JP2021506955A - インクレチン類似体およびその使用 - Google Patents

Abstract

ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々で活性を有するインクレチン類似体が提供される。インクレチン類似体は、これらの受容体の各々でバランスのとれた活性および長期間の作用をもたらす構造的特徴を有する。糖尿病、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、および肥満などの疾患を治療するための方法も提供される。【選択図】なし

Description

本開示は、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびグルカゴン受容体の各々での活性を有するインクレチン類似体に関する。本明細書に記載されるインクレチン類似体は、これらの受容体の各々でバランスのとれた活性を提供し、長期間の作用を有する、構造的特徴を有する。そのようなインクレチン類似体は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、脂質異常症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および／または肥満などの障害を治療するために有用であり得る。

過去数十年間、糖尿病の有病率は上昇し続けている。Ｔ２ＤＭは、全ての糖尿病の約９０％を占める、糖尿病の最も一般的な形態である。Ｔ２ＤＭは、インスリン耐性によって引き起こされる高い血糖値を特徴とする。Ｔ２ＤＭの現在の標準治療としては、食事制限および運動、ならびに経口薬での治療およびＧＬＰ−１受容体アゴニストなどのインクレチンベースの療法を含む注射可能な血糖降下薬での治療が挙げられる。

ＧＬＰ−１は、３６アミノ酸ペプチドであり、その主要な生物活性フラグメントは、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、糖尿病患者における高血糖を予防する、３０アミノ酸、Ｃ末端アミド化ペプチド（ＧＬＰ−１_７−３６、配列番号２）として生成される。現在、デュラグルチド、エクセナチド、およびリラグルチドを含む、様々なＧＬＰ−１類似体がＴ２ＤＭを治療するために利用可能である。しかしながら、現在市販されている多くのＧＬＰ−１受容体アゴニストは、嘔気および嘔吐などの胃腸の副作用によって用量が制限されている。経口薬およびインクレチンベースの療法での治療が不十分な場合は、インスリンが検討される。利用可能な治療選択肢にもかかわらず、承認された療法を受けている有意な数の個体が、血糖制御目標に達していない（例えば、Ｃａｓａｇｒａｎｄｅ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ３６：２２７１−２２７９を参照されたい）。

制御されていない糖尿病は、そのような個体の罹患率および死亡率に影響を与える１つ以上の状態を引き起こし得る。Ｔ２ＤＭの主な危険因子のうちの１つは肥満であり、Ｔ２ＤＭを有する個体の大多数（約９０％）は、過体重または肥満である。体脂肪蓄積の低下は、高血糖および心血管事象を含む肥満関連併存症の改善をもたらすであろうことが実証されている。したがって、より良好な疾患管理のために、グルコース制御および体重減少において有効な療法が必要とされる。

その観点から、研究されている新しい療法は、ＧＬＰ−１受容体での活性だけでなく、ＧＩＰおよび／またはグルカゴン受容体などの１つ以上の他の受容体での活性も有する化合物を含む。実際、特定の化合物は、トリプルアゴニスト活性（すなわち、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々での活性）を有すると記載されている。例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／０６７７１６号は、トリプルアゴニスト活性を有するグルカゴン類似体について記載する。同様に、国際特許出願第ＷＯ２０１６／１９８６２４号は、それ自体がＧＬＰ−１類似体であり、トリプルアゴニスト活性を有するエキセンジン−４の類似体について記載する。同様に、国際特許出願第ＷＯ２０１４／０４９６１０号および同第ＷＯ２０１７／１１６２０４号は各々、トリプルアゴニスト活性を有する様々な類似体について記載する。また、国際特許出願第ＷＯ２０１７／１５３３７５号は、ＧＩＰ活性を有するとも述べられているグルカゴンおよびＧＬＰ−１コアゴニストについて記載する。

それにもかかわらず、減量の利点および好ましい副作用プロファイルを備えた、効果的なグルコース制御を提供することができる、特にＴ２ＤＭのための治療の必要性が残っている。また、１日１回、週３回、週２回、または週１回などの低頻度での投与を可能にする、十分に長期間の作用を伴う使用に利用可能な治療剤の必要性が存在する。

本明細書に記載されるインクレチン類似体は、上記の必要性を満たすことを目指す。したがって、本開示は、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々で活性を有するインクレチン類似体について記載する。有利なことに、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、過度の活性に関連する望ましくない副作用を回避しながらその受容体のアゴニズムの利点を提供するために、各受容体で十分な活性を提供する用量の投与を可能にするバランスのとれた活性を有する。また、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、１日１回、週３回、週２回、または週１回などの低頻度で投与することを可能にするＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々で長期間の作用を有する。このように、インクレチン類似体は、グルコース制御の強化、体重低下および／または体組成改善などの代謝利点、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）低下などの脂質利点、ならびに／あるいは骨質量もしくは骨形成の増加または骨吸収の減少などの他の利点をもたらす。本開示はまた、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、および／または代謝障害を含む、他の障害または状態のための有効な治療について記載する。

一実施形態では、以下の式を含むインクレチン類似体であって、
ＹＸ_２ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＸ_１３ＬＤＫＸ_１７ＡＸ_１９Ｘ_２０ＡＦＩＥＹＬＬＸ_２８Ｘ_２９ＧＰＳＳＸ_３４ＡＰＰＰＳ、式中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、Ｘ_１３は、ＬまたはαＭｅＬであり、Ｘ_１７は、共役に利用可能な官能基を有する任意のアミノ酸であり、官能基は、Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸に共役され、Ｘ_１９は、ＱまたはＡであり、Ｘ_２０は、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｑ、またはＨであり、Ｘ_２８は、ＥまたはＡであり、Ｘ_２９は、ＧまたはＡｉｂであり、Ｘ_３４は、ＧまたはＡｉｂ（配列番号５）であり、Ｃ末端アミノ酸は、任意にアミド化される、インクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

別の実施形態では、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、ＮＡＳＨ、肥満、およびＴ２ＤＭなどの疾患を治療するための方法が提供される。そのような方法は、それを必要とする個体に、有効量の本明細書に記載されるインクレチン類似体を投与するステップを少なくとも含むことができる。いくつかの例では、疾患は、脂肪性肝疾患、肥満、ＮＡＳＨ、またはＴ２ＤＭである。

別の実施形態では、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、療法における使用のために提供される。例えば、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、ＮＡＳＨ、肥満、およびＴ２ＤＭなどの疾患の治療における使用のために提供される。いくつかの例では、疾患は、脂肪性肝疾患、肥満、ＮＡＳＨ、またはＴ２ＤＭである。

別の実施形態では、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、ＮＡＳＨ、肥満、およびＴ２ＤＭを治療するための薬剤の製造における使用のために提供される。いくつかの例では、疾患は、脂肪性肝疾患、肥満、ＮＡＳＨ、またはＴ２ＤＭである。

別の実施形態では、本明細書に記載されるインクレチン類似体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。

別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を、インクレチン類似体、医薬組成物、および方法の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料は、本明細書に記載されている。

また、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による要素への言及は、文脈が１つおよび１つのみの要素があることを明確に要求しない限り、複数の要素が存在する可能性を排除しない。よって、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、通常「少なくとも１つ」を意味する。

ＧＩＰは、グルコースの存在下で膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激することによってグルコース恒常性において生理的役割を果たす、４２アミノ酸ペプチド（配列番号４）であり、インクレチンである。

ＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、糖尿病患者における高血糖を予防することが示されている、３６アミノ酸ペプチド（配列番号２）であり、またインクレチンである。

グルカゴンは、肝細胞上のグルカゴン受容体に結合し、これを活性化することによって血糖の維持を助け、肝臓に、グリコーゲン分解と呼ばれるプロセスを通して、グリコーゲンの形態で保存されるグルコースを放出させる、２９アミノ酸ペプチド（配列番号１）である。

オキシントモジュリン（ＯＸＭ）は、グルカゴンの２９アミノ酸配列だけでなく、グルカゴンおよびＧＬＰ−１の両方の受容体を活性化するオクタペプチドカルボキシ末端伸長（配列番号３）も含み、ＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体の効力がわずかに高い、３７アミノ酸ペプチドである。

Ｔ２ＤＭに加えて、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、および／またはグルカゴン受容体のうちの１つ以上での活性を有するインクレチンおよびその類似体は、例えば、肥満、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ、脂質異常症、メタボリックシンドローム、骨関連障害、アルツハイマー病、ならびにパーキンソン病を含む、多くの他の状態、疾患、または障害における治療価値の可能性を有すると記載されている。例えば、Ｊａｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６：４４０−４４６；Ｃａｒｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３１：２３−３１；Ｆｉｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２２：３５９−３７６；Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｐｏｔｅｎｔ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａ ＮＡＳＨ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ＧＬＰ−１／Ｇｌｕｃａｇｏｎ／ＧＩＰ ｔｒｉｐｌｅ−ａｇｏｎｉｓｔ （ＨＭ１５２１１），ＡＤＡ Ｐｏｓｔｅｒ １１３９−Ｐ；Ｄｉｎｇ（２００８）Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．２３：５３６−５４３；Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１６７８：６４−７４；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．９７：７２１−７６６；Ｆｉｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．５：２０９；Ｈｏｌｓｃｈｅｒ （２０１４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．４２：５９３−６００を参照されたい。

本明細書で使用されるとき、「約」とは、例えば、記載された濃度、長さ、分子量、ｐＨ、配列同一性、時間枠、温度、または体積などの値（複数可）の統計的に有意な範囲内を意味する。そのような値または範囲は、所与の値または範囲の典型的には２０％以内、より典型的には１０％以内、さらにより典型的には５％以内の規模以内であり得る。「約」によって包含される許容される変動は、研究下の特定のシステムに依存し、当業者によって容易に理解され得る。

本明細書で使用されるとき、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、またはグルカゴン受容体のうちの１つ以上に関して、「活性」、「活性化する」、「活性化すること」などは、以下に記載されるインビトロアッセイなどの当該技術分野で知られているアッセイを使用して測定されるように、受容体（複数可）に結合する、および受容体（複数可）での応答を誘導する、本明細書に記載されるインクレチン類似体などの化合物の能力を意味する。

本明細書で使用されるとき、「共役に利用可能な官能基を有するアミノ酸」とは、例えば、リンカーによって脂肪酸に共役され得る官能基を有する任意の天然または非天然アミノ酸を意味する。そのような官能基の例には、アルキニル、アルケニル、アミノ、アジド、ブロモ、カルボキシル、クロロ、ヨード、およびチオール基が含まれるが、これらに限定されない。そのような官能基を含む天然アミノ酸の例としては、Ｋ（アミノ）、Ｃ（チオール）、Ｅ（カルボキシル）、およびＤ（カルボキシル）が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸」とは、１６〜２２個の炭素原子を有するカルボン酸を意味する。本明細書での使用に好適なＣ_１６−Ｃ_２２脂肪酸は、飽和一酸または飽和二酸であり得る。本明細書で使用されるとき、「飽和」とは、脂肪酸が炭素−炭素二重結合または三重結合を含有しないことを意味する。

本明細書で使用されるとき、「有効量」とは、それを必要とする個体への単回または複数回投与後、診断または治療下のそのような個体において所望の効果を提供する、本明細書に記載される１つ以上のインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩の量、濃度、または用量を意味する。有効量は、既知技法の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により容易に決定され得る。個体についての有効量を決定する際には、哺乳動物の種、そのサイズ、年齢、および健康状態全般、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度、関与、または重症度、個々の患者の応答、投与される特定のインクレチン類似体、投与の様式、投与される調製物の生物学的利用能特性、選択される用量レジメン、併用薬の使用、ならびに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の因子が考慮される。

本明細書で使用されるとき、「長期間の作用」とは、インクレチン類似体の結合親和性および活性が、天然ヒトＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴンペプチドよりも長い期間継続し、少なくとも１日１回、またはさらに週３回、週２回、もしくは週１回の低頻度で投与することを可能にすることを意味する。インクレチン類似体の時間作用プロファイルは、以下の例で利用されるものなどの既知の薬物動態試験方法を使用して測定され得る。

本明細書で使用されるとき、「インクレチン類似体」とは、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴンの各々、特にヒトＧＩＰ（配列番号４）、ＧＬＰ−１（配列番号２）、およびグルカゴン（配列番号１）との複数の相違性を有するが、構造的類似性を有する化合物を意味する。本明細書に記載されるインクレチン類似体は、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の親和性およびその各々での活性（すなわち、トリプルアゴニスト活性）を有する化合物をもたらすアミノ酸配列を含む。

本明細書で使用されるとき、「それを必要とする個体」とは、例えば、本明細書に列挙されるものを含む、治療または療法を必要とする状態、疾患、障害、または症状を有する、ヒトなどの哺乳動物を意味する。

本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」、「治療すること」などは、既存の状態、疾患、障害、または症状の進行または重症度の抑制、遅延、停止、または逆転を意味する。

本明細書で使用されるとき、インクレチン類似体を参照して、「トリプルアゴニスト活性」とは、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々での活性を有するインクレチン類似体、特に、過剰な活性に関連する望ましくない副作用を回避しながら、その受容体のアゴニズムの利点を提供するために各受容体でバランスのとれた十分な活性を有する類似体を意味する。また、トリプルアゴニスト活性を有するインクレチン類似体は、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々で長期間の作用を有し、これは１日１回、週３回、週２回、または週１回の低頻度で投与することを有利に可能にする。

本明細書に記載されるインクレチン類似体の構造的特徴は、各受容体での活性の好ましい効果を得るために、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々での十分な活性（すなわち、トリプルアゴニスト活性）を有するが、他の２つの受容体での活性を圧倒するか、または全ての３つの受容体で活性をもたらすために十分な用量で投与される場合に望ましくない副作用をもたらすかのいずれかのために、任意の１つの受容体ではそれほどの活性を有さない類似体をもたらす。特定の実施形態におけるそのような構造的特徴の非限定的な例は、配列番号５を参照して、最適なグルカゴンおよびＧＩＰ活性に寄与することが見出された、１３位のＬまたはαＭｅＬ、最適なＧＩＰ活性に寄与することが見出された、２０位のＡｉｂ、最適なグルカゴン活性に寄与することが見出された、１７位のアシル化、ならびに最適なグルカゴンおよび／またはＧＩＰ活性に寄与することが見出された、２５位のＹを含む。そのような構造的特徴の他の例には、全ての３つ受容体での最適な結合および効力に寄与することが見出された、２２、２４、および２８〜３９位の本明細書に記載されるアミノ酸が含まれる。

本明細書に記載されるインクレチン類似体の構造的特徴はまた、水溶液中の類似体の可溶性の改善、化学的および物理的製剤安定性の改善、薬物動態プロファイルの拡張、ならびに免疫原性の可能性の最小化を含む、治療処置としてのそれらの開発可能性に関連する多くの他の有益な属性を有する類似体をもたらす。そのような属性をもたらす特定の構造的特徴の非限定的な例には、最適な薬物動態（ＰＫ）プロファイルおよび開発可能性に寄与する、Ｃ_２０脂肪酸での１７位のアシル化、最適なＰＫプロファイルおよび開発可能性に寄与する、２０位のＡｉｂ、αＭｅＫ、Ｑ、またはＨ、ならびに最適なＰＫ、免疫原性、開発可能性、および安定性に寄与する、２２、２４、および２８〜３９位のアミノ酸が含まれる。

前述の構造的特徴リストは、包括的なものではなく、例示的なものであり、本明細書に記載される例示的な類似体の有益な特性の組み合わせは、単独での任意の修飾の結果ではなく、代わりに本明細書に記載される構造的特徴の新規組み合わせを通して達成されることが留意されるべきである。加えて、前述の修飾リストの上記効果は、これらの修飾の多くが、以下に記載されるように、本明細書に記載される化合物の特性にとって重要な他の効果も有するので、排他的ではない。

本明細書に記載されるインクレチン類似体のアミノ酸配列は、典型的には標準的な１文字のコード（例えば、Ｌ＝ロイシン）を使用して示される、天然発生アミノ酸、および天然アミノ酸のアルファ−メチル置換残基（例えば、α−メチルロイシン（αＭｅＬ）およびα−メチルリジン（αＭｅＫ））、ならびにアルファアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）などの、特定の他の非天然アミノ酸を組み込む。これらのアミノ酸の構造を以下に示す。

上記のように、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、天然のヒトペプチドのいずれかと、構造的類似性を有するが、多くの構造的相違性を有する。例えば、天然ヒトＧＩＰ（配列番号４）と比較される場合、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、２、３、７、１３、１４、１７、１８〜２１、２３〜２５、２８〜２９、および３０〜４２位のうちの１つ以上での修飾を含む。いくつかの例では、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、２、３、７、１３、１４、１７、１８、２０、２１、２３〜２５、２９、および３０〜４２位の各々での天然ヒトＧＩＰ（配列番号４）のアミノ酸への修飾を含む。特定の例では、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、以下のアミノ酸修飾：２位のＡｉｂ、３位のＱ、７位のＴ、１３位のＬまたはαＭｅＬ、１４位のＬ、任意にリンカーの使用を通して、Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸を有するＫ側鎖のイプシロン−アミノ基への共役を通して修飾される、１７位の修飾Ｋ残基、１８位のＡ、２１位のＡ、２３位のＩ、２４位のＥ、２５位のＹ、２９位のＧまたはＡｉｂ、ならびにＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２６）およびＧＰＳＳ−Ａｉｂ−ＡＰＰＰＳ（配列番号２７）（および尾部の切断類似体）から選択されるアミノ酸配列での３０〜４２位のアミノ酸の置換を含む。さらに他の例では、本明細書に記載されるインクレチン類似体はまた、１９位のＡ、２０位のαＭｅＫ、Ａｉｂ、またはＨ、および２８位のＥのうちの１つ以上の修飾を含む。特定の例では、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、アミド化されている。本明細書に記載される変化に加えて、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、類似体がＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々に結合し、これを活性化することができるままであるという条件で、１つ以上の追加のアミノ酸修飾を含み得る。

上記のように、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、共役に利用可能な官能基を有する天然または非天然アミノ酸に、例えば、リンカーによって、共役された脂肪酸部分を含む。そのような共役は、アシル化と称されることもある。特定の例では、共役に利用可能な官能基を有するアミノ酸は、Ｋ、Ｃ、Ｅ、およびＤであり得る。特定の例では、共役に利用可能な官能基を有するアミノ酸は、共役がＫ側鎖のイプシロン−アミノ基に対するものである、Ｋである。

本明細書に記載されるインクレチン類似体のアシル化は、この構造を含めるための最適な場所であると決定された、配列番号５における１７位にある。脂肪酸、および特定の実施形態では、リンカーは、アルブミン結合剤として作用し、長期作用型化合物を生成する可能性を提供する。

本明細書に記載されるインクレチン類似体は、直接結合またはリンカーのいずれかによって、アミノ酸の官能基に化学的に共役されたＣ_１６−Ｃ_２２脂肪酸を利用する。脂肪酸の長さおよび組成は、インクレチン類似体の半減期、インビボ動物モデルにおけるそれらの効力、ならびにそれらの可溶性および安定性に影響を与える。Ｃ_１６−Ｃ_２２飽和脂肪一酸または二酸への共役は、望ましい半減期、インビボ動物モデルにおける望ましい効力、ならびに望ましい可溶性および安定性の特性を示す、インクレチン類似体をもたらす。

本明細書での使用のための飽和Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸の例としては、それらの分岐および置換誘導体を含む、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）（Ｃ_１６一酸）、ヘキサデカン二酸（Ｃ_１６二酸）、マルガリン酸（ヘプタデカン酸）（Ｃ_１７一酸）、ヘプタデカン二酸（Ｃ_１７二酸）、ステアリン酸（Ｃ_１８一酸）、オクタデカン二酸（Ｃ_１８二酸）、ノナデシル酸（ノナデカン酸）（Ｃ_１９一酸）、ノナデカン二酸（Ｃ_１９二酸）、アラカジン酸（エイコサン酸）（Ｃ_２０一酸）、エイコサン二酸（Ｃ_２０二酸）、ヘンエイコシル酸（ヘンエイコサン酸）（Ｃ_２１一酸）、ヘンエイコサン酸（Ｃ_２１二酸）、ベヘン酸（ドコサン酸）（Ｃ_２２一酸）、ドコサン二酸（Ｃ_２２二酸）が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の例では、Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸は、飽和Ｃ_１８一酸、飽和Ｃ_１８二酸、飽和Ｃ_１９一酸、飽和Ｃ_１９二酸、飽和Ｃ_２０一酸、飽和Ｃ_２０二酸、ならびにそれらの分岐および置換誘導体であり得る。より特定の例では、Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸は、ステアリン酸、アラカジン酸、およびエイコサン二酸、特にアラカジン酸であり得る。

いくつかの例では、リンカーは、１〜４つのアミノ酸、アミノポリエチレングリコールカルボキシレート、またはそれらの混合物を有することができる。特定の例では、アミノポリエチレングリコールカルボキシレートは、以下の構造を有し、

式中、ｍは、１〜１２の任意の整数であり、ｎは、１〜１２の任意の整数であり、ｐは、１または２である。

特定の例では、リンカーは、任意に１〜４つのアミノ酸と組み合わされた、１つ以上の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分を有することができる。

リンカーが少なくとも１つのアミノ酸を含む例では、アミノ酸は、１〜４つのＧｌｕまたはγＧｌｕアミノ酸残基であり得る。いくつかの例では、リンカーは、そのＤ形態を含む、１つまたは２つのＧｌｕまたはγＧｌｕアミノ酸残基を含むことができる。例えば、リンカーは、１つまたは２ついずれかのγＧｌｕアミノ酸残基を含むことができる。あるいは、リンカーは、最大３６個の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分との組み合わせで使用される１〜４つのアミノ酸残基（例えば、ＧｌｕまたはγＧｌｕアミノ酸など）を含むことができる。具体的には、リンカーは、１〜４つのＧｌｕまたはγＧｌｕアミノ酸と１〜４つの（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分との組み合わせであり得る。他の例では、リンカーは、１つまたは２つのγＧｌｕアミノ酸と１つまたは２つの（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分との組み合わせであり得る。

特定の例では、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、以下の式の構造を有するリンカーおよび脂肪酸成分を有し、
（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γＧｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ_２）ｃ−ＣＯ_２Ｈ、
式中、ａは、０、１、または２であり、ｂは、１または２であり、ｃは、１６または１８である。特定の例では、ａは、２であり、ｂは、１であり、ｃは、１８であり、その構造を以下に示す。
。

別の特定の例では、ａは、１であり、ｂは、２であり、ｃは、１８であり、その構造を以下に示す。

別の特定の例では、ａは、０であり、ｂは、２であり、ｃは、１８であり、その構造を以下に示す。

別の特定の例では、ａは、１であり、ｂは、１であり、ｃは、１８であり、その構造を以下に示す。

以下の実施例１〜２０の化学構造に示されるように、上記のリンカー−脂肪酸部分は、リジン（Ｋ）側鎖のイプシロン（ε）−アミノ基に連結することができる。

ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々についての本明細書に記載されるインクレチン類似体の親和性は、例えば、以下の例に記載されるものを含む、受容体結合レベルを測定するための当該技術分野で知られる技法を使用して測定され得、一般的には阻害定数（Ｋｉ）値として表される。受容体の各々での本明細書に記載されるインクレチン類似体の活性はまた、例えば、以下に記載されるインビトロ活性アッセイを含む、当該技術分野で知られる技法を使用して測定され得、一般的には有効濃度５０（ＥＣ_５０）値として表され、これは、用量応答曲線において最大半量シミュレーションを引き起こす化合物の濃度である。

本明細書に記載されるインクレチン類似体は、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）によって投与することができる、医薬組成物として製剤することができる。そのような医薬組成物およびそれを調製するための技法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｔｒｏｙ，Ｅｄ．，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６）を参照されたい。特定の例では、インクレチン類似体は、皮下投与される。

本明細書に記載されるインクレチン類似体は、いくつかの無機および有機酸／塩基のいずれかと反応して、薬学的に許容される酸／塩基付加塩を形成し得る。薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な技法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２^ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１）を参照されたい）。本明細書での使用のための薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、および／または酢酸塩が含まれる。

本開示はまた、本明細書に記載されるインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩を合成する新規中間体および方法を提供し、したがって包含する。本明細書に記載される中間体およびインクレチン類似体は、当該技術分野で知られる様々な技法によって調製することができる。例えば、化学合成を使用する方法は、以下の実施例に例示される。記載される経路の各々についての具体的な合成ステップは、本明細書に記載されるインクレチン類似体を調製するために異なる方法で組み合わされ得る。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。

本明細書に記載される特定のインクレチン類似体は、一般に、広い投与量範囲にかけて有効である。例えば、週１回投与の投与量は、約０．０１〜約３０ｍｇ／人／週の範囲内、約０．１〜約１０ｍｇ／人／週の範囲内、またはさらに約０．１〜約３ｍｇ／人／週の範囲内に含まれ得る。よって、本明細書に記載されるインクレチン類似体は、１日１回、週３回、週２回、または週１回投与され、特に週１回投与され得る。

本明細書に記載されるインクレチン類似体は、様々な状態、障害、疾患、または症状を治療するために使用され得る。特に、個体におけるＴ２ＤＭを治療するための方法が提供され、そのような方法は、そのような治療を必要とする個体に、有効量の、本明細書に記載されるインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを少なくとも含む。

加えて、個体における肥満を治療するための方法が提供され、そのような方法は、そのような治療を必要とする個体に、有効量の、本明細書に記載されるインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを少なくとも含む。

加えて、個体における非治療的減量を誘発するための方法が提供され、そのような方法は、そのような治療を必要とする個体に、有効量の、本明細書に記載されるインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを少なくとも含む。

加えて、個体におけるメタボリックシンドロームを治療するための方法が提供され、そのような方法は、そのような治療を必要とする個体に、有効量の、本明細書に記載されるインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを少なくとも含む。

加えて、個体におけるＮＡＳＨを治療するための方法が提供され、そのような方法は、そのような治療を必要とする個体に、有効量の、本明細書に記載されるインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを少なくとも含む。

加えて、個体におけるＮＡＦＬＤを治療するための方法が提供され、そのような方法は、そのような治療を必要とする個体に、有効量の、本明細書に記載されるインクレチン類似体、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを少なくとも含む。

これらの方法において、インクレチン類似体の有効性は、例えば、血中グルコースの有意な減少を観察すること、インスリンの有意な増加を観察すること、ＨｂＡ１ｃの有意な減少を観察すること、および／または体重の有意な減少を観察することによって評価することができる。

あるいは、本明細書に記載されるインクレチン類似体またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする個体における骨強度を改善するために使用され得る。いくつかの例では、それを必要とする個体は、骨化機能低下症もしくは類骨組織形成機能低下症を有するか、または骨折、関節筋力回復術、人工装具インプラント、歯科インプラント、および／もしくは脊椎固定から治癒している。本明細書に記載されるインクレチン類似体はまた、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの他の障害を治療するために使用され得る。

ペプチド合成
実施例１：
実施例１は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−αＭｅＫ−ＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号７）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、αＭｅＫ２０、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１のペプチド主鎖は、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ １２−Ｃｈａｎｎｅｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）でフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）／ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）化学を使用して合成される。

樹脂は、０．３〜０．４ｍｅｑ／ｇの置換での１％ＤＶＢ架橋ポリスチレン（Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋ−ＭＢＨＡ Ｌｏｗ Ｌｏａｄｉｎｇ樹脂、１００−２００メッシュ、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からなる。標準的な側鎖保護基が使用される。Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨは、１７位のリジンに使用され、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）は１位のチロシンに使用される。各カップリングステップ（７分間×２回）に先立ち、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを使用して、Ｆｍｏｃ基を除去する。全ての標準的なアミノ酸カップリングは、Ｆｍｏｃアミノ酸（０．３ｍＭ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＭ）、およびＯｘｙｍａ（０．９ｍＭ）の等モル比を使用して、理論上ペプチド負荷に対して９倍のモル過剰で、第１級アミンに１時間、第２級アミンに３時間実施される。例外は、３時間カップリングされる、Ｃα−メチル化アミノ酸へのカップリングである。ペプチド主鎖の合成が完了した後、樹脂をＤＣＭで６回十分に洗浄して、残留ＤＭＦを除去する。１７位のリジンのＭｔｔ保護基は、ＤＣＭで、３０％ヘキサフルオロイソプロパノール（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）処理を２回施して（４０分処理×２回）、ペプチド樹脂から選択的に除去される。

脂肪酸−リンカー部分のその後の付着は、２−［２−（２−Ｆｍｏｃ−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸（Ｆｍｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨ、ＣｈｅｍＰｅｐ，Ｉｎｃ．）、Ｆｍｏｃ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、およびモノ−ＯｔＢｕ−エイコサン二酸（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ、上海、中国）のカップリングにより達成される。３倍過剰の試薬（ＡＡ：ＰｙＡＯＰ：ＤＩＰＥＡ＝１：１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）が、１時間長の各カップリングに使用される。

合成が完了したら、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、完全に空気乾燥させる。乾燥樹脂を、室温で２時間、１０ｍＬの開裂カクテル（トリフルオロ酢酸：水：トリイソプロピルシラン、９５：２．５：２．５体積／体積）で処理する。樹脂を濾別し、各々２ｍＬのニートＴＦＡで２回洗浄し、合わせた濾液を５倍冷ジエチルエーテル（−２０℃）で処理して、粗ペプチドを沈殿させる。その後、ペプチド／エーテル懸濁液を３５００ｒｐｍで２分間遠心分離して固体ペレットを形成し、上清を傾瀉し、固体ペレットをエーテルでさらに２回粉砕し、真空中で乾燥させる。粗ペプチドを２０％アセトニトリル／２０％酢酸／６０％水で可溶化し、１００％アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ／水バッファーシステム（６０分で３０〜５０％アセトニトリル）の線形勾配を有するＬｕｎａ５μｍフェニル−ヘキシル調製用カラム（２１×２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。ペプチドの純度は分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して評価され、プーリング基準は９５％を超える。実施例１の主なプール純度は、９８．８％であることが分かる。最終主要生成物プールのその後凍結乾燥は、凍結乾燥ペプチドＴＦＡ塩をもたらす。分子量は、ＬＣ−ＭＳによって決定される（ｏｂｓｄ：Ｍ＋４Ｈ＋／４＝１２２６．８、Ｃａｌｃ Ｍ＋４Ｈ＋／４＝１２２６．９）。

実施例２：
実施例２は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号６）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例２の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例２の分子量を確認する。

実施例３：
実施例３は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−αＭｅＫ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号８）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、およびαＭｅＫ２０を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例３の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例３の分子量を確認する。

実施例４：
実施例４は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号９）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例４の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例４の分子量を確認する。

実施例５：
実施例５は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＡＱＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１０）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例５の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例５の分子量を確認する。

実施例６：
実施例６は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＡＱＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１１）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、およびＫ１７を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例６の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例６の分子量を確認する。

実施例７：
実施例７は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１２）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、およびＫ１７を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例７の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例７の分子量を確認する。

実施例８：
実施例８は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−αＭｅＫ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１３）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、およびαＭｅＫ２０を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例８の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例８の分子量を確認する。

実施例９：
実施例９は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（γＧｌｕ）_２−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１４）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、およびＫ１７を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例９の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例９の分子量を確認する。

実施例１０：
実施例１０は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１５）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、およびＫ１７を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１０の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１０の分子量を確認する。

実施例１１：
実施例１１は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１６）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、およびＡｉｂ２０を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１１の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１１の分子量を確認する。

実施例１２：
実施例１２は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１７）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、およびＡｉｂ２０を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１２の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１２の分子量を確認する。

実施例１３：
実施例１３は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１８）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１３の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１３の分子量を確認する。

実施例１４：
実施例１４は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳ−Ａｉｂ−ＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号１９）。

以下は、残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ａｉｂ２９、およびＡｉｂ３４を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１４の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１４の分子量を確認する。

実施例１５：
実施例１５は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号２０）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１５の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１５の分子量を確認する。

実施例１６：
実施例１６は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号２１）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、およびＡｉｂ２０を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１６の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１６の分子量を確認する。

実施例１７：
実施例１７は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号２２）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１７の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１７の分子量を確認する。

実施例１８：
実施例１８は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号２３）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、およびＡｉｂ２０を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１８の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１８の分子量を確認する。

実施例１９：
実施例１９は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）_２−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号２４）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例１９の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例１９の分子量を確認する。

実施例２０：
実施例２０は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２（配列番号２５）。

以下は、残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＡｉｂ２９を除いて、標準的な１文字アミノ酸コードを使用する、実施例２０の構造の描写であり、これらのアミノ酸残基の構造は、拡張されている。

実施例１について上述されるものと同様のプロセスを使用して、ペプチド主鎖を合成し、脂肪酸−リンカー部分に共役し、純度を調べ、実施例２０の分子量を確認する。

インビトロ機能
結合親和性：
放射性リガンド競合結合アッセイを実施して、例示的な化合物およびコンパレーター分子の平衡解離定数を決定する。そのようなアッセイは、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法およびヒトＧＩＰ受容体（ＧＩＰＲ）、ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）、またはヒトグルカゴン受容体（ＧｃｇＲ）を過剰発現するトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞から調製される膜を使用する。

アッセイは、非特異的遮断剤としてのバシトラシンの存在下で行われ、試験類似体のアシル化部分が標準的なアッセイバッファーで使用されるタンパク質成分（例えば、アルブミン）に結合することを防止する。

競合曲線は、特異的阻害パーセント（ｙ軸）対化合物の対数濃度（ｘ軸）としてプロットされ、可変勾配（ＡＢａｓｅまたはＧｅｎｅｄａｔａ）での４パラメータ非線形回帰フィットを使用して分析される。Ｋ_ｉ値は、式Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（Ｄ／Ｋ_ｄ））に従って計算され、式中、ＩＣ_５０は、結合の５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、Ｄは、アッセイに使用される放射性リガンドの濃度であり、Ｋ_ｄは、飽和結合分析から決定される、受容体および放射性リガンドの平衡解離定数である（以下の表１に示される）。

表２に見られるように、例示的な類似体は、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体の各々で結合親和性を有する。

機能的活性：
機能的活性は、ＧＩＰ−Ｒ−ＧＬＰ−１Ｒ−およびＧｃｇＲ−発現ＨＥＫ−２９３クローン細胞株において決定される。２０μｌアッセイ体積中、１Ｘ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３５０５０）、０．２５％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏカタログ番号２６４００）、０．０５％画分Ｖ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５２６０）、２５０μＭのＩＢＭＸ、および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０）を補充した、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中のペプチド（２０ポイントＣＲＣ、２．７５倍Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈）で、各受容体過剰発現細胞株を処理する。

室温で６０分インキュベーション後、得られる細胞内ｃＡＭＰの増加を、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ ＨＴＲＦアッセイキット（６２ＡＭ４ＰＥＪ）を使用して定量的に決定する。簡潔に、細胞溶解バッファー中のｃＡＭＰ−ｄ２共役体、続いて同様に細胞溶解バッファー中の抗体、抗ｃＡＭＰ−ｃＡＭＰ−Ｅｕ^３＋−クリプテートを添加することによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを検出する。得られる競合アッセイを、室温で少なくとも６０分間インキュベートし、次いで、３２０ｎｍでの励起ならびに６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光でＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）機器を使用して検出する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ単位（６６５ｎｍ／６２０ｎｍでの発光＊１０，０００）は、存在するｃＡＭＰの量に反比例し、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して１ウェル当たりのｎＭ ｃＡＭＰに変換した。

各ウェルで生成されたｃＡＭＰの量（ｎＭ）を、ヒトＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ_２、ヒトＧｃｇ、またはヒトＧＩＰ（１−４２）ＮＨ_２のいずれかで観察された最大応答のパーセントに変換する。４パラメータロジスティック方程式にフィットさせた、最大応答パーセント対添加ペプチド濃度を使用する非線形回帰分析によって、相対ＥＣ_５０値を誘導する。

例示的な類似体およびｈＧＩＰ（１−４２）ＮＨ_２、ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ_２、およびｈＧｃｇのデータを以下の表３に示す。

表３に見られるように、ＦＢＳおよびＢＳＡの存在下では、例示的な類似体は、天然のリガンドよりも低い、ヒトＧＩＰ−Ｒ、ＧＬＰ−１Ｒ、およびＧｃｇＲ ｃＡＭＰ ｃＡＭＰアッセイによって決定されるアゴニスト活性を有する。

ｃＡＭＰアッセイの追加セットが、ヒトＧＬＰ−１、ＧＩＰ、およびグルカゴン受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞において実施される。均一時間分解蛍光測定法を使用して、アッセイを実施し、分析された分子の脂肪酸部分と相互作用しない非特異的ブロッカーとして（血清アルブミンの代わりに）カゼインの存在下で行われる例示的な類似体およびコンパレーター分子の固有の効力を決定する。

細胞内ｃＡＭＰレベルは、標準曲線を使用する外挿によって決定される。化合物の用量応答曲線を、最小値（バッファーのみ）と最大値（各対照リガンドの最大濃度）に正規化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメータ非線形回帰フィット（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ １３）を使用して分析する。ＥＣ_５０は、用量応答曲線において最大半量シミュレーションを引き起こす化合物の濃度である。

データを以下で表４に提供する。

表４に見られるように、例示的な類似体は、０．１％カゼインの存在下で、ヒトＧＩＰ、ＧＬＰ−１、およびグルカゴン受容体からのｃＡＭＰを刺激する。

インビボ研究
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける薬物動態：
例示的な類似体の薬物動態を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの１００ｎＭ／ｋｇの単回皮下投与後に評価する。血液試料を１２０時間かけて収集し、得られた個々の血漿濃度を使用して薬物動態パラメータを計算する。ペプチド血漿（Ｋ_３ ＥＤＴＡ）濃度を、類似体のインタクト質量を測定した適格なＬＣ／ＭＳ法を使用して決定する。内部標準としての各ペプチドおよび類似体を、０．１％ギ酸を含むメタノールを使用して、１００％特定血漿から抽出する。ＬＣ／ＭＳ検出には、Ｔｈｅｒｍｏ Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅ、高解像度機器、およびＴｈｅｒｍｏ Ｅａｓｙ Ｓｐｒａｙ ＰｅｐＭａｐが組み合わされる。平均薬物動態パラメータを表５に示す。

表５に見られるように、例示的な類似体は、拡張された薬物動態プロファイルを示す。

雄Ｗｉｓｔａｒラットにおけるインスリン分泌に対するインビボ効果：
ラット（雄Ｗｉｓｔａｒ）における静脈内ブドウ糖負荷試験（ｉｖＧＴＴ）を使用して、例示的な類似体のインスリン分泌能を推定する。ＧＬＰ−１ ＲＡセマグルチドを陽性対照として使用する。頸静脈および頸動脈（Ｅｎｖｉｇｏ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、２８０−３２０グラム）にカニューレを外科的にインプラントしたラットを、フィルタートップを有するポリカーボネートケージに、１ケージ当たり１匹収容する。ラットは、２１℃で１２時間の明暗サイクルで維持し、２０１４ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔ（Ｅｎｖｉｇｏ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）および脱イオン水を自由に摂取する。ラットは、体重によって無作為化し、グルコース投与の１６時間前に例示的な類似体を１．５ｍＬ／ｋｇ皮下（ｓｃ）投与し、次いで絶食させる。２１１ｎＭのストック濃度の典型的な類似体を、トリスバッファーｐＨ８．０で６．６６７ｎＭｏｌ／ｍＬ、２．０ｎＭｏｌ／ｍＬ、０．６６７ｎＭｏｌ／ｍＬ、０．２ｎＭｏｌ／ｍＬに希釈し、試験される用量は、ビヒクル、１、３、および１０ｎＭｏｌ／ｋｇ、いくつかの場合では０．３および３０ｎＭｏｌ／ｋｇである。セマグルチドは、陽性対照として使用し、そのインスリン分泌効果は、その独自の試験（ビヒクルならびに１、３、１０、および３０ｎＭｏｌ／ｋｇ用量）および例示的な類似体（１０ｎＭｏｌ／ｋｇ用量）の各実施の両方で測定される。

０時点の血液試料をＥＤＴＡチューブに収集し、その後グルコースを投与する（０．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ）。血液試料を、グルコースの静脈内投与後２、４、６、１０、２０、および３０分時点のグルコースおよびインスリンレベルについて収集する。血漿インスリンは、電気化学発光アッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して決定する。インスリン曲線下面積（ＡＵＣ）を調べ、ｎ＝各群６動物でビヒクル対照と比較する。

統計分析は、一元配置分散分析でのＪＭＰ、続いてビヒクル対照とのダネットの比較を使用して行う。データを以下で表６に提供する。

表６に見られるように、例示的な類似体は、インスリン分泌の用量依存性増加を示す。

食餌誘発性肥満Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける研究：
本明細書に記載される例示的なインクレチン類似体は、糖尿病だけでなく、インスリン抵抗性および糖尿病に関連する併存疾患（脂質異常症、肥満、肝脂肪症など）の集合である、メタボリックシンドロームの治療としても提案される。体重減少、代謝、体組成、および肝脂肪症などのパラメータに対する例示的な類似体の効果を調査するために、それらをＣ５７ＢＬ／６食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスに投与した。これらの動物は、糖尿病ではないが、１８週間にわたって高脂肪の食餌が与えられた後、メタボリックシンドロームの全ての特性であるインスリン抵抗性、脂質異常症、および肝脂肪症を示す。

具体的には、カロリーが豊富な食餌で維持された２４〜２５週齢のＤＩＯ雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスが、以下の研究に使用される。１２時間の明／暗サイクル（２２：００点灯）ならびに食餌（ＴＤ９５２１７）および水の自由アクセスを有する温度制御した（２４℃）施設に、マウスを個々に収容する。施設に最低２週間順応後、動物の各実験群が同様の体重を有するように、マウスをそれらの体重に応じて無作為化する。体重は、４０〜５１ｇの範囲である。

全ての群は、５〜６匹のマウスを含有する。ビヒクル、ビヒクルに溶解した例示的な類似体（ｐＨ８．０の４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）、およびビヒクルに溶解したセマグルチドを、皮下（ＳＣ）注射（１０ｍＬ／ｋｇ）によって、１５日間にわたって３日毎に暗サイクルの開始の３０分〜９０分前に、自由に給餌されたＤＩＯマウスに投与する。１、４、７、１０、および１３日目にＳＣ注射を行う。研究を通して、体重および食物摂取を測定する。

体重の絶対変化は、ビヒクル、類似体、またはセマグルチドの第１の注射の前に同じ動物の体重を差し引くことによって計算する。０日目および１５日目に、Ｅｃｈｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を使用して核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって総脂肪質量を測定する。１５日目に、暗期の前に動物を犠死させ、肝臓を取り出して凍結する。屠殺時に収集される肝臓のホモジネートから決定される、肝臓トリグリセリド、および血漿コレステロールを、Ｈｉｔａｃｈｉ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｐ臨床分析装置で測定する。

データは、以下の表７および８において、１群あたり５〜６匹の動物の平均±ＳＥＭとして示される。統計分析は、反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて多重比較のダネットの方法を使用して行う。有意差はｐ＜０．０５で特定される。

上記の表７に見られるように、例示的な類似体は、体重の用量依存的性減少を示す。

３ｎｍｏｌ／ｋｇ用量での代謝パラメータのデータを以下で表８に提供する。

実質的な体重減少に加えて、表８に見られるように、例示的な類似体は、血中グルコース、血漿インスリン（インスリン感受性の増加の兆候として）、および血漿コレステロールを低減し、血漿ＡＬＴおよび肝臓トリグリセリドの減少によって示される肝臓の健康を改善する。

配列番号１−ヒトグルカゴン
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ
配列番号２−ヒトＧＬＰ−１（７−３６）アミド
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ_２
配列番号３−ヒトＯＸＭ
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＫＲＮＲＮＮＩＡ
配列番号４−ヒトＧＩＰ
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号５−インクレチン類似体
ＹＸ_２ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＸ_１３ＬＤＫＸ_１７ＡＸ_１９Ｘ_２０ＡＦＩＥＹＬＬＸ_２８Ｘ_２９ＧＰＳＳＸ_３４ＡＰＰＰＳ
式中、
Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
Ｘ_１３は、ＬまたはαＭｅＬであり、
Ｘ_１７は、共役に利用可能な官能基を有する任意のアミノ酸であり、官能基は、Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸に共役され、
Ｘ_１９は、ＱまたはＡであり、
Ｘ_２０は、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｑ、またはＨであり、
Ｘ_２８は、ＥまたはＡであり、
Ｘ_２９は、ＧまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３４は、ＧまたはＡｉｂである
配列番号６−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号７−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−αＭｅＫ−ＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号８−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−αＭｅＫ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号９−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１０−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＡＱＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１１−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＡＱＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１２−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１３−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−αＭｅＫ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１４−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（γＧｌｕ）_２−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１５−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱＨＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１６−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１７−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１８−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号１９−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳ−Ａｉｂ−ＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号２０−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号２１−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号２２−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_２−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号２３−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号２４−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）_２−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号２５−インクレチン類似体
Ｙ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γＧｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１８−ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＬＥ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
配列番号２６−人工配列
ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号２７−人工配列
ＧＰＳＳ−Ａｉｂ−ＡＰＰＰＳ

あるいは、本明細書に記載されるインクレチン類似体またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする個体における骨強度を改善するために使用され得る。いくつかの例では、それを必要とする個体は、骨化機能低下症もしくは類骨組織形成機能低下症を有するか、または骨折、関節筋力回復術、人工装具インプラント、歯科インプラント、および／もしくは脊椎固定から治癒している。本明細書に記載されるインクレチン類似体はまた、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの他の障害を治療するために使用され得る。

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．以下を含むインクレチン類似体であって、
ＹＸ ₂ ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＸ ₁₃ ＬＤＫＸ ₁₇ ＡＸ ₁₉ Ｘ ₂₀ ＡＦＩＥＹＬＬＸ ₂₈ Ｘ ₂₉ ＧＰＳＳＸ ₃₄ ＡＰＰＰＳ
式中、
Ｘ ₂ は、Ａｉｂであり、
Ｘ ₁₃ は、ＬまたはαＭｅＬであり、
Ｘ ₁₇ は、共役に利用可能な官能基を有する任意のアミノ酸であり、前記官能基は、Ｃ ₁₆ −Ｃ ₂₂ 脂肪酸に共役され、
Ｘ ₁₉ は、ＱまたはＡであり、
Ｘ ₂₀ は、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｑ、またはＨであり、
Ｘ ₂₈ は、ＥまたはＡであり、
Ｘ ₂₉ は、ＧまたはＡｉｂであり、
Ｘ ₃₄ は、ＧまたはＡｉｂであり、
（配列番号５）
Ｃ末端アミノ酸が、任意にアミド化されている、インクレチン類似体、
またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｘ ₁₇ 位での共役に利用可能な前記官能基を有する前記アミノ酸が、Ｋ、Ｃ、Ｅ、およびＤからなる群から選択される、上記１に記載のインクレチン類似体。
３．Ｘ ₁₇ 位での共役に利用可能な前記官能基を有する前記アミノ酸が、Ｋである、上記１に記載のインクレチン類似体。
４．Ｘ ₁₇ 位での共役に利用可能な前記官能基を有する前記アミノ酸および前記Ｃ ₁₆ −Ｃ ₂₂ 脂肪酸が、前記アミノ酸と前記脂肪酸との間のリンカーによって共役される、上記１〜３のいずれかに記載のインクレチン類似体。
５．前記リンカーが、１〜４つのアミノ酸を含む、上記４に記載のインクレチン類似体。
６．前記アミノ酸が、ＧｌｕまたはγＧｌｕである、上記５に記載のインクレチン類似体。
７．前記リンカーが、
Ｈ−｛ＮＨ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −［Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ ］ _m −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _p −ＣＯ｝ _n −ＯＨの構造をさらに含み、式中、ｍは、１〜１２の任意の整数であり、ｎは、１〜１２の任意の整数であり、ｐは、１または２である、上記４〜６のいずれかに記載のインクレチン類似体。
８．前記リンカーが、１〜４つの（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分をさらに含む、上記４〜７のいずれかに記載のインクレチン類似体。
９．Ｘ ₁₇ が、以下の構造を有するＫ側鎖のイプシロン−アミノ基への共役を通して化学的に修飾されたＫであり、
（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル） _a −（γＧｌｕ） _b −ＣＯ−（ＣＨ ₂ ） _c −ＣＯ ₂ Ｈ、式中、ａは、０、１、または２であり、ｂは、１または２であり、ｃは、１６〜１８の整数である、上記１に記載のインクレチン類似体。
１０．ａが、１である、上記９に記載のインクレチン類似体。
１１．ａが、２である、上記９に記載のインクレチン類似体。
１２．ｂが、１である、上記９〜１１のいずれかに記載のインクレチン類似体。
１３．ｂが、２である、上記９〜１１のいずれかに記載のインクレチン類似体。
１４．ｃが、１８である、上記９〜１３のいずれかに記載のインクレチン類似体。
１５．Ｘ ₁₃ が、αＭｅＬである、上記１〜１４のいずれかに記載のインクレチン類似体。
１６．Ｘ ₁₃ が、Ｌである、上記１〜１４のいずれかに記載のインクレチン類似体。
１７．Ｘ ₂₀ が、Ａｉｂである、上記１〜１６のいずれかに記載のインクレチン類似体。
１８．Ｘ ₂₈ が、Ｅである、上記１〜１７のいずれかに記載のインクレチン類似体。
１９．Ｘ ₂₉ が、Ｇである、上記１〜１８のいずれかに記載のインクレチン類似体。
２０．Ｘ ₃₄ が、Ｇである、上記１〜１９のいずれかに記載のインクレチン類似体。
２１．Ｘ ₁₉ が、Ａである、上記１〜２０のいずれかに記載のインクレチン類似体。
２２．ａが、１であり、ｂが、１であり、ｃが、１８であり、Ｘ ₁₃ が、αＭｅＬであり、Ｘ ₁₉ が、Ａであり、Ｘ ₂₀ が、Ａｉｂであり、Ｘ ₂₈ が、Ｅであり、Ｘ ₂₉ が、Ｇであり、Ｘ ₃₄ が、Ｇである、上記９に記載のインクレチン類似体。
２３．配列番号６、配列番号８、配列番号９、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２１、および配列番号２３からなる群から選択される式を有する、インクレチン類似体。
２４．糖尿病、肥満、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記方法が、
それを必要とする個体に、有効量の上記１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体を投与するステップを含む、方法。
２５．ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、前記方法は、
それを必要とする個体に、有効量の上記１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体を投与するステップを含む、方法。
２６．上記１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体と、
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
２７．糖尿病、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、および肥満からなる群から選択される疾患の治療における使用のための、上記１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体。
２８．ＩＩ型糖尿病の治療における使用のための、上記１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体。
２９．糖尿病、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、および肥満からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における、上記１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体の使用。
３０．ＩＩ型糖尿病を治療するための薬剤の製造における、上記１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体の使用。

Claims (30)

1. 以下を含むインクレチン類似体であって、
   ＹＸ_２ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＩＸ_１３ＬＤＫＸ_１７ＡＸ_１９Ｘ_２０ＡＦＩＥＹＬＬＸ_２８Ｘ_２９ＧＰＳＳＸ_３４ＡＰＰＰＳ
   式中、
   Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
   Ｘ_１３は、ＬまたはαＭｅＬであり、
   Ｘ_１７は、共役に利用可能な官能基を有する任意のアミノ酸であり、前記官能基は、Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸に共役され、
   Ｘ_１９は、ＱまたはＡであり、
   Ｘ_２０は、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｑ、またはＨであり、
   Ｘ_２８は、ＥまたはＡであり、
   Ｘ_２９は、ＧまたはＡｉｂであり、
   Ｘ_３４は、ＧまたはＡｉｂであり、
   （配列番号５）
   Ｃ末端アミノ酸が、任意にアミド化されている、インクレチン類似体、
   またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｘ_１７位での共役に利用可能な前記官能基を有する前記アミノ酸が、Ｋ、Ｃ、Ｅ、およびＤからなる群から選択される、請求項１に記載のインクレチン類似体。
3. Ｘ_１７位での共役に利用可能な前記官能基を有する前記アミノ酸が、Ｋである、請求項１に記載のインクレチン類似体。
4. Ｘ_１７位での共役に利用可能な前記官能基を有する前記アミノ酸および前記Ｃ_１６−Ｃ_２２脂肪酸が、前記アミノ酸と前記脂肪酸との間のリンカーによって共役される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
5. 前記リンカーが、１〜４つのアミノ酸を含む、請求項４に記載のインクレチン類似体。
6. 前記アミノ酸が、ＧｌｕまたはγＧｌｕである、請求項５に記載のインクレチン類似体。
7. 前記リンカーが、
   Ｈ−｛ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−［Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２］_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ｝_ｎ−ＯＨの構造をさらに含み、式中、ｍは、１〜１２の任意の整数であり、ｎは、１〜１２の任意の整数であり、ｐは、１または２である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
8. 前記リンカーが、１〜４つの（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分をさらに含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
9. Ｘ_１７が、以下の構造を有するＫ側鎖のイプシロン−アミノ基への共役を通して化学的に修飾されたＫであり、
   （２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）_ａ−（γＧｌｕ）_ｂ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、式中、ａは、０、１、または２であり、ｂは、１または２であり、ｃは、１６〜１８の整数である、請求項１に記載のインクレチン類似体。
10. ａが、１である、請求項９に記載のインクレチン類似体。
11. ａが、２である、請求項９に記載のインクレチン類似体。
12. ｂが、１である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
13. ｂが、２である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
14. ｃが、１８である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
15. Ｘ_１３が、αＭｅＬである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
16. Ｘ_１３が、Ｌである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
17. Ｘ_２０が、Ａｉｂである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
18. Ｘ_２８が、Ｅである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
19. Ｘ_２９が、Ｇである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
20. Ｘ_３４が、Ｇである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
21. Ｘ_１９が、Ａである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
22. ａが、１であり、ｂが、１であり、ｃが、１８であり、Ｘ_１３が、αＭｅＬであり、Ｘ_１９が、Ａであり、Ｘ_２０が、Ａｉｂであり、Ｘ_２８が、Ｅであり、Ｘ_２９が、Ｇであり、Ｘ_３４が、Ｇである、請求項９に記載のインクレチン類似体。
23. 配列番号６、配列番号８、配列番号９、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２１、および配列番号２３からなる群から選択される式を有する、インクレチン類似体。
24. 糖尿病、肥満、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記方法が、
    それを必要とする個体に、有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体を投与するステップを含む、方法。
25. ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、前記方法は、
    それを必要とする個体に、有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載のインクレチン類似体を投与するステップを含む、方法。
26. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体と、
    薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
27. 糖尿病、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、および肥満からなる群から選択される疾患の治療における使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
28. ＩＩ型糖尿病の治療における使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体。
29. 糖尿病、脂質異常症、脂肪性肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、および肥満からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体の使用。
30. ＩＩ型糖尿病を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のインクレチン類似体の使用。