JP2015532297A - 二重ｇｌｐ１／グルカゴンアゴニストとしてのエキセンディン−４誘導体 - Google Patents

二重ｇｌｐ１／グルカゴンアゴニストとしてのエキセンディン−４誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、エキセンディン−４誘導体、ならびに例えば、糖尿病および肥満を含むメタボリックシンドロームの障害の処置ならびに過剰な食物摂取の低減におけるその医学的使用に関する。

Description

本発明は、−純粋なＧＬＰ−１アゴニストエキセンディン−４とは対照的に−、ＧＬＰ１およびグルカゴン受容体の両方を活性化するエキセンディン−４ペプチドアナログ、ならびに例えば、糖尿病および肥満を含むメタボリックシンドロームの障害の処置における、ならびに過剰な食物摂取の低減のためのその医学的使用に関する。
エキセンディン−４は、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液腺によって産生される３９アミノ酸のペプチドである（非特許文献１）。エキセンディン−４は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体のアクチベータであるが、グルカゴン受容体を顕著に活性化することはない。
エキセンディン−４は、観察される糖調節作用の多くをＧＬＰ−１と共有する。臨床研究および非臨床研究により、エキセンディン−４が、インスリンの合成および分泌におけるグルコース依存的増強、グルカゴン分泌のグルコース依存的抑制、胃排出の減速、食物摂取および体重の低減、ならびにベータ細胞塊およびベータ細胞機能のマーカーにおける増加を含む、いくつかの有益な抗糖尿病特性を有することが示されている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。
これらの効果は、糖尿病に対してだけでなく、肥満に罹患した患者に対しても有益である。肥満を有する患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患および筋骨格疾患を得る、より高いリスクを有する。
ＧＬＰ−１と比較して、エキセンディン−４は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）による切断に対して抵抗性であり、ｉｎ ｖｉｖｏでのより長い半減期および作用の持続時間を生じる（非特許文献５）。
それにもかかわらず、エキセンディン−４は、１４位におけるメチオニン酸化（非特許文献６）ならびに２８位におけるアスパラギンの脱アミドおよび異性化（特許文献１）に起因して、化学的に不安定である。
エキセンディン−４のアミノ酸配列は、配列番号１
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
として示される。
ＧＬＰ−１（７〜３６）−アミドのアミノ酸配列は、配列番号２
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２
として示される。
リラグルチドは、他の改変の中でも、脂肪酸が２０位におけるリジンに連結された、市販の化学的に改変されたＧＬＰ−１アナログであり、作用の延長された持続時間をもたらす（非特許文献７；非特許文献８）。
リラグルチドのアミノ酸配列は、配列番号１９５
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−）ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲＧ−ＯＨ
として示される。
グルカゴンは、循環グルコースが低い場合に血流中に放出される２９アミノ酸のペプチドである。グルカゴンのアミノ酸配列は、配列番号３
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ−ＯＨ
中に示される。
低血糖症の間、血中グルコースレベルが正常より下に低下した場合、グルカゴンは、肝臓にシグナルを送ってグリコーゲンを分解してグルコースを放出させ、血中グルコースレベルの増加を引き起こして、正常レベルに到達させる。低血糖症は、糖尿病に起因する高血糖症（上昇した血中グルコースレベル）を有するインスリン処置された患者の一般的な副作用である。従って、グルコース調節におけるグルカゴンの最も優勢な役割は、インスリンの作用と対抗し、血中グルコースレベルを維持することである。
Ｈｏｌｓｔ（非特許文献９）およびＭｅｉｅｒ（非特許文献１０）は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばＧＬＰ−１、リラグルチドおよびエキセンディン−４が、空腹時および食後グルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を低減させることによって、Ｔ２ＤＭを有する患者における血糖管理を改善するための、３つの主要な薬理学的活性を有することを記載している：（ｉ）増加したグルコース依存的インスリン分泌（改善された第一相および第二相）、（ｉｉ）高血糖性条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来グルコースの遅延された吸収を生じる、胃排出速度の遅延。
Ｐｏｃａｉら（非特許文献１１；非特許文献１２）およびＤａｙら（非特許文献１３）は、ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体の二重活性化が、例えば、１分子中でＧＬＰ−１およびグルカゴンの作用を組み合わせることによって、抗糖尿病作用による治療原理および顕著な体重低下効果をもたらすことを記載している。
グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体の両方を結合してそれらを活性化し（非特許文献１４；非特許文献１３）、体重増加を抑制し、食物摂取を低減するペプチドは、その内容が参照によって本明細書に組み入れられる、特許出願である特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８および特許文献１９中に記載されている。
さらに、ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体だけでなくＧＩＰ受容体もまた活性化する三重コアゴニストペプチドは、特許文献２０中およびＶＡ Ｇａｕｌｔら（非特許文献１５；非特許文献１６）によって記載されている。
Ｂｌｏｏｍら（特許文献１９）は、グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体の両方を結合してそれらを活性化するペプチドが、グルカゴンおよびエキセンディン−４由来のハイブリッド分子として構築され得ることを開示しており、そのＮ末端部分（例えば、残基１〜１４または１〜２４）はグルカゴン起源であり、Ｃ末端部分（例えば、残基１５〜３９または２５〜３９）はエキセンディン−４起源である。
ＤＥ Ｏｔｚｅｎら（非特許文献１７）は、Ｎ末端およびＣ末端の疎水性パッチが、根底にある残基の疎水性および／または高いβ−シート傾向に起因して、グルカゴンの細線維化に関与することを開示している。
Ｋｒｓｔｅｎａｎｓｋｙら（非特許文献１８）は、その受容体相互作用およびアデニル酸シクラーゼの活性化にとっての、グルカゴンの残基１０〜１３の重要性を示している。本発明に記載されるエキセンディン−４誘導体では、根底にある残基のいくつかは、グルカゴンとは異なっている。特に、グルカゴンの細線維化に寄与することが公知の残基Ｔｙｒ１０およびＴｙｒ１３（非特許文献１７）は、１０位におけるＬｅｕおよび１３位における非芳香族極性アミノ酸Ｇｌｎによって置き換えられて、潜在的に改善された生物物理学的特性を有するエキセンディン−４誘導体をもたらす。
さらに、本発明の化合物は、１４位において脂肪酸アシル化残基を有するエキセンディン−４誘導体である。１４位におけるこの脂肪酸官能化は、対応する非アセチル化エキセンディン−４誘導体と比較した場合、ＧＬＰ−１受容体だけでなくグルカゴン受容体においても、高い活性を有するエキセンディン−４誘導体を生じる。さらに、この改変は、改善された薬物動態プロファイルを生じる。
本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）およびジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）による切断に対してより抵抗性であり、ＧＬＰ−１およびグルカゴンと比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでのより長い半減期および作用の持続時間を生じる。さらに、これらの化合物は、カテプシンＤの中で、他のプロテアーゼに対して安定化される。
本発明の化合物は、好ましくは、中性ｐＨだけでなくｐＨ４．５においても可溶性である。この特性は、潜在的に、インスリンまたはインスリン誘導体との、好ましくは基礎インスリン様インスリングラルギン／Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）との組合せ治療のための同時製剤化を可能にする。
ＷＯ２００４／０３５６２３ ＷＯ２００８／０７１９７２ ＷＯ２００８／１０１０１７ ＷＯ２００９／１５５２５８ ＷＯ２０１０／０９６０５２ ＷＯ２０１０／０９６１４２ ＷＯ２０１１／０７５３９３ ＷＯ２００８／１５２４０３ ＷＯ２０１０／０７０２５１ ＷＯ２０１０／０７０２５２ ＷＯ２０１０／０７０２５３ ＷＯ２０１０／０７０２５５ ＷＯ２０１１／１６０６３０ ＷＯ２０１１／００６４９７ ＷＯ２０１１／１５２１８１ ＷＯ２０１１／１５２１８２ ＷＯ２０１１／１１７４１５ ＷＯ２０１１／１１７４１６ ＷＯ２００６／１３４３４０ ＷＯ２０１２／０８８１１６
Ｅｎｇ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７：７４０２〜０５、１９９２ Ｇｅｎｔｉｌｅｌｌａ Ｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．、１１：５４４〜５６、２００９ Ｎｏｒｒｉｓ ＳＬら、Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ．、２６：８３７〜４６、２００９ Ｂｕｎｃｋ ＭＣら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．、３４：２０４１〜７、２０１１ Ｅｎｇ Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４５（補遺２）：１５２Ａ（要約５５４）、１９９６ Ｈａｒｇｒｏｖｅ ＤＭら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．、１４１：１１３〜９、２００７ Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪら、Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｒｅｖ．９、２６７〜２６８、２０１０ Ｂｕｓｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、３７４：３９〜４７、２００９ Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９ Ｍｅｉｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８ Ｏｂｅｓｉｔｙ ２０１２；２０：１５６６〜１５７１ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００９、５８、２２５８ Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２００９；５：７４９ Ｈｊｏｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、３０１２１〜３０１２４、１９９４ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、８５、１６６５５〜１６６６２、２０１３ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、５６、１４１７〜１４２４、２０１３ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４５、１４５０３〜１４５１２、２００６ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５、３８３３〜３８３９、１９８６
ＧＬＰ１およびグルカゴン受容体を強力に活性化するエキセンディン−４誘導体が、本明細書で提供される。これらのエキセンディン−４誘導体では−他の置換のうちでも−１４位におけるメチオニンが、側鎖中に−ＮＨ２基を保有するアミノ酸によって置き換えられ、これはさらに、非極性残基（例えば、場合によりリンカーと組み合わせた脂肪酸）で置換される。
本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｚ−Ｒ２ （Ｉ）
を有するペプチド性化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Ｚは、式（ＩＩ）
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｘ３５−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｘ３９−Ｘ４０
（ＩＩ）
を有するペプチド部分であり、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓおよびα−アミノ官能化Ｇｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、Ｇｌｎは、α−ＮＨ２基のＨが（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルによって置換されているという点で官能化されていてもよく、
Ｘ１４は、−ＮＨ２基を有する側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５またはＲ５、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、ここで、Ｒ５は、最大５０または最大１００の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、ＧｌｕおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、ＡｉｂおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｒｇ、ＡｌａおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＧｌｕおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＬｅｕおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、ＡｌａおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３５は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３９は、Ｓｅｒを表すかまたは存在せず、
Ｘ４０は、存在しないかまたは−ＮＨ２基を有する側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５またはＲ５、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって場合により官能化され、ここで、Ｒ５は、最大５０または最大１００の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
Ｒ１は、該ペプチド性化合物のＮ末端基を表し、ＮＨ２およびモノ官能化ＮＨ２またはビス官能化ＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、ペプチド性化合物のＣ末端基を表し、
（ｉ）ＯＨまたは官能化ＯＨ、および
（ｉｉ）ＮＨ２またはモノ官能化ＮＨ２もしくはビス官能化ＮＨ２
から選択される。
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激することが可能であるという観察によって決定されるように、ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体アゴニストである。
別の一実施形態によれば、特に親油性残基でさらに置換される１４位におけるリジンを有する本発明の化合物は、ＧＬＰ−１受容体において、ＧＬＰ−１（７〜３６）の相対的活性と比較して、少なくとも０．１％の、より好ましくは０．２％の、より好ましくは０．３％の、なおより好ましくは０．４％の相対的活性を示す。さらに、これらの化合物は、グルカゴン受容体において、天然グルカゴンの相対的活性と比較して、少なくとも０．１％の、より好ましくは０．２％の、または０．３％の、または０．４％の、なおより好ましくは０．５％の相対的活性を示す。
用語「活性」とは、本明細書で使用する場合、好ましくは、ヒトＧＬＰ−１受容体およびヒトグルカゴン受容体を活性化する化合物の能力を指す。より好ましくは、用語「活性」とは、本明細書で使用する場合、細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激する化合物の能力を指す。用語「相対的活性」とは、本明細書で使用する場合、別の受容体アゴニストと比較して、または別の受容体と比較して特定の比率で、受容体を活性化する化合物の能力を指すと理解される。アゴニストによる受容体の活性化（例えば、ｃＡＭＰレベルを測定することによる）は、本明細書に記載されるように、例えば実施例に記載されるように、決定される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、４５０ｐｍｏｌ以下の、好ましくは２００ｐｍｏｌ以下の；より好ましくは１５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１００ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは９０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは８０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは７０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは６０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは４０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは３０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは９ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは８ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは７ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは６ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは５ｐｍｏｌ以下の、ｈＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０を有する。
別の一実施形態によれば、本発明の化合物は、５００ｐｍｏｌ以下の、好ましくは２００ｐｍｏｌ以下の；より好ましくは１５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１００ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは９０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは８０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは７０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは６０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは４０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは３０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１０ｐｍｏｌ以下の、ｈＧｌｕｃａｇｏｎ受容体に対するＥＣ５０を有する。
別の一実施形態によれば、本発明の化合物は、４５０ｐｍｏｌ以下の、好ましくは２００ｐｍｏｌ以下の；より好ましくは１５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１００ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは９０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは８０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは７０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは６０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは４０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは３０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは９ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは８ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは７ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは６ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは５ｐｍｏｌ以下の、ｈＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０、および／または５００ｐｍｏｌ以下の、好ましくは２００ｐｍｏｌ以下の；より好ましくは１５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１００ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは９０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは８０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは７０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは６０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは５０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは４０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは３０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは２０ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１５ｐｍｏｌ以下の、より好ましくは１０ｐｍｏｌ以下の、ｈＧｌｕｃａｇｏｎ受容体に対するＥＣ５０を有する。
なお別の一実施形態では、両方の受容体、即ち、ｈＧＬＰ−１受容体およびｈＧｌｕｃａｇｏｎ受容体に対するＥＣ５０は、１００ｐｍｏｌ以下、より好ましくは９０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは８０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは７０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは６０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは５０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは４０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは３０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは２５ｐｍｏｌ以下、より好ましくは２０ｐｍｏｌ以下、より好ましくは１５ｐｍｏｌ以下、より好ましくは１０ｐｍｏｌ以下である。ｈＧＬＰ−１受容体およびｈＧｌｕｃａｇｏｎ受容体に対するＥＣ５０は、実施例９に記載される結果を生成するために、本明細書の方法に記載されるように決定され得、使用され得る。
本発明の化合物は、腸通過を低減させる能力、胃内容物を増加させる能力、および／または患者の食物摂取を低減させる能力を有する。本発明の化合物のこれらの活性は、当業者に公知の、方法において本明細書にも記載される、動物モデルにおいて評価され得る。かかる実験の結果は、実施例１１および１２に記載される。本発明の好ましい化合物は、単一用量、好ましくは０．０２ｍｇ／ｋｇ体重の皮下用量として投与された場合、マウス、好ましくは雌性ＮＭＲＩマウスの胃内容物を、少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％増加させ得る。
好ましくは、この結果は、それぞれの化合物の投与の１時間後かつボーラスの投与の３０分後に測定され、および／または単一用量、好ましくは０．０２ｍｇ／ｋｇ体重の皮下用量として投与された場合、マウス、好ましくは雌性ＮＭＲＩマウスの腸通過を、少なくとも４５％；より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％低減させ；および／または単一用量、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の皮下用量として投与された場合、２２時間の期間にわたり、マウス、好ましくは雌性ＮＭＲＩマウスの食物摂取を、少なくとも１０％、より好ましくは１５％、より好ましくは２０％低減させる。
本発明の化合物は、患者の血中グルコースレベルを低減させる能力および／またはＨｂＡ１ｃレベルを低減させる能力を有する。本発明の化合物のこれらの活性は、当業者に公知の、方法において本明細書にも記載される、動物モデルにおいて評価され得る。かかる実験の結果は、実施例１４および１７に記載される。
本発明の好ましい化合物は、単一用量、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の皮下用量として投与された場合、２４時間の期間にわたり、マウス、好ましくは雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースレベルを、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ；より好ましくは少なくとも６ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ低減させ得る。用量が０．１ｍｇ／ｋｇ体重まで増加すると、単一用量、好ましくは皮下用量として投与された場合、血中グルコースレベルのより顕著な低減が、２４時間の期間にわたって、マウスにおいて観察され得る。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌ；より好ましくは少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの低減をもたらす。本発明の化合物は、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇの一日用量から約点火値までで投与された場合、４週間の期間にわたり、マウスのＨｂＡ１ｃレベルの増加を低減させる。
本発明の化合物は、患者の体重を低減させる能力もまた有する。本発明の化合物のこれらの活性は、当業者に公知の、方法ならびに実施例１３および１６において本明細書にも記載される、動物モデルにおいて評価され得る。
式（Ｉ）のペプチド性化合物、特に親油性残基でさらに置換される１４位におけるリジンを有するものは、１４位において元のメチオニン（エキセンディン−４由来）を有する誘導体と比較して、増加したグルカゴン受容体活性化を示すことが見出された。さらに、メチオニンの酸化（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）は、もはや可能でない。
一実施形態では、本発明の化合物は、酸性および／または生理学的ｐＨ値、例えば、２５℃でｐＨ４．５および／またはｐＨ７．４における高い溶解度、別の一実施形態では少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、ならびに特定の一実施形態では少なくとも１．０ｍｇ／ｍｌ、を有する。
さらに、一実施形態によれば、本発明の化合物は、好ましくは、溶液中で貯蔵した場合に高い安定性を有する。安定性を決定するための好ましいアッセイ条件は、ｐＨ４．５またはｐＨ７の溶液中で２５℃で７日間にわたる貯蔵である。ペプチドの残留量は、実施例に記載されたようなクロマトグラフィー分析によって決定される。好ましくは、ｐＨ４．５またはｐＨ７の溶液中で２５℃で７日間の後、残留ペプチド量は、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、なおより好ましくは少なくとも９０％、なおより好ましくは少なくとも９５％である。
好ましくは、本発明の化合物は、ペプチド結合、即ちカルボキサミド結合によって連結された３９〜４０のアミノカルボン酸、特にα−アミノカルボン酸の直鎖配列であるペプチド部分Ｚ（ＩＩ）を含む。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル］２、−ＮＨ［（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル］、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択され、式中、アルキルまたはシクロアルキルは、未置換であるか、または−ＯＨもしくはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦから選択されるハロゲンによって最大５重置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル］２、−ＮＨ［（Ｃ０〜Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル］、−Ｎ［（Ｃ０〜Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル］２、−ＮＨ［（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜４０−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルもしくは−ＮＨ−（Ｃ０〜Ｃ８）アルキレン−アリール（式中、アリールは、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルから選択される）、または特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびホモピペリジニルから選択される、１つのＮ原子および場合によりＯ、ＮもしくはＳから選択される２つのさらなるヘテロ原子を含む（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクリルから選択される。さらに、上記アルキルまたはシクロアルキルは、未置換であるか、または−ＯＨもしくはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦから選択されるハロゲンによって最大５重置換されている。
一実施形態では、そのＮ末端基Ｒ１はＮＨ２である。さらなる一実施形態では、そのＣ末端基Ｒ２はＮＨ２である。なおさらなる一実施形態では、Ｎ末端基Ｒ１およびＣ末端基Ｒ２はＮＨ２である。
一実施形態では、Ｘ１４位は、官能化−ＮＨ２側鎖基を有するアミノ酸残基、例えば、官能化Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂまたはＤａｐ、より好ましくは官能化Ｌｙｓを表し、Ｘ４０は、官能化−ＮＨ２側鎖基を有するアミノ酸残基、例えば、官能化Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂまたはＤａｐ、より好ましくは官能化Ｌｙｓを表す。
−ＮＨ２側鎖基を有するアミノ酸残基、例えば、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂまたはＤａｐは、−ＮＨ２側鎖基の少なくとも１つのＨ原子が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５またはＲ５、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって置き換えられているという点で官能化されていてもよく、ここで、Ｒ５は、最
大５０または最大１００の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよい。
特定の実施形態では、Ｒ５は、親油性部分、例えば、非環状の直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基を含み得、ここで、Ｒ５は特に、非環状の直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ４〜Ｃ３０）飽和もしくは不飽和炭化水素基、および／または環状の飽和、不飽和もしくは芳香族の基、特に、４〜１４個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２つのヘテロ原子を含む、単環式、二環式または三環式の基、例えば、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、クロマニル、フェナントレニルまたはナフチルを含み、ここで、非環状または環状の基は、未置換であっても、例えばハロゲン、−ＯＨおよび／またはＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい。
より好ましい基Ｒ５は、親油性部分、例えば、非環状の直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１２〜Ｃ２２）飽和もしくは不飽和炭化水素基を含み得る。この親油性部分は、全ての立体異性形態のリンカー、例えば、１つまたはそれ以上のアミノ酸を含むリンカー、例えば、２アミノ酸のリンカー基、例えば、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ε−アミノヘキサン酸（ε−Ａｈｘ）、γ−Ｇｌｕおよび／またはβ−Ａｌａによって、−ＮＨ２側鎖基に結合され得る。一実施形態では、この親油性部分は、リンカーによって−ＮＨ２側鎖基に結合される。別の一実施形態では、この親油性部分は、−ＮＨ２側鎖基に直接結合される。アミノ酸リンカー基の具体的な例は、（β−Ａｌａ）１〜４、（γ−Ｇｌｕ）１〜４、（ε−Ａｈｘ）１〜４または（ＧＡＢＡ）１〜４である。好ましいアミノ酸リンカー基は、β−Ａｌａ、γ−Ｇｌｕ、β−Ａｌａ−β−Ａｌａおよびγ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕである。
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５基についての具体的な好ましい例は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、６−［（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、ヘキサデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−イコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−（３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｒ）−３，７，１２−トリヒドロキシ−８，１０，１３−トリメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｓ，１０Ｒ）−９，１０，１６−トリヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリル−、テトラデカノイル−、１１−カルボキシ−ウンデカノイル−、１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、６−［ヒドロキシ−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、６−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリルアミノ）−ブチリル、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−カルボキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）−デカノイルアミノ］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１１−カルボキシ−ウンデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１３−カルボキシ−トリデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−からなる群から選択され、以下の表１に列挙されている。
さらに好ましいものは、立体異性体、特に、Ｓ−エナンチオマーまたはＲ−エナンチオマーのいずれかの、これらの基のエナンチオマーである。表１中の用語「Ｒ」は、ペプチド骨格における−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５の結合部位、即ち、特にＬｙｓのε−アミノ基を意味する意図である。
Figure 2015532297
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一実施形態によれば、Ｒ５は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７０）、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル（ＧＡＢＡ−ｘ５３）、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−（ＧＡＢＡ−ｘ６０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル（ＧＡＢＡ−ｘ７０）、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル（ＧＡＢＡ−ｘ７４）、６−［（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル（Ｐｈｏｓｐｈｏ１）、ヘキサデカノイル（ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリル（ｘ５２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル（γＥ−ｘ５９）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル（γＥ−ｘ６０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ６１）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル（γＥ−ｘ６４）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ６５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ６９）、（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル（γＥ−ｘ７２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル（γＥ−ｘ７３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ７４）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ７５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７６）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７７）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ７９）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ８０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル（γＥ−ｘ８１）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ８２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−イコサノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ９５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル（γＥ−γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル（γＥ−γＥ−ｘ７０）、および３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル（β−Ａｌａ−β−Ａｌａ−ｘ７０）からなる群から選択される。
別の一実施形態によれば、Ｒ５は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ５３）およびヘキサデカノイル（ｘ５３）からなる群から選択される。
なお別の一実施形態によれば、Ｒ５は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ５３）である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｘ１４位および／またはＸ４０位は、リジン（Ｌｙｓ）を表す。いくつかの実施形態によれば、１４位および場合により４０位におけるＬｙｓは、例えば、上記基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５で官能化される。他の実施形態では、Ｘ４０は存在せず、Ｘ１４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５またはＲ５、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５で官能化されているＬｙｓであり、ここで、Ｒ５は上記のとおりである。特に、Ｘ１４は、Ｃ（Ｏ）−Ｒ５で官能化されているＬｙｓであり、ここで、Ｒ５は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７０）、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル（ＧＡＢＡ−ｘ５３）、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−（ＧＡＢＡ−ｘ６０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル（ＧＡＢＡ−ｘ７０）、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル（ＧＡＢＡ−ｘ７４）、６−［（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル（Ｐｈｏｓｐｈｏ１）、ヘキサデカノイル（ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリル（ｘ５２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル（γＥ−ｘ５９）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル（γＥ−ｘ６０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ６１）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル（γＥ−ｘ６４）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ６５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ６９）、（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル（γＥ−ｘ７２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル（γＥ−ｘ７３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ７４）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ７５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７６）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７７）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ７９）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ８０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル（γＥ−ｘ８１）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル（γＥ−ｘ８２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−イコサノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ９５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル（γＥ−γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル（γＥ−γＥ−ｘ７０）、および３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル（β−Ａｌａ−β−Ａｌａ−ｘ７０）からなる群から選択される。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｒ１はＮＨ２であり、
Ｒ２はＮＨ２であり、または
Ｒ１およびＲ２はＮＨ２である。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓおよびα−アミノ官能化Ｇｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、Ｇｌｎは、α−ＮＨ２基のＨが（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルによって置換されているという点で官能化されていてもよく、
Ｘ１４は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂおよびＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、ＬｙｓおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ＬｅｕおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＬｅｕおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３５は、ＡｌａまたはＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３９は、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
Ｘ４０は、存在しないかまたはＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化され得、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５は上に規定されるとおりである。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４は、ＬｙｓおよびＯｒｎから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＬｅｕおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ＳｅｒおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９は、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
Ｘ４０は、存在しないかまたはＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化され得、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５は、上に規定されるとおりである。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表す。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニル−アミノ）−プロピオニル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、ヘキサデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち１つによって官能化されており、
Ｘ１５はＧｌｕを表し、
Ｘ１６はＳｅｒを表し、
Ｘ１７はＡｒｇ、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ２０はＧｌｎを表し、
Ｘ２１はＡｓｐを表し、
Ｘ２８はＡｌａを表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は式（Ｉ）の一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＡｉｂを表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており；
Ｘ１５は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８はＡｌａを表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化され；
Ｘ１５はＡｓｐを表し、
Ｘ１６はＳｅｒを表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｒｇを表し、
Ｘ２０はＧｌｎを表し、
Ｘ２１はＡｓｐを表し、
Ｘ２８はＡｌａを表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＤ−Ｓｅｒを表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、２−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル−、２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル−、２−［（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル−、２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル−によって官能化され得、
Ｘ１５はＡｓｐを表し、
Ｘ１６はＳｅｒを表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｒｇを表し、
Ｘ２０はＧｌｎを表し、
Ｘ２１はＡｓｐを表し、
Ｘ２８はＡｓｎを表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＤ−Ｓｅｒを表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており；
Ｘ１５は、ＧｌｕまたはＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６はＳｅｒを表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｒｇを表し、
Ｘ２０はＧｌｎを表し、
Ｘ２１はＡｓｐを表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ｓｅｒ、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３５は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＤ−Ｓｅｒを表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており；
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、ＡｌａおよびＡｓｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＤ−Ｓｅｒを表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＯｒｎまたはＤａｂを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており；
Ｘ１５はＧｌｕを表し、
Ｘ１６はＳｅｒを表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｒｇを表し、
Ｘ２０はＧｌｎを表し、
Ｘ２１はＡｓｐを表し、
Ｘ２８はＡｌａを表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＤ−Ｓｅｒを表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており；
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６はＳｅｒを表し、
Ｘ１７は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０はＧｌｎを表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、ＡｌａおよびＡｓｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９は、Ｓｅｒを表すかまたは存在せず、
Ｘ４０は、存在しないかまたはＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−によって場合により官能化されており、
Ｒ２は、ＮＨ２、非置換であるか、またはＯＨによって一置換されているか、またはＦ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜２４−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＯＨ、ＮＨ−ピロリジン（Ｎ−ピロリジン−１−イル−アミド）、ＮＨ−ベンジル（Ｎ−ベンジル−アミド）もしくはＮ−モルホリン（１−モルホリン−４−イル）によって、特にＮＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、ＮＨ−（ＣＨ２）１２−ＯＨ、ＮＨ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、ＮＨ−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３、ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、ＮＨ−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｎ（ＣＨ２）４、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２）２Ｏによって３重置換された、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルである。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＮα−メチル化Ｇｌｎ［Ｇｌｎ（α−ＮＨＣＨ３）］から選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており；
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、ＡｒｇおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、ＡｒｇおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、ＡｌａおよびＡｓｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は式（Ｉ）の一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＳｅｒ、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３はＧｌｎ、ＨｉｓおよびＮα−メチル化Ｇｌｎ［Ｇｌｎ（α−ＮＨＣＨ３）］から選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており；
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、ＧｌｎおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、ＡｌａおよびＡｓｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は式（Ｉ）の一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３は、ＧｌｎおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリルまたは（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており；
Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６はＧｌｕを表し、
Ｘ１７はＧｌｕを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＬｅｕを表し、
Ｘ２８はＡｌａを表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
なおさらなる好ましい一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、Ｘ４０は存在しない。
なおさらなる好ましい一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、１４位における官能化Ｌｙｓは、そのε−アミノ基において−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５で官能化されており、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイル−アミノ−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイルである。
なおさらなる好ましい一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、ＡｉｂおよびＤ−Ｓｅｒから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ３は、ＧｌｎおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−（３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−および４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち１つによって官能化されており、
Ｘ１５は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｉｂおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し；、
Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、ＡｉｂおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、ＡｌａおよびＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、ＡｌａおよびＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ３５はＡｌａを表し；
Ｘ３９はＳｅｒを表し、
Ｘ４０は存在しない。
なおさらなる好ましい一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２は、ＡｉｂおよびＤ−Ｓｅｒから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ３はＧｌｎを表し；
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイル−アミノ−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイルから選択される基のうち１つによって官能化されており；
Ｘ１５はＧｌｕを表し；
Ｘ１６はＳｅｒを表し；
Ｘ１７は、Ａｒｇ、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ１８はＡｌａを表し；
Ｘ２０はＧｌｎを表し；
Ｘ２１はＡｓｐを表し；
Ｘ２８はＡｌａを表し；
Ｘ２９はＧｌｙを表し；
Ｘ３５はＡｌａを表し；
Ｘ３９はＳｅｒを表し、
Ｘ４０は存在しない。
さらなる一実施形態は一群の化合物に関し、ここで、
Ｘ２はＡｉｂを表し、
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘニコサノイルアミノ−ブチリル−および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており；
Ｘ１５はＡｓｐを表し、
Ｘ１６は、ＬｙｓおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、ＡｒｇおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、ＡｌａおよびＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８はＡｌａを表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ３５はＡｌａを表し、
Ｘ３９はＳｅｒであり、
Ｘ４０は存在しない。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｚ−Ｒ２ （Ｉ）
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Ｚは、式（ＩＩａ）
Ｈ−ｄＳｅｒ−Ｑ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｋ（γＥ−ｘ５３）−Ｄ−Ｓ−Ｋ−Ａ−Ａｉｂ−Ｑ−Ｄ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ２ （ＩＩａ）
を有するペプチド部分である。
別の一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｚ−Ｒ２ （Ｉ）
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Ｚは、式（ＩＩｂ）
Ｈ−ｄＳｅｒ−Ｑ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｋ（γＥ−ｘ５３）−Ｄ−Ｓ−Ｋ−Ａ−Ｓ−Ｑ−Ｄ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ２ （ＩＩｂ）
を有するペプチド部分である。
別の一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｚ−Ｒ２ （Ｉ）
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Ｚは、式（ＩＩｃ）
Ｈ−ｄＳｅｒ−Ｑ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｋ（γＥ−ｘ５３）−Ｄ−Ｓ−Ｋ−Ａ−Ｌ−Ｑ−Ｄ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ２ （ＩＩｃ）
を有するペプチド部分である。
別の一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｚ−Ｒ２ （Ｉ）
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Ｚは、式（ＩＩｄ）
Ｈ−ｄＳｅｒ−Ｑ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｋ（γＥ−ｘ５３）−Ｄ−Ｓ−Ｋ−Ａ−Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｋ−Ｋ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ２ （ＩＩｄ）
を有するペプチド部分である。
本発明のペプチド性化合物の具体的な例は、配列番号４〜１８１の化合物ならびにその塩および溶媒和物である。
本発明のペプチド性化合物のさらなる具体的な例は、配列番号４〜１８１、１９６〜２２３の化合物ならびにその塩および溶媒和物である。
本発明のペプチド性化合物のさらなる具体的な例は、配列番号７、１１〜１３、２２、２４〜３１、３４〜３９、４４〜４８、８６、９７、１２３〜１２４、１３０〜１５９、１６４、１６６、１７３〜１７６の化合物ならびにその塩および溶媒和物である。
式（Ｉ）のペプチド性化合物のさらなる具体的な例は、配列番号７、１１〜１３、２２、２４〜３１、３４〜３９、４４〜４８、８６、９７、１２３〜１２４、１３０〜１５９、１６４、１６６、１７３〜１７６、１９６〜２２３、２２６〜２２９の化合物ならびにその塩および溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、配列番号２５、３１、１３３、１４８、１５３、１５５および１５８からなる群から選択される。他の実施形態では、本発明の化合物は、配列番号２０９、２１０、２１１、２１２および２１３からなる群から選択される。
特定の一実施形態によれば、本発明の化合物は、配列番号９７によって表される（表１０を参照のこと）。別の特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、配列番号２４によって表される（表１０を参照のこと）。
特定の実施形態、即ち、式（Ｉ）の化合物が、遺伝的にコードされたアミノ酸残基を含む場合、本発明はさらに、前記化合物をコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡであり得る）、かかる核酸を含む発現ベクター、およびかかる核酸または発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
さらなる態様では、本発明は、担体と混合された本発明の化合物を含む組成物を提供する。好ましい実施形態では、この組成物は、医薬的に許容される組成物であり、この担体は、医薬的に許容される担体である。本発明の化合物は、塩、例えば、医薬的に許容される塩または溶媒和物、例えば水和物の形態であり得る。なおさらなる態様では、本発明は、医学的処置の方法において、特にヒト医薬における使用のための組成物を提供する。
特定の実施形態では、核酸または発現ベクターが、治療剤として、例えば遺伝子治療において使用され得る。
式（Ｉ）の化合物は、さらなる治療的に有効な薬剤なしに、治療的適用に適切である。しかし、他の実施形態では、これらの化合物は、「組合せ治療」で説明されるように、少なくとも１種のさらなる治療的に活性な薬剤と一緒に使用される。
式（Ｉ）の化合物は、炭水化物および／もしくは脂質の代謝における乱れによって引き起こされる、それらに関連する、ならびに／またはそれらに付随する疾患または障害の処置または予防のため、例えば、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの処置または予防のために、特に適している。さらに、本発明の化合物は、変性疾患、特に神経変性疾患の処置または予防のために、特に適している。
記載される化合物は、とりわけ、体重増加を予防するまたは体重減少を促進することにおいて、使用を見出す。「予防する」とは、処置の非存在下と比較した場合に障害を阻害または低減させることを意味し、障害の完全な停止を必ずしも含意する意味ではない。
本発明の化合物は、食物摂取における減少および／またはエネルギー消費における増加を引き起こして、体重に対する観察される効果を生じ得る。
体重に対するその効果とは無関係に、本発明の化合物は、循環コレステロールレベルに対して有益な影響を有し得、脂質レベル、ＨＤＬレベルおよび特にＬＤＬレベルを改善させることが可能である。（例えば、ＨＤＬ／ＬＤＬ比の増加）
従って、本発明の化合物は、過剰な体重によって引き起こされるまたは過剰な体重を特徴とする任意の状態の直接的または間接的治療のため、例えば、肥満、病的肥満、肥満関連の炎症、肥満関連の胆嚢疾患、肥満誘発性の睡眠時無呼吸の処置および／または予防のために、使用され得る。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧症、アテローム生成的脂質異常症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈性心疾患または脳卒中の処置および予防のためにも使用され得る。これらの状態における本発明の化合物の効果は、体重に対する効果の結果としてであり得もしくは体重に対する効果に関連し得、または体重に対する効果とは無関係であり得る。
好ましい医学的使用には、２型糖尿病における疾患進行を遅延もしくは予防すること、メタボリックシンドロームを処置すること、肥満を処置することもしくは体重過多を予防すること、食物摂取を減少させること、エネルギー消費を増加させること、体重を低減させること、耐糖能障害（ＩＧＴ）から２型糖尿病への進行を遅延させること；２型糖尿病からインスリン依存型糖尿病への進行を遅延させること；食欲を調節すること；満腹を誘導すること；体重減少の成功後の体重再増加を予防すること；体重過多もしくは肥満に関連する疾患もしくは状態を処置すること；過食症を処置すること；気晴らし食いを処置すること；アテローム動脈硬化症、高血圧症、２型糖尿病、ＩＧＴ、脂質異常症、冠動脈性心疾患、脂肪肝を処置すること、ベータ−ブロッカー中毒の処置、Ｘ線、ＣＴスキャニングおよびＮＭＲスキャニングなどの技術を使用した胃腸管の調査と関連して有用な、胃腸管の運動性を阻害するための使用が含まれる。
さらなる好ましい医学的使用には、変性障害、特に神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、失調症、例えば脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋強直性ジストロフィー、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、プリオン関連疾患、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、毛細血管拡張症、バッテン病、大脳皮質基底核変性症、脊髄の亜急性連合性変性症、脊髄ろう、テイ・サックス病、中毒性脳症、乳児レフサム病、レフサム病、有棘赤血球舞踏病、ニーマン・ピック病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、サンドホフ病、シャイ・ドレーガー症候群、プルプル症候群（ｗｏｂｂｌｙ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、タンパク質症、脳β−アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、シヌクレイン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、認知症、カダシル症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アレキサンダー病、セイピノパチー（ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｙ）、家族性アミロイド性ニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、セルピノパチー（ｓｅｒｐｉｎｏｐａｔｈｙ）、ＡＬ（軽鎖）アミロイドーシス（原発性全身性アミロイドーシス）、ＡＨ（重鎖）アミロイドーシス、ＡＡ（続発性）アミロイドーシス、大動脈中膜アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型の家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノーゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、甲状腺髄様癌、心房性アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス、マロリー小体、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞蛋白症、歯原性（ピンドボルグ（Ｐｉｎｄｂｏｒｇ））腫瘍アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症または重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）の処置または予防が含まれる。
雌性ＮＭＲＩマウスにおける胃排出および腸通過に対する、化合物配列番号９７およびコンパレーターの皮下投与の効果を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。それぞれ、「＊」は、ビヒクルに対する統計的有意性を示し、「＃」は、コンパレーターに対する統計的有意性を示す。ａ）残留胃内容物（胃排出についての指標として）に対する配列番号９７およびリラグルチド（全て０．０２ｍｇ／ｋｇ、皮下）の効果。ｂ）小腸運動性に対する、全て０．０２ｍｇ／ｋｇ、皮下の配列番号９７およびリラグルチドの効果。 雌性ＮＭＲＩマウスにおける胃排出および腸通過に対する、化合物配列番号９７およびコンパレーターの皮下投与の効果を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。それぞれ、「＊」は、ビヒクルに対する統計的有意性を示し、「＃」は、コンパレーターに対する統計的有意性を示す。ｃ）残留胃内容物（胃排出についての指標として）に対する、０．０２ｍｇ／ｋｇおよび０．００２ｍｇ／ｋｇ、皮下の配列番号９７の効果。ｄ）小腸運動性に対する、０．０２ｍｇ／ｋｇおよび０．００２ｍｇ／ｋｇ、皮下の配列番号９７の効果。 雌性ＮＭＲＩマウスにおける２２時間の食物摂取に対する、０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．０１ｍｇ／ｋｇ、皮下の配列番号９７の効果を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５。 雌性食餌誘発性肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（高脂肪食で９か月間）における血中グルコースに対する、化合物配列番号９７の皮下投与の急性効果を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５。 雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースに対する、化合物配列番号９７の皮下投与の急性効果を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５。 雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける配列番号９７による４週間の皮下処置の前および後のグルコースレベルを示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。 雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける配列番号９７による４週間の皮下処置の前および後のＨｂＡ１ｃレベルを示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。 雄性高脂肪飼育Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ Ｃｒｌマウスにおける配列番号２４による３週間の皮下処置の間の体重発達を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。 雄性高脂肪飼育Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ Ｃｒｌマウスにおける配列番号２４による３週間の皮下処置の間の％での相対的体重変化を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。 雄性高脂肪飼育Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ Ｃｒｌマウスにおける配列番号２４による３週間の処置の前および後の、Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｎｉｓｐｅｃを使用して核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって測定した総脂肪塊の決定を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。 雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースに対する、化合物配列番号２４の皮下投与の急性効果を示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。 雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける配列番号２４による４週間の皮下処置の前および後のグルコースレベルを示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。 雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける配列番号２４による４週間の皮下処置の前および後のＨｂＡ１ｃレベルを示す図である。データは平均＋ＳＥＭである。
定義
本発明のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸については従来の１文字コードおよび３文字コード、ならびに他のアミノ酸については一般に受容された３文字コード、例えばＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｏｒｎ（オルニチン）、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）またはＡｈｘ（ε−アミノヘキサン酸）を含む。
用語「ネイティブエキセンディン−４」とは、配列ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１）を有するネイティブエキセンディン−４を指す。
本発明は、上に定義したペプチド性化合物を提供する。
本発明のペプチド性化合物は、ペプチド結合、即ちカルボキサミド結合によって連結された、アミノカルボン酸の直鎖骨格を含む。好ましくは、特に示さない限り、これらのアミノカルボン酸は、α−アミノカルボン酸であり、より好ましくはＬ−α−アミノカルボン酸である。これらのペプチド性化合物は、好ましくは、３９〜４０個のアミノカルボン酸の骨格配列を含む。
これらのペプチド性化合物は、そのＮ末端、Ｃ末端およびは少なくとも１つの側鎖において化学部分で官能化（共有結合により連結）され得る。ペプチド性化合物のＮ末端は、未改変、即ち、ＮＨ２基、またはモノ官能化ＮＨ２基もしくはビス官能化ＮＨ２基であり得る。
Ｃ末端では、これらのペプチド性化合物は、未改変であり得る、即ち、ＯＨ基を有し得、または例えば官能化されたＯＨ基またはＮＨ２基もしくはモノ官能化ＮＨ２基もしくはビス官能化ＮＨ２基で、上記のように改変され得る（Ｒを参照されたい）。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和の一価炭化水素ラジカルを指す。これらのアルキル基は、直鎖、即ち、直鎖状であっても、分枝鎖であってもよい。
用語「アルカンジイル」または「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、飽和の二価炭化水素ラジカルを指す。適用可能な限り、アルキル基に関する先行する説明は、対応してアルカンジイル基に適用され、従って、同様に直鎖および分枝鎖であり得る。二価アルキル基の例は、−ＣＨ２−（＝メチレン）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、特に示さない限り、単環式であり得る飽和または部分的に飽和した炭化水素環系の一価ラジカルを指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、本明細書で使用する場合、特に示さない限り、１、２または３の炭素原子が窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって置き換えられた上で規定されたシクロアルキルを指すが、但し、このヘテロシクロアルキル系は、安定であり、かつ式（Ｉ）の化合物の所望の目的、例えば薬物物質としての使用のためのサブグループとして適切である。それぞれの複素環式基の定義に依存して、本発明の一実施形態では、複素環式基中に存在し得る環ヘテロ原子の数は、任意の他の複素環式基中の環ヘテロ原子の数とは独立して、１、２、３または４であり、別の一実施形態では１、２または３であり、別の一実施形態では１または２であり、別の一実施形態では２であり、別の一実施形態では１であり、ここで、これらの環ヘテロ原子は、同一であっても異なってもよい。このヘテロシクロアルキル基は、任意の環炭素原子または飽和環窒素原子によって結合され得る。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
本発明のペプチド性化合物は、未改変の側鎖を有し得、または側鎖の１つにおいて少なくとも１つの改変を保有し得る。
誤解を避けるために、本明細書で提供される定義では、ペプチド性部分（ＩＩ）の配列は、バリエーションを可能にすると述べられる位置の少なくとも１つにおいて、ネイティブエキセンディン−４とは異なっていることが一般に意図される。ペプチド部分（ＩＩ）内のアミノ酸は、従来のＮ末端からＣ末端の方向で、０から４０まで連続して番号付けされるとみなされ得る。ペプチド性部分（ＩＩ）内の「位置」に対する言及は、ネイティブエキセンディン−４および他の分子内の位置に対する言及と同様、しかるべく構築されるべきである。
１４位および場合により４０位における、−ＮＨ２基を有する側鎖を有するアミノ酸残基、例えば、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂまたはＤａｐは、官能基、例えば、アシル基にコンジュゲート化される。従って、本発明のペプチドの１つまたはそれ以上の選択されたアミノ酸は、その側鎖において共有結合を保有し得る。いくつかの場合には、これらの結合は、親油性であり得る。これらの親油性側鎖結合は、ペプチドのｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを低減させ、従って、そのｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させる可能性を有している。
この親油性結合は、１つまたはいくつかの脂肪族または不飽和の同素環（ｈｏｍｏｃｙｃｌｅ）または複素環、芳香族の縮合または非縮合の同素環または複素環、エーテル結合、不飽和結合および置換基、例えば、ヒドロキシ基および／もしくはカルボキシ基から選択される、分枝鎖または非分枝鎖の、脂肪族または不飽和の非環状部分および／または環状部分であり得る、親油性部分からなり得る。この親油性部分は、アルキル化、還元的アミド化によって、もしくはその側鎖においてアミノ基を保有するアミノ酸の場合にはアミド結合もしくはスルホンアミド結合によって、その側鎖においてヒドロキシ基を保有するアミノ酸の場合にはエステル結合によって、もしくはその側鎖においてチオール基を保有するアミノ酸の場合にはチオエーテル結合もしくはチオエステル結合によって、ペプチドに結合され得、またはアミノ酸の改変側鎖に結合され得、従ってクリックケミストリーもしくはマイケル付加による親油性部分の導入を可能にする。
アミノ酸側鎖に結合され得る親油性部分の非限定的な例には、脂肪酸、例えば、Ｃ８〜３０脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸、ならびに／または上記環状基もしくはその誘導体が含まれる。
ペプチドのアミノ酸と親油性結合との間には１つまたはいくつかのリンカーが存在し得る。これらのリンカーの非限定的な例は、β−アラニン、γ−グルタミン酸、γ−アミノ酪酸および／もしくはε−アミノヘキサン酸またはジペプチド、例えば、それらすべての立体異性体型（ＳエナンチオマーおよびＲエナンチオマー）であるβ−Ａｌａ−β−Ａｌａおよび／もしくはγ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕである。
従って、側鎖結合の１つの非限定的な例は、グルタミン酸のα−アミノ基に共有結合されてアミド結合を形成するパルミチン酸である。この置換されたグルタミン酸のγ−カルボキシ基は、ペプチド内のリジンの側鎖アミノ基と、アミド結合を形成し得る。
さらなる態様では、本発明は、担体と混合された本明細書に記載される本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本発明は、医薬品としての使用のため、特に、以下に記載される状態の処置のための本発明の化合物の使用もまた提供する。
本発明は、医薬的に許容される組成物であり、担体は医薬的に許容される担体である組成物もまた提供する。
ペプチド合成
当業者は、本発明に記載されるペプチドを製造するための種々の異なる方法を知っている。これらの方法には、合成アプローチおよび組換え遺伝子発現が含まれるがこれらに限定されない。従って、これらのペプチドを製造する１つの方法は、溶液中または固体支持体上での合成、ならびに引き続く単離および精製である。ペプチドを製造する異なる方法は、このペプチドをコードするＤＮＡ配列が導入された宿主細胞における遺伝子発現である。代替的に、この遺伝子発現は、細胞系を利用することなしに達成され得る。上記の方法は、任意の方法で組み合わせることもできる。
本発明のペプチドを製造するための好ましい方法は、適切な樹脂上での固相合成である。固相ペプチド合成は、十分に確立された方法論である（例えば：ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．、１９８４；Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ−ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９を参照のこと）。固相合成は、切断可能リンカーを保有する不活性固体支持体に、そのカルボキシ末端で、Ｎ末端保護されたアミノ酸を結合させることによって、開始される。この固体支持体は、カルボキシ基（またはＲｉｎｋ樹脂についてはカルボキサミド）の樹脂への連結が酸に対して感受性である（Ｆｍｏｃ戦略が使用される場合）、例えば、トリチル樹脂、クロロトリチル樹脂、Ｗａｎｇ樹脂またはＲｉｎｋ樹脂の、開始アミノ酸のカップリングを可能にする任意のポリマーであり得る。このポリマー支持体は、ペプチド合成の間にα−アミノ基を脱保護するために使用される条件下で安定でなければならない。
１つ目のアミノ酸を固体支持体にカップリングした後、このアミノ酸のα−アミノ保護基が除去される。次いで、残存する保護されたアミノ酸が、適切なアミドカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム）、ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム）またはＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を使用して、ペプチド配列によって示される順で次々にカップリングされ、ここで、ＢＯＰ、ＨＢＴＵおよびＨＡＴＵは、第三級アミン塩基と共に使用される。代替的に、遊離したＮ末端は、アミノ酸以外の基、例えばカルボン酸などで官能化され得る。
通常、アミノ酸の反応性側鎖基は、適切なブロッキング基で保護される。これらの保護基は、所望のペプチドがアセンブルされた後に除去される。これらは、所望の生成物が同じ条件下で樹脂から切断されるのに伴って、除去される。保護基および保護基を導入するための手段は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９）中に見出すことができる。
いくつかの場合には、他の側鎖保護基をインタクトなままにしつつ、選択的に除去され得る側鎖保護基を有することが望ましい場合がある。この例では、遊離した官能基が、選択的に官能化され得る。例えば、リジンは、非常に求核性の塩基、例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中４％のヒドラジンに対して不安定なｉｖＤｄｅ保護基（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）で保護され得る。従って、Ｎ末端アミノ基および全ての側鎖官能基が、酸不安定性保護基で保護される場合、ｉｖＤｄｅ（［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシ−１−イリデン）−３−メチルブチル）基は、ＤＭＦ中４％のヒドラジンを使用して選択的に除去され得、次いで、対応する遊離アミノ基が、例えばアシル化によってさらに改変され得る。このリジンは代替的に、保護されたアミノ酸にカップリングされ得、次いで、このアミノ酸のアミノ基が脱保護されて、アシル化またはさらなるアミノ酸に結合され得る別の遊離アミノ基を生じ得る。
最後に、このペプチドは、樹脂から切断される。これは、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）を使用して達成され得る。次いで、生材料が、必要に応じてクロマトグラフィー、例えば分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製され得る。
効力
本明細書で使用する場合、用語「効力」または「ｉｎ ｖｉｔｒｏ効力」は、細胞ベースのアッセイにおける、ＧＬＰ−１またはグルカゴンに対する受容体を活性化する化合物の能力についての測定である。数値的に、効力は、「ＥＣ５０値」として表され、この「ＥＣ５０値」は、用量反応実験において応答（例えば、細胞内ｃＡＭＰの形成）の最大半量増加を誘導する、化合物の有効濃度である。
治療的使用
一態様によれば、本発明の化合物は、医薬、特にヒト医薬における使用のためのものである。
本発明の化合物は、ＧＬＰ−１およびグルカゴンに対する受容体に対するアゴニスト（例えば、「二重アゴニスト」）であり、肥満および糖尿病の同時処置を可能にすることによってメタボリックシンドロームを標的化するための魅力的な選択肢を提供し得る。
メタボリックシンドロームは、一緒に存在する場合、２型糖尿病、ならびにアテローム硬化性血管疾患、例えば、心疾患および脳卒中を発症するリスクを増加させる、医学的障害の組合せである。メタボリックシンドロームについて規定する医学的パラメータには、真性糖尿病、耐糖能障害、上昇した空腹時グルコース、インスリン抵抗性、尿中アルブミン分泌、中心性肥満、高血圧症、上昇したトリグリセリド、上昇したＬＤＬコレステロールおよび低減したＨＤＬコレステロールが含まれる。
肥満は、過剰な体脂肪が、健康および平均余命に対して有害な影響を有し得る程度まで蓄積された医学的状態であり、成人および小児におけるその増加する有病率に起因して、現代世界における第一の予防可能な死亡原因の１つになっている。肥満は、心疾患、２型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸、特定の型の癌および変形性関節症を含む種々の他の疾患の可能性を増加させ、過剰な食物摂取、低減したエネルギー消費および遺伝的感受性の組合せによって、最も一般には引き起こされる。
しばしば単に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、人が、十分なインスリンを身体が産生しないこと、または産生されたインスリンに細胞が応答しないことのいずれかに起因して、高い血糖値を有する、代謝疾患の一群である。糖尿病の最も一般的な型は以下である：（１）身体がインスリンを産生できない１型糖尿病；（２）インスリン欠乏における経時的な増加と組み合わさった、身体がインスリンを適切に使用できない２型糖尿病、および（３）女性が妊娠に起因して糖尿病を発症する妊娠性糖尿病。全ての形態の糖尿病が、典型的には何年も後になって発症する長期の合併症のリスクを増加させる。これらの長期合併症のほとんどは、血管に対する損傷に基づき、２つのカテゴリー、より大きい血管のアテローム動脈硬化症から生じる「大血管性」疾患、および小さい血管の損傷から生じる「微小血管性」疾患に分割され得る。大血管性疾患状態の例は、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中および末梢血管疾患である。微小血管性疾患の例は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性ニューロパチーである。
ＧＬＰ−１に対する受容体およびグルカゴンに対する受容体は、共に、ファミリーＢのＧタンパク質共役受容体のメンバーである。これらは、互いに高度に関連しており、顕著なレベルの配列同一性を共有するだけでなく、類似の機構のリガンド認識および細胞内シグナル伝達経路もまた有する。
同様に、ペプチドＧＬＰ−１およびグルカゴンは、互いに相同であり、類似の長さおよび高い配列同一性の領域を有する。両方とも、組織特異的様式で示差的にプロセシングされる共通前駆体プレプログルカゴンから産生され、例えば、腸内分泌細胞においてＧＬＰ−１を生じ、膵島のアルファ細胞においてグルカゴンを生じる。
インクレチンホルモンＧＬＰ−１は、食物に応答して腸内分泌細胞によって分泌され、食事刺激されたインスリン分泌を増強する。証拠は、ＧＬＰ−１分泌は耐糖能障害または２型糖尿病を有する被験体において低減されるが、ＧＬＰ−１に対する応答性は、これらの患者においてなおも保存されていることを示唆している。従って、適切なアゴニストによるＧＬＰ−１受容体の標的化は、糖尿病を含む代謝障害の処置のための魅力的なアプローチを提供する。ＧＬＰ−１に対する受容体は、広く分布しており、膵島、脳、心臓、腎臓および胃腸管において主に見出される。膵臓では、ＧＬＰ−１は、ベータ細胞からのインスリンの分泌を増加させることによって、厳密にグルコース依存的な様式で作用する。このグルコース依存性は、ＧＬＰ−１受容体の活性化が低血糖症を引き起こす可能性が低いことを示している。
ベータ細胞レベルでは、ＧＬＰ−１は、グルコース感受性、新生、増殖、プロインスリンの転写、および肥大化、ならびに抗アポトーシスを促進することが示されている。膵臓以外のＧＬＰ−１の他の関連の効果には、遅延した胃排出、増加した満腹、減少した食物摂取、体重の低減、ならびに神経保護効果および心保護効果が含まれる。２型糖尿病を有する患者では、かかる膵外性効果は、肥満および心血管疾患などの高率の同時罹患率を考慮すると特に重要であり得る。
グルカゴンは、膵臓アルファ細胞によって産生され、循環グルコースが低い場合に血流中に放出される２９アミノ酸のペプチドホルモンである。グルカゴンの重要な生理学的役割は、ｉｎ ｖｉｖｏのグルコース恒常性を維持することにおいて、インスリンに対する主要な対抗調節的機構を提供するプロセスである、肝臓におけるグルコース出力を刺激することである。
しかし、グルカゴン受容体は、腎臓、心臓、脂肪細胞、リンパ芽球、脳、網膜、副腎および胃腸管などの肝臓外組織においても発現され、これは、グルコース恒常性以外のより広い生理学的役割を示唆している。従って、最近の研究は、グルカゴンが、食物摂取の低減および体重減少を伴う、エネルギー消費および熱産生の刺激を含め、エネルギー管理に対して治療的にプラスの影響を有することを報告している。合わせると、グルカゴン受容体の刺激は、肥満およびメタボリックシンドロームの処置において有用であり得る。
オキシントモジュリンは、Ｃ末端伸長にわたる８アミノ酸を有するグルカゴンからなる、３７アミノ酸のペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１およびグルカゴンと同様、オキシントモジュリンは、プレプログルカゴン中に予め形成され、小腸の内分泌細胞によって組織特異的様式で切断および分泌される。オキシントモジュリンは、ＧＬＰ−１に対する受容体およびグルカゴンに対する受容体を両方刺激することが公知であり、従って、二重アゴニストの原型である。
ＧＬＰ−１がその抗糖尿病効果で知られているように、ＧＬＰ−１およびグルカゴンは共に、その食物摂取抑制効果で知られており、グルカゴンは、さらなるエネルギー消費のメディエータでもあり、１つの分子における２つのホルモンの活性の組合せは、メタボリックシンドローム、ならびに特にその構成要素である糖尿病および肥満の処置のための、強力な薬物療法を提供し得ることが考えられる。
従って、本発明の化合物は、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、前糖尿病、増加した空腹時血糖、２型糖尿病、高血圧症、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中またはこれらの個々の疾患構成要素の任意の組合せの処置に使用され得る。
さらに、本発明の化合物は、食欲、摂食およびカロリー摂取の制御、エネルギー消費の増加、体重増加の予防、体重減少の促進、過剰な体重の低減ならびに病的肥満を含む肥満の全体的処置に使用され得る。
本発明の化合物で処置され得るさらなる疾患状態および健康状態は、肥満関連の炎症、肥満関連の胆嚢疾患および肥満誘発性の睡眠時無呼吸である。
全てのこれらの状態は、肥満と直接または間接的に関連している可能性があるが、本発明の化合物の効果は、体重に対する影響を介して全体的にもしくは一部、または体重に対する影響とは独立して、媒介され得る。
さらに、処置される疾患は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病もしくはパーキンソン病、または上記他の変性疾患である。
医薬組成物
用語「医薬組成物」は、混合された場合に適合性である、投与され得る成分を含む、混合物を示す。医薬組成物は、１種またはそれ以上の医薬品薬物を含み得る。さらに、この医薬組成物は、それらが活性成分とみなされようと不活性成分とみなされようと、担体、緩衝液、酸性化剤、アルカリ化剤、溶媒、アジュバント、浸透圧調整剤、軟化剤、増量剤、防腐剤、物理的および化学的安定剤、例えば、界面活性剤、抗酸化剤および他の構成要素を含み得る。医薬組成物を調製する際の当業者にとってのガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版）編 Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ ＷｉｌｋｉｎｓおよびＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅら（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ＰｈＰ、２０１３年５月の更新中に見出すことができる。
本発明のエキセンディン−４ペプチド誘導体またはその塩は、医薬組成物の一部として、許容される医薬的担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて投与される。「医薬的に許容される担体」は、共に投与される物質の治療的特性を保持しつつ生理学的に許容される（例えば、生理学的に許容されるｐＨ）担体である。標準的な許容される医薬的担体およびそれらの製剤は、当業者に公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版）編 Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ ＷｉｌｋｉｎｓおよびＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅら（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ＰｈＰ、２０１３年５月の更新中に記載されている。１つの例示的な医薬的に許容される担体は、生理食塩水溶液である。
一実施形態では、担体は、緩衝液（例えば、クエン酸塩／クエン酸）、酸性化剤（例えば、塩酸）、アルカリ化剤（例えば、水酸化ナトリウム）、防腐剤（例えば、フェノール）、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール４００）、浸透圧調整剤（例えば、マンニトール）、安定剤（例えば、界面活性剤、抗酸化剤、アミノ酸）の群から選択される。
使用される濃度は、生理学的に許容される範囲内である。
許容される医薬的担体または希釈剤には、経口、直腸、経鼻または非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内および経皮を含む）投与に適した製剤において使用されるものが含まれる。本発明の化合物は典型的に、非経口投与される。
用語「医薬的に許容される塩」とは、哺乳動物における使用にとって安全かつ有効な、本発明の化合物の塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩および塩基性塩が含まれ得るが、これらに限定されない。酸付加塩の例には、塩化物塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸（水素）塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシル化物塩またはメシル酸塩が含まれる。塩基性塩の例には、無機カチオンとの塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアミン塩などの有機カチオンとの塩が含まれる。医薬的に許容される塩のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版）編 Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ ＷｉｌｋｉｎｓまたはＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、編Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、２００２、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙの合同で刊行、に記載されている。
用語「溶媒和物」とは、溶媒分子、例えば、有機溶媒分子および／または水との、本発明の化合物またはその塩の錯体を意味する。
この医薬組成物中で、エキセンディン−４誘導体は、モノマー形態またはオリゴマー形態であり得る。
用語「治療的有効量」の化合物とは、非毒性であるが、望ましい効果を提供するのに十分な化合物の量を指す。所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、いくつかの因子、例えば、選択された特定の化合物、意図された使用、投与の様式および患者の臨床的状態、に依存する。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、慣用的な実験法を使用して当業者によって決定され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物の「治療有効量」は、約０．０１〜５０ｍｇ／用量、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／用量である。
本発明の医薬組成物は、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内または静脈内）、経口、直腸、外用および経口（ｐｅｒｏｒａｌ）（例えば、舌下）投与に適した医薬組成物であるが、投与の最も適切な様式は、各個々の場合において、処置される状態の性質および重症度、ならびに各場合において使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。
適切な医薬組成物は、別々の単位、例えば、その各々が規定された量の化合物を含む、バイアルもしくはアンプル中のカプセル剤、錠剤および散剤の形態で；散剤もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油乳濁物もしくは油中水乳濁物として、であり得る。医薬組成物は、単一用量または複数容量の注射可能な形態で、例えば、ペンの形態で提供され得る。これらの組成物は、既に言及したように、活性成分および担体（１種またはそれ以上のさらなる成分からなり得る）が接触させられる工程を含む任意の適切な医薬的方法によって調製され得る。
特定の実施形態では、この医薬組成物は、適用のためのデバイスと一緒に、例えばシリンジ、注射ペンまたは自動注射器と一緒に、提供され得る。かかるデバイスは、医薬組成物とは別に提供され得るか、または医薬組成物で予め充填され得る。
組合せ治療
本発明の化合物、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体に対する二重アゴニストは、他の薬理学的に活性な化合、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２中および／またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３中で言及される全ての薬物、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第１２章中および／またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第１２章中で言及される全ての抗糖尿病剤、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第１章中および／またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第１章中で言及される全ての体重低減剤もしくは食欲抑制剤、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第５８章中および／またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第５８章中で言及される全ての脂質低下剤、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２中および／またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３中で言及される全ての降圧剤および腎保護剤、またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第３６章中および／またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第３６章中で言及される全ての利尿剤と、広く組み合わされ得る。
活性成分の組合せは、作用における相乗的改善のために特に使用され得る。これらは、患者への活性成分の別々の投与によって、または１つの医薬的調製物中に複数の活性成分が存在する組合せ製品の形態で、適用され得る。活性成分が活性成分の別々の投与によって投与される場合、これは、同時にまたは連続的に実施され得る。
本明細書の以下で言及される活性成分のほとんどは、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ２０１１中に開示されている。
かかる組合せに適した他の活性な物質には、特に、例えば、言及された適応症のうち１つに関して１種もしくはそれ以上の活性な物質の治療効果を強化する物質、および／または１種もしくはそれ以上の活性な物質の投薬量を低減させる物質が含まれる。
組合せに適した治療剤には、例えば、抗糖尿病剤、例えば以下が含まれる：
インスリンおよびインスリン誘導体、例えば：グラルギン／Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）、２７０〜３３０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン（欧州特許出願公開第２３８７９８９号）、３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン（欧州特許出願公開第２３８７９８９号）、グルリジン／Ａｐｉｄｒａ（登録商標）、デテミル／Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標）、リスプロ／Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）／Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標）、デグルデク／デグルデクプラス、アスパルト、基礎インスリンおよびアナログ（例えば、ＬＹ−２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６、ＮＮ１４３６）、ＰＥＧ化インスリンリスプロ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）、リンジェタ（Ｌｉｎｊｅｔａ）、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、インスリンプラスシムリン、ＰＥ０１３９、速効性および短時間作用性インスリン（例えば、リンジェタ、ＰＨ２０、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ）、（ＡＰＣ−００２）ヒドロゲル、経口、吸入可能な、経皮および舌下インスリン（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、アフレッザ、トレゴピル（Ｔｒｅｇｏｐｉｌ）、ＴＰＭ ０２、カプスリン（Ｃａｐｓｕｌｉｎ）、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）経口インスリン、ＯＲＭＤ−０８０１、ＮＮ１９５３、ＮＮ１９５４、ＮＮ１９５６、ＶＩＡｔａｂ、オシャジ（Ｏｓｈａｄｉ）経口インスリン）。さらに、二機能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合されたインスリン誘導体もまた含まれる。
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば：リキシセナチド／ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０／リキスミア、エキセナチド／エキセンディン−４／バイエッタ／バイデュレオン／ＩＴＣＡ ６５０／ＡＣ−２９９３、リラグルチド／ビクトーザ、セマグルチド（Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、タスポグルチド、シンクリア（Ｓｙｎｃｒｉａ）／アルビグルチド、デュラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、ｒエキセンディン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド（Ｌａｎｇｌｅｎａｔｉｄｅ）／ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン（Ｅｌｉｇｅｎ）、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ−９９２４、ＮＮ−９９２６、ＮＮ−９９２７、ノデキセン（Ｎｏｄｅｘｅｎ）、ビアドール（Ｖｉａｄｏｒ）−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＤＡ−３０９１、ＭＡＲ−７０１、ＭＡＲ７０９、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＴＴ−４０１、ＢＨＭ−０３４．ＭＯＤ−６０３０、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−Ｘｔｅｎ。
ＤＰＰ−４阻害剤、例えば：アログリプチン／ネシーナ、トラゼンタ（Ｔｒａｊｅｎｔａ）／リナグリプチン／ＢＩ−１３５６／オンデロ（Ｏｎｄｅｒｏ）／トラゼンタ（Ｔｒａｊｅｎｔａ／Ｔｒａｄｊｅｎｔａ／Ｔｒａｙｅｎｔａ／Ｔｒａｄｚｅｎｔａ）、サキサグリプチン／オングリザ、シタグリプチン／ジャヌビア／ゼレビア（Ｘｅｌｅｖｉａ）／テサベ（Ｔｅｓａｖｅ）／ジャヌメット／ベルメティア（Ｖｅｌｍｅｔｉａ）、ガルブス（Ｇａｌｖｕｓ）／ビルダグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン（Ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、メログリプチン（Ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、トレラグリプチン、ＤＡ−１２２９、オマリグリプチン／ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、エボグリプチン（Ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ＡＲＩ−２２４３、ＰＢＬ−１４２７、ピノキサシン（Ｐｉｎｏｘａｃｉｎ）。
ＳＧＬＴ２阻害剤、例えば：インヴォカナ（Ｉｎｖｏｋａｎａ）／カナグリフロジン、フォシーガ／ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン（Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ＬＸ−４２１１、エルツグリフロジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｏｚｉｎ）／ＰＦ−０４９７１７２９、ＲＯ−４９９８４５２、ＥＧＴ−０００１４４２、ＫＧＡ−３２３５／ＤＳＰ−３２３５、ＬＩＫ０６６、ＳＢＭ−ＴＦＣ−０３９、
ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、二重ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル）、スルホニルウレア（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド／アマリール、グリピジド）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）、アミリンおよびアミリンアナログ（例えば、プラムリンチド、シムリン）。
ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＧＳＫ−２６３Ａ、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＺＹＧ−１９、ＤＳ−８５００）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファム（Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ）ＴＡＫ−８７５、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８）。
他の適切な組合せパートナーは以下である：サイクロセット（Ｃｙｃｌｏｓｅｔ）、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害剤（例えば、ＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）、グルコキナーゼのアクチベータ（例えば、ＴＴＰ−３９９、ＡＭＧ−１５１、ＴＡＫ−３２９、ＧＫＭ−００１）、ＤＧＡＴの阻害剤（例えば、ＬＣＱ−９０８）、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤（例えば、トロダスケミン（Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ））、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、ＳＧＬＴ−阻害剤（例えば、ＬＸ−２７６１）。
１種またはそれ以上の脂質低下剤もまた、組合せパートナーとして適切である、例えば：ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート系薬剤（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸およびその誘導体（例えば、ナイアシン）、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマ）アゴニストもしくはモジュレータ（例えば、アレグリタザル）、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミン）、回腸胆汁酸輸送阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＰＣＳＫ９のモジュレータ。
ＨＤＬ上昇化合物、例えば：ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５）またはＡＢＣ１レギュレータ。
他の適切な組合せパートナーは、肥満の処置のための１種またはそれ以上の活性な物質、例えば以下である：シブトラミン、テソフェンシン、オルリスタット、カンナビノイド−１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えば、ベルネペリト）、ベータ−３−アゴニスト、レプチンもしくはレプチン模倣物、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、またはブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、ブプロピオン／フェンテルミンもしくはプラムリンチド／メトレレプチンの組合せ。
他の適切な組合せパートナーは以下である：さらなる胃腸ペプチド、例えばペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）またはそのアナログ、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）またはそのアナログ。
グルカゴン受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンのアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ゼニン（Ｘｅｎｉｎ）およびそのアナログ。
さらに、高血圧、慢性心不全またはアテローム動脈硬化症に影響を与えるための薬物との組合せ、例えば、：アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン）、ＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、ベータ−ブロッカー、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用昇圧剤、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤など、またはそれらの組合せが、適切である。
別の態様では、本発明は、ＧＬＰ−１に対する受容体およびグルカゴンに対する受容体に結合し、それらの活性をモジュレートすることによって影響され得る疾患または状態の処置または予防に適した医薬品を調製するための、組合せパートナーとして上記された活性な物質のうち少なくとも１種と組み合わせた、本発明に従う化合物またはその生理学的に許容される塩の使用に関する。これは、好ましくは、メタボリックシンドロームに関する疾患、特に、上に列挙した疾患または状態のうち１つ、最も具体的には、糖尿病もしくは肥満またはそれらの合併症である。
１種またはそれ以上の活性な物質と組み合わせた、本発明に従う化合物またはその生理学的に許容される塩の使用は、同時に、別々にまたは逐次に起こり得る。
別の活性な物質と組み合わせた、本発明に従う化合物またはその生理学的に許容される塩の使用は、同時に、または時間差ではあるが特に短期間以内に、起こり得る。これらが同時に投与される場合、２種の活性な物質は患者に一緒に与えられ、これらが時間差で使用される場合、２種の活性な物質は、１２時間以下の期間内であるが、特に６時間以下の期間内に、患者に与えられる。
結果として、別の態様では、本発明は、場合により１種またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に、本発明に従う化合物またはかかる化合物の生理学的に許容される塩と、組合せパートナーとして上記された活性な物質のうち少なくとも１種とを含む、医薬品に関する。
本発明に従う化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびそれと組み合わされるさらなる活性な物質は、１つの製剤中、例えば、錠剤もしくはカプセル剤中に両方一緒に存在し得、または２つの同一もしくは異なる製剤中、例えば、いわゆるキットオブパーツ中に別々に存在し得る。
方法
使用される略語は以下の通りである：
ｉｖＤｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）３−メチル−ブチル
Ｄｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−エチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＴ エタンジチオール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ フルオレニルオキシカルボニル
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＨＴＲＦ ホモジニアス時間分解蛍光測定
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＦＢＳ 胎仔ウシ血清
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ペプチド性化合物の一般的合成
材料：
０．３〜０．４ｍｍｏｌ／ｇの範囲のローディングを有する異なるＲｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；４−［（２，４−ジメトキシフェニル）（Ｆｍｏｃ−アミノ）メチル］フェノキシアセトアミドメチル樹脂、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ペプチドアミドの合成に使用した。供給業者は、Ｍｅｒｃｋ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓおよびＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓであった。同じ供給業者から、最大１．４ｍｍｏｌ／ｇのローディングの２−クロロ−トリチル−クロリドポリスチレン樹脂を購入し、ペプチド酸の合成に使用した。
Ｆｍｏｃ保護された天然アミノ酸を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｒｉｓ ＢｉｏｔｅｃｈまたはＢａｃｈｅｍから購入した。以下の標準アミノ酸を、合成を通じて使用した：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ。
さらに、以下の特別なアミノ酸を、上記と同じ供給業者から購入した：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（トルエン溶媒和物として入手可能）およびＢｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。
固相ペプチド合成を、標準的なＦｍｏｃ化学およびＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を使用して、Ｐｒｅｌｕｄｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）で実施した。ＤＭＦを溶媒として使用した。脱保護：２×２．５分間にわたり２０％ピペリジン／ＤＭＦ。洗浄：７×ＤＭＦ。カップリング ２：５：１０の２００ｍＭ ＡＡ／５００ｍＭ ＨＢＴＵ／ＤＭＦ中２ＭのＤＩＰＥＡで２×２０分間。洗浄：５×ＤＭＦ。
Ｌｙｓ側鎖を改変した場合、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、対応する位置において使用した。合成の完了後、ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水化物を用いて、除去した。次のアシル化を、所望の酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで樹脂を処理することによって、またはＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡもしくはＨＯＢｔ／ＤＩＣなどのカップリング試薬を使用することによって、実施した。
合成された全てのペプチドを、８２．５％ＴＦＡ、５％フェノール、５％水、５％チオアニソール、２．５％ＥＤＴからなるＫｉｎｇ切断カクテルによって樹脂から切断した。次いで、粗製ペプチドを、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル中で沈殿させ、遠心分離し、凍結乾燥した。ペプチドを、分析的ＨＰＬＣによって分析し、ＥＳＩ質量分析によってチェックした。粗製ペプチドを、従来の分取ＨＰＬＣ精製手順によって精製した。
分析的ＨＰＬＣを、０．５ｍＬ／分の流速で勾配溶出を用いて４０℃でＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ ３．５μｍ Ｃ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣシステムで実施し、２１５ｎｍおよび２８０ｎｍでモニタリングした。勾配を、１５分間にわたり１０％Ｂから９０％Ｂ、次いで１分間にわたり９０％Ｂとして、または１２．５分間にわたり１５％Ｂから５０％Ｂ、次いで３分間にわたり５０％Ｂから９０％Ｂとして、設定した。緩衝液Ａ＝水中０．１％のギ酸およびＢ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸。
一般的な分取ＨＰＬＣ精製手順：
粗製ペプチドを、Ａｋｔａ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ ＳｙｓｔｅｍまたはＪａｓｃｏ ｓｅｍｉｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍのいずれかで精製した。異なるサイズのおよび異なる流速を用いる分取ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣカラムを、精製される粗製ペプチドの量に依存して使用した。アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ（Ｂ）および水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）を、溶出剤として使用した。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥して、精製された生成物を得た。
エキセンディン−４誘導体の溶解度および安定性試験
ペプチドバッチの溶解度および安定性の試験の前に、その含量を決定した。従って、２つのパラメータ、その純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）およびバッチの塩ロードの量（イオンクロマトグラフィー）を調査した。合成されたペプチドは、主にトリフルオロ酢酸アニオンを含むので、アニオンクロマトグラフィーのみを実施した。
溶解度試験のために、標的濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬの純粋な化合物であった。従って、固体サンプル由来の溶液を、以前に決定された含量に基づいて、１．０ｍｇ／ｍＬの化合物の濃度を有する異なる緩衝液系中で調製した。ＨＰＬＣ−ＵＶを、４０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離によって取得した上清から、２時間の穏やかな撹拌の後に実施した。
次いで、溶解度を、純粋な水または変動する量のアセトニトリル中２ｍｇ／ｍＬの濃度のペプチドのストック溶液（全ての化合物が溶解された光学コントロール）で取得されたＵＶピーク面積との比較によって決定した。この分析は、安定性試験のための開始点（ｔ０）としても機能した。
安定性試験のために、溶解度のために取得された上清のアリコートを、２５℃で７日間貯蔵した。この時間経過の後、サンプルを、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、上清をＨＰＬＣ−ＵＶで分析した。
残存ペプチドの量の決定のために、ｔ０およびｔ７における標的化合物のピーク面積を比較して、方程式
％残存ペプチド＝［（ピーク面積ペプチドｔ７）×１００］／ピーク面積ペプチドｔ０
に従って、「％残存ペプチド」を得た。
可溶性分解生成物の量を、ｔ０において観察されたピーク面積の合計によって約分された全ての観察された不純物からのピーク面積の合計の比較から、計算した（即ち、新たに形成されたペプチド関連種の量を決定するため）。この値を、方程式：
％可溶性分解生成物＝｛［（不純物のピーク面積合計ｔ７）−（不純物のピーク面積合計ｔ０）］×１００｝／ピーク面積ペプチドｔ０
に従って、ｔ０におけるペプチドの開始量に対する百分率として与えた。
１００％に対する「％残存ペプチド」および「％可溶性分解生成物」の合計からの潜在的な差異は、方程式
％沈殿物＝１００−（［％残存ペプチド］＋［％可溶性分解生成物］）
に従って、ストレス条件に際して可溶性のままでなかったペプチドの量を反映する。
この沈殿物は、遠心分離によって分析から除去された非可溶性分解生成物、ポリマーおよび／または細繊維を含む。
アニオンクロマトグラフィー
機器：Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ−２０００、分取／カラム：Ｉｏｎ Ｐａｃ ＡＧ−１８ ２×５０ｍｍ（Ｄｉｏｎｅｘ）／ＡＳ１８ ２×２５０ｍｍ（Ｄｉｏｎｅｘ）、溶出剤：水性水酸化ナトリウム、フロー：０．３８ｍＬ／分、勾配：０〜６分：２２ｍＭ ＫＯＨ、６〜１２分：２２〜２８ｍＭ ＫＯＨ、１２〜１５分：２８〜５０ｍＭ ＫＯＨ、１５〜２０分：２２ｍＭ、サプレッサー：ＡＳＲＳ ３００ ２ｍｍ、検出：伝導率。
ＨＰＬＣ−ＵＶ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×１５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、溶出剤：Ａ：Ｈ２０＋５００ｐｐｍ ＴＦＡ／Ｂ：メタノール、フロー：０．５５ｍＬ／分、勾配：０〜５分：１０〜６０％Ｂ；５〜１５分：６０〜９９％Ｂ；検出：２１４ｎｍ。
ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体の効能についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ
２つの受容体に対する化合物のアゴニズムを、ヒトＧＬＰ−１受容体またはグルカゴン受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株のｃＡＭＰ応答を測定する機能的アッセイによって決定した。
細胞のｃＡＭＰ含量を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））に基づいてＣｉｓｂｉｏ Ｃｏｒｐ．のキット（カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用して決定した。調製のために、細胞を、Ｔ１７５培養フラスコ中に分割し、培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）中でコンフルエンシー近くまで一晩増殖させた。次いで、培地を除去し、カルシウムおよびマグネシウムを欠くＰＢＳで細胞を洗浄し、その後、アクターゼ（ａｃｃｕｔａｓｅ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ６９６４）を用いたプロテイナーゼ処理を行った。剥離した細胞をアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、２ｍＭ ＩＢＭＸ）中で洗浄および再懸濁し、細胞密度を決定した。次いで、これらの細胞を、４０００００細胞／ｍｌに希釈し、２５μｌアリコートを、９６ウェルプレートのウェル中に分配した。測定のために、アッセイ緩衝液中の試験化合物２５μｌをウェルに添加し、その後室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液（キット構成要素）中に希釈したＨＴＲＦ試薬の添加後、これらのプレートを１時間インキュベートし、その後６６５ｎｍ／６２０ｎｍにおける蛍光比を測定した。アゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を、最大応答の５０％活性化を引き起こした濃度（ＥＣ５０）を決定することによって定量した。
マウスにおけるペプチドＧＬＰ１−ＧＣＧ受容体アゴニストの定量のための生物分析的スクリーニング方法
マウスに、１ｍｇ／ｋｇを皮下で投薬した（皮下）。これらのマウスを屠殺し、血液サンプルを、適用の０．２５、１、２、４、８、１６および２４時間後に収集した。血漿サンプルを、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を介して、タンパク質沈殿後に分析した。ＰＫパラメータおよび半減期を、ＷｉｎｏｎＬｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２．１（ノンコンパートメントモデル）を使用して計算した。
マウスにおける胃排出および腸通過
２０ｇと３０ｇとの間の体重の雌性ＮＭＲＩマウスを使用した。マウスを、少なくとも１週間にわたり収容条件に適応させた。
マウスを一晩絶食させたが、水は全ての時間において入手可能なままにした。研究当日に、マウスを計量し、１匹ずつケージに入れ（ｓｉｎｇｌｅ−ｃａｇｅｄ）、３０分間５００ｍｇの飼料にアクセスさせたが、水は除去した。３０分間の摂食期間の最後に、残存飼料を取り出し、計量した。６０分後、着色されたノンカロリーボーラスを、胃中に経管栄養を介して注入した。試験化合物／参照化合物またはコントロール群においてはそのビヒクルを皮下投与し、着色ボーラスが投与されたときのＣｍａｘを達成した。もう３０分した後、動物を屠殺し、胃および小腸を調製した。内容物の入った胃を計量し、空にし、注意深く浄化し、乾燥させ、再計量した。計算された胃内容物は、胃排出の程度を示した。小腸を、力によらずにまっすぐにし、長さを測定した。次いで、腸の始まりから最も遠くまで移動した腸内容物ボーラスの先端までの距離を測定した。腸通過を、後者の距離および小腸の総延長のパーセントにおける関連として与えた。
統計分析を、１要因ＡＮＯＶＡと、その後の事後検定としてのそれぞれＤｕｎｎｅｔｔまたはＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌとによって、Ｅｖｅｒｓｔａｔ ６．０で実施した。差異を、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意とみなした。事後検定として、Ｄｕｎｎｅｔ検定を適用して、ビヒクルコントロールのみに対して比較した。Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌ検定を、全てのペアワイズ比較に適用した（即ち、ビヒクル群および参照群に対して）。
マウスにおける飼料摂取の自動評価
２０ｇと３０ｇとの間の体重の雌性ＮＭＲＩマウスを使用した。マウスを、少なくとも１週間にわたり収容条件に適応させ、少なくとも１日間にわたり評価設備中に１匹ずつケージに入れ、その時に基礎データを同時に記録した。研究当日に、試験生成物を、消灯期（１２時間の消灯）の寸前に皮下投与し、飼料消費の評価を、その直後に開始させた。評価は、２２時間にわたる継続モニタリング（３０分毎）を含んだ。数日間にわたるこの手順の反復が可能であった。２２時間への評価の制限は、動物の再計量、飼料および水の再充填、ならびに手順間の薬物投与を可能にするための実務上の理由のためであった。結果は、２２時間にわたって蓄積されたデータとして評価できた、または３０分間の間隔へと微分できた。
統計分析を、反復測定での２要因ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔｓ事後分析によってＥｖｅｒｓｔａｔ ６．０で実施した。差異を、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意とみなした。
雌性食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（高脂肪食で１０カ月間）における血中グルコースおよび体重に対する、皮下処置後のエキセンディン−４誘導体の急性および亜慢性効果
雌性Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスを、水および高脂肪食への自由なアクセスと共に、１２時間の明／暗サイクルで、特定病原体除去障壁設備中で、群で収容した。高脂肪食で１０カ月間の後、各群が類似の平均体重を有するように、処置群（ｎ＝８）にマウスを層別した。
標準的な固形飼料への自由なアクセスを有する年齢がマッチした群を、標準的なコントロール群として含めた。
実験の前に、マウスに、ビヒクル溶液を皮下で注射し（皮下）、３日間計量して、マウスを手順に順応させた。
１）飼育したＤＩＯマウスにおける血中グルコースに対する急性効果：開始時の血液サンプルを、ビヒクル（リン酸塩緩衝溶液）またはそれぞれ３、１０および１００μｇ／ｋｇの用量におけるエキセンディン−４誘導体（リン酸塩緩衝液中に溶解）の第１の投与（皮下）の直前に、採取した。投与の容量は５ｍＬ／ｋｇであった。これらの動物は、実験の間水およびそれらの対応する食餌にアクセスでき、食物消費を、血液サンプリングの全ての時点において決定した。血中グルコースレベルを、ｔ＝０．５時間、ｔ＝１時間、ｔ＝２時間、ｔ＝４時間、ｔ＝６時間、ｔ＝８時間およびｔ＝２４時間において測定した（方法：ｄ−グルコースヘキソキナーゼ、溶血血液、ＡＵ６４０ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。血液サンプリングを、麻酔なしで尾部切開によって実施した。
比較可能なデータは、雄性マウスを使用した場合にも得ることができる。
２）体重に対する亜慢性効果：全ての動物を、明期（１２時間の点灯）の開始時に、上記用量におけるビヒクルまたはエキセンディン−４誘導体のいずれかで、４週間にわたり、午前中に１日１回皮下処置した。体重を毎日記録した。６日目および２８日目に、総脂肪塊を、Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｎｉｓｐｅｃ（Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって測定した。
比較可能なデータは、雌性マウスおよび雄性マウスの両方について得ることができる。
統計分析を、反復測定２要因ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔ事後分析（グルコースプロファイル）ならびに１要因ＡＮＯＶＡとその後のＤｕｎｎｅｔｔ事後検定（体重、体脂肪）によって、Ｅｖｅｒｓｔａｔ ６．０で実施した。ビヒクル処置ＤＩＯコントロールマウスに対する差異を、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意とみなした。
雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃに対する、皮下処置後のエキセンディン−４誘導体の急性および亜慢性効果
雌性ＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ（ｄｂ／ｄｂ）およびＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／＋（痩せコントロール）マウスを、９〜１０週齢でＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た。これらの動物を、水およびげっ歯類標準固形飼料への自由なアクセスと共に、１２時間の明／暗サイクルで、特定病原体除去障壁設備中で、群で収容した。１週間の順応後、血液サンプルを、麻酔なしに尾部から引き出し、血中グルコース（方法：ｄ−グルコースヘキソキナーゼ、溶血血液、ＡＵ６４０ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）およびＨｂＡ１ｃレベル（方法：溶血血液、Ｃｏｂａｓ６０００ ｃ５０１、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を決定した。
ＨｂＡ１ｃは、そのレベルが、赤血球がその寿命の間に曝露されたグルコースの平均レベルを反映する、ヘモグロビンのグリコシル化形態である。マウスでは、ＨｂＡ１ｃは、先行する４週間（マウスでの赤血球寿命は約４７日間）の間の平均血中グルコースレベルについての適切なバイオマーカーである。
ｄｂ／ｄｂマウスを、各群が類似のベースライン血中グルコースレベルおよびＨｂＡ１ｃレベルを有するように、処置群（ｎ＝８）にマウスを層別した。
１）飼育したｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースに対する急性効果：開始時の血液サンプルを、ビヒクル（リン酸塩緩衝溶液）またはそれぞれ３、１０および１００μｇ／ｋｇの用量におけるエキセンディン−４誘導体（リン酸塩緩衝液中に溶解）の第１の投与（皮下）の直前に、採取した。投与の容量は５ｍＬ／ｋｇであった。これらの動物は、実験の間水および固形飼料にアクセスでき、食物消費を、血液サンプリングの全ての時点において決定した。血中グルコースレベルを、ｔ＝０．５時間、ｔ＝１時間、ｔ＝２時間、ｔ＝４時間、ｔ＝６時間、ｔ＝８時間およびｔ＝２４時間において測定した。血液サンプリングを、麻酔なしで尾部切開によって実施した。
比較可能なデータは、雄性マウスを使用した場合にも得ることができる。
２）血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃに対する亜慢性効果：全ての動物を、上記用量におけるビヒクルまたはエキセンディン−４誘導体のいずれかで、４週間にわたり、１日１回皮下処置した。研究の最後に、血液サンプル（尾部、麻酔なし）を、グルコースおよびＨｂＡ１ｃについて分析した。
比較可能なデータは、雌性マウスおよび雄性マウスの両方について得ることができる。
統計分析を、反復測定２要因ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔ事後分析によって、Ｅｖｅｒｓｔａｔ ６．０で実施した。ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂコントロールマウスに対する差異を、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意とみなした。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。
〔実施例１〕
配列番号４の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００〜２００メッシュ、０．３４ｍｍｏｌ／ｇのローディング上で実施した。このＦｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化と共に適用した。１４位においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、１位においてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Ｐａｌｍ−Ｇｌｕ（γＯＳｕ）−ＯｔＢｕを、遊離したアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（共に０．１％ＴＦＡを有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣを介して精製した。
最後に、精製されたペプチドの分子量を、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
〔実施例２〕
配列番号５の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００〜２００メッシュ、０．３４ｍｍｏｌ／ｇのローディング上で実施した。このＦｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化と共に適用した。１４位においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、１位においてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Ｐａｌｍ（γＯＳｕ）を、遊離したアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（共に０．１％ＴＦＡを有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣを介して精製した。
最後に、精製されたペプチドの分子量を、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
〔実施例３〕
配列番号６の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００〜２００メッシュ、０．３４ｍｍｏｌ／ｇのローディング上で実施した。このＦｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化と共に適用した。１４位および４０位においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、１位においてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Ｐａｌｍ−Ｇｌｕ（γＯＳｕ）−ＯｔＢｕを、遊離したアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（共に０．１％ＴＦＡを有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣを介して精製した。
最後に、精製されたペプチドの分子量を、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
〔実施例４〕
配列番号７の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００〜２００メッシュ、０．３４ｍｍｏｌ／ｇのローディング上で実施した。このＦｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化と共に適用した。１４位においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、１位においてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Ｆｍｏｃ−ＧＡＢＡを、カップリング試薬ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡとその後のＤＭＦ中２０％のピペリジンによるＦｍｏｃ脱保護とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。最後に、パルミチン酸を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用して、ＧＡＢＡのアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（共に０．１％ＴＦＡを有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣを介して精製した。
最後に、精製されたペプチドの分子量を、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
〔実施例５〕
配列番号８の合成
固相合成を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（４−［（２，４−ジメトキシフェニル）（Ｆｍｏｃ−アミノ）メチル］フェノキシアセトアミドメチル樹脂）、７５〜１５０μｍ、０．３８ｍｍｏｌ／ｇのローディング上で実施した。このＦｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化と共に適用した。１４位においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、１位においてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕを、活性化のためのＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡとその後のＤＭＦ中２０％のピペリジンによるＦｍｏｃ基の除去とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。ステアリン酸を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡによる活性化後に、生じたアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（共に０．１％ＴＦＡを有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣを介して精製した。
最後に、精製されたペプチドの分子量を、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
〔実施例６〕
配列番号９の合成
固相合成を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（４−［（２，４−ジメトキシフェニル）（Ｆｍｏｃ−アミノ）メチル］フェノキシアセトアミドメチル樹脂）、７５〜１５０μｍ、０．３８ｍｍｏｌ／ｇのローディング上で実施した。このＦｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化と共に適用した。１４位においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、１位においてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕを、活性化のためのＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡとその後のＤＭＦ中２０％のピペリジンによるＦｍｏｃ基の除去とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。４−ドデシルオキシ安息香酸を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡによる活性化後に、生じたアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（共に０．１％ＴＦＡを有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣを介して精製した。
最後に、精製されたペプチドの分子量を、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
〔実施例７〕
配列番号１０の合成
固相合成を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌ−Ｔｒｔ−Ｃｌ樹脂（ジビニルベンゼンで架橋された２，α−ジクロロベンズヒドリル−ポリスチレン）、７５〜１５０μｍ、１．４ｍｍｏｌ／ｇのローディング上で実施した。Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＡｌｌｙｌを、文献（Ｓ．Ｆｉｃｈｔ、Ｒ．Ｊ．Ｐａｙｎｅ、Ｒ．Ｔ．Ｇｕｙ、Ｃ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１４、２００８、３６２０〜３６２９）に従って合成し、ジクロロメタン中のＤＩＰＥＡを使用して、側鎖ヒドロキシル官能基を介してＣｌ−Ｔｒｔ−Ｃｌ樹脂にカップリングした。このＦｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化と共に適用した。１４位においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを、１位においてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕを、活性化のためのＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡとその後のＤＭＦ中２０％のピペリジンによるＦｍｏｃ基の除去とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。パルミチン酸を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡによる活性化後に、生じたアミノ基にカップリングした。アリル−エステル基を、文献（Ｓ．Ｆｉｃｈｔ、Ｒ．Ｊ．Ｐａｙｎｅ、Ｒ．Ｔ．Ｇｕｙ、Ｃ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１４、２００８、３６２０〜３６２９）に記載された手順と、その後のＤＭＦ中のＨＯＢｔ／ＤＩＣによるＣ末端の活性化およびｎ−プロピルアミンの添加とを使用することによって、除去した。ペプチドを、Ｋｉｎｇカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６）によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（共に０．１％ＴＦＡを有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣを介して精製した。
最後に、精製されたペプチドの分子量を、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
同様の方法で、表２に列挙された他のペプチドを合成した。
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
同様の方法で、表３の以下のペプチドが合成され得る：
Figure 2015532297
〔実施例８〕
化学的安定性および溶解度
ペプチド性化合物の溶解度および化学的安定性を、方法に記載されるように評価した。結果を表４に示す。
Figure 2015532297
〔実施例９〕
ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体に関するｉｎ ｖｉｔｒｏデータ
ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体におけるペプチド性化合物の効力を、方法に記載されるように、ヒトグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃａｇｏｎ Ｒ）を発現する細胞またはヒトＧＬＰ−１受容体（ｈＧＬＰ−１ Ｒ）を発現する細胞を、漸増する濃度の列挙した化合物に曝露させ、形成されたｃＡＭＰを測定することによって決定した。
結果を表５に示す：
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
〔実施例１０〕
薬物動態試験
薬物動態プロファイルを、方法に記載されるように決定した。計算されたＴ１／２およびｃｍａｘ値を表６に示す。
Figure 2015532297
〔実施例１１〕
雌性ＮＭＲＩマウスにおける胃排出および腸通過に対する配列番号９７の効果
平均体重２５〜３０ｇの雌性ＮＭＲＩマウスは、着色ボーラスの投与の３０分前に、０．０２ｍｇ／ｋｇの配列番号９７、参照化合物としてのリラグルチド（配列番号１９５）、またはリン酸緩衝食塩水（ビヒクルコントロール）を皮下で受けた。３０分後、胃の内容物および腸通過の評価を行った（図１ａ、ｂ）。
別の研究では、平均体重２５〜３０ｇの雌性ＮＭＲＩマウスに、着色ボーラスの投与の３０分前に、０．０２ｍｇ／ｋｇおよび０．００２ｍｇ／ｋｇの配列番号９７またはリン酸緩衝食塩水（ビヒクルコントロール）を皮下投与した。３０分後、胃の内容物および腸通過の評価を行った（図１ｃ、ｄ）。
参照化合物リラグルチドを用いた研究では、配列番号９７は、腸通過を６７％（それぞれ４４％および３４％に対して）低減させ、胃内容物を９０％（それぞれ１９％および２１％に対して）増加させた（ビヒクルコントロールおよびコンパレーターに対してｐ＜０．０００１、１−Ｗ−ＡＮＯＶＡ、その後のＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌ事後検定）（図１ａ、ｂ）。
配列番号９７を、ＰＢＳコントロールに対して０．０２ｍｇ／ｋｇおよび０．００２ｍｇ／ｋｇ、皮下で試験した場合、腸通過は、それぞれ４３％および６３％低減され、胃内容物は、それぞれ３７％および４７％増加した（ビヒクルコントロールに対してｐ＜０．０００１、１−Ｗ−ＡＮＯＶＡ、その後のＤｕｎｎｅｔｔ事後検定）（図１ｃ、ｄ）。
〔実施例１２〕
雌性ＮＭＲＩマウスにおける２２時間の食物摂取に対する配列番号９７の効果
平均体重２５〜３０ｇの飼育した雌性ＮＭＲＩマウスに、摂食モニタリングの開始直前に、０．０１ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇの配列番号９７またはリン酸緩衝食塩水（ビヒクルコントロール）を皮下投与した（時間＝０時間）。消灯期（暗期）は、４時間後に開始した。
試験した用量で、配列番号９７は、飼料摂取の用量依存的低減を実証し、研究の最後において、それぞれ２３％（ｐ＜０．０００１）および６６％（ｐ＜０．０００１、２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）に達した（図２）。
〔実施例１３〕
雌性食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（高脂肪食で１０カ月間）における血中グルコースおよび体重に対する、皮下処置後の配列番号９７の急性および亜慢性効果
１）グルコースプロファイル
血中グルコースベースラインレベルを決定するための血液サンプリングの後に、飼育した食餌誘発性肥満雌性Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスに、３、１０もしくは１００μｇ／ｋｇの配列番号９７またはリン酸塩緩衝溶液（標準食または高脂肪食に対するビヒクルコントロール）を皮下投与した。予め規定された時点で、追加の血液サンプルを採取し、２４時間にわたって、血中グルコースを測定し、血中グルコースプロファイルを生成した。
試験した用量で、配列番号９７は、ＤＩＯコントロールマウと比較して、低用量群および中間用量群で少なくとも８時間、ならびに高用量群で＞２４時間持続する、血中グルコースにおける顕著な用量依存的減少を実証した（ｐ＜０．０００１、２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；図３、平均±ＳＥＭ）。
２）体重
雌性肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスを、明期（１２時間の点灯）の開始時に、３、１０もしくは１００μｇ／ｋｇの配列番号９７またはビヒクルで、４週間にわたり、午前中に１日１回皮下処置した。体重を毎日記録し、体脂肪含量を、処置の開始前および４週間の処置後に決定した。
配列番号９７による処置は体重を低減させたが、高脂肪食コントロール群では、体重における増加が観察できた。これらの変化は、体脂肪含量における絶対的変化によって示されるように、体脂肪における減少（またはＨＦＤコントロール群では増加）から生じた。これらの変化は、中間用量群および高用量群において統計的有意に達した（＊：ｐ＜０．０５、１−Ｗ−ＡＮＯＶＡ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、表７）。
Figure 2015532297
〔実施例１４〕
雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃに対する、皮下処置後の配列番号９７の急性および亜慢性効果
１．グルコースプロファイル
血中グルコースベースラインレベルを決定するための血液サンプリングの後に、飼育した糖尿病雌性ｄｂ／ｄｂマウスに、３、１０もしくは１００μｇ／ｋｇの配列番号９７またはリン酸塩緩衝溶液（ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂコントロール）を皮下投与した。予め規定された時点で、追加の血液サンプルを採取し、２４時間にわたって、血中グルコースを測定し、血中グルコースプロファイルを生成した。
試験した用量で、配列番号９７は、ｄｂ／ｄｂコントロールマウスと比較して、低用量群および中間用量群で最大８時間、ならびに高用量群で＞２４時間持続する、血中グルコースにおける顕著な減少を実証した（痩せコントロールマウスについてｐ＜０．０００１；低用量および中間用量について処置の１〜８時間後にｐ＜０．０１、高用量について４〜２４時間はｐ≦０．０００２；２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；図４、平均±ＳＥＭ）。
２．血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃ
雌性糖尿病マウスを、３、１０もしくは１００μｇ／ｋｇの配列番号９７またはビヒクルで、４週間にわたって１日１回皮下処置した。血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃを、処置の開始前および４週間の処置後の研究の最後に決定した。
処置を開始する前には、血中グルコースレベルにおける有意な差異は、ｄｂ／ｄｂ群間で検出できず、痩せコントロール動物のみが有意により低いグルコースレベルを有した。４週間の処置の間、グルコースレベルは、ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂコントロール群において増加し、これは、糖尿病状態の増悪を示す。全ての配列番号９７処置動物は、研究の最後に、ｄｂコントロールマウスよりも有意に低い血中グルコースレベルを示した（痩せコントロールマウスについてｐ＜０．０００１；配列番号９７群においてｐ＜０．０１；２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；図５、平均±ＳＥＭ）。
血中グルコースと対応して、研究の開始時に、ＨｂＡ１ｃレベルにおける有意な差異は、ｄｂ／ｄｂ群間で検出できず、痩せコントロール動物のみが有意により低いレベルを有した。４週間の処置の間、ＨｂＡ１ｃは、増加する血中グルコースレベルと対応して、ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂコントロール群において増加した。高用量の配列番号９７で処置した動物は、研究の最後に、ｄｂコントロールマウスよりも有意に低いＨｂＡ１ｃレベルを示した（ｐ＜０．０００１、２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；図６、平均±ＳＥＭ）。
〔実施例１５〕
比較試験
１４位において官能化アミノ酸を含む本発明のエキセンディン−４誘導体の選択を、この１４位に「非官能化」アミノ酸を有する対応する化合物に対して試験してきた。参照ペア化合物ならびにＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体における対応するＥＣ５０値（ｐＭで示される）を表８に示す。示されるように、本発明のエキセンディン−４誘導体は、１４位において「非官能化」アミノ酸を有する化合物と比較して、優れた活性を示す。
Figure 2015532297
〔実施例１６〕
雄性食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスにおける体重に対する、皮下処置後の配列番号２４の急性および慢性効果
体重
雄性肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスを、０．５、１．５、５もしくは１５μｇ／ｋｇの配列番号２４またはビヒクルで、３週間にわたり、１日２回皮下処置した。体重を毎日記録し、体脂肪含量を、処置の開始前および３週間の処置後に決定した。
配列番号２４による処置は、１．５、５および１５μｇ／ｋｇの投薬量で、体重を有意に低減させた（＊：ｐ＜０．０５、１−Ｗ−ＡＮＯＶＡ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、表９、図７および８）。これらの変化は、体脂肪含量における絶対的変化によって示されるように、体脂肪における減少から生じた（表９、図９）。
Figure 2015532297
〔実施例１７〕
雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃに対する、皮下処置後の配列番号２４の急性および慢性効果
１．グルコースプロファイル
血中グルコースベースラインレベルを決定するための血液サンプリングの後に、飼育した糖尿病雌性ｄｂ／ｄｂマウスに、５０μｇ／ｋｇの配列番号２４またはリン酸塩緩衝溶液（ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂコントロール）を１日２回皮下投与した。予め規定された時点で、追加の血液サンプルを採取し、２４時間にわたって、血中グルコースを測定し、血中グルコースプロファイルを生成した。
試験した用量で、配列番号２４は、ｄｂ／ｄｂコントロールマウスと比較して、＞２４時間持続する血中グルコースにおける有意な減少を実証した（ｐ＜０．００１；２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；図１０、平均±ＳＥＭ）。
２．血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃ
雌性糖尿病マウスを、５０μｇ／ｋｇの配列番号２４またはビヒクルで、４週間にわたって１日２回皮下処置した。血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃを、処置の開始前および４週間の処置後の研究の最後に決定した。
処置を開始する前には、血中グルコースレベルにおける有意な差異は、ｄｂ／ｄｂ群間で検出できず、痩せコントロール動物のみが有意により低いグルコースレベルを有した。４週間の処置の間、グルコースレベルは、ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂコントロール群において増加し、これは、糖尿病状態の増悪を示す。全ての配列番号２４処置動物は、研究の最後に、ｄｂコントロールマウスよりも有意に低い血中グルコースレベルを示した（配列番号２４群においてｐ＜０．０１；２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；図１１、平均±ＳＥＭ）。
血中グルコースと対応して、研究の開始時に、ＨｂＡ１ｃレベルにおける有意な差異は、ｄｂ／ｄｂ群間で検出できず、痩せコントロール動物のみが有意により低いレベルを有した。４週間の処置の間、ＨｂＡ１ｃは、増加する血中グルコースレベルと対応して、ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂコントロール群において増加した。配列番号２４で処置した動物は、研究の最後に、ｄｂコントロールマウスよりも有意に低いＨｂＡ１ｃレベルを示した（
ｐ＜０．００１、２−Ｗ−ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；図１２、平均±ＳＥＭ）。
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
Figure 2015532297
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Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Ｒ１−Ｚ−Ｒ２ （Ｉ）
    を有するペプチド性化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
    式中、
    Ｚは、式（ＩＩ）
    Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｘ３５−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｘ３９−Ｘ４０
    （ＩＩ）
    を有するペプチド部分であり、
    Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓおよびα−アミノ官能化Ｇｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、Ｇｌｎは、α−ＮＨ２基のＨが（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルによって置換されているという点で官能化されていてもよく、
    Ｘ１４は、−ＮＨ２基を有する側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５またはＲ５、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、ここで、Ｒ５は、最大５０または最大１００の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
    Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ、ＧｌｕおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、ＡｉｂおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８は、Ａｒｇ、ＡｌａおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＧｌｕおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＬｅｕおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、ＡｌａおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３５は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３９は、Ｓｅｒを表すかまたは存在せず、
    Ｘ４０は、存在しないかまたは−ＮＨ２基を有する側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５またはＲ５、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって場合により官能化され、ここで、Ｒ５は、最大５０または最大１００の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
    Ｒ１は、該ペプチド性化合物のＮ末端基を表し、ＮＨ２およびモノ官能化ＮＨ２またはビス官能化ＮＨ２から選択され、
    Ｒ２は、該ペプチド性化合物のＣ末端基を表し、
    （ｉ）ＯＨまたは官能化ＯＨ、および
    （ｉｉ）ＮＨ２またはモノ官能化ＮＨ２もしくはビス官能化ＮＨ２
    から選択される、前記ペプチド性化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｘ１４は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂおよびＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、
    Ｘ４０は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂおよびＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化され得、
    Ｒ５は、非環状の直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ４〜Ｃ３０）飽和もしくは不飽和炭化水素基、および／または環状の飽和、不飽和もしくは芳香族の基から選択される親油性部分であり、ここで、該親油性部分は、全ての立体異性形態の（β−Ａｌａ）１〜４、（γ−Ｇｌｕ）１〜４、（ε−Ａｈｘ）１〜４もしくは（ＧＡＢＡ）１〜４から選択されるリンカーによって−ＮＨ２側鎖基に結合されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１４は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂおよびＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、
    Ｘ４０は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂおよびＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されていてもよく、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｒ５は、
    （Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、６−［（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、ヘキサデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−イコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−（３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｒ）−３，７，１２−トリヒドロキシ−８，１０，１３−トリメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｓ，１０Ｒ）−９，１０，１６−トリヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリル−、テトラデカノイル−、１１−カルボキシ−ウンデカノイル−、１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、６−［ヒドロキシ−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、６−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリルアミノ）−ブチリル、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−カルボキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）−デカノイルアミノ］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１１−カルボキシ−ウンデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１３−カルボキシ−トリデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル、および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル
    から選択される、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１はＮＨ２であり、
    Ｒ２はＮＨ２であり、または
    Ｒ１およびＲ２はＮＨ２である、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘ１４は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５で官能化されているＬｙｓであり、ここで、Ｒ５は、請求項１〜３のいずれか１項に記載されるとおりである、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｘ１４は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５で官能化されているＬｙｓであり、ここで、Ｒ５は、−ＮＨ２側鎖基に直接結合された、または全ての立体異性形態のβ−Ａｌａ、γ−Ｇｌｕ、β−Ａｌａ−β−Ａｌａおよびγ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕの群から選択されるリンカーによって−ＮＨ２側鎖基に結合された親油性部分、非環状の直鎖または分枝鎖の（Ｃ１２〜Ｃ２２）飽和炭化水素基を含む、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓおよびα−アミノ官能化Ｇｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、Ｇｌｎは、α−ＮＨ２基のＨが（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルによって置換されているという点で官能化されていてもよく、
    Ｘ１４は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＤａｂおよびＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、
    Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ、ＬｙｓおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ＬｅｕおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＬｅｕおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３５は、ＡｌａまたはＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３９は、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
    Ｘ４０は、存在しないかまたはＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化され得、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｒ５は、請求項２に規定されるとおりである、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘ２は、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３はＧｌｎを表し、
    Ｘ１４は、ＬｙｓおよびＯｒｎから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化されており、
    Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＬｅｕおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ＳｅｒおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３５はＡｌａを表し、
    Ｘ３９は、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
    Ｘ４０は、存在しないかまたはＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５によって官能化され得、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｒ５は、請求項２に規定されるとおりである、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘ２０は、Ｇｌｎ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表す、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｘ２は、Ｄ−ＳｅｒおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３はＧｌｎを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニル−アミノ）−プロピオニル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、ヘキサデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち１つによって官能化されており、
    Ｘ１５はＧｌｕを表し、
    Ｘ１６はＳｅｒを表し、
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ２０はＧｌｎを表し、
    Ｘ２１はＡｓｐを表し、
    Ｘ２８はＡｌａを表し、
    Ｘ２９はＧｌｙを表し、
    Ｘ３５はＡｌａを表し、
    Ｘ３９はＳｅｒであり、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｘ２はＡｉｂを表し、
    Ｘ３はＧｌｎを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており；
    Ｘ１５は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７は、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ２０は、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８はＡｌａを表し、
    Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３５はＡｌａを表し、
    Ｘ３９はＳｅｒであり、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｘ２はＤ−Ｓｅｒを表し、
    Ｘ３はＧｌｎを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており；
    Ｘ１５は、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８は、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ、ＬｙｓおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、ＡｌａおよびＡｓｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９はＧｌｙを表し、
    Ｘ３５はＡｌａを表し、
    Ｘ３９はＳｅｒであり、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｘ２は、ＡｉｂおよびＤ−Ｓｅｒから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ３は、ＧｌｎおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−（３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−および４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち１つによって官能化されており、
    Ｘ１５は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ１６は、ＳｅｒおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＡｉｂおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ１８は、ＡｒｇおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ、ＡｉｂおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、ＡｌａおよびＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、ＡｌａおよびＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ３５はＡｌａを表し；
    Ｘ３９はＳｅｒを表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. １４位における官能化Ｌｙｓは、そのε−アミノ基において−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５で官能化されており、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイル−アミノ−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｘ２は、ＡｉｂおよびＤ−Ｓｅｒから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ３はＧｌｎを表し；
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイル−アミノ−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイルから選択される基のうち１つによって官能化されており；
    Ｘ１５はＧｌｕを表し；
    Ｘ１６はＳｅｒを表し；
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し；
    Ｘ１８はＡｌａを表し；
    Ｘ２０はＧｌｎを表し；
    Ｘ２１はＡｓｐを表し；
    Ｘ２８はＡｌａを表し；
    Ｘ２９はＧｌｙを表し；
    Ｘ３５はＡｌａを表し；
    Ｘ３９はＳｅｒを表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｘ２はＡｉｂを表し、
    Ｘ３はＧｌｎを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、−ＮＨ２側鎖基は、特に（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘニコサノイルアミノ−ブチリル−および（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており；
    Ｘ１５はＡｓｐを表し、
    Ｘ１６は、ＬｙｓおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７は、ＡｒｇおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８は、ＡｌａおよびＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２０は、ＧｌｎおよびＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８はＡｌａを表し、
    Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ３５はＡｌａを表し、
    Ｘ３９はＳｅｒであり、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 配列番号４〜１８１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 配列番号４〜１８１、１９６〜２２３、２２６〜２２９の化合物またはその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 酸性ｐＨ値、例えば２５℃でｐＨ４．５および／または生理学的ｐＨ値、例えば２５℃でｐＨ７．４における高い溶解度を有し、前記ｐＨ値（単数および／または複数）における溶解度は、特に少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも１．０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 医薬、特にヒト医薬における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 少なくとも１種の医薬的に許容される担体と一緒になって、医薬組成物中に活性薬剤として存在する、請求項２０に記載の使用のための化合物。
  22. インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合型ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、二重ＧＬＰ１／ＧＩＰアゴニスト、ＰＹＹ３−３６もしくはそのアナログ、膵臓ポリペプチドもしくはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ゼニン（Ｘｅｎｉｎ）およびそのアナログ、ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、ビグアナイド チアゾリジンジオン、二重ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性もしくは低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、サイクロセット（Ｃｙｃｌｏｓｅｔ）、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害剤、グルコキナーゼのアクチベータ、ＤＧＡＴの阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコーストランスポーター−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマ）アゴニストもしくはモジュレータ、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸結合物質、ＩＢＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＣＳＫ９のモジュレータ、肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方調節剤、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレータ、ＰＬＡ２阻害剤、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、オメガ−３脂肪酸およびその誘導体、シブトラミン、テソフェンシン、オルリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチンもしくはレプチン模倣物、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソン（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンもしくはプラムリンチド／メトレレプチンの組合せ、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラマート）、リパーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害剤、三重モノアミン取り込み阻害剤（ノルエピネフリンおよびアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害剤のような肥満の処置のための活性物質、カルシウムチャネルブロッカージルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンス、プロヒビチン標的化ペプチド−１、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、ベータ−ブロッカー、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用昇圧剤、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤のような高血圧、慢性心不全もしくはアテローム動脈硬化症に影響を与えるための薬物のシリーズから選択される少なくとも１種のさらなる治療的に活性な薬剤と一緒になった、請求項２０または２１に記載の使用のための化合物。
  23. 特にＧＬＰ−１化合物および／またはインスリン性化合物および／または胃腸ペプチドである少なくとも１種のさらなる治療的に活性な薬剤と一緒になった、請求項２０または２１に記載の使用のための化合物。
  24. 特にインスリンまたはインスリン誘導体である少なくとも１種のさらなる治療的に活性な薬剤と一緒になった、請求項２０または２１に記載の使用のための化合物。
  25. 医薬組成物が、非経口投与のためのものであり、好ましくは単一用量の注射可能な形態、特にペンの形態である、請求項２０または２１に記載の使用のための化合物。
  26. 高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームおよび神経変性障害の処置もしくは予防のため、特に２型糖尿病における疾患進行を遅延もしくは予防するため、メタボリックシンドロームを処置するため、肥満を処置するためもしくは体重過多を予防するため、食物摂取を減少させるため、エネルギー消費を増加させるため、体重を低減させるため、耐糖能障害（ＩＧＴ）から２型糖尿病への進行を遅延させるため；２型糖尿病からインスリン依存型糖尿病への進行を遅延させるため；食欲を調節するため；満腹を誘導するため；体重減少の成功後の体重再増加を予防するため；体重過多もしくは肥満に関連する疾患もしくは状態を処置するため；過食症を処置するため；気晴らし食いを処置するため；アテローム動脈硬化症、高血圧症、ＩＧＴ、脂質異常症、冠動脈性心疾患、脂肪肝を処置するため、ベータ−ブロッカー中毒の処置のため、Ｘ線、ＣＴスキャニングおよびＮＭＲスキャニングなどの技術を使用した胃腸管の調査と関連して有用な、胃腸管の運動性を阻害するための使用のための、
    請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  27. 高血糖症、２型糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの処置もしくは予防のため、または体重を低減させるための、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  28. 肥満および糖尿病の同時処置のための、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
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