KR20240024936A - 혈당 조절 및 체중 관리에 사용하기 위한 인크레틴 유사체를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
혈당 조절 및 체중 관리에 사용하기 위한 인크레틴 유사체를 포함하는 제약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240024936A KR20240024936A KR1020247002023A KR20247002023A KR20240024936A KR 20240024936 A KR20240024936 A KR 20240024936A KR 1020247002023 A KR1020247002023 A KR 1020247002023A KR 20247002023 A KR20247002023 A KR 20247002023A KR 20240024936 A KR20240024936 A KR 20240024936A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- weekly dose
- dose
- weekly
- ggg
- tri
- Prior art date
Links
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 title claims description 49
- 230000037221 weight management Effects 0.000 title claims description 35
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 title abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 346
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 346
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims abstract description 59
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims abstract description 51
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims abstract description 50
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 946
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 198
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 173
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 39
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 25
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 25
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 19
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 239000000859 incretin Substances 0.000 abstract description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 33
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 33
- 230000008859 change Effects 0.000 description 23
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 15
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 15
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 12
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 12
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 10
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 8
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 6
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 6
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 6
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 5
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 5
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 229940123993 Incretin mimetic Drugs 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 238000013051 Liquid chromatography–high-resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000050325 human granulocyte inhibitory Human genes 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003140 primary amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229940013051 trulicity Drugs 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100505047 Homo sapiens GCG gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 208000019790 abdominal distention Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940127208 glucose-lowering drug Drugs 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 description 1
- 208000038002 heart failure with reduced ejection fraction Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000290 insulinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000013559 triple agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
매주 1회 투여에 적합한 장기-작용 인크레틴 유사체, 예컨대 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 용량을 결정하고 투여하는 것을 포함하는, 인크레틴 유사체에 대한 용량 및 투여 요법이 개시된다.
Description
본 개시내용은 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 및 글루카곤 (GCG) 수용체 각각에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체를 사용하는 방법 및 그를 갖는 조성물, 특히 당뇨병 (특히 제2형 당뇨병 (T2DM)), 비만 및 비만과 연관된 동반이환, 예컨대 이상지혈증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및 만성 신장 질환 등을 포함한 상태, 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 특정 용량의 인크레틴 유사체를 사용하는 방법 및 특정 용량의 인크레틴 유사체를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
지난 수십년에 걸쳐, 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 둘 다에서의 결함으로 인한 고혈당증을 특징으로 하는 만성 장애인 당뇨병의 유병률이 계속 상승하고 있다. T2DM은 모든 당뇨병의 약 90%를 차지하는 가장 흔한 형태의 당뇨병이다. T2DM에서, 손상된 인슐린 분비 및 인슐린 저항성의 조합 효과는 상승된 혈액 글루코스 수준과 연관된다.
비제어된 당뇨병은 이러한 개체의 이환율 및 사망률에 영향을 미치는 1종 이상의 상태로 이어질 수 있다. T2DM에 대한 주요 위험 인자 중 하나는 비만이고, T2DM을 갖는 많은 개체 (~90%)는 과체중이거나 비대하다. 신체 지방증의 감소는 비만-연관 동반이환의 개선으로 이어질 것임이 문서화되어 있다.
T2DM에 대한 현행 표준 관리는 식이 및 운동, 뿐만 아니라 인크레틴-기반 요법, 예컨대 GLP-1 수용체 효능제를 포함한 경구 의약 및 주사가능한 글루코스-저하 약물을 사용한 치료를 포함한다. 이용가능한 치료 옵션에도 불구하고, 승인된 요법을 받는 유의한 수의 개체는 혈당 조절 목표에 도달하지 못하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Casagrande et al., (2013) Diabetes Care 36:2271-2279] 참조).
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2019/125938은 GCG, GLP-1 및 GIP (GGG) 트리-수용체 효능제로서 작용하고 당뇨병, 비만, 비만-관련 동반이환을 치료하는 데 사용될 수 있는 인크레틴 유사체를 기재한다. 이들 GGG 트리-수용체 효능제는 연장된 활성을 나타내고, 따라서 매주 1회 투여에 적합한 것으로 보인다.
그러나, GCG, GLP-1 및 GIP 수용체 각각에서 연장된 활성을 갖는 생성물의 투여와 연관된 잠재적 문제가 존재한다. 예를 들어, GLP-1 단일 효능제 치료는 오심, 구토 및/또는 설사와 연관된다는 것이 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 한 연구는 모든 GLP-1 수용체 효능제 투여 요법이 위장 유해 사건의 발생률을 유의하게 증가시켰음을 보고하였다. 문헌 [Diabetes Technol Ther. 2015 Jan;17(1):35-42]. GIP/GLP-1 및 GLP-1/GCG 이중 효능제 화합물의 임상 시험은 또한 고용량에서의 내약성이 위장 유해 사건에 의해 제한된다는 것을 나타내었다. 예를 들어, 문헌 [Schmitt, C. et al., Diabetes Obes. Metab. 2017;19:1436-1445; Portron, A. et al., 2390-PUB, A624, ADA-2017; Portron, A. et al., Diabetes Obes. Metab. 2017;19:1446-1453; Ambery P. D. et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2018 Oct;84(10):2325-2335; Alba M. et al., Clinical Obesity, 2021 Apr;11(2):e12432]을 참조한다. 따라서, 모든 3종의 GCG, GLP-1 및 GIP 수용체에서 활성을 갖는 삼중 효능제에 대한 유효 용량 및 투여 요법을 개발하는 것은 예측불가능하고 도전적인 과제로 남아있다. 위장 유해 사건과 연관된 용량 제한은 목적하는 유효 용량으로의 투여를 막을 수 있고, 환자 치료 순응도를 손상시킬 수 있고, 치료 요법의 유효성을 제한할 수 있다. 또한, 연장된 활성을 갖는 화합물의 매주 1회 투여는 활성의 정상 상태, 특히 균형잡힌 활성에 도달하기 위해 수주를 필요로 할 수 있으며, 이는 그 사이에 최적 미만의 조절을 발생시킬 수 있다.
따라서, 효과적인 혈당 조절 및/또는 효과적인 체중 관리를 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 제공하면서, 또한 개체에 대한 안전성 및 유해 사건 및 내약성의 전반적으로 허용되는 프로파일을 보존하는 GGG 트리-수용체 효능제의 최적화된 용량 및 투여 요법에 대한 필요가 존재한다.
이러한 필요를 다루기 위해, 본 개시내용은 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 용량을 기재하며, 여기서 이러한 용량은 약 0.5 mg 내지 약 12.0일 수 있다. 일부 경우에, 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg, 또는 약 4.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 다른 경우에, 용량은 ≤12.0 mg이다.
본 개시내용은 또한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제를 약 0.5 mg 내지 약 12.0 mg의 용량으로 포함하는 제약 제제를 기재한다.
본 개시내용은 또한 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법, 과체중이거나 비대한 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법, 뿐만 아니라 당뇨병 (특히 T2DM), 이상지혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH 및/또는 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및/또는 만성 신장 질환을 치료하는 방법을 기재한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 기재하며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 적어도 약 1주 동안 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 12.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제4 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제5 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg이다.
일부 경우에, 각각의 매주 1회 용량 (제1 매주 1회 용량 및 후속 매주 1회 용량)은 적어도 약 2주 동안 투여된다. 일부 경우에, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 12.0 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 9.0 mg이고, 제5 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 기재하며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여된다. 방법은 추가로 제1 매주 1회 용량을 약 1.0 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가시키는 것을 포함하며, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다.
일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 약 2주 동안 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 투여된다.
일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 ≥1.0 mg이고, 약 8.0 mg 또는 약 9.0 mg 또는 약 10.0 mg 또는 약 11.0 mg 또는 약 12.0 mg의 용량을 달성할 때까지 4-주 간격으로 약 1.0, 2.0, 3.0 또는 4.0 mg 증분으로 증가된다.
일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택되고, 증가된 매주 1회 용량은 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 4.0, 8.0 및 12.0 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 기재하며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 (b) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 (c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법을 기재하며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 적어도 약 1주 동안 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 12.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제4 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg이다.
일부 경우에, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제5 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg이다.
일부 경우에, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 2주 동안 투여된다. 일부 경우에, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 12.0 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 9.0 mg이고, 제5 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법을 기재하며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여된다. 방법은 제1 매주 1회 용량을 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가시키는 것을 포함하며, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다.
일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 약 2주 동안 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 투여된다.
특정 경우에, 제1 매주 1회 용량은 ≥1.0 mg이고, 약 8.0 mg 또는 약 9.0 mg 또는 약 10.0 mg 또는 약 11.0 mg 또는 약 12.0 mg의 용량을 달성할 때까지 4-주 간격으로 약 1.0, 2.0, 3.0 또는 4.0 mg 증분으로 증가된다.
한 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 4.0, 8.0 및 12.0 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법을 기재하며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 (b) 개체에게 적어도 1주 동안 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 (c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 경우에, 개체는 당뇨병, 특히 T2DM을 갖는다. 일부 경우에, 개체는 과체중이거나 비대하거나 또는 비만을 갖는다. 일부 경우에, 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖고, 따라서 과체중이다. 다른 경우에, 개체는 초기에 BMI ≥30 kg/m2를 갖고, 따라서 비대하다.
또 다른 측면에서, 당뇨병 (특히 T2DM), 이상지혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH 및/또는 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및/또는 만성 신장 질환을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다.
상기 방법에 더하여, 개체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 또는 만성 체중 관리를 제공하기 위한 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 용도가 기재되어 있으며, 여기서 투여되는 GGG 트리-수용체 효능제의 용량은 본원에 기재된 방법 중 1종 이상에 의해 수득가능하다.
마찬가지로, 당뇨병 (특히 T2DM), 이상지혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH 및/또는 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및/또는 만성 신장 질환을 치료하기 위한 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 용도가 기재되어 있으며, 여기서 투여되는 GGG 트리-수용체 효능제의 용량은 본원에 기재된 방법 중 1종 이상에 의해 수득가능하다.
본원의 용량, 요법, 방법 및 용도의 이점은 GGG 트리-수용체 유사체가 보다 긴 작용 지속기간 및 보다 적은 AE를 제공하며, 따라서 매주 1회만큼 드물게 주사하는 것을 포함하여, 현재 이용가능한 인크레틴 유사체보다 더 적은 주사를 필요로 한다는 것이다. 이러한 생성물은 수용 및 순응도를 개선시킬 잠재력을 가질 것이다.
개관
GCG는 아미노산, 지질 및 탄수화물의 대사에 수반되는 29개 아미노산 호르몬이다. GCG는 식사 사이의 혈액 글루코스 조절 및 전반적 체중 감소에서 중요한 역할을 한다. GLP-1은 인슐린 및 글루카곤 분비를 조절하는 인크레틴 호르몬이다. GIP는 인슐린의 글루코스-의존성 분비에 대해 강한 인크레틴 효과를 나타내고 GLP-1과 공지된 상보적 효과를 가져 글루코스 조절 및 체중 감소를 개선시키는 위 억제 펩티드이다. 이들 3종의 수용체에 대한 GGG 트리-수용체 효능제의 상승작용적 효과는 현행 표준 관리보다 더 강력하고 효능있는 요법을 발생시킬 것으로 상정된다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2019/125938은 당뇨병, 비만, 비만 관련 동반이환 및 다른 의학적 상태를 치료하는 데 사용될 수 있는 GGG 트리-수용체 효능제의 구조, 기능, 생산 및 용도를 기재한다. 지방산 아실화된, 장기-작용 GGG 트리-수용체 효능제 (서열식별번호: 1)인 본원의 실시예 12에 기재된 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에서 특히 관심 대상이다.
불행하게도, 당뇨병을 앓는 많은 개체는 그의 HbAlc 목표에 도달하지 못하고 체중 관리를 위해 노력하므로, 추가의 혈당 조절 및/또는 체중 감소를 제공할 수 있는 새로운 요법 및 투여 요법이 필요하다. 더욱이, 치료제의 용량을 단순히 증가시키는 것은 일부 경우에 증가된 효능을 달성할 수 있지만, 치료제, 특히 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에서 활성을 갖는 치료제의 용량을 증가시키는 것은 또한 보다 큰 부작용의 위험을 보유한다. 예를 들어, GGG 트리-수용체 효능제를 사용한 1상 연구는 설사, 구토 및 오심의 위험을 입증하였다. 실제로, 본원에 기재된 1상 연구 중, 1상 투여 연구에서 6.0 mg 이상의 용량의 GGG 트리-수용체 효능제로 치료받은 개체는, GGG 트리-수용체 효능제와 같은 인크레틴 유사체를 사용한 치료와 통상적으로 관련되는 GI AE, 예컨대 예를 들어 구토 및 오심의 예상보다 높은 발생률을 나타내었다.
매주 1회 투여에 적합한 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 투여 요법 및 그의 사용 방법의 다중 측면이 본원에 기재되어 있다. 특정 경우에, 본원에 기재된 요법 및 방법은 이러한 GGG 트리-수용체 효능제의 초기 용량을 결정하고 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면에서, 본원에 기재된 요법 및 방법은 유지 용량을 조정하는 시기 및 방법을 포함하여, 유지 용량을 결정하고 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면에서, 본원의 요법 및 방법은 고정 용량 요법을 기재한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 GGG 트리-수용체 효능제, 제약 조성물 및 방법의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재된다.
또한, 단수형태에 의한 요소에 대한 언급은, 문맥이 하나 및 단지 하나의 요소가 존재하는 것을 명백하게 요구하지 않는 한, 하나 초과의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 단수형태는 통상적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
정의
본원에 사용된 "약"은 예를 들어 언급된 농도, 길이, 분자량, pH, 서열 동일성, 시간 프레임, 온도 또는 부피와 같은 값 또는 값들의 통계적으로 의미있는 범위 내를 의미한다. 이러한 값 또는 범위는 주어진 값 또는 범위의 한 자릿수 이내, 전형적으로 20% 이내, 보다 전형적으로 10% 이내, 보다 더 전형적으로 5% 이내일 수 있다. "약"에 의해 포괄되는 허용가능한 편차는 연구 중인 특정한 시스템에 좌우될 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, GIP, GLP-1 또는 GCG 수용체 중 1종 이상과 관련하여, "활성", "활성화시키다", "활성화시키는" 등은 관련 기술분야에 공지된 검정을 사용하여 측정된 바와 같이, 수용체(들)에 결합하여 그에서 반응을 유도하는 화합물, 예컨대 본원의 GGG 트리-수용체 효능제의 능력을 의미한다.
본원에 사용된 "아미노산"은 화학적 관점에서 1개 이상의 아민 기 및 1개 이상의 카르복실산 기를 함유하는 것을 특징으로 하고 다른 관능기를 함유할 수 있는 분자를 의미한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 표준 아미노산으로서 지정되고 임의의 생명체에 의해 생산되는 대부분의 펩티드/폴리펩티드/단백질에 대한 빌딩 블록으로서 사용되는 20개 아미노산의 세트가 존재한다.
본원에 사용된 "유사체"는 표적 수용체를 활성화시키고 천연 수용체 효능제에 의해 도출되는 적어도 1종의 생체내 또는 시험관내 효과를 도출하는 화합물, 예컨대 합성 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미한다.
본원에 사용된 "용량" 또는 "용량들"은 특정한 시점에 별개의 양으로 개체에게 투여되는, 매주 1회 투여를 위한 GGG 트리-수용체 효능제의 양을 의미한다. 용어 용량, 투여, 용량들 등과 관련하여 사용되는 경우에, "조정"은 이전 주에 투여된 용량 대비 임의의 감소 또는 증가되는 양을 의미한다. 용어 용량, 투여, 용량들 등과 관련하여 사용되는 경우에, "요법"은 1가지 이상의 용량의 결정 및 투여 및/또는 그에 대한 조정에 대한 일련의 가이드라인을 의미한다.
본원에 사용된 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 단일 또는 다중 용량 투여 시, 진단 또는 치료 하에 있는 이러한 개체에서 목적하는 효과를 제공하는 (즉, 예를 들어, 혈액 글루코스의 감소, HbA1c의 감소, 체중 또는 체지방의 감소 및/또는 신체 조성의 변화와 같은, 개체의 상태에서 임상적으로 측정가능한 차이를 생성할 수 있는) 본원의 GGG 트리-수용체 효능제 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 농도 또는 용량을 의미한다. 유효량은 공지된 기술을 사용하고 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 개체에 대한 유효량을 결정하는 데 있어서, 포유동물의 종, 그의 크기, 연령 및 전반적 건강, 침범된 구체적 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 중증도, 개체의 반응, 투여된 GGG 트리-수용체 효능제, 투여 방식, 투여된 제제의 생체이용률 특징, 선택된 용량 요법, 병용 의약의 사용, 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
본원에 사용된 "공복 글루코스"는 개체가 적어도 약 8시간 동안 금식한 후에 채취한 혈액의 샘플로부터의 혈당 수준을 의미한다.
본원에 사용된 "혈당 조절"은 개체의 HbA1c 수준의 유지 또는 감소를 의미한다. 마찬가지로, 혈당 조절의 "개선" 및/또는 "개선된" 혈당 조절은 HbA1c의 감소를 의미한다. 또한, 혈당 조절을 "추가로 필요로 하는"은 HbA1c의 감소에 대한 필요를 의미한다.
본원에 사용된 "헤모글로빈 A1c" 또는 "HbA1c"는 헤모글로빈이 혈액 내의 글루코스와 연결될 때 발생하는 당화 헤모글로빈 및 그의 수준을 의미한다. HbA1c 수준은 당뇨병에 걸린 개체에서의 혈당 조절의 통상적으로 사용되는 척도이며, 감소된 HbA1c 수준은 일반적으로 개선된 혈당 조절을 나타낸다. 본 개시내용의 맥락에서, 용량, 요법 및 방법은 HbA1c의 감소를 발생시킨다. 특정 경우에, HbA1c의 감소는 동일하거나 또는 심지어 다른 GGG 트리-수용체 효능제를 포함하여 상이한 GGG 트리-수용체 효능제를 사용한 기존 치료로부터 발생하는 HbA1c 수준에 비해 감소된다.
본원에 사용된 "인크레틴 유사체"는 각각의 GIP, GLP-1 및 GCG, 특히 인간 GIP, 인간 GLP-1 및 인간 GCG와 구조적 유사성을 갖지만, 다중 차이를 갖는 화합물을 의미한다. 본원의 인크레틴 유사체는 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에 대해 친화도 및 활성 (즉, 삼중 수용체 효능제 활성)을 갖는 화합물을 생성하는 아미노산 서열을 포함한다. 본원에서 사용하기 위한 인간 GIP, GLP-1 및 GCG에 대한 예시적인 인크레틴 유사체 및 서열은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2019/125929 및 WO 2019/125938, 뿐만 아니라 국제 특허 출원 번호 PCT/US2020/064512에 기재되어 있다. 생성물의 승인을 받고자 하는 당사자가 인크레틴 유사체를 GGG 트리-수용체 효능제로서 실제로 확인하는지 또는 일부 다른 용어를 사용하는지에 관계없이, 이러한 인크레틴 유사체와 관련하여 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)에 의해 규제 기관에 제출된 데이터에 전체적으로 또는 부분적으로 의존하는, GGG 트리-수용체 효능제 생성물의 승인을 받고자하는 규제기관 제출 대상인 임의의 단백질을 포함하여, 하기 서열을 갖는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2019/125938의 실시예 12의 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에서 특히 유용하며:
YX2QGTFTSDYSIX13LDKX17AX19X20AFIEYLLX28X29GPSSX34APPPS,
여기서, X2는 Aib이고, X13은 αMeL이고, X17은 K이고, X19는 Q이고, X20은 Aib이고, X28은 E이고, X29는 G이고, X34는 G이고, 여기서 X17의 K는 (2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18CO2H에 의한 K 측쇄의 엡실론 아미노 기에의 접합을 통해 화학적으로 변형되고, 여기서 C-말단 아미노산은 C-말단 1급 아미드로서 아미드화된다 (서열식별번호: 1).
하기는 아미노산 잔기의 구조가 확장된, 잔기 Aib2, αMeL13, K17 및 Aib20을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 서열식별번호: 1의 GGG 트리-수용체 유사체의 구조의 도시이다:
.
본원에 사용된 "그를 필요로 하는 개체"는, 예를 들어 본원에 열거된 것을 포함한, 치료 또는 요법을 필요로 하는 상태, 질환, 장애 또는 증상을 갖는 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다. 특히, 치료될 바람직한 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "부하 용량"은 장기간 또는 유지 치료를 위해 사용될 것으로 예상되는 용량보다 더 큰, 개체에게 투여되는 치료제, 예컨대 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 용량을 의미한다. 달리 언급하면, 부하 용량은 예상되는 매주 유지 용량의 단일 용량의 투여 후의 피크 혈청 농도와 비교하여 정상-상태에 도달하는 데 예상되는 유지 용량의 충분한 횟수의 매주 1회 용량의 투여 후 피크 혈장 농도가 더 큰 양과 대략 동일한 배수만큼 예상되는 매주 유지 용량보다 더 큰 치료제의 단일 용량이다.
본원에 사용된 "예상되는 매주 유지 용량"은 개체의 FG, HbA1c, 저혈당증 및 다른 AE의 빈도 및 중증도, 및/또는 BW를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인자에 기초하여, 주어진 개체에서 혈당 조절 또는 체중 관리를 제공하는 데 필요할 것으로 예상되는, 매주 1회 투여에 적합한 치료제, 예컨대 GGG 트리-수용체 효능제의 용량을 의미한다.
본원에 사용된 "유지 용량"은 부하 용량 이외의, 매주 1회 투여에 적합한 치료제, 예컨대 GGG 트리-수용체 효능제의 임의의 매주 용량을 의미한다.
본원에 사용된 "비대" 또는 "비만"은, 개체와 관련하여, BMI ≥30 kg/m2를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "과체중"은, 개체와 관련하여, ≥27 kg/m2이지만 <30 kg/m2인 BMI를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는", "치료하는 것" 등은 기존 상태, 질환, 장애 또는 증상의 진행 또는 중증도를 저지, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 의미한다. 예시적인 상태, 질환, 장애 및 증상은 T2DM을 치료하는 것, 혈당 조절을 개선시키는 것, 당뇨병의 퇴행 또는 완화를 유도하는 것, 당뇨병으로의 진행을 예방하는 것, 체중 관리를 개선시키는 것, 비만을 치료하는 것, 이상지혈증을 개선시키는 것, 만성 신장 질환을 치료하는 것, 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 것, 아테롬성동맥경화성 심장 질환을 치료하는 것, 보존된 박출 계수 심부전 (HFpEF) 또는 감소된 박출 계수 심부전 (HFrEF)을 치료하는 것, 비알콜성 지방간 질환을 치료하는 것, 비알콜성 지방간염을 치료하는 것, 간 경변증을 치료하는 것, 폐쇄성 수면 무호흡을 치료하는 것, 비만 관련 장애 및/또는 합병증을 치료하는 것, 골관절염을 치료하는 것 및 다낭성 난소 증후군을 치료하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 인크레틴 유사체와 관련하여, "삼중 수용체 효능제 활성"은 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체, 특히 수용체의 너무 많은 활성과 연관된 원치않는 부작용을 피하면서 수용체의 효능작용의 이익을 제공하기 위해 각각의 수용체에서 균형잡히고 충분한 활성을 갖는 유사체를 의미한다. 또한, 삼중 수용체 효능제 활성을 갖는 인크레틴 유사체는 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에서 연장된 작용 지속기간을 가지며, 이는 유리하게는 1일 1회, 매주 3회, 매주 2회 또는 매주 1회만큼 드물게 투여하는 것을 가능하게 한다.
본원에 사용된 "체중 관리"는 체중의 감소 및/또는 체지방 조성의 변화를 의미한다.
조성물
본원의 조성물은 예를 들어 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제를 포함한다. GGG 트리-수용체 효능제는 재조합적으로 생산되거나 또는 합성적으로 생산될 수 있다 (예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2019/125929, WO 2019/125938, 뿐만 아니라 국제 특허 출원 번호 PCT/US2020/064512 참조). 본원에 사용될 수 있는 GGG 트리-수용체에 대한 제제는 미국 특허 가출원 번호 63/164,702 (2021년 3월 23일에 출원됨)에 개시되어 있다.
일부 경우에, 본원의 조성물은 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 12.0 mg의 용량을 포함하도록 제제화된다. 다른 경우에, GGG 트리-수용체 효능제의 용량은 약 1.0 mg 내지 약 11.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 11.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 10.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 9.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 9.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 8.5 mg, 약 4.5 mg 내지 약 8.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 7.5 mg, 약 5.5 mg 내지 약 7.0 mg, 또는 약 6.0 mg 내지 약 6.5 mg일 수 있다. 다른 경우에, GGG 트리-수용체 효능제의 용량은 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 내지 약 5.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 6.0 mg, 약 6.0 mg 내지 약 7.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 8.0 mg, 약 8.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 9.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 10.0 mg 내지 약 11.0 mg, 또는 약 11.0 mg 내지 약 12.0 mg일 수 있다. 다른 경우에, GGG 트리-수용체 효능제의 용량은 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 또는 약 12.0 mg일 수 있다. 대안적으로, GGG 트리-수용체 효능제의 용량은 ≤12.0 mg이다. 특정 경우에, GGG 트리-수용체 효능제의 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg, 또는 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg일 수 있다.
본원의 조성물은 정맥내로 (IV), 근육내로 (IM) 또는 피하로 (SC), 특히 SC 투여될 수 있다. 조성물은 동결건조된 후 재구성되어 제공될 수 있거나, 또는 사전-충전된 일회용 펜, 재사용가능한 펜 또는 자동 펜 주사기를 사용하여 투여되는 용액 제제로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 다중-사용 바이알 또는 펌프 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 경우에, 장치는 미국 특허 번호 8,734,394에 기재된 바와 같은 자동 주사 장치이다.
따라서, 본원의 조성물은 사전-충전된 시린지/다중-사용 바이알에 제공될 수 있다. 이러한 사전-충전된 시린지/다중-사용 바이알은 용량당 환자당 약 0.5 mL 내지 약 1.0 mL의 조성물을 투여하는 데 유용할 수 있다. 조성물의 용량은 임상의, 의사 또는 다른 훈련된 의료 전문가에 의해 결정된 투여 스케줄을 사용하여 투여될 수 있다.
대안적으로, 조성물은 카트리지용으로 제조될 수 있고, 따라서 보존제를 포함하는 것에 의해 상기 조성물과 상이할 것이다.
대안적으로, 조성물은 조성물을 포함하는 제조 물품의 일부로서 제조될 수 있으며, 여기서 제조 물품은 다중-사용 바이알, 재사용가능한 펜 주사기, 사전-충전된 일회용 펜, 자동주사기 또는 펌프일 수 있다.
상기의 관점에서, 본원의 조성물은 허용되는 보관-수명 안정성, 사용-중 안정성 및 허용되는 주사 부위 경험과 연관된다.
방법
본원의 GGG 트리-수용체 효능제는 다양한 상태, 장애, 질환 또는 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원의 GGG 트리-수용체 효능제는 혈당 조절의 개선, 만성 체중 관리의 제공, 뿐만 아니라 당뇨병 (특히 T2DM), 이상지혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및/또는 만성 신장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
방법은 본원에 기재된 단계를 포함할 수 있고, 이들은 반드시는 아니지만 기재된 바와 같은 순서로 수행될 수 있다. 그러나, 다른 순서가 또한 고려될 수 있다. 또한, 개별 또는 다중 단계는 병행하여 및/또는 시간상 중첩되어 및/또는 개별적으로 또는 다중 반복 단계로 수행될 수 있다. 일부 단계는 생략될 수 있다. 또한, 방법은 추가의 명시되지 않은 단계를 포함할 수 있다.
각각의 방법의 세부사항이 하기에 제공되지만, 각각은 당뇨병, 특히 T2DM을 갖거나 그에 대한 소인이 있고/거나 과체중 또는 비대하거나 그에 대한 소인이 있는 개체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제 (즉, 인크레틴 유사체)의 제1 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회 또는 적어도 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 또는 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 또는 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg, 2.0 mg 또는 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 또는 약 2.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 1.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 2.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제2 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회 또는 적어도 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제2 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 또는 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 미만이다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량과 동일하다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 초과이다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg이다. 특정 경우에, 제2 매주 1회 용량은 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 2.0 mg, 3.0 mg 또는 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제3 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회, 적어도 약 4주 동안 매주 1회, 적어도 약 6주 동안 매주 1회, 또는 적어도 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제3 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 약 4주 동안 매주 1회, 약 6주 동안 매주 1회, 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 특정 경우에, 제3 매주 1회 용량은 4.0 mg, 6.0 mg, 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg 또는 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 8.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제4 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제4 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회, 적어도 약 4주 동안 매주 1회, 적어도 약 6주 동안 매주 1회, 또는 적어도 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제4 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 약 4주 동안 매주 1회, 약 6주 동안 매주 1회, 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 특정 경우에, 제4 매주 1회 용량은 6.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 11.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 6.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 9.0 mg이다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제5 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제5 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회, 적어도 약 4주 동안 매주 1회, 적어도 약 6주 동안 매주 1회, 또는 적어도 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제5 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 약 4주 동안 매주 1회, 약 6주 동안 매주 1회, 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 특정 경우에, 제5 매주 1회 용량은 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 11.0 mg 또는 12.0이다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 추가의 용량, 예컨대 제6 매주 1회 용량, 또는 제7 매주 1회 용량, 또는 그 초과를 투여하는 것을 포함한다. 추가의 용량은 이전에 투여된 용량 미만이거나, 그와 동일하거나 또는 그 초과일 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택된 제1 매주 1회 용량, 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택된 제2 매주 1회 용량, 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택된 제3 매주 1회 용량, 및 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제4 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택된 제1 매주 1회 용량, 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택된 제2 매주 1회 용량, 약 4.0 mg 내지 8.0 mg으로부터 선택된 제3 매주 1회 용량, 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제4 매주 1회 용량, 및 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제5 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택된 제1 매주 1회 용량, 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택된 제2 매주 1회 용량, 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택된 제3 매주 1회 용량, 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제4 매주 1회 용량, 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제5 매주 1회 용량, 및 약 10.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제6 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택된 제1 매주 1회 용량, 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택된 제2 매주 1회 용량, 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택된 제3 매주 1회 용량, 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제4 매주 1회 용량, 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제5 매주 1회 용량, 약 10.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제6 매주 1회 용량, 및 12.0 mg의 제7 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택되고, 제2 매주 1회 용량은 2.0, 3.0 또는 4.0 mg으로부터 선택되고, 제3 매주 1회 용량은 4.0, 6.0 또는 8.0 mg으로부터 선택되고, 제4 매주 1회 용량은 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택되고, 제5 매주 1회 용량은 8.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택되고, 제6 매주 1회 용량은 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택되고, 제7 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 2주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 약 2주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 약 4주 동안 투여된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제4 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 10.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제5 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 10.0 mg의 제5 매주 1회 용량 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제6 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 9.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제5 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 1.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 3.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 9.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제5 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 1.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제5 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 10.0 mg의 제6 매주 1회 용량 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제7 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
상기 실시양태는 단지 예로서 제공되며, 다른 또는 추가의 실시양태를 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에 대한 효능, 안전성 및 내약성 고려사항에 기초하여 상기 제시된 바와 같은 1개 이상의 투여 단계가 생략될 수 있거나 또는 1개 이상의 새로운 투여 단계가 도입될 수 있다.
일부 경우에, 혈당 조절을 개선시키는 것은 개체의 Hb1Ac 수준을 7% 미만, 6.5% 미만, 또는 6.0% 미만으로 감소시키는 것을 포함한다.
일부 경우에, 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 초기에 ≥30 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 제2형 당뇨병을 갖는다. 일부 경우에, 개체는 비만을 갖는다.
일부 경우에, 방법은 용량 투여 동안 개체의 FG 또는 HbA1c 중 적어도 하나 또는 둘 다를 측정하는 단계를 또한 포함할 수 있다. FG 및 HbA1c를 측정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 철저하게 기재될 필요는 없다. 방법은 또한 용량 투여 동안 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 AE의 빈도 및 중증도를 기록하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, AE는 설사, 구토, GI 불편감 및 오심일 수 있다. 방법은 또한 개체의 FG 및/또는 HbA1c로부터 및/또는 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 AE의 빈도 및 중증도로부터 GGG 트리-수용체 효능제의 용량을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다.
일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제2 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 미만이다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량과 동일하다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 초과이다.
일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제3 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 초과일 수 있다.
일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제4 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 초과일 수 있다.
일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제5 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 초과일 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 용량, 예컨대 제6 매주 1회 용량, 또는 제7 매주 1회 용량, 또는 그 초과가 적어도 1주 동안 투여될 수 있다. 추가의 용량은 이전에 투여된 용량 미만이거나, 그와 동일하거나 또는 그 초과일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택되고, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택되고, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택되고, 제4 매주 1회 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택되고, 제5 매주 1회 용량은 약 8.0 mg 내지 12.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 약 10.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 제6 매주 1회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 12.0 mg의 제7 매주 1회 용량이 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 9.0 mg이고, 제5 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 2주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 4.0 mg이다. 일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제2 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제3 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제4 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, GGG 트리-수용체 효능제의 제5 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량은 9.0 mg이고, 제5 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 투여하는 단계이고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계; 및 제1 매주 1회 용량을 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가시키는 단계이고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg 또는 4.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg 또는 2.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량 및 그 후 각각의 증가된 매주 1회 용량은 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량에 도달하도록 약 1.0 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg 또는 약 4.0 mg의 증분으로 증가된다. 투여 스케줄에서의 증분은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 용량은 2.0 mg만큼 증가될 수 있고, 다음 또는 후속 용량은 2.0 mg의 동일한 증분만큼, 또는 1.0 mg, 3.0 또는 4.0 mg와 같은 상이한 증분만큼 추가로 증가될 수 있다.
제1 용량 및 각각의 증가된 용량은 적어도 1주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 2주 동안 매주 1회, 적어도 3주 동안 매주 1회, 또는 적어도 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 또는 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 후속 증가된 매주 1회 용량은 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량에 도달할 때까지 약 4주 동안 매주 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다.
예를 들어, 제1 매주 1회 용량이 1.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0 mg일 수 있다. 제1 매주 1회 용량이 1.0 mg이고, 그 다음 증가된 매주 1회 용량이 3.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 4.0, 5.0, 6.0 또는 7.0 mg일 수 있다. 제1 매주 1회 용량이 1.0 mg이고, 그 다음 증가된 매주 1회 용량이 3.0 mg 및 6.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 7.0, 8.0, 9.0 또는 10.0 mg일 수 있다. 제1 매주 1회 용량이 1.0 mg이고, 그 다음 증가된 매주 1회 용량이 3.0, 6.0 및 9.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 10.0, 11.0 또는 12.0 mg일 수 있다. 제1 매주 1회 용량이 1.0 mg이고, 그 다음 증가된 매주 1회 용량이 3.0, 6.0, 9.0 및 10.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 11.0 mg 또는 12.0 mg일 수 있다.
또 다른 경우에, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 3.0, 4.0, 5.0 또는 6.0 mg일 수 있다. 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 그 다음 증가된 매주 1회 용량이 4.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 5.0, 6.0, 7.0 또는 8.0 mg일 수 있다. 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 그 다음 증가된 매주 1회 용량이 4.0 mg 및 6.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 7.0, 8.0, 9.0 또는 10.0 mg일 수 있다. 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 그 다음 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 6.0 및 9.0 mg인 경우에, 그 다음 증가된 매주 1회 용량은 10.0, 11.0 또는 12.0 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 또는 2.0 mg이고, 그 다음 또는 제1 증가된 매주 1회 용량은 2.0, 3.0 또는 4.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 그 다음 또는 제2 증가된 매주 1회 용량은 4.0, 6.0 또는 8.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 그 다음 또는 제3 증가된 매주 1회 용량은 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 그 다음 또는 제4 증가된 매주 1회 용량은 8.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 그 다음 또는 제5 증가된 매주 1회 용량은 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 그 다음 또는 제6 증가된 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 8.0 및 12.0 mg이다. 따라서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 그 다음 또는 제1 증가된 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 그 다음 또는 제2 증가된 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 그 다음 또는 제3 증가된 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다. 따라서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 그 다음 또는 제1 증가된 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 그 다음 또는 제2 증가된 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 그 다음 또는 제3 증가된 매주 1회 용량은 10.0 mg이고, 그 다음 또는 제4 증가된 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다. 따라서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 그 다음 또는 제1 증가된 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 그 다음 또는 제2 증가된 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 그 다음 또는 제3 증가된 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 그 다음 또는 제4 증가된 매주 1회 용량은 10.0 mg이고, 그 다음 또는 제5 증가된 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다. 따라서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 그 다음 또는 제1 증가된 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 그 다음 또는 제2 증가된 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 그 다음 또는 제3 증가된 매주 1회 용량은 9.0 mg이고, 그 다음 또는 제4 증가된 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 3.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다. 따라서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 그 다음 또는 제1 증가된 매주 1회 용량은 3.0 mg이고, 그 다음 또는 제2 증가된 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 그 다음 또는 제3 증가된 매주 1회 용량은 9.0 mg이고, 그 다음 또는 제4 증가된 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다. 따라서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 그 다음 또는 제1 증가된 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 그 다음 또는 제2 증가된 매주 1회 용량은 4.0 mg이고, 그 다음 또는 제3 증가된 매주 1회 용량은 6.0 mg이고, 그 다음 또는 제4 증가된 매주 1회 용량은 8.0 mg이고, 그 다음 또는 제5 증가된 매주 1회 용량은 10.0 mg이고, 그 다음 또는 제6 증가된 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
≤12.0의 최대 용량에 도달하기 위한 출발 용량, 증분 및/또는 단계의 수는 개체에 대한 효능, 안전성 및 내약성의 관점에서 조정될 수 있다.
일부 경우에, 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 초기에 ≥30 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 제2형 당뇨병을 갖는다. 일부 경우에, 개체는 비만을 갖는다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량 및 증가된 매주 1회 용량은 적어도 약 2주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량 및 증가된 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량 및 증가된 매주 1회 용량은 약 2주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량 및 증가된 매주 1회 용량은 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 후속 증가된 매주 1회 용량은 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량에 도달할 때까지 약 4주 동안 매주 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 증가된 매주 1회 용량은 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 8.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 3.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여되며, (b) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계, 및 (c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 경우에, 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 초기에 ≥30 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 제2형 당뇨병을 갖는다. 일부 경우에, 개체는 비만을 갖는다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 데 사용하기 위한 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 개체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 만성 체중 관리 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제 (즉, 인크레틴 유사체)의 제1 용량을 약 1주 내지 약 4주 동안 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회 또는 적어도 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 또는 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 또는 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg, 2.0 mg 또는 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 또는 약 2.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 1.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 2.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제2 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회 또는 적어도 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제2 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 또는 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 미만이다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량과 동일하다. 대안적으로, 제2 매주 1회 용량은 제1 매주 1회 용량 초과이다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg이다. 특정 경우에, 제2 매주 1회 용량은 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 2.0 mg, 3.0 mg 또는 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제2 매주 1회 용량은 4.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제3 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회, 적어도 약 4주 동안 매주 1회, 적어도 약 6주 동안 매주 1회, 또는 적어도 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제3 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 약 4주 동안 매주 1회, 약 6주 동안 매주 1회, 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제3 매주 1회 용량은 제2 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 특정 경우에, 제3 매주 1회 용량은 4.0 mg, 6.0 mg, 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg 또는 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 6.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 매주 1회 용량은 8.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제4 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제4 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회, 적어도 약 4주 동안 매주 1회, 적어도 약 6주 동안 매주 1회, 또는 적어도 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제4 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 약 4주 동안 매주 1회, 약 6주 동안 매주 1회, 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제4 매주 1회 용량은 제3 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 특정 경우에, 제4 매주 1회 용량은 6.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 11.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 6.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 9.0 mg이다. 일부 경우에, 제4 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제5 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제5 용량은 적어도 약 1주 동안 매주 1회, 적어도 약 2주 동안 매주 1회, 적어도 약 4주 동안 매주 1회, 적어도 약 6주 동안 매주 1회, 또는 적어도 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제5 용량은 약 1주 동안 매주 1회, 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 약 4주 동안 매주 1회, 약 6주 동안 매주 1회, 약 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제5 매주 1회 용량은 제4 매주 1회 용량 초과일 수 있다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 특정 경우에, 제5 매주 1회 용량은 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 11.0 mg 또는 12.0이다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제5 매주 1회 용량은 12.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 개체에게 추가의 용량, 예컨대 제6 매주 1회 용량, 또는 제7 매주 1회 용량, 또는 그 초과를 투여하는 것을 포함한다. 추가의 용량은 이전에 투여된 용량 미만이거나, 그와 동일하거나 또는 그 초과일 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 2주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 적어도 약 4주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 약 2주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매주 1회 용량은 약 4주 동안 투여된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제4 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 10.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제5 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 10.0 mg의 제5 매주 1회 용량 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제6 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 9.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제5 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 1.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 3.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 9.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제5 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 적어도 약 4주 동안 약 1.0 mg의 제1 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 2.0 mg의 제2 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 4.0 mg의 제3 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 6.0 mg의 제4 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 8.0 mg의 제5 매주 1회 용량, 적어도 약 4주 동안 약 10.0 mg의 제6 매주 1회 용량 및 적어도 약 4주 동안 약 12.0 mg의 제7 매주 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우에, 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 초기에 ≥30 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 제2형 당뇨병을 갖는다. 일부 경우에, 개체는 비만을 갖는다.
또 다른 측면에서, 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 4.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 개체에서 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 4.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 투여하는 단계이고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계; 제1 매주 1회 용량을 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가시키는 단계이고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg 또는 4.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg 또는 2.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량 및 그 후 각각의 증가된 매주 1회 용량은 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량에 도달하도록 약 1.0 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg 또는 약 4.0 mg의 증분으로 증가된다. 투여 스케줄에서의 증분은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 용량은 2.0 mg만큼 증가될 수 있고, 다음 또는 후속 용량은 2.0 mg의 동일한 증분만큼, 또는 1.0 mg, 3.0 또는 4.0 mg와 같은 상이한 증분만큼 추가로 증가될 수 있다.
제1 용량 및 각각의 증가된 용량은 적어도 1주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 2주 동안 매주 1회, 적어도 3주 동안 매주 1회, 또는 적어도 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 약 2주 동안 매주 1회, 약 3주 동안 매주 1회, 또는 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량은 약 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 매주 1회 용량 및 후속 증가된 매주 1회 용량은 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량에 도달할 때까지 약 4주 동안 매주 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량은 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 8.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 2.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 3.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 매주 1회 용량은 1.0 mg이고, 증가된 매주 용량은 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 및 12.0 mg이다.
≤12.0의 최대 용량에 도달하기 위한 출발 용량, 증분 및/또는 단계의 수는 개체에 대한 효능, 안전성 및 내약성의 관점에서 조정될 수 있다.
일부 경우에, 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 초기에 ≥30 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 경우에, 개체는 제2형 당뇨병을 갖는다. 일부 경우에, 개체는 비만을 갖는다.
또 다른 측면에서, 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 개체에서 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 만성 체중 관리를 위한 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계, (b) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계, 및 (c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 개체에서 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 당뇨병 (특히 T2DM), 이상지혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및/또는 만성 신장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제 (즉, 인크레틴 유사체)의 제1 용량을 약 1주 내지 약 4주 동안 매주 1회 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다.
또 다른 측면에서 당뇨병 (특히 T2DM), 이상지혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및/또는 만성 신장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은 개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 투여하는 단계이고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계; 제1 매주 1회 용량을 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가시키는 단계이고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 당뇨병 (특히 T2DM), 이상지혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 골관절염, 다낭성 난소 증후군 및/또는 만성 신장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계, (b) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계, 및 (c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 당뇨병, 특히 T2DM을 갖는 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제 (즉, 인크레틴 유사체)의 제1 용량을 약 1주 내지 약 4주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 용량은 1.0 mg, 2.0 mg 또는 4.0 mg이다.
방법은 또한 (b) 단계 (a) 동안 개체의 FG 및 HbA1c 중 적어도 하나를 측정하는 단계를 포함한다. FG 및 HbA1c를 측정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 철저하게 기재될 필요는 없다.
방법은 또한 (c) 단계 (a) 동안 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 AE의 빈도 및 중증도를 기록하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, AE는 설사, 구토, GI 불편감 및 오심일 수 있다.
방법은 또한 (d) 단계 (b)의 개체의 FG, HbA1c 또는 둘 다로부터 및/또는 단계 (c)의 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 AE의 빈도 및 중증도로부터 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 용량을 결정하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 (e) 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제2 용량은 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제2 용량은 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제2 용량은 제1 용량 미만이다. 대안적으로, 제2 용량은 제1 용량과 동일하다. 대안적으로, 제2 용량은 제1 용량 초과이다. 특정 경우에, 제2 용량은 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다.
방법은 또한 (f) 단계 (e) 동안 개체의 FG 및 HbA1c 중 적어도 하나를 적어도 1회 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
방법은 또한 (g) 단계 (e) 동안 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 AE의 빈도 및 중증도를 기록하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 (h) 단계 (f)의 개체의 FG, HbA1c 또는 둘 다로부터 및/또는 단계 (g) 동안의 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 AE의 빈도 및 중증도로부터 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 용량을 결정하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 (i) 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제3 용량은 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 용량은 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 4주 동안 매주 1회, 6주 동안 매주 1회, 또는 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제3 용량은 제2 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제3 용량은 제2 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제3 용량은 제2 용량 초과일 수 있다. 특정 경우에, 제3 용량은 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 당뇨병, 특히 T2DM을 갖는 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 용량은 2.0 mg 또는 4.0 mg이다. 방법은 또한 (b) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 4주 동안 매주 1회, 6주 동안 매주 1회, 또는 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 용량은 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다. 방법은 또한 (c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 용량은 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다.
또 다른 측면에서, 당뇨병, 특히 T2DM을 갖는 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 부하 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 부하 용량은 개체의 예상되는 매주 유지 용량에 약 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0을 곱하는 것에 의해 결정될 수 있다. 다른 경우에, 부하 용량은 유지 용량과 동일할 수 있다. 특정 경우에, 부하 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg일 수 있다. 대안적으로, 부하 용량은 ≤12.0 mg이다.
방법은 또한 (b) 개체에게 매주 1회 투여에 적합한 GGG 트리-수용체 효능제의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 4주 동안 매주 1회, 6주 동안 매주 1회, 또는 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 유지 용량은 약 2.0 mg 내지 약 6.0 mg일 수 있다.
또 다른 측면에서, 체중 관리를 위한 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제 (즉, 인크레틴 유사체)의 제1 용량을 약 1주 내지 약 4주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이다. 일부 경우에, 제1 용량은 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제1 용량은 1.0 mg, 2.0 mg 또는 4.0 mg이다.
방법은 또한 (b) 단계 (a) 동안 적어도 1회의 개체의 BW를 측정하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 (c) 단계 (a) 동안 개체의 AE의 빈도 및 중증도를 기록하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, AE는 설사, 구토, GI 불편감, 저혈당증 및 오심이다.
방법은 또한 (d) 단계 (b)의 개체의 BW로부터 및/또는 단계 (c)의 개체의 AE의 빈도 및 중증도로부터 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 용량을 결정하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 (e) 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제2 용량은 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg이다. 일부 경우에, 제2 용량은 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제2 용량은 제1 용량 미만이다. 대안적으로, 제2 용량은 제1 용량과 동일하다. 대안적으로, 제2 용량은 제1 용량 초과이다. 특정 경우에, 제2 용량은 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다.
방법은 또한 (f) 단계 (e) 동안 개체의 BW를 적어도 1회 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
방법은 또한 (g) 단계 (e) 동안 개체의 AE의 빈도 및 중증도를 기록하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 (h) 단계 (f)의 개체의 BW로부터 및/또는 단계 (g) 동안의 개체의 AE의 빈도 및 중증도로부터 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 용량을 결정하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 (i) 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제3 용량은 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg이다. 일부 경우에, 제3 용량은 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 4주 동안 매주 1회, 6주 동안 매주 1회, 또는 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 제3 용량은 제2 용량 미만일 수 있다. 대안적으로, 제3 용량은 제2 용량과 동일할 수 있다. 대안적으로, 제3 용량은 제2 용량 초과일 수 있다. 특정 경우에, 제3 용량은 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다.
일부 경우에, 단계 (a)에서 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 BMI를 갖고, 따라서 과체중이다. 다른 경우에, 단계 (a)에서 개체는 초기에 BMI ≥30 kg/m2를 갖고, 따라서 비대하다.
또 다른 측면에서, 체중 관리를 위한 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 용량은 2.0 mg 또는 4.0 mg이다.
방법은 또한 (b) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 4주 동안 매주 1회, 6주 동안 매주 1회, 또는 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 용량은 4.0 mg, 6.0 mg 또는 8.0 mg이다.
방법은 또한 (c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 용량은 8.0 mg, 10.0 mg 또는 12.0 mg이다.
일부 경우에, 단계 (a)에서 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 BMI를 갖고, 따라서 과체중이다. 다른 경우에, 단계 (a)에서 개체는 초기에 BMI ≥30 kg/m2를 갖고, 따라서 비대하다.
또 다른 측면에서, 체중 관리를 위한 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 (a) 개체에게 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 갖는 GGG 트리-수용체 효능제의 부하 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 또는 4주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 부하 용량은 개체의 예상되는 매주 유지 용량에 약 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0을 곱하는 것에 의해 결정될 수 있다. 다른 경우에, 부하 용량은 유지 용량과 동일할 수 있다. 특정 경우에, 부하 용량은 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg일 수 있다. 대안적으로, 부하 용량은 ≤12.0 mg이다.
방법은 또한 (b) 개체에게 매주 1회 투여에 적합한 GGG 트리-수용체 효능제의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, GGG 트리-수용체 효능제는 1주 동안 매주 1회, 2주 동안 매주 1회, 3주 동안 매주 1회, 4주 동안 매주 1회, 6주 동안 매주 1회, 또는 8주 또는 그 초과 동안 매주 1회 투여된다. 일부 경우에, 유지 용량은 약 2.0 mg 내지 약 6.0 mg일 수 있다.
일부 경우에, 단계 (a)에서 개체는 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 BMI를 갖고, 따라서 과체중이다. 다른 경우에, 단계 (a)에서 개체는 초기에 BMI ≥30 kg/m2를 갖고, 따라서 비대하다.
또 다른 측면에서, 제2형 당뇨병 (T2DM)을 가지며 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 개체에서 혈당 조절을 개선시키거나 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 1주 내지 약 4주의 최소 기간 동안 적어도 1주 투여되고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 4.0 mg이고, 여기서 제1 매주 1회 용량의 투여 동안 개체의 공복 글루코스 (FG) 및/또는 헤모글로빈 A1c (HbA1c)가 적어도 1회 측정되고, 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 유해 사건의 빈도 및 중증도가 기록되고, 개체의 FG, HbA1c 또는 둘 다로부터 및/또는 개체의 저혈당증의 빈도 및 중증도로부터 제2 용량이 결정되고, GGG 트리-수용체 효능제의 제2 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 제2형 당뇨병 (T2DM)을 가지며 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 개체에서 혈당 조절을 개선시키거나 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 1주 내지 약 4주의 최소 기간 동안 적어도 1주 투여되고, 여기서 제1 용량은 약 0.5 mg 내지 4.0 mg이고, 여기서 제1 매주 1회 용량의 투여 동안 개체의 공복 글루코스 (FG) 및/또는 헤모글로빈 A1c (HbA1c)가 적어도 1회 측정되고, 개체의 저혈당증 및 임의로 다른 유해 사건의 빈도 및 중증도가 기록되고, 개체의 FG, HbA1c 또는 둘 다로부터 및/또는 개체의 저혈당증의 빈도 및 중증도로부터 제2 용량이 결정되고, GGG 트리-수용체 효능제의 제2 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 제2형 당뇨병 (T2DM)을 가지며 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 개체에서 혈당 조절을 개선시키거나 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 약 0.5 mg 내지 4.0 mg으로부터 선택된 GGG 트리-수용체 효능제의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 약 2.0 mg 내지 8.0 mg으로부터 선택된 GGG 트리-수용체 효능제의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 약 8.0 mg 내지 12.0 mg으로부터 선택된 GGG 트리-수용체 효능제의 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 제2형 당뇨병 (T2DM)을 가지며 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 개체에서 혈당 조절을 개선시키거나 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의, 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 약 0.5 mg 내지 4.0 mg으로부터 선택된 GGG 트리-수용체 효능제의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 약 2.0 mg 내지 8.0 mg으로부터 선택된 GGG 트리-수용체 효능제의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 약 8.0 mg 내지 12.0 mg으로부터 선택된 GGG 트리-수용체 효능제의 용량이 적어도 1주 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 제2형 당뇨병 (T2DM)을 가지며 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 개체에서 혈당 조절을 개선시키거나 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 부하 용량이 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 유지 용량이 투여된다.
또 다른 측면에서, 제2형 당뇨병 (T2DM)을 가지며 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 개체에서 혈당 조절을 개선시키거나 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의, 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 GGG 트리-수용체 효능제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 부하 용량이 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 유지 용량이 투여된다.
실시예
하기 비제한적 실시예는 제한이 아닌 예시의 목적으로 제공된다.
단일 상승 용량 (SAD) 및 다중 상승 용량 (MAD) 연구
실시예 1: SAD 연구
건강한 개체에서 GGG 트리-수용체 효능제 (서열식별번호: 1)의 안전성, 내약성, 약역학 (PD) 및 약동학 (PK)을 평가하기 위한 연구를 설계하였다. SAD 연구는 건강한 개체 (예를 들어, 스크리닝 시 BMI 19-40 kg/m2를 갖는 21-65세 연령을 포함한 명백하게 건강한 여성 또는 남성)에서 수행된 무작위, 조사자- 및 참가자-맹검, 위약-대조, 단일-용량, 단일-부위, 용량-증량 연구이다.
6가지 용량 수준의 GGG 트리-수용체 효능제 - 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 4.5 및 6.0 mg - 뿐만 아니라 위약 (즉, 0.0 mg)을 SAD 연구에서 조사하였다. GGG 트리-수용체 효능제의 용량 증량을 건강한 개체의 코호트 (예를 들어, 코호트당 GGG 트리-수용체 효능제를 제공받는 6명의 개체 및 위약을 제공받는 2명의 개체)에서 평가하였다. 각각의 코호트에 대해 시차를 둔 투여를 수행하였고, GGG 트리-수용체 효능제의 새로운 보다 높은 용량을 투여하였다. 모든 주사는 우측 또는 좌측 하부 4분면에서 복벽의 SC 조직 내로 투여하였다.
혈액 샘플을 투여전 및 투여후 4시간 (hr), 10시간, 14시간, 24시간 (제1일), 48시간 (제2일), 72시간 (제3일), 96시간 (제4일), 120시간 (제6일), 168시간 (제7일), 336시간 (제14일), 672시간 (제28일) 및 1008시간 (제42일)째에 수집하여 GGG 트리-수용체 효능제의 혈장 농도를 결정하였다. 혈장 농도를 사용하여 검증된 소프트웨어 프로그램 (피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) 버전 8.1)에서 표준 비-구획 방법을 사용하여 PK 파라미터를 계산하였다.
인슐린 및 C-펩티드를 투여전 및 투여후 24시간, 48시간, 168시간, 336시간, 672시간 및 1008시간째에 측정하였다.
포만감 VAS (시각 상사 점수)를 투여전 및 투여후 24시간, 48시간, 168시간, 672시간 및 672시간째에 측정하였다.
BW를 투여전 및 투여후 168시간, 336시간, 672시간 및 1008시간째에 측정하였다.
생물분석 방법: 혈장 샘플을 Q2 솔루션즈(Q2 Solutions) (뉴욕주 이타카)에서 분석하였다. 샘플을 검증된 액체 크로마토그래피 고해상도 질량 분광측정 방법을 사용하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대해 분석하였다. 정량 하한치는 1.00 ng/mL이고, 정량 상한치는 500.00 ng/mL이다. 정량 한계 초과의 샘플을 희석하고 재분석하여 보정된 범위 내의 결과를 수득하였다. 검증 동안 검정내 정확도 (% 상대 오차)는 -6.3% 내지 15.7% 범위였다. 검증 동안 검정내 정밀도 (% 상대 표준 편차)는 ≤14.7%였다. GGG 트리-수용체 효능제는 약 -20℃ 및 약 -70℃에서 저장한 경우에 최대 96일 동안 안정하였다.
PD 분석: 절대값 및 기준선으로부터의 변화를 하기 PD 마커의 농도로부터 계산하였다: FG, 인슐린, C-펩티드, GCG, 지질 (예를 들어, 트리글리세리드, 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤 및 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤), 유리 지방산 및 β-히드록시부티레이트.
식욕 감각을 허기, 충만감, 포만감 및 예상 음식물 섭취의 파라미터에 대한 VAS를 사용하여 평가하였다. 전반적 식욕 점수는 하기 방정식에 따라 4개의 개별 점수의 평균으로서 계산하였다 (예를 들어, 문헌 [van Can et al., (2014) Int. J. Obes. (Lond). 38:784-793] 참조):
.
보다 높은 전반적 식욕 점수는 보다 낮은 식욕을 나타낸다.
프로토콜에 따라, 체중은 안전성 평가로서 측정되지만; 체중은 또한 PD 마커로서 병식을 제공한다.
안전성 분석: 연구 동안 평가된 안전성 파라미터는 AE (GI AE, 예컨대 오심, 구토 및 설사가 특히 관심 대상임), 실험실 파라미터 (간 및 췌장 바이오마커가 특히 주목됨), 신체 검사/의학적 평가, 활력 징후 및 ECG, BW, 주사 부위 반응, 과민 반응, 및 글루코스 모니터링 (저혈당증이 특히 주목됨)을 포함하였다.
PK 분석: GGG 트리-수용체 효능제의 혈장 농도를 투여전 및 투여후 4시간, 10시간, 14시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 168시간, 336시간, 672시간 및 1008시간째에 측정하고, 이를 사용하여 검증된 소프트웨어 프로그램 (포에닉스 윈논린 버전 8.1)에서 표준 비-구획 방법을 사용하여 하기 PK 파라미터를 결정하였다: AUC(0-∞), AUC(0-t마지막), %AUC(t마지막-∞), Cmax, tmax, t½, CL/F, Vz/F 및 Vss/F.
모든 PK 파라미터 및 농도 대 시간 프로파일의 계산에 실제 샘플링 시간을 사용하였다.
검정의 정량화가능한 하한치 미만의 농도 값은, 0의 값으로 설정된 제1 측정가능한 농도 이전의 것을 제외하고는, PK 파라미터의 계산으로부터 배제하였다.
시점에서 개별 데이터의 3분의 2가 정량화가능한 측정치를 갖는 경우, 주어진 샘플에 대해 농도 평균을 플롯팅하였다. 스케줄링된 시간의 ±10%를 초과하는 샘플링 시간에서의 농도는 평균 농도 프로파일로부터 배제하였다.
PD 결과: SAD 연구는 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 mg의 단일 SC 용량의 GGG 트리-수용체 효능제가 잘 허용된다는 것을 나타내었다. 4.5 및 6.0 mg의 보다 높은 용량의 GGG 트리-수용체 효능제는 구토, 복부 팽창 및 오심을 비롯한 GI 사건의 증가된 발생률과 연관되었다. AE는 용량-의존성이고, 중증도는 경도 내지 중등도였다. 치료-발현성 AE (TEAE)는 개체의 97.1%에서 보고되었고, 이들 중 20명 (57.1%)은 연구 치료와 관련된 TEAE를 보고하였다. 혈당강하 에피소드는 모든 군에 걸쳐 낮았다. 실제로, 모든 사건은 무증상이었고, 즉시 회복되었다. 주사-부위 반응은 보고되지 않았다. 맥박수의 용량-관련 증가가 GGG 트리-수용체 효능제의 단일, SC 용량 후에 관찰되었지만, 제29일까지 기준선 또는 거의-기준선으로 복귀하였다. 인슐린 분비의 용량-관련 자극 및 GCG의 감소가 또한 관찰되었다.
표 1: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 공복 글루코스의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
주: ND = 수행되지 않음; * = 위약과 비교하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의함 (90% CI는 1에 걸쳐있지 않음).
표 2: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 공복 인슐린의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
주: ND = 수행되지 않음; * = 위약과 비교하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의함 (90% CI는 1에 걸쳐있지 않음).
표 3: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 공복 C-펩티드의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
주: ND = 수행되지 않음; * = 위약과 비교하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의함 (90% CI는 1에 걸쳐있지 않음).
표 4: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 트리글리세리드의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
주: ND = 수행되지 않음; * = 위약과 비교하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의함 (90% CI는 1에 걸쳐있지 않음).
표 5: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 콜레스테롤의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
주: ND = 수행되지 않음; * = 위약과 비교하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의함 (90% CI는 1에 걸쳐있지 않음).
표 6: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 LDL 콜레스테롤의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
주: ND = 수행되지 않음; * = 위약과 비교하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의함 (90% CI는 1에 걸쳐있지 않음).
표 7: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 HDL 콜레스테롤의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
주: ND = 수행되지 않음; * = 위약과 비교하여 GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의함 (90% CI는 1에 걸쳐있지 않음).
표 8: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후의 평균 β-히드록시부티레이트.
주: NC = 계산되지 않음; 정량화 한계 미만의 수준으로 인해 평균을 계산하기에 불충분한 데이터 (n<3).
표 9: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 공복 GCG의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
표 10 GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후의 체중.
표 11: GGG 트리-수용체 효능제의 단일 용량 후 VAS 점수의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화.
PK 결과: SAD 연구는 비례 용량-농도 관계를 나타내고, 매주 1회 (QW) 투여가 실현가능함을 나타낸다. 단일 용량의 GGG 트리-수용체 효능제의 투여 후에, 최대 관찰 약물 농도 (Cmax)는 투여후 1 내지 3일에 발생하는 것으로 관찰되었다. 평균 최종 t½는 약 5 내지 7일 (즉, 6일 또는 약 134-165시간)이었고, 따라서 QW 투여 요법을 지지한다. 정상 상태는 약 4 내지 5주 내에 도달될 것으로 예상되었다.
표 12: 건강한 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제의 PK 파라미터의 요약.
요약: GGG 트리-수용체 효능제의 안전성 프로파일은 다른 GLP-1 및 GIP/GLP-1 수용체 효능제의 것과 유사하다. GGG 트리-수용체 효능제의 PK 특성은 매주 1회 투여를 가능하게 한다. 추가적으로, GGG 트리-수용체 효능제의 단일 SC 주사 후에 체중 감소가 관찰된다. 인슐린 및 C-펩티드의 기준선으로부터의 평균 증가는 건강한 집단에서 예상된 바와 같이 GGG 트리-수용체 효능제의 단일 SC 주사 후에 관찰된다. 위약과 비교하여 유의차는 보다 높은 용량 (4.5 mg 및 6.0 mg)에서 관찰되며, 예컨대 (1) 체중 감소는 2종의 최고 용량의 단일 투여 후에 제43일까지 유지되고, (2) 감소된 식욕을 나타내는 증가된 전반적 식욕 점수가 관찰되며 이는 위약과 비교하여 4.5 mg 및 6.0 mg에서 유의하게 상이하다.
실시예 2: MAD 연구
당뇨병을 갖는 개체에서 GGG 트리-수용체 효능제 (서열식별번호: 1)의 안전성, 내약성, PD 및 PK를 평가하기 위한 연구를 설계하였다. MAD 연구는 당뇨병을 갖는 개체 (즉, 적어도 3개월 동안 T2DM을 갖고, 도입 및 스크리닝 시 ≥7.0% 및 ≤10.5%의 HbA1c를 갖고, 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 식이 및 운동 단독으로 또는 안정한 용량의 메트포르민으로 치료받았고, 무작위화 전 3개월 동안 안정한 체중이며, 스크리닝 시 23-50 kg/m2의 BMI를 갖는 20-70세 연령을 포함한 여성 또는 남성)에서 수행된 무작위, 조사자- 및 참가자-맹검, 위약-대조, 다중-상승 용량, 단일-부위 연구이다.
GGG 트리-수용체 효능제의 용량 증량을 코호트에서 12주에 걸쳐 평가하였고, 출발 용량은 0.5 mg이었다. 13명의 개체의 한 코호트에게 12주 동안 0.5 mg을 투여하였다. 13명의 개체의 제2 코호트에게 12주 동안 1.5 mg을 투여하였다. 15명의 개체의 제3 코호트에게 12주 동안 3.0 mg을 투여하였다. 15명의 개체의 제4 코호트에게 4주 동안 3.0 mg을 투여한 후, 8주 동안 6.0 mg을 투여하였다. 16명의 개체의 제5 코호트에게 2주 동안 3.0 mg을 투여하고, 2주 동안 6.0 mg을 투여하고, 4주 동안 9.0 mg을 투여한 후, 4주 동안 12 mg을 투여하였다. 선행 코호트로부터의 신생 안전성 및 내약성 데이터에 기초하여 대안적 용량 증분 단계가 도입될 수 있고, 용량 증분 단계는 감소될 수 있다. 비제한적 예로서, 코호트 4에서, 3 mg의 출발 용량으로부터의 증량은 6 mg을 달성하기 전에 4.5 mg의 단계적 용량을 통해 이루어질 수 있고, 코호트 5에서, 3의 출발 용량으로부터 12 mg으로의 증량은 계획된 용량 6 및 9 mg 전에 4.5 mg의 용량 수준을 통한 추가의 단계를 통해 이루어질 수 있다. 코호트 4 및 코호트 5에서의 이들 제안된 대안적 요법에 더하여, 코호트 사이 및 코호트 내에서의 증량을 위한 계획된 용량은 안전성 또는 내약성 데이터에 의해 보증된다면 추가로 감소될 수 있다.
혈액 샘플을 제1일의 투여전 및 투여후 12시간, 24시간, 48시간 (제2일) 및 72시간째에, 뿐만 아니라 제7일, 제14일 및 제21일의 투여전에 수집하여 GGG 트리-수용체 효능제의 혈장 농도를 결정하였다. 혈액 샘플을 또한 제29일의 투여전 및 투여후 12시간, 24시간, 48시간 및 72시간째에, 뿐만 아니라 제36일, 제43일 및 제50일의 투여전에 수집하여 GGG 트리-수용체 효능제의 혈장 농도를 결정하였다. 혈액 샘플을 또한 제57일의 투여전 및 투여후 12시간, 24시간, 48시간 및 72시간째에, 뿐만 아니라 제64일 및 제71일의 투여전에 수집하여 GGG 트리-수용체 효능제의 혈장 농도를 결정하였다. 혈액 샘플을 또한 제78일의 투여전 및 투여후 12시간, 24시간, 48시간 및 72시간째에, 뿐만 아니라 제85일의 투여전에 수집하여 GGG 트리-수용체 효능제의 혈장 농도를 결정하였다. GGG 트리-수용체 효능제를 투여받은 개체로부터의 인간 혈장 샘플을 Q2 솔루션즈 (뉴욕주 이타카)에서 분석하였다. GGG 트리-수용체 효능제의 농도를 검증된 액체 크로마토그래피 고해상도 질량 분광측정 방법을 사용하여 검정하였고, 여기서 정량 하한치는 1 ng/mL 또는 3 ng/mL이고, 정량 상한치는 500 ng/mL였다.
혈액 샘플을 마찬가지로 PK 분석을 위해 제14주 및 제16주에 수집하였다. 상기와 같이, 혈장 농도를 사용하여 검증된 소프트웨어 프로그램 (피닉스 윈논린 버전 8.1)에서 표준 비-구획 방법을 사용하여 PK 파라미터를 계산하였다.
연구 동안 경구 글루코스 내성 검사 (OGTT)를 위해 C-펩티드, 글루카곤, 글루코스 및 인슐린을 각각의 분석물에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정하였다. 또한, HbA1c를 제1일, 제29일, 제57일, 제78일 및 제85일, 뿐만 아니라 제16주에 측정하였다. 인슐린 저항성 및 β 세포 기능을 평가하기 위해 OGTT로부터 하기 파라미터를 유도하였다: 항상성 모델 평가 (HOMA)-B, HOMA-IR, 인슐린생성 지수, 인슐린 감수성 (마츠다 지수) 및 경구 글루코스 인슐린 감수성 (OGIS).
인슐린 감수성은 하기 방정식에 따라 계산하였고:
,
여기서 글루코스는 mg/dL 단위이고, 인슐린은 μU/mL 단위이다.
인슐린 감수성 (마츠다 지수)은 하기 방정식에 따라 계산하였고:
,
여기서 글루코스는 mg/dL 단위이고, 인슐린은 μU/mL 단위이다.
분비능 지수는 (IGI * ISI)로서 계산하였다.
OGIS는 하기 방정식에 따라 계산하였고:
,
여기서
포만감 VAS를 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제80일, 뿐만 아니라 제16주에 공복 후에 측정하였다. 식욕 감각을 허기, 충만감, 포만감 및 예상 음식물 섭취의 파라미터에 대한 VAS를 사용하여 평가하고, SAD 연구에서 상기 기재된 바와 같이 전반적 식욕 점수를 계산하였다.
BW는 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일, 뿐만 아니라 제16주에 측정하였다.
약물 과민 반응 (즉각적 또는 비즉각적) 사건에서는, 항약물 항체 (ADA) 분석을 위해 사건의 개시와 가능한 한 근접하여, 사건의 해소 시에, 및 사건의 개시 30일 후에 샘플을 수집하였다. 샘플을 바이오아질리틱스 랩스(BioAgilytix Labs) (노스캐롤라이나주 더럼)에서 검증된 전기화학발광 면역흡착 검정을 사용하여 분석하였다.
PD 결과: MAD 연구는 GGG 트리-수용체 효능제가 잘 허용된다는 것을 나타내었다. 오심, 설사 및 구토는 가장 많이 보고된 GI 사건으로, 대부분 중증도 면에서 경도이고, 용량 관련되었다. 심박수의 용량-의존성 증가가 관찰되었지만, 6.0 mg 및 12.0 mg 부문의 경우 수축기 혈압의 용량-의존성 감소를 부분적으로 보상하였다. 심박수 >100 bpm을 갖는 개체의 퍼센트는 3/6/9/12 mg 부문의 경우에 위약과 유사하였다. 연구 종료 시까지, C 펩티드 및 인슐린은 모든 치료군에서 기준선으로부터 증가하였다. 마찬가지로, GCG는 OGTT에 의해 결정된 바와 같이 위약 및 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제 이외의 모든 치료군에서 연구의 종료 시까지 기준선으로부터 감소하였다.
표 13: 당뇨병을 갖는 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제 투여 후 OGTT의 요약
주: Dula는 둘라글루티드 (트루리시티(Trulicity)®; 일라이 릴리 앤드 캄파니; 인디애나주 인디애나폴리스)이고; GGG는 GGG 트리-수용체 효능제이고; NC = 계산되지 않음; a = 제-2일에서의 평균 절대값이다.
표 14: OGTT로부터 유도된 β-세포 기능 및 인슐린 감수성 파라미터의 요약.
PK 결과: MAD 연구의 결과는 PK가 건강한 개체와 당뇨병을 갖는 개체 사이에서 유사하다는 것을 나타내고, 평균 반감기가 약 6일 (134-165시간)이라는 것을 고려하면 QW 투여가 실행가능하다는 것을 나타낸다. Tmax는 투여 후 12-72시간 이내이다.
표 15: 제1일의, 당뇨병을 갖는 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제의 PK 파라미터의 요약.
주: ND = 수행되지 않음
표 16: 제29일의, 당뇨병을 갖는 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제의 PK 파라미터의 요약.
주: ND = 수행되지 않음
표 17: 제57일의, 당뇨병을 갖는 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제의 PK 파라미터의 요약.
주: ND = 수행되지 않음; NC = 계산되지 않음
표 18: 제78일의, 당뇨병을 갖는 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제의 PK 파라미터의 요약.
주: ND = 수행되지 않음; NC = 계산되지 않음
표 19: 당뇨병을 갖는 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제 투여 후 일일 평균 혈장 글루코스의 변화.
주: Dula는 둘라글루티드 (트루리시티®; 일라이 릴리 앤드 캄파니; 인디애나주 인디애나폴리스)이고; GGG는 GGG 트리-수용체 효능제이고; ND = 수행되지 않음이다. a = 기준선 값은 제-1일의 일일 평균이고; * = 위약과 비교하여 LY3437943에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의하다는 것을 나타낸다 (90% CI는 0에 걸쳐있지 않음).
표 20: 당뇨병을 갖는 개체에서의 GGG 트리-수용체 효능제 투여 후 HbA1c의 변화.
주: Dula는 둘라글루티드이고; GGG는 GGG 트리-수용체 효능제이고; ND = 수행되지 않음이다. a = 기준선 값은 제-1일의 일일 평균이고; * = 위약과 비교하여 LY3437943에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화의 차이가 통계적으로 유의하다는 것을 나타낸다 (90% CI는 0에 걸쳐있지 않음).
MAD 연구 동안, 평가된 각각의 시점에서 0.5 mg를 제외하고 모든 GGG 트리-수용체 효능제 용량 군에서 평균 체중의 감소가 관찰되었다. 감소된 체중에 대한 경향은 용량-의존적인 것으로 보이며, 여기서 12-주 치료 기간의 종료 시 체중의 기준선으로부터의 평균 변화는 하기와 같았다: 위약은 제85일에 0.6 kg이고; 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제43일에 0.6 kg이고 (계산된 마지막 평균 값); 1.5 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제43일에 -1.1 kg이고 (계산된 마지막 평균 값); 3.0 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제85일에 -4.4 kg이고; 3/6 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제85일에 -7.5 kg이고; 3/6/9/12 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제85일에 -8.4 kg이다. 1.5 mg 둘라글루티드를 사용한 12-주 치료 기간 후에 평균 체중의 기준선으로부터의 감소가 또한 관찰되었고, 최대 감소는 1.3 kg이다. 위약군에서 12-주 투여 기간에 걸쳐, 평균 체중은 거의 기준선 값에서 안정하게 유지되었다.
더욱이, MAD 연구 동안, 평균 허리 둘레의 감소가 모든 GGG 트리-수용체 효능제 용량군에서 관찰되었고; 이는 위약군에서는 관찰되지 않는 경향이었다. 12-주 치료 기간의 종료 시 허리 둘레의 기준선으로부터의 평균 감소는 하기와 같았다: 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제71일에 -2.9 cm이고 (계산된 마지막 평균 값); 1.5 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제43일에 -4.6 cm이고 (계산된 마지막 평균 값); 3.0 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제85일에 -5.9 cm이고; 3/6 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제85일에 -2.1 cm이고; 3/6/9/12 mg GGG 트리-수용체 효능제는 제85일에 -7.0 cm이다. 1.5 mg 둘라글루티드를 사용한 12-주 투여 기간에 걸쳐 평균 허리 둘레의 감소가 또한 관찰되었고, 제85일에 기준선으로부터의 감소는 4.9 cm였다.
또한, MAD 연구 동안, 전반적 식욕 점수는 일반적으로 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제 및 위약을 제외한 모든 치료군에서 12-주 치료 기간에 걸쳐 기준선으로부터 증가하였다. 전반적 식욕 점수의 기준선으로부터의 증가는 1.5, 3.0, 3/6 및 3/6/9/12 mg GGG 트리-수용체 효능제 치료군에 대해 대등하였다. 12-주 치료 기간의 종료 (제78일)까지, 평균 전반적 식욕 점수는 위약 이외의 모든 치료군에서 기준선으로부터 증가된 상태로 유지되었고, 마지막 용량의 28일 후인 제106일까지, 모든 치료군에서의 전반적 식욕 점수는 기준선으로 또는 거의 기준선으로 복귀하였다.
12-주 치료 기간에 걸쳐, 허기 점수는 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제를 제외한 모든 치료군에서 평가된 대부분의 시점에서 기준선으로부터 감소하였다. 위약군 허기 점수 및 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제는 12-주 치료 기간 전반에 걸쳐 안정하게 거의 기준선에서 유지되었다. 허기 점수의 기준선으로부터의 감소는 ≥1.5 mg GGG 트리-수용체 효능제 및 둘라글루티드 치료군 사이에서 대등하였다.
12-주 치료 기간에 걸쳐, 포만감 점수는 1.5 mg 둘라글루티드 및 3/6 mg GGG 트리-수용체 효능제 치료군에서 평가된 모든 시점에서 기준선으로부터 증가하였다. 모든 다른 GGG 트리-수용체 효능제 치료군 및 위약의 포만감 점수는 일반적으로 내내 안정하게 거의 기준선에서 유지되었다.
12-주 치료 기간에 걸쳐, 예상 음식물 소비 점수는 일반적으로 위약을 포함한 모든 치료군에서 대부분의 시점에서 기준선으로부터 감소하였다. 1.5 mg 둘라글루티드 군에서 음식물 소비 점수의 기준선으로부터의 최대 감소가 관찰되었다. 기준선으로부터 최소로 감소한 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제 치료군을 제외하고, 음식물 소비 점수의 기준선으로부터의 감소는 일반적으로 ≥1.5 mg GGG 트리-수용체 효능제 치료군 사이에서 대등하였다.
12-주 치료 기간에 걸쳐, 충만감 점수는 ≥3.0 mg GGG 트리-수용체 효능제 및 1.5 mg 둘라글루티드 치료군에서 평가된 모든 시점에서 기준선으로부터 증가하였다. 위약 및 1.5 및 0.5 mg GGG 트리-수용체 효능제 치료군에서의 충만감 점수는 내내 안정하게 거의 기준선에서 유지되었다. 충만감 점수의 기준선으로부터의 증가는 일반적으로 ≥3.0 mg GGG 트리-수용체 효능제 및 둘라글루티드 치료군 사이에서 대등하였다.
요약: 12-주 동안 0.5, 1.5 및 3.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제의 매주 1회 용량은 잘 허용되는 것으로 간주된다. ≥6.0 mg의 보다 높은 용량의 GGG 트리-수용체 효능제는 AE의 증가된 발생률과 연관된다. 가장 통상적으로 보고된 TEAE는 설사, 오심, 복부 팽만, 발진, 소화불량, 구토 및 변비를 포함한 GI 사건이다. 0.5 내지 12.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제의 다중 SC 용량 후 예상외의 안전성 우려는 존재하지 않았다.
12주 동안 GGG 트리-수용체 효능제의 QW 투여 동안, 위약과 비교하여 ≥3.0 mg의 용량에서 평균 일일 혈장 글루코스 및 HbA1c에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다. 또한, 체중의 기준선으로부터의 감소가 12주 동안 1.5 내지 12.0 mg의 용량으로의 GGG 트리-수용체 효능제의 QW 투여 동안 관찰되었고, 여기서 최대 감소는 ≥3.0 mg의 용량 후에 관찰되었다.
GGG 트리-수용체 효능제에 대한 기하 평균 t½의 값은 모든 용량 수준에 걸쳐 약 135 내지 143시간 (즉, 약 6일)의 범위로 유사하였다. 제12주에서의 GGG 트리-수용체 효능제의 3.0, 6.0 및 12.0 mg 용량 수준에서의 용량 비례성 분석은 AUC(0-τ) 및 Cmax가 용량-비례 방식으로 증가하는 반면, 노출에서의 증가는 0.5 내지 3.0 mg의 최저 3가지 용량 수준에서 일부 준-비례성을 보인다는 것을 보여준다.
실시예 3: T2DM에 대한 2상 연구
당뇨병을 갖는 개체의 보다 큰 집단에서 GGG 트리-수용체 효능제 (서열식별번호: 1)의 유효성 및 안전성을 추가로 평가하기 위한 연구를 설계하였다. 연구는 당뇨병을 갖는 개체 (즉, 적어도 3개월 동안 T2DM을 갖고, 도입 및 스크리닝 시 ≥7.0% 및 ≤10.5%의 HbA1c를 갖고, 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 식이 및 운동 단독으로 또는 안정한 용량의 메트포르민으로 치료받았고, 무작위화 전 3개월 동안 안정한 체중이며, 스크리닝 시 25-50 kg/m2의 BMI를 갖는 18-75세 연령을 포함한 여성 또는 남성)에서 수행된 무작위, 조사자- 및 참가자-맹검, 위약-대조 연구이다.
GGG 트리-수용체 효능제의 용량 증량을 GGG 트리-수용체 효능제, 둘라글루티드 또는 위약을 투여하는 코호트에서 36주에 걸쳐 평가하였다. 50명의 개체의 제1 코호트에게 제1주-제4주 동안 2.0 mg, 제5주-제8주 동안 4.0 mg, 제9주-제12주 동안 8.0 mg, 및 이어서 제13주-제36주 동안 12.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 20명의 개체의 제2 코호트에게 제1주-제4주 동안 4.0 mg, 및 이어서 제5주-제36주 동안 8.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 20명의 개체의 제3 코호트에게 제1주-제4주 동안 2.0 mg, 제5주-제8주 동안 4.0 mg, 및 이어서 제9주-제36주 동안 8.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 30명의 개체의 제4 코호트에게 제1주-제36주 동안 4.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 30명의 개체의 제5 코호트에게 제1주-제4주 동안 2.0 mg, 및 이어서 제5주-제36주 동안 4.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 50명의 개체의 제6 코호트에게 제1주-제36주 동안 0.5 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 50명의 개체의 제7 코호트에게 제1주-제36주 동안 1.5 mg의 둘라글루티드를 투여하였다. 50명의 개체의 제8 코호트에게 제1주-제36주 동안 위약을 투여하였다.
HbA1c를 위해 투여전 및 제24주에 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플을 또한 수집하여 기준선으로부터 제24주까지 및 제36주까지 HbA1c 및 FBG에서의 변화를 측정하였다. 또한, 기준선으로부터 제24주까지 및 제36주까지 체중 변화 (kg)를 평가하였다.
제37주-제40주까지 개체에 대해 안전성 추적을 수행하였다.
16주 데이터는 평가된 용량 범위에 걸쳐 GGG 트리-수용체 효능제의 효능, 안전성 및 내약성을 지지한다. 1 및 2 mg 용량에서의 용량 적정, 및 1, 2, 3 또는 4 mg의 용량 단계를 사용하여 매주 1회 피하 투여로 12 mg의 최대 용량으로의 증량을 개시한 GGG 트리효능제 용량 및 투여 요법의 이익/위험 프로파일은 유해 사건의 최소 위험으로 효능 이익을 최대화하면서 허용되는 내약성 프로파일을 갖는다.
실시예 4: 비만 및 NAFLD에 대한 2상 연구
비대한 개체 또는 과체중 개체의 보다 큰 집단에서 GGG 트리-수용체 효능제 (서열식별번호: 1)의 유효성 및 안전성을 추가로 평가하기 위한 연구를 설계하였다. 연구는 당뇨병이 없는 비대한 개체 또는 과체중 개체 (즉, 무작위화 전 비만이고 스크리닝 시 ≥30 kg/m2의 BMI를 갖거나 또는 무작위화 전 과체중이고 스크리닝 시 ≥27 kg/m2 또는 <30 kg/m2의 BMI를 가지며, 체중-관련 동반이환을 갖지만 T2DM은 갖지 않는 18-75세 연령을 포함한 여성 또는 남성)에서 수행된 무작위, 조사자- 및 참가자-맹검, 위약-대조 연구이다.
GGG 트리-수용체 효능제의 용량 증량을 GGG 트리-수용체 효능제, 둘라글루티드 또는 위약을 투여하는 코호트에서 36주에 걸쳐 평가하였다. 60명의 개체의 제1 코호트에게 제1주-제4주 동안 2.0 mg, 제5주-제8주 동안 4.0 mg, 제9주-제12주 동안 8.0 mg, 및 이어서 제13주-제48주 동안 12.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 30명의 개체의 제2 코호트에게 제1주-제4주 동안 4.0 mg, 및 이어서 제5주-제48주 동안 8.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 30명의 개체의 제3 코호트에게 제1주-제4주 동안 2.0 mg, 제5주-제8주 동안 4.0 mg, 및 이어서 제9주-제48주 동안 8.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 30명의 개체의 제4 코호트에게 제1주-제48주 동안 4.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 30명의 개체의 제5 코호트에게 제1주-제4주 동안 2.0 mg, 및 이어서 제5주-제48주 동안 4.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 60명의 개체의 제6 코호트에게 제1주-제48주 동안 1.0 mg의 GGG 트리-수용체 효능제를 투여하였다. 50명의 개체의 제7 코호트에게 제1주-제48주 동안 위약을 투여하였다. 추가의 125명의 개체에서 NAFLD에 대해 평가하였고, 이는 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분율 (MRI-PDFF)에 의하면 ≥10% 간 지방을 특징으로 하였다.
체중의 % 변화에 대해 투여전 및 제24주 및 제48주에 체중을 평가하였다. 허리 둘레의 평균 변화 (cm)를 제24주 또는 제48주에 측정하였다.
제49주-제52주까지 개체에 대해 안전성 추적을 수행하였다.
16주 데이터는 2-12 mg의 평가된 용량 범위에 걸쳐 GGG 트리-수용체 효능제의 효능, 안전성 및 내약성을 지지한다. 1 및 2 mg 용량에서의 용량 적정, 및 1, 2, 3 또는 4 mg의 용량 단계를 사용하여 매주 1회 피하 투여로 12 mg의 최대 용량으로의 증량을 개시한 GGG 트리효능제 용량 및 투여 요법의 이익/위험 프로파일은 유해 사건의 최소 위험으로 효능 이익을 최대화하면서 허용되는 내약성 프로파일을 갖는다.
서열
하기 핵산 및/또는 아미노산 서열은 본 개시내용에서 언급되고, 참조를 위해 이하에 제공된다.
서열식별번호: 1 - 인크레틴 유사체/GGG 트리-수용체 효능제
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> METHODS OF USING AND COMPOSITIONS INCLUDING AN INCRETIN ANALOG
<130> X30063
<150> US 63/213,956
<151> 2021-06-23
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified through conjugation to
the epsilon amino group of the K side-chain with
(2-[2-(2-aminoethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18CO2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser is amidated as a C-terminal primary amide
<400> 1
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
Claims (94)
- 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법으로서,
개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg인 방법. - 제1항에 있어서, 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제2 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 제2 매주 1회 용량이 제1 매주 1회 용량 미만인 방법.
- 제2항에 있어서, 제2 매주 1회 용량이 제1 매주 1회 용량과 동일한 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 제2 매주 1회 용량이 제1 매주 1회 용량 초과인 방법.
- 제2항에 있어서, 제2 매주 1회 용량이 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg인 방법.
- 제2항에 있어서, 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제3 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 제3 매주 1회 용량이 제2 매주 1회 용량 미만인 방법.
- 제7항에 있어서, 제3 매주 1회 용량이 제2 매주 1회 용량과 동일한 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 제3 매주 1회 용량이 제2 매주 1회 용량 초과인 방법.
- 제7항에 있어서, 제3 매주 1회 용량이 약 4.0 mg 내지 약 12.0 mg인 방법.
- 제7항에 있어서, 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제4 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 제4 매주 1회 용량이 제3 매주 1회 용량 미만인 방법.
- 제12항에 있어서, 제4 매주 1회 용량이 제3 매주 1회 용량과 동일한 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제4 매주 1회 용량이 제3 매주 1회 용량 초과인 방법.
- 제12항에 있어서, 제4 매주 1회 용량이 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg인 방법.
- 제12항에 있어서, 개체에게 GGG 트리-수용체 효능제의 제5 매주 1회 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 제5 매주 1회 용량이 제4 매주 1회 용량 미만인 방법.
- 제17항에 있어서, 제5 매주 1회 용량이 제4 매주 1회 용량과 동일한 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 제5 매주 1회 용량이 제4 매주 1회 용량 초과인 방법.
- 제17항에 있어서, 제5 매주 1회 용량이 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg인 방법.
- 제12항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택되고, 제2 매주 1회 용량이 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택되고, 제3 매주 1회 용량이 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택되고, 제4 매주 1회 용량이 약 6.0 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로부터 선택되고, 제2 매주 1회 용량이 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg으로부터 선택되고, 제3 매주 1회 용량이 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg으로부터 선택되고, 제4 매주 1회 용량이 약 6.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택되고, 제5 매주 1회 용량이 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 제2 매주 1회 용량이 2.0, 3.0 또는 4.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 제3 매주 1회 용량이 4.0, 6.0 또는 8.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 제4 매주 1회 용량이 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 제5 매주 1회 용량이 8.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량이 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량이 8.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량이 12.0 mg인 방법.
- 제23항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량이 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량이 6.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량이 9.0 mg이고, 제5 매주 1회 용량이 12.0 mg인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 매주 1회 용량이 적어도 약 2주 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 매주 1회 용량이 적어도 약 4주 동안 투여되는 것인 방법.
- 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제33항에 있어서, 제2 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제34항에 있어서, 제3 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제35항에 있어서, 제4 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제36항에 있어서, 제5 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제36항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량이 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량이 8.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량이 12.0 mg인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제37항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량이 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량이 6.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량이 9.0 mg이고, 제5 매주 1회 용량이 12.0 mg인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 매주 1회 용량이 적어도 약 2주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 매주 1회 용량이 적어도 약 4주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 개체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 용도로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg인 용도.
- 제42항에 있어서, 제2 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제43항에 있어서, 제3 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제44항에 있어서, 제4 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제45항에 있어서, 제5 매주 1회 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제45항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량이 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량이 8.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량이 12.0 mg인 용도.
- 제46항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 제2 매주 1회 용량이 4.0 mg이고, 제3 매주 1회 용량이 6.0 mg이고, 제4 매주 1회 용량이 9.0 mg이고, 제5 매주 1회 용량이 12.0 mg인 용도.
- 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 매주 1회 용량이 적어도 약 2주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 매주 1회 용량이 적어도 약 4주 동안 투여되는 것인 용도.
- 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법으로서,
개체에게 서열식별번호: 1의 구조를 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 투여하는 단계이며, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계; 및
제1 매주 1회 용량을 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가시키는 단계이며, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계를 포함하는 방법. - 제51항에 있어서, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량이 적어도 약 2주 동안 투여되는 것인 방법.
- 제51항에 있어서, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량이 적어도 약 4주 동안 투여되는 것인 방법.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 매주 1회 용량이 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택되고, 제1 증가된 매주 1회 용량이 2.0, 3.0 또는 4.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제56항에 있어서, 제2 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 6.0 또는 8.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제57항에 있어서, 제3 증가된 매주 1회 용량이 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제58항에 있어서, 제4 증가된 매주 1회 용량이 8.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 제5 증가된 매주 1회 용량이 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제6 증가된 매주 1회 용량이 12.0 mg인 방법.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 8.0 및 12.0 mg인 방법.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg인 방법.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 증분이 1.0, 2.0, 3.0 또는 4.0 mg으로부터 선택된 것인 방법.
- 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제65항에 있어서, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량이 적어도 약 2주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제65항에 있어서, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량이 적어도 약 4주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택된 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 매주 1회 용량이 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 8.0 및 12.0 mg인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 개체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 용도로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제72항에 있어서, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량이 적어도 약 2주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제72항에 있어서, 제1 매주 1회 용량 및 각각의 증가된 매주 1회 용량이 적어도 약 4주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 1.0 또는 2.0 mg으로부터 선택된 것인 용도.
- 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 매주 1회 용량이 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 12.0 mg으로부터 선택된 것인 용도.
- 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 8.0 및 12.0 mg인 용도.
- 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 매주 1회 용량이 2.0 mg이고, 증가된 매주 1회 용량이 4.0, 6.0, 9.0 및 12.0 mg인 용도.
- 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법으로서,
(a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계;
(b) 개체에게 적어도 1주 동안 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계; 및
(c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 개체에서 혈당 조절을 개선시키는 데 사용하기 위한, 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제로서,
여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제. - 개체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 용도로서,
여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도. - 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법으로서,
개체에게 서열식별번호: 1의 구조를 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 제1 용량을 적어도 1주 동안 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg인 방법. - 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 4.0 mg인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 개체에서 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 용도로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 4.0 mg인 용도.
- 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법으로서,
개체에게 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량을 투여하는 단계이며, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계,
제1 매주 1회 용량을 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가시키는 단계이며, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 단계를 포함하는 방법. - 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제.
- 개체에서 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 용도로서, 여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 제1 매주 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg이고, 적어도 1주 동안 투여되고, 여기서 제1 매주 1회 용량은 약 1.0 내지 약 4.0 mg의 증분으로 ≤12.0 mg의 매주 1회 용량으로 증가되고, 여기서 각각의 증가된 매주 1회 용량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도.
- 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법으로서,
(a) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1의 구조를 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg을 투여하는 단계;
(b) 개체에게 적어도 1주 동안 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg을 투여하는 단계; 및
(c) 개체에게 적어도 1주 동안 매주 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 개체에서 만성 체중 관리를 제공하는 데 사용하기 위한, 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제로서,
여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 GGG 트리-수용체 효능제. - 개체에서 만성 체중 관리를 제공하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 매주 1회 투여에 적합한 서열식별번호: 1을 포함하는 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) (GGG) 트리-수용체 효능제의 용도로서,
여기서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되고, 이어서 GGG 트리-수용체 효능제의 약 8.0 mg 내지 약 12.0 mg의 용량이 적어도 1주 동안 투여되는 것인 용도. - 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 초기에 ≥27 kg/m2 그러나 <30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 것인 방법 또는 용도.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 초기에 ≥30 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 제2형 당뇨병을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 비만을 갖는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163213956P | 2021-06-23 | 2021-06-23 | |
| US63/213,956 | 2021-06-23 | ||
| PCT/US2022/034437 WO2022271767A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-06-22 | An incretin analog for use in glycemic control and weight management |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240024936A true KR20240024936A (ko) | 2024-02-26 |
Family
ID=82608370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247002023A KR20240024936A (ko) | 2021-06-23 | 2022-06-22 | 혈당 조절 및 체중 관리에 사용하기 위한 인크레틴 유사체를 포함하는 제약 조성물 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4358994A1 (ko) |
| KR (1) | KR20240024936A (ko) |
| CN (1) | CN117915939A (ko) |
| AU (1) | AU2022298662A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023027321A2 (ko) |
| CA (1) | CA3223313A1 (ko) |
| IL (1) | IL309604A (ko) |
| WO (1) | WO2022271767A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103656798B (zh) | 2010-03-01 | 2016-01-20 | 伊莱利利公司 | 带有包括双重功能偏压部件的延迟机构的自动注射装置 |
| TWI809515B (zh) | 2017-12-21 | 2023-07-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| TWI810937B (zh) | 2017-12-21 | 2023-08-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
-
2022
- 2022-06-22 EP EP22744035.1A patent/EP4358994A1/en active Pending
- 2022-06-22 CN CN202280057356.1A patent/CN117915939A/zh active Pending
- 2022-06-22 AU AU2022298662A patent/AU2022298662A1/en active Pending
- 2022-06-22 IL IL309604A patent/IL309604A/en unknown
- 2022-06-22 WO PCT/US2022/034437 patent/WO2022271767A1/en active Application Filing
- 2022-06-22 CA CA3223313A patent/CA3223313A1/en active Pending
- 2022-06-22 KR KR1020247002023A patent/KR20240024936A/ko active Search and Examination
- 2022-06-22 BR BR112023027321A patent/BR112023027321A2/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022271767A1 (en) | 2022-12-29 |
| EP4358994A1 (en) | 2024-05-01 |
| CN117915939A (zh) | 2024-04-19 |
| IL309604A (en) | 2024-02-01 |
| CA3223313A1 (en) | 2022-12-29 |
| AU2022298662A1 (en) | 2024-01-18 |
| BR112023027321A2 (pt) | 2024-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bossart et al. | Effects on weight loss and glycemic control with SAR441255, a potent unimolecular peptide GLP-1/GIP/GCG receptor triagonist | |
| Kennedy et al. | Pancreatic hormones & antidiabetic drugs | |
| Jacobsen et al. | Liraglutide in type 2 diabetes mellitus: clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics | |
| Zinman et al. | Efficacy and safety of the human GLP-1 analog liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+ TZD) | |
| JP5832439B2 (ja) | Ｇｌｐ−１アゴニスト、インスリン及びメチオニンを含む薬学的組成物 | |
| JP7280825B2 (ja) | 肥満および関連症状の処置における使用のためのミオスタチン、アクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト | |
| JP5241849B2 (ja) | インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物 | |
| JP5312054B2 (ja) | アミリンとインスリンの混合物 | |
| US20130331320A1 (en) | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin | |
| JP6438944B2 (ja) | インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤 | |
| KR20210010572A (ko) | Gip/glp1 작용제 조성물 | |
| KR20200037358A (ko) | 지방간 질환 및 지방간염의 치료에서의 glp-1/글루카곤 수용체 작용제 | |
| KR20170123699A (ko) | 제2형 진성 당뇨병 환자의 치료 | |
| Herring et al. | Lessons for modern insulin development | |
| CA2638065A1 (en) | Combination of somatostatin-analogs with different selectivity for human somatostatin receptor subtypes | |
| KR20070029276A (ko) | 인슐린으로 인한 저혈당증을 예방하고 조절하기 위한조성물 및 방법 | |
| KR20240024936A (ko) | 혈당 조절 및 체중 관리에 사용하기 위한 인크레틴 유사체를 포함하는 제약 조성물 | |
| KR20240027053A (ko) | 마즈두타이드의 용도 | |
| TW202237175A (zh) | 治療糖尿病之方法 | |
| Huh et al. | A double‐blind, placebo‐controlled, single‐ascending dose study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of HM15136, a novel long‐acting glucagon analogue, in healthy subjects | |
| JP2021167354A (ja) | 薬物動態及び／又は安全性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 | |
| TWI837615B (zh) | 含腸促胰島素(incretin)類似物之組合物及其用途 | |
| KR20110052990A (ko) | 인슐린 글라르긴 및 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법 | |
| Hayashi et al. | Fasting period after Rybelsus administration influences clinical benefit | |
| KR20230146645A (ko) | 인크레틴 유사체-함유 조성물 및 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |