JP7230002B2 - 脂肪性肝疾患および脂肪性肝炎の治療におけるｇｌｐ－１／グルカゴン受容体アゴニスト - Google Patents

Description

本発明は、代謝性肝疾患、詳細には非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、より詳細には非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症の予防および／または治療における特異的ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体アゴニストの医学的使用に関する。

脂肪性肝疾患は、過剰な肝臓内トリグリセリド沈着によって特徴付けられる慢性疾患である。それは多数の原因による可能性があり、その主な２つの型は、過剰なアルコール摂取がない状態での不適切なアルコール消費または代謝制御異常と関連がある。後者は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と呼ばれている。それはメタボリックシンドロームおよびその個々の構成要素（肥満症、２型糖尿病、脂質異常症および高血圧）と一般に関係がある。ＮＡＦＬＤの領域は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）とも呼ばれる孤立性脂肪肝、肝臓内トリグリセリド蓄積、肝細胞障害および小葉炎症によって特徴付けられる非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症までの範囲に及ぶ。特に、ＮＡＳＨがある患者において様々な程度で線維症が存在し得る。ＮＡＳＨおよび線維症の存在は、肝硬変およびおそらく肝細胞癌の発症に関する強力な危険因子である（非特許文献１）。

ＮＡＦＬＤは一般的な疾患であり、世界的罹患率は最大２５％と見積もられている（非特許文献２）。比較的良性の疾患としてのＮＡＦＬからＮＡＳＨへの推移、および特に線維症の進行は包括的死亡のリスクの増大と関係している（例えば、非特許文献３参照）。

リラグルチドはグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）の市販の化学修飾アナログであり、特にこの修飾体では、脂肪酸が位置２０におけるリシンに結合しており、長期の作用持続時間をもたらす（非特許文献４；非特許文献５）。

リラグルチドのアミノ酸配列は、配列番号４：Ｈ－Ａ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｖ－Ｓ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｑ－Ａ－Ａ－Ｋ（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイル－アミノ－ブチリル－）－Ｅ－Ｆ－Ｉ－Ａ－Ｗ－Ｌ－Ｖ－Ｒ－Ｇ－Ｒ－Ｇ－ＯＨ（配列番号４）として示される。

リラグルチドはＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストとして作用する。このようなＧＬＰ１Ｒアゴニストは、血中グルコースを低減し体重を減らすことが実証されている。さらに、ＧＬＰ１Ｒアゴニストリラグルチドを用いて生検で証明されたＮＡＳＨがある肥満患者の治療によって、プラセボ下での９％と比較して、患者の３９％においてＮＡＳＨが解明された（非特許文献６；非特許文献７）。

オキシントモジュリンのペグ化合成アナログ、ＧＬＰ－１とグルカゴン受容体の二重アゴニストが、シングルアゴニストＧＬＰ－１およびグルカゴンと比較してアフィニティーは低いが、げっ歯類のＮＡＳＨモデルにおいて試験されている（非特許文献８）。Ｇ４９と呼ばれ２９アミノ酸の長さを有する、このアナログは、部分肝切除（ＰＨ）後のマイクロアレイおよび肝臓再生において分析された。

参照によって本明細書に組み入れる、特許文献１および特許文献２は、ＧＬＰ－１とグルカゴン受容体を活性化するエクセンジン－４誘導体を開示する。これらのエクセンジン－４誘導体では、特に置換体中、位置１４におけるメチオニンが側鎖中にＮＨ_２基を保持するアミノ酸に置換されており、それがさらに無極性残基で置換されている（例えば、場合によりリンカーと組み合わせた脂肪酸）。

ＮＡＦＬＤの領域に属する疾患の如何なる薬理学的治療も、これまで医療機関によって承認されていない。したがって、繊維症もしくは肝硬変の進行に向かう時間行程を停止または逆行することができる、新規の、安全かつ有効な薬物を同定することが大いに必要である。有用な可能性がある医療介入は、疾患の可逆性、各患者および意図される治療利点を確認できる可能性、投薬の結果および安全性プロファイルを示すのに必要とされる介入期間を考慮するべきである。

ＷＯ２０１４／０５６８７２Ａ１ ＷＯ２０１８／１００１７４Ａ１

Ｈａｇｓｔｒｏｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１７年、ｖｏｌ．６７、１２６５～１２７３頁 Ｙｏｕｎｏｓｓｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１６年、ｖｏｌ．６４、７３～８４頁 Ｄｕｌａｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１７年、ｖｏｌ．６５、１５５７～１５６５頁 Ｄｒｕｃｋｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｒｅｖ．２０１０年、ｖｏｌ．９、２６７～２６８頁 Ｂｕｓｅら、Ｌａｎｃｅｔ２００９年、ｖｏｌ．３７４、３９～４７頁 Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、ＢＭＪ Ｏｐｅｎ２０１３年、ｖｏｌ．３、ｅ００３９９５ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、Ｌａｎｃｅｔ２０１６年、ｖｏｌ．３８７、６７９～６９０頁 Ｖａｌｄｅｃａｎｔｏｓら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１７年、ｖｏｌ．６５、９５０～９６８頁

本明細書で提供するのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のような代謝性肝疾患、詳細には非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症の予防および／または治療における特異的二重ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体アゴニストの医学的使用である。

驚くことに、エクセンジン－４に由来する（エクセンジン－４ではない）式Ａのペプチド化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ＧＬＰ－１とグルカゴン受容体の両方を強く活性化し（例えばＷＯ２０１４／０５６８７２Ａ１）、ＮＡＦＬＤ、詳細にはＮＡＳＨのような特異的肝疾患の治療において有効に使用できることが分かった。式Ａの全ての化合物は構造上密接に関連しており、３９アミノ酸の長さ、アミド化Ｃ末端を有し、脂肪親和性修飾がある位置Ｘ１４におけるリシンを含む３３アミノ酸の全体同一性を共有する。

したがって本発明は、
代謝性肝疾患を予防および／または治療する方法における使用のための、一般式Ａ
Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｓｅｒ）－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ａｌａ－Ｘ２０－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｘ２８－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ_２を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
上式で
Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
Ｘ１７はＬｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１８はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｅｕであり；
Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、化合物またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。

特定の実施形態では、化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、
Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
Ｘ１７はＬｙｓまたはＧｌｎであり；
Ｘ１８はＡｌａまたはＬｅｕであり；
Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２８はＡｌａである、式Ａの化合物である。

他の実施形態では、化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、
Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）によって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒであり；
Ｘ１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり；
Ｘ１８はＡｌａまたはＡｒｇであり；
Ｘ２０はＧｌｎであり；
Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、式Ａの化合物である。

特定の好ましい実施形態では、化合物は、配列番号１、配列番号２、または配列番号３のいずれか１つまたはその塩もしくは溶媒和物である。

幾つかの実施形態では、式Ａの化合物は、酸性ｐＨ、詳細には３．５と５．５の間、より詳細には約４．５、および／または生理的ｐＨ、詳細には約７．４で高い溶解度を有し、前記酸性および／または生理的ｐＨでの前記溶解度は少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌである。

さらに本発明は、代謝性肝疾患を予防および／または治療する方法における使用のための、活性剤として式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物に関する。幾つかの実施形態によれば、この医薬組成物を非経口投与する、詳細には注射することができる。

幾つかの実施形態によれば、少なくとも１つのさらなる治療活性成分と組み合わせて医薬組成物を投与することができる。医薬組成物、および１つまたはそれ以上のさらなる治療活性成分は別々、同時または逐次に投与することができる。医薬組成物、および１つまたはそれ以上のさらなる治療活性成分は、異なる時間地点、異なる頻度で、異なる経路によって投与することができる。

（肝臓内脂肪沈着によって特徴付けられる）代謝性肝疾患の一般的指標内では、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防および／または治療する方法における、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、またはこのような化合物を含む医薬組成物の使用が特に意図される。別の実施形態では、予防および／または治療される病状は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症である。

特定の実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、またはこのような化合物を含む医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細には線維症に関連するＮＡＳＨを予防および／または治療する方法における使用のためのものである。

他の実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、またはこのような化合物を含む医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細にはＮＡＦＬＤ関連肝硬変および／またはＮＡＦＬＤ関連肝細胞癌の後遺症の予防および／または治療における使用のためのものである。

特定の実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、またはこのような化合物を含む医薬組成物は、ＮＡＳＨおよび追加の病状または危険因子、詳細には肥満症および／または２型糖尿病を同時に予防および／または同時に治療する方法における使用のためのものである。

さらに本発明は、それを必要とする患者において代謝性肝疾患を予防または治療する方法であって、治療有効量の、一般式Ａ
Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｓｅｒ）－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ａｌａ－Ｘ２０－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｘ２８－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ_２を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
上式で
Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
Ｘ１７はＬｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１８はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｅｕであり；
Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、化合物またはその塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含む、方法に関する。

同じ食餌での賦形剤治療対照動物と比較した、ＡＭＬＮ食誘導型ＮＡＳＨがあるマウスにおける、８週間にわたり１日２回１０μｇ／ｋｇの用量で化合物２（配列番号２）を用いた治療の効果の図である。（ａ）ベースラインと治療後第５２日での体重；（ｂ）第５６日の治療終了後の全体ＮＡＦＬＤ活性スコア；（ｃ）治療開始前のＮＡＦＬＤ活性スコア対生検前スコアの個々の変化；（ｄ）化合物治療動物と賦形剤治療動物に関する試験末期の、ＮＡＦＬＤ活性スコアの個々の構成要素（肝臓脂肪症、小葉炎症、肝細胞膨張）；（ｅ）ベースラインと治療８週後における繊維症スコア。（ｆ）繊維症スコア対ベースラインの変化。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 図１－３の続き。 図１－４の続き。 図１－５の続き。 同じ食餌での賦形剤治療対照動物と比較した、ＡＭＬＮ食誘導型ＮＡＳＨがあるマウスにおける、１日１回３０μｇ／ｋｇの用量で化合物３（配列番号３）、８週間にわたり１日１回２００μｇ／ｋｇの用量でリラグルチド（配列番号４）を用いた治療の効果の図である。（ａ）ベースラインと治療後第５６日での体重；（ｂ）第５６日の治療終了後の全体ＮＡＦＬＤ活性スコア；（ｃ）治療開始前のＮＡＦＬＤ活性スコア対生検前スコアの個々の変化；（ｄ）化合物治療動物と賦形剤治療動物に関する試験末期の、ＮＡＦＬＤ活性スコアの個々の構成要素（肝臓脂肪症、小葉炎症、肝細胞膨張）；（ｅ）繊維症スコア対ベースラインの変化。 図２－１の続き。 図２－２の続き。 図２－３の続き。 図２－４の続き。 同じ食餌での賦形剤治療対照動物と比較した、ＡＭＬＮ食誘導型ＮＡＳＨがあるマウスにおける、１日２回１０μｇ／ｋｇと３０μｇ／ｋｇの用量で化合物１（配列番号１）、８週間にわたり１日２回１００μｇ／ｋｇの用量でリラグルチド（配列番号４）を用いた治療の効果の図である。（ａ）ベースラインと治療後第５５日での体重；（ｂ）第５６日の治療終了後の全体ＮＡＦＬＤ活性スコア；（ｃ）治療開始前のＮＡＦＬＤ活性スコア対生検前スコアの個々の変化；（ｄ）化合物治療動物と賦形剤治療動物に関する試験末期の、ＮＡＦＬＤ活性スコアの個々の構成要素（肝臓脂肪症、小葉炎症、肝細胞膨張）；（ｅ）繊維症スコア対ベースラインの変化。 図３－１の続き。 図３－２の続き。 図３－３の続き。 図３－４の続き。

既に言及したように、本発明は、新規の医学的使用、すなわち式Ａの二重ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体アゴニスト化合物の、代謝性肝疾患、詳細にはＮＡＦＬＤ、より詳細にはＮＡＳＨの予防および／または治療の提供に関する。

一般式Ａの化合物（Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｓｅｒ）－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ａｌａ－Ｘ２０－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｘ２８－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ_２）またはそのそれぞれの塩または溶媒和物は、３９アミノ酸の長さ、および位置Ｘ１４におけるリシン残基（Ｋ１４）のε－アミノ基に１つの脂肪親和性側鎖修飾を有するペプチドである。

本発明のアミノ酸配列は、天然アミノ酸に関する従来の一文字および三文字コードを使用して記載する。本発明による式Ａのペプチド化合物は、ペプチドによって結合したアミノカルボン酸の直鎖骨格、すなわちカルボキサミド結合を含む。他に示さない限り、アミノカルボン酸はα－アミノカルボン酸、例えばＬ－α－アミノカルボン酸であってよい。

式Ａの全ての化合物は、３９アミノ酸中３３個にわたる配列同一性、すなわち約８５％を示し、非修飾Ｎ末端およびアミド化Ｃ末端を有する。Ｋ１４のε－ＮＨ_２基における側鎖修飾は、２つの代替、すなわち（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される。γＥ－ＰａｌｍおよびγＥ－Ｓｔｅａの式は以下の表１中に表す：

６箇所の位置（Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ２０およびＸ２８）においてのみアミノ酸は可変であり、それぞれの場合、最大３つの代替から選択される。具体的には、Ｘ１５はアスパラギン酸（Ａｓｐ）またはグルタミン酸（Ｇｌｕ）であってよく、Ｘ１６はセリン（Ｓｅｒ）またはグルタミン酸（Ｇｌｕ）であってよく、Ｘ１７はリシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）またはグルタミン（Ｇｌｎ）であってよく、Ｘ１８はアラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）またはロイシン（Ｌｅｕ）であってよく、Ｘ２０はグルタミン（Ｇｌｎ）またはリシン（Ｌｙｓ）であってよく、かつＸ２８はアラニン（Ａｌａ）またはアスパラギン（Ａｓｎ）であってよい。

式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の幾つかの実施形態では、Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
Ｘ１７はＬｙｓまたはＧｌｎであり；
Ｘ１８はＡｌａまたはＬｅｕであり；
Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２８はＡｌａである。

式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の他の実施形態では、Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）によって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒであり；
Ｘ１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり；
Ｘ１８はＡｌａまたはＡｒｇであり；
Ｘ２０はＧｌｎであり；
Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである。

特定の好ましい実施形態では、式Ａの化合物は、配列番号１、２または３のいずれか１つまたはその塩もしくは溶媒和物である。

特定の好ましい実施形態では、式Ａの単離エクセンジン－４誘導体またはその塩もしくは溶媒和物は、アミノ酸配列Ｈ－ｄＳ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｌ－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｋ（γＥ－Ｐａｌｍ）－Ｅ－Ｓ－Ｋ－Ａ－Ａ－Ｑ－Ｄ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ_２（配列番号１）を有し、前式ｄＳ＝Ｄ－セリン。配列番号１の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、ヒト医療における使用に特に適している。それらは、ヒトＧＬＰ－１およびグルカゴン受容体と充分な結合性を示すからである。

他の好ましい実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、アミノ酸配列Ｈ－ｄＳ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｌ－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｋ（γＥ－Ｐａｌｍ）－Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｒ－Ａ－Ｑ－Ｄ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ｎ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ_２（配列番号２）を有する。

さらに他の好ましい実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、アミノ酸配列Ｈ－ｄＳ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｌ－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｋ（γＥ－Ｓｔｅａ）－Ｄ－Ｅ－Ｑ－Ｌ－Ａ－Ｋ－Ｄ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ_２（配列番号３）を有する。

本発明の化合物は、それらが細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激することができるという観察結果によって決定された、ＧＬＰ－１およびグルカゴン受容体アゴニストである。

幾つかの実施形態によれば、本発明の化合物は、ＧＬＰ－１受容体におけるＧＬＰ－１（７－３６）のそれと比較して、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％または少なくとも０．４％の相対活性を示す。さらに本発明の化合物は、グルカゴン受容体における天然グルカゴンのそれと比較して、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％または少なくとも０．５％の相対活性を示す。

詳細には、本明細書中で使用する用語「活性」は、ヒトＧＬＰ－１受容体およびヒトグルカゴン受容体を活性化する化合物の能力を指す。詳細には、本明細書中で使用する用語「活性」は、細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激する化合物の能力を指す。本明細書中で使用する用語「相対活性」は、別の受容体アゴニストと比較して、または別の受容体と比較して、特定の割合で受容体を活性化する化合物の能力を指すと理解される。（例えばｃＡＭＰレベルの測定による）アゴニストによる受容体の活性化は、ＷＯ２０１４／０５６８７２Ａ１またはＷＯ２０１８／１００１７４Ａ１中に記載される。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、１リットルあたり２００ピコモル（ｐｍｏｌ／ｌ）以下、５０ｐｍｏｌ／ｌ以下、または５ｐｍｏｌ／ｌ以下のヒトＧＬＰ－１受容体（ｈＧＬＰ－１受容体）に関するＥＣ_５０を有する。

別の実施形態によれば、本発明の化合物は、２００ｐｍｏｌ／ｌ以下、５０ｐｍｏｌ／ｌ以下、または１０ｐｍｏｌ／ｌ以下のヒトグルカゴン受容体（ｈグルカゴン受容体）に関するＥＣ_５０を有する。

別の実施形態によれば、本発明の化合物は、２００ｐｍｏｌ／ｌ以下、５０ｐｍｏｌ／ｌ以下、または５ｐｍｏｌ／ｌ以下のｈＧＬＰ－１受容体に関するＥＣ_５０、および／または２００ｐｍｏｌ／ｌ以下、５０ｐｍｏｌ／ｌ以下、または１０ｐｍｏｌ／ｌ以下のｈグルカゴン受容体に関するＥＣ_５０を有する。

さらに別の実施形態によれば、両受容体に関する、すなわちｈＧＬＰ－１受容体とｈグルカゴン受容体に関するＥＣ_５０は、１００ｐｍｏｌ／ｌ以下、５０ｐｍｏｌ／ｌ以下、または１０ｐｍｏｌ／ｌ以下である。ｈＧＬＰ－１受容体とｈグルカゴン受容体に関するＥＣ_５０は、ＷＯ２０１４／０５６８７２Ａ１の方法セクション中に記載されたように決定することができる。

式Ａの化合物は、塩、詳細には薬学的に許容される塩、または溶媒和物、例えば水和物の型であってよい。用語「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物、詳細にはヒトにおける使用に安全かつ有効である、式Ａの化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基性塩だけには限られないが、これらを含み得る。酸付加塩の例には、塩化物、硫酸塩、硫化水素塩、リン酸（水素塩）、酢酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩またはメシル酸塩がある。塩基性塩の例には、無機カチオンとの塩、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩など、および有機カチオンとの塩、アミン塩などがある。薬学的に許容される塩のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０ｔｈ ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、２０００年、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ中、またはＶｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、チューリッヒ、スイスとＷｉｌｅｙ－ＶＨＣ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツによって共同出版された、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｉｔｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ．Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、２００２年中に記載される。

用語「溶媒和物」は、溶媒分子、例えば有機溶媒分子および／または水と、本発明の化合物またはその塩の複合体を意味する。幾つかの実施形態では、溶媒和物は水和物である。

詳細には、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、酸性ｐＨおよび／または生理的ｐＨで高い溶解度を有し得る。酸性ｐＨは典型的には７．０未満、詳細には５．５以下である。より詳細には、本発明の文脈内において、酸性ｐＨは３．５と５．５の間、さらにより詳細には約４．５である。ヒトにおける生理的ｐＨは７．３５と７．４５の間、詳細には約７．４である。幾つかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、生理的ｐＨまたは酸性ｐＨで高い溶解度を示す。

特定の実施形態では、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、生理的ｐＨと酸性ｐＨの両方で高い溶解度を示す。例えば式Ａの化合物は、ｐＨ７．４とｐＨ７．５の両方で高い溶解度を示す。詳細には、本明細書中で使用する「高い溶解度」は、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５．０ｍｇ／ｍｌ以上の、２５℃における水溶液中での所与の化合物の溶解度を指す。特定の実施形態では、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の溶解度は、４．５の酸性ｐＨと７．４の生理的ｐＨの両方において、２５℃における水溶液中で＞１０００ｍｇ／ｍｌである。

式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、医薬組成物中に活性成分として存在する可能性もある。

用語「医薬組成物」は、混合時に親和性があり投与可能である成分を含有する混合物を示す。医薬組成物は、１つまたはそれ以上の活性成分（複数可）を含み得る。さらに医薬組成物は、担体、バッファー、酸性剤、アルカリ剤、溶剤、アジュバント、浸透圧調節剤、皮膚軟化薬、増量剤、防腐剤、物理的および化学的安定剤、例えば界面活性剤、抗酸化剤、および他の成分を、これらを活性成分または不活性成分と考えようと含み得る。医薬組成物を調製する際の技術に関する指針は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０ｔｈ ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、２０００年、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ中、およびＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅら（ｅｄ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ＰｈＰ、２０１３年５月更新版中で見ることができる。

本発明の式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、詳細には、医薬組成物の一部としての薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に投与される。「薬学的に許容される担体」は、共に投与される物質の治療的性質を保持しながら、（例えば、生理的に許容されるｐＨで）生理的に許容される担体である。標準的な許容される医薬担体およびそれらの製剤は当業者には知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０ｔｈ ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、２０００年、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ中、およびＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅら（ｅｄ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ＰｈＰ、２０１３年５月更新版中に記載される。１つの例示的な薬学的に許容される担体は生理食塩水溶液である。

一実施形態では、バッファー（例えば、クエン酸塩／クエン酸、リン酸ナトリウムバッファーなどのリン酸バッファー）、酸性剤（例えば塩酸）、アルカリ剤（例えば水酸化ナトリウム）、防腐剤（例えばフェノール、ｍ－クレゾール）、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール４００）、浸透圧調節剤（例えばマンニトール）、安定剤（例えば界面活性剤、抗酸化剤、アミノ酸）の群から担体が選択される。医薬組成物は、２つ以上の前述の物質の組合せも含み得る。

使用する濃度は、生理的に許容される範囲内である。特定の実施形態では、投与する用量は１日あたり２０μｇと５００μｇの間であってよい。特定の実施形態では、投与する用量は１日あたり５０μｇと３００μｇの間であってよい。

許容される医薬担体または希釈剤は、経口、直腸、鼻腔、または（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および経皮を含めた）非経口投与に適した製剤において使用されるものを含む。本発明の化合物は、典型的には非経口投与される。

医薬組成物中、式Ａの化合物はモノマーまたはオリゴマー型であってよい。

化合物の「治療有効量」という用語は、無毒であるが所望の効果を得るのに充分な化合物の量を指す。所望の生物学的効果を得るのに必要な式Ａの化合物の量は、幾つかの要因、例えば選択する具体的な化合物、意図される使用、投与の形式および患者の臨床状態に依存する。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、通常の実験を使用して当業者により決定することができる。例えば、式Ａの化合物の「治療有効量」は、用量あたり約０．０１～５０ｍｇ、詳細には用量あたり０．０５～１０ｍｇである。特定の実施形態では、式Ａの化合物、詳細には配列番号１の治療有効量は、１日あたり５０μｇと３００μｇの間、または１日あたり１００μｇと２５０μｇの間であってよい。

本発明の医薬組成物は、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）、経口、直腸、局所および経口（例えば舌下）投与に適した組成物であるが、最適な投与形式は、それぞれ個々の症例において、治療する状態の性質と重症度、および各症例中で使用する式Ａの化合物の性質に依存する。特定の好ましい実施形態では、式Ａの化合物を含む医薬組成物を非経口投与する、詳細には注射する。特定の好ましい実施形態では、注射は皮下注射である。

適切な医薬組成物は、バイアルまたはアンプル中に、別個単位、例えばカプセル、錠剤および粉末の型であってよく、そのそれぞれは、粉末もしくは顆粒として、水溶液もしくは非水溶液中溶液もしくは懸濁液として、または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして規定量の化合物を含有する。それは一回または多数回用量注射型、例えばペンの型で提供することができる。既に言及したように、活性成分と（１つまたはそれ以上の追加の成分からなり得る）担体を接触させる工程を含む任意の適切な製薬法によって、組成物を調製することができる。

本発明の化合物（複数可）は、適切な医薬組成物における使用に調製することができる。適切な医薬組成物は、１つまたはそれ以上の投与単位の型であってよい。

本発明の化合物（複数可）と（１つまたはそれ以上の追加の成分からなり得る）担体を接触させる工程を含む任意の適切な製薬法によって、組成物を調製することができる。

投与単位は、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、サシェ、滴、溶液、懸濁液、凍結乾燥物および粉末であってよく、そのそれぞれは規定量の本発明の化合物（複数可）を含有する。

本発明の化合物（複数可）または本発明の医薬組成物の前述の投与単位のそれぞれ（投与単位）は、容易な運搬および保存用にパッケージで提供することができる。投与単位は、調製する単位のタイプ、それらの型、材料および形状に応じて、標準的な一回または多数回用量パッケージでパッケージ化される。例えば、錠剤および他の固形投与単位は一回単位でパッケージ化することができ、一回パッケージ単位はマルチパック容器中にパッケージ化することができる。液体製剤は一回単位、例えばバイアル、カートリッジ、シリンジ／プレフィルドシリンジ、注入バッグ、折りたたみ式プラスチックバッグ、注入ボトル、ブロー充填密封ボトルもしくは注入管など、または一回もしくは多数回用量注射型、例えばペンデバイス、ポンプもしくはシリンジの型でパッケージ化することができ、一回パッケージ単位はマルチパック容器中にパッケージ化することができる。一回パッケージは、唯一または複数の投与単位を含み得る。

特定の実施形態では、適用するためのデバイスと一緒に、例えばシリンジ、インジェクションペンまたはオートインジェクターと一緒に、投与単位を提供することができる。このようなデバイスは医薬組成物と別に提供することができ、または医薬組成物を予め充填することができる。

しばしば簡単に「インジェクションペン」と呼ばれる「ペン型インジェクションデバイス」は、典型的には、筆記用万年筆と似た細長い形状を有するインジェクションデバイスである。このようなペンは管状断面を通常有するが、それらは三角形、長方形または四角形、またはこれらの形状と似た何らかの変形などの異なる断面を容易に有し得る。一般に、ペン型インジェクションデバイスは、３つの主な要素、しばしばハウジングまたはホルダー内に含有されるカートリッジを含むカートリッジ部分、カートリッジ部分の一端と接続したニードルアセンブリー、およびカートリッジ部分の他端と接続した投薬部分を含む。「アンプル」と呼ばれることも多いカートリッジは、薬剤が充填されたタンク、カートリッジタンクの一端に位置する可動式ラバータイプ樽栓またはストッパー、および他端、しばしばネックダウン端（ｎｅｃｋｅｄ－ｄｏｗｎ ｅｎｄ）に位置する貫通性ラバーシールを有する上部を典型的に含む。典型的にはクリンプ型輪状金属バンドを使用して、適所にラバーシールを保持する。カートリッジハウジングは典型的にはプラスチックで構成され得るが、カートリッジタンクは従来からガラスでできている。

（式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む）投与単位の投与は、例えば１日あたり１回または１日あたり２回行うことができる。１日あたり１回より少ない頻度、例えば１週間あたり１回で投与単位を投与することもできる。任意の他の投与頻度も本発明に包含される。

投与単位の投与によって、投与後０．０２時間～７２時間以内に本発明の化合物の血漿中ピークレベルをもたらすことができる。１つのパッケージ中に含まれる投与単位はほぼ同一であってよく、またはそれらは異なっていてよく、例えば１つのパッケージは、固体型および液体型で投与単位を含み得る。１つまたはそれ以上の投与単位は初日に投与することができ、１つまたはそれ以上の投与単位は初日の翌日の第２日に投与することができ、一単位の投与と第２単位の投与の間の時間間隔は、２時間、または４時間、６時間または８時間、１２時間または２４時間、３６時間または４８時間であってよい。

特定の実施形態では、適用するためのデバイスと一緒に、例えばシリンジ、インジェクションペンまたはオートインジェクターと一緒に、医薬組成物を提供することができる。このようなデバイスは医薬組成物と別に提供することができ、または医薬組成物を予め充填することができる。

式Ａの化合物は、追加の治療活性成分なしでの治療用途に適している。しかしながら幾つかの実施形態では、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を、少なくとも１つのさらなる治療活性成分と組み合わせて投与することもできる。本発明の文脈では、用語「～と組み合わせて」は、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つのさらなる治療活性成分を含む医薬組成物で同じ患者を治療することを意味する。この用語は、１つの製剤中に異なる治療活性成分が存在しなければならないことは意味しない。そうではなくて、式Ａの化合物、または式Ａの化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療活性成分を含む医薬組成物は別々、同時または逐次に投与することができる。式Ａの化合物、または式Ａの化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療活性成分を含む医薬組成物は、異なる時間地点、異なる頻度で、異なる経路によって投与することもできる。

特定の実施形態では、式Ａの化合物、または式Ａの化合物を含む医薬組成物を、正確に１つのさらなる治療活性成分と組み合わせて投与する。

医薬組成物は、２つ以上の式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むことが考えられる。しかしながら特定の実施形態では、医薬組成物は正確に１つの式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

特定の実施形態では、少なくとも１つのさらなる活性成分はメトホルミン、詳細には１日あたり１５００ｍｇ以上の安定用量または最大許容用量のメトホルミンである。メトホルミンは１，１－ジメチルビグアニド（ＣＡＳ番号６５７－２４－９）の国際一般名（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ ｎａｍｅ）である。本発明中では、用語「メトホルミン」はその任意の薬学的に許容される塩を含む。

式Ａの化合物、または式Ａの化合物および少なくとも１つのさらなる活性成分、例えばメトホルミンを含む医薬組成物の投与は別々、同時または逐次に実施することができる。

式Ａの化合物および少なくとも１つの１つまたはそれ以上のさらなる治療活性成分を含む医薬組成物は、異なる時間地点、異なる投与頻度で、異なる経路によって投与することができる。

前述のように、式Ａの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、医学的使用、すなわち代謝性肝疾患の予防および／または治療を目的とする。特定の実施形態では、これらの化合物は、代謝性肝疾患を治療する方法における使用のためのものである。

一態様では、本発明は、代謝性肝疾患を予防および／または治療する方法における使用のための、本明細書中で定義した一般式Ａを有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する。

別の態様では、本発明は、代謝性肝疾患を予防および／または治療する方法における使用のための、本明細書中で定義した一般式Ａを有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物中では、式Ａの化合物は活性剤であり、または幾つかの実施形態では唯一の活性成分である。

さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする患者において代謝性肝疾患を予防または治療する方法であって、治療有効量の、本明細書中で定義した一般式Ａを有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含む、方法に関する。

さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする患者において代謝性肝疾患を予防または治療する方法であって、治療有効量の、本明細書中で定義した一般式Ａを有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法に関する。

本明細書中で使用する用語「代謝性肝疾患」は、（アルコール性肝疾患、ＡＬＤとも呼ばれる）アルコール起因性肝疾患、および非アルコール性肝疾患を指す。代謝性肝疾患は、詳細には非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、より詳細には非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症を含めた、肝臓内脂肪沈着、例えば過剰な肝臓内脂肪沈着によって特徴付けられる領域の疾患を含む。

本発明の文脈におけるＡＬＤの領域は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を介したアルコール性脂肪肝（脂肪症）から肝線維症の範囲に及ぶ。脂肪症は、アルコール性肝疾患および最も一般的なアルコール起因性肝障害の初期段階である。過剰なアルコール摂取を経時的に止めた場合、それは可逆性である。ＡＳＨは、脂肪肝、主に多形核白血球、および肝細胞損傷からなる炎症性浸潤の存在によって定義付けられる。

本発明の文脈における非アルコール性肝疾患は、過剰なアルコール摂取がない状態での代謝制御異常と関連がある。本発明の文脈における特定目的の非アルコール性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）には、二次的肝臓内脂肪蓄積の他の原因（例えば、重度のアルコール消費）がない状態での肝臓脂肪症の存在がある。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する患者には、炎症、肝細胞損傷または繊維症有りまたは無しの肝臓脂肪症がある。

本発明の文脈におけるＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、およびＮＡＦＬＤ関連肝線維症にさらに分けられる。したがって、本発明に従いＮＡＦＬＤを有する患者は、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨおよび／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症と診断されるはずである。特に繊維症は、典型的にはＮＡＳＨを有する個体中に様々な程度で存在し得る。ＮＡＦＬでは、肝細胞膨張および炎症の進行の形跡無しに肝臓脂肪症が存在するが、一方ＮＡＳＨでは、肝臓脂肪症は、アルコール性脂肪性肝炎と組織学的に区別不能であり得る肝臓炎症を付随する。Ｒａｔｚｉｕら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２０１６年、ｖｏｌ．１５０、１１４７～１１５９頁）およびＫｌｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｂｅｄｏｓｓａ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２０１５年、ｖｏｌ．１４９、１３０５～１３０８頁）によれば、脂肪症以外にある程度炎症した肝細胞膨張の存在によって、ＮＡＦＬとＮＡＳＨは区別される。ＮＡＳＨを記載するために使用されている他の用語には、偽アルコール性肝炎、アルコール様肝炎、脂肪肝肝炎、脂肪壊死症、および糖尿病性肝炎がある。

肝線維症は、多くのタイプの慢性肝疾患に特徴的である細胞外マトリックスタンパク質の蓄積と共に、肝臓に対する慢性的損傷から生じる。先進国における肝線維症の主な原因には、慢性ＨＣＶ（Ｃ型ウイルス肝炎）感染、アルコール乱用、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）がある。細胞外マトリックスタンパク質の蓄積は、繊維性瘢痕の形成によって肝臓構造を変形させ、再生肝細胞の小結節の二次的発達によって肝硬変が明確になる（Ｂａｔａｌｌｅｒ ａｎｄ Ｂｒｅｎｎｅｒ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００５年、ｖｏｌ．１１５、２０９～２１８頁）。

非アルコール性脂肪性肝炎は、アルコール性肝炎、ＮＡＳＨはあるが肝臓損傷を引き起こすことが知られている量のアルコールは消費しない患者において見られる所見と同一である、肝生検の所見によって特徴付けられる臨床疾患である。ＮＡＳＨがある患者は、典型的には肥満、中年または高齢であり、無症候性肝肥大があり、糖尿病または高脂血症状態にあり、無関係な医学的問題がある。肝生検材料の分析は診断の土台となるものであり、肝臓の形態学的所見は、軽度の脂肪変性および炎症から、細胞変性、繊維症、およびマロリーヒアリン小体の存在有りまたは無しの肝硬変の範囲に及ぶ。

ＮＡＳＨは長期間にわたり無症候性であり得るが、肝硬変または肝細胞癌（ＨＣＣ）に進行する可能性がある。したがって、ＮＡＦＬＤ関連肝硬変およびＮＡＦＬＤ関連肝細胞癌を、本明細書中ではＮＡＳＨの後遺症とも呼ぶ。ＮＡＳＨから肝硬変に進行するリスクは、繊維症が進行した患者において非常に高い。ＮＡＦＬＤ関連肝硬変は、この疾患からＮＡＦＬＤ関連ＨＣＣへのさらなる発症における重大な危険因子である。しかしながら、肝硬変がないＮＡＳＨ患者においてＮＡＦＬＤ関連ＨＣＣが発症する可能性もある。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は世界規模で見られ、西側先進国では最も一般的な代謝性肝障害であり、ＮＡＦＬＤの主な危険因子は、中枢肥満、２型糖尿病、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームが一般的である。米国では、幾つかの試験が１０～４６パーセントのＮＡＦＬＤの罹患率を報告し、大部分の生検ベースの試験は３～５パーセントのＮＡＳＨの罹患率を報告する。世界規模では、６～３５パーセントのＮＡＦＬＤの罹患率が報告されている（メジアン２０パーセント）（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＣＤら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１１年：１４０（１）：１２４～３１頁；Ｖｅｒｎｏｎ Ｇら、Ａｌｉｍｗｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１１年：３４（３）：２７４～８５頁；Ｌａｚｏ Ｍら、Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２０１３年；１７８（１）：３８～４５頁）。アジア－太平洋地域におけるＮＡＦＬＤの罹患率の推定値は、試験集団に応じて５～３０パーセントの範囲に及ぶ（Ａｍａｒａｐｕｒｋａｒ ＤＮら、Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２００７年；２２：７８８～９３頁）。

大部分の患者は、人生の４０代または５０代においてＮＡＦＬＤと診断される。幾つかの試験は性別のＮＡＦＬＤ分布に関して様々であり、幾つかの試験はＮＡＦＬＤが女性でより一般的であると示唆し、他の試験はＮＡＦＬＤが男性でより一般的であると示唆する。ＮＡＳＨの罹患率には民族的差異があるようである。米国内多民族の、集団ベースの試料からの２２８７対象における肝臓内トリグリセリド含有量の試験によって、白人（３３パーセント）または黒人（２４パーセント）と比較して、ヒスパニックにおける肝臓脂肪症の高い罹患率（４５パーセント）が分かった（Ｂｒｏｗｎｉｎｇ ＪＤら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００４年；４０：１３８７～９５頁）。ヒスパニックにおける高い罹患率は肥満の高罹患率によって説明されたが、黒人の低い罹患率は、体格指数およびインスリン感受性の制御後も続いた。

非アルコール性脂肪性肝疾患の病状は完全には解明されていない。最も広く支持されている理論は、肝臓脂肪症、およびおそらく脂肪性肝炎ももたらす、主要メカニズムとしてのインスリン抵抗性を示唆する。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）がある大部分の患者は無症候性であるが、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）がある数名の患者は、疲労、倦怠感、および漠然とした右上腹部不快感を訴える可能性がある。検査室の試験によって多量の肝臓アミノトランスフェラーゼが明らかになり、または腹部イメージングで肝臓脂肪症が偶然検出されたので、これらの患者はさらに注目される可能性がある。脂肪性肝炎の発症後、単純脂肪症と比較して肝硬変のリスクが増大する。Ｂｅｒｔｏｔ ａｎｄ Ａｄａｍｓからの近年の出版物（Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１６年；１７（５）：７７４～８５頁）によれば、ＮＡＦＬＤがある患者のＮＡＳＨへの、ＮＡＦＬＤから繊維症があるＮＡＳＨへの、ＮＡＳＨからＮＡＦＬＤ関連肝硬変への、および繊維症があるＮＡＳＨから肝細胞癌への進行率が分析されている。ＮＡＳＨがある患者では肝硬変に進行する明らかなリスクの増大があり、ＮＡＦＬＤがある患者の約２５％は３年の期間内にＮＡＳＨに進行する可能性がある。ＮＡＳＨが確定したのち、追加の危険因子に応じて、最大３８％の患者が経時的にＮＡＦＬＤ関連肝硬変を発症する。

前述のように、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防および／または治療する方法における、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、またはこのような化合物を含む医薬組成物の使用が特に意図される。特定の実施形態では、予防および／または治療する病状は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症である。

特定の好ましい実施形態では、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、またはこのような化合物を含む医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を予防および／または治療する方法における使用のためのものである。ＮＡＳＨは異なる段階の肝線維症と関連し得る、または関連し得ない。

ＮＡＳＨと炎症を伴う脂肪症の区別を正確に評価するのに好ましい手段は、現在は肝生検材料の組織学的評価である。２００５年、ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ ＮＡＳＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＣＲＮ）は、臨床試験において使用するための、いわゆる「ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）」を開発した（Ｋｌｅｉｎｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２００５年、ｖｏｌ．４１、１３１３～１３２１頁）。他のスコアリングシステムを使用して、ＮＡＦＬＤおよびその構成要素の重症度を診断することもできる。

ＮＡＳは、短期ではおそらく可逆性である活性障害の特徴を具体的には含む。ＮＡＳは（ｉ）脂肪症、（ｉｉ）小葉炎症および（ｉｉｉ）肝細胞膨張に関するサブスコアの非加重合計値として定義される。それぞれのサブスコアは、以下の表２中に記載したように半定量的に等級分けされる。

通常、＞５％の肝細胞、ＮＡＳＨにおける脂肪症の存在によって、さらに任意の程度の肝細胞膨張および任意の量の小葉炎症性浸潤の存在によってＮＡＦＬＤが定義される（Ｂｅｄｏｓｓａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１５年、ｖｏｌ．５６、１７５１～１７５９頁）。

本発明に従ったＮＡＦＬＤとＮＡＳＨの診断結果は、以下の表３中に記載する：

したがって本発明の文脈では、少なくとも脂肪症に関するサブスコア（本明細書中で時折「脂肪症サブスコア」または単に「脂肪症スコア」とも呼ぶ）が１以上である場合、患者はＮＡＦＬＤに罹患していると診断する。ある程度の炎症（本明細書中で時折「炎症サブスコア」または単に「炎症スコア」とも呼ぶ）有りまたは無しの（本明細書中で時折「膨張サブスコア」または単に「膨張スコア」とも呼ぶ）肝細胞膨張の存在によって、ＮＡＦＬまたは単純脂肪症とＮＡＳＨを区別することができる。本文脈では、膨張の消失（サブスコア＝０）、および小葉炎症の消失または軽度の小葉炎症のみの残存（サブスコア＝０または１）のいずれかとしてＮＡＳＨ解像値を定義している（Ｋｌｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｂｅｄｏｓｓａ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２０１５年、ｖｏｌ．１４９、１３０５～１３０８頁）。この定義を表３中に記載する診断アルゴリズムに使用した。

本発明の化合物の有効性を評価するため、ＮＡＳだけでなく繊維症スコアも決定する。繊維症スコアは、例えば以下の表４中に要約した、Ｋｌｅｉｎｅｒら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２００５年、ｖｏｌ．４１、１３１３～１３２１頁、本明細書中で「クレイナーの繊維症スコア」とも呼ぶ）に従い決定することもできる。

ＮＡＳがＮＡＦＬおよびＮＡＳＨの程度を決定する一方で（高いスコアは高い疾患活性を意味する）、クレイナーの繊維症スコアは繊維症進行の程度を決定する。繊維症がさらに進行しない場合、ＮＡＳの低減のみが関連する。したがって、クレイナーの繊維症スコアの悪化（すなわち増大）がない状態で、ＮＡＳにおける無悪化（すなわち増大）または改善（低いスコア）、詳細には肝細胞膨張の消失（膨張スコア＝０）がある場合、治療に対する良い応答がある。

本発明の文脈では、原則として、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を単独で用いて直接、意図される医学的使用を実施することができる。しかしながら、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は通常、前に定義した医薬組成物中に提供される。

幾つかの実施形態では、式Ａの化合物を含む医薬組成物はＮＡＦＬＤを治療する方法における使用のためのものであり、脂肪症サブスコアが＞０であるとき、患者はＮＡＦＬＤに罹患していると考える。

幾つかの実施形態では、式Ａの化合物を含む医薬組成物はＮＡＦＬを治療する方法における使用のためのものであり、脂肪症が存在するが（サブスコア＞０）、膨張サブスコアが０であり炎症サブスコアは０または１であるとき、患者はＮＡＦＬに罹患していると考える。幾つかの実施形態では、患者は０のクレイナーの繊維症スコアを有し（繊維症がないＮＡＦＬＤ）、一方他の実施形態では、患者は＞０および＜４のクレイナーの繊維症スコアを有する（繊維症があるＮＡＦＬＤ）。

式Ａの化合物を含む医薬組成物はヒト患者を治療する方法における使用のためのものであることが、詳細には想像される。これらのヒト患者は詳細には成人患者（すなわち年齢１８才以上）、より詳細には年齢１８才以上と年齢７５才以下の間の患者である。さらに患者は、詳細には２５以上の、より詳細には２５ｋｇ／ｍ^２以上４５ｋｇ／ｍ^２以下の体格指数（ＢＭＩ）を有する。特定の実施形態では、患者は年齢１８才以上であり２５以上のＢＭＩを有する。

幾つかの実施形態では、式Ａの化合物を含む医薬組成物はＮＡＳＨを治療する方法における使用のためのものであり、患者は詳細にはヒト患者であり、脂肪症と肝細胞膨張（それぞれサブスコア＞０）および任意の程度の炎症（サブスコア０～３）、または代替的に、＜４のクレイナーの繊維症スコアで肝細胞膨張がない状態（サブスコア＝０）において、脂肪症（サブスコア＞０）と炎症の進行（サブスコア＞１）が存在する場合、ＮＡＳＨを有すると診断される。幾つかの実施形態では、患者は０のクレイナーの繊維症スコアを有し（繊維症がないＮＡＳＨ）、一方他の実施形態では、患者は＞０および＜４のクレイナーの繊維症スコアを有する（繊維症があるＮＡＳＨ）。

特定の好ましい実施形態によれば、本発明は、ヒト患者においてＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、詳細には配列番号１に関するものであり、治療開始時に（ｉ）脂肪症および肝細胞膨張スコアが＞０であり、または肝細胞膨張がない状態において、脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、かつ（ｉｉ）＞０および＜４のクレイナーの繊維症スコアが測定されるとき、患者はＮＡＳＨに罹患していると考える。

特定の実施形態に従い、ＮＡＳが低減しクレイナーの繊維症スコアが増大しない場合、ＮＡＳＨの治療は成功と考える。

他の実施形態に従い、ＮＡＳが増大せずクレイナーの繊維症スコアが低減する場合、ＮＡＳＨの治療は成功と考える。

肝硬変を予防および／または治療する、詳細には治療する方法における、一般式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用も、本発明によって包含される。肝硬変は慢性的アルコール乱用によって、または慢性ウイルス性肝炎（例えば、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎）によって引き起こされる可能性がある。さらに、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）またはＮＡＳＨは、肝硬変（ＮＡＦＬＤ関連肝硬変）に進行する可能性がある。肝硬変の合併症は、水痘中出血、腹水、特発性細菌性腹膜炎、肝性脳障害、肝細胞癌、肝腎症候群、および肝肺症候群を含む可能性がる。これらの合併症は、重度の社会経済的負担と関係する。したがって幾つかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は肝硬変、詳細にはＮＡＦＬＤ関連肝硬変を治療する方法における使用のためのものであり、患者は詳細にはヒト患者であり、４のクレイナーの繊維症スコアが測定されるとき、肝硬変を有すると診断される。

肝細胞癌とも呼ばれＨＣＣと略される肝細胞癌腫を予防および／または治療する、詳細には治療する方法における、一般式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が、本発明によってさらに包含される。ＨＣＣは主に肝硬変によって引き起こされるが、Ｂ型またはＣ型肝炎がある患者も、肝硬変なしのＨＣＣを発症するリスクが高い。したがって幾つかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ＨＣＣ、詳細にはＮＡＦＬＤ関連ＨＣＣを治療する方法における使用のためのものである。ＨＣＣに関する診断基準およびアルゴリズムは、米国肝臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）（ＡＡＳＬＤ）によって公開されている（Ｂｒｕｉｘ Ｊら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１１年；５３（３）：１０２０～２２頁）。

本発明の他のさらなる態様は、ＮＡＳＨおよび少なくとも１つの追加の病状または危険因子の並行群予防または治療、詳細には治療における、式Ａの二重ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体アゴニストの使用である。ＮＡＳＨと同時に治療するのに適した病状および危険因子には、肥満症、２型糖尿病、脂質異常症および他の代謝障害があるが、これらだけには限られない。幾つかの実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ＮＡＳＨと２型糖尿病の同時治療における使用のためのものである。他の実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ＮＡＳＨと肥満症の同時治療における使用のためのものである。他のさらなる実施形態によれば、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症の同時治療における使用のためのものである。

患者を肥満であると定義する標準基準は、少なくとも３０の体格指数（ＢＭＩ）であるが、他の適切な基準に従い肥満を決定することもできる。したがって、本出願の幾つかの実施形態では、３０以上のＢＭＩが測定されるとき、患者は肥満であると考える。

本発明の幾つかの実施形態の文脈では、７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度が測定されるとき、患者は２型糖尿病に罹患していると考える。幾つかの実施形態では、経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度が測定されるとき、患者は２型糖尿病に罹患していると考える。幾つかの実施形態では、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）の糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃ値が測定されるとき、患者は２型糖尿病に罹患していると考える。２型糖尿病に罹患した患者に２つ以上の前述の基準が適合する可能性はあるが、一基準の達成が本発明の文脈での診断に充分であると考えられる。対照的に、前に定義した基準に一つも適合しない場合、患者は糖尿病に罹患していないと考える。

したがって、本発明の幾つかの実施形態によれば、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、２型糖尿病および肥満症に罹患した患者ではなく、ＮＡＳＨに罹患した患者のＮＡＳＨを治療する際における使用のためのものである。この患者群は
（ｉ）脂肪症（スコア＞０）と肝細胞膨張（スコア＞０）および任意の程度の炎症（スコア０～３）、または代替的に、それぞれ＜４のクレイナーの繊維症スコアで肝細胞膨張がない状態（スコア＝０）において、脂肪症（スコア＞０）と炎症の進行（スコア＞１）を示す（ＮＡＳＨ基準）；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度、および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）の糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃ値を有する（２型糖尿病基準）；
（ｉｉｉ）３０未満のＢＭＩを有する、すなわち肥満の範囲内にない（肥満基準）
と定義付けできる。

本発明のさらなる実施形態によれば、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、肥満症ではなく、ＮＡＳＨに罹患し同時に２型糖尿病に罹患した患者のＮＡＳＨを治療する際における使用のためのものである。この患者群は
（ｉ）脂肪症（スコア＞０）と肝細胞膨張（スコア＞０）および任意の程度の炎症（スコア０～３）、または代替的に、それぞれ＜４のクレイナーの繊維症スコアで肝細胞膨張がない状態（スコア＝０）において、脂肪症（スコア＞０）と炎症の進行（スコア＞１）を示す（ＮＡＳＨ基準）；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）の糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃ値を有する（２型糖尿病基準）；
（ｉｉｉ）３０未満のＢＭＩを有する、すなわち肥満の範囲内にない（肥満基準）
と定義付けできる。

本発明のさらなる実施形態によれば、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、２型糖尿病ではなく、ＮＡＳＨに罹患し同時に肥満症に罹患した患者のＮＡＳＨを治療する際における使用のためのものである。この患者群は
（ｉ）脂肪症（スコア＞０）と肝細胞膨張（スコア＞０）および任意の程度の炎症（スコア０～３）、または代替的に、それぞれ＜４のクレイナーの繊維症スコアで肝細胞膨張がない状態（スコア＝０）において、脂肪症（スコア＞０）と炎症の進行（スコア＞１）を示す（ＮＡＳＨ基準）；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度、および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）の糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃ値を有する（２型糖尿病基準）；
（ｉｉｉ）３０以上のＢＭＩを有する、すなわち肥満の範囲内である（肥満基準）
と定義付けできる。

本発明の他のさらなる実施形態によれば、式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、ＮＡＳＨに罹患し、同時に２型糖尿病と肥満症の両方に罹患した患者のＮＡＳＨを治療する際における使用のためのものである。この患者群は
（ｉ）脂肪症（スコア＞０）と肝細胞膨張（スコア＞０）および任意の程度の炎症（スコア０～３）、または代替的に、それぞれ＜４のクレイナーの繊維症スコアで肝細胞膨張がない状態（スコア＝０）において、脂肪症と炎症の進行（スコア＞１）を示す（ＮＡＳＨ基準）；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）の糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃ値を有する（２型糖尿病基準）；
（ｉｉｉ）３０以上のＢＭＩを有する、すなわち肥満の範囲内である（肥満基準）
と定義付けできる。

さらに、ＮＡＳＨまたはＮＡＳＨおよび少なくとも１つの追加の病的危険因子が、１つまたはそれ以上のさらなる治療活性成分と組み合わせて式Ａの化合物を含む医薬組成物によって治療されることは、本発明に包含される。１つまたはそれ以上のさらなる治療活性成分は、異なる投与頻度で、異なる投与経路によって別々に、同時に、逐次に投与することができる。

方法
Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎら（Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１６年、ｖｏｌ．８、６７３～６８４頁）中に記載されたように、マウスのＮＡＳＨモデル（ネズミ食誘導型ＮＡＳＨモデル）において試験化合物を調べた。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、ＡＭＬＮ食として以前に記載された（Ｃｌａｐｐｅｒら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１３年、ｖｏｌ．３０５、Ｇ４８３～Ｇ４９５頁）高脂肪（４０％、これらの１８％はトランス脂肪）、炭水化物（４０％、これらの２０％はフルクトース）およびコレステロール（２％）の食餌（Ｄ０９１００３０１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ、米国）に自由にアクセスさせた。対照群には、げっ歯類用通常食を続けた（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４、Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎ、デンマーク）。

食餌の２６週後、ベースラインでのＮＡＳＨおよび繊維症の組織学的評価のため肝生検を実施した。この目的のため、約１００ｍｇの肝臓組織を左外側小葉から回収し、４％パラホルムアルデヒド中に一晩固定し、パラフィン包埋し切片にした（厚さ３μｍ）。組織学的評価のため、切片をヘマトキシリン、エオシンまたはシリウスレッドで染色し、次いでＶｉｓｉｏｍｏｒｐｈソフトウエア（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、デンマーク）で分析した。組織学的スコアリングは、この試験のことを知らない病理学者によって実施された。ＮＡＦＬＤ活性スコアおよび繊維症スコアは、Ｋｌｅｉｎｅｒら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２００５年、ｖｏｌ．１４、１３１３～１３２１頁）によって略述された臨床基準に従い決定した。

体重および繊維症の程度に従い、異なる幾つかの治療群に動物をランダムに分けた。治療期間は８週間であり、その間動物にはＡＭＬＮ食を続けた。１日１回または１日２回皮下注射によって化合物を与えた。ＡＭＬＮ食での賦形剤治療動物と、げっ歯類用通常食での未治療動物を対照として含めた。群の大きさは８～１４匹の動物であった。

治療後、末期肝臓試料を回収し生検前試料に関して分析した。

本発明を、以下の実施例によりさらに例証する。

ネズミ食誘導型ＮＡＳＨモデルにおける二重ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体アゴニストの有効性の調査
二重アゴニストＧＬＰ１Ｒ／ＧＣＧＲアゴニストペプチドを、方法セクション中に記載したようにネズミのＮＡＳＨモデルにおいて調べた。治療期間は８週間であり、その間動物にはＮＡＳＨ誘導型ＡＭＬＮ食を続けた。ＧＬＰ１Ｒ特異的アゴニスト、リラグルチド（配列番号４）を参照化合物として含めた。

結果：
ネズミ食誘導型ＮＡＳＨモデルにおいて、３つのＧＬＰ１Ｒ／ＧＣＧＲ二重アゴニストペプチド（配列番号１、配列番号２および配列番号３）を調べた。

ネズミ食誘導型ＮＡＳＨモデルにおいて、（いずれも皮下注射により）以下の用量で化合物を投与した：リラグルチド（配列番号４）、２００μｇ／ｋｇ、毎日、配列番号１、１０μｇ／ｋｇ、１日２回または３０μｇ／ｋｇ、１日２回と比較して、リラグルチド（配列番号４）、１００μｇ／ｋｇ、１日２回と比較して、配列番号２、１０μｇ／ｋｇ、１日２回、配列番号３、３０μｇ／ｋｇ、毎日。

配列番号２の化合物の治療効果を図１中、リラグルチド（配列番号４）と比較した配列番号３の化合物の治療効果を図２中、およびリラグルチド（配列番号４）と比較した配列番号１の化合物の治療効果を図３中に要約する。

ＡＭＬＮ食の２６週後、異なる治療群に割り当てられた群中の動物の平均体重は３６～４０グラムであり、一方げっ歯類用通常食を続けたマウスは２９～３２グラムの体重であった。８週間の治療期間全体で、賦形剤治療マウスは最大２グラム体重が増量した。対照的に、リラグルチドまたはＧＬＰ１Ｒ／ＧＣＧＲ二重アゴニストを与えた動物は有意な体重減少を示した。

配列番号２に関して、ベースラインに対する体重減少は２．８グラム（７．７％）であり、一方で同じ試験中の賦形剤治療動物は２．１グラム（５．６％）増量した。すなわち、賦形剤に対する体重減少は４．９グラム、またはベースラインで１３．５％の体重であった（図１ａ）。

配列番号３の８週間の投与によって、動物は３．９グラム（１０．５％）減少し、一方で賦形剤を注射したマウスは１．１グラム（３．０％）増量した。同じ試験中で、８週間にわたるリラグルチド（配列番号４）の注射は３．２グラムの体重減少と関連があった（ベースラインで８．７％の体重、図２ａ）。

８週間にわたり１日２回、１０μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇいずれかの配列番号１で治療した動物は、それぞれ３．０グラム（８．５％）または３．９グラム（１１．４％）体重減少した。この試験では、賦形剤治療マウスは０．５グラム（１．３％）増量し、一方１００μｇ／ｋｇのリラグルチド（配列番号４）で１日２回治療した動物は２．４グラム体重減少した（６．４％、図３ａ））。

体重の変化は、試験したリラグルチドの賦形剤と全ての二重ＧＬＰ１Ｒ／ＧＣＧＲアゴニストとの間において非常に有意に異なった一方で（ｐ＜０．００１）、同じ実験中で試験した二重アゴニストとリラグルチドの間で有意に異なることはなかった。

配列番号２の化合物を用いた治療（１０μｇ／ｋｇ、１日２回）は２．３ポイントのＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の低減をもたらし、一方で賦形剤治療群に関しては０．２ポイントのわずかな増大があった（図１ｂ、ｃ）。ＮＡＳの３つ全ての構成要素、すなわち脂肪症、炎症および肝細胞膨張スコアに関してスコアの低減が見られた（図１ｄ）。さらに、賦形剤群と比較して繊維症の改善があった。平均繊維症段階は賦形剤群では変化しなかったが、配列番号２の化合物で治療した群において、それは１．２～０．６に低下した（図１ｅ）。

８週間にわたり配列番号３の化合物（３０μｇ／ｋｇ、毎日）またはリラグルチド（２００μｇ／ｋｇ、毎日）を用いた治療も、賦形剤治療動物と比較してＮＡＳ対ベースラインの有意な改善をもたらした（図２ｂ、ｃ）。賦形剤群において０．８ポイントＮＡＳが増大した一方で、それは配列番号３の化合物で治療した群では１．６ポイント、リラグルチド群では０．３ポイント低下した。特に、配列番号３の治療効果は、賦形剤（ｐ＜０．００１）とリラグルチド（ｐ＜０．０５）の両方に対して統計学的に有意であった。平均繊維症スコアは賦形剤治療によって０．１ポイント増大し、配列番号４を用いた治療によって０．２ポイント増大し、一方それは配列番号３の化合物で治療した動物において不変であった（図２ｄ）。平均ベースライン繊維症スコアはそれぞれ、賦形剤群および配列番号３で治療した群に関して１．５、リラグルチド（配列番号４）群に関して１．４であった。

１日２回１０もしくは３０μｇ／ｋｇでの配列番号１の化合物、または１日２回１００μｇ／ｋｇでのリラグルチドは、賦形剤と比較してＮＡＳ対ベースラインの有意な改善をもたらした。平均ＮＡＳは賦形剤治療動物において０．２ポイント増大した一方で、それは１０μｇ／ｋｇの配列番号１によって２．０ポイント、３０μｇ／ｋｇの配列番号１によって１．９ポイント、リラグルチドによって１．１ポイント低下した（図３ｂ、ｃ）。配列番号１の化合物を用いたＮＡＳの改善は、３０μｇ／ｋｇ用量のリラグルチドを用いた場合より有意に優れていた（ｐ＜０．０５）。繊維症の改善の傾向が両用量の配列番号１の化合物に関して示されたが（図３ｅ）、賦形剤またはリラグルチド（配列番号４）治療動物に関しては示されなかった。ベースライン繊維症レベルは群全体中で類似していた（１．３～１．６）。

したがって、本発明の二重ＧＬＰ１Ｒ／ＧＣＧＲアゴニストペプチドの代表例が、ＧＬＰ１Ｒアゴニストリラグルチドと比較して同程度の体重減少で、ＮＡＦＬＤ活性スコアの顕著な改善をもたらしたことが実証された。

配列番号１を含有する製剤を用いた、生検で証明済みの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の４８週間治療
この実施例の主題は、２型糖尿病および生検で証明済みの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）有りおよび無しの患者における、疾患進行に対する１日１回２００μｇの皮下用量での配列番号１、二重ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストの影響を評価するための、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の４８週試験である。

推定患者登録数は約６０～１２０の無作為化患者である。

一次試験の目的は、繊維症悪化がない状態におけるＮＡＦＬＤ活性スコア０の膨張構成要素として定義した、治療後１２か月対ベースラインの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の組織学的消炎に対する、１日１回２００μｇの皮下（ＳＣ）用量での配列番号１対プラセボの影響を比較することである。

二次試験の目的は、特にベースラインから１２カ月までの：
●（治療後６カ月対ベースラインと治療後１２カ月対ベースラインの）肝臓全体脂肪含有量で計算した核磁気共鳴ベースのプロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）の変化
●１２カ月での全体ＮＡＦＬＤ活性スコアの変化
●１２カ月でのＮＡＦＬＤ活性スコアの個々の構成要素（脂肪症、肝細胞膨張、小葉炎症）の変化
●１２カ月でのクレイナーの繊維症段階の変化
●配列番号１の化合物の薬物動態
を評価することである。

試験設計は、配列番号１対プラセボに関する、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、平行治療群試験の試験設計である。

配列番号１またはプラセボを、配列番号１または適合プラセボ５００μｇ／ｍＬの濃度で、３ｍＬ注射溶液を含有するカートリッジ中に注射溶液として提供する。Ｔａｃｔｉｐｅｎ（登録商標）インジェクターを使用して、皮下用量の配列番号１および適合プラセボを送達する。（開始用量後の）３用量工程は、用量滴定中、配列番号１が１日１回（毎日）皮下２００μｇの最終標的用量、１日あたり６０－１２０－１６０－２００μｇに達するように計画する。

クリニック往診日以外、配列番号１とプラセボの両方に関して、用量は午前中同時に、および朝食後約１時間で投与しなければならない。クリニック往診日には、午前中の血液検査／ＥＣＧ測定後に配列番号１とプラセボを投与し、ＰＫサンプリングタイムで調整しなければならない。

配列番号１および適合プラセボ治療レジメンは、以下のように、維持量に達する前に３週間の用量増大期間を含むよう計画する：
●活性薬物：１週間毎後に３用量増大工程（重大な耐性問題［例えば、悪心嘔吐］が観察されない場合）：
○６０μｇ、すなわち１２Ｕ／（第１日～第７日）
○１２０μｇ、すなわち２４Ｕ／（第８日～第１４日）
○１６０μｇ、すなわち３２Ｕ／（第１５日～第２１日）
○２００μｇ、すなわち４０Ｕ（第２２日以降、この用量は４９週間投与するものとする）
●プラセボ：患者には同じ用量増大レジメンを割り当てる。

無作為化時、無作為化した全ての患者は１日あたり６０μｇの用量工程で開始する。重大な耐性問題（例えば、悪心嘔吐）が観察されない場合、１週間の治療後に用量を１日あたり１２０μｇに増大する。重大な耐性問題（例えば、悪心嘔吐）が観察されない場合、さらに１週間後に用量を１日あたり１６０μｇにさらに増大する。重大な耐性問題（例えば、悪心嘔吐）が観察されない場合、さらに１週間後に用量を１日あたり２００μｇにさらに増大する。

同じ用量増大レジメンスキームを、ただし配列番号１の代わりにプラセボを用いて、プラセボ治療群に割り当てた患者に実施する。次いで毎日の維持量レベルを、残りの治療期間にわたって続ける（最終用量で合計４９週間）。

一次試験の終点は、１２カ月でのクレイナーの繊維症スコアの悪化がない状態で、ベースラインと比較した、肝細胞膨張スコア＝０および小葉炎症の不在（スコア＝０）または軽度の小葉炎症の存在（スコア＝１）として定義されるＮＡＳＨの解明である。

二次試験の終点は、特に、肝臓全体脂肪負荷で計算したＭＲＩ－ＰＤＦＦの変化、全体ＮＡＦＬＤ活性スコアの変化、ＮＡＦＬＤ活性スコアの個々の構成要素（脂肪症、肝細胞膨張、小葉炎症）の変化、クレイナーの繊維症段階の変化、ならびに見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、体積分布（Ｖ／Ｆ）、およびＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}レベルを含めた薬物動態パラメーターである。

患者はプラセボまたは配列番号１のいずれかに割り当てる。ほぼ同数の患者が２治療群（プラセボ、配列番号１）のそれぞれに存在する。

スクリーニング期間は最大６週間続く。無作為化後１２カ月で肝生検により有効性を評価し、そのために患者を、地元のガイダンスに従い生検後最大４８時間入院させることが可能であり、治療後フォローアップ期間は２８日である。

試験集団に関する組み入れ基準は以下の通りである：
（無作為化前の最近６カ月以内の）ＮＡＳＨおよび再分析に利用可能なＦＦＰＥ－肝臓試料の存在を組織学的に確認した、１８才以上７５才以下の年齢の男性および女性患者。スクリーニング期間中に肝生検を実施することができる。ＮＡＳＨの組織病理学的確認は主要な中心的検査室によって行われる。ＮＡＦＬＤ活性スコアは４以上でなければならない。患者はダイエット／エクササイズ状態でなければならず、糖尿病患者の場合、スクリーニング前に少なくとも３カ月間（１日あたり１５００ｍｇ以上の安定用量または最大許容用量の）メトホルミンで治療する。署名入りのインフォームドコンセントが必要である。

主な除外基準は以下の通りである：
●ＮＡＦＬＤスコアの個々の構成要素（脂肪症、膨張、門脈周囲炎症）のいずれかが＜１である
●４のクレイナーの繊維症スコア
●インスリン依存型糖尿病
●スクリーニング往診時でのＨｂＡ１ｃ＞１０．０％
●スクリーニング時（往診１）での中心的検査室によりＦＰＧ＞２７０ｍｇ／ｄＬ
●無作為化前に反復試験によって確認
●ＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ^２または＞４５．０ｋｇ／ｍ^２
●１型糖尿病の診断歴
●メトホルミン以外のグルコース降下剤（複数可）を用いた治療
●現在スクリーニング中またはスクリーニング前３カ月以内
●短期の症状発現（複数可）を除いた、過去のインスリン使用
●（１５連続日数以下の）併発疾患の治療、または最近６カ月以内のインスリン使用
●ＧＬＰ－１アナログの使用の禁忌（複数可）
●制御し難い高血圧（スクリーニング時に安静時収縮期血圧［ＳＢＰ］＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期血圧［ＤＢＰ］＞９５ｍｍＨｇ）
●スクリーニング往診時に４５０ｍｓを超える長期ＱＴ症候群および／またはＱＴｃの病歴
●膵炎または膵臓切開による病歴
●外科手術による体重減少の病歴
●甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の個人的もしくは直系家族性病歴、またはＭＴＣの素因がある遺伝子状態
●ＧＬＰ－１受容体アゴニストまたはＧＬＰ－１アナログのクラスに属する薬物への事前の何らかの曝露
●グルカゴンに対する禁忌または周知の過敏症反応
●肝臓移植、肝細胞癌（ＨＣＣ）、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ）の過去の病歴
●症候群、悪性腫瘍（治療済み皮膚悪性腫瘍を除き最近３年以内）
●肝臓に関する他の病因（すなわち薬物起因性、ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ヘモクロマトーシス、α１アンチトリプシン欠乏症、ウイルソン病）
●無作為化前３カ月以内の、治験薬療法または作用物質の何らかの臨床試験への関与
●ＮＡＳ＜４
●小児のＢ型またはＣ肝硬変
●肝臓中酵素＞正常の１０倍上限
●最近５年以内に男性に関して１週間あたり＞２１単位（２１０ｇ）、女性に関して＞１４単位（１４０ｇ）の平均アルコール消費
●診断用肝生検材料を得た後の５％を超える体重減少
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗体に関する周知の陽性

前述の情報は、臨床試験における患者の潜在的関与と関連した、全ての考慮事項の含有を意図するものではない。

配列番号１を含有する製剤を用いた、生検で証明済みの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の５２週間治療
この実施例の主題は、プラセボと比較した、２型糖尿病および生検で証明済みの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）有りおよび無しの患者における、疾患進行に対する１日１回最大１２０μｇまたは２００μｇいずれかの皮下用量での配列番号１、二重ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストの２用量コホートの影響を評価するための、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の５２週試験である。

推定患者登録数は約９０～１５０の無作為化患者である。

一次試験の目的は、組織病理学的に確認されたＮＡＳＨがある糖尿病および非糖尿病患者における繊維症悪化がない状態での非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の解明に関する、プラセボおよびベースラインと比較した、１日１回最大１２０μｇおよび最大２００μｇいずれかの皮下用量での配列番号１の２用量コホートの用量応答関係を評価することである。

二次試験の目的は、特にベースラインから１２カ月までの：
●（治療後６カ月対ベースラインと治療後１２カ月対ベースラインの）肝臓全体脂肪含有量で計算した核磁気共鳴ベースのプロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）の変化
●１２カ月での全体ＮＡＦＬＤ活性スコアの変化
●１２カ月でのＮＡＦＬＤ活性スコアの個々の構成要素（脂肪症、肝細胞膨張、小葉炎症）の変化
●１２カ月でのクレイナーの繊維症段階の変化
●配列番号１の化合物の薬物動態
を評価することである。

試験設計は、２用量レベルの配列番号１対プラセボに関する、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、平行治療群試験の試験設計である。

配列番号１またはプラセボを、配列番号１または適合プラセボ５００μｇ／ｍＬの濃度で、３ｍＬ注射溶液を含有するカートリッジ中に注射溶液として提供する。Ｔａｃｔｉｐｅｎ（登録商標）インジェクターを使用して、皮下用量の配列番号１および適合プラセボを送達する。（開始用量後の）適切な数の用量工程は、用量滴定中、配列番号１が１日１回（毎日）皮下１２０μｇまたは皮下２００μｇいずれかの最終標的用量に達するように計画する。滴定期は最終用量の許容性を最適化することを意図し、それは初回用量後１４週間以内に到達しなければならない。

クリニック往診日以外、配列番号１とプラセボの両方に関して、用量は午前中同時に、および朝食後約１時間で投与しなければならない。クリニック往診日には、午前中の血液検査／ＥＣＧ測定後に配列番号１とプラセボを投与し、ＰＫサンプリングタイムで調整しなければならない。

配列番号１および適合プラセボの２用量コホートの治療レジメンは、以下のように、最大１４週間後維持量に達する前に用量増大期間を含むよう計画する：
●活性薬物の２コホート：適切な数の週１回の用量増大工程（重大な耐性問題［例えば、悪心嘔吐］が観察されない場合）：
○２０μｇ、すなわち４Ｕ、第０週、第１日～第７日
○４０μｇ、すなわち８Ｕ、最速第１週に到達、第８日～第１４日
○６０μｇ、すなわち１２Ｕ、最速第２週に到達、第１５日～第２１日
○Ｅｔｃ．
○１２０μｇ、すなわち２４Ｕ、最速第５週に到達、第３６日～第４２日
○１４０μｇ、すなわち２８Ｕ、最速第６週に到達、第４３日～第４９日
○Ｅｔｃ．
○２００μｇ、すなわち４０Ｕ、最速第９週に到達、第６４日～第７０日
○試験投薬の耐性に応じて、用量漸増は一時停止することができ、用量は低減することができ、用量は再度増大することができる。
●プラセボ：患者には同じ用量増大レジメンを割り当てる。
●第１４週、第９９日後、さらなる用量調節は行わない。

無作為化時、無作為化した全ての患者は１日あたり２０μｇの用量工程（または対応するプラセボ）で開始する。重大な耐性問題（例えば、悪心嘔吐）が観察されない場合、１日１回皮下１２０μｇまたは１日１回皮下２００μｇの標的用量に達するまで、前に示したように週１回２０μｇの工程で用量を増大する。重大な耐性問題（例えば、悪心嘔吐）が観察されない場合、標的用量レベルに到達し許容されるまで、週１回２０μｇの皮下用量工程で、用量増大は停止することができ、許容可能なレベルで維持することができ、再度増大することができる。第１４週、第９９日後、さらなる用量調節は許されない。

同じ用量増大レジメンスキームを、ただし配列番号１の代わりにプラセボを用いて、プラセボ治療群に割り当てた患者に実施する。第１４週、第９９日後には、維持量レベルに到達しなければならず、それは残りの治療期間にわたって変更しない。

一次試験の終点は、第５２週での繊維症スコアの悪化がなく肝細胞膨張のない状態（ＮＡＳ＝０の膨張構成要素）として定義される、ＮＡＳＨが解明された患者の割合である。

二次試験の終点は、特に、
●ベースラインから第２６週および第５２週までのＭＲＩ－ＰＤＦＦ誘導肝臓全体脂肪、肝臓体積、および部分的肝臓脂肪含有量の変化。第５２週での繊維症スコアの悪化がなく０または１の小葉炎症スコアで肝細胞膨張のない状態に達した患者の割合
●第５２週でＮＡＳの肝細胞膨張構成要素の悪化がない状態で少なくとも１段階の繊維症の改善があった患者の割合
●ベースラインから第５２週までの全体ＮＡＳの変化
●ベースラインから第５２週までのＮＡＳの個々の構成要素（脂肪症、肝細胞膨張、および小葉炎症）ならびに繊維症スコアの変化
●ベースラインからの体重、ウエストおよびヒップ周囲長、ならびにウエストとヒップの比の変化、および
●見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、体積分布（Ｖ／Ｆ）、およびＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}レベルを含めた薬物動態パラメーター。

患者は、プラセボまたは２用量コホートの配列番号１の１つのいずれかに割り当てる。ほぼ同数の患者が、これら３治療群（プラセボ、コホート１配列番号１、コホート２配列番号１）のそれぞれあたりに存在する。

スクリーニング期間は最大８週間続く。無作為化後１２カ月で肝生検により有効性を評価し、そのために患者を、地元のガイドラインに従い生検後最大４８時間入院させることが可能であり、２８日間の治療後フォローアップ期間がある。

試験集団に関する組み入れ基準は以下の通りである：
（無作為化前の最近６カ月以内の）ＮＡＳＨおよび再分析に利用可能なＦＦＰＥ－肝臓試料の存在を組織学的に確認した、１８才以上８０才以下の年齢の男性および女性患者。スクリーニング期間中に肝生検を実施することができる。ＮＡＳＨの組織病理学的確認は主要な中心的検査室によって行われる。ＮＡＦＬＤ活性スコアは４以上でなければならない。患者はダイエット／エクササイズ状態でなければならず、糖尿病患者の場合、スクリーニング前に少なくとも３カ月間、安定用量のメトホルミンおよび／またはスルホニルウレアで治療する。署名入りのインフォームドコンセントが必要である。

主な除外基準は以下の通りである：
●ＮＡＦＬＤスコアの個々の構成要素（脂肪症、膨張、門脈周囲炎症）のいずれかが＜１である
●４のクレイナーの繊維症スコア
●インスリン依存型糖尿病
●スクリーニング往診時でのＨｂＡ１ｃ、９．０％以上
●無作為化前に反復試験によって確認した、スクリーニング時（往診１）での中心的検査室によりＦＰＧ＞２７０ｍｇ／ｄＬ
●ＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ^２または＞４５．０ｋｇ／ｍ^２
●１型糖尿病の診断歴
●以下を用いた治療（現在、または無作為化前８週間以内もしくは所与薬物の５半減期、いずれか長い方）：
○メトホルミンまたはスルホニルウレア以外のグルコース降下剤（複数可）（例えば、ＧＬＰ－１アゴニスト、ＳＧＬＴ－２－阻害剤、グリタゾン、またはＤＰＰ４－阻害剤）
○オルリスタットを含めた痩身薬
○全身性ステロイド薬
○メトトレキサート
○アミオダロン
○ビタミンＥ
●併発疾患の症状発現（複数可）の短期治療（１５連続日数未満）を除いた、無作為化前の最近６カ月以内のインスリン使用
●ＧＬＰ－１受容体アゴニストのクラスに属する薬物への事前の何らかの曝露、または
●ＧＬＰ－１アナログまたはＧＬＰ－１アゴニストの使用の禁忌（複数可）
●制御し難い高血圧（スクリーニング時に安静時収縮期血圧［ＳＢＰ］＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期血圧［ＤＢＰ］＞９５ｍｍＨｇ）
●長期ＱＴ症候群を含めた心臓刺激伝導系の異常の病歴
●膵炎または膵臓切開による病歴
●外科手術による体重減少の病歴
●甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の個人的もしくは直系家族性病歴、またはＭＴＣの素因がある遺伝子状態
●ＧＬＰ－１受容体アゴニストまたはＧＬＰ－１アナログのクラスに属する薬物への事前の何らかの曝露
●グルカゴンに対する禁忌または周知の過敏症反応
●肝臓移植、肝細胞癌（ＨＣＣ）、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ）症候群の過去の病歴、悪性腫瘍（治療済み皮膚悪性腫瘍を除き最近３年以内）
●肝臓に関する他の病因（すなわち薬物起因性、ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ヘモクロマトーシス、α１アンチトリプシン欠乏症、ウイルソン病）
●無作為化前３カ月以内の、治験薬療法または作用物質の何らかの臨床試験への関与
●ＮＡＳ＜４
●肝臓中酵素＞正常の５倍上限
●最近５年以内に男性に関して１週間あたり＞２１単位（２１０ｇ）、女性に関して＞１４単位（１４０ｇ）の平均アルコール消費
●スクリーニング中に回収した肝生検材料を用いた患者に関するスクリーニング前２カ月以内の（５％以上の自己申告変化として定義される）体重の有意な変化、またはスクリーニング期間前に既存の肝生検試料を回収した場合、無作為化前６カ月以内の（５％以上の体重の自己申告変化として定義される）有意な変化
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗体に関する周知の陽性

前述の情報は、臨床試験における患者の潜在的関与と関連した、全ての考慮事項の含有を意図するものではない。

本発明は以下の項目によってさらに特徴付けられる。

項目１．代謝性肝疾患を予防および／または治療する方法における使用のための、一般式Ａ
Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｓｅｒ）－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ－１８－Ａｌａ－Ｘ２０－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｘ２８－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ_２を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
上式で
Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
Ｘ１７はＬｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１８はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｅｕであり；
Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

項目２．Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
Ｘ１７はＬｙｓまたはＧｌｎであり；
Ｘ１８はＡｌａまたはＬｅｕであり；
Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２８はＡｌａである、項目１に記載の使用のための項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

項目３．Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）によって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒであり；
Ｘ１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり；
Ｘ１８はＡｌａまたはＡｒｇであり；
Ｘ２０はＧｌｎであり；
Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、項目１に記載の使用のための項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

項目４．化合物が配列番号１またはその塩もしくは溶媒和物である、項目１に記載の使用のための項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

項目５．化合物が配列番号２またはその塩もしくは溶媒和物である、項目１に記載の使用のための項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

項目６．化合物が配列番号３またはその塩もしくは溶媒和物である、項目１に記載の使用のための項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

項目７．前記化合物が酸性ｐＨ、詳細には３．５と５．５の間、より詳細には約４．５、および／または生理的ｐＨ、詳細には約７．４で高い溶解度を有し、前記酸性および／または生理的ｐＨでの前記溶解度が少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌである、項目１～６のいずれか１項目に記載の使用のための項目１～６のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

項目８．項目１に記載の使用のための、活性剤として項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目９．非経口投与される、詳細には注射される、項目１に記載の使用のための項目８に記載の医薬組成物。

項目１０．少なくとも１つのさらなる治療活性成分と組み合わせて投与される、項目１に記載の使用のための項目８または９に記載の医薬組成物。

項目１１．非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、詳細には非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症を予防および／または治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目１２．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細には線維症に関連するＮＡＳＨを予防する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目１３．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細には線維症に関連するＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目１４．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細には線維症に関連するＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目１５．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細には線維症に関連するＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目１６．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細には線維症に関連するＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目１７．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細にはＮＡＦＬＤ関連肝硬変および／またはＮＡＦＬＤ関連肝細胞癌の後遺症を予防および／または治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目１８．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細にはＮＡＦＬＤ関連肝硬変および／またはＮＡＦＬＤ関連肝細胞癌の後遺症を予防および／または治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。

項目１９．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細にはＮＡＦＬＤ関連肝硬変および／またはＮＡＦＬＤ関連肝細胞癌の後遺症を予防および／または治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目２０．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、詳細にはＮＡＦＬＤ関連肝硬変および／またはＮＡＦＬＤ関連肝細胞癌の後遺症を予防および／または治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目２１．ＮＡＳＨおよび追加の病状または危険因子を同時に予防および／または同時に治療する方法における使用のるための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目２２．ＮＡＳＨと肥満症を同時に治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目２３．ＮＡＳＨと肥満症を同時に治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目２４．ＮＡＳＨと肥満症を同時に治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目２５．ＮＡＳＨと肥満症を同時に治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目２６．ＮＡＳＨと２型糖尿病を同時に治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目２７．ＮＡＳＨと２型糖尿病を同時に治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目２８．ＮＡＳＨと２型糖尿病を同時に治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目２９．ＮＡＳＨと２型糖尿病を同時に治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目３０．ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を同時に治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目３１．ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を同時に治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目３２．ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を同時に治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目３３．ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を同時に治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目３４．患者、詳細にはヒト患者が、＜４のクレイナーの繊維症スコアで、脂肪症および肝細胞膨張および任意の程度の炎症、または代替的に、肝細胞膨張がない状態で脂肪症および炎症の進行（スコア＞１）が存在する場合ＮＡＳＨを有すると診断される、ＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目３５．患者、詳細にはヒト患者が、＜４のクレイナーの繊維症スコアで、脂肪症および肝細胞膨張および任意の程度の炎症、または代替的に、肝細胞膨張がない状態で脂肪症および炎症の進行（スコア＞１）が存在する場合ＮＡＳＨを有すると診断される、ＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目３６．患者、詳細にはヒト患者が、＜４のクレイナーの繊維症スコアで、脂肪症および肝細胞膨張および任意の程度の炎症、または代替的に、肝細胞膨張がない状態で脂肪症および炎症の進行（スコア＞１）が存在する場合ＮＡＳＨを有すると診断される、ＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目３７．患者、詳細にはヒト患者が、＜４のクレイナーの繊維症スコアで、脂肪症および肝細胞膨張および任意の程度の炎症、または代替的に、肝細胞膨張がない状態で脂肪症および炎症の進行（スコア＞１）が存在する場合ＮＡＳＨを有すると診断される、ＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目３８．治療開始時に（ｉ）脂肪症および肝細胞膨張スコアが＞０であり、または肝細胞膨張がない状態において、脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、かつ（ｉｉ）＞０および＜４のクレイナーの繊維症スコアが測定されるとき、患者がＮＡＳＨに罹患していると考える、ヒト患者においてＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目３９．治療開始時に（ｉ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり、または肝細胞膨張がない状態において、脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、かつ（ｉｉ）＞０および＜４のクレイナーの繊維症スコアが測定されるとき、患者がＮＡＳＨに罹患していると考える、ヒト患者においてＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４０．治療開始時に（ｉ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり、または肝細胞膨張がない状態において、脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、かつ（ｉｉ）＞０および＜４のクレイナーの繊維症スコアが測定されるとき、患者がＮＡＳＨに罹患していると考える、ヒト患者においてＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４１．治療開始時に（ｉ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり、または肝細胞膨張がない状態において、脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、かつ（ｉｉ）＞０および＜４のクレイナーの繊維症スコアが測定されるとき、患者がＮＡＳＨに罹患していると考える、ヒト患者においてＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４２．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨに罹患していると考える、２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨに罹患したヒト患者のＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目４３．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨに罹患していると考える、２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨに罹患したヒト患者のＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４４．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨに罹患していると考える、２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨに罹患したヒト患者のＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４５．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨに罹患していると考える、２型糖尿病および肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨに罹患したヒト患者のＮＡＳＨを治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４６．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患していると考える、肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病を治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目４７．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患していると考える、肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病を治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４８．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患していると考える、肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病を治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目４９．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０未満であるとき、
患者が肥満症に罹患しているのではなくＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患していると考える、肥満症に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと２型糖尿病に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病を治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目５０．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者が２型糖尿病に罹患しているのではなくＮＡＳＨと肥満症に罹患していると考える、２型糖尿病に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと肥満症を治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目５１．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者が２型糖尿病に罹患しているのではなくＮＡＳＨと肥満症に罹患していると考える、２型糖尿病に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと肥満症を治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目５２．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者が２型糖尿病に罹患しているのではなくＮＡＳＨと肥満症に罹患していると考える、２型糖尿病に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと肥満症を治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目５３．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時血漿グルコース濃度と１１．１ｍｍｏｌ／ｌ未満の血漿グルコース濃度であり、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（６．５％未満）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者が２型糖尿病に罹患しているのではなくＮＡＳＨと肥満症に罹患していると考える、２型糖尿病に罹患しているのではなく、ＮＡＳＨと肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと肥満症を治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目５４．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者がＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患していると考える、ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を治療する方法における使用のための、項目１～７のいずれか１項目に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または項目８～１０のいずれか１項目に記載の医薬組成物。

項目５５．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者がＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患していると考える、ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を治療する方法における使用のための、配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号１の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目５６．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者がＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患していると考える、ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を治療する方法における使用のための、配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号２の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目５７．治療開始時に
（ｉ）（ａ）脂肪症および肝細胞膨張スコアがそれぞれ＞０であり炎症スコアが０～３であり、または（ｂ）肝細胞膨張がない状態において脂肪症スコアが＞０であり炎症スコアが＞１であり、（ａ）と（ｂ）の両方によりクレイナーの繊維症スコア＜４であり；
（ｉｉ）経口７５ｇグルコース負荷後２時間でのグルコース負荷試験において７ｍｍｏｌ／ｌ以上の空腹時血漿グルコース濃度または／および１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上の血漿グルコース濃度であり、または／および４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上（６．５％以上）のＨｂＡ１ｃ値であり；
（ｉｉｉ）ＢＭＩが３０以上であるとき、
患者がＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患していると考える、ＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症に罹患したヒト患者のＮＡＳＨと２型糖尿病と肥満症を治療する方法における使用のための、配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、または活性剤として配列番号３の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

項目５８．それを必要とする患者において代謝性肝疾患を予防または治療する方法であって、治療有効量の、一般式Ａ
Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｓｅｒ）－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ａｌａ－Ｘ２０－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｘ２８－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ_２を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
上式で
Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
Ｘ１７はＬｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１８はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｅｕであり；
Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、化合物またはその塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含む、方法。

Claims (17)

1. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防および／または治療する方法における使用のための医薬組成物であって、一般式Ａ
   Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｓｅｒ）－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ａｌａ－Ｘ２０－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｘ２８－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ_２を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
   上式で
   Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
   Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
   Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
   Ｘ１７はＬｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｎであり；
   Ｘ１８はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｅｕであり；
   Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
   Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、前記医薬組成物。
2. 前記ＮＡＦＬＤが非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはＮＡＦＬＤ関連肝線維症である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記ＮＡＦＬＤがＮＡＳＨである、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記ＮＡＳＨが線維症に関連するＮＡＳＨである、請求項３に記載の医薬組成物。
5. ＮＡＳＨおよび追加の病状または危険因子を同時に予防および／または同時に治療する
   方法における使用のための、
   請求項２～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 前記追加の病状または危険因子が肥満症および／または２型糖尿病である、請求項５に記載の医薬組成物。
7. Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）および（Ｓ）－４－カルボキシ－４－オクタデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｓｔｅａ）から選択される基の１つによって官能化され；
   Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
   Ｘ１６はＳｅｒまたはＧｌｕであり；
   Ｘ１７はＬｙｓまたはＧｌｎであり；
   Ｘ１８はＡｌａまたはＬｅｕであり；
   Ｘ２０はＧｌｎまたはＬｙｓであり；
   Ｘ２８がＡｌａである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. Ｘ１４はＬｙｓであり、－ＮＨ_２側鎖基は（Ｓ）－４－カルボキシ－４－ヘキサデカノイルアミノ－ブチリル－（γＥ－Ｐａｌｍ）によって官能化され；
   Ｘ１５はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
   Ｘ１６はＳｅｒであり；
   Ｘ１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり；
   Ｘ１８はＡｌａまたはＡｒｇであり；
   Ｘ２０はＧｌｎであり；
   Ｘ２８はＡｌａまたはＡｓｎである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 化合物は、配列番号１、配列番号２または配列番号３のいずれか１つまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 前記化合物は、酸性ｐＨおよび／または生理的ｐＨで少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 前記酸性ｐＨが３．５と５．５の間である、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記酸性ｐＨが４．５である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記生理的ｐＨが７．４である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. 非経口投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. 非経口注射される、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 少なくとも１つのさらなる治療活性成分と組み合わせて投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

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