KR20200037358A - 지방간 질환 및 지방간염의 치료에서의 glp-1/글루카곤 수용체 작용제 - Google Patents
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- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Abstract
본 발명은 대사 간질환, 특히 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 더 구체적으로는 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증의 예방 및/또는 치료에서 특정 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제의 의학적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대사 간질환, 특히 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), 더 구체적으로는 비-알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver: NAFL), 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증의 예방 및/또는 치료에서의 특정 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제의 의학적 용도에 관한 것이다.
지방간 질환은 과도한 간 트리글리세라이드 축적을 특징으로 하는 만성 병태이다. 이는 다수의 원인에 기인할 수 있는데, 주된 2가지 형태는 지나친 알코올 소비 또는 과도한 알코올 섭취의 부재 하의 대사 조절장애와 관련된다. 후자는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)으로 지칭되어 왔다. 이는 통상적으로 대사증후군 및 그의 개개 요소(비만, 2형 진성당뇨병, 이상지질혈증 및 고혈압)과 연관된다. NAFLD의 범주는 간 트리글리세라이드 축적, 간세포 손상 및 소엽 염증을 특징으로 하는 비-알코올성 지방간(NAFL) 내지 비-알코올성 지방간염(NASH)으로도 지칭되는 고립성 간 지방증으로부터 간 섬유증까지의 범위이다. 흥미롭게도, 섬유증은 NASH를 가진 환자에서 다양한 정도로 존재할 수 있다. 섬유증을 동반하는 NASH의 존재는 간경변 및 잠재적으로 간세포암종의 발생에 대한 강한 위험 인자이다(
et al., Journal of Hepatology 2017, vol. 67, pp. 1265-1273).
NAFLD는 통상적인 병태이며; 전세계의 유병률은 25%만큼 높은 것으로 추정되고 있다(Younossi et al, Hepatology 2016, vol. 64, pp. 73-84). 상대적으로 양성인 병태로서 NAFL로부터 NASH로의 전이 및 특히 섬유증의 진행은 전반적인 사망률 위험의 증가와 연관되었다(예를 들어, 문헌[Dulai et al, Hepatology 2017, vol. 65, pp. 1557-1565] 참조).
리라글루티드(Liraglutide)는, 특히 지방산이 20번 위치의 리신에 연결되어 작용 기간의 오랜 지속을 야기하는, 시판되고 있는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)의 화학적으로 변형된 유사체이다(문헌[Drucker et al., Nature Drug Disc. Rev. 2010, vol. 9, pp. 267-268; Buse et al., Lancet 2009, vol. 374, pp. 39-47).
리라글루티드의 아미노산 서열은 서열번호 4로 나타낸다:
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K((S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일-아미노-부티릴-)-E-F-I-A-W-L-V-R-G-R-G-OH(서열번호 4)
리라글루티드는 GLP-1 수용체(GLP1R) 작용제로서 작용한다. 이러한 GLP1R 작용제는 혈당을 낮추고 체중을 감소시키는 것으로 입증되었다. 게다가, 생검 증명된 NASH를 가진 비만 환자의 GLP1R 작용제인 리라글루티드를 이용하는 치료는 위약 하에서의 9%에 비해 환자의 39%에서 NASH의 소실을 야기하였다(Armstrong et al., BMJ Open 2013, vol. 3, e003995; Armstrong et al, Lancet 2016, vol. 387, pp.679-690).
단일 작용제 GLP-1 및 글루카곤에 비해 감소된 친화도를 갖기는 하지만, GLP-1과 글루카곤 수용체의 이중 작용제인 옥신토모듈린의 페길화된 합성 유사체는 NASH의 설치류 모델에서 시험되었다(Valdecantos et al., Hepatology 2017, vol. 65, pp. 950-968). G49로 칭해지고 길이가 29개의 아미노산인 유사체는 마이크로어레이 및 부분적 간절제술(partial hepatectomy: PH) 후의 간재생에서 분석되었다.
본 명세서에 참고로 편입된 WO 2014/056872 A1 및 WO 2018/100174 A1은 GLP-1 및 글루카곤 수용체를 활성화시키는 엑센딘-4 유도체를 개시한다. 이들 엑센딘-4 유도체에서, 특히 치환 중에서도, 14번 위치의 메티오닌이 측쇄 내 NH2 기를 운반하는 아미노산으로 대체되는데, 이는 비극성 잔기(예를 들어, 선택적으로 링커와 조합되는 지방산)로 추가로 치환된다.
NAFLD의 범주에 관한 병태의 약리학적 치료는 지금까지 의학 당국에 의해 승인되지 않았었다. 따라서, 진행성 섬유증 또는 간경변에 대한 시간 경과를 중단시키거나 또는 반전시킬 수 있는 새롭고, 안전하며, 유효한 약물을 동정할 필요성이 높다. 잠재적으로 유용한 의학적 개입은 질환의 가역성, 각각의 환자를 확인하는 것의 실현 가능성 및 의도되는 치료적 이점, 의약의 결과 및 안전 프로파일을 나타내는 데 필요한 개입의 지속기간을 고려하여야 한다.
본 명세서에서 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증과 같은 대사 간질환의 예방 및/또는 치료에서 특정 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제의 의학적 용도가 제공된다.
놀랍게도 엑센딘-4로부터 유래되고 (엑센딘-4와 달리) 잠재적으로 GLP-1과 글루카곤 수용체를 둘 다 활성화시키는 식 A의 펩티드 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은(예를 들어, WO2014/056872 A1) NAFLD, 특히 NASH와 같은 특정 간 질환의 치료에서 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 길이가 39개의 아미노산이고, 아미드화된 C-말단을 가지며, 친유성 변형을 갖는 X14 위치에서 리신을 포함하는 33개의 아미노산의 전반적 동일성을 공유하는, 식 A의 모든 화합물은 구조적으로 밀접하게 관련된다.
따라서, 본 발명은 대사 간질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 하기 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[일반식 A]
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
여기서,
X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys, Arg 또는 Gln이고;
X18은 Ala, Arg 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala 또는 Asn이다.
소정의 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 식 A의 화합물이되, 여기서
X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys 또는 Gln이고;
X18은 Ala 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala이다.
다른 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 식 A의 화합물이되, 여기서
X14는 Lys이고, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴(γE-Palm)로 작용기화되고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser이며;
X17은 Lys 또는 Arg이고;
X18은 Ala 또는 Arg이며;
X20은 Gln이고;
X28은 Ala 또는 Asn이다.
소정의 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 서열번호 1, 서열 번호 2, 또는 서열 번호 3의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 중 임의의 하나이다.
일부 실시형태에서, 식 A의 화합물은 산성 pH, 특히 3.5 내지 5.5, 더 구체적으로는 약 4.5, 및/또는 생리적 pH, 특히 약 7.4에서 높은 용해도를 가지며, 상기 산성 및/또는 생리적 pH에서 상기 용해도는 적어도 0.5 ㎎/㎖이다.
본 발명은 추가로 대사 간질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 활성제로서의 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은, 일부 실시형태에 따르면, 비경구로, 특히 주사로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 적어도 1종의 추가적인 치료적 활성 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 약제학적 조성물 및 추가적인 치료적 활성 성분 또는 성분들은 별개로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물 및 추가적인 치료적 활성 성분 또는 성분들은 상이한 시점에, 상이한 빈도로 그리고 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.
일반적 적응증 대사 간질환(간 지방 축적을 특징으로 함) 내에서, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 것이 특히 의도된다. 다른 실시형태에서, 예방되고/되거나 치료될 질환 상태는 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증이다.
소정의 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 섬유증와 연관된 NASH를 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
다른 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 NAFLD-관련 간경변 및/또는 NAFLD-관련 간세포암종의 후유증의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
소정의 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 NASH 및 추가적인 병리학적 병태 또는 위험 인자, 특히 비만 및/또는 2형 진성당뇨병을 동시에 예방하고/하거나 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 치료적 유효량의 하기 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 간질환의 예방 또는 치료가 필요한 환자에서 대사 간질환을 예방하거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:
[일반식 A]
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
여기서,
X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys, Arg 또는 Gln이고;
X18은 Ala, Arg 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala 또는 Asn이다.
도 1 AMLN-식이요법-유도 NASH를 가진 마우스에서 8주에 걸쳐 1일 2회 10 ㎍/㎏의 용량으로 화합물 2(서열번호 2)에 의한 치료 효과를 동일한 식이요법 중인 비히클-치료 대조군 동물과 비교한 도면. (a) 기준치에서의 그리고 치료 52일 후의 체중; (b) 제56일에 치료의 종결 후 전반적인 NAFLD 활성 스코어; (c) 치료 시작 전의 사전 생검에 대한 NAFLD 활성 스코어의 개개 변화; (d) 화합물-치료 동물 대 비히클-치료 동물에 대한 연구의 종결 시 NAFLD 활성 스코어의 개개 성분(간 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선변형); (e) 기준치에서 그리고 치료 8주 후의 섬유증 스코어. (f) 기준치에 대한 섬유증 스코어의 변화.
도 2. AMLN-식이요법-유도 NASH를 가진 마우스에서 8주에 걸쳐, 1일 1회 30 ㎍/㎏의 용량으로 화합물 3(서열번호 3), 1일 1회 200 ㎍/㎏의 용량으로 리라글루티드(서열번호 4)에 의한 치료 효과를, 동일한 식이요법 중인 비히클-치료 대조군 동물과 비교한 도면. (a) 기준치에서의 그리고 치료 56일 후의 체중; (b) 제56일에 치료의 종결 후 전반적인 NAFLD 활성 스코어; (c) 치료 시작 전의 사전 생검에 대한 NAFLD 활성 스코어의 개개 변화; (d) 화합물-치료 동물 대 비히클-치료 동물에 대한 연구의 종결 시 NAFLD 활성 스코어의 개개 성분(간 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선변형); (e) 기준치에 대한 섬유증 스코어의 변화.
도 3. AMLN-식이요법-유도 NASH를 가진 마우스에서 8주에 걸쳐, 1일 2회 10 및 30 ㎍/㎏의 용량으로 화합물 1(서열번호 1), 1일 2회 100 ㎍/㎏의 용량으로 리라글루티드(서열번호 4)에 의한 치료 효과를, 동일한 식이요법 중인 비히클-치료 대조군 동물과 비교한 도면. (a) 기준치에서의 그리고 치료 55일 후의 체중; (b) 제56일에 치료의 종결 후 전반적인 NAFLD 활성 스코어; (c) 치료 시작 전의 사전 생검에 대한 NAFLD 활성 스코어의 개개 변화; (d) 화합물-치료 동물 대 비히클-치료 동물에 대한 연구의 종결 시 NAFLD 활성 스코어의 개개 성분(간 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선변형); (e) 기준치에 대한 섬유증 스코어의 변화.
도 2. AMLN-식이요법-유도 NASH를 가진 마우스에서 8주에 걸쳐, 1일 1회 30 ㎍/㎏의 용량으로 화합물 3(서열번호 3), 1일 1회 200 ㎍/㎏의 용량으로 리라글루티드(서열번호 4)에 의한 치료 효과를, 동일한 식이요법 중인 비히클-치료 대조군 동물과 비교한 도면. (a) 기준치에서의 그리고 치료 56일 후의 체중; (b) 제56일에 치료의 종결 후 전반적인 NAFLD 활성 스코어; (c) 치료 시작 전의 사전 생검에 대한 NAFLD 활성 스코어의 개개 변화; (d) 화합물-치료 동물 대 비히클-치료 동물에 대한 연구의 종결 시 NAFLD 활성 스코어의 개개 성분(간 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선변형); (e) 기준치에 대한 섬유증 스코어의 변화.
도 3. AMLN-식이요법-유도 NASH를 가진 마우스에서 8주에 걸쳐, 1일 2회 10 및 30 ㎍/㎏의 용량으로 화합물 1(서열번호 1), 1일 2회 100 ㎍/㎏의 용량으로 리라글루티드(서열번호 4)에 의한 치료 효과를, 동일한 식이요법 중인 비히클-치료 대조군 동물과 비교한 도면. (a) 기준치에서의 그리고 치료 55일 후의 체중; (b) 제56일에 치료의 종결 후 전반적인 NAFLD 활성 스코어; (c) 치료 시작 전의 사전 생검에 대한 NAFLD 활성 스코어의 개개 변화; (d) 화합물-치료 동물 대 비히클-치료 동물에 대한 연구의 종결 시 NAFLD 활성 스코어의 개개 성분(간 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선변형); (e) 기준치에 대한 섬유증 스코어의 변화.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 식 A의 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제 화합물의 신규한 의학적 용도, 즉, 대사 간질환, 특히 NAFLD, 더 구체적으로는 NASH의 예방 및/또는 치료의 제공에 관한 것이다.
일반식 A: (His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)의 화합물 또는 이의 각각의 염 또는 용매화물은 X14 위치(K14)에서 리신 잔기의 ε-아미노기에서 39개의 아미노산 길이 및 하나의 친유성 측쇄 변형을 갖는 펩티드이다.
본 발명의 아미노산 서열은 천연 유래 아미노산에 대해 통상적인 1글자 및 3글자 암호를 이용하여 기재된다. 본 발명에 따른 식 A의 펩티드 화합물은 펩티드에 의해 연결된 아미노 카르복실산의 선형 골격, 즉, 카르복사미드 결합을 포함한다. 아미노 카르복실산은, 달리 표시되지 않는 한, α-아미노 카르복실산, 예를 들어, L-α-아미노 카르복실산일 수 있다.
식 A의 모든 화합물은 39개의 아미노산 중 33개, 즉, 약 85%에 대해 서열 동일성을 나타내고, 비변형 N-말단뿐만 아니라 아미드화된 C-말단을 가진다. K14의 ε-NH2 기에서의 측쇄 변형은 2가지의 대안, 즉, (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된다. γE-Palm 및 γE-Stea의 화학식은 이하의 표 1에 나타낸다:
6개의 위치(X15, X16, X17, X18, X20 및 X28)에서만, 아미노산이 가변적이었고, 각각의 경우에 3가지 대안 중 최대값으로부터 선택된다. 구체적으로, X15는 아스파르트산(Asp) 또는 글루탐산(Glu)일 수 있고, X16은 세린(Ser) 또는 글루탐산(Glu)일 수 있으며, X17은 리신(Lys), 아르기닌(Arg) 또는 글루타민(Gln)일 수 있고, X18은 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg) 또는 류신(Leu)일 수 있으며, X20은 글루타민(Gln) 또는 리신(Lys)일 수 있고, X28은 알라닌(Ala) 또는 아스파라긴(Asn)일 수 있다.
식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys 또는 Gln이고;
X18은 Ala 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala이다.
식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에서, X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm)에 의해 작용기화되고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser이며;
X17은 Lys 또는 Arg이고;
X18은 Ala 또는 Arg이며;
X20은 Gln이고;
X28은 Ala 또는 Asn이다.
소정의 바람직한 실시형태에서, 식 A의 화합물은 서열번호 1, 2 및 3 중 어느 하나, 또는 이의 염 또는 용매화물이다.
소정의 바람직한 실시형태에서, 식 A의 단리된 엑센딘-4 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물은 아미노산 서열 H-dS-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-Palm)-E-S-K-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2(서열번호 1)를 가지며, dS = D-세린이다. 서열번호 1의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 인간 GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 양호한 결합을 나타내기 때문에, 특히 인간 의학에서 사용하기에 적합하다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 아미노산 서열 H-dS-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-Palm)-D-S-R-R-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (서열번호 2)을 가진다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 아미노산 서열 H-dS-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-Stea)-D-E-Q-L-A-K-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2(서열번호 3)을 가진다.
본 발명의 화합물은 세포 내 cAMP 형성을 자극할 수 있다는 관찰에 의해 결정된 바와 같이, GLP-1 및 글루카곤 수용체 작용제이다.
일부 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체에서의 GLP-1(7-36)의 활성에 비해 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3% 또는 적어도 0.4%의 상대적 활성을 나타낸다. 더 나아가, 상기 화합물은 글루카곤 수용체에서 천연 글루카곤의 활성에 비해 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4% 또는 적어도 0.5%의 상대적 활성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "활성"이라는 용어는 특히 인간 GLP-1 수용체 및 인간 글루카곤 수용체를 활성화시키는 화합물의 능력을 지칭한다. 특히, 본 명세서에서 사용되는 "활성"이라는 용어는 세포내 cAMP 형성을 자극하는 화합물의 능력을 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 "상대적 활성"이라는 용어는 다른 수용체 작용제에 비해 또는 다른 수용체에 비해 소정의 비로 수용체를 활성화시키는 화합물의 능력을 지칭하는 것으로 이해된다. 작용제에 의한 수용체의 활성화는 (예를 들어, cAMP 수준을 측정함으로써) WO2014/056872 A1 또는 WO 2018/100174 A1에 기재되어 있다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 인간 GLP-1 수용체(hGLP-1 수용체)에 대한 EC50이 200 피코몰/리터(p㏖/ℓ) 이하, 50 p㏖/ℓ 이하 또는 5 p㏖/ℓ 이하이다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 인간 글루카곤 수용체(h글루카곤(hGlucagon) 수용체)에 대한 EC50이 200 p㏖/ℓ 이하, 50 p㏖/ℓ 이하 또는 10 p㏖/ℓ 이하이다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 hGLP-1 수용체에 대한 EC50이 200 p㏖/ℓ 이하, 50 p㏖/ℓ 이하, 또는 5 p㏖/ℓ 이하이고/이거나 h글루카곤 수용체에 대한 EC50이 200 p㏖/ℓ 이하, 50 p㏖/ℓ 이하, 또는 10 p㏖/ℓ 이하이다.
또 다른 실시형태에서, 수용체 둘 다에 대한, 즉, hGLP-1 수용체와 h글루카곤 수용체에 대한 EC50은 100 p㏖/ℓ 이하, 50 p㏖/ℓ 이하 또는 10 p㏖/ℓ 이하이다. hGLP-1 수용체 및 h글루카곤 수용체에 대한 EC50은 WO 2014/056872 A1의 방법 부문에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
식 A의 화합물은 염, 특히, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태일 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 포유류, 특히 인간에서 사용하기에 안전하고 유효한 식 A의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기성 염을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 산 부가염의 예는 염화물, 황산염, 황산 수소염, 인산(수소)염, 아세트산염, 시트르산염, 토실산염 또는 메실산염을 포함한다. 염기성 염의 예는 무기 양이온과의 염, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속염 및 아민염과 같은 유기 양이온과의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 예는 Verlag Helvetica Chimica Acta(스위스 취리히)와 Wiley-VCH(독일 바인하임)에 의해 공동 출판된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippencott Williams & Wilkins]에 또는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, ed. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 2002]에 기술되어 있다.
"용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 용매 분자, 예를 들어, 유기 용매 분자 및/또는 물의 복합체를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 용매화물은 수화물이다.
식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 특히 산성 pH에서 그리고/또는 생리학적 pH에서 높은 용해도를 가질 수 있다. 산성 pH는 전형적으로 7.0 미만, 특히 5.5 이하이다. 더 구체적으로는, 본 발명의 내용 내의 산성 pH는 3.5 내지 5.5, 훨씬 더 구체적으로는 약 4.5이다. 인간에서 생리학적 pH는 7.35 내지 7.45, 특히 약 7.4에 놓여있다. 일부 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물은 생리학적 pH에서 또는 산성 pH에서 높은 용해도를 나타낸다.
소정의 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물은 생리학적 pH와 산성 pH 둘 다에서 높은 용해도를 나타낸다. 예를 들어, 식 A의 화합물은 pH 7.4와 pH 4.5 둘 다에서 높은 용해도를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "높은 용해도"는 특히 25℃에서의 수용액에서 주어진 화합물의 용해도가 적어도 0.5 ㎎/㎖, 적어도 1.0 ㎎/㎖, 적어도 5.0 ㎎/㎖ 이상임을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 용해도는 25℃에서 4.5의 산성 pH와 7.4의 생리학적 pH 둘 다에서 수용액에서 1000 ㎎/㎖ 초과이다.
식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 또한 약제학적 조성물에서 활성 성분으로서 존재할 수 있다.
"약제학적 조성물"이라는 용어는 혼합 시 양립 가능하고 투여될 수 있는 성분을 함유하는 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 1종 이상의 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 추가로, 약제학적 조성물은 활성 성분으로 고려되든 비활성 성분으로 고려되든, 담체, 완충제, 산화제, 알칼리화제, 용매, 애쥬번트, 긴장성 조절제, 완화제, 증량제, 보존제, 물리적 및 화학적 안정화제, 예를 들어, 계면활성제, 항산화제 및 다른 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어서 당업자를 위한 지침은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippencott Williams & Wilkins]에서, 그리고 문헌[R. C. Rowe et al. (ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, PhP, 2013년 5월 업데이트]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 특히, 약제학적 조성물의 일부로서 허용 가능한 약제학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 투여된다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 투여되는 물질의 치료적 특성을 유지하면서 생리학적으로 허용 가능한(예를 들어, 생리학적으로 허용 가능한 pH) 담체이다. 표준의 허용 가능한 약제학적 담체 및 이의 제형은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippencott Williams & Wilkins]에서, 그리고 문헌[R. C. Rowe et al. (ed.), Handbook of Pharmaceutical excipients, PhP, 2013년 5월 업데이트]에서 찾을 수 있다. 하나의 예시적인 약제학적으로 허용 가능한 담체는 생리식염수이다.
일 실시형태에서, 담체는 완충제(예를 들어, 시트레이트/시트르산, 포스페이트 완충제, 예컨대 인산나트륨 완충제), 산성화제(예를 들어, 염산), 알칼리화제(예를 들어, 수산화나트륨), 보존제(예를 들어, 페놀, m-크레졸), 공용매(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 긴장성 조절제(예를 들어, 만니톨), 안정화제(예를 들어, 계면활성제, 항산화제, 아미노산)의 군으로부터 선택된다. 약제학적 조성물은 또한 상기 물질 중 하나 초과의 조합을 포함할 수 있다.
사용되는 농도는 생리학적으로 허용 가능한 범위 내이다. 소정의 실시형태에서, 투여되는 용량은 1일당 20 내지 500 ㎍일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 투여되는 용량은 1일당 50 내지 300 ㎍일 수 있다.
허용 가능한 약제학적 담체 또는 희석제는 구강, 직장, 비강 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경피를 포함) 투여에 적합한 제형에서 사용되는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 비경구 투여될 것이다.
약제학적 조성물에서, 식 A의 화합물은 단량체 또는 올리고머 형태일 수 있다.
화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 비독성이지만, 목적하는 효과를 제공하는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 식 A의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 따른다. 임의의 개개 사례에서 적절한 "유효한" 양은 일상적인 실험을 사용하여 해당 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 식 A의 화합물의 "치료적 유효량"은 약 0.01 ㎎/용량 내지 50 ㎎/용량, 특히 0.05 ㎎/용량 내지 10 ㎎/용량이다. 소정의 실시형태에서, 식 A의 화합물, 특히 서열번호 1의 치료적 유효량은 1일당 50 내지 300 ㎍, 또는 1일당 100 내지 250 ㎍일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 비록 가장 적합한 투여 방식이 각각의 개개 사례에서 치료될 병태의 특성 및 중증도, 및 각각의 사례에서 사용되는 식 A의 화합물의 특성에 의존한다 하더라도, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 구강, 직장, 국소 및 경구(예를 들어, 설하) 투여에 적합한 것이다. 소정의 바람직한 실시형태에서, 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비경구로, 특히 주사로 투여된다. 소정의 바람직한 실시형태에서, 주사는 피하 주사이다.
적합한 약제학적 조성물은 별개의 단위 형태, 예를 들어, 각각이 정해진 양의 화합물을 수용하는 바이알 또는 앰플 내의 캡슐, 정제 및 분말로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션으로서 존재할 수 있다. 이는 단일 또는 다회 용량 주사 형태, 예를 들어, 펜 형태로 제공될 수 있다. 본 조성물은, 이미 언급된 바와 같이, 활성 성분 및 담체(하나 이상의 추가적인 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(들)은 적합한 약제학적 조성물에 사용하기 위해 제조될 수 있다. 적합한 약제학적 조성물은 한 가지 이상의 투여 단위의 형태일 수 있다.
조성물은 본 발명의 화합물(들) 및 담체(하나 이상의 추가적인 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
투여 단위는, 예를 들어, 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 사쉐, 점적제, 용액, 현탁액, 동결건조제 및 분말일 수 있으며, 이들 각각은 정해진 양의 본 발명의 화합물(들)을 함유한다.
본 발명의 화합물(들) 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 상기 언급된 투여 단위(투여 단위) 각각은 운송 및 저장이 용이하도록 패키지로 제공될 수 있다. 투여 단위는 제조된 단위의 유형에 따라 표준 단일 또는 다회-투약 패키징, 이의 형태, 재료 및 형상으로 패키징된다. 예를 들어, 정제 및 다른 형태의 고체 투여 단위는 단일 단위로 패키징될 수 있으며, 단일 패키징 단위는 다회용 팩 용기에 패키징될 수 있다. 액체 제형은 단일 단위, 예컨대, 바이알, 카트리지, 주사기/사전 충전된 주사기, 주입 백, 접을 수 있는 플라스틱 백, 주입 보틀, 성형동시충진(blow-filled seal) 보틀 또는 주입 튜빙에 또는 단일 또는 다중 용량 주사가능 형태에, 예를 들어, 펜 장치, 펌프 또는 주사기에 패키징될 수 있고, 단일 패키징 단위는 다회용 팩 용기에 패키징될 수 있다. 단일 패키지는 단지 하나 또는 복수의 투여 단위를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 투여 단위는 적용을 위한 장치, 예를 들어, 주사기, 주사 펜 또는 자동주사기와 함께 제공될 수 있다. 이러한 장치는 약제학적 조성물과 별개로 제공될 수 있거나, 약제학적 조성물로 사전 충전될 수 있다.
흔히 "주사 펜"으로도 약칭되는 "펜형 주사 장치"는 전형적으로 필기용 만년필과 유사한 세장형 형상을 갖는 주사 장치이다. 이러한 펜은 보통 관형 단면을 갖지만, 이들은 삼각형, 직사각형 또는 정사각형과 같은 상이한 단면 또는 이러한 형상에 대한 임의의 변형을 용이하게 가질 수 있었다. 일반적으로, 펜형 주사 장치는 다음의 3가지 주요 요소를 포함한다: 흔히 하우징 또는 홀더에 내장되는 카트리지를 포함한 카트리지부; 카트리지부의 일 단부에 연결된 니들 어셈블리; 및 카트리지부의 다른 단부에 연결된 투약부. 흔히 "앰플"로도 지칭되는 카트리지는 통상적으로 의약으로 채워지는 보관용기, 카트리지 보관용기의 일 단부에 위치하는 가동식 고무 유형의 마개(bung) 또는 스토퍼, 및 다른, 흔히, 넥다운(necked-down) 단부에 위치하는 관통가능 고무 씰을 가진 정상부(top)를 포함한다. 고무 씰을 제자리에 고정시키기 위해, 권축가공된 환형 금속 밴드를 전형적으로 사용한다. 카트리지 하우징은 전형적으로 플라스틱으로 만들어질 수 있지만, 카트리지 보관용기는 역사적으로 유리로 만들어져 왔다.
투여 단위(식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함)의 투여는, 예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 일어날 수 있다. 또한 1일 1회보다는 덜 빈번하게, 예를 들어 1주 1회 투여 단위를 투여하는 것이 가능하다. 임의의 다른 투여 빈도가 또한 본 발명에 포함된다.
투여 단위의 투여는 투여 후 0.02시간 내지 72시간 내에 본 발명의 화합물의 최대 혈장 수준을 제공할 수 있다. 하나의 패키징에 포함된 투여 단위는 실질적으로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 예를 들어, 하나의 패키징은 고체 및 액체 형태로 투여 단위를 포함할 수 있다. 하나 이상의 투여 단위가 제1일에 투여될 수 있고, 하나 이상의 투여 단위가 제1일 다음의 제2일에 투여될 수 있으며, 단위의 투여와 후속적 단위의 투여 사이의 시간 간격은 2시간, 또는 4시간, 6시간 또는 8시간, 12시간 또는 24시간, 36시간 또는 48시간일 수 있다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적용을 위한 장치, 예를 들어, 주사기, 주사 펜 또는 자동주사기와 함께 제공될 수 있다. 이러한 장치는 약제학적 조성물과 별개로 제공될 수 있거나, 약제학적 조성물로 사전 충전될 수 있다.
식 A의 화합물은 추가적인 치료적 활성 성분 없이 치료적 적용에 적합하다. 그러나, 일부 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물 또는 식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 적어도 1종의 추가적인 치료적 활성 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명과 관련하여, "병용하여"라는 용어는 동일한 환자가 식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물 또는 식 A의 화합물 또는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물 및 적어도 1종의 추가적인 치료적 활성 성분으로 치료된다는 것을 의미한다. 상기 용어는 상이한 치료적 활성 성분이 단일 제형에 존재하여야 한다는 것을 의미하지는 않는다. 오히려, 식 A의 화합물 또는 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 추가적인 치료적 활성 성분 또는 성분들은 별개로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 식 A의 화합물 또는 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 추가적인 치료적 활성 성분 또는 성분들은 또한 상이한 시점에, 상이한 빈도로 그리고 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정확히 1종의 추가적인 치료적 활성 성분과 병용하여 투여된다.
약제학적 조성물은 1종 초과의 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 것이 가능하다. 그러나, 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 식 A의 정확히 1종의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 활성 성분은 메트포민(metformin), 특히 1500 ㎎/일 이상의 안정한 용량 또는 최대 내약 용량의 메트포민이다. 메트포민은 국제 일반명이 1,1-다이메틸비구아니드(CAS 번호 657-24-9)이다. 본 발명에서, "메트포민"이라는 용어는 이의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
식 A의 화합물, 또는 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 적어도 1종의 추가적인 활성 성분, 예를 들어, 메트포민의 투여는 별개로, 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다.
식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 적어도 1종의 추가적인 치료적 활성 성분 또는 성분들은 상이한 시점에, 상이한 투약 빈도로 그리고 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 의학적 용도, 즉, 대사 간질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다. 소정의 실시형태에서, 상기 화합물은 대사 간질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 것이다.
일 양상에서, 본 발명은 대사 간질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 대사 간질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물 내에서, 식 A의 화합물은 활성제이고, 또는 일부 실시형태에서, 유일한 활성 성분이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 간질환의 예방 또는 치료가 필요한 환자에서 대사 간질환을 예방하거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 간질환의 예방 또는 치료가 필요한 환자에서 대사 간질환을 예방하거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는, "대사 간질환"이라는 용어는 알코올-유도성 간 질환(또한 알코올성 간 질환, ALD으로서 지칭됨)뿐만 아니라 비-알코올성 간 질환을 지칭한다. 대사 간질환은 간 지방 축적, 예를 들어, 과도한 간 지방 축적, 예를 들어, 특히 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 더 구체적으로는 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증을 특징으로 하는 병태의 범주를 포함한다.
본 발명과 관련하여 ALD의 범주는 알코올성 지방간염(ASH)을 통한 알코올성 지방간(지방증)으로부터 간 섬유증까지의 범위이다. 지방증은 가장 초기의 알코올성 간 질환이며 가장 통상적인 알코올-유도성 간 장애이다. 과량의 알코올 섭취가 늦지 않게 중단된다면, 원상태로 되돌릴 수 있다. ASH는 지방간의 존재, 주로 다형핵 백혈구로 이루어진 염증성 침윤물 및 간세포 손상으로 규정된다.
본 발명과 관련하여 비알코올성 간 질환은 과도한 알코올 섭취의 부재 하에서 대사 조절장애와 관련된다. 본 발명과 관련하여 특히 관심의 대상이 되는 비-알코올성 간 질환은 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다.
비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 2차 간 지방 축적의 다른 원인(예를 들어, 과도한 알코올 소비)의 부재 하의 간 지방증의 존재이다. 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 갖는 환자는 염증, 간세포 손상 또는 섬유증이 있거나 없는 간 지방증을 가진다.
NAFLD는 본 발명과 관련하여, 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH) 및 NAFLD-연관 간 섬유증으로 다시 나누어진다. 따라서, 본 발명에 따른 NAFLD를 갖는 환자는 NAFL 또는 NASH 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증으로 진단되어야 한다. 흥미롭게도, 섬유증은 전형적으로 NASH를 갖는 개체에서 다양한 정도로 존재할 수 있다. NAFL에서, 간 지방증은 간세포 풍선변형(hepatocellular ballooning) 및 진행된 염증의 증거 없이 존재하는 반면, NASH에서, 간 지방증은 알코올성 지방간염과 조직학적으로 구별 가능하지 않을 수도 있는 간 염증과 관련된다. 랏쥬(Ratziu) 등(Gastroenterology 2016, vol. 150, pp. 1147-1159) 및 클레이너(Kleiner) 및 베도사(Bedossa)(Gastroenterology 2015, vol. 149, pp. 1305-1308)에 따르면, NASH는 지방증에 추가로 일정한 정도의 염증과 함께 간세포 풍선변형의 존재에 의해 NAFL과 구별된다. NASH를 설명하기 위해 사용된 다른 용어는 슈도알코올 간염(pseudoalcoholic hepatitis), 알코올-유사 간염, 지방간 간염, 지방괴사 및 당뇨성 간염을 포함한다.
간 섬유증은 만성 간 질환의 대부분의 유형이 특징인 세포외 기질 단백질의 축적과 함께 간에 대한 만성 손상으로부터 초래된다. 선진국에서 간 섬유증의 주된 원인은 만성 HCV(C형 간염 바이러스) 감염, 알코올 남용 및 비-알코올성 지방간염(NASH)을 포함한다. 세포외 기질 단백질의 축적은 섬유성 반흔조직을 형성함으로써 간 구조를 왜곡시키며, 재생 간세포 결절의 후속적 발생은 간경변을 나타낸다(Bataller and Brenner, J Clin Invest. 2005, vol. 115, pp. 209-218).
비-알코올성 지방간염은 알코올성 간염에서 보이는 것과 동일한 간 생검 소견을 특징으로 하는 임상 독립체이지만; 그러나 NASH를 가지는 환자는 간 손상을 야기하는 것으로 알려진 양으로 알코올을 소비하지 않는다. NASH를 가지는 환자는 전형적으로 무증상 간비대를 갖고, 당뇨병 또는 고지혈증이 있고, 관련없는 의학적 문제가 존재하는 비만, 중년 또는 노인이다. 간 생검 표본의 분석은 진단의 초석이며; 간의 형태학적 소견은 경증의 지방 변성 및 염증으로부터 세포 변성, 섬유증, 및 말로리 유리질 소체(Mallory hyaline body)가 있거나 없는 간경변까지의 범위에 있다.
NASH는 장기간 동안 무증상일 수 있지만, 간경변 또는 간세포암종(hepatocellular carcinoma: HCC)으로 진행할 수 있다. 따라서, NAFLD-관련 간경변 및 NAFLD-관련 간세포암종은 또한 본 명세서에서 NASH의 후유증으로서 지칭된다. NASH로부터 간경변으로의 진행 위험은 진행된 섬유증을 가진 환자에서 특히 높다. NAFLD-관련 간경변은 질환의 NAFLD-관련 HCC로의 추가적인 진행에서 중요한 위험 인자이다. 그러나, NAFLD-관련 HCC는 또한 간경변이 없는 NASH 환자에서 진행될 수 있다.
비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 전세계적으로 나타나고 있고, NAFLD, 중심성 비만, 2형 진성당뇨병, 이상지질혈증 및 대사증후군에 대한 주요 위험 인자가 흔한 서구 선진국에서의 가장 흔한 대사 간 장애이다. 미국에서, 연구는 10 내지 46%의 NAFLD 유병률을 보고하며, 대부분의 생검-기반 연구는 3 내지 5%의 NASH 유병률을 보고한다. 전세계적으로, NAFLD는 6 내지 35%(중위 20%)의 유병률을 보고하였다(Williams CD et al., Gastroenterology. 2011:140(1):124-31; Vernon G et al., Alimwent Pharmacol Ther. 2011:34(3):274-85; Lazo M et al., Am J Epidemiol. 2013;178(1):38-45]). 아시아-태평양 지역에서의 NAFLD의 유병률 추정치는 연구된 집단에 따라서 5 내지 30% 범위이다(Amarapurkar DN et al., J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:788-93).
대부분의 환자는 40대 또는 50대에 NAFLD로 진단된다. 연구는 NAFLD의 성별 분포와 관련하여 달라지며, 일부 연구는 여성에서 더 흔하다는 것을 시사하며 다른 연구는 남성에서 더 흔하다는 것을 시사한다. NASH 유병률에 인종적인 차이가 있는 것으로 나타난다. 미국 다인종, 집단 기반 샘플로부터의 2287명 대상체에서의 간 트리글리세라이드 연구는 간지방증의 유병률이 백인(33%) 또는 흑인(24%)에 비해 히스패닉(45%)에서 더 높다는 것을 발견하였다(Browning JD et al., Hepatology. 2004;40:1387-95). 흑인에서의 더 낮은 유병률은 체질량지수 및 인슐린 감수성에 대한 통제 후에 지속되었지만, 히스패닉에서의 더 높은 유병률은 비만의 더 큰 유병률에 의해 설명되었다.
비-알코올성 지방간 질환의 발병기전 완전히 밝혀지지는 않았다. 가장 널리 지지되는 이론은 간 지방증을 야기하고, 또한 지방간염을 야기할 가능성이 있는 중요한 메커니즘으로서 인슐린 저항성에 관여된다.
비-알코올성 지방간염(NASH)을 가진 일부 환자가 피로, 권태감 및 희미한 우측 상부 복부의 불편함을 호소하기도 하지만, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 가진 대부분의 환자는 무증상이다. 실험실 검사가 상승된 간 아미노트랜스퍼라제를 나타내거나 또는 복부 영상화 상에서 간 지방증이 우연히 검출되었기 때문에, 환자는 더 주의를 기울이게 될 가능성이 있다. 일단 지방간염이 발생되면, 간경변의 위험은 단순 지방증에 비해 증가된다. 베르토(Bertot) 및 아담스(Adams)로부터의 최근의 간행물에 따르면(Int J Mol Sci. 2016;17(5):774-85), NAFLD에서 NASH로의, NAFLD로부터 섬유증을 동반한 NASH로의, NASH로부터 NAFLD-관련 간경변으로의 그리고 섬유증을 동반한 NASH로부터 간세포암종으로의 환자의 진행률이 분석된다. NASH를 가진 환자에서 간경변으로의 분명히 증가된 진행 위험이 있으며, NAFLD를 가진 환자의 약 25%는 3년의 기간 내에 NASH로 진행될 수 있다. 일단 NASH가 확립된다면, 추가적인 위험 인자에 따라서, 환자의 최대 38%에서 시간이 지남에 따라 NAFLD 관련 간경변이 발생한다.
상기 언급한 바와 같이, 특히 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하고자 한다. 소정의 실시형태에서, 예방되고/되거나 치료될 질환 상태는 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증이다.
소정의 바람직한 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비-알코올성 지방간염(NASH)을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. NASH는 상이한 병기의 간 섬유증과 관련될 수도 있고 관련되지 않을 수도 있다.
NASH를 염증을 동반한 지방증과 구별하는 것을 정확히 평가하는 바람직한 수단은 현재 간 생검의 조직학적 평가이다. 2005년에, NASH 임상 연구 네트워크(Clinical Research Network: CRN)의 병리 위원회(Pathology Committee)는 임상 시험에서 사용하기 위한 소위 "NAFLD 활성 스코어(NAS)"를 개발하였다(Kleiner et al., Hepatology 2005, vol. 41, pp. 1313-1321). 다른 스코어링 시스템은 또한 NAFLD 및 그의 성분의 중증도를 진단하는 데 사용될 수 있다.
NAS는 단기간에 구체적으로 되돌릴 가능성이 있는 활성 손상의 특징을 포함한다. NAS는 (i) 지방증, (ii) 소엽 염증 및 (iii) 간세포 풍선변형에 대한 하위스코어의 가중치 부여되지 않은 합으로서 정의된다. 각각의 하위스코어는 다음의 표 2에 기재하는 바와 같이 반-정량적으로 등급화된다.
보통, NAFLD는 간세포의 5% 초과에서의 지방증 존재, 추가로, 어느 정도의 간세포 풍선변형 및 다량의 소엽 염증 침윤물의 존재에 의한 NASH로 정의된다(Bedossa et al., Hepatology 2015, vol. 56, pp. 1751-1759).
본 발명에 따른 NAFLD 및 NASH의 진단은 다음의 표 3에 기재된다:
따라서, 본 발명과 관련하여, 적어도 지방증에 대한 서브스코어(때때로 본 명세서에서 "지방증 서브스코어" 또는 단순히 "지방증 스코어"로도 지칭됨)가 1 이상이라면, 환자는 NAFLD를 앓고 있는 것으로 진단된다. NASH는 일정 정도의 염증(때때로 본 명세서에서 "염증 서브스코어" 또는 단순히 "염증 스코어"로도 지칭됨)과 함께 또는 염증 없이 간세포 풍선변형(때때로 본 명세서에서 "풍선변형 서브스코어" 또는 단순히 "풍선변형 스코어"로도 지칭됨)의 존재에 의해 NAFL 또는 단순 지방증과 구별될 수 있다. 이와 관련하여, NASH 소실은 소엽 염증의 사라짐 또는 단지 경증의 소엽 염증의 지속(서브스코어 = 0 또는 1) 중 하나와 함께, 풍선변형의 사라짐(서브스코어 = 0)으로서 정의되었다(Kleiner and Bedossa, Gastroenterology 2015, vol 149, pp. 1305-1308). 이 정의는 표 3에 기재하는 진단 알고리즘에 사용되었다.
본 발명의 화합물 효능을 평가하기 위해, NAS뿐만 아니라 섬유증 스코어가 결정된다. 섬유증 스코어는, 예를 들어, 다음의 표 4에서 요약되는 클레이너(Kleiner) 등에 따라 결정될 수 있다(Hepatology 2005, vol. 41, pp. 1313-1321; 또한 본 명세서에서 "클레이너 섬유증 스코어"로서 지칭됨).
NAS는 NAFL 및 NASH의 정도를 결정하는 반면(더 높은 스코어는 더 높은 질환 활성을 의미함), 클레이너 섬유증 스코어는 섬유증 진행 정도를 결정한다. 섬유증이 추가로 진행되지 않는다면, NAS의 감소만 관련된다. 따라서, 클레이너 섬유증 스코어 악화(즉, 증가)의 부재 하에 NAS의 악화(즉, 증가) 없음 또는 개선(더 낮은 스코어), 특히, 간세포 풍선변형의 사라짐(풍선변형 스코어 = 0)이 존재한다면, 치료에 대한 긍정적 반응이 존재한다.
본 발명과 관련하여, 직접적으로 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 단독으로 의도된 의학적 용도를 수행하는 것이 원칙적으로 가능하다. 그러나, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 보통 상기 정의한 바와 같은 약제학적 조성물로 제공된다.
일부 실시형태에서, 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 NAFLD를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 환자는 지방증 서브스코어가 0 초과일 때, NAFLD을 앓고 있는 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 NAFL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 지방증이 존재(서브스코어 > 0)하지만 풍선변형 스코어가 0이고, 염증 서브스코어가 0 또는 1일 때, 환자는 NAFL을 앓고 있는 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 환자는 클레이너 섬유증 스코어가 0인 반면(섬유증이 없는 NAFLD), 다른 실시형태에서, 환자는 클레이너 섬유증 스코어가 0 초과 및 4 미만(섬유증이 있는 NAFLD)이다.
특히 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 환자를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것임이 예상된다. 이들 인간 환자는 특히 성인 환자(즉, 연령이 18세 이상), 더 구체적으로는 연령이 18세 이상 내지 75세 이하이다. 추가로, 환자는 특히 체질량지수(BMI)가 25 이상, 더 구체적으로는 25 이상 내지 45 ㎏/㎡ 이하이다. 소정의 실시형태에서, 환자는 연령이 18세 이상이고, BMI가 25 이상이다.
일부 실시형태에서, 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이되, 지방증 및 간세포 풍선변형(각각의 스코어 > 0) 및 어느 정도의 염증(서브스코어 0 내지 3)이 존재하거나, 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형의 부재(서브스코어 = 0) 하에 지방증(서브스코어 > 0) 및 진행된 염증(서브스코어 > 1)이 있고, 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만이라면, 환자, 특히 인간 환자는 NASH를 가진 것으로 진단된다. 일부 실시형태에서, 환자는 클레이너 섬유증 스코어가 0인 반면(섬유증이 없는 NASH), 다른 실시형태에서, 환자는 클레이너 섬유증 스코어가 0 초과 및 4 미만(섬유증이 있는 NASH)이다.
소정의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명은 인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 특히 서열번호 1에 관한 것이되, 치료의 개시 시, (i) 지방증 및 간세포 풍선효과 스코어가 0 초과일 때, 또는, 간세포 풍선효과의 부재 하에, 지방증 스코어가 0 초과이고 염증 스코어가 1 초과이고, (ii) 클레이너 섬유증 스코어가 0 초과이면서 4 미만으로 결정될 때, 환자는 NASH를 앓고 있는 것으로 간주된다.
소정의 실시형태에 따르면, NAS가 감소되고 클레이너 섬유증 스코어가 증가되지 않는다면, NASH의 치료는 성공적인 것으로 간주된다.
다른 실시형태에 따르면, NAS가 증가하지 않고 클레이너 섬유증 스코어가 감소된다면, NASH의 치료는 성공적인 것으로 간주된다.
또한 간경변을 예방하고/하거나 치료하는, 특히 치료하는 방법에서 일반식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 사용하는 것이 본 발명에 포함된다. 간경변은 만성 알코올 남용에 의해 또는 만성 바이러스 간염(예를 들어, B형 간염 또는 C형 간염)에 의해 야기될 수 있다. 또한, 비-알코올성 지방간(NAFL) 또는 NASH가 간경변(NAFLD-관련 간경변)으로 진행될 수 있다. 간경변의 합병증은 정맥류 출혈, 복수, 자발적 박테리아성 복막염, 간성뇌증, 간세포암종, 간신 증후군 및 간폐 증후군을 포함할 수 있다. 이들 합병증은 높은 사회-경제적 부담과 관련된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 간경변, 특히 NAFLD-관련 간경변을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이되, 환자, 특히 인간 환자는 4의 클레이너 섬유증 스코어가 결정될 때 간경변을 가진 것으로 진단된다.
추가로 간세포암으로도 지칭되고 HCC로 약칭되는 간세포암종을 예방하고/하거나 치료하는, 특히 치료하는 방법에서 일반식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 사용하는 것이 본 발명에 의해 포함된다. HCC는 주로 간경변에 의해 야기되지만, 또한 B형 또는 C형 간염 환자는 간경변 없이 HCC로 진행될 위험이 높다. 따라서, 일부 실시형태에서, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 HCC, 특히 NAFLD-관련 HCC를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. HCC에 대한 진단 기준 및 알고리즘은 미국 간 학회(American Association for the Study of Liver Diseases: AASLD)에 의해 공개되었다(Bruix J, et al. Hepatology. 2011;53(3):1020-22]).
본 발명의 또한 추가적인 양상은 NASH 및 적어도 하나의 추가적인 병리학적 병태 또는 위험 인자의 병행 예방 또는 치료, 특히 치료에서 식 A의 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제를 사용하는 것이다. NASH로 동시에 치료되기에 적합한 병리학적 병태 및 위험 인자는 비만, 2형 진성당뇨병, 이상지질혈증 및 다른 대사 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 NASH와 2형 진성당뇨병을 동시에 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 다른 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 NASH와 비만을 동시에 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 또한 추가적인 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 동시에 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
환자를 비만으로 규정하기 위한 표준 기준은 체질량지수(BMI)가 적어도 30인 것이지만, 비만은 또한 다른 적합한 기준에 따라 결정될 수 있다. 따라서, 본 출원의 일부 실시형태에서, 환자는 BMI가 30 이상으로 결정될 때, 비만인 것으로 간주된다.
본 발명의 일부 실시형태와 관련하여, 공복 혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상으로 결정될 때, 환자는 2형 진성당뇨병을 앓고 있는 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상으로 결정될 때, 환자는 2형 진성당뇨병을 앓고 있는 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 당화 헤모글로빈 HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)으로 결정될 때, 환자는 2형 진성당뇨병을 앓고 있는 것으로 간주된다. 상기 기준 중 한 가지 초과가 2형 진성당뇨병을 앓고 있는 환자에 의해 충족되지만, 한 가지 기준의 충족이 본 발명과 관련하여 진단에 충분한 것으로 간주될 수 있다. 대조적으로, 환자는 상기 정한 기준 중 어느 것도 충족되지 않는다면, 당뇨병을 앓고 있지 않은 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 일부 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만은 앓고 있지 않은 환자에서 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 이 환자 그룹은 하기와 같이 정의될 수 있다:
(i) 지방증(스코어 > 0) 및 간세포 풍선변형(스코어 > 0) 및 어느 정도의 염증(스코어 0 내지 3), 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형(스코어 = 0)의 부재 하에지방증(스코어 > 0) 및 진행된 염증(스코어 > 1)을 나타내고, 각각 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만임(NASH 기준);
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, 당화 헤모글로빈 HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)임(2형 진성당뇨병 기준);
(iii) BMI가 30 미만, 즉, 비만 범위 내에 있지 않음(비만 기준).
본 발명의 추가적인 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 NASH을 앓고 있는 동시에 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만, 비만은 앓고 있지 않은 환자에서 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 이 환자 그룹은 하기와 같이 정의될 수 있다:
(i) 지방증(스코어 > 0) 및 간세포 풍선변형(스코어 > 0) 및 어느 정도의 염증(스코어 0 내지 3), 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형(스코어 = 0)의 부재 하에 지방증(스코어 > 0) 및 진행된 염증(스코어 > 1)을 나타내고, 각각 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만임(NASH 기준);
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이고/이거나 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이고/이거나, 당화 헤모글로빈 HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상임(6.5% 이상)(2형 당뇨병 기준);
(iii) BMI가 30 미만, 즉, 비만 범위 내에 있지 않음(비만 기준).
본 발명의 추가적인 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 NASH를 앓고 있는 동시에 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병은 앓고 있지 않은 환자에서 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 이 환자 그룹은 하기와 같이 정의될 수 있다:
(i) 지방증(스코어 > 0) 및 간세포 풍선변형(스코어 > 0) 및 어느 정도의 염증(스코어 0 내지 3), 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형(스코어 = 0)의 부재 하에 지방증(스코어 > 0) 및 진행된 염증(스코어 > 1)을 나타내고, 각각 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만임(NASH 기준);
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, 당화 헤모글로빈 HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만임(6.5% 미만)(2형 당뇨병 기준);
(iii) BMI가 30 이상, 즉, 비만 범위 이내에 있음(비만 기준).
또한 본 발명의 추가적인 실시형태에 따르면, 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 NASH을 앓고 있는 동시에 2형 진성당뇨병과 비만 둘 다를 앓고 있는 환자에서 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 이 환자 그룹은 하기와 같이 정의될 수 있다:
(i) 지방증(스코어 > 0) 및 간세포 풍선변형(스코어 > 0) 및 어느 정도의 염증(스코어 0 내지 3), 또는 대안적으로, 지방증 및 간세포 풍선변형(스코어 = 0)의 부재 하에 진행된 염증(스코어 > 1)을 나타내고, 각각 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만임(NASH 기준);
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이고/이거나 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이고/이거나, 당화 헤모글로빈 HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상임(6.5% 이상)(2형 당뇨병 기준);
(iii) BMI가 30 이상, 즉, 비만 범위 이내에 있음(비만 기준).
더 나아가, NASH 또는 NASH 및 적어도 하나의 추가적인 병리학적 위험 인자는 1종 이상의 추가적인 치료적 활성 성분과 병용하여 식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 의해 치료된다는 것이 본 발명에 의해 포함된다. 추가적인 치료적 활성 성분 또는 성분들은 별개로, 동시에 순차적으로, 상이한 용량 빈도로 또는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.
방법
시험 화합물을 크리스티안센(Kristiansen) 등(World Journal of Hepatology 2016, vol. 8, pp. 673-684)에 기재된 바와 같은 NASH의 마우스 모델(뮤린 식이요법-유도 NASH 모델)에서 연구하였다. C57BL/6J 마우스에 AMLN 식이요법으로서 이전에 기재된 적이 있는(Clapper et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013, vol. 305, pp. G483-G495) 식이요법(D09100301, 미국에 소재한 리서치 다이어트(Research Diet)) 고지방(40%, 이들 중 18%는 트랜스지방), 탄수화물(40%, 이들 중 20%는 프럭토스) 및 콜레스테롤(2%)에 대해 자유로운 접근이 제공되었다. 대조군은 규정 설치류 사료(알트로민(Altromin) 1324, 덴마크 브로가르덴에 소재)를 유지하였다.
식이요법의 26주 후에, 기준치에서의 NASH 및 섬유증의 조직학적 평가를 위해 간 생검을 수행하였다. 이 목적을 위해, 약 100 ㎎의 간 조직을 좌엽으로부터 수집하고 나서, 4% 파라폼알데하이드에서 밤새 고정시키고, 파라핀-포매 및 절편화시켰다(3 ㎛ 두께). 조직학적 평가를 위해, 절편을 헤마톡실린, 에오신 또는 시리우스 레드로 염색시킨 후에, 비시오모프(Visiomorph) 소프트웨어(덴마크에 소재한 비시오팜(Visiopharm))로 분석하였다. 연구에 대해 맹검인 병리학자가 조직학적 스코어링을 수행하였다. NAFLD 활성 스코어 및 섬유증 스코어는 클레이너 등(Hepatology 2005, vol. 14, pp. 1313-1321)에 의해 약술된 임상 기준에 따라 결정되었다.
동물을 체중 및 섬유증 정도에 따라 다른 치료 그룹들로 무작위화시켰다. 치료 기간은 8주였고, 그 동안 동물에 AMLN 식이요법을 계속 적용하였다. 화합물은 1일 1회 또는 1일 2회 피하 주사로 제공되었다. AMLN 식이요법 중인 비히클-치료 동물 및 보통의 설치류 사료의 비-치료 동물을 대조군으로서 포함시켰다. 그룹 크기는 8 내지 14마리 동물이었다.
치료 후에 최종 간 샘플을 수집하고 나서, 사전 생검에 대해 분석하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시한다.
실시예
실시예
1: 뮤린 식이요법-유도 NASH 모델에서 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제의 효능 연구
이중-작용성 GLP1R/GCGR 작용성 펩티드를 방법 부문에 기재한 바와 같이 NASH의 뮤린 모델에서 연구하였다. 치료 지속기간은 8주였고, 그 동안 동물에 NASH-유도성 AMLN 식이요법을 계속 적용하였다. GLP1R-특이적 작용제인 리라글루티드(서열번호 4)를 기준 화합물로서 포함시켰다.
결과:
3가지의 GLP1R/GCGR 이중 작용성 펩티드(서열번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3)를 뮤린 식이요법-유도 NASH 모델에서 연구하였다.
식이요법-유도 뮤린 NASH 모델에서, 화합물을 다음의 용량으로 투여하였다(모두 피하 주사를 통함): 200 ㎍/㎏ q.d.의 리라글루티드(서열번호 4)에 비교되는 서열 번호 2의 10 ㎍/㎏ b.i.d., 서열번호 3의 30 ㎍/㎏ q.d., 100 ㎍/㎏ b.i.d.의 리라글루티드(서열번호 4)와 비교하여 서열번호 1의 10 ㎍/㎏ b.i.d. 또는 30 ㎍/㎏ b.i.d.
서열번호 2의 화합물의 치료 효과를 도 1에 요약하고, 리라글루티드(서열번호 4)에 비교되는 서열번호 3의 치료 효과를 도 2에 요약하며, 리라글루티드(서열번호 4)와 비교하여 서열번호 1의 화합물의 치료 효과를 도 3에 요약한다.
AMLN 식이요법의 26주 후에, 다른 치료가 부여된 그룹에서 동물의 평균 체중은 36 내지 40 그램인 반면, 정상 설치류 사료를 계속 제공받은 마우스는 체중이 29 내지 32 그램이었다. 8주의 치료 기간에 걸쳐, 비히클-치료 마우스는 체중이 2 그램까지 증가되었다. 대조적으로, 리라글루티드 또는 GLP1R/GCGR 이중 작용제를 받은 동물은 유의한 체중 감소를 나타내었다.
서열번호 2의 경우, 체중 감소는 기준에 대해 2.8 그램(7.7%)인 반면, 동일한 연구에서 비히클-치료 동물은 2.1 그램(5.6%) 증가되었고, 즉, 비히클에 대한 체중 감소는 기준에서 4.9 그램 또는 체중의 13.5%였다(도 1a).
서열번호 3의 8주 투여 시, 동물은 3.9 그램(10.5%) 감소된 반면, 비히클 주사를 제공한 마우스는 1.1 그램(3.0%) 증가되었다. 동일한 연구에서, 8주에 걸친 리라글루티드(서열번호 4)의 주사는 3.2 그램(기준에서 체중의 8.7%, 도 2a)의 체중 감소와 연관되었다.
8주에 걸쳐 1일 2회로 10 ㎍/㎏ 또는 30 ㎍/㎏의 서열번호 1 중 하나로 치료한 동물은 각각 3.0 그램(8.5%) 또는 3.9 그램(11.4%)이 감소되었다. 본 연구에서, 비히클-치료 마우스는 0.5 그램(1.3%) 증가된 반면, 1일 2회 100 ㎍/㎏ 리라글루티드(서열번호 4)로 치료한 동물은 2.4 그램(6.4%, 도 3a) 감소되었다.
체중 변화는 시험한 리라글루티드 및 모든 이중 GLP1R/GCGR 작용제에 대해 비히클과 매우 유의하게 달랐지만(p<0.001), 동일한 연구에서 시험한 이중 작용제와 리라글루티드 간에는 유의하게 다르지 않았다.
서열번호 2의 화합물(10 ㎍/㎏ b.i.d)에 의한 치료는 NAFLD 활성 스코어(NAS)의 2.3점만큼의 감소를 초래한 반면, 비히클-치료군에 대해 0.2점만큼 약간의 증가가 있었다(도 1b, 도 1c). NAS의 3가지 성분 전부, 즉, 지방증, 염증 및 간세포 풍선변형 스코어에 대해 스코어의 감소가 보였다(도 1d). 또한, 비히클 그룹에 비해 섬유증의 개선이 있었다: 평균 섬유증 병기는 비히클 그룹에서 변하지 않았지만, 서열번호 2의 화합물로 치료한 그룹에서는 1.2로부터 0.6으로 감소되었다(도 1e).
8주에 걸쳐 서열번호 3의 화합물(30 ㎍/㎏ q.d.) 또는 리라글루티드(200 ㎍/㎏ q.d.)에 의한 치료는 또한 비히클-치료 동물에 비해 기준에 대해 NAS에서 유의한 개선을 초래하였다(도 2b, 도 2c): NAS는 비히클 그룹에서 0.8점만큼 증가된 반면, 서열번호 3의 화합물로 치료한 그룹에서는 1.6점만큼 그리고 리라글루티드 그룹에서는 0.3점만큼 감소되었다. 흥미롭게도, 서열번호 3의 치료 효과는 비히클(p<0.001)과 리라글루티드(p<0.05) 둘 다에 대해 통계적으로 유의하였다. 평균 섬유증 스코어는 비히클 치료 시 0.1점만큼 증가되고, 서열번호 4에 의한 치료 시 0.2점만큼 증가된 반면, 서열번호 3의 화합물로 치료된 동물에서는 변하지 않고 남아있었다(도 2d). 평균 기준 섬유증 스코어는 각각 비히클 그룹 및 서열번호 3으로 치료한 그룹에 대해 1.5였고, 리라글루티드(서열번호 4) 그룹에 대해 1.4였다.
10 또는 30 ㎍/㎏ b.i.d.로 서열 번호 1의 화합물 또는 100 ㎍/㎏ b.i.d.로 리라글루티드는 비히클에 비해 기준에 대해 NAS서 유의한 개선을 야기하였다: 평균 NAS는 비히클-치료 동물에서 0.2점만큼 증가되었지만, 10 ㎍/㎏의 서열번호 1에 의해 2.0점만큼 감소되며, 30 ㎍/㎏의 서열번호 1에 의해 1.9점만큼 감소되고, 리라글루티드에 의해 1.1점만큼 감소되었다(도 3b, 도 3c). 서열번호 1의 화합물에 의한 NAS의 개선은 30 ㎍/㎏ 용량에 대한 리라글루티드보다 유의하게 양호하였다(p<0.05). 서열번호 1의 화합물의 용량 둘 다에 대해 섬유증 개선의 경향을 주목하였지만(도 3e), 비히클- 또는 리라글루티드(서열번호 4) 치료 동물에 대해서는 그렇지 않았다. 기준 섬유증 수준은 그룹에 걸쳐 유사하였다(1.3 내지 1.6).
따라서, 본 발명의 이중 GLP1R/GCGR 작용성 펩티드의 대표적인 예는, GLP1R 작용제인 리라글루티드와 비교하여 유사한 정도의 체중 감소에서, NAFLD 활성 스코어의 확연한 개선을 야기한다는 것을 입증하였다.
실시예
2: 서열번호 1을 함유하는 제형에 의한
생검
-증명 비알코올성 지방간염(NASH)의 48주 치료
실시예의 대상은 질환 진행에 대해 생검-증명 비-알코올성 지방간염(NASH)과 함께 2형 진성당뇨병이 있는 환자와 없는 환자에서 200 ㎍의 매일의 피하 용량에서 서열번호 1, 이중 GLP-1/글루카곤 작용제의 효과를 평가하기 위한 이중맹검, 무작위, 위약 대조, 48주 연구이다.
추정 환자 등록은 대략 60 내지 120명의 무작위 환자이다.
주요 연구 목적은 섬유증 악화의 부재 하에서 NAFLD 활성 스코어가 0인 풍선변형 성분으로서 정의되는, 기준 대비 12개월의 치료 후 비-알코올성 지방간염(NASH)의 조직학적 소실에 미치는 1일 1회 200 ㎍의 서열번호 1의 피하(SC) 대 위약의 효과를 비교하는 것이다.
2차적 연구 목적은 특히 기준으로부터 12개월까지를 평가하는 것이다:
연구 설계는 서열번호 1 대 위약에 대한 무작위, 위약-대조, 이중-맹검, 병행 그룹 연구에 대한 연구 설계이다.
500 ㎍/㎖의 서열번호 1 또는 매칭 위약의 농도에서 주사를 위해 3 ㎖ 용액을 함유하는 카트리지 내 주사용 용액으로서 서열 번호 1 또는 위약을 제공한다. 서열번호 1 및 매칭 위약의 피하 용량을 전달하기 위해 탁티펜(Tactipen)® 주사기를 사용할 것이다. 1일 1회(QD) 200 ㎍ SC: 60-120-160-200 ㎍/일의 최종 목표 용량에 도달하도록 투약 적정 동안 서열번호 1에 대해 3회의 투약 단계(시작 투약 후)를 계획한다.
투약은 병원 방문일을 제외하고, 서열번호 1과 위약 둘 다에 대해 아침에 동시에 그리고 아침식사 후 대략 1시간에 투여하여야 한다. 병원 방문일에, 서열번호 1 및 위약을 아침에 혈액검사/ECG 측정 후에 투여하여야 하며, PK 샘플링 시간에 따라 조정되어야 한다.
서열 번호 1 및 매칭 위약 처리 요법은 다음과 같이, 유지 용량에 도달되기 전에 3주의 용량 증가 기간을 포함하도록 계획한다:
o
60 ㎍, 즉, 12U(제1일 내지 제7일)
o
120 ㎍, 즉, 24U(제8일 내지 제14일)
o
160 ㎍, 즉, 32U(제15일 내지 제21일)
o
200 ㎍, 즉, 40U(제22일로부터, 이 용량은 49주 동안 투여될 것으로 의도된다)
무작위화에서, 무작위화한 모든 환자는 60 ㎍의 1일 투약 단계로 시작할 것이다. 유의한 내약성 문제(예를 들어, 구역 및 구토)가 관찰되지 않는다면, 1주 치료 후에 용량을 1일에 120 ㎍까지 증가시킬 것이다. 유의한 내약성 문제(예를 들어, 구역 및 구토)가 관찰되지 않는다면, 추가 1주 후에 용량을 1일에 160 ㎍까지 추가로 증가시킬 것이다. 유의한 내약성 문제(예를 들어, 구역 및 구토)가 관찰되지 않는다면, 추가 1주 후에 용량을 최종적으로 1일에 200 ㎍까지 추가로 증가시킬 것이다.
위약 치료에 배정된 환자에 대해 동일한 용량 증가 요법 계획을 수행할 것이지만, 그러나 서열번호 1 대신에 위약을 이용할 것이다. 이어서, 1일 유지 용량 수준을 치료기간의 나머지 동안(최종 용량에 대해 총 49주에) 지속시킬 것이다.
연구의 1차 종말점은, 12개월에 클레이너 섬유증 스코어의 악화 없이 그리고 기준과 비교할 때, 간세포 풍선변형 스코어 = 0 및 소엽 염증의 부재(스코어 = 0) 또는 경증의 소엽 염증의 존재(스코어 = 1)로서 정의되는 NASH의 소실이다.
연구의 2차 종말점은 특히, MRI-PDFF 계산된 총 간 지방 부담의 변화; 전반적 NAFLD 활성 스코어의 변화; NAFLD 활성 스코어의 개개 성분(지방증, 간세포 풍선변형, 소엽 염증)의 변화; 클레이너 섬유증 병기의 변화; 및 겉보기 청소율(CL/F), 분포 용적(V/F) 및 Ctrough 수준을 비롯한 약물동태학적 매개변수이다.
환자에게 위약 또는 서열번호 1 중 하나를 부여할 것이다. 두 개의 처리 아암(arm)(위약, 서열번호 1) 각각마다 거의 동일한 수의 환자가 있을 것이다.
선별 기간을 최대 6주 동안 지속할 것이다. 간 생검에 의한 무작위화로부터 12개월 후에 효능을 평가할 것이고, 이 환자를 국소 가이드라인에 따른 생검 후 최대 48시간, 그리고 28일의 처리 후 후속 기간 동안 입원시킬 수 있었다.
연구 집단에 대한 포함 기준은 다음과 같다:
NASH의 존재(무작위화 전 마지막 6개월 내에) 및 재분석을 위해 이용 가능한 FFPE-간 표본을 조직학적으로 확인한 연령이 18세 이상 및 75세 이하인 남성 및 여성 환자. 선별기 동안 간 생검이 수행되도록 허용한다. 중앙 판독 연구실에 의해 NASH의 조직병리학적 확인을 행할 것이다. NAFLD 활성 스코어는 4 이상이 되어야 한다. 환자는 식이요법/운동 중이어야 하며, 당뇨병 환자의 경우, 선별 전 적어도 3개월 동안 메트포민(1500 ㎎/일 이상의 안정한 용량 또는 최대 내약 용량)으로 치료 중인 이어야 한다. 서명받은 사전 동의서가 필요하다.
주요 제외 기준은 다음과 같다:
상기 정보는 임상 시험에서 환자의 잠재적 참여에 관련된 모든 고려사항을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
3: 서열번호 1을 함유하는 제형에 의한
생검
-증명 비알코올성 지방간염(NASH)의 52주 치료
실시예의 대상은 위약과의 비교에서 질환 진행에 대해 생검-증명 비-알코올성 지방간염(NASH)과 함께 2형 진성당뇨병이 있는 환자와 없는 환자에서 최대 120 ㎍ 또는 200 ㎍ 중 하나의 매일의 피하 용량에서 서열번호 1, 이중 GLP-1/글루카곤 작용제의 2개의 용량 코호트의 효과를 평가하기 위한 이중맹검, 무작위, 위약 대조, 52주 연구이다.
추정 환자 등록은 대략 90 내지 150명의 무작위 환자이다.
1차적 연구 목적은 조직병리학적으로 확인된 NASH를 가진 당뇨병 및 비당뇨병 환자에서 섬유증의 악화가 없는 비-알코올성 지방간염(NASH)의 소실에 대한 위약과 비교하여, 그리고 기준에 대해 서열번호 1의 최대 120 ㎍까지 그리고 200 ㎍까지의 2개 코호트의 1일 피하 용량의 용량 반응 관계를 평가하는 것이다.
2차적 연구 목적은 특히 기준으로부터 12개월까지를 평가하는 것이다:
연구 설계는 서열번호 1 대 위약의 2회 용량 수준에 대한 무작위, 위약-대조, 이중-맹검, 병행 그룹 연구에 대한 것이다.
500 ㎍/㎖의 서열번호 1 또는 매칭 위약의 농도로 3 ㎖의 주사 용액을 함유하는 카트리지 내 주사용 용액으로서 서열 번호 1 또는 위약을 제공한다. 서열번호 1 및 매칭 위약의 피하 용량을 전달하기 위해 탁티펜(Tactipen)® 주사기를 사용할 것이다. 1일 1회(QD) 120 ㎍ SC 또는 200 ㎍의 최종 목표 용량에 도달하도록 투약 적정 동안 서열번호 1에 대해 적절한 수의 투약 단계(시작 투약 후)를 계획한다. 적정 단계는 제1 투약 후 14주 내에 도달되어야 하는 최종 용량의 내약성을 최적화하도록 의도된다.
투약은 병원 방문일을 제외하고, 서열번호 1과 위약 둘 다에 대해 아침에 동시에 아침식사 후 대략 1시간에 투여하여야 한다. 병원 방문일에, 서열번호 1 및 위약을 아침에 혈액검사/ECG 측정 후에 투여하여야 하며, PK 샘플링 시간에 따라 조정되어야 한다.
서열번호 1과 매칭 위약 치료 요법의 투약 코호트 둘 다, 최대 14주 후에 유지 용량에 도달되기 전에 용량 증가 기간을 포함하도록 다음과 같이 계획한다:
o 20 ㎍, 즉, 4U, 제0주, 제1일 내지 제7일
o 40 ㎍, 즉, 8U, 제1주, 제8일 내지 제14일에 가장 빨리 도달됨
o 60 ㎍, 즉, 12U, 제2주, 제15일 내지 제21일에 가장 빨리 도달됨
o 등등
o 120 ㎍, 즉, 24U, 제5주, 제36일 내지 제42일에 가장 빨리 도달됨
o 140 ㎍, 즉, 28U, 제6주, 제43일 내지 제49일에 가장 빨리 도달됨
o 등등
o 200 ㎍, 즉, 40U, 제9주, 제64일 내지 제70일에 가장 빨리 도달됨
o 연구 의약의 내약성에 따라서, 용량 상승을 유보시킬 수 있고, 용량을 감소시킬 수 있으며, 용량을 다시 증가시킬 수 있다.
무작위화 시, 무작위화한 모든 환자는 20 ㎍의 1일 투약 단계(또는 대응하는 위약)로 시작할 것이다. 1일에 120 ㎍의 SC 또는 1일에 200 ㎍의 SC의 목표 용량에 도달될 때까지 그리고 유의한 내약성 문제(예를 들어, 구역 및 구토)가 관찰된다면, 상기 나타낸 바와 같이 20 ㎍의 매주의 단계에서 용량을 증가시킬 것이다. 목표 용량 수준에 도달되고 용인될 때까지, 용량 증가를 중단시킬 수 있고, 허용 가능한 수준으로 유지시키고, 유의한 내약성 문제(예를 들어, 구역 및 구토)가 관찰되지 않는다면 매주 20 ㎍의 SC 투약 단계에서 다시 증가시킬 수 있다. 14주, 제99일 후에, 추가적인 용량 조절을 허용하지 않을 것이다.
위약 치료에 배정한 환자에 대해 동일한 용량 증가 요법 계획을 수행할 것이지만, 그러나 서열번호 1 대신에 위약을 이용할 것이다. 제14주, 제99일 후에, 유지 용량 수준에 도달하여야 하고, 치료 기간의 나머지 동안 변화시키지 않을 것이다.
연구의 1차 종말점은 제52주에 섬유증 스코어의 악화 없이 간세포 풍선변형의 부재(NAS의 풍선변형 성분 = 0)로서 정의되는 NASH의 소실을 가진 환자의 백분율이다.
연구의 2차 종말점은, 특히 다음과 같다:
환자를 위약 또는 서열번호 1의 2개의 투약 코호트 중 하나에 배정할 것이다. 이들 3개의 처리 아암(위약, 코호트 1 서열번호 1, 코호트 2 서열번호 1) 각각에 있어서 환자 수는 거의 동일할 것 것이다.
선별 기간을 8주까지 동안 지속할 것이다. 간 생검에 의한 무작위로부터 12개월 후에 효능을 평가할 것이고, 이 환자를 국소 가이드라인에 따른 생검 후 최대 48시간 동안 입원시킬 수 있었다. 28일의 치료 후 후속 기간이 있을 것이다.
연구 집단에 대한 포함 기준은 다음과 같다:
NASH의 존재(무작위화 전 마지막 6개월 내에) 및 재분석을 위해 이용 가능한 FFPE-간 표본을 조직학적으로 확인한 연령이 18세 이상 및 80세 이하인 남성 및 여성 환자. 선별기 동안 간 생검이 수행되도록 허용한다. 중앙 판독 연구실에서 NASH의 조직병리학적 확인을 행할 것이다. NAFLD 활성 스코어는 4 이상이 되어야 한다. 환자는 식이요법/운동 중이어야 하며, 당뇨병 환자의 경우 선별 전 적어도 3개월 동안 메트포민 및/또는 설포닐우레아로 안정한 투약 중이어야 한다. 서명받은 사전 동의서가 필요하다.
주요 제외 기준은 다음과 같다:
o 메트포민 또는 설포닐우레아(예를 들어, GLP-1-작용제 SGLT-2-저해제, 글리타존 또는 DPP4-저해제) 이외의 글루코스-저하제(들)
o 올리스타트를 비롯한 체중 감소 약물
o 전신 스테로이드
o 메토트렉세이트
o 아미오다론
o 비타민 E
상기 정보는 임상 시험에서 환자의 잠재적 참여에 관련된 모든 고려사항을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 추가로 하기 항목을 특징으로 한다.
항목 1.
대사 간질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 하기 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물:
[일반식 A]
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
여기서,
X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys, Arg 또는 Gln이고;
X18은 Ala, Arg 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala 또는 Asn이다.
항목 2.
항목 1에 있어서,
X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys 또는 Gln이고;
X18은 Ala 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala인,
항목 1에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
항목 3.
항목 1에 있어서,
X14는 Lys이고, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴(γE-Palm)로 작용기화되고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser이며;
X17은 Lys 또는 Arg이고;
X18은 Ala 또는 Arg이며;
X20은 Gln이고;
X28은 Ala 또는 Asn인,
항목 1에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
항목 4.
항목 1에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물인, 항목 1에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
항목 5.
항목 1에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물인, 항목 1에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
항목 6.
항목 1에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물인, 항목 1에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
항목 7.
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 산성 pH, 특히 3.5 내지 5.5, 더 구체적으로는 약 4.5, 및/또는 생리적 pH, 특히 약 7.4에서 높은 용해도를 가지며, 상기 산성 및/또는 생리적 pH에서 상기 용해도는 적어도 0.5 ㎎/㎖인, 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
항목 8.
항목 1에 따른 용도를 위한, 활성제로서 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 9.
항목 8에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구로, 특히 주사로 투여되는, 항목 1에 따른 용도를 위한, 약제학적 조성물.
항목 10.
항목 8 또는 9에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 추가적인 치료적 활성 성분과 병용하여 투여되는, 항목 1에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물.
항목 11.
비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 12.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 섬유증과 관련된 NASH를 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 13.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 섬유증과 관련된 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 14.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 섬유증과 관련된 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 15.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 섬유증과 관련된 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 16.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 섬유증과 관련된 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 17.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 NAFLD-관련 간경변 및/또는 NAFLD-관련 간세포암종의 후유증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 18.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 NAFLD-관련 간경변 및/또는 NAFLD-관련 간세포암종의 후유증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 19.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 NAFLD-관련 간경변 및/또는 NAFLD-관련 간세포암종의 후유증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 20.
비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 NAFLD-관련 간경변 및/또는 NAFLD-관련 간세포암종의 후유증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 21.
NASH와 추가적인 병리학적 병태 또는 위험 인자를 동시에 예방하고/하거나 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 22.
NASH와 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 23.
NASH와 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 24.
NASH와 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 25.
NASH와 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 26.
NASH와 2형 진성당뇨병을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 27.
NASH와 2형 진성당뇨병을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 28.
NASH와 2형 진성당뇨병을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 29.
NASH와 2형 진성당뇨병을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 30.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 31.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 32.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 33.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 34.
NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 지방증 및 간세포 풍선변형 및 어느 정도의 염증이 존재하거나, 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형의 부재 하에 지방증 및 진행된 염증(스코어 >1)이 있고, 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만이라면, 환자, 특히 인간 환자는 NASH를 가진 것으로 진단되는, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 35.
NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 지방증 및 간세포 풍선변형 및 어느 정도의 염증이 존재하고, 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형의 부재 하에 지방증 및 진행된 염증(스코어 >1)이 있고, 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만이라면, 환자, 특히 인간 환자는 NASH를 가진 것으로 진단되는, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 36.
NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 지방증 및 간세포 풍선변형 및 어느 정도의 염증이 존재하고, 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형의 부재 하에 진행된 지방증 및 염증(스코어 >1)이 있고, 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만이라면, 환자, 특히 인간 환자는 NASH를 가진 것으로 진단되는, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 37.
NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 지방증 및 간세포 풍선변형 및 어느 정도의 염증이 존재하거나, 또는 대안적으로, 간세포 풍선변형의 부재 하에 지방증 및 진행된 염증(스코어 >1)이 있고, 클레이너 섬유증 스코어가 4 미만이라면, 환자, 특히 인간 환자는 NASH를 가진 것으로 진단되는, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 38.
인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시, (i) 지방증 및 간세포 풍선효과 스코어가 0 초과이거나, 또는 간세포 풍선효과의 부재 하에, 지방증 스코어가 0 초과이고 염증 스코어가 1 초과이고, (ii) 클레이너 섬유증 스코어가 0 초과이면서 4 미만으로 결정될 때, 환자는 NASH를 앓고 있는 것으로 간주되는, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 39.
인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시, (i) 지방증 및 간세포 풍선효과 스코어가 각각 0 초과이거나, 또는 간세포 풍선효과의 부재 하에, 지방증 스코어가 0 초과이고 염증 스코어가 1 초과이고, (ii) 클레이너 섬유증 스코어가 0 초과이면서 4 미만으로 결정될 때, 환자는 NASH를 앓고 있는 것으로 간주되는, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 40.
인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시, (i) 지방증 및 간세포 풍선효과 스코어가 각각 0 초과이거나, 또는 간세포 풍선효과의 부재 하에, 지방증 스코어가 0 초과이고 염증 스코어가 1 초과이고, (ii) 클레이너 섬유증 스코어가 0 초과이면서 4 미만으로 결정될 때, 환자는 NASH를 앓고 있는 것으로 간주되는, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 41.
인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시, (i) 지방증 및 간세포 풍선효과 스코어가 각각 0 초과이거나, 또는 간세포 풍선효과의 부재 하에, 지방증 스코어가 0 초과이고 염증 스코어가 1 초과이고, (ii) 클레이너 섬유증 스코어가 0 초과이면서 4 미만으로 결정될 때, 환자는 NASH를 앓고 있는 것으로 간주되는, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 42.
NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 43.
NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 44.
NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 것으로 고려되는, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 45.
NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH를 앓고 있지만 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 46.
NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만은 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만은 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 47.
NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 48.
NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 49.
NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 미만일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병을 앓고 있지만 비만을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 50.
NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병은 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병은 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 51.
NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병은 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 52.
NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병을 앓고 있지 않은 것으로 간주되는, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 53.
NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병을 앓고 있지 않은 인간 환자에서 NASH와 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 미만이며, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 미만이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 미만(6.5% 미만)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 비만을 앓고 있지만 2형 진성당뇨병을 앓고 있지 않은 것으로 간주되되는, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 54.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 것으로 간주되는, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 항목 8 내지 10 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 55.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 것으로 간주되는, 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 56.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 것으로 간주되는, 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 57.
NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 인간 환자에서 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 치료의 개시 시,
(i) (a) 지방증 및 간세포 풍선변형 스코어는 각각 0 초과이고, 염증 스코어는 0 내지 3이거나, 또는 (b) 지방증 스코어는 0 초과이고, 염증 스코어는 간세포 풍선변형의 부재 하에 1 초과이되, (a)와 (b) 둘 다에 따라, 클레이너 섬유증 스코어는 4 미만이며;
(ii) 공복혈당 농도가 7 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, 경구 75 g 글루코스 부하로부터 2시간 후에 당부하검사에서의 혈당 농도가 11.1 m㏖/ℓ 이상이거나/이고, HbA1c 값이 48 m㏖/㏖ 이상(6.5% 이상)이고;
(iii) BMI는 30 이상일 때,
환자는 NASH와 2형 진성당뇨병과 비만을 앓고 있는 것으로 간주되는, 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 활성제로서의 서열번호 3의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
항목 58.
환자에게 치료적 유효량의 하기 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 간질환의 예방 또는 치료가 필요한 환자에서 대사 간질환을 예방하거나 또는 치료하는 방법:
[일반식 A]
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
여기서,
X14는 Lys이되, -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys, Arg 또는 Gln이고;
X18은 Ala, Arg 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala 또는 Asn이다.
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<110> SANOFI
<120> GLP1/glucagon receptor agonists in the treatment of fatty liver
disease and steatohepatitis
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Lys((S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl)
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His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Glu Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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Lys((S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl)
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His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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Lys((S)-4-carboxy-4-octadecanoylamino-butyryl)
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<400> 3
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<223> Lys is functionalized at the amino side chain group as
Lys((S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl)
<400> 4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
Claims (13)
- 대사 간질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 하기 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물:
[일반식 A]
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
(여기서,
X14는 Lys이되, 상기 -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys, Arg 또는 Gln이고;
X18은 Ala, Arg 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala 또는 Asn임). - 제1항에 있어서,
X14는 Lys이되, 상기 -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys 또는 Gln이고;
X18은 Ala 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala인, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서,
X14는 Lys이되, 상기 -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴(γE-Palm)에 의해 작용기화되고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser이며;
X17은 Lys 또는 Arg이고;
X18은 Ala 또는 Arg이며;
X20은 Gln이고;
X28은 Ala 또는 Asn인, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 1, 서열 번호 2 또는 서열 번호 3의 화합물 중 어느 하나, 또는 이들의 염 또는 용매 화합물인, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 산성 pH, 특히 3.5 내지 5.5, 더 구체적으로는 약 4.5, 및/또는 생리적 pH, 특히 약 7.4에서 높은 용해도를 가지며, 상기 산성 및/또는 생리적 pH에서 상기 용해도는 적어도 0.5 ㎎/㎖인, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제1항에 따른 용도를 위한, 활성제로서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구로, 특히 주사로 투여되는, 제1항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 추가적인 치료적 활성 성분과 병용하여 투여되는, 제1항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), 특히 비-알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver: NAFL), 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH) 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 섬유증과 관련된 NASH를 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알코올성 지방간염(NASH), 특히 NAFLD-관련 간경변 및/또는 NAFLD-관련 간세포암종의 후유증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, NASH 및 추가적인 병리학적 병태 또는 위험 인자, 특히 비만 및/또는 2형 진성당뇨병을 동시에 예방하고/하거나 동시에 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 약제학적 조성물.
- 환자에게 치료적 유효량의 하기 일반식 A를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 간질환의 예방 또는 치료가 필요한 환자에서 대사 간질환을 예방하거나 또는 치료하는 방법:
[일반식 A]
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
(여기서,
X14는 Lys이되, 상기 -NH2 측쇄 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데칸오일아미노-부티릴-(γE-Palm) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데칸오일아미노-부티릴-(γE-Stea)로부터 선택된 기 중 하나에 의해 작용기화되고,
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser 또는 Glu이며;
X17은 Lys, Arg 또는 Gln이고;
X18은 Ala, Arg 또는 Leu이며;
X20은 Gln 또는 Lys이고;
X28은 Ala 또는 Asn임).
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