;
Gln19、Arg20、Ala21;
Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Asp15、Gln19、Arg20、Ala21;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Leu27、Ala28、Gln29;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Glu15、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Ala13、Asp15、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Ala13、Asp15、Gln19、Arg20、Ile23、Glu24;
Aib2、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Ala13、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Asp15、Ile23、Gln29、Glu15、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Ala19、Lys20、Glu21;
Ala13、Ala19、Lys20、Glu21;
Ala19、Lys20、Glu21、Ser28;
Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Ala19、Lys20、Glu21、Ser28、Ala29;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Ala13、Asp15、Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28、Ala29;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21;
Ala13、Asp15、Glu24、Gln29、Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28、Ala29;
Ala13、Asp15、Ile23;
Glu27、Ser28、Ala29;
Glu16、Glu27、Ser28、Ala29;
Ala19、Lys20、Glu21、Glu27、Ser28、Ala29;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Glu27、Ser28、Ala29;
Val27、Aib29;
Asn24、Val27、Aib29;
Ala13、Asp15、Glu27;
Asn24、Aib29;
Glu15、Glu27;
Glu15、Glu24;及び
Leu10、又はLeu10と組み合わせた上記のいずれか、が挙げられる。
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ
と比較して、(式Iの構造内に)最大8つの変更、例えば、その配列と比較して最大1、2、3、4、5、6又は7つの変更を有する。
GIPアナログの1〜29位が、その配列と比較して6つ以上の変更を有するのであれば、そのときそれらはAla19、Lys20、及びGlu21のすべてを有し得る。それらはまた、Ser28とAla29の一方又は両方を有し得る。
アナログがAla19、Lys20及びGlu21を有していないのであれば、そのとき1〜29位はその配列と比較して4又はそれより少ない変更を一般的に有する。
他の実施形態において、GIPアナログの1〜29位は、配列:
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA
と比較して、(式Iの構造内に)最大6つの変更、例えば、それらの配列のうちの一方と比較して最大1、2、3、4又は5つの変更を有する。
Glu15及び/又はGlu16;
Ser28及び/又はAla29;
Val27及び/又はAib29;
Asn24、Val27及び/又はAib29;
Asn24及び/又はAib29;
Glu15及び/又はGlu27;
Ala13、Glu15及び/又はGlu16;
Ala13、Ser28及び/又はAla29;
Ala13、Val27及び/又はAib29;
Ala13、Asn24、Val27及び/又はAib29;
Ala13、Asn24及び/又はAib29;
Ala13、Glu15及び/又はGlu27;
Asp15及び/又はGlu16;
Asp15、Val27及び/又はAib29;
Asp15、Asn24、Val27及び/又はAib29;
Asp15、Asn24及び/又はAib29;
Asp15及び/又はGlu27;
Glu15又はGlu16及び/又はIle23;
Ile23、Ser28及び/又はAla29;
Ile23、Val27及び/又はAib29、;
Ile23、Asn24、Val27及び/又はAib29;
Ile23、Asn24及び/又はAib29;
Glu15、Ile23及び/又はGlu27;
Aib2及び/又はAla13;
Aib2及び/又はTyr13;
Asp15及び/又はGlu16;
Ile23及び/又はGlu24;
DAla、Ser28及び/又はAla29;
Asn24及び/又はArg20;
Asn24及び/又はAla29。
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
D−Ala2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Ala19、Lys20、Glu21、Val23、Glu24、Leu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Aib13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Asn24、Leu27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ile23、Glu24、Glu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Arg28、Ala29;
Aib2、Leu10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
D−Ala2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Ala19、Lys20、Glu21、Val23、Glu24、Leu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ile23、Glu24、Glu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Arg28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
D−Ala2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Ala19、Lys20、Glu21、Ile23、Glu24、Leu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Aib13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Asn24、Leu27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Arg28、Ala29;
Aib2、Leu10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29。
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVNWLLA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLEAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAAP;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQ−;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAE;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAE。
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−GSGSGG)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLLA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−IsoGlu)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFIEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)−アセチル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)−アセチル]−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAA。
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVNWLLA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib−KPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPP;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS。
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu)AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
HY−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−GSGSGG)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−KPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−KPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVEWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−IsoGlu)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)アセチル]−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS。
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−GSGSGG)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLLA−Aib−K−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFIEWLESA−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−KPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−K−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDLSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−K−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA−NH2;
H−Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−DAla−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−DAla−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−(ピペラジン−1−イル)−アセチル−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−(ピペラジン−1−イル)−アセチル−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K(19−カルボキシ−ノナデカノイル−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS−NH2;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K(19−カルボキシ−ノナデカノイル−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS−NH2;又は
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K(19−カルボキシ−ノナデカノイル−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS−NH2。
例えば、Y1配列Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、及びPro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Serは、Exendin−4分子のC末端部分と相同性を有するので、有意水準のGLP−1アゴニスト活性を同時提供することのない分子の安定性に寄与するように見える。
医薬組成物は、注射又は点滴による投与に好適な液体として処方されてもよく、又はそれは前記GIPアナログの徐放を引き起こすように処方される。
本発明はさらに、本明細書中に記載したようなGIPアナログを含んでいる治療用キット、及び本明細書中に記載したようなGIPアナログを含んでいるデバイスを提供する。
本発明はさらに、代謝異常の治療及び/又は予防のための医薬品の調製における、本明細書中に記載したGIPアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物の使用を提供する。
本発明はさらに、対象の代謝異常の予防及び/又は治療の方法であって、該対象に本明細書中に記載したGIPアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を投与することをを含む方法をを提供する。
糖尿病関連障害としては、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高い空腹時血糖、糖尿病前症、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症、及びその組み合わせが挙げられる。
糖尿病関連障害としてはまた、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心臓疾患、末梢動脈障害及び脳卒中;又はアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、骨関連障害及び炎症誘発状態に関連している病態も挙げられる。
血液脂質代謝異常は、高トリグリセリド、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、及び動脈壁におけるプラークの蓄積、又はそれらの組み合わせから選択され得る。
血栓形成促進状態は、血中の高フィブリノゲンレベル及び血中の高プラスミノゲンアクチベータインヒビター−1レベルから選択され得る。
肥満関連障害としては、炎症に関係している肥満、胆嚢疾患に関係している肥満、及び肥満誘発性睡眠時無呼吸が挙げられるか、又はアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、及び炎症誘発状態、又はそれらの組み合わせから選択された病態に関連していてもよい。
本明細書で他に定義しない限り、本願において用いられる科学的及び技術的用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。一般的に、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞及び癌生物学、免疫学、微生物学、薬学、並びにタンパク質及び核酸化学の技術に関連して用いられる命名法は、当該技術分野においてよく知られており、一般的に用いられるものである。
他に特別に規定されない限り、以下の定義は、特定の用語について提供され、これは、上述の説明において用いられる。
先に触れたように、本明細書中に記載した化合物はGIP−GLP−1デュアル受容体アゴニストである。すなわち、それらはGIP受容体及びGLP−1受容体の両方にアゴニスト活性を有する。
同様に、化合物はGLP−1受容体(GLP−1R)においてアゴニスト活性を有する、すなわち、それらはGLP−1受容体に結合し、そして、例えばcAMPの産生又はCa2+放出の誘発によって、その受容体によるシグナル伝達を活性化することができる。そのため、GLP−1受容体におけるアゴニスト活性は、GLP−1受容体のシグナル伝達を評価することによって計測されてもよく、そしてそれは、例えばcAMP産生又はCa2+放出を介して評価できる。
GLP−1受容体は、最初の受入番号P43220を有するヒトグルカゴン様ペプチド1受容体(GLP−1R)の配列を有してもよい。(シグナルペプチドを含んでいる)前駆タンパク質は最初の受入番号NP_002053.3;GI:166795283であり、以下の配列を有する:
本発明の化合物は、特に、代謝疾患、例えば糖尿病及び肥満の治療において、少なくとも1つのGIP及び1つのGLP−1生物学的活性を有する。これは、試験動物をGIPアナログで処置又は曝露後に、血中グルコースレベル又は別の生物学的活性を決定する、実施例に記載されるような、例えばインビボアッセイにおいて評価されてもよい。特に、本発明の化合物は、糖尿病の対象に投与される場合、血糖コントロールを改善することができてもよい。加えて、又はあるいは、これらは、過体重又は肥満の対象に投与される場合、体重を減少させることができてもよい。いずれの場合においても、前記効果は、比較可能な投与計画により与えられる場合、比較可能な対象における野生型ヒトGIP又はGLP−1の(質量又はモル比による)等価で得られるものよりも優れていてもよい。
あらゆる態様において、本発明の化合物は、残基Ψ、すなわち、以下でさらに詳細に記載するように側鎖が置換基−Z2−Z1−に結合されているLys、Arg、Orn及びCysから選択される残基を含んでいる。
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、置換基が、血流中で血漿タンパク(例えば、アルブミン)に結合し、それよって、酵素的分解や腎クリアランスから本発明の化合物を保護し、その結果、化合物の半減期が延びると思われる。それはまた、例えばGIP受容体及び/又はGLP−1受容体に対する化合物の効力も調節し得る。
−Z1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はZ2への接続−X−を有する脂肪鎖であり;
(式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み;そして、
−X−は結合、−CO−、−SO−、又は−SO2−である)
−Z2−は、存在する場合、Z1をΨに接続する式:
各Yは独立して、−NH、−NR、−S又は−Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であるか又はスペーサーZ2の別の部分に連結を形成し;
各Xは独立して、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり;
但し、Yが−Sであるとき、Xはそれが結合されている結合であり;
各Vは独立して、Y及びXに連結している二価の有機部分であり;
nは1〜10である)
のスペーサーがある}
を有する置換基に結合されている、Lys、Arg、Orn又はCysの残基である。
Z1は、本明細書中で−X−と呼ばれるΨ又はZ2への接続、及びZ2への接続から遠位の鎖の末端に極性基を有する脂肪鎖である。−X−は、例えば、結合、アシル(−CO−)、スルフィニル(−SO−)、又はスルホニル(−SO2−)、極性基に対してω−位に、すなわち、極性基から遠位の鎖の末端に配置されている接続であり得る。Z1がΨに直接結合されているとき、すなわち、Z2が存在しないとき、好ましくは−X−がアシル(−CO−)、スルフィニル(−SO−)、又はスルホニル(−SO2−)である。最も好ましくは、−X−はアシル(−CO−)である。
極性基は、好ましくはカルボン酸又はカルボン酸生物学的等価体を含む。好適なカルボン酸生物学的等価体は当該技術分野で知られている。好ましくは生物学的等価体は、対応するカルボン酸と同様のpKaを有する陽子を有する。好適な生物学的等価体の例としては、限定のためではなく、以下に示したテトラゾール、アシルスルホミド(acylsulfomides)、アシルヒドロキシルアミン、及びスクアリン酸誘導体を挙げることができる(−−−は取付点を示す):
極性基は、式A−B−の基であり得、式中、Aは、カルボン酸(−COOH)若しくはカルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸(−P(O)(OH)2)、又はスルホン酸(−SO2OH)基であり、そして、Bは、結合又はAと脂肪鎖の間のリンカーである。いくつかの実施形態において、極性基は−COOHである、すなわち、Aは−COOHであり、そして、Bは結合である。
Bがフェニレンであるとき、例えば、それは、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、好ましくは(A−B−が4−安息香酸置換基又は4−安息香酸生物学的等価体になるような)1,4−フェニレンから選択され得る。Bがフェニレン−O−であるとき、例えば、それは、1,2−フェニレン−O、1,3−フェニレン−O、1,4−フェニレン−O、好ましくは1,4−フェニレン−Oから選択され得る。Bの各フェニレンは、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される1若しくは複数の置換基で適宜置換され得る。置換基の同一性及び位置は、極性基のpKaをわずかに変更するように選択され得ることが理解される。好適な誘導的又はメソメリー効果による電子吸引又は供与基及びそれらの位置効果が当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、Bは、C5-6ヘテロアリーレン、例えば、ピリジニレン又はチオフラニレンであり得、記載したように適宜置換され得る。
例えば、いくつかの実施形態において、A−B−は以下から選択され得る:
本明細書中で使用される場合、脂肪鎖とは、炭素原子の鎖を含んでいる部分を指し、該炭素原子は水素又は水素様原子、例えば炭化水素鎖で主に置換される。斯かる脂肪鎖は親油性物質と呼ばれることが多いが、置換が分子全体の親油性特性を変更し得ることは理解される。脂肪鎖は脂肪族によってもよい。それは、完全に飽和状態され得るか、又は1若しくは複数の二重又は三重結合を含んでいてもよい。各二重結合は、存在するのであれば、E立体配置で存在しても、又はZ立体配置で存在してもよい。脂肪鎖はまた、その全長内に1若しくは複数のシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン残基を有してもよく、さらに又はその代わりに、その全長内に1若しくは複数のアリーレン又はヘテロアリーレン残基を有してもよい。例えば、脂肪鎖は、例えば、以下に示されているように、その全長内にフェニレン又はピペラジニレン部分を組み込んでもよい(式中、−−−は鎖内の取付点を表す)。
A−B−Alk−X−
ここで、A−B−が先に規定した極性基であり、Xが結合、アシル(−CO−)、スルフィニル(−SO−)、又はスルホニル(−SO2−)であり、そしてAlkが1若しくは複数の置換基で適宜置換され得る脂肪鎖である。脂肪鎖は、好ましくは長さが長さが16〜28個の炭素原子(例えば、C16-28アルキレン)であり、より好ましくは長さが16〜26個の炭素(例えば、C16-26アルキレン)であり、より好ましくは長さが16〜22個の炭素(例えば、C16−アルキレン)であり、且つ、飽和であっても又は不飽和であってもよい。好ましくは、Alkは飽和である、すなわち、好ましくはAlkはアルキレンである。
A−B−Alk−(CO)−
又は以下の式のスルホニル基:
A−B−Alk−(SO2)−
である。
A−B−アルキレン−(CO)−
ここで、A及びBは先に先に規定したものである。
いくつかの実施形態において、Z1は、以下のとおりである:
4−カルボキシフェノキシノナノイル HOOC−C6H4−O−(CH2)8−(CO)−。
17−カルボキシヘプタデカノイル HOOC−(CH2)16−(CO)−;
19−カルボキシノナデカノイル HOOC−(CH2)18−(CO)−;又は
21−カルボキシヘニコサノイル HOOC−(CH2)20−(CO)−、
である。
カルボン酸基は、本明細書中に詳述のように、生物学的等価体によって置換され得る。
Z2は、Ψのアミノ酸構成要素の側鎖にZ1を接続する任意のスペーサーである。最も一般的には、Z2は、存在する場合、Yによって一方の末端で結合するスペーサーであって、窒素、酸素又は硫黄原子であり得、及びXによってもう片方の末端で結合するスペーサーであって、結合、又はアシル(−CO−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)又は不存在であり得る。従って、Z2は、以下の式のスペーサーであり得る(−−−は取付点を示す):
Yは、−NH、−NR、−S又は−Oであり得、ここで、Rは、アルキル、保護基であり得るか、又はZ1への連結を形成する原子価を維持しながら、スペーサーのもう1つの部分への連結を形成することができ;
Xは、Ψのアミノ酸構成要素の側鎖に連結を形成する原子価を維持しながら、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり得;
Vは、Y及びXを連結する二価の有機部分であり;そして、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり得る)。nが2以上である場合、各Y、V、及びXは他のあらゆるY、V、及びXから独立している。
いくつかの実施形態において、Z2は、−SA−、−SB−、又は−SB−SA−から選択される、すなわち、[側鎖]−Z2Z1は、[側鎖]−SA−Z1、[側鎖]−SB−Z1又は[側鎖]−SB−SA−Z1である。
SAは、単一アミノ酸残基、又はアミノ酸誘導体から成る残基、特にC末端のカルボキシ部分に代わってスルフィニル又はスルホニルを有するアミノ酸誘導体残基であり得る。さらに又はその代わりに、単一アミノ酸残基は、N末に窒素原子に代わって酸素又は硫黄原子を有していてもよい。
SAは含窒素複素環を含んでもよく、前記含窒素複素環は、一端で結合、カルボキシ、スルフィニル、又はスルホニル基を介して、そして、もう片方で環の窒素原子を介して親油性基内に結合されている。例えば、SAはピペラジン環を含んでもよい。
好ましくは、SAは、1又は2つ、好ましくは2つの窒素原子を有する6員複素環化合物であり、そして、−CH2CO−、−CH2SO−、又は−CH2SO2−基で置換されている。例えば、SAは、以下のものであり得る:
好ましくは、SAは、単一アミノ酸残基又はピペラジン−1−イル−アセチルである。より好ましくは、SAは、単一アミノ酸残基である、いくつかの実施形態において、アミノ酸は、γ−Glu、α−Glu、α−Asp、β−Asp、Ala、Dapa(2,3−ジアミノプロピオン酸)、又はDab(2,4−ジアミノブタン酸)から選択され得る。当然のことながら、2つ以上のカルボン酸又はアミノ部分が存在する場合、接続は適切であるあらゆる部分に存在し得る。残基内に結合されなかったあらゆるカルボン酸又はアミノ残基が遊離状態、すなわち、遊離カルボン酸又は第一級アミンとして存在し得るか、又は誘導体化され得る。好適な誘導体化が当該技術分野で知られている。例えば、カルボキシル酸部分はエステルとして、例えばメチルエステルとしてSAアミノ酸残基に存在し得る。アミノ部分は、アルキル化アミン、例えばメチル化アミン、として存在し得るか、又はアミド若しくはカルバマート残基として保護され得る。他の好適なアミノ酸としては、β−Ala(3−アミノプロパン酸)やGaba(4−アミノブタン酸)、及び類似したωアミノ酸が挙げられる。
いくつかの好ましい実施形態において、SAは、そのγ−Glu、α−Glu、α−Asp、及びβ−Asp、並びにスルフィニル及びスルホニル誘導体が好まれる、カルボン酸置換基を有する。従って、いくつかの実施形態において、アミノ酸残基は以下のものであって:
カルボン酸を担持する好ましいSA基は、γ−Gluである。
好ましくは、SAはDapa又はγ−Gluから選択される。最も好ましくは、SAはγ−Gluである。
基SB
SBは、以下の一般式のリンカーであり得:
いくつかの実施形態において、各PUは、独立して以下の式のユニットであり得る:
Yは、−NH、−NR、−S又は−O{式中、Rはアルキル、保護基であり得るか、又はZ1への連結を形成している原子価を維持しながら、スペーサーのもう1つの部分への連結を形成してもよい}であり得;
Xは、Lysへの連結を形成している原子価を維持しながら、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり得;
Vは、YとXに連結している二価の有機部分である]。
(i).単一アミノ酸残基:PU i;
(ii).ジペプチド残基:PU ii;そして
(iii).アミノ−(PEG)m−カルボン酸残基:PU iii、
が挙げられ、任意の組み合わせ又は順序で存在し得る。例えば、SBは、任意の順序でそれぞれのPU i、PU ii、及びPU iiiの1つ以上を含み得るか、或いはPU i、PU ii、又はPU iiiのみから成るの1若しくは複数のユニット、又はPU iとPU ii、PU iとPU iii、PU iiとPU iiiから選択される1つ以上のユニットを含み得る。
各PU iは、あらゆる天然型又は非天然型アミノ酸残基から独立して選択されてもよく、例えば、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、αGlu、γ−Glu、Asp、Ser、Thr、Dapa、Gaba、Aib、β−Ala、5−アミノペンタノイル、6−アミノhexaノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノイル、9−アミノノナノイル、及び10−アミノデカノイルから選択され得る。好ましくは、PU iアミノ酸残基は、Gly、Ser、Ala、Thr、及びCys、好ましくはGly及びSerからから選択される。
各PU iiは、アミド結合によって結合された2つの天然型又は非天然型のアミノ酸残基を含んでいるいずれかのジペプチド残基から独立して選択され得る。好ましいPU iiジペプチド残基としては、Gly−Gly、Gly−Ser、Ser−Gly、Gly−Ala、Ala−Gly、及びAla−Ala、より好ましくはGly−Ser及びGly−Glyが挙げられる。
(iii).PU iii アミノ−(PEG)m−カルボン酸残基
各PU iiiは独立して、以下の一般式の残基であり得:
いくつかの実施形態において、mは5であり、そしてpは2である、すなわち、PU iiiは、2−[2−[2−[2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸(H2N−PEG6−COOHとしても知られている)の残基である。この残基は本明細書中では−PEG6−とも呼ばれる。
いくつかの実施形態において、SBは、−(PU iii)n−であって、式中、nは1〜3、より好ましくは2である。
いくつかの好ましい実施形態において、SBは、−PEG3−PEG3−及び−PEG3−PEG3−PEG3−から選択される。最も好ましくは、SBは−PEG3−PEG3−である。
当然のことながら、好ましい−Z1及び−Z2−Z1の組み合わせを得るために、先の好ましい基が独立して組み合わせられ得る。
(i)[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3
本発明において用いられるGIPアナログ化合物は、肥満、糖尿病(diabetes mellitus)(糖尿病(diabetes))、肥満関連疾患、及び糖尿病関連疾患を含む代謝疾患のための魅力的な治療選択肢を提供する。糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又はその両者の欠陥に起因する高血糖症より特徴付けられる代謝疾患の群を含む。糖尿病は、病原特性に基づいて、1型糖尿病、2型糖尿病及び妊娠糖尿病に分類される。1型糖尿病は、全糖尿病症例の5〜10%を占め、インスリンを分泌する膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊により生じる。糖尿病の急性徴候は、過剰な尿産生、結果として生じる補償的な喉の渇き、及び増加した水分摂取、視力障害、予期しない体重減少、嗜眠、並びにエネルギー代謝における変化を含む。しかしながら、2型糖尿病においては、症候は、しばしば深刻ではないか、存在しないばあいもある。糖尿病の慢性的な高血糖は、様々な臓器、特に目、腎臓、神経、心臓及び血管の長期の損傷、機能不全、及び機能停止に関連する。
本発明のGIP−GLP1デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、保存又は投与のために調製される医薬組成物として製剤化されてもよく、これは典型的に、医薬的に許容される担体中に、治療的有効量の本発明に用いられる化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物を含む。実施形態によれば、本医薬組成物は、注射又は注入による投与のために好適な液体として製剤化されてもよく、あるいはこれは、GIP−GLP1デュアルアゴニスト化合物の緩徐放出を引き起すために製剤化されてもよい。
特定の実施形態では、本発明に用いられるGIP−GLP−1デュアルアゴニスト化合物は、糖尿病、肥満、脂質異常症又は高血圧の治療のための少なくとも1つの他の薬剤を用いた、併用療法の一部として投与されてもよい。
核酸分子は、式I又はその前駆体のアミノ酸配列をコードし得る。コードされたアミノ酸配列は、本発明の化合物の前駆体と見なすことができる。
典型的に、斯かる核酸配列は、コードされている核酸がその発現を指示するのに適当な制御配列と機能的連結状態で存在する発現構築物として提供される。その発現構築物は、アミノ酸前駆体を発現することが(そして適宜分泌することも)できる宿主細胞に関連して、又は無細胞発現系の状態で提供されてもよい。
本発明の化合物はまた、標準的なペプチド合成法によっても、例えば、段階的又は断片の組み立てのいずれかにより標準的な固相又は液相方法論によりペプチド化合物を合成し、最終的なペプチド化合物生成物を単離及び精製することによって、或いは遺伝子組み換えと合成方法の任意の組み合わせによっても製造され得る。
アシル化GIPアナログの一般的な合成
固相ペプチド合成を、標準的なFmoc化学を用いてCEMライブラリーペプチド合成装置上で行った。使用の前にTentaGel S Ram樹脂(1g;0.25mmol/g)をNMP(10ml)中で膨潤させ、そしてDCM及びNMPを用いてチューブ、及び反応ベッセルに移した。
NMP/DMF/DCM中のFmoc−アミノ酸(1:1:1;0.2M;5ml)を、HATU/DMF又はCOMU/DMF(0.5M;2ml)及びDIPEA/NMP(2.0M;1ml)とともに、CEM Discover電子レンジユニット中の樹脂に添加した。カップリング混合物を75℃で5分加熱し、その間に窒素を混合物に泡立たせながら通した。前記樹脂を、その後NMP(4x10ml)で洗浄した。
ピペリジン/DMF(20%;10ml)を最初の脱保護のために樹脂に添加し、前記混合物を電子レンジにより加熱した(30秒;40℃)。前記反応ベッセルから排出し、第二の部分のピペリジン/NMP(20%;10ml)を添加し、再度加熱した(75°C;3分)。その後前記樹脂をDMFで洗浄した(6x10ml)。
Fmoc−Lys(ivDde)−OH又は直交する側鎖保護基を有する別のアミノ酸をアシル化の位置において導入した。ペプチド主鎖のN末端を、その後、Boc2Oを用いて、又は最後の結合においてBoc−保護されたアミノ酸を用いることにより、Boc保護した。ペプチドが樹脂に未だ結合している一方で、直交する側鎖保護基を、2x15分間、新しく調製されたNMP中ヒドラジン水和物(2〜4%)を用いて、選択的に切断した。保護されていないリジン側鎖を、Fmoc−Glu−OtBu又は別のスペーサーアミノ酸と最初にカップリングさせ、これをピペリジンにより脱保護し、上述のペプチドカップリング方法を用いて親油性部分でアシル化した。
COMU:1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノメチレン)]メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ivDde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)3−メチル−ブチル
Dde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−エチル
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾール[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート N−オキシド
MeCN:アセトニトリル
NMP:N−メチルピロリドン
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
樹脂を、EtOH(3x10ml)及びEt2O(3x10ml)で洗浄し、室温(r.t.)において一定重量まで乾燥させた。粗精製ペプチドをTFA/TIS/水(95/2.5/2.5;40ml、2h;r.t.)での処理により、樹脂から切断した。TFAの大部分を減圧下において除去し、粗精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、その後室温において一定重量まで乾燥させた。
粗精製ペプチドをC−18カラム(5cm;10μm)及びフラクションコレクターを備えたPerSeptive Biosystems VISION Workstationを用いて、分取用逆相HPLCにより90%超まで精製し、バッファA(0.1%TFA水溶液)及びバッファB(0.1%TFA、90%MeCN水溶液)の勾配で35ml/分において運転した。画分を分析用HPLC及びMSにより分析し、関連する画分をプールし、凍結乾燥させた。最終生成物をHPLC及びMSにより特徴決定した。
表1.
固相ペプチド合成を標準的なFmoc化学を用いて、CEMライブラリーペプチド合成装置上で行なった。使用の前にTentaGel S Ram S樹脂(1.05g;0.25mmol/g)をDMF(10ml)中で膨潤させ、DCM及びDMFを用いて、チューブと反応ベッセルの間に移した。
DMF/DCM(2:1;0.2M;5ml)中Fmoc−アミノ酸を、COMU/DMF(0.5M;2ml)及びDIPEA−DMF/DCM(2:1)(2.0M;1ml)をともに含むCEM Discover電子レンジ中で樹脂に添加した。窒素を泡立たせてカップリング混合物に通しながら、混合物を、75℃まで5分間加熱した。樹脂をその後DMF(4x10ml)で洗浄した。Fmoc−Tyr(OtBu)−Ser(Psi Me,Me)−OHシュードプロリンをC末端から数えて29及び30番目のアミノ酸に用いた。Lys17を、直交するカップリングのためのFmoc−Lys(Dde)−OHとして組み込んだ。(C末端から数えて)最初の9個のアミノ酸及び24番目のアミノ酸は脱保護前に構成要素が2回結合したことを意味する二重結合であった。Boc−Tyr(tBu)−OHを最終的な構成要素としてN末端に組み込んだ。
ピペリジン/DMF(20%;10ml)を最初の脱保護のために樹脂に添加し、前記混合物を電子レンジにより加熱した(30秒;40℃)。前記反応ベッセルから排出し、第二の部分のピペリジン/NMP(20%;10ml)を添加し、再度加熱した(75°C;3分)。その後前記樹脂をDMFで洗浄した(6x10ml)。
ペプチドをまだ樹脂に取り付けておきながら、新たに調製したNMP中のヒドラジン水和物(2〜4%)を使用して2x15分間、直交する側鎖保護基を選択的に切断した。先に説明した標準的なカップリング条件及び脱保護基条件を使用して、保護されていないリジン側鎖を最初にFmoc−Glu−OtBu及び2つのPeg3構成要素とカップリングした。最後に、標準的な結合条件を使用して、親油性部分を、同様に17−カルボキシ−ヘプタデカン酸モノtertブチルエステルとして組み込んだ。
前記樹脂を、EtOH(3x10ml)及びEt2O(3x10ml)で洗浄し、室温(r.t.)において一定重量まで乾燥させた。粗精製ペプチドをTFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5;60ml、2h;r.t.)での処理により、樹脂から切断した。TFAの大部分を減圧下において除去し、粗精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、その後室温において一定重量まで乾燥させた。
粗精製ペプチドをGemini NX 5μ C−18 110A、10x250mmカラム及びフラクションコレクターを備えたPerSeptive Biosystems VISION Workstationを用いて、分取用逆相HPLCにより45%まで最初に精製し、バッファA(0.1%TFA水溶液)及びバッファB(0.1%TFA、90%MeCN水溶液)の勾配で35ml/分において運転した。画分を分析用HPLC及びMSにより分析し、関連する画分をプールし、凍結乾燥した。生成物(96mg)を分析し、HPLC及びMSにより特徴決定され、96%の純度を得た。計算されたモノアイソトピック質量=4921,51、検出4921,45。
ヒトGIP受容体(G1P R)及びGLP−1受容体(GLP−1 R)活性アッセイ
インビトロにおいて、本発明のペプチド複合体の効果を、使用説明書に従って、Perkin−Elmer社製AlphaSceen(登録商標)cAMPキットを用いて、本発明において強調されるようなGIP、GLP1又はこれらのアナログによるそれぞれの受容体刺激によるcAMPの誘導を測定することにより評価した。手短に言えば、ヒトGIP R又はGLP−1 Rを発現するHEK293細胞(ヒトGIP R又はGLP−1についてのcDNAのトランスフェクションにより産生された安定的な細胞株、及び安定なクローンの選択)を0.01%ポリ−L−リジンで被覆した96ウェルマイクロタイタープレート中に30,000細胞/ウェルにおいて播種し、200μlの増殖培地(DMEM、10%FCS、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml))中で1日培養した。分析の日に増殖培地を除去し、細胞を150mlのチロードのバッファ(チロードの塩(9.6g/l)、10mM HEPES、pH7.4)で1回洗浄した。細胞を、その後対照化合物及び試験化合物の増加した濃度を含む100mlアッセイバッファ(チロードのバッファ中0.1%W/Vアルカリ処理したカゼイン及び100μΜ IBMX)中で37℃において15分間、インキュベートした。アッセイバッファを除去し、細胞をウェルあたり80μlの溶解バッファ(0.1%w/v BSA、5mM HEPES、0.3%v/vTween−20)中で溶解した。各ウェルから10μlの溶解バッファを384ウェルプレートに移し、15μlビーズミックス(アッセイバッファ中1Unit/15μl抗cAMPアクセプタービーズ、1Unit/15μlドナーバッファビーズ、及び1Unit/15μlビオチニル化cAMP)と混合した。プレートを混合し、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin-Elmer)を用いて測定する前に、暗所で1時間室温においてインキュベートした。
また、受容体に対するそれぞれの試験化合物の効力、並びに作動活性の両方を記述するために計算したパラメーターは、以下のとおりであった:
EC50、試験化合物の効力を反映する、cAMP濃度の最大上昇の半減をもたらす濃度。結果を表2、2a、及び3にまとめる。最も包括的なデータを表3にまとめる。
マウスにおける選択化合物の薬物動態
方法
試験されるそれぞれのペプチドを単回皮下(s.c.)ボーラス又は単回静脈内(i.v.)ボーラスのいずれかでC57BL/6Jマウス(約25gの体重の雄)に与えた。
選択化合物(50、100又は200nmol/kg)のs.c.投与に続いて、血液サンプルを、投薬後最長72時間までの8つの時点で採血した。選択化合物(50、100又は200nmol/kg)のi.v.投与に続いて、血液サンプルを、投薬後最長48時間までの8つの時点で採血した。血液サンプルを舌下採血によって採取した。投与したビヒクルはマンニトール含有リン酸緩衝液(pH7.5)であった。
糖尿病db/dbマウスにおけるIPGTT(腹腔内グルコース耐性試験)
雄性糖尿病db/db(BKS.Cg−Dock7m+/+LeprdbJ)マウス(Charles River, France)を通常の食事(Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Denmark)及びpH約3.6までクエン酸を添加した国内品質(domestic quality)の水で維持した。動物を光、温度及び湿度制御室(06.00〜18.00hrで明かりが付けられる12:12h明暗サイクル;23±0.5℃;50〜80%相対湿度)において、n=4匹の群で収容した。マウス、11〜12週齢をIPGTTの前に5時間絶食させた。グルコースの腹腔内(i.p.)注射の22時間前に、GIP−GLP−1デュアル作用型受容体アゴニスト(0.5及び5nmol/kg)及びビヒクルを皮下(s.c.)に投与した(t=0分;1g/kg;5ml/kg)。GLP−1アナログであるリラグルチド(10nmol/kg)を、グルコースのi.p.注射の4時間前に皮下投与した。血中グルコースの測定のために、尾静脈を時間t=0(グルコース投与前)、15、30、60、120、及び180分にて採取した。結果を図1に示す。
食餌誘発性肥満(DIO)C57BL/6Jマウスにおける体重、食物摂取、耐糖能、及び絶食時血糖に対するGIP−GLP−1受容体デュアル作用型アゴニストの亜慢性効果
雄性C57BL/6Jマウス(Taconic A/S, Denmark)を約6ヶ月間、高脂肪食(合計エネルギーの60%が脂質、D12492、Research Diet Inc.)を給餌した。動物を光、温度及び湿度制御室(06.00〜18.00hrで明かりが付けられる12:12h明暗サイクル;20〜22℃;50〜80%相対湿度)において、n=3〜4匹の群で収容した。モック相開始の2週間前に、マウスを、4匹から成るケージから2つのケージ(1ケージあたり2匹のマウス)に分けた。すべてのマウスを取り扱い及び注射に順応させるために、1週間モック処理した(1日1回、ビヒクルの皮下注射)。その後、マウスを体重に従って、6つの群に層別化した(n=7〜9)。平均開始体重は45〜46グラムであった。動物をその後、2日おきに1回、(5ml/kg)のビヒクル(25mMのホスファート、125mMの塩化ナトリウムバッファー、pH7.4)、又はGIP−GLP−1デュアル作用型受容体アゴニスト(3nmol/kg)のs.c.注射で処理した。投薬の最初の日が0日目にあり、そして、投薬の最後の日が18日目にあった。毎日の注射は、朝(8.00〜9.00)におこなった。体重を、試験中、毎日測定した。1ケージあたりの食料及び水摂取を、(投薬と同時に)2試験日おきに評価した。12日目において、動物を5時間絶食させ、そして、経口グルコース耐性試験(OGTT)を実施した。動物には、グルコースの経口強制飼養(t=0分;2g/kg;5ml/kg)の5時間前の朝に投薬した。血糖の測定のために、時間t=0(グルコース投与前)、15、30、60、120、及び180分に尾静脈血をサンプリングした。18日目に、動物を5時間絶食させ、血糖の測定のために血液サンプルを採取した。動物には、血液採取の5時間前の朝に投薬した。最後の採血後に、マウスを安楽死させた。結果を図2〜5に示す。
Claims (33)
- 一般式I:
R1−Tyr−X2−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−X10−Ser−Ile−X13−Leu−X15−X16−Ψ−Ala−X19−X20−X21−Phe−X23−X24−Trp−Leu−X27−X28−X29−X30−R2(I)
[式中、
R1はH、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり;
X2はAib及びD−Alaから選択され;
X10はTyr及びLeuから選択され;
X13はAla、Tyr、及びAibから選択され;
X15はAsp及びGluから選択され;
X16はGlu及びLysから選択され;
X19はGln及びAlaから選択され;
X20はLys及びArgから選択され;
X21はAla及びGluから選択され;
X23はVal及びIleから選択され;
X24はAsn及びGluから選択され;
X27はLeu、Glu、及びValから選択され;
X28はAla、Ser、及びArgから選択され;
X29はAib、Ala、及びGlnから選択され;
X30はLys、Gly、及びY1から選択されるか、又は存在せず;
Y1は(存在する場合)、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Lys−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、及びPro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Serから選択され;
Ψは、側鎖が式−Z1又は−Z2−Z1;
ここで:
{−Z1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はZ2への接続−X−を有する脂肪鎖であり;
(式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み;そして
−X−は結合、−CO−、−SO−、又は−SO2−である)
−Z2−は(存在する場合)、Z1をΨに接続する式:
各Yは独立して、−NH、−NR、−S又は−Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であるか又はスペーサーZ2の別の部分に連結を形成し;
各Xは独立して、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり;
但し、Yが−Sであるとき、Xはそれが結合されている結合であり;
各Vは独立して、Y及びXに連結している二価の有機部分であり;
nは1〜10である)
のスペーサーである}
を有する置換基に結合される、Lys、Arg、Orn又はCysの残基であり、そして、
R2は−NH2又は−OHである]
を有するGIPアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。 - 一般式Ib:
R1−Tyr−X2−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−X10−Ser−Ile−X13−Leu−X15−X16−Ψ−Ala−X19−X20−X21−Phe−X23−X24−Trp−Leu−X27−X28−X29−X30−R2(Ib)
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり;
X2はAib及びD−Alaから選択され;
X10はTyr及びLeuから選択され;
X13はAla、Tyr、及びAibから選択され;
X15はAsp及びGluから選択され;
X16はGlu及びLysから選択され;
X19はGln及びAlaから選択され;
X20はLys及びArgから選択され;
X21はAla及びGluから選択され;
X23はVal及びIleから選択され;
X24はAsn及びGluから選択され;
X27はLeu、Glu、及びValから選択され;
X28はAla、Ser、及びArgから選択され;
X29はAib、Ala、Glu、及びGlnから選択され;
X30はLys、Gly、及びY1から選択されるか、又は存在せず;
Y1は(存在する場合)、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Lys−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、及びPro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Serから選択され;
Ψは、側鎖が式−Z1又は−Z2−Z1;
{ここで:
−Z1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はZ2への接続−X−を有する脂肪鎖であり;
(式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み;そして、
−X−は結合、−CO−、−SO−、又は−SO2−である)
−Z2−は(存在する場合)、Z1をΨに接続する式:
各Yは独立して−NH、−NR、−S又は−Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であるか又はスペーサーZ2の別の部分に連結を形成し;
各Xは独立して、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり;
但し、Yが−Sであるとき、Xはそれが結合されている結合であり;
各Vは独立して、Y及びXに連結している二価の有機部分であり;
nは1〜10である)
のスペーサーである}
を有する置換基に結合される、Lys、Arg、Orn又はCysの残基であり、そして、
R2は−NH2又は−OHである]
を有するGIPアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。 - 一般式II:
R1−Tyr−X2−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−X13−Leu−X15−Glu−Ψ−Ala−Ala−Arg−X21−Phe−X23−X24−Trp−Leu−Leu−X28−X29−X30−R2(II)
[式中、
R1はH、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はpGluであり;
X2はAibとD−Alaから選択され;
X13はAla、Tyrから選択され;
X15はAsp及びGluから選択され;
X21はAla及びGluから選択され;
X23はVal及びIleから選択され;
X24はAsn及びGluから選択され;
X28はAla、Serから選択され;
X29はAla、Glu、及びGlnから選択され;そして、
X30はLys、Gly、及びY1から選択されるか、又は存在せず;
Y1は(存在する場合)、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Lys−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、及びPro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Serから選択され;
Ψは、側鎖が式−Z1又は−Z2−Z1;
{ここで:
−Z1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はZ2への接続−X−を有する脂肪鎖であり;
(式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み;そして、
−X−は結合、−CO−、SO−、又は−SO2−である)
−Z2−は(存在する場合)、Z1をΨに接続する式:
各Yは独立して、−NH、−NR、−S又は−Oであり、ここで、Rはアルキル、保護基であるか又はスペーサーZ2の別の部分に連結を形成し;
各Xは独立して、結合、CO−、SO−、又はSO2−であり;
但し、Yが−Sであるとき、Xはそれが結合されている結合であり;
各Vは独立して、Y及びXに連結している二価の有機部分であり;
nは1〜10である)
のスペーサーである}
を有する置換基に結合される、Lys、Arg、Orn又はCysの残基であり、そして、
R2は−NH2又は−OHである]
を有するGIPアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。 - 以下の残基又は残基の組み合わせ:
Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Ala13、Gln19、Arg20、Ala21;
Asp15、Gln19、Arg20、Ala21;
Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Ala13、Asp15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Asp15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Leu27、Ala28、Gln29;
Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Gln19、Arg20、Ala21;
Leu27、Ala28、Gln29;
Gln19、Arg20、Ala21;
Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Asp15、Gln19、Arg20、Ala21;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Aib2、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21;
Glu15、Leu27、Ala28、Gln29;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Leu27、Ala28、Gln29;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Glu15、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Ala13、Asp15、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Ala13、Asp15、Gln19、Arg20、Ile23、Glu24;
Aib2、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Aib2、Ala13、Gln19、Arg20、Ala21、Glu24;
Asp15、Ile23、Gln29、Glu15、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Glu15、Gln19、Arg20、Ala21;
Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Ala19、Lys20、Glu21;
Ala13、Ala19、Lys20、Glu21;
Ala19、Lys20、Glu21、Ser28;
Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Ala19、Lys20、Glu21、Ser28、Ala29;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21;
Ala13、Asp15、Ala19、Lys20、Glu21;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Ala13、Asp15、Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Glu15、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28、Ala29;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21;
Ala13、Asp15、Glu24、Gln29、Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ala29;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ser28、Ala29;
Ala13、Asp15、Ile23;
Glu27、Ser28、Ala29;
Glu16、Glu27、Ser28、Ala29;
Ala19、Lys20、Glu21、Glu27、Ser28、Ala29;
Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Glu27、Ser28、Ala29;
Val27、Aib29;
Asn24、Val27、Aib29;
Asn24、Aib29;
Ala13、Asp15、Glu27;
Glu15、Glu24;
Glu15、Glu24;及び
Leu10、又はLeu10と組み合わせた上記のいずれか、
を含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 前記GIPアナログの1〜29位が、配列:
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ
と比較して最大8つの変更を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 前記GIPアナログの1〜29位がその配列と比較して6つ以上の変更を有する場合、前記GIPアナログが、Ala20、Lys21、及びGlu22のすべてを有し、且つ、適宜Ser28とAla29の一方又は両方を有する、請求項5に記載のGIPアナログ。
- 前記アナログがAla19、Lys20及びGlu21を有していない場合、そのとき1〜29位が、その配列と比較して4又はそれより少ない変更を有する、請求項5に記載のGIPアナログ。
- 前記GIPアナログの1〜29位が、配列:
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA
と比較して、最大6つの変更を有する、請求項1又は請求項4に記載のGIPアナログ。 - 前記アナログが、Ala19、Lys20、及びGlu21のうちの1つ、2つ、又はすべてを有する、請求項8に記載のGIPアナログ。
- 前記アナログが、次のもの:
Glu15及び/又はGlu16;
Ser28及び/又はAla29;
Val27及び/又はAib29;
Asn24、Val27及び/又はAib29;
Asn24及び/又はAib29;
Glu15及び/又はGlu27;
Ala13、Glu15及び/又はGlu16;
Ala13、Ser28及び/又はAla29;
Ala13、Val27及び/又はAib29;
Ala13、Asn24、Val27及び/又はAib29;
Ala13、Asn24及び/又はAib29;
Ala13、Glu15及び/又はGlu27;
Asp15及び/又はGlu16;
Asp15、Ser28及び/又はAla29;
Asp15、Val27及び/又はAib29;
Asp15、Asn24、Val27及び/又はAib29;
Asp15、Asn24及び/又はAib29;
Asp15及び/又はGlu27;
Glu15又はGlu16又はIle23;
Ile23、Ser28及び/又はAla29;
Ile23、Val27及び/又はAib29、;
Ile23、Asn24、Val27及び/又はAib29;
Ile23、Asn24及び/又はAib29;
Glu15、Ile23及び/又はGlu27;
Aib2及び/又はAla13;
Aib2及び/又はTyr13;
Asp15及び/又はGlu16;
Ile23及び/又はGlu24;
DAla、Ser28及び/又はAla29;
Asn24及び/又はArg20;
Asn24及び/又はAla29、
のうちの1つ以上をさらに有する、請求項9に記載のGIPアナログ。 - 1〜29の間の可変位置に次の残基の組み合わせ:
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
D−Ala2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Ala19、Lys20、Glu21、Val23、Glu24、Leu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Aib13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Asn24、Leu27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ile23、Glu24、Glu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Arg28、Ala29;
Aib2、Leu10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
D−Ala2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Ala19、Lys20、Glu21、Val23、Glu24、Leu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Asn24、Leu27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Glu16、Ala19、Lys20、Glu21、Ile23、Glu24、Glu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Val23、Glu24、Leu27、Arg28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
D−Ala2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Ala19、Lys20、Glu21、Ile23、Glu24、Leu27、Ser28、Ala29;
Aib2、Tyr10、Aib13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Asn24、Leu27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Tyr13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Leu27、Arg28、Ala29;
Aib2、Leu10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Asn24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Asp15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Val27、Ala28、Aib29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Tyr10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29;
Aib2、Leu10、Ala13、Glu15、Lys16、Gln19、Arg20、Ala21、Ile23、Glu24、Glu27、Ala28、Gln29、
の1つを有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 式Iの残基1〜29が、次の配列:
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVNWLLA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAAP;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQ−;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAE;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAE、
を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - ペプチド骨格(式I)が、次の配列:
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVNWLLA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib−KPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDKΨAQRAFVNWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPP;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS、
を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - Ψが、側鎖が式−Z1又は−Z2−Z1を有する置換基に結合されているLysの残基である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 前記置換基が、式−Z2Z1.soを有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- Z1が、HOOC−B−C16-22アルキレン−(CO)−{式中、Bは結合である}である、請求項1〜15のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- Z1が:
17−カルボキシヘプタデカノイル HOOC−(CH2)16−(CO)−;
19−カルボキシノナデカノイル HOOC−(CH2)18−(CO)−;又は
21−カルボキシヘニコサノイル HOOC−(CH2)20−(CO)−、
である、請求項1〜18のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - Z2が、イソGlu、Dapa、又はPeg3のうちの1つの残基を含んでいる、請求項1〜17のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- −Z2−Z1が:
(i)[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3
- 式Iの残基1〜29が、次の配列:
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu)−AQRAFVEWLLAQ;
H−Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−GSGSGG)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLLA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVEWLVA−Aib;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−IsoGlu)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKAFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFIEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)−アセチル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQ;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)−アセチル]−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAA、
を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 前記ペプチド骨格(式I)が、次の配列:
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu)AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
HY−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−GSGSGG)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSI−Aib−LDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLLA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFIEWLESA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−KPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−KPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVNWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVEWLVA−Aib−K;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K[19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQK;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLRA;
Y−DAla−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−IsoGlu)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−Dapa−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVEWLEAQK;
Y−Aib−EGTFTSDLSIALEK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−DAla−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDE−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)アセチル]−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K((19−カルボキシ−ノナデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)アセチル]−Peg3−Peg3)−AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIYLDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS;又は
Y−Aib−EGTFTSDYSIALDK−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル]−イソGlu−Peg3−Peg3)−AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS、
を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 担体との混合物の状態で、請求項1〜21のいずれか1項に記載のGIPアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を含む医薬組成物。
- 注射又は点滴による投与に好適な液体として処方されるか、又は前記GIPアナログの徐放をもたらすように処方される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 医療処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載のGIPアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
- 代謝異常の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載のGIPアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
- 前記代謝異常が、糖尿病又は糖尿病関連障害、或いは肥満又は肥満関連障害である、請求項25に記載の使用のためのGIPアナログ。
- 前記糖尿病関連障害が、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高い空腹時血糖、(例えば、インシュリン治療によって誘発される)低血糖、糖尿病前症、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症、骨関連障害、又はその組み合わせである、請求項26に記載の使用のためのGIPアナログ。
- 前記糖尿病関連障害が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心臓疾患、末梢動脈障害、脳卒中;又はアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、及び炎症誘発状態に関連している病態である、請求項26に記載の使用のためのGIPアナログ。
- 前記糖尿病関連障害が、高い骨折リスクを含めた骨粗鬆症である、請求項26に記載の使用のためのGIPアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
- 前記血液脂質代謝異常が、高トリグリセリド、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、動脈壁におけるプラークの蓄積、又はそれらの組み合わせである、請求項28に記載の使用のためのGIPアナログ。
- 前記血栓形成促進状態が、血中の高フィブリノゲンレベル又は血中の高プラスミノゲンアクチベータインヒビター−1レベルを含む、請求項28に記載の使用のためのGIPアナログ。
- 前記炎症誘発状態が、血中の高C反応性タンパク質レベルを含む、請求項28に記載の使用のためのGIPアナログ。
- 前記肥満関連障害が、炎症に関係している肥満、胆嚢疾患に関係している肥満又は肥満誘発性睡眠時無呼吸であるか、或いはアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、及び炎症誘発状態、又はそれらの組み合わせから選択される病態に関連していてもよい、請求項26に記載の使用のためのGIPアナログ。
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