KR102622642B1 - 인크레틴 유사체 및 그의 용도 - Google Patents
인크레틴 유사체 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102622642B1 KR102622642B1 KR1020227031761A KR20227031761A KR102622642B1 KR 102622642 B1 KR102622642 B1 KR 102622642B1 KR 1020227031761 A KR1020227031761 A KR 1020227031761A KR 20227031761 A KR20227031761 A KR 20227031761A KR 102622642 B1 KR102622642 B1 KR 102622642B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- aib
- amino
- ethoxy
- incretin
- acid
- Prior art date
Links
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 29
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 49
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 26
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 abstract description 25
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 abstract description 25
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 21
- 239000000859 incretin Substances 0.000 abstract description 18
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 15
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 abstract description 9
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 102100025892 Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 50
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 49
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 44
- -1 bromo, carboxyl Chemical group 0.000 description 38
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 24
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 23
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 23
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 21
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 14
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 12
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 10
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 10
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 9
- 102000050325 human granulocyte inhibitory Human genes 0.000 description 9
- 239000013559 triple agonist Substances 0.000 description 9
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 7
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N icosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 101000886866 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 3
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 229940123993 Incretin mimetic Drugs 0.000 description 3
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N Tyr-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 3
- VDWWLJRQDNTHJB-MXAMYCJDSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 VDWWLJRQDNTHJB-MXAMYCJDSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ARSWQPLPYROOBG-ZETCQYMHSA-N 2-methylleucine Chemical compound CC(C)C[C@](C)(N)C(O)=O ARSWQPLPYROOBG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N Asp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- NUMFTVCBONFQIQ-DRZSPHRISA-N Gln-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NUMFTVCBONFQIQ-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- IIMZHVKZBGSEKZ-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IIMZHVKZBGSEKZ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 2
- 101500028772 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N Ile-Glu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- HDNOQCZWJGGHSS-VEVYYDQMSA-N Met-Asn-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HDNOQCZWJGGHSS-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 2
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Leu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 102000056448 human GLP1R Human genes 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUSCHYXEUZMSV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-2-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCCCN CPUSCHYXEUZMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBYXFWXRDWBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-amino-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxy)-3-oxopropoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C(=O)(OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12)C(COCCOCC(=O)O)N MNBYXFWXRDWBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JKPGHIQCHIIRMS-AVGNSLFASA-N Gln-Asp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JKPGHIQCHIIRMS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- 101100228914 Homo sapiens GIPR gene Proteins 0.000 description 1
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101500028776 Homo sapiens Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 1
- HYLIOBDWPQNLKI-HVTMNAMFSA-N Ile-His-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HYLIOBDWPQNLKI-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 description 1
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108010062166 Lys-Asn-Asp Proteins 0.000 description 1
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N Nonadecandioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- OWSRIUBVJOQHNY-IHPCNDPISA-N Trp-Lys-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N OWSRIUBVJOQHNY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NMPXRFYMZDIBRF-ZOBUZTSGSA-N Val-Asn-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N NMPXRFYMZDIBRF-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AGDANEVFLMAYGL-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O AGDANEVFLMAYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940127208 glucose-lowering drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N henicosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009988 metabolic benefit Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- QVJXYCFQBBHRJN-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QVJXYCFQBBHRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Details Of Garments (AREA)
Abstract
각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체가 제공된다. 인크레틴 유사체는 균형 잡힌 활성을 초래하는 구조적 특징 및 각각의 이들 수용체에서 연장된 작용 지속 기간을 갖는다. 또한, 질환, 예컨대 당뇨병, 이상지질혈증, 지방 간 질환, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간염 및 비만을 치료하는 방법이 제공된다.
Description
본 개시 내용은 각각의 글루코스-의존성 인슐린 분비 자극 폴리펩티드(GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 및 글루카곤 수용체에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체에 관한 것이다. 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 균형 잡힌 활성을 제공하는 구조적 특징을 갖고, 각각의 이들 수용체에서 연장된 작용 지속 기간을 갖는다. 이러한 인크레틴 유사체는 제2 형 당뇨병(T2DM), 이상지질혈증, 대사 증후군, 비-알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH) 및/또는 비만과 같은 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
지난 수십년 동안, 당뇨병의 유병률이 계속 상승하였다. T2DM은 모든 당뇨병의 약 90 %를 차지하는 가장 통상적인 형태의 당뇨병이다. T2DM은 인슐린 저항성에 의해 야기되는 높은 혈당 수준을 특징으로 한다. T2DM에 대한 현재의 관리 표준은 식이 및 운동, 뿐만 아니라 인크레틴-기반 요법, 예컨대 GLP-1 수용체 작용제를 포함하는 경구 의약 및 주사 가능한 글루코스-저하 약물로의 치료를 포함한다.
GLP-1은 36-아미노산 펩티드이며, 그의 주요 생물학적 활성 단편은 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 당뇨병에서 고혈당증을 방지하는 30-아미노산, C-말단 아미드화 펩티드(GLP-17-36; 서열 2)로서 생성된다. 둘라글루티드, 엑세나티드 및 리라글루티드를 포함하는 다양한 GLP-1 유사체가 T2DM을 치료하는데 현재 이용 가능하다. 그러나, 현재 시판되고 있는 많은 GLP-1 수용체 작용제는 위장 부작용, 예컨대 구역 및 구토에 의해 용량-제한된다. 경구 의약 및 인크레틴-기반 요법을 이용한 치료가 불충분한 경우, 인슐린이 고려된다. 이용 가능한 치료 옵션에도 불구하고, 승인된 요법을 받은 유의한 수의 개체는 혈당 제어 목표에 도달하지 않는다 (예를 들어, 문헌 [Casagrande et al. (2013) Diabetes Care 36:2271-2279] 참조).
제어되지 않은 당뇨병은 이러한 개체의 이환율 및 사망률에 영향을 미치는 하나 이상의 상태를 초래할 수 있다. T2DM에 대한 주요 위험 인자 중 하나는 비만이고, T2DM을 갖는 대다수의 개체(~90 %)는 과체중 또는 비만이다. 신체 지방증의 감소가 고혈당증 및 심장 혈관성 이벤트를 포함하는 비만-관련 동반 이환의 개선을 초래할 것이라고 기록되었다. 따라서, 글루코스 제어 및 체중 감소에 효과적인 요법이 보다 우수한 질환 관리를 위해 필요하다.
그의 관점에서, 연구되는 새로운 요법은 GLP-1 수용체에서의 활성뿐만 아니라 하나 이상의 다른 수용체, 예컨대 GIP 및/또는 글루카곤 수용체에서의 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 실제로, 특정 화합물은 삼중 작용제 활성(즉, 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서의 활성)을 갖는 것으로 기재되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/067716은 삼중 작용제 활성을 갖는 글루카곤 유사체를 기재하고 있다. 유사하게, 국제 특허 출원 번호 WO 2016/198624는 삼중 작용제 활성을 갖는, 그 자체가 GLP-1 유사체인, 엑센딘-4의 유사체를 기재하고 있다. 마찬가지로, 국제 특허 출원 번호 WO 2014/049610 및 WO 2017/116204는 각각 삼중 작용제 활성을 갖는 다양한 유사체를 기재한다. 또한, 국제 특허 출원 번호 WO 2017/153375는 GIP 활성을 갖는다고 또한 언급된 글루카곤 및 GLP-1 공동-작용제를 기재하고 있다.
그럼에도 불구하고, 체중 감소 이익 및 유리한 부작용 프로파일을 갖는, 효과적인 글루코스 제어를 제공할 수 있는, 특히 T2DM에 대한 치료에 대한 필요성이 여전히 있다. 또한, 1 일 1 회, 1 주 3 회, 1 주 2 회 또는 1 주 1 회와 같이 빈번하지 않게 투여될 수 있도록 하는 충분히 연장된 작용 지속 기간을 갖게 사용하는데 이용 가능한 치료제에 대한 필요가 있다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체는 상기 필요를 충족시키고자 한다. 따라서, 본 개시 내용은 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체를 기재한다. 유리하게는, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 너무 많은 활성과 관련된 원치 않는 부작용을 피하면서 그 수용체의 효능 작용의 이익을 제공하기 위해 각각의 수용체에서 충분한 활성을 제공하는 용량의 투여를 가능하게 하는 균형 잡힌 활성을 갖는다. 또한, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 1 일 1 회, 1 주 3 회, 1 주 2 회 또는 1 주 1 회와 같이 빈번하지 않게 투여될 수 있도록 하는 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 연장된 작용 지속 기간을 가진다. 이러한 방식으로, 인크레틴 유사체는 향상된 글루코스 제어, 대사 이익, 예컨대 체중 저하 및/또는 개선된 신체 조성, 지질 이익, 예컨대 전구 단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 저하, 및/또는 다른 이익, 예컨대 골 질량 또는 골 형성의 증가 또는 골 흡수의 감소를 초래한다. 본 개시 내용은 또한 비만, NAFLD, NASH, 이상지질혈증 및/또는 대사 장애를 포함하는 다른 장애 또는 상태에 대한 효과적인 치료를 기재한다.
한 실시양태에서, 하기 화학식을 포함하는 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
YX2QGTFTSDYSIX13LDKX17AX19X20AFIEYLLX28X29GPSSX34APPPS
여기서, X2는 Aib이고, X13은 L 또는 αMeL이고, X17은 접합에 이용 가능한 관능기를 갖는 임의의 아미노산이고, 관능기는 C16-C22 지방산에 접합되고, X19는 Q 또는 A이고, X20은 Aib, αMeK, Q 또는 H이고, X28은 E 또는 A이고, X29는 G 또는 Aib이고, X34는 G 또는 Aib이고(서열 5), C-말단 아미노산은 임의로 아미드화된다.
또 다른 실시양태에서, 이상지질혈증, 지방 간 질환, 대사 증후군, NASH, 비만 및 T2DM과 같은 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 적어도 본원에 기재된 인크레틴 유사체의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 질환은 지방 간 질환, 비만, NASH 또는 T2DM이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 인크레틴 유사체가 요법에 사용하기 위해 제공된다. 예를 들어, 이상지질혈증, 지방 간 질환, 대사 증후군, NASH, 비만 및 T2DM과 같은 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 인크레틴 유사체가 제공된다. 일부 경우에서, 질환은 지방 간 질환, 비만, NASH 또는 T2DM이다.
또 다른 실시양태에서, 이상지질혈증, 지방 간 질환, 대사 증후군, NASH, 비만 및 T2DM을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 인크레틴 유사체가 제공된다. 일부 경우에서, 질환은 지방 간 질환, 비만, NASH 또는 T2DM이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 인크레틴 유사체 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 인크레틴 유사체, 제약 조성물 및 방법의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재된다.
또한, "한" 또는 "하나"에 의한 요소에 대한 언급은 문맥상 명백히 하나 및 오직 하나의 요소만이 존재할 필요가 없는 한, 하나 초과의 요소가 존재할 수 있는 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, "한" 또는 "하나"는 대체로 "적어도 하나"를 의미한다.
GIP는 42-아미노산 펩티드(서열 4)이고, 글루코스의 존재하에 췌장 베타 세포로부터 인슐린 분비를 자극함으로써 글루코스 항상성에서 생리학적 역할을 하는 인크레틴이다.
GLP-1은 36-아미노산 펩티드(서열 2)이고, 또한 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하는 인크레틴이고, 이는 당뇨병에서 고혈당증을 방지하는 것으로 나타난다.
글루카곤은 간세포 상에서 글루카곤 수용체에 결합하여 이를 활성화시킴으로써 혈당을 유지하는 것을 돕는 29-아미노산 펩티드(서열 1)이고, 이는 간이 글리코겐 분해로 불리는 과정을 통해 글리코겐의 형태로 저장되어 있던 글루코스를 방출하도록 야기한다.
옥신토모듈린(OXM)은 글루카곤의 29-아미노산 서열뿐만 아니라 글루카곤 및 GLP-1 수용체 둘 다를 활성화시키는 옥타펩티드 카르복시 말단 연장부(서열 3)를 포함하는 37-아미노산 펩티드이고, GLP-1 수용체에 비해 글루카곤 수용체에 대해 약간 더 높은 효능이 있다.
T2DM 이외에, GIP, GLP-1 및/또는 글루카곤 수용체 중 하나 이상에서 활성을 갖는 인크레틴 및 그의 유사체는, 예를 들어 비만, NAFLD 및 NASH, 이상지질혈증, 대사 증후군, 골-관련 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 다수의 다른 상태, 질환 또는 장애에서 치료적 가치에 대한 잠재력을 갖는 것으로 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Jall et al. (2017) Mol. Metab. 6:440-446; Carbone et al. (2016) J. Gastroenterol. Hepatol. 31:23-31]; 문헌 [Finan et al. (2016) Trends Mol. Med. 22:359-376]; 문헌 [Choi et al. (2017) Potent body weight loss and efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/Glucagon/GIP triple-agonist (HM15211), ADA Poster 1139-P]; 문헌 [Ding (2008) J. Bone Miner. Res. 23:536-543]; 문헌 [Tai et al. (2018) Brain Res. 1678:64-74]; 문헌 [Mueller et al. (2017) Physiol. Rev. 97:721-766]; 문헌 [Finan et al. (2013) Sci. Transl. Med. 5:209]; 문헌 [Hoelscher (2014) Biochem. Soc. Trans. 42:593-600] 참조.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약"은 예를 들어 언급된 농도, 길이, 분자량, pH, 서열 동일성, 시간 프레임, 온도 또는 부피와 같은 값 또는 값들의 통계적으로 의미 있는 범위 내에 있음을 의미한다. 이러한 값 또는 범위는 주어진 값 또는 범위의 전형적으로 20 % 이내, 보다 전형적으로 10 % 이내, 보다 더 전형적으로 5 % 이내의 크기 정도일 수 있다. "약"에 의해 포함되는 허용 가능한 차이는 연구 중인 특정 시스템에 의존할 것이고, 당업자에 의해 쉽게 이해될 수 있다.
본원에서 사용되는 GIP, GLP-1 또는 글루카곤 수용체 중 하나 이상에 관하여, "활성", "활성화시키다", "활성화" 등은 화합물, 예컨대 본원에 기재된 인크레틴 유사체가 수용체(들)에 결합하여 반응을 유도하는 능력을 의미하며, 당업계에 공지된 검정, 예컨대 하기 기재된 시험관내 검정을 이용하여 측정한다.
본원에 사용된 "접합에 이용 가능한 관능기를 갖는 아미노산"은 예를 들어 링커에 의해 지방산에 접합될 수 있는 관능기를 갖는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산을 의미한다. 이러한 관능기의 예는 알키닐, 알케닐, 아미노, 아지도, 브로모, 카르복실, 클로로, 아이오도 및 티올 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 관능기를 포함하는 천연 아미노산의 예는 K(아미노), C(티올), E(카르복실) 및 D(카르복실)를 포함한다.
본원에 사용된 "C16-C22 지방산"은 16 내지 22 개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산을 의미한다. 본원에서 사용하기에 적합한 C16-C22 지방산은 포화 단일산 또는 포화 이산일 수 있다. 본원에 사용된 "포화"는 지방산이 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 "유효량"은 본원에 기재된 하나 이상의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 농도 또는 용량을 의미하며, 이는 그를 필요로 하는 개체에게 단일 또는 다중 용량 투여시에 진단 또는 치료하에 이러한 개체에서 목적하는 효과를 제공한다. 유효량은 공지된 기술의 사용을 통해 및 유사한 상황하에 수득된 결과를 관찰함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 개체에 대한 유효량을 결정함에 있어서, 포유동물의 종; 그의 크기, 연령 및 전반적인 건강; 관련된 구체적인 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 중증도 또는 관련 또는 정도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 인크레틴 유사체; 투여의 방법; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 수반되는 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "연장된 작용 지속 기간"은 인크레틴 유사체에 대한 결합 친화도 및 활성이 천연 인간 GIP, GLP-1 및 글루카곤 펩티드보다 더 긴 기간 동안 계속되어, 적어도 1 일 1 회 또는 심지어 1 주 3 회, 1 주 2 회 또는 1 주 1 회와 같이 빈번하지 않게 투여될 수 있도록 하는 것을 의미한다. 인크레틴 유사체의 시간 작용 프로파일은 하기 실시예에서 이용되는 것과 같은 공지된 약동학 시험 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "인크레틴 유사체"는 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤, 특히 인간 GIP(서열 4), GLP-1(서열 2) 및 글루카곤(서열 1)과 구조적 유사성을 갖지만 여러 차이점을 갖는 화합물을 의미한다. 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 친화도 및 활성(즉, 삼중 작용제 활성)을 갖는 화합물을 초래하는 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "그를 필요로 하는 개체"는, 예를 들어 본원에 열거된 것들을 포함하는 치료 또는 요법을 필요로 하는 상태, 질환, 장애 또는 증상을 가진 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료", "치료하는 것" 등은 기존 상태, 질환, 장애 또는 증상의 진행 또는 중증도를 억제하거나, 느리게 하거나, 중지시키거나 또는 역전시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 인크레틴 유사체에 관하여, "삼중 작용제 활성"은 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체, 특히 너무 많은 활성과 관련된 원치 않는 부작용을 피하면서 그 수용체의 효능 작용의 이익을 제공하기 위해 각각의 수용체에서 균형 잡힌 및 충분한 활성을 갖는 유사체를 의미한다. 또한, 삼중 작용제 활성을 갖는 인크레틴 유사체는 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 연장된 작용 지속 기간을 갖고, 이것은 유리하게는 1 일 1 회, 1 주 3 회, 1 주 2 회 또는 1 주 1 회와 같이 빈번하지 않게 투여될 수 있도록 한다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체의 구조적 특징은 각각의 수용체에서의 활성의 유리한 효과를 수득하기 위해 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 충분한 활성(즉, 삼중 작용제 활성)을 갖도록, 그러나 다른 2 종의 수용체에서의 활성을 압도하거나, 3 종의 수용체 모두에서 활성을 초래하기에 충분한 용량으로 투여되는 경우의 바람직하지 않은 부작용을 초래할 만큼 임의의 한 수용체에서 너무 많은 활성을 갖지는 않는 유사체를 초래한다. 특정 실시양태에서, 그리고 서열 5에 관하여 이러한 구조적 특징의 비제한적인 예는 최적의 글루카곤 및 GIP 활성에 기여하는 것으로 밝혀진 위치 13에서의 L 또는 αMeL; 최적의 GIP 활성에 기여하는 것으로 밝혀진 위치 20에서의 Aib; 최적의 글루카곤 활성에 기여하는 것으로 밝혀진 위치 17에서의 아실화; 및 최적의 글루카곤 및/또는 GIP 활성에 기여하는 것으로 밝혀진 위치 25에서의 Y를 포함한다. 이러한 구조적 특징의 다른 예는 위치 22, 24 및 28-39에서의 본원에 기재된 아미노산을 포함하고, 이는 3 가지 수용체 모두에서 최적의 결합 및 효능에 기여하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체의 구조적 특징은 또한 수용액 중 유사체의 용해도를 개선시키고, 화학적 및 물리적 제제 안정성을 개선시키고, 약동학적 프로파일을 연장시키고, 면역원성에 대한 잠재력을 최소화하는 것을 포함하는, 치료적 처리로서 그의 개발가능성과 관련된 많은 다른 유익한 속성을 갖는 유사체를 초래한다. 이러한 속성을 초래하는 특정한 구조적 특징의 비제한적인 예로는 최적의 약동학(PK) 프로파일 및 개발가능성에 기여하는, 위치 17에서의 C20 지방산을 사용한 아실화; 최적의 PK 프로파일 및 개발가능성에 기여하는 위치 20에서의 Aib, αMeK, Q 또는 H; 및 최적의 PK, 면역원성, 개발가능성 및 안정성에 기여하는 위치 22, 24 및 28-39에서의 아미노산을 포함한다.
상기 목록의 구조적 특징이 예시적이고 포괄적이지 않다는 것, 및 본원에 기재된 예시적 유사체의 유익한 특징의 조합이 단리물에서 임의의 변형의 결과가 아니라, 대신 본원에 기재된 구조적 특징의 신규 조합을 통해 달성된다는 것에 주목해야 한다. 또한, 상기한 변형 목록의 상기 기재된 효과는 배타적인 것은 아니며, 이들 변형 중 다수는 또한 하기 기재된 바와 같이 본원에 기재된 화합물의 특징에 중요한 다른 효과를 갖는다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체의 아미노산 서열은 본원에서 전형적으로 표준 1 문자 코드(예를 들어, L = 류신)를 사용하여 도시되는 천연 발생 아미노산, 뿐만 아니라 알파-메틸 치환된 잔기를 가진 천연 아미노산(예를 들어, α-메틸 류신(αMeL) 및 α-메틸 리신(αMeK)), 및 특정 다른 비천연 아미노산, 예컨대 알파 아미노 이소부티르산(Aib)을 포함한다. 이들 아미노산의 구조는 하기에 도시되어 있다:
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 천연 인간 펩티드 중 임의의 것으로부터 구조적 유사성을 가지나, 많은 구조적 차이점을 갖는다. 예를 들어, 천연 인간 GIP(서열 4)와 비교할 경우, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 위치 2, 3, 7, 13, 14, 17, 18-21, 23-25, 28-29 및 30-42 중 하나 이상에서의 변형을 포함한다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 천연 인간 GIP(서열 4)의 아미노산에 대해 각각의 위치 2, 3, 7, 13, 14, 17, 18, 20, 21, 23-25, 29 및 30-42에서의 변형을 포함한다. 특정 경우에서, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 다음 아미노산 변형을 포함한다: 위치 2의 Aib; 위치 3의 Q; 위치 7의 T; 위치 13의 L 또는 αMeL; 위치 14의 L; 임의로 링커의 사용을 통해, K-측쇄의 엡실론-아미노기에 대한 C16 내지 C22 지방산을 사용한 접합을 통해 변형된 위치 17의 변형된 K 잔기; 위치 18의 A; 위치 21의 A; 위치 23의 I; 위치 24의 E; 위치 25의 Y; 위치 29의 G 또는 Aib; 및 위치 30-42의 아미노산의 GPSSGAPPPS(서열 26) 및 GPSS-Aib-APPPS(서열 27)로부터 선택된 아미노산 서열로의 대체 (및 말단의 절단된 유사체). 또 다른 경우에서, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 또한 위치 19의 A; 위치 20의 αMeK, Aib 또는 H; 및 위치 28의 E 중 하나 이상에서의 변형을 포함한다. 특정 경우에서, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 아미드화된다. 본원에 기재된 변화 이외에, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 하나 이상의 추가의 아미노산 변형을 포함할 수 있지만, 단 상기 유사체는 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에 결합하여 그의 활성화를 가능하게 유지된다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 예를 들어 접합에 이용 가능한 관능기를 갖는 천연 또는 비천연 아미노산에 링커에 의해 접합된 지방산 모이어티를 포함한다. 이러한 접합은 때때로 아실화로 지칭된다. 특정 경우에서, 접합에 이용 가능한 관능기를 갖는 아미노산은 K, C, E 및 D일 수 있다. 특정 경우에서, 접합에 이용 가능한 관능기를 갖는 아미노산은 K이고, 여기서 접합은 K 측쇄의 엡실론-아미노 기에 대해 있다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체의 아실화는 서열 5의 위치 17에 존재하고, 이는 이러한 구조의 포함을 위한 최적 위치인 것으로 결정된다. 지방산, 및 특정 실시양태에서 링커는 알부민 결합제로서 작용하고, 장시간 작용 화합물을 생성하는 잠재력을 제공한다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체는 직접 결합에 의해 또는 링커에 의해 아미노산의 관능기에 화학적으로 접합된 C16-C22 지방산을 이용한다. 지방산의 길이 및 조성은 인크레틴 유사체의 반감기, 생체내 동물 모델에서의 그의 효능, 및 그의 용해도 및 안정성에 영향을 미친다. C16-C22 포화 지방 단일산 또는 이산에 대한 접합은 바람직한 반감기, 생체내 동물 모델에서 바람직한 효능, 및 바람직한 용해도 및 안정성 특징을 나타내는 인크레틴 유사체를 초래한다.
본원에서 사용하기 위한 포화 C16-C22 지방산의 예는 팔미트산(헥사데칸산)(C16 단일산), 헥사데칸디온산(C16 이산), 마르가르산(헵타데칸산)(C17 단일산), 헵타데칸디온산(C17 이산), 스테아르산(C18 단일산), 옥타데칸디온산(C18 이산), 노나데실산(노나데칸산)(C19 단일산), 노나데칸디온산(C19 이산), 아라키드산(에이코산산)(C20 단일산), 에이코산디온산(C20 이산), 헨에이코실산(헨에이코산산)(C21 단일산), 헨에이코산디온산(C21 이산), 베헨산(도코산산)(C22 단일산), 도코산디온산(C22 이산), 및 그의 분지형 및 치환된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 경우에서, C16-C22 지방산은 포화 C18 단일산, 포화 C18 이산, 포화 C19 단일산, 포화 C19 이산, 포화 C20 단일산, 포화 C20 이산, 및 그의 분지형 및 치환된 유도체일 수 있다. 보다 특정한 경우에서, C16-C22 지방산은 스테아르산, 아라키드산, 및 에이코산디온산, 특히 아라키드산일 수 있다.
일부 경우에서, 링커는 1 내지 4 개의 아미노산, 아미노 폴리에틸렌 글리콜 카르복실레이트 또는 그의 혼합물을 가질 수 있다. 특정 경우에서, 아미노 폴리에틸렌 글리콜 카르복실레이트는 하기 구조를 갖는다:
H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH
상기 식에서, m은 1 내지 12의 임의의 정수이고, n은 1 내지 12의 임의의 정수이고, p는 1 또는 2이다.
특정 경우에서, 링커는 하나 이상의 (2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸) 모이어티를 임의로 1 내지 4 개의 아미노산과 함께 가질 수 있다.
링커가 적어도 하나의 아미노산을 포함하는 경우에, 아미노산은 1 내지 4 개의 Glu 또는 γGlu 아미노산 잔기일 수 있다. 일부 경우에서, 링커는 1 또는 2 개의 Glu 또는 γGlu 아미노산 잔기, 및 그의 D-형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 1 또는 2 개의 γGlu 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 링커는 최대 36 개의 (2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸) 모이어티와 함께 사용되는 1 내지 4 개의 아미노산 잔기(예컨대, Glu 또는 γGlu 아미노산)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 링커는 1 내지 4 개의 Glu 또는 γGlu 아미노산 및 1 내지 4 개의 (2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸) 모이어티의 조합일 수 있다. 다른 경우에, 링커는 1 또는 2 개의 γGlu 아미노산 및 1 또는 2 개의 (2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸) 모이어티의 조합일 수 있다.
구체적인 경우에서, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 하기 화학식의 구조를 갖는 링커 및 지방산 성분을 갖는다:
(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)a-(γGlu)b-CO-(CH2)c-CO2H
상기 식에서, a는 0, 1 또는 2이고, b는 1 또는 2이고, c는 16 또는 18이다. 특정 경우에서, a는 2이고, b는 1이고, c는 18이고, 그의 구조는 하기 도시된다:
또 다른 구체적인 경우에서, a는 1이고, b는 2이고, c는 18이고, 그의 구조는 하기 도시된다:
또 다른 구체적인 경우에서, a는 0이고, b는 2이고, c는 18이고, 그의 구조는 하기 도시된다:
또 다른 구체적인 경우에서, a는 1이고, b는 1이고, c는 18이고, 그의 구조는 하기 도시된다:
하기 실시예 1-20의 화학 구조에 나타낸 바와 같이, 상기 기재된 링커-지방산 모이어티는 리신(K) 측쇄의 엡실론(ε)-아미노 기에 연결될 수 있다.
각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 본원에 기재된 인크레틴 유사체의 친화도는, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 것을 포함하는 수용체 결합 수준을 측정하기 위한 당업계에 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있고, 통상적으로 억제 상수(Ki) 값으로서 표현된다. 각각의 수용체에서 본원에 기재된 인크레틴 유사체의 활성은 또한 예를 들어 하기 기재된 시험관내 활성 검정을 포함하는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있고, 통상적으로 용량 반응 곡선에서 반수-최대 시뮬레이션(half-maximal simulation)을 야기하는 화합물의 농도인 유효 농도 50(EC50) 값으로서 표현된다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체는 비경구 경로(예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 경피)에 의해 투여될 수 있는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Troy, Ed., 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)] 참조. 특정 경우에서, 인크레틴 유사체는 피하로 투여된다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체는 임의의 많은 무기 및 유기 산/염기와 반응하여 제약상 허용되는 산/염기 부가염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 통상적인 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011)] 참조). 본원에서 사용하기 위한 제약상 허용되는 염은 나트륨, 트리플루오로아세테이트, 히드로클로라이드 및/또는 아세테이트 염을 포함한다.
본 개시 내용은 또한 본원에 기재된 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 합성하는 신규한 중간체 및 방법을 제공하고 따라서 이를 포함한다. 본원에 기재된 중간체 및 인크레틴 유사체는 당업계에 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학적 합성을 사용하는 방법이 하기 실시예에 예시된다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적인 합성 단계는 본원에 기재된 인크레틴 유사체를 제조하기 위해 상이한 방식으로 조합될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 당업자에게 쉽게 이용 가능하다.
본원에 기재된 특정 인크레틴 유사체는 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1 주 1 회 투여의 투여량은 약 0.01 내지 약 30 mg/사람/주 범위 내, 약 0.1 내지 약 10 mg/사람/주 범위 내, 또는 심지어 약 0.1 내지 약 3 mg/사람/주 범위 내에 속할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 1 일 1 회, 1 주 3 회, 1 주 2 회 또는 1 주 1 회 투여, 특히 1 주 1 회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 인크레틴 유사체는 다양한 상태, 장애, 질환 또는 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 개체에서 T2DM을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 비만을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 비치료적 체중 감소를 유도하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 대사 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 NASH를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 NAFLD를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
이러한 방법에서, 인크레틴 유사체의 효능은 예를 들어 혈당의 유의한 감소를 관찰, 인슐린의 유의한 증가를 관찰, HbA1c의 유의한 감소를 관찰 및/또는 체중의 유의한 감소를 관찰함으로써 평가될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 개체에서 골 강도를 개선시키는데 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 이를 필요로 하는 개체는 골형성저하증 또는 유골형성저하증을 갖거나, 골절, 교정기구 시술, 보철 임플란트, 치과용 임플란트, 및/또는 척추 유합으로부터 치유되는 중이다. 본원에 기재된 인크레틴 유사체는 또한 파킨슨병 또는 알츠하이머병과 같은 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
펩티드 합성
실시예 1:
실시예 1은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-αMeK-AFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 7).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17, αMeK20 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 1의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1의 펩티드 백본(backbone)을 심포니 12-채널 멀티플렉스 펩티드 합성기(Symphony 12-Channel Multiplex Peptide Synthesizer) (프로테인 테크놀로지스, 인크.(Protein Technologies, Inc.), 애리조나주 투손) 상에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)/tert-부틸(t-Bu)을 사용하여 화학 합성하였다.
수지는 0.3-0.4 meq/g 치환된 1 % DVB 가교된 폴리스티렌 (Fmoc-Rink-MBHA 저 로딩 수지(Low Loading Resin), 100-200 메쉬, EMD 밀리포어(Millipore))으로 구성된다. 표준 측쇄 보호기가 사용된다. Fmoc-Lys(Mtt)-OH)는 위치 17의 리신에 사용되고, Boc-Tyr(tBu)-OH)는 위치 1의 티로신에 사용된다. DMF 중 20 % 피페리딘을 사용하여 각각의 커플링 단계(2 x 7 분) 전에 Fmoc 기를 제거한다. 모든 표준 아미노산 커플링은 이론적 펩티드 로딩의 9 배 몰 과량으로, 동일 몰비의 Fmoc 아미노산 (0.3 mM), 디이소프로필카르보디이미드 (0.9 mM) 및 옥시마(Oxyma) (0.9 mM)를 사용하여, 1 차 아민에 대해 1 시간 동안 및 2 차 아민에 대해 3 시간 동안 수행하였다. 예외는 Cα-메틸화된 아미노산에 대한 커플링이며, 이는 3 시간 동안 커플링하였다. 펩티드 백본의 합성 완료 후, 수지를 DCM으로 6 회 완전히 세척하여 잔류 DMF를 제거하였다. 위치 17의 리신 상의 Mtt 보호기는 DCM 중 30 % 헥사플루오로이소프로판올 (오크우드 케미칼스(Oakwood Chemicals))의 2 회 처리를 사용하여 펩티드 수지로부터 선택적으로 제거된다 (2 x 40-분 처리).
지방산-링커 모이어티의 후속적인 부착을 2-[2-(2-Fmoc-아미노-에톡시)-에톡시]-아세트산 (Fmoc-AEEA-OH, 켐펩, 인크.(ChemPep, Inc.)), Fmoc-글루탐산 α-t-부틸 에스테르 (Fmoc-Glu-OtBu, 아크 팜, 인크.(Ark Pharm, Inc.)), 모노-OtBu-에이코산디온산 (우시 앱텍(WuXi AppTec), 중국 상하이)의 커플링에 의해 달성하였다. 3 배 과량의 시약 (AA: PyAOP: DIPEA= 1:1:1 mol/mol)을 각각의 커플링에 대해 1 시간 동안 사용하였다.
합성이 완료된 후, 펩티드 수지를 DCM으로 세척하고, 이어서 완전히 공기 건조시켰다. 건조 수지를 실온에서 2 시간 동안 10 mL의 절단 칵테일(cleavage cocktail) (트리플루오로아세트산: 물: 트리이소프로필실란, 95:2.5:2.5 v/v)로 처리하였다. 수지를 여과하고, 각각 2 mL의 순수 TFA로 2 회 세척하고, 모인 여과물을 5 배 차가운 디에틸 에테르 (-20 ℃)로 처리하여 조 펩티드(crude peptide)를 침전시켰다. 이어서, 펩티드/에테르 현탁액을 3500 rpm에서 2 분 동안 원심분리하여 고체 펠렛을 형성하고, 상청액을 경사분리하고, 고체 펠렛을 2 회 추가로 에테르로 연화처리하고, 진공하에 건조시켰다. 조 펩티드를 20 % 아세토니트릴/20 % 아세트산/60 % 물에 용해시키고, 루나(Luna) 5 μm 페닐-헥실 정제용 칼럼(21 x 250 mm, 페노메넥스(Phenomenex)) 상에서 100 % 아세토니트릴 및 0.1 % TFA/물 완충 시스템 (60 분 내 30-50 % 아세토니트릴)의 선형 구배를 사용한 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 펩티드의 순도는 분석용 RP-HPLC를 사용하여 평가하였고, 풀링(pooling) 기준은 >95 %이었다. 실시예 1의 주요 풀 순도는 98.8 %인 것으로 밝혀졌다. 최종 주요 생성물 풀을 후속적으로 동결건조시켜 동결건조된 펩티드 TFA 염을 수득한다. LC-MS에 의해 분자량을 측정하였다 (관측치: M+4H+/4 =1226.8; 계산치 M+4H+/4 = 1226.9).
실시예 2:
실시예 2는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 6).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 2의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 2의 분자량을 확인한다.
실시예 3:
실시예 3은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-αMeK-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 8).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17 및 αMeK20을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 3의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 3의 분자량을 확인한다.
실시예 4:
실시예 4는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 9).
하기는 잔기 Aib2, K17, Aib20 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 4의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 4의 분자량을 확인한다.
실시예 5:
실시예 5는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AAQAFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 10).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 5의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 5의 분자량을 확인한다.
실시예 6:
실시예 6은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AAQAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 11).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13 및 K17을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 6의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 6의 분자량을 확인한다.
실시예 7:
실시예 7은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 12).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13 및 K17을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 7의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 7의 분자량을 확인한다.
실시예 8:
실시예 8은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-αMeK-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 13).
하기는 잔기 Aib2, K17 및 αMeK20을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 8의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 8의 분자량을 확인한다.
실시예 9:
실시예 9는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 14).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13 및 K17을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 9의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 9의 분자량을 확인한다.
실시예 10:
실시예 10은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 15).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13 및 K17을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 10의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 10의 분자량을 확인한다.
실시예 11:
실시예 11은 하기 설명에 의해 나타내어진 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 16).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17 및 Aib20을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 11의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 11의 분자량을 확인한다.
실시예 12:
실시예 12는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 17).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17 및 Aib20을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 12의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 12의 분자량을 확인한다.
실시예 13:
실시예 13은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 18).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17, Aib20 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 13의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 13의 분자량을 확인한다.
실시예 14:
실시예 14는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSS-Aib-APPPS-NH2(서열 19).
하기는 잔기 Aib2, αMeL13, K17, Aib20, Aib29 및 Aib34를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 14의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 14의 분자량을 확인한다.
실시예 15:
실시예 15는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 20).
하기는 잔기 Aib2, K17, Aib20 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 15의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 15의 분자량을 확인한다.
실시예 16:
실시예 16은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 21).
하기는 잔기 Aib2, K17, 및 Aib20을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 16의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 16의 분자량을 확인한다.
실시예 17:
실시예 17은 하기 설명에 의해 나타내어진 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 22).
하기는 잔기 Aib2, K17, Aib20 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 17의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 17의 분자량을 확인한다.
실시예 18:
실시예 18은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다:
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2(서열 23).
하기는 잔기 Aib2, K17, 및 Aib20을 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 18의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 18의 분자량을 확인한다.
실시예 19:
실시예 19는 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 24).
하기는 잔기 Aib2, K17, Aib20 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 19의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 19의 분자량을 확인한다.
실시예 20:
실시예 20은 하기 설명에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2(서열 25).
하기는 잔기 Aib2, K17, Aib20 및 Aib29를 제외한, 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 실시예 20의 구조를 도시한 것이며, 여기서 이들 아미노산 잔기의 구조는 확장되었다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 실시예 20의 분자량을 확인한다.
시험관내 기능
결합 친화도:
방사성 리간드 경쟁 결합 검정을 수행하여 예시적인 화합물 및 비교 분자에 대한 평형 해리 상수를 측정하였다. 이러한 검정은 섬광 근접 검정(SPA) 방법 및 인간 GIP 수용체(GIPR), GLP-1 수용체(GLP-1R) 또는 인간 글루카곤 수용체(GcgR)를 과다발현하는 형질감염된 HEK293 세포로부터 제조된 막을 사용하였다.
검정은 시험 유사체의 아실화된 모이어티가 표준 검정 완충제(예를 들어, 알부민)에 사용된 단백질 성분에 결합하는 것을 방지하기 위해 비특이적 차단제로서 바시트라신의 존재하에 수행된다.
경쟁 곡선을 특이적 억제 백분율 (y-축) 대 로그 화합물의 농도 (x-축)로서 플롯팅하고, 가변 기울기를 이용한 4 파라미터 비선형 회귀 피팅을 사용하여 분석하였다 (어베이스(ABase) 또는 진데이터(GeneData)). Ki 값은 식 Ki = IC50/(1+(D/Kd))에 따라 계산하였고, 여기서 IC50은 결합의 50 % 억제를 초래하는 화합물의 농도이고, D는 검정에서 사용된 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 포화 결합 분석으로부터 측정된, 수용체 및 방사성 리간드에 대한 평형 해리 상수이다 (하기 표 1에 나타냄).
표 1. 포화 결합 분석으로부터 측정된 평형 해리 상수(Kd).
예시적인 유사체 및 비교 분자의 Ki 값을 표 2에 나타내었다.
표 2. 인간 GIPR, GLP-1R 및 GcgR에 대한 실시예 및 비교물의 시험관내 결합 친화도(Ki).
주: 한정자 (>)는 데이터가 최대 결합에 비해 50 % 억제에 도달하지 않았음을 나타내고, 여기서 Ki는 검정에서 시험된 최고 농도를 사용하여 계산하였다. n=1/x는 총 반복 횟수(x) 중 하나의 값만이 평균을 표현하는데 사용된다는 것을 의미한다. SEM은 n= 2 이상의 한정 없는 결과가 존재할 때만 계산된다.
표 2에 나타난 바와 같이, 예시적인 유사체는 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 결합 친화도를 갖는다.
기능적 활성:
기능적 활성을 GIP-R- GLP-1R- 및 GcgR-발현 HEK-293 클론 세포주에서 측정하였다. 각각의 수용체 과다발현 세포주를 20 μL 검정 부피에서 1 X 글루타맥스(GlutaMAX)™ (깁코(Gibco) 카탈로그 번호 35050)로 보충된 DMEM (깁코 카탈로그 번호 31053) 중의 펩티드 (20 포인트 CRC, 2.75-배 랩사이트 에코(Labcyte Echo) 직접 희석), 0.25 % FBS (태아 소 혈청, 깁코 카탈로그 번호 26400), 0.05 % 분획 V BSA (소 혈청 알부민, 깁코 카탈로그 번호 15260), 250 μM IBMX 및 20 mM HEPES (깁코 카탈로그 번호 15630)로 처리하였다.
실온에서 60 분 인큐베이션 후, 얻어진 세포내 cAMP의 증가를 시스바이오(CisBio) cAMP 다이나믹 2 HTRF 검정 키트(62AM4PEJ)를 사용하여 정량적으로 측정하였다. 간략하게, 세포 용해 완충제 내에 cAMP-d2 접합체를, 이어서 항체 항-cAMP-Eu3+-크립테이트를 또한 세포 용해 완충제 내에 첨가함으로써 세포 내 cAMP 수준을 검출하였다. 얻어진 경쟁적 검정을 실온에서 적어도 60 분 동안 인큐베이션한 후, 320 nm에서의 여기 및 665 nm 및 620 nm에서의 방출을 사용하는 퍼킨엘머 인비전(PerkinElmer Envision)® 기기를 사용하여 검출하였다. 인비전 유닛 (665 nm/620 nm에서의 방출 * 10,000)은 존재하는 cAMP의 양에 반비례하고, cAMP 표준 곡선을 사용하여 웰당 nM cAMP로 변환하였다.
각 웰에서 생성된 cAMP의 양 (nM)을 인간 GLP-1(7-36)NH2, 인간 Gcg, 또는 인간 GIP(1-42)NH2 중 어느 하나로 관찰된 최대 반응의 백분율로 변환하였다. 상대 EC50 값은 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅된, 최대 반응 백분율 vs 첨가된 펩티드의 농도를 사용한 비선형 회귀 분석에 의해 유도하였다.
예시적인 유사체 및 hGIP(1-42)NH2, hGLP-1(7-36)NH2 및 hGcg에 대한 데이터를 하기 표 3에 나타낸다.
표 3. FBS 및 BSA의 존재하에 예시적인 유사체 및 비교물에 대한 기능적 cAMP 효능 (EC50).
주: 인간 GLP-1R에서 인간 GLP-1(7-36)NH2, 인간 GcgR에서 인간 Gcg 및 인간 GIP-R에서 인간 GIP(1-42)NH2의 EC50 측정: 펩티드 농도 범위는 448 pM 내지 99.5 nM이었다. 인간 GLP-1R, 인간 GcgR 및 인간 GIP-R에서 실시예의 EC50 측정: 펩티드 농도 범위는 51.5 fM 내지 11.4 μM이었다.
표 3에 나타난 바와 같이, FBS 및 BSA의 존재하에, 예시적인 유사체는 인간 GIP-R, GLP-1R, 및 GcgR cAMP cAMP 검정에 의해 측정된 작용제 활성을 가지며, 이는 천연 리간드보다 더 낮다.
추가의 cAMP 검정 세트를 인간 GLP-1, GIP 및 글루카곤 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 수행하였다. 균질 시간 분해 형광 방법을 사용하여, 분석된 분자의 지방산 모이어티와 상호작용하지 않는 비특이적 차단제로서 카세인 (혈청 알부민 대신)의 존재하에 수행된 예시적인 유사체 및 비교 분자의 고유 효능을 측정하기 위해 검정을 수행하였다.
세포내 cAMP 수준은 표준 곡선을 사용하는 외삽에 의해 측정된다. 화합물의 용량 반응 곡선을 최소 (완충제 단독) 및 최대 (각각의 대조군 리간드의 최대 농도) 값에 대해 정규화된 자극의 백분율로 플롯팅하고, 가변 기울기를 이용한 4 파라미터 비선형 회귀 피팅을 사용하여 분석하였다 (진데이터 스크리너 13). EC50은 용량 반응 곡선에서 반수-최대 시뮬레이션을 야기하는 화합물의 농도이다.
데이터를 하기 표 4에 제공하였다.
표 4. 0.1 % 카세인 존재하에 hGLP-1R, hGIPR, hGcgR의 기능적 활성화.
표 4에 나타난 바와 같이, 예시적인 유사체는 0.1 % 카세인의 존재하에 인간 GIP, GLP-1 및 글루카곤 수용체로부터 cAMP를 자극한다.
생체내 연구
수컷 스프라그 돌리 래트(Sprague Dawley Rat)에서의 약동학:
예시적인 유사체의 약동학을 수컷 스프라그 돌리 래트에 100 nM/kg의 단일 피하 투여 후에 평가하였다. 혈액 샘플을 120 시간에 걸쳐 수집하고, 얻어진 개별 혈장 농도를 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다. 유사체의 고유 질량을 측정하는 전문 LC/MS 방법을 사용하여 펩티드 혈장 (K3 EDTA) 농도를 측정하였다. 각각의 펩티드 및 내부 표준물로서의 유사체를 0.1 % 포름산을 함유한 메탄올을 사용하여 100 % 종 명시된 혈장으로부터 추출하였다. LC/MS 검출을 위해 써모 큐-이그잭티브(Thermo Q-Exactive) 고해상도 기기, 및 써모 이지 스프레이 펩맵(Thermo Easy Spray PepMap)을 조합한다. 평균 약동학적 파라미터는 표 5에 나타낸다.
표 5. 수컷 스프라그 돌리 래트에 100 nMol/kg의 단일 피하 투여 후 펩티드의 평균 약동학적 파라미터.
약어: T1/2= 반감기, Tmax= 최대 농도까지의 시간, Cmax= 최대 혈장 농도, AUCINF_D_obs= 용량으로 나눈 AUCinf, CL/F= 제거율/생체이용률.
주: 데이터는 평균이며, n= 3/군이다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 예시적인 유사체는 연장된 약동학적 프로파일을 보여준다.
수컷 위스타 래트(Wistar Rat)에서의 인슐린 분비에 대한 생체내 효과:
래트(수컷 위스타)에서의 정맥내 내당력 시험(ivGTT)을 사용하여 예시적인 유사체의 인슐린 분비 자극 효능을 추정하였다. 양성 대조군으로서 GLP-1 RA 세마글루티드를 사용하였다. 경정맥 및 경동맥 안에 수술적으로 이식된 캐뉼라가 있는 래트를 (인디애나주 인디애나폴리스 엔비고; 280-320 grams) 상부 여과 장치를 갖는 폴리카르보네이트 케이지에 케이지당 한 마리씩 수용하였다. 래트는 21 ℃에서 12 시간 명암 주기로 유지되고 2014 테클라드 글로벌 다이어트(Teklad Global Diet) (인디애나폴리스 엔비고) 및 탈이온수를 무제한으로 받는다. 래트를 체중에 의해 무작위화하고, 글루코스 투여 16 시간 전에 예시적인 유사체를 1.5 mL/kg 피하(sc) 투여한 후, 금식시켰다. 211 nM의 예시적인 유사체의 스톡 농도를 pH 8.0 Tris 완충액으로 6.667 nMol/mL, 2.0 nMol/mL, 0.667 nMol/mL, 0.2 nMol/mL로 희석하였고; 시험된 용량은 비히클, 1, 3 및 10 nMol/kg, 및 일부 경우에 0.3 및 30 nMol/kg이었다. 세마글루티드를 양성 대조군으로서 사용하고, 그의 인슐린 분비 자극 효과를 그 자체의 시험 (비히클 및 1, 3, 10 및 30 nMol/kg 용량) 및 예시적인 유사체의 각각의 실행과 관련하여 (10 nMol/kg 용량) 둘 모두에서 측정하였다.
시간 0의 혈액 샘플을 EDTA 튜브에 수집한 후, 글루코스를 투여하였다 (0.5 mg/kg, 5 mL/kg). 글루코스의 정맥내 투여 후 2, 4, 6, 10, 20 및 30 분 시점에 글루코스 및 인슐린 수준을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장 인슐린은 전기화학발광 검정 (메조 스케일(Meso Scale), 메릴랜드주 게이더스버그)을 이용하여 측정하였다. 곡선하 인슐린 면적(AUC)을 검사하고, 군당 n= 6 동물인 비히클 대조군과 비교하였다.
통계적 분석은 JMP를 사용하여 일원 분산분석(one-way ANOVA)에 이어서 비히클 대조군에 대한 던넷 비교(Dunnett's comparison)를 수행하였다. 데이터는 하기 표 6에 제공된다.
표 6. 마취된 위스타 래트에서 정맥내 내당력 시험 동안 인슐린 분비에 대한 비히클, 세마글루티드 및 예시적인 유사체의 효과.
주: 결과는 군당 6 마리 래트의 평균± 평균의 표준 오차(SEM)로서 표현된다. 통계적 시험은 일원 분산분석에 이은 던넷이다. *p<0.05 비히클에 대한 비교; +p<0.05 세마글루티드에 대한 비교.
표 6에 나타난 바와 같이, 예시적인 유사체는 인슐린 분비의 용량-의존적 증가를 나타낸다.
식이-유도 비만 C57BL/6 마우스에서의 연구:
본원에 기재된 바와 같은 예시적인 인크레틴 유사체는 당뇨병뿐만 아니라, 인슐린 저항성 및 당뇨병과 관련된 동반 이환의 집합(이상지질혈증, 비만, 간 지방증 등)인 대사 증후군에 대한 치료로서 제안된다. 체중 감소, 대사, 신체 조성 및 간 지방증과 같은 파라미터에 대한 예시적인 유사체의 효과를 조사하기 위해, 이들을 C57BL/6 식이-유도 비만(DIO) 마우스에 투여하였다. 이들 동물은, 당뇨병이 아니지만, 18 주 동안 고지방 식이를 한 후에 대사 증후군의 모든 특징인 인슐린 저항성, 이상지질혈증 및 간 지방증을 나타낸다.
구체적으로, 칼로리-풍부 식이를 유지한 24 내지 25 주령의 DIO 수컷 C57BL/6 마우스를 하기 연구에서 사용하였다. 마우스를 12 시간 명/암 주기를 갖는 (22:00에 점등) 온도-제어 (24 ℃) 시설에 개별적으로 수용하고, 음식(TD95217) 및 물에 자유롭게 접근시켰다. 최소 2 주 동안 시설에 순응시킨 후, 마우스를 그의 체중에 따라 무작위화하였고, 따라서 각 실험군의 동물은 유사한 체중을 가질 것이다. 체중은 40 내지 51 g의 범위이다.
모든 군은 5-6 마리의 마우스를 함유하였다. 15 일 동안 3 일마다 암 주기의 시작 전 30 내지 90 분에 무제한으로 먹인 DIO 마우스에게 비히클, 비히클(pH 8.0의 40 mM Tris-HCl)에 용해된 예시적인 유사체, 및 비히클에 용해된 세마글루티드를 피하(SC) 주사 (10 mL/kg)에 의해 투여하였다. 제1 일, 제4 일, 제7 일, 제10 일 및 제13 일에 SC 주사를 수행하였다. 체중 및 음식 섭취를 연구 전반에 걸쳐 매일 측정하였다.
비히클, 유사체 또는 세마글루티드의 첫 번째 주사 전의 동일한 동물의 체중을 차감함으로써 체중의 절대 변화를 계산하였다. 제0 일 및 제15 일에, 에코 메디컬 시스템 기기(Echo Medical System Instrument, 텍사스주 휴스턴)를 사용하여 핵 자기 공명(NMR)에 의해 총 지방 질량을 측정하였다. 제15 일에, 암 광주기 전에 동물을 희생시키고, 간을 제거하고 동결시켰다. 희생물에서 수집된 간의 균질액으로부터 결정된 간 트리글리세리드, 및 혈장 콜레스테롤을 히타치 모듈러(Hitachi Modular) P 임상 분석기 상에서 측정하였다.
데이터를 하기 표 7 및 8에 군당 5-6 마리 동물의 평균± SEM으로서 제시한다. 통계적 분석을 반복 측정 분산분석, 이어서 다중 비교를 위한 던넷 방법을 사용하여 수행하였다. 유의한 차이가 p<0.05에서 확인된다.
표 7. 15 일 후에 예시적인 유사체로 처리한 후 체중 변화.
주: "비히클로부터의 Δ"는 시험과 비히클 군 사이의 제15 일의 체중 간 차이를 지칭한다. "% 변화"는 시험 군에서의 제1 일과 제15 일 사이의 체중 감소 백분율을 지칭한다. "Sema"는 세마글루티드를 의미한다. 비히클을 받은 동물에 대한 체중 감소 백분율을 기록하였고, 각각의 연구에서 약 1 % 미만이었다. 비히클로부터의 Δ 및 % 변화 데이터는 시험된 모든 용량에서 모든 실시예에 대한 대조군보다 통계적으로 유의하게 상이하였다 (p<0.05).
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 예시적인 유사체는 체중에서의 용량-의존성 감소를 나타낸다.
3 nmol/kg 용량에서 대사 파라미터에 대한 데이터를 하기 표 8에 제공하였다.
표 8. 혈당, 인슐린, 콜레스테롤, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 간 트리글리세리드에 대한 3 nmol/kg에서 예시적인 유사체를 사용한 처리의 처리 15 일 후의 효과.
주: *p<0.05 비히클 군에 대한 비교; 일원 분산분석, 던넷.
실질적인 체중 감소 이외에, 및 표 8에 나타난 바와 같이, 예시적인 유사체는 혈당, 혈장 인슐린 (인슐린 감수성 증가의 징후로서) 및 혈장 콜레스테롤을 감소시키고, 뿐만 아니라 혈장 ALT 및 간 트리글리세리드의 감소에 의해 보여진 간 건강을 개선시켰다.
서열 1-인간 글루카곤
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
서열 2-인간 GLP-1 (7-36) 아미드
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
서열 3-인간 OXM
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
서열 4-인간 GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
서열 5-인크레틴 유사체
YX2QGTFTSDYSIX13LDKX17AX19X20AFIEYLLX28X29GPSSX34APPPS
여기서:
X2는 Aib이고,
X13은 L 또는αMeL이고,
X17은 접합에 이용 가능한 관능기를 갖는 임의의 아미노산이고, 관능기는 C16-C22 지방산에 접합되고,
X19는 Q 또는 A이고,
X20은 Aib, αMeK, Q 또는 H이고,
X28은 E 또는 A이고,
X29는 G 또는 Aib이고,
X34는 G 또는 Aib이다.
서열 6-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 7-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-aMeK-AFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 8-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-αMeK-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 9-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 10-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AAQAFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 11-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AAQAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 12-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 13-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-αMeK-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 14-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 15-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 16-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 17-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 18-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 19-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSS-Aib-APPPS-NH2
서열 20-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 21-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 22-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 23-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열 24-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 25-인크레틴 유사체
Y-Aib-QGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2
서열 26-인공 서열
GPSSGAPPPS
서열 27-인공 서열
GPSS-Aib-APPPS
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> INCRETIN ANALOGS AND USES THEREOF
<130> X21606
<150> US 62/608,613
<151> 2017-12-21
<160> 27
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 3
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210> 4
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is Leu or alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa at position 17 is any amino acid with a functional group
available for conjugation wherein the functional group is
conjugated to a C16-C22 fatty acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa at position 19 is Gln or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib, alpha-methyl-Lys, Gln, or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa at position 28 is Glu or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is Gly or Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> Xaa at position 34 is Gly or Aib
<400> 5
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Xaa Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Xaa Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Xaa Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is modified with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-HCO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 6
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln His Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Ala Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 7
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-methyl-Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 7
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Ala Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is 2-aminoisobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-methyl-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 8
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is 2-aminoisobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 9
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Ala Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 10
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Gln Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 11
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Gln Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 12
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln His Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-methyl-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 13
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 14
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 14
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln His Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 15
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln His Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Consruct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 16
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 17
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 2 is alpha-methyl-leucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 17
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 18
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 18
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 19
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamm-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> Xaa at position 34 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 19
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Xaa Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 20
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 20
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Ala Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 21
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 21
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 22
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 23
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 23
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 24
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 24
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 25
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is alpha-amino-isobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is optionally amidated
<400> 25
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 26
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa at position 5 is alpha-amino-isobutyric acid
<400> 27
Gly Pro Ser Ser Xaa Ala Pro Pro Pro Ser
1 5 10
Claims (11)
- 다음의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
YX2QGTFTSDYSIX13LDKX17AX19X20AFIEYLLX28X29GPSSX34APPPS,
여기서
X2는 Aib이고,
X13은 L 또는 αMeL이고,
X17은 K이고,
X19는 Q 또는 A이고,
X20은 Aib, αMeK, Q 또는 H이고,
X28은 E 또는 A이고,
X29는 G 또는 Aib이고,
X34는 G 또는 Aib이고,
여기서 C-말단 아미노산은 임의로 아미드화됨. - 제1항에 있어서, X13은 αMeL인 화합물.
- 제1항에 있어서, X13은 L인 화합물.
- 제1항에 있어서, X20은 Aib인 화합물.
- 제1항에 있어서, X28은 E인 화합물.
- 제1항에 있어서, X29는 G인 화합물.
- 제1항에 있어서, X34는 G인 화합물.
- 제1항에 있어서, X19는 Q인 화합물.
- 제1항에 있어서, X13은 αMeL이고, X19는 Q이고, X20은 Aib이고, X28은 E이고, X29는 G이고, X34는 G인, 화합물.
- 화학식 YX2QGTFTSDYSIX13LDKX17AX19X20AFIEYLLX28X29GPSSX34APPPS의 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이며,
여기서
X2는 Aib이고,
X13은 L 또는 αMeL이고,
X17은 접합에 이용 가능한 관능기를 갖는 K이고, 관능기는 C16-C22 지방산에 접합되고,
X19는 Q 또는 A이고,
X20은 Aib, αMeK, Q 또는 H이고,
X28은 E 또는 A이고,
X29는 G 또는 Aib이고,
X34는 G 또는 Aib이고(서열 5),
C-말단 아미노산은 임의로 아미드화되며,
제1항의 화합물의 위치 17에 있는 K 측쇄의 엡실론-아미노 기를 C16-C22 지방산과 접합함으로써 제1항의 화합물을 변형시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제10항에 있어서, 화합물의 위치 17에 있는 K는 위치 17에 있는 K와 C16-C22 지방산 사이의 링커를 통한 C16-C22 지방산과의 접합에 의해 화학적으로 변형되는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762608613P | 2017-12-21 | 2017-12-21 | |
| US62/608,613 | 2017-12-21 | ||
| KR1020207017387A KR102444783B1 (ko) | 2017-12-21 | 2018-12-14 | 인크레틴 유사체 및 그의 용도 |
| PCT/US2018/065663 WO2019125938A1 (en) | 2017-12-21 | 2018-12-14 | Incretin analogs and uses thereof |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207017387A Division KR102444783B1 (ko) | 2017-12-21 | 2018-12-14 | 인크레틴 유사체 및 그의 용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220133304A KR20220133304A (ko) | 2022-10-04 |
| KR102622642B1 true KR102622642B1 (ko) | 2024-01-10 |
Family
ID=65003519
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207017387A KR102444783B1 (ko) | 2017-12-21 | 2018-12-14 | 인크레틴 유사체 및 그의 용도 |
| KR1020227031761A KR102622642B1 (ko) | 2017-12-21 | 2018-12-14 | 인크레틴 유사체 및 그의 용도 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207017387A KR102444783B1 (ko) | 2017-12-21 | 2018-12-14 | 인크레틴 유사체 및 그의 용도 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11542313B2 (ko) |
| EP (1) | EP3727426A1 (ko) |
| JP (2) | JP6961838B2 (ko) |
| KR (2) | KR102444783B1 (ko) |
| CN (1) | CN111491658B (ko) |
| AR (1) | AR113486A1 (ko) |
| AU (1) | AU2018388962B2 (ko) |
| BR (1) | BR112020010244A2 (ko) |
| CA (1) | CA3084005C (ko) |
| CL (1) | CL2020001635A1 (ko) |
| CO (1) | CO2020006255A2 (ko) |
| CR (1) | CR20200255A (ko) |
| DO (1) | DOP2020000123A (ko) |
| EA (1) | EA202091290A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP20032650A (ko) |
| IL (1) | IL275468A (ko) |
| JO (1) | JOP20200137A1 (ko) |
| MA (1) | MA51288A (ko) |
| MX (1) | MX2020006548A (ko) |
| PE (1) | PE20210162A1 (ko) |
| PH (1) | PH12020551025A1 (ko) |
| SG (1) | SG11202005606VA (ko) |
| TW (2) | TWI809515B (ko) |
| WO (1) | WO2019125938A1 (ko) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI809515B (zh) * | 2017-12-21 | 2023-07-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| BR112022001081A2 (pt) * | 2019-08-19 | 2022-05-24 | Lilly Co Eli | Métodos para produzir análogos de incretina |
| AR120714A1 (es) * | 2019-12-18 | 2022-03-09 | Lilly Co Eli | Análogos de incretina y sus usos |
| IL296592A (en) * | 2020-03-25 | 2022-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | One-day doses of gip receptor agonistic peptides and their uses |
| US20230391845A1 (en) | 2020-10-30 | 2023-12-07 | Novo Nordisk A/S | Glp-1, gip and glucagon receptor triple agonists |
| CN114685642B (zh) * | 2020-12-29 | 2024-03-29 | 浙江和泽医药科技股份有限公司 | 一种肠促胰岛素类似物药学上可接受盐及制备方法和用途 |
| CA3204051A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Brian Lian | Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders |
| AR125086A1 (es) | 2021-03-23 | 2023-06-07 | Lilly Co Eli | Composiciones que contienen análogos de incretina y usos de estas |
| CA3219647A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | The United Bio-Technology (Hengqin) Co., Ltd. | Multi agonists and use thereof |
| CN115572326A (zh) * | 2021-06-21 | 2023-01-06 | 广东东阳光药业有限公司 | Glp-1、gcg和gip受体的三重激动剂 |
| KR20240024936A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-26 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 혈당 조절 및 체중 관리에 사용하기 위한 인크레틴 유사체를 포함하는 제약 조성물 |
| CN118234505A (zh) * | 2021-11-19 | 2024-06-21 | 南京明德新药研发有限公司 | 订合肽及其应用 |
| TWI828434B (zh) * | 2021-11-19 | 2024-01-01 | 大陸商南京明德新藥研發有限公司 | 釘合肽及其應用 |
| CN116162147B (zh) * | 2021-11-24 | 2023-10-03 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效胰岛素类似物 |
| CN114957387B (zh) * | 2022-05-18 | 2023-06-20 | 华南理工大学 | 一种具有降血糖作用的巴旦木多肽及其制备方法与应用 |
| WO2024050289A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Eli Lilly And Company | Compositions for oral delivery |
| WO2024067662A1 (zh) * | 2022-09-28 | 2024-04-04 | 广东东阳光药业股份有限公司 | Glp-1/gcg/gip三受体激动剂及其用途 |
| WO2024077149A2 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Eli Lilly And Company | Peptides for incretin synthesis |
| CN117024528B (zh) * | 2023-07-07 | 2024-03-22 | 杭州信海医药科技有限公司 | 一种Retatrutide的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0915282A2 (pt) * | 2008-06-17 | 2017-02-07 | Univ Indiana Res & Tech Corp | agonistas mistos baseados no gip para o tratamento de distúrbios metabólicos e obesidade |
| NZ595344A (en) | 2009-03-27 | 2013-09-27 | Glaxo Group Ltd | Drug fusions and conjugates |
| KR20120128129A (ko) * | 2010-01-20 | 2012-11-26 | 질랜드 파마 에이/에스 | 심장 병태의 치료 |
| AR080592A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
| EP2707713A2 (en) * | 2011-05-10 | 2014-03-19 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| AR092873A1 (es) | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
| EP3065767B1 (en) * | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| JOP20200119A1 (ar) * | 2015-01-09 | 2017-06-16 | Lilly Co Eli | مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1 |
| WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
| TWI669309B (zh) * | 2015-06-22 | 2019-08-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 升糖素及ｇｌｐ－１共激動劑化合物 |
| TWI622596B (zh) * | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
| AU2016382394B2 (en) * | 2015-12-31 | 2019-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
| EP3217027A1 (de) | 2016-03-08 | 2017-09-13 | HILTI Aktiengesellschaft | Breites einlageelement zum einfassen einer ankerstange |
| TWI767095B (zh) * | 2017-12-21 | 2022-06-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| TWI809515B (zh) * | 2017-12-21 | 2023-07-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
-
2018
- 2018-12-05 TW TW110136047A patent/TWI809515B/zh active
- 2018-12-05 TW TW107143624A patent/TWI744579B/zh active
- 2018-12-05 AR ARP180103560A patent/AR113486A1/es unknown
- 2018-12-14 JP JP2020551786A patent/JP6961838B2/ja active Active
- 2018-12-14 EP EP18830618.7A patent/EP3727426A1/en active Pending
- 2018-12-14 PE PE2020000802A patent/PE20210162A1/es unknown
- 2018-12-14 KR KR1020207017387A patent/KR102444783B1/ko active IP Right Grant
- 2018-12-14 SG SG11202005606VA patent/SG11202005606VA/en unknown
- 2018-12-14 CA CA3084005A patent/CA3084005C/en active Active
- 2018-12-14 CR CR20200255A patent/CR20200255A/es unknown
- 2018-12-14 AU AU2018388962A patent/AU2018388962B2/en active Active
- 2018-12-14 BR BR112020010244-0A patent/BR112020010244A2/pt unknown
- 2018-12-14 US US16/768,960 patent/US11542313B2/en active Active
- 2018-12-14 MA MA051288A patent/MA51288A/fr unknown
- 2018-12-14 KR KR1020227031761A patent/KR102622642B1/ko active IP Right Grant
- 2018-12-14 MX MX2020006548A patent/MX2020006548A/es unknown
- 2018-12-14 WO PCT/US2018/065663 patent/WO2019125938A1/en unknown
- 2018-12-14 EA EA202091290A patent/EA202091290A1/ru unknown
- 2018-12-14 CN CN201880081212.3A patent/CN111491658B/zh active Active
- 2018-12-14 JO JOP/2020/0137A patent/JOP20200137A1/ar unknown
-
2020
- 2020-05-22 CO CONC2020/0006255A patent/CO2020006255A2/es unknown
- 2020-06-17 IL IL275468A patent/IL275468A/en unknown
- 2020-06-17 PH PH12020551025A patent/PH12020551025A1/en unknown
- 2020-06-17 CL CL2020001635A patent/CL2020001635A1/es unknown
- 2020-06-17 DO DO2020000123A patent/DOP2020000123A/es unknown
- 2020-06-19 EC ECSENADI202032650A patent/ECSP20032650A/es unknown
-
2021
- 2021-10-13 JP JP2021168050A patent/JP2022033724A/ja active Pending
-
2022
- 2022-11-21 US US18/057,398 patent/US20230203121A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102622642B1 (ko) | 인크레틴 유사체 및 그의 용도 | |
| KR102440323B1 (ko) | 인크레틴 유사체 및 그의 용도 | |
| AU2020408139B2 (en) | Incretin analogs and uses thereof | |
| EA043950B1 (ru) | Аналоги инкретина и их применение | |
| TW202415675A (zh) | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 | |
| EA043728B1 (ru) | Аналоги инкретина и их применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |