CN115884982A - 作为选择性gip受体激动剂的肽 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及具有GIP受体选择性的肽类激动剂及其医学用途，例如用于治疗代谢综合征疾病，包括糖尿病和肥胖症、高血糖症，以及治疗与恶心和呕吐相关的疾病。
Description
发明领域
本申请涉及作为选择性GIP受体激动剂的新肽化合物及其医学用途，例如用于治疗代谢综合征疾病，包括糖尿病和肥胖症、高血糖症，以及治疗与恶心和呕吐相关的疾病。本申请的化合物在结构上衍生自毒蜥外泌肽-4(exendin-4)，并在生理条件下以及在抗微生物防腐剂如间甲酚或苯酚存在下都显示出高溶解度和稳定性，这使得它们特别适合与其他抗糖尿病化合物组合。毒蜥外泌肽-4肽类似物在GIP受体上显示出高的体外效力，对其它GPCRs具有出色的选择性，具有有利的理化特性、改善的药代动力学特性和相关动物模型中的有益体内效果。
背景技术
GIP和GLP-1是两种肠道内分泌细胞衍生的激素，其导致肠促胰岛素作用，占响应口服葡萄糖负荷的胰岛素的超过70％(Baggio等,Gastroenterology2007,132,2131)。
GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)，也称为hGIP或hGIP(1-42)，是一种42个氨基酸的肽，在食物摄入后从肠K细胞释放。
GIP的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
H2N-YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH
GIP及其类似物从β细胞产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而发挥葡萄糖控制作用而没有低血糖症风险。GIP由于其对胰岛的直接作用而表现出血糖调节作用(Taminato等,Diabetes 1977,26,480；Adrian等,Diabetologia 1978,14,413；Lupi等,Regul Pept2010,165,129)。此外，GIP类似物从正常人和糖尿病人的α细胞中产生胰高血糖素分泌(Chia等,Diabetes 2009,58,1342；Christensen等,Diabetes 2011,60,3103)。这种作用有可能进一步降低缺乏低血糖症意识的糖尿病患者的低血糖症风险。在临床前模型中，GIP肽也被证明对骨骼和神经保护产生有益效果，如果转化到人，这些效果可对老年糖尿病受试者有价值(Ding等,J Bone Miner Res 2008,23,536；Verma等,Expert Opin Ther Targets2018,22,615；Christensen等,J Clin Endocrinol Metab 2018,103,288)。此外，临床前数据表明，在临床前动物模型中，GIP可具有止吐作用并预防由诱导恶心和呕吐的机制(例如PYY)引起的发呕(US 2018/0298070)。
GLP-1(胰高血糖素样肽1)是一种30个氨基酸的肽，由肠上皮内分泌L细胞产生。
GLP-1(7-36)-酰胺的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
H2N-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
Holst(Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)指出GLP-1受体激动剂通过减少空腹和餐后血糖(FPG和PPG)水平来改善2型糖尿病(T2DM)患者的血糖控制。
毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)(SEQ ID NO:3)是一种39个氨基酸的肽，其由吉拉毒蜥(Gila monster)(钝尾毒蜥(Heloderma suspectum))的唾液腺产生。毒蜥外泌肽-4是GLP-1受体的激活剂，而其对GIP受体仅显示非常低的激活并且不激活胰高血糖素受体(Finan等,Sci.Transl.Med.2013,5(209),151)。
毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。
H2N-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
毒蜥外泌肽-4共享用GLP-1(GLP-1(7-36)酰胺：SEQ ID NO：2)观察到的许多血糖调节作用。临床和非临床研究已显示，毒蜥外泌肽-4具有多种有益的抗糖尿病特性，包括葡萄糖依赖性的胰岛素合成和分泌的增强、葡萄糖依赖性胰高血糖素分泌抑制、减缓胃排空、减少食物摄入和体重，以及增加β细胞数量和β细胞功能标志物。
这些效果不仅对糖尿病患者有益，而且对患有肥胖症的患者也有益。肥胖症患者患糖尿病、高血压、高血脂、心血管和骨骼肌系统疾病的风险更高。
与GLP-1、胰高血糖素和胃泌酸调节素相比，毒蜥外泌肽-4具有有益的理化特性，如在溶液中和生理条件下的溶解度和稳定性(包括对酶如DPP4或NEP的降解的酶稳定性)，其导致更长的体内作用持续时间。
尽管如此，毒蜥外泌肽-4也被证明是化学不稳定的，这是因为位置14蛋氨酸的氧化(Hargrove等,Regul.Pept.2007,141,113)以及位置28天冬酰胺的脱酰胺化和异构化的作用(WO2004/035623A2)。因此，可以通过在位置14取代蛋氨酸和避免已知易于通过天冬酰胺形成降解的序列(特别是在位置28和位置29的Asp-Gly或Asn-Gly)来改善稳定性。
GLP-1和GIP受体的共激活
已经描述了GLP-1和GIP受体的双重激活，例如通过在一种制剂中结合GLP-1和GIP的作用，导致了与市售的GLP-1激动剂利拉鲁肽相比，T2DM和肥胖小鼠的血糖水平显著降低、胰岛素分泌增加且体重降低的治疗原理(例如Gault等,Clin Sci(Lond)2011,121,107)，如果转化到人，这种效果可对治疗肥胖症或代谢紊乱有价值。与单独的GLP-1相比，天然GLP-1和GIP在共同输注后在人类中被证实以相加方式相互作用，具有显著增加的促胰岛素作用(Nauck等,J.Clin.Endocrinol.Metab.1993,76,912)。
Finan等(Sci.Transl.Med.2013,5,151),Frias等(Cell Metab.2017,26,343)、Portron等(Diabetes Obes.Metab.2017,19,1446)以及Coskun等(Mol.Metab.2018,18,3)描述了通过将GLP-1和GIP的作用结合在一个分子中的GLP-1和GIP受体的双重激动剂。其中由于GIP受体介导的胰岛素分泌增加，这导致了具有抗糖尿病作用、体重减轻和明显优于纯GLP-1激动剂的降糖作用的治疗原理。
设计为毒蜥外泌肽-4的类似物并被脂肪酸侧链取代的GLP-1受体和GIP受体的双重肽激动剂描述于专利申请WO2014/096145A1、WO2014/096150A1、WO2014/096149A1和WO2014/096148A1中，以及专利申请WO2011/119657A1、WO2016/111971A1、WO2016/131893A1和WO2020/023386A1中。基于毒蜥外泌肽-4并由非遗传编码的氨基酸稳定的GLP-1和GIP受体激动剂也描述于专利申请WO2015/086730A1、WO2015/086729A1和WO2015/086728A1中。
特异性GIP受体激动剂
在临床前模型中，当与GLP-1类似物共同施用时，GIP受体激动剂可增强选择性GLP-1R激动剂对血糖控制和体重减轻的功效。为了能够确定GIP受体和GLP-1受体激活的理想比例，例如为了达到对患者体重减轻的最大效果，并用理想剂量的相应GPCR受体激动剂治疗患者，需要选择性激活GIP受体的化合物。
已尝试寻找对GIP受体具有高亲和力和对GIP受体具有高激动活性但对GLP-1受体具有减弱的亲和力的肽，它们还具有良好的理化特性和延长的半衰期。GIP本身在水溶液中易于聚集和原纤维化，半衰期非常短，仅为2分钟(Meier等,Diabetes 2004,53,654)。
通过非遗传编码的氨基酸和/或脂质侧链取代稳定的特异性GIP受体激动剂描述于Tatarkiewicz等的Diabetes Obes.Metab.2014,16,75中。通过特定的脂质侧链取代具有延长的活性谱的GIP受体激动剂及其作为治疗剂的用途描述于WO2012/055770和WO2018/181864中。基于天然人GIP序列的GIP受体激动剂在专利申请例如WO2019/211451中公开。基于毒蜥外泌肽-4序列的GIP受体激动剂及其潜在的医学用途在Piotr A.Mroz等,MolecularMetabolism,vol.20,2018,51-62和专利申请例如WO2016/066744A2中公开。
然而，与GLP-1受体相反，尚未公开在这些肽中已实现对GIP受体结合的高选择性。为实现对GIP受体非常高的激活，必须施用高剂量的GIP肽。在高剂量下，如果对GLP-1受体的结合亲和力不减弱，则不能排除这些肽对GLP-1受体的拮抗作用。
因此，仍然需要高度选择性的高度GIP受体选择性的肽激动剂，其高度可溶、在溶液中稳定并且具有长的体内半衰期。
本申请的发明人惊奇地发现，与GLP-1受体相比，本申请的肽对GIP受体具有高结合选择性，选择性激活GIP受体并具有良好的理化特性，如高度可溶，以及在抗微生物防腐剂如间甲酚或苯酚存在和不存在的情况下在水溶液中化学和物理稳定。此外，本申请的肽具有降糖活性和延长的体内半衰期。
在第一方面，本申请的肽以高亲和力结合GIP受体。在另一方面，相对于与GLP-1受体的结合，本申请的肽与GIP受体的结合具有选择性，具有至少100倍的区别(split)。
在另一方面，本申请的肽激活GIP受体。在另一方面，相对于激活GLP-1受体，本申请的肽更能激活GIP受体，具有至少1000倍的区别。
此外，本申请的肽具有改善的体内药代动力学特征。
此外，本申请的肽在水溶液中具有改善的物理和/或化学稳定性。
此外，本申请的肽单独或与GLP-1受体激动剂结合在体内具有活性。
发明描述
使用多肽化合物作为糖尿病、肥胖症、代谢综合征和其他适应症的治疗药物时，相关的问题是它们有限的体内半衰期。因此，肽序列通过引入非遗传编码氨基酸来稳定以增强对蛋白酶的稳定性，和/或用脂肪酸侧链取代以允许与血浆蛋白(如白蛋白)相互作用以延长在血浆中的停留时间，和/或以贮库制剂的形式施用以允许循环中的活性化合物水平持续。
因此，在开发新的治疗药物分子时，需要具有改善的药学特性的变体，特别是增加的对蛋白酶的稳定性，和/或增加的化学或物理稳定性，和/或延长的体内半衰期，和/或增加的体内效力/功效。
还需要额外的降糖疗法，特别是使用在酚类防腐剂存在下也显示出有益的理化特性的治疗药物。
此外，仍然需要避免或甚至减轻基于GLP-1疗法的常见胃肠道副作用(即恶心和呕吐)的降糖疗法，从而实现具有耐受性的强降糖效果。
以上引用的现有技术公开了用于在生理pH下配制的GIP受体的肽激动剂。本申请发明人惊奇地发现本申请的化合物显示出有利的理化特性，在酚类防腐剂存在下也是如此，例如高溶解度以及良好的化学和物理稳定性、对GIP受体的高活性结合、与GLP-1受体相比的高选择性、延长的半衰期和良好的体内活性。
天然毒蜥外泌肽-4是一种纯GLP-1受体激动剂，对胰高血糖素受体没有活性，对GIP受体的活性非常低。本申请的化合物基于天然毒蜥外泌肽-4的结构，但与SEQ ID NO：3相比在16个位置不同。这些不同有助于增强对GIP受体的激动活性，减弱对GLP-1受体的亲和力并消除对GLP-1受体的激动活性。
本申请化合物的特征结构基序是：位置1Tyr、位置2Aib、位置7Ile、位置10Leu、位置12Ile、位置13Aib、位置15Asp、位置16Arg、位置17Ile、位置18His、位置19Gln、位置20Glu或Aib、位置27Leu、位置28Ala和位置29Gln。
在其他取代中，位置14的蛋氨酸被侧链中带有-NH2基团的氨基酸替代，该氨基酸进一步被亲脂性残基取代(例如，与接头结合的脂肪酸)。在位置1用Tyr，在位置2用Aib，在位置7用Ile，在位置12用Ile，在位置13用Aib，在位置15用Asp，在位置16用Arg，在位置17用Ile，在位置18用His，在位置19用Gln，在位置20用Glu或Aib，以及在位置27用Leu，在位置28用Ala和在位置29用Gln附加替代位置1、2、7、12、13、15、16、17、18、19、20以及位置27、28和29的毒蜥外泌肽-4氨基酸提供了对GIP受体具有高活性、而对GLP-1受体没有激动活性的肽。
通常，掺入天然人GIP激素(SEQ ID NO:1)的连续延伸段将获得高GIP受体激动活性的肽，例如位于位置10至13的Tyr-Ser-Ile-Ala和位于位置16至19的Lys-Ile-His-Gln。这可能导致肽的物理稳定特性差，导致ThT结合测定中的原纤维化(如“方法”部分所述)。令人惊奇的是，发现在位置10、13、16、20和21不含来自天然GIP激素的氨基酸的本申请的肽是具有非常高的GIP受体激动性和良好的溶解度以及化学和物理稳定性的肽，在酚类防腐剂存在下也是如此，如各实施例所示。
因此，本申请提供了新的毒蜥外泌肽-4衍生肽，其仅具有GIP受体激动剂活性。本申请的肽在生理pH值(如pH 7.4)下显示出高化学稳定性、溶解度和物理稳定性，在酚类抗微生物防腐剂存在下也是如此。还提供了要求保护的肽的医学用途。
本申请涉及式I化合物
R1-HN-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Aib-X14-Asp-Arg-Ile-His-Gln-X20-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 I
其中
R1是H或C1-C4烷基
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)-R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表所有立体异构形式的接头，并且
R5是包含多达70个碳原子和选自N和O的杂原子的部分，
X20代表选自Glu和Aib的氨基酸残基，
R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
具有-NH2侧链基团的Lys残基被官能化，其中-NH2侧链基团的至少一个H原子被-Z1-Z2-C(O)-R5替代，其中
R5包含亲脂性部分，例如，无环直链或支链(C8-C30)饱和或不饱和烃基，其未被取代或例如被卤素(F、Cl、Br、I)、-OH和/或-CO2H取代；并且
Z1-Z2包含所有立体异构形式的接头，例如包含一个或多个，例如1至5个，优选1、2或3个选自γ-谷氨酸(gGlu)、甘氨酸(Gly)、N-甲基-甘氨酸(N-MeGly)和8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(AEEA)的氨基酸接头基团。
优选的基团R5包含亲脂性部分，例如无环直链或支链(C12-C20)饱和或不饱和烃基，例如十五烷基、十六烷基、十七烷基或十九烷基，其未被取代或被CO2H取代，更优选17-羧基-十七烷酰基或19-羧基十九烷酰基。在一个实施方案中，氨基酸接头基团是AEEA-AEEA-gGlu。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团是AEEA-AEEA-AEEA-gGlu。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团是AEEA-AEEA-gGlu-gGlu。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团是Gly-Gly-Gly-gGlu。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团是(N-MeGly)-(N-MeGly)-(N-MeGly)-gGlu。
本申请的化合物具有GIP活性。这个术语指的是与GIP受体结合并启动导致促胰岛素作用或本领域已知的其他生理作用的信号转导通路的能力。例如，可使用本文实施例10-12中所示的方法和结果中描述的测定法测试本申请化合物的GIP受体亲和力或活性。
本申请的化合物是选择性GIP受体激动剂，通过观察它们能够在“方法”(HEK细胞激动)中描述的测定系统中刺激细胞内cAMP形成而确定。
根据另一个实施方案，本申请的化合物，特别是在位置14具有进一步被亲脂性残基取代的赖氨酸的化合物，在没有白蛋白的实施例10中描述的各自测定系统-HEK细胞激动中，对GIP受体至少表现出使用没有白蛋白的实施例10的方法确定的10pM(即EC50≤10pM)，更优选5pM(即EC50≤5pM)，更优选1pM(即EC50≤1.0pM)，甚至更优选0.36pM(即EC50≤0.36pM)的活性。
此外，本申请的化合物是GIP受体激动剂，通过在“方法”中描述的测定系统中观察到它们能够刺激人脂肪细胞中的细胞内cAMP形成而确定。
根据另一个实施方案，本申请的化合物，特别是在位置14具有进一步被亲脂性残基取代的赖氨酸的化合物，在实施例11中描述的各自测定系统-人脂肪细胞激动中，对GIP受体至少表现出使用实施例11的方法测定的10nM(即EC50≤10nM)，更优选为8nM(即EC50≤8.0nM)，更优选为4.6nM(即EC50≤4.6nM)，甚至更优选为2nM(即EC50≤2.0nM)的活性。
在另一方面，本申请的化合物对激活人GIP受体的选择性高于其对激活人GLP-1受体的选择性。
根据另一个实施方案，本申请的化合物，特别是在位置14具有进一步被亲脂性残基取代的赖氨酸的化合物，对GLP-1受体没有表现出活性或表现出弱活性，在没有白蛋白的实施例10中描述的各自测定系统-HEK细胞激动中，使用实施例10的方法测定的EC50大于100pM(即EC50>100pM)，更优选大于1000pM(即EC50>1000pM)，更优选5000pM(即EC50>5000pM)，甚至更优选10000pM(即EC50>10000pM)。
本申请的化合物与GIP受体结合，通过观察它们能够在“方法”中描述的测定系统中将[125I]-GIP从GIP受体中置换出来而确定。
如使用实施例12的方法确定的，本申请化合物与hGIP受体结合的IC50为10nM或更小(即IC50≤10nM)，更优选8nM或更小(即IC50≤8.0nM)，更优选5nM或更小(即IC50≤5.0nM)，更优选3.13nM或更小(即IC50≤3.13nM)，甚至更优选1nM或更小(即IC50≤1.0nM)。
此外，本申请的化合物仅与GLP-1受体弱结合，通过观察它们能够在“方法”中描述的测定系统中将[125I]GLP-1从GLP-1受体中置换出来而确定。
如使用实施例12的方法确定的，本申请的化合物与hGLP-1受体弱结合，IC50大于10nM(即IC50>10nM)，更优选大于50nM(即IC50>50nM)，甚至更优选大于100nM(即IC50>100nM)。
在另一方面，相对于与人GLP-1受体的结合，本申请的化合物与人GIP受体的结合具有选择性。
本文所用的术语“活性”优选指化合物激活人GIP受体或人GLP-1受体的能力，尤其是选择性地激活GIP受体而不是GLP-1受体。更优选地，本文所用的术语“活性”是指化合物刺激细胞内cAMP形成的能力。本文所用的术语“相对活性”是指化合物与另一种受体激动剂相比或与另一种受体相比，以一定比率激活受体的能力。如本文所述确定激动剂对受体的激活(例如通过测量cAMP水平)，例如如实施例中所述。有时，也可以参考术语“效力”或“体外效力”，而不是“活性”。相应地，“效力”是对化合物在基于细胞测定中激活GLP-1或GIP受体的能力的量度。从数值上讲，其表示为“EC50值”或“EC50值”，这是在浓度响应实验中化合物诱导响应最大增加值(例如细胞内cAMP的形成)一半的有效浓度。
在另一特定实施方案中，相对于激活人GLP-1受体，本申请的衍生物能够选择性地激活GIP受体。术语“选择性”在用于涉及GIP受体相对于GLP-1受体的激活时，指在体外受体功能效力测定中测量的对GIP受体的效力比对GLP-1受体的效力显示高至少10倍，例如至少50倍、至少500倍或至少1000倍的衍生物，例如“方法”中所描述的，并通过EC50值进行比较。
使用没有白蛋白的实施例10的方法确定的申请的化合物对hGIP受体的EC50优选为10pM或更低，优选5pM或更低，更优选1pM或更低，甚至更优选0.36pM或更低；而所述化合物对hGLP-1受体的EC50为100pM或更高，优选1000pM或更多，更优选5000pM或更高，甚至更优选10000pM或更高。可以按照本文“方法”中的描述测定hGLP-1受体和hGIP受体的EC50，并将其用于生成实施例10中所描述的结果。
式I的化合物确实显示对GIP受体的高活性而对GLP-1受体没有。对GIP受体的高活性旨在增强对血糖控制和体重减轻的功效，并降低与GLP-1相关的副作用(如胃肠道不适)的可能性。
本文所用的术语“结合”优选指化合物与人GIP受体或人GLP-1受体结合的能力，特别是与GIP受体选择性结合的能力。有时，也可以参考术语“亲和力”，而不是“结合”。更优选的是，本文所用的术语“结合”是指化合物在结合测定中从各自受体中置换放射性标记的化合物的能力，例如在“方法”中所描述的并在实施例中显示的从GIP受体中置换出[125I]GIP。从数值上讲，它被表示为“IC50值”，它是在剂量响应实验中从受体中置换出一半放射性标记化合物的化合物的有效浓度。
本申请的化合物对hGIP受体的IC50优选为10nM或更低，优选8nM或更低，更优选5nM或更低，更优选3.13nM或更低，甚至更优选为1nM或更低；而对hGLP-1受体的IC50为10nM或更高，优选50nM或更高，更优选100nM或更高。可以按照本文“方法”中的描述测定hGLP-1受体和hGIP受体的IC50，并将其用于生成实施例12中所描述的结果。
在一个实施方案中，本申请的化合物在生理pH值下具有高的溶解度，例如在pH6到8的生理范围内，尤其是在25℃、pH7.0或pH7.4时；在另一个实施方案中至少1mg/ml；在另一个实施方案中至少5mg/ml；以及在特定的实施方案中至少10mg/ml。
在一个实施方案中，在抗微生物防腐剂(如苯酚或间甲酚)存在下，本申请的化合物在生理pH值下具有高的溶解度，例如在pH6到8的生理范围内，尤其是在25℃、pH7.0或pH7.4时；在另一个实施方案中至少1mg/ml；在另一个实施方案中至少5mg/ml；以及在特定的实施方案中至少10mg/ml。
此外，本申请的化合物在溶液中储存时优选具有高的化学稳定性。确定稳定性的优选测定条件是在25℃或40℃、在pH7-8的生理范围尤其是pH7.4的溶液中存放28天。本申请化合物的稳定性由“方法”中所描述的色谱分析来确定。优选地，在40℃、pH7.4的溶液中存放28天后，纯度损失不超过15％，更优选不超过10％，甚至更优选不超过8％。
此外，本申请的化合物在抗微生物防腐剂(如苯酚或间甲酚)存在下，优选具有高的化学稳定性。确定稳定性的优选测定条件是在25℃或40℃、在pH7-8的生理范围尤其是pH7.4的溶液中存放28天。本申请化合物的稳定性由“方法”中所描述的色谱分析来确定。优选地，在40℃、pH7.4的溶液中存放28天后，纯度损失不超过15％，更优选不超过10％，甚至更优选不超过8％。
此外，本申请的化合物在溶液中储存时优选具有高的物理稳定性。确定稳定性的优选测定条件是在25℃或40℃、在pH7-8的生理范围尤其是pH7.4的溶液中存放28天。
在一个实施方案中，如“方法”中所描述的ThT测定所测定的，浓度为3mg/ml的本申请的化合物在使用硫磺素T作为荧光探针时，例如在37℃、在pH7到8的生理范围尤其是pH7.4下，超过5小时、更优选超过10小时、更优选超过20小时、更优选超过30小时、更优选超过40小时、甚至更优选超过45小时未显示荧光强度的增加。
在一个实施方案中，如“方法”中所描述的ThT测定所测定的，浓度为3mg/ml的本申请的化合物在使用硫磺素T作为荧光探针且在抗微生物防腐剂(如苯酚或间甲酚)存在下，例如在37℃、pH7到8的酸度范围尤其是pH7.4下，超过5小时、更优选超过10小时、更优选超过20小时、更优选超过30小时、更优选超过40小时、甚至更优选超过45小时未显示荧光强度的增加。
在一个实施方案中，本申请的化合物对中性肽链内切酶(NEP)和二肽基肽酶-4(DPP4)的切割具有更强的抗性，导致其与天然GIP或毒蜥外泌肽-4相比具有更长的体内半衰期和作用持续时间。
在一个实施方案中，本申请的化合物与人白蛋白强烈结合，导致其与天然人GIP相比具有更长的体内半衰期和作用持续时间。
本申请化合物的药代动力学特性可以在体内药代动力学(PK)研究中确定。进行此类研究是为了评估药物化合物如何在体内吸收、分布和消除，以及这些过程如何随着时间的推移影响体内化合物的浓度。在药品开发的探索和临床前阶段，可以使用如小鼠、大鼠、猴、狗或猪等动物模型进行这种特性描述。这些模型中的任何一个都可用于测试本申请衍生物的药代动力学特性。在此类研究中，通常以相关制剂形式通过静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)向动物施用单剂量的药物。
给药后在预定时间点抽取血样，并通过相关的定量测定分析样品的药品浓度。基于这些测量，绘制所研究化合物的时间-血浆浓度曲线，并对数据进行所谓的非房室药代动力学分析。
在一个实施方案中，药代动力学特性可以确定为在小型猪中通过静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)给药后的体内终末半衰期(T1/2)，例如按照本文实施例13所述。
在特定实施方案中，在小型猪内的终末半衰期为至少24小时，优选至少40小时，甚至更优选至少60小时。
在一个实施方案中，药代动力学特性可以确定为在食蟹猴中通过静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)给药后的体内终末半衰期(T1/2)，例如按照本文实施例13所述。
在特定实施方案中，在猴内的终末半衰期为至少24小时，优选至少40小时，甚至更优选至少50小时。
在一个实施方案中，本申请的化合物单独或与GLP-1受体激动剂组合在体内具有活性。
本申请化合物对葡萄糖耐量的影响可以在小鼠体内实验中通过进行口服或腹膜内(i.p)葡萄糖耐量实验(oGTT或ipGTT)来确定，例如按照本文实施例14所述的在C57Bl/6小鼠中进行。这些测试是通过向半禁食动物口服或腹膜内(i.p)施用糖负荷和随后的测量血糖来进行的。小鼠模型还可用于评估对体重、食物摄入和葡萄糖耐量的影响，例如DIO小鼠。
在一个实施方案中，本申请的化合物包含肽部分，该肽部分是39个氨基羧酸的线性序列，特别是通过肽(即甲酰胺键)连接的α-氨基羧酸。
本申请的一个实施方案是式I的化合物
R1-HN-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Aib-X14-Asp-Arg-Ile-His-Gln-X20-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 I
其中
R1选自H或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)-R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表所有立体异构形式的接头，并且
R5是包含多达70个碳原子和选自N和O的杂原子的部分，
X20代表选自Glu和Aib的氨基酸残基，
R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是H或甲基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是H。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是甲基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2是NH2或OH。
在式I化合物的一个实施方案中，R2是NH2。
在式I化合物的一个实施方案中，R2是OH。
另一个实施方案涉及式I化合物
R1-HN-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Aib-X14-Asp-Arg-Ile-His-Gln-X20-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 I
其中
R1是H或C1-C4烷基，
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)-R5官能化，其中
-Z1-Z2代表所有立体异构形式的接头，其包含1至5个氨基酸接头基团，该氨基酸接头基团选自：γ-谷氨酸(gGlu)、甘氨酸(Gly)、N-甲基-甘氨酸(N-MeGly)和8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(AEEA)，并且，
R5是无环直链或支链(C8-C30)饱和或不饱和烃基，其未被取代或被卤素、-OH和/或-CO2H取代，
X20代表选自Glu和Aib的氨基酸残基，
R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
Z1代表选自AEEA、{AEEA}2、{AEEA}3、Gly、Gly-Gly、{Gly}3、N-MeGly、{N-MeGly}2、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表基团-(CH2)x-COOH，其中x是15至22的整数。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
Z1代表选自{AEEA}2、{AEEA}3、{Gly}3、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表基团-(CH2)x-COOH，其中x是15至22的整数。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
Z1代表选自AEEA、{AEEA}2、{AEEA}3、Gly、Gly-Gly、{Gly}3、N-MeGly、{N-MeGly}2、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
Z1代表选自{AEEA}2、{AEEA}3、{Gly}3、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基。
-Z1-Z2-C(O)-R5基团的具体优选实例列于下表1，其选自
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-/N-(17-羧基-1-氧代十七烷基)-L-γ-谷酰基-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-/N-(19-羧基-1-氧代十九烷基)-L-γ-谷酰基-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-、
[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-。
进一步优选为立体异构体，特别是这些基团的对映异构体，S-或R-对映异构体。表1中的术语“R”旨在指-Z-C(O)-R5在肽主链上的附着位点，例如Lys的ε-氨基。
表1
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-gGlu，并且
R5代表选自十五碳烯酰基、十七碳烯酰基、十九碳酰基、17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-gGlu-，并且
R5代表选自17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被以下基团官能化：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-或
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-官能化。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-AEEA-gGlu-，并且
R5代表选自17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-gGlu-gGlu-，并且
R5代表选自17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被选自以下的基团官能化：
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-、
[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-,
R2代表NH2，或其盐或溶剂化物。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被选自以下的基团官能化：
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-、
[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-，
R2代表OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I的化合物，其中R1选自H或甲基，X20是Glu，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是H，X20是Glu，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是H，X20是Glu，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是H，X20是Glu，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是甲基，X20是Glu，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是甲基，X20是Glu，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是甲基，X20是Glu，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1选自H或甲基，X20是Aib，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是H，X20是Aib，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是H，X20是Aib，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是H，X20是Aib，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是甲基，X20是Aib，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是甲基，X20是Aib，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
本申请的一个实施方案是式I化合物，其中R1是甲基，X20是Aib，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
式I化合物的具体例子是SEQ ID NO：9-17的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的具体例子是SEQ ID NO：4-8和18-20的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的具体例子是SEQ ID NO：11和20的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的具体例子是SEQ ID NO：8和13的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的具体例子是SEQ ID NO：4-10和12-19的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的具体例子是SEQ ID NO：4-17的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的具体例子是SEQ ID NO：4-20的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的一个具体例子是SEQ ID NO：4的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的一个具体例子是SEQ ID NO：7的化合物及其盐或溶剂化物。
式I化合物的一个具体例子是SEQ ID NO：9的化合物及其盐或溶剂化物。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中在HEK细胞激动剂测定中，肽化合物至少对GIP受体具有人GIP的活性。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中在HEK细胞激动剂测定中，与GLP-1(7-36)-酰胺相比，肽化合物对GLP-1受体表现出的活性低于10％。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中在人脂肪细胞激动剂测定中，肽化合物至少对GIP受体具有人GIP的活性。
另一个实施方案涉及式I化合物，其中在HEK细胞结合测定中，肽化合物至少具有人GIP对hGIP受体的结合亲和力。
在另一方面，本申请涉及一种组合物，该组合物包含与载体混合的如本文所述的本申请化合物或其盐或溶剂化物。
本申请还涉及本申请的化合物用作医药的用途，特别是用于治疗如说明书中所述的病症。
本申请还涉及一种组合物，其中该组合物是药学上可接受的组合物，并且载体是药学上可接受的载体。
本申请的肽化合物
氨基酸在本文中通过它们的名称、它们通常已知的三字母符号或通过IUPAC-IUB生化命名委员会推荐的单字母符号来指代。因此，本申请的氨基酸序列包含常规的用于天然存在的氨基酸的单字母和三字母代码，以及普遍接受的用于其他氨基酸的三字母代码，例如Aib(α-氨基异丁酸)。
本申请的肽化合物包含由肽连接的氨基羧酸的线性骨架，即甲酰胺键。优选地，氨基羧酸是α-氨基羧酸，更优选L-α-氨基羧酸，除非另有说明，例如D-丙氨酸(d-Ala或dAla)。肽化合物优选包含39个氨基羧酸的骨架序列。
本申请的肽化合物可以包含官能化氨基酸，例如N-甲基化氨基酸，例如N-Me-L-酪氨酸(N-MeTyr)。
可认为肽部分(式I)中的氨基酸在常规的N-末端到C-末端方向上从1到39连续编号。应相应地构建对肽部分I中的“位置”的引用，正如对天然毒蜥外泌肽-4和其他分子中的位置的引用一样，例如，在毒蜥外泌肽-4中，His在位置1、Gly在位置2、......、Met在位置14、……和Ser在位置39。
肽合成
技术人员知道制备肽的多种不同方法。这些方法包括但不限于合成方法和重组基因表达。因此，制备肽的一种方式是在溶液中或在固体支持物上的合成和随后的分离和纯化。制备肽的不同方式是在其中已引入了编码所述肽的DNA序列的宿主细胞中进行基因表达。或者，可以在不使用细胞系统的情况下实现基因表达。上述方法也可以以任何方式组合。
制备本申请化合物的优选方式是在合适的树脂上的固相合成。固相肽合成是公认的一套方法(参见例如：Stewart和Young,Solid Phase Peptide Synthesis,PierceChemical Co.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase PeptideSynthesis.A Practical Approach,Oxford-IRL Press,New York,1989)。固相合成是通过将N末端保护的氨基酸的羧基末端附接到携带有可切割接头的惰性固体支持物上来启动的。这种固体支持物可以是任何允许初始氨基酸偶联的聚合物，例如三苯甲基树脂、氯三苯甲基树脂、Wang树脂或Rink树脂，其中羧基基团(或Rink树脂的甲酰胺)与树脂的连接对酸敏感(当使用Fmoc策略时)。在肽合成过程中，聚合物支持物在用于脱保护α-氨基基团的条件下必须是稳定的。
在N末端受保护的第一个氨基酸与固体支持物偶联后，去除该氨基酸的α-氨基保护基团。然后使用适当的酰胺偶联剂将剩余的受保护氨基酸按照肽序列表示的顺序一个接一个或与预先形成的二肽、三肽或四肽或与具有修饰侧链的氨基酸构建单元(buildingblock)，例如N-α-(9-芴基甲氧羰基)-N-ε-(N-α'-棕榈酰基-L-谷氨酸α'-叔丁酯)-L-赖氨酸偶联，所述偶联试剂例如BOP、HBTU、HATU或DIC/HOBt/HOAt，其中BOP、HBTU和HATU与叔胺碱一起使用。任选地，释放的N-末端可用氨基酸以外的基团，例如羧酸等官能化。
通常，氨基酸的反应性侧链基团用合适的封闭基团保护。在所需的肽组装完毕后这些保护基团被去除。在相同条件下伴随着从树脂上切割所需产物而将这些保护基团去除。保护基团和引入保护基团的流程可以在Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Wiley&Sons(New York:1999)中找到。
在一些情况下，具有可选择性去除的侧链保护基同时保持其他侧链保护基完整可能是理想的。在这种情况下，释放的官能化可被选择性官能化。例如，赖氨酸可以用ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)保护基团(S.R.Chhabra等,Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)保护，其对非常亲核的碱不稳定，例如4％肼的DMF(二甲基甲酰胺)溶液。因此，如果N末端氨基和所有侧链官能体都用酸不稳定保护基团保护，则可以使用4％肼的DMF溶液选择性去除ivDde基团，然后可进一步修饰相应的游离氨基，例如通过酰化作用。
例如，赖氨酸可以用Mmt[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]保护基团保护(G.M.Dubowchik等,Tetrahedron Lett.1997,38(30),5257)，该保护基团对非常温和的酸不稳定，例如乙酸和三氟乙醇的二氯甲烷溶液。因此，如果N末端氨基和所有侧链官能体都用仅对强酸不稳定的保护基团进行保护，则可使用乙酸和三氟乙醇的二氯甲烷溶液(1:2:7)的混合物选择性去除Mmt基团，然后可进一步修饰相应的游离氨基，例如通过酰化作用。
或者，赖氨酸可与受保护的氨基酸偶联，然后可将该氨基酸的氨基脱保护，产生另一个游离氨基，该游离氨基可被酰化或附接到其他氨基酸上。或者，可在肽合成过程中使用预官能化的构建单元，例如N-α-(9-芴基甲氧羰基)-N-ε-(N-α'-棕榈酰基-L-谷氨酸α'-叔丁酯)-L-赖氨酸或Fmoc-L-Lys[{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu]-OH[＝(2S)-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基-氨基)己酸(CAS登记号1662688-20-1)]作为偶联配偶体将侧链(如表1中所述)与赖氨酸一起引入。
最后，将肽从树脂上切割下来。这可以通过使用King's鸡尾酒混合剂(cocktail)(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)或本领域技术人员已知的类似切割鸡尾酒混合剂来实现。例如，EDT可用DODT代替或者可使用TIS、水和TFA的混合物。如有必要，随后可通过色谱法，例如制备型RP-HPLC来纯化原料。
效力
如本文所用，术语“效力”或“体外效力”是对化合物在基于细胞测定中激活GLP-1、GIP或胰高血糖素受体的能力的量度。从数值上讲，其表示为“EC50值”，这是在剂量响应实验中化合物诱导响应最大增加值(例如细胞内cAMP形成)的一半的有效浓度。
治疗用途
肽肠促胰岛素激素GLP-1和GIP由肠内分泌细胞响应于食物而分泌，占膳食刺激胰岛素分泌的多达70％。GIP受体广泛表达于外周组织，包括胰岛、脂肪组织、胃、小肠、心脏、骨、肺、肾、睾丸、肾上腺皮质、垂体、内皮细胞、气管、脾脏、胸腺、甲状腺和脑。与其作为肠促胰岛素激素的生物学功能一致，胰腺β细胞在人类中表达最高水平的GIP受体。
有一些临床证据表明，T2DM患者的GIP受体介导的信号传导可能受损，但GIP作用的受损被证明是可逆的，并且可以随着糖尿病状态的改善而恢复。值得注意的是，GIP对胰岛素分泌的刺激严格依赖于葡萄糖，从而确保了与低血糖症低风险相关的故障安全机制。
在胰腺β细胞水平，GIP已被证明促进葡萄糖敏感、新生、增殖、胰岛素原的转录和肥大，以及抗细胞凋亡。
胰腺以外的外周组织的其他GIP作用包括增加骨形成和减少骨吸收，以及可能有利于治疗骨质疏松症和认知缺陷(如阿尔茨海默病)的神经保护作用。
由于GLP-1和GIP以其抗糖尿病作用而为人所知，而GLP-1以其抑制食物摄入的作用而为人所知，因此可以想象，将这两种激素的活性组合起来可产生一种强效药物用于治疗代谢综合征并且尤其是其组成部分糖尿病和肥胖症。可以预期同时刺激GLP-1和GIP两者的受体具有叠加或协同的抗糖尿病益处。
因此，单独使用或在GLP-1R激动剂之上使用合适的激动剂靶向GIP受体为治疗包括糖尿病在内的代谢紊乱提供了一种有吸引力的方法。
因此，本申请的化合物可用于治疗葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、前期糖尿病、空腹血糖升高(高血糖症)、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或这些单独的疾病组分的任意组合。
此外，它们可用于控制食欲、摄食和卡路里摄入、预防体重增加、促进体重减轻、减少过量体重和整体治疗肥胖症病态肥胖症在内的全部肥胖症的治疗。
本申请的化合物是GIP受体的激动剂并且可以通过允许同时治疗糖尿病和肥胖症来提供治疗益处以解决靶向代谢综合征的临床需要。
可以用本申请化合物治疗的其他疾病状态和健康状况是肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病和肥胖症诱导的睡眠呼吸暂停。
尽管所有这些状况都可能与肥胖症直接或间接相关，但本申请化合物的作用可以全部或部分通过对体重的作用或独立于体重来介导。
当本申请的化合物与GLP-1受体激动剂(作为相同药物制剂的一部分或作为单独制剂)组合施用时，本申请化合物在改善血糖控制和减少体重方面特别有效。
此外，要治疗的疾病可以是神经退行性疾病，例如阿尔茨海默症或帕金森氏病，或如上所述的其他退行性疾病。
本申请的化合物也可用于治疗和/或预防与糖尿病相关的骨质疏松症或骨质疏松症的任何疾病、紊乱或状况，包括增加的骨折风险(N.B.Khazai等,Current Opinion inEndocrinology,Diabetes and Obesity 2009,16(6),435)。
在一个实施方案中，化合物可用于治疗或预防高血糖症，2型糖尿病和/或肥胖症。
本申请的化合物具有降低血糖水平和/或降低患者HbA1c水平的能力。本申请化合物的这些活性可在技术人员已知的动物模型中评估，并在本文的“方法”和实施例中进行了描述。
本申请的化合物可具有降低患者体重的能力。本申请化合物的这些活性可在技术人员已知的动物模型中评估。
本申请的化合物可用于治疗或预防肝硬化，优选非酒精性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。本申请化合物的这些活性可在技术人员已知的动物模型中评估。
本申请的化合物可具有减少患者恶心并避免呕吐的能力。本申请化合物的这些活性可在技术人员已知的动物模型中评估。
“治疗”或“处理”是指向受试者施用一种化合物或组合物，或化合物或组合物的组合，以消除疾病或紊乱、阻止或减慢受试者的疾病或紊乱、抑制或减慢受试者的新疾病或紊乱的发展、降低当前患有或以前患有疾病或紊乱的受试者的症状和/或复发的频率或严重程度和/或延长即增加受试者的寿命。特别是，术语“处理/治疗疾病或紊乱”包括医治、缩短持续时间、减轻、减慢或抑制疾病或紊乱或其症状的进展或恶化。
“防止”或“预防”特别指向受试者施用一种化合物或组合物，或化合物或组合物的组合，以抑制或延缓受试者中疾病或紊乱的发作。
根据本申请，术语“受试者”是指治疗的受试者，特别是患病的受试者(也称为“患者”)，包括人、非人灵长类动物或其他动物，尤其是哺乳动物，如牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔或啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠。在一个实施方案中，受试者/患者是人。
式I的化合物特别适合治疗或预防由碳水化合物和/或脂质代谢失调引起的、与之相关的和/或伴随的疾病或紊乱，例如为了治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性受损、1型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。此外，本申请的化合物可适合于治疗或预防退行性疾病，尤其是神经退行性疾病。此外，本申请的化合物可用于治疗或预防伴随有恶心或呕吐的疾病，或作为用于恶心或呕吐的止吐剂。
所描述的化合物尤其可用于预防体重增加或促进体重减轻。与不治疗相比，“预防”意味着抑制或降低，不一定意味着完全阻断疾病。
独立于他们对体重的影响之外，本申请的化合物可对循环胆固醇水平具有有益的影响，能够改善脂质水平，特别是LDL以及HDL的水平(例如，增加HDL/LDL比)。
因此，本申请的化合物可用于直接或间接治疗由过量体重引起或表征的任何疾病，如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关的炎症、肥胖症相关的胆囊疾病、肥胖症诱导的睡眠呼吸暂停。它们还可以用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、高血压，导致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病或中风。它们在这些疾病中的影响可能是由于它们对体重的影响或与之相关，或可与其无关。
医学用途包括延缓或预防2型糖尿病的疾病进展、治疗代谢综合征、治疗肥胖症或预防超重、用于减少食物摄入、降低体重、延缓从葡萄糖耐量受损(IGT)到2型糖尿病的进展、延缓从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病和脂肪肝的进展。
“疾病或紊乱”是指任何病理或不健康的状态，特别是肥胖症、超重、代谢综合征、糖尿病、高血糖症、血脂异常和/或动脉粥样硬化。
“代谢综合征”可定义为以下至少三个医学状况的集合：腹部(中心型)肥胖症(例如，定义为欧洲男性腰围>94cm，欧洲女性腰围>80cm，其他组具有种族特定值)、血压升高(例如，130/85mmHg或更高)、空腹血浆葡萄糖升高(例如，至少100mg/dL)、高血清甘油三酯(例如，至少150mg/dL)、和低的高密度脂蛋白(HDL)水平(例如，男性小于40mg/dL，女性小于50mg/dL)。
肥胖是一种医学状况，其中过量的身体脂肪积累到可能对健康和预期寿命产生不利影响的程度，并且由于其在成人和儿童中的患病率的增加，它已成为现代世界主要的可预防死亡原因之一。其增加了其他各种疾病的可能性，包括心脏病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症以及骨关节炎，并且最通常由过量的食物摄入、降低的能量消耗以及遗传的易感性的组合引起。
就人(成人)受试者而言，肥胖症可定义为大于或等于30kg/m2(BMI>30kg/m2)的体重指数(BMI)。BMI是一个简单的体重-身高指数，通常用于对成人的超重和肥胖症进行分类。其被定义为一个人的体重(千克)除以他/她身高(米)的平方(kg/m2)。
术语“超重”是指身体脂肪量高于最佳健康的医学状况。就人(成人)受试者而言，肥胖可定义为大于或等于25kg/m2的体重指数(BMI)(例如25kg/m2<BMI<30kg/m2)。
糖尿病(Diabetes mellitus)通常简单地称为糖尿病(diabetes)，是一组代谢性疾病，其中的人有高血糖水平，其或者是因为身体无法产生足够的胰岛素，或者是因为细胞对产生的胰岛素没有反应。最常见的糖尿病类型是：(1)1型糖尿病，其中身体无法产生胰岛素；(2)2型糖尿病(T2DM)，其中身体无法正确使用胰岛素，并随着时间的推移伴随胰岛素缺乏增加，以及(3)妊娠糖尿病，其中女性由于怀孕而形成糖尿病。所有形式的糖尿病都会增加长期并发症的风险，这些并发症通常在多年后形成。这些长期并发症中的大多数是基于对血管的损害，可分为两类，由较大血管的动脉粥样硬化引起的“大血管”疾病，和由小血管损伤引起的“微血管”疾病。大血管疾病状况的实例是缺血性心脏病、心肌梗塞、中风和周围血管疾病。微血管疾病的实例是糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病。
WHO目前对糖尿病的诊断标准如下：空腹血浆葡萄糖15≥7.0mmol/l(126mg/dL)或2小时血浆葡萄糖≥11.1mmol/l(200mg/dL)。
术语“高血糖症”是指血液中糖(葡萄糖)的过量，例如高于11.1mmol/l(200mg/dL)。
术语“低血糖症”是指低于正常水平的血糖水平，例如低于3.9mmol/L(70mg/dL)。
术语“血脂异常”是指脂蛋白代谢疾病，包括脂蛋白过量产生(“高脂血症”)或缺乏(“低脂血症”)。血脂异常可以通过总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和/或甘油三酯浓度的升高，和/或血液中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度的降低来体现。
“动脉粥样硬化”是一种血管疾病，其特征是在大型和中型动脉的血管内膜中称为斑块的不规则分布的脂质沉积物，可造成动脉腔变窄，并发展为纤维化和钙化。病变通常是局灶性的，并缓慢且间歇性地进展。偶尔会发生斑块破裂引起血液阻塞，导致阻塞远端的组织死亡。血流受限是大多数临床表现的原因，这些表现随阻塞的分布和严重程度而变化。
式I的化合物特别适合作为“呕吐”或“恶心”的抑制剂。
式I的化合物特别适合于治疗或预防由一个或多个从以下(1)到(6)中选择的条件或原因引起的呕吐或恶心：
(1)诸如胃轻瘫、胃肠动力不足、腹膜炎、腹部肿瘤、便秘、胃肠阻塞、周期性呕吐综合征、慢性不明原因恶心和呕吐、急性和慢性胰腺炎、高钾血症、脑水肿、颅内病变、代谢紊乱、感染导致的胃炎、术后疾病、心肌梗塞、偏头痛、颅内高血压和颅内低血压(例如，高原反应)；
(2)药物例如(i)烷基化剂(例如，环磷酰胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、苯丁酸氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、异环磷酰胺、替莫唑胺、白消安、苯达莫司汀和美法仑(meiphaian))；细胞毒性抗生素(例如，更生菌素、阿霉素、丝裂霉素C、博来霉素、表阿霉素、放线菌素D、氨柔比星、去甲氧柔红霉素、柔红霉素和吡柔比星)；抗代谢剂(例如，阿糖胞苷、甲氨蝶呤、S-氟尿嘧啶、依诺他宾和西法拉滨)；长春花生物碱(例如，依托泊苷、长春花碱和长春新碱)；其他化疗剂如顺铂、甲基苄肼、羟基脲、氮胞啶、伊立替康、干扰素U、白介素-2、奥沙利铂、卡铂、奈达铂和米铂；(ii)阿片类止痛剂(例如，吗啡)；(iii)多巴胺受体D1D2激动剂(例如，阿朴吗啡)；(iv)大麻和大麻素产物，包括大麻剧吐综合征；
(3)用于治疗癌症的胸部、腹部或类似的放射病或放射治疗；
(4)有毒物质或毒素；
(5)怀孕，包括妊娠剧吐；和
(6)一种前庭紊乱，如晕动病或头晕。
此外，本申请的化合物可用作慢性无法解释的恶心和呕吐的预防/治疗剂。所述呕吐或恶心还包括希望通过口腔排出胃内容物的迫近的不愉快的感觉，如感到反胃和干呕，也可能伴随着诸如面部苍白、冷汗、唾液分泌、心动过速和腹泻等自主神经症状。呕吐还包括急性呕吐、持久的呕吐和预期呕吐。
药物组合物
在另一个方面，本申请涉及包含与载体混合的本申请化合物的组合物。在优选实施方案中，该组合物是药学上可接受的组合物，载体是药学上可接受的载体。本申请的化合物可以是盐的形式，例如药学上可接受的盐或溶剂化物，例如水合物。在另一个方面，本申请涉及用于医学治疗方法，尤其是人类医学的组合物。
术语“药物组合物”表示含有在混合时相容并且施用的成分的混合物。药物组合物可以包括一种或多种医学药物。此外，药物组合物可以包括载体、缓冲液、酸化剂、碱化剂、溶剂、佐剂、张力调节剂、润滑剂(emollients)、膨胀剂、防腐剂、物理和化学稳定剂例如表面活性剂、抗氧化剂和其他成分，无论这些成分被认为是活性成分还是非活性成分。在制备药物组合物方面的针对技术人员的指导可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams&Wilkins and in R.C.Rowe等(Ed),Handbook of Pharmaceutical Excipients,PhP，2013年5月更新。
本申请的毒蜥外泌肽-4肽衍生物或其盐可与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起作为药物组合物的一部分施用。
“药学上可接受的载体”是生理学上可接受的(例如生理学上可接受的pH)同时保持与其一起施用的物质的治疗特性的载体。标准可接受的药学载体和它们的制剂是本领域技术人员已知的并且描述于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams&Wilkins and inR.C.Rowe等(Ed),Handbook of Pharmaceutical excipients,PhP,2013年5月更新。一种示例性的药学上可接受的载体是生理盐水溶液。
在一个实施方案中，载体选自下组：缓冲剂(例如柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸)、酸化剂(例如盐酸)、碱化剂(例如氢氧化钠)、防腐剂(例如苯酚、间甲酚、苯甲醇)、助溶剂(例如聚乙二醇400)、张力调节剂(例如甘露醇、甘油、氯化钠、丙二醇)、稳定剂(例如表面活性剂、抗氧化剂、氨基酸)。
使用的浓度在生理上可接受的范围内。
可接受的药学载体或稀释剂包括用于适合口服、直肠、鼻腔或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和经皮)施用的制剂中的那些。本申请的化合物可典型地肠胃外施用。
术语“药学上可接受的盐”意指本申请的化合物的盐，其可安全有效地用于哺乳动物，例如醋酸盐、氯化物盐或钠盐。
术语“溶剂化物”意指本申请化合物或其盐与溶剂分子(例如有机溶剂分子和/或水)的复合物。
在药物组合物中，毒蜥外泌肽-4衍生物可为单体或寡聚体形式。
化合物的术语“治疗有效量”是指化合物的无毒但足以提供所需效果的量。实现所需生物效果所必需的式I化合物的量取决于若干因素，例如所选的具体化合物、预期用途、施用模式和患者的临床状况。任何个别情况中的适当“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。例如，式I化合物的“治疗有效量”为约0.01至100mg/剂，优选1至30mg/剂。
本申请的药物组合物是适合于肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠、局部和经口(例如舌下)施用的那些，尽管最适合的施用模式在每个个别情况中取决于待治疗状况的性质和严重程度和在每种情况中使用的式I化合物的性质。在一个实施方案中，应用是肠胃外的，例如皮下。
在肠胃外应用的情况中，相应的制剂包括至少一种抗微生物防腐剂以抑制施用之间微生物和细菌的生长有利的。在肠胃外应用的情况中，相应的制剂必须包括至少一种抗微生物防腐剂，以便在使用多剂量装置时抑制施用之间微生物和细菌的生长。优选的防腐剂是苯甲醇或酚类化合物如苯酚或间甲酚。已经描述了这些成分可诱导肽和蛋白质的聚集，从而导致制剂中的溶解度和稳定性降低(参见Bis等,Int.J.Pharm.2014,472,356；Kamerzell,Adv.Drug Deliv.Rev.2011,63,1118)。
施用单元、包装、(笔)设备和施用
本申请的化合物可制备用于合适的药物组合物。合适的药物组合物可以是一个或多个施用单位的形式。
组合物可以通过任何合适的制药方法制备，该方法包括使本申请的化合物与载体(其可以由一种或多种另外的成分组成)接触的步骤。
施用单位可以是例如胶囊、片剂、糖衣丸、颗粒袋、滴剂、溶液剂、混悬剂、冻干物和粉剂，它们中的每一种都含有确定量的本申请的化合物。
本申请的化合物或本申请的药物组合物的上述每个施用单位(给药单位)可以易于运输和储存的包装提供。施用单位包装在标准的单剂或多剂包装中，它们的形式、材料和形状取决于所制备的单位类型。
在一些实施方案中，本申请提供了试剂盒，其包含式(I)化合物、其任何立体异构形式或其生理上可接受的盐或溶剂化物，以及与该化合物在本文描述的方法中的用途有关的一组说明。在一些实施方案中，该试剂盒还包含一种或多种惰性载体和/或稀释剂。在一些实施方案中，试剂盒还包含一种或多种其他药理活性化合物，如本文所述的那些。
在某些实施方案中，施用单位可与应用装置一起提供，例如与注射器、注射笔或自动注射器一起提供。此类装置可与药物组合物分开提供或预填充药物组合物。
“笔型注射装置”，通常简称为“注射笔”，通常是具有类似于用于书写的钢笔的细长形状的注射装置。尽管这种笔通常具有管状横截面，但它们可以很容易地具有不同的横截面，如三角形、长方形或正方形或围绕这些几何形状的任何变化。通常，笔型注射装置包括三个主要元件：药筒部分，其包括通常容纳在外壳或保持器内的药筒；与药筒部分的一端连接的针组件；和连接到药筒部分另一端的定量给药部分。药筒，常常也称为“安瓿”，通常包括填充有药物的储液器、位于药筒储液器一端的可移动橡胶类型塞或阻塞物，以及位于药筒储液器另一端(通常是缩颈端)的具有可刺穿橡胶密封件的顶部。典型地使用卷曲的环形金属带将橡胶密封件固定到位。虽然药筒外壳可通常由塑料制成，但药筒储液器历来由玻璃制成。
组合疗法
式I化合物适合于人类治疗而无需另外的治疗有效剂。然而，在其他实施方案中，所述化合物可以与至少一种另外的治疗活性剂一起使用，如“组合疗法”中所述。
本申请的化合物，GIP受体的激动剂，可与其他药理活性化合物如Rote Liste2017中提到的所有药物广泛地组合，例如与Rote Liste 2016第12章中提及的所有抗糖尿病药、Rote Liste 2017第6章中提及的所有减肥药或食欲抑制剂、Rote Liste 2017第58章中提及的所有降脂药、Rote Liste 2017第17章中提及的所有抗高血压药和肾脏保护剂以及在Rote Liste 2017第36章中提及的所有利尿剂组合。
活性成分组合尤其可用于作用的协同改善。它们可通过将活性成分单独施用于患者或以多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式施用。为实现所需的组合治疗效果，将选择本申请的化合物和其他药物活性成分的量以及相应的施用时间。该组合的施用可以伴随：(1)包括所有药学活性成分的单一药物组合物；或(2)各自包括至少一种药学活性成分的分开的药物组合物。可选地，该组合可以以顺序方式分开施用，其中首先施用一种治疗剂，然后施用另一种治疗剂，或反之亦然。当通过分开施用活性成分来施用活性成分时，可以同时或相继进行。
适用于此类组合的其他活性物质尤其包括例如增强一种或多种活性物质对所述适应症之一的治疗效果和/或允许减少一种或多种活性物质的剂量的那些。
下文提及的大部分活性成分均在USP Dictionary of USAN和InternationalDrug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2014中公开。
适合于组合的治疗剂包括，例如，抗糖尿病剂，如：
胰岛素和胰岛素衍生物，例如：甘精胰岛素(例如
)、高于100U/ml的浓缩甘精胰岛素例如270-330U/ml的甘精胰岛素或300U/ml的甘精胰岛素(例如/>
)、谷赖胰岛素(例如/>
)、地特胰岛素(例如/>
)、赖脯胰岛素(例如/>
)，德谷胰岛素(例如/>
IdegLira(NN9068))、门冬胰岛素和门冬胰岛素制剂(例如/>
)、基础胰岛素和类似物(例如LY2605541、LY2963016、NN1436)、聚乙二醇化赖脯胰岛素(例如LY-275585)、长效胰岛素(例如NN1436、Insumera(PE0139)、AB-101、AB-102、Sensulin LLC)、中效胰岛素(例如/>
)、速效和短效胰岛素(例如/>
PH20胰岛素、NN1218、/>
预混胰岛素、/>
NN1045、胰岛素加/>
PE-0139、ACP-002水凝胶胰岛素，以及口服、吸入、透皮和口腔或舌下胰岛素(例如/>
胰岛素Tregopil、TPM-02胰岛素、/>
口服胰岛素、ORMD-0801、Oshadi口服胰岛素、NN1953、NN1954、NN1956、/>
)。同样合适的是那些通过双功能接头与白蛋白或另一种蛋白质结合的胰岛素衍生物。
GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如：利西拉来(lixisenatide)(例如
)、艾塞那肽(exenatide)(例如毒蜥外泌肽-4、重组毒蜥外泌肽-4、/>
艾塞那肽NexP)、利拉鲁肽(liraglutide)(例如/>
)、索马鲁肽(semaglutide)(例如
)、他索普鲁肽(taspoglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)(例如/>
)、ACP-003、CJC-1134-PC、GSK-2374697、PB-1023、TTP-054、艾匹那肽(efpeglenatide)(HM-11260C)、CM-3、GLP-1Eligen、AB-201、ORMD-0901、NN9924、NN9926、NN9927、诺德森(Nodexen)、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、ZP-3022、CAM-2036、DA-3091、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN(VRS-859)、艾塞那肽-XTEN+胰高血糖素-XTEN(VRS-859+AMX-808)和聚合物结合的GLP-1和GLP-1类似物。
双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂，例如BHM-034、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、培帕莫度肽(pegapamodutide)(TT-401/402)、ZP2929、JNJ64565111(HM 12525A、LAPS-HMOXM25)、MOD-6030、NN9277、LY-3305677、MEDI-0382、MK8521、BI456906、VPD-107、H&D-001A、PB-718、SAR425899或WO2014/056872中公开的化合物。
双重GLP-1/GIP激动剂，例如RG-7685(MAR-701)、RG-7697(MAR-709、NN9709)、BHM081、BHM089、BHM098、LBT-6030、ZP-I-70)、TAK-094、SAR438335、泰瑞帕肽(Tirzepatide)(LY3298176)或在WO2014/096145、WO2014/096148、WO2014/096149、WO2014/096150和WO2020/023386中公开的化合物。
三重GLP-1/胰高血糖素/GIP受体激动剂(例如，三激动剂1706(NN9423)、HM15211)。
双重GLP-1R激动剂/前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(例如，MEDI-4166)。
双重GLP-1/GLP-2受体激动剂(例如，ZP-GG-72)。
双重GLP-1/胃泌素激动剂(例如，ZP-3022)。
其他合适的组合伴侣是：
其他胃肠肽，如肽YY 3-36(PYY3-36)或其类似物和胰多肽(PP)或其类似物(例如PYY 1562(NN9747/NN9748))。
降钙素和降钙素类似物、胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽(pramlintide)、
)、双重降钙素和胰淀素受体激动剂如鲑降钙素(例如/>
)、达瓦林肽(davalintide)(AC2307)、mimylin、AM833(NN9838)、KBP-042、KBP-088、和KBP-089、ZP-4982/ZP-5461、依降钙素。
胰高血糖素样肽2(GLP-2)、GLP-2类似物和GLP-2受体激动剂，例如：替度鲁肽(teduglutide)(例如
)、艾司鲁肽(elsiglutide)、格列帕鲁肽(glepaglutide)、FE-203799、HM15910。/>
胰高血糖素受体激动剂(例如G530S(NN9030)、达西格列酮(dasiglucagon)、HM15136、SAR438544、DIO-901、AMX-808)或拮抗剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂(例如ZP-I-98、AC163794)或拮抗剂(例如GIP(3-30)NH2)、胃饥饿素拮抗剂或反向激动剂、赛宁(xenin)及其类似物。
人成纤维细胞生长因子21(FGF21)及其衍生物或类似物，如LY2405319和NN9499或FGF21的其他变体。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，例如：阿格列汀(alogliptin)(例如
)、利格列汀(linagliptin)(例如/>
)、沙格列汀(saxagliptin)(例如/>
Komboglyze/>
)、西格列汀(sitagliptin)(例如/>
Janumet
)、安奈格列汀(anagliptin)、特力列汀(teneligliptin)(例如/>
)、曲格列汀(trelagliptin)、维达列汀(vildagliptin)(例如/>
)、吉格列汀(gemigliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104、PBL-1427、盐酸匹诺沙星和Ari-2243。
钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，例如：坎格列净(Canagliflozin)(例如
)、达格列净(Dapagliflozin)(例如/>
)、瑞格列净(Remogliflozin)、舍格列净(Sergliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)(例如/>
)、伊格列净(Ipragliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)/PF-04971729、RO-4998452、贝沙格列净(Bexagliflozin)(EGT-0001442)、SBM-TFC-039、赫格列净(Henagliflozin)(SHR3824)、加格列净(Janagliflozin)、卡格列净(Tianagliflozin)、AST1935、JRP493、HEC-44616。
SGLT-1和SGLT-2双重抑制剂(例如索格列净(sotagliflozin)、LX-4211、LIK066)、SGLT-1抑制剂(例如LX-2761、米格列净(Mizagliflozin)(KGA-3235))或SGLT-1抑制剂与抗肥胖药物如回肠胆汁酸转移(IBAT)抑制剂(例如GSK-1614235和GSK-2330672)组合使用。
双胍类(例如二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍)。
噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利沃格列酮(Rivoglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone))、格列酮类似物(例如洛贝格列酮(lobeglitazone))。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-)(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如萨罗格列塔尔(saroglitazar)(例如
)、GFT-505)或PPARγ部分激动剂(例如Int-131)。
磺脲类(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)(例如
)、格列吡嗪(Glipizide))、氯茴苯酸(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))。
α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)。
GPR119激动剂(例如GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981、ZYG-19、DS-8500、HM-47000、YH-Chem1、YH18421、DA-1241)。
GPR40激动剂(例如TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638、AM-5262)。
GPR120激动剂和GPR142激动剂。
全身性或低吸收性TGR5(GPBAR1＝G蛋白偶联胆汁酸受体1)激动剂(例如INT-777、XL-475、SB756050)。
糖尿病免疫治疗剂，例如：口服2型C-C趋化因子受体(CCR-2)拮抗剂(例如CCX-140、JNJ-41443532)、白介素1β(IL-1β)拮抗剂(例如AC-201)或口服单克隆抗体(MoA)(例如甲基苯丙胺(methalozamide)、VVP808、PAZ-320、P-1736、PF-05175157、PF-04937319)。
用于治疗代谢综合征和糖尿病的抗炎剂，例如：核因子κB抑制剂(例如
)。
单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)刺激剂，例如：伊美格列明(Imeglimin)(PXL-008)、Debio-0930(MT-63-78)、R-118。
11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11-β-HSD-1)的抑制剂(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)。
葡糖激酶激活剂(例如PF-04991532、TTP-399(GK1-399)、GKM-001(ADV-1002401)、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、TMG-123、ZYGK1)。
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如普拉司他(pradigastat)(LCQ-908))、蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂(例如三氯喹啉(trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂。
葡萄糖转运蛋白4的调节剂、生长抑素受体3激动剂(例如MK-4256)。
一种或多种降脂剂也适合作为组合伴侣，例如：3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A-还原酶(HMG-CoA-还原酶)抑制剂，如辛伐他汀(simvastatin)(例如
)、阿托伐他汀(atorvastatin)(例如/>
)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(例如
)、普伐他汀(pravastatin)(例如/>
)、氟伐他汀(fluvastatin)(例如/>
)、匹伐他汀(pitavastatin)(例如/>
)、洛伐他汀(lovastatin)(例如/>
)、美伐他汀(mevastatin)(例如/>
)、利伐他汀(rivastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)(例如/>
)；贝特类药物，如苯扎贝特(bezafibrate)(例如/>
阻滞剂)、环丙贝特(ciprofibrate)(例如
)、非诺贝特(fenofibrate)(例如/>
)、吉非贝齐(gemfibrozil)(例如/>
)、依托贝特(etofibrate)、双贝特(simfibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、克利贝特(clinofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)；氯贝胺(clofibride)；烟酸及其衍生物(例如烟酸，包括烟酸的缓释制剂)；烟酸受体1激动剂(例如GSK-256073)；PPAR-δ激动剂；乙酰辅酶A-乙酰转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布(avasimibe))；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe)、/>
S-556971)；胆汁酸结合物质(例如消胆胺、考来维仑(colesevelam))；回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂(例如GSK-2330672、LUM-002)；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂(例如洛美他派(lomitapide)(AEGR-733)、SLx-4090、granotapide)；前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)调节剂(例如阿里瑞卡单抗(alirocumab)(例如/>
)、依洛尤单抗(evolocumab)(例如
)、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)；LDL受体上调剂，例如肝脏选择性甲状腺激素受体β激动剂(例如伊罗替罗(eprotirome)(KB-2115)、MB07811、索贝替罗(sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)；升高HDL化合物，如：胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(例如安塞曲匹(MK0859)、达塞曲匹(dalcetrapib)、evacetrapib、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595、DS-1442)；或CETP/PCSK9双重抑制剂(例如K-312)；ATP结合匣(ABC1)调节剂；脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)；磷脂酶A2(PLA2)抑制剂(例如达普拉缔(darapladib)、
伐瑞拉迪(varespladib)、瑞拉帕迪(rilapladib))；ApoA-I增强剂(例如RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112)；胆固醇合成抑制剂(例如ETC-1002)；脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和omega-3脂肪酸及其衍生物(例如乙基二十碳五烯(AMR101)、/>
AKR-063、NKPL-66、PRC-4016、CAT-2003)。
升高HDL的化合物，如：CETP抑制剂(例如托彻普(Torcetrapib)、Anacetrapid、达塞曲匹、依塞曲匹(Evacetrapid)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1调节剂。
其他合适的组合伴侣是一种或多种用于治疗肥胖症的活性物质，例如：溴隐亭(Bromocriptine)(例如
)、芬特明(phentermine)和芬特明制剂或组合物(例如Adipex-P、Ionamin、/>
)、苄非他明(benzphetamine)(例如/>
)、安非拉酮(diethylpropion)(例如/>
)、苯甲曲秦(phendimetrazin)(例如
))、安非他酮(bupropion)和组合物(例如/>
Wellbutrin
)、西布曲明(sibutramine)(例如/>
)、托吡酯(topiramat)(例如/>
)、唑尼沙胺(zonisamid)(例如/>
)、特索芬辛(tesofensine)、阿片样物质拮抗剂如纳曲酮(naltrexone)(例如/>
纳曲酮和安非他酮)、大麻素受体1(CB1)拮抗剂(例如TM-38837)、黑色素浓缩激素(MCH-1)拮抗剂(例如BMS-830216、ALB-127158(a))、MC4受体激动剂和部分激动剂(例如AZD-2820、RM-493)、神经肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit)、S-234462)、NPY4激动剂(例如PP-1420)、β-3-肾上腺素能受体激动剂、瘦素或瘦素类似物、5-羟色胺2c(5HT2c)受体激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin),/>
)、普兰林肽(pramlintide)/美曲普汀(metreleptin)、脂肪酶抑制剂如西替利司他(cetilistat)(例如/>
)、奥利司他(orlistat)(例如/>
)、血管生成抑制剂(例如ALS-L1023)、倍他司丁(betahistidin)和组胺H3拮抗剂(例如HPP-404)、AgRP(刺鼠相关蛋白)抑制剂(例如TTP-435)、血清素再摄取抑制剂如氟西汀(例如/>
)、度洛西汀(duloxetine)(例如
)、双重或三重单胺摄取抑制剂(多巴胺、去甲肾上腺素和血清素再摄取)如舍曲林(sertraline)(例如/>
)、特索芬辛、蛋氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛尼布(beloranib))和针对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)(例如ISIS-FGFR4Rx)或抑素靶向肽-1(例如/>
)产生的反义寡核苷酸。
其他合适的组合伴侣是一种或多种用于治疗包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)在内的脂肪肝疾病的活性物质，如：胰岛素敏化剂(例如罗格列酮、吡格列酮)、其他PPAR调节剂(例如elafibranor、沙罗格列扎(saroglitazar)、IVA-337)、FXR激动剂(例如obethicolic酸(INT-747)、GS-9674、LJN-452、EDP-305)、FGF19类似物(例如NGM-282)、FGF21类似物(PF-05231023)、GLP-1类似物(例如利拉鲁肽)、SCD1抑制剂(例如花生四烯基酰胺基胆酸(aramchol))、抗炎化合物(例如CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc、戊烷脒VLX-103)、减少氧化应激化合物(例如ASK1抑制剂GS-4997、VAP-1抑制剂PXS-4728A)、半胱天冬酶抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、LOXL2抑制剂(例如辛妥珠单抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素-3蛋白抑制剂(例如GR-MD-02)。
此外，与影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物组合，例如：一氧化氮供体、AT1拮抗剂或血管紧张素II(AT2)受体拮抗剂(如替米沙坦(telmisartan)(例如
)、坎地沙坦(candesartan)(例如/>
)、缬沙坦(valsartan)(例如/>
)、氯沙坦(losartan)(例如/>
)、依普沙坦(eprosartan)(例如/>
)、厄贝沙坦(irbesartan)(例如/>
)、奥美沙坦(olmesartan)(例如/>
)、他索沙坦(tasosartan)、阿齐沙坦(azilsartan)(例如/>
))、双重血管紧张素受体阻滞剂(双重ARBs)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、ACE-2激活剂、肾素抑制剂、肾素原抑制剂、内皮素转换酶(ECE)抑制剂、内皮素受体(ET1/ETA)阻滞剂、内皮素拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、α-受体阻滞剂、α-2肾上腺素能受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、混合α-/β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、钙通道阻滞剂(CCBs)，钙通道阻滞剂地尔硫卓的鼻腔剂型(例如CP-404)、双盐皮质激素/CCB、中枢作用抗高血压药、中性内肽酶抑制剂、氨肽酶A抑制剂、血管肽抑制剂、双重血管肽抑制剂如脑啡肽酶-ACE抑制剂或脑啡肽酶-ECE抑制剂、双重作用AT受体-脑啡肽酶抑制剂、双重AT1/ETA拮抗剂、晚期糖基化终产物(AGE)破坏剂、重组肾胺酶、血压疫苗如抗RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)疫苗、AT1-或AT2-疫苗、基于高血压的药物基因组学的药物如具有抗高血压反应的遗传多态性调节剂、血小板聚集抑制剂等或它们的组合是合适的。
在另一方面，本申请涉及根据本申请的化合物或其生理上可接受的盐与至少一种上述活性物质作为组合伴侣相结合，用于制备适合治疗或预防疾病或病况的药物，该药物可能会受到与GIP受体结合并调节其活性的影响。最好是在代谢综合征的背景下的疾病，优选是上述疾病或状况之一，更优选是糖尿病或肥胖症或其并发症。
根据本申请，所述化合物或其生理上可接受的盐与一种或多种活性物质的结合使用，可以同时、单独、或顺序地使用。
根据本申请，所述化合物或其生理上可接受的盐与其他活性物质的结合使用，可以同时或交错使用，但优选是在短时间内。如果同时施用它们，则将两种活性物质一起给予患者。
因此，在另一方面，本申请与一种药剂有关，该药剂包含根据本申请的化合物或这种化合物的生理上可接受的盐，以及至少一种上述活性物质作为组合伴侣，可选地与一个或多个惰性载体和/或稀释剂一起。
根据本申请的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物，以及与之组合的其他活性物质都可以组合在一种制剂中，例如片剂，胶囊剂或溶液剂，或分别存在于两个相同或不同的制剂中，例如，作为所谓的套装试剂盒(kit-of-parts)。
本申请的另一个主题是制备式I化合物及其盐和溶剂化物的过程，通过该过程可以获得所述化合物，并在以下内容中举例说明。
附图说明
图1.SEQ ID NO：9，C57BL/6小鼠的腹膜内(i.p.)葡萄糖耐量实验(ipGTT)的血糖波动。
图2.SEQ ID NO：9，图1中显示的在t＝0(腹膜内葡萄糖负荷的时间点)至t＝2h(腹膜内葡萄糖负荷之后)的时间段中血糖波动数据的曲线下面积(AUC)分析。
图3.SEQ ID NO：9，C57Bl/6小鼠的腹膜内葡萄糖耐量实验(IPGTT)的Delta血糖波动(标准为：在刚好为腹膜内葡萄糖负荷前的时间点设为t＝0小时)。
图4.SEQ ID NO：9，图3中显示的在t＝0h(腹膜内葡萄糖负荷的时间点)至t＝2h(腹膜内葡萄糖负荷之后)的时间段中Delta血糖波动数据的曲线下增量面积(AUCI)分析。
图5.SEQ ID NO：9，向雄性食蟹猴静脉内施用0.1mg/kg或皮下施用0.1mg/kg后的血浆浓度的平均值±SD。
图6.SEQ ID NO：9，向雌性哥廷根
小型猪静脉内施用0.05mg/kg或皮下施用0.1mg/kg后的血浆浓度的平均值±SD。
方法
所采用的缩写如下：
AA 氨基酸
AEEA (2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基
ACN 乙腈
Aib α-氨基-异丁酸，2-甲基丙氨酸
AUC 曲线下面积
cAMP 环磷酸腺苷
Boc 叔丁氧羰基
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)
BSA 牛血清白蛋白
BW 体重
tBu 叔丁基
CV 柱体积
dAla d-Ala，D-Ala，D-丙氨酸
Dab (S)-2,4-二氨基丁酸
Dap (S)-2,3-二氨基丙酸
DCM 二氯甲烷
Dde 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己基)-乙基
ivDde 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己基)-3-甲基-丁基
DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺
DIO 饮食诱导的肥胖
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
dl 分升
DLS 动态光散射
DMEM 杜尔贝科改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)
DMF 二甲基甲酰胺
DMS 二甲基硫醚(dimethylsulfide)
DODT 3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇
DPBS 杜尔贝科磷酸盐缓冲液(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)
EDT 乙二硫醇
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇双(2-氨基乙醚)-N，N，N'，N'-四乙酸
eq 当量
FA 甲酸
FBS 胎牛血清
FI 荧光强度
Fmoc 芴基甲氧羰基
g 克
GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽
GIPR GIP受体
GLP-1 胰高血糖素样肽1
GLP-1R GLP-1受体
gGlu γ-谷氨酸(γE、γGlu)
h 小时
HATU o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六硫氟磷酸酯
HBSS 汉克斯平衡盐溶液(Hanks’Balanced Salt Solution)
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰亚胺
HPLC 高效液相色谱
HSA 人血清白蛋白
HTRF 均相时间分辨荧光
IBMX 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
i.p.腹膜内
ipGTT腹膜内葡萄糖耐量实验
i.v.静脉内
kg 千克
l 升
LC/MS 液相色谱/质谱法
M 摩尔每升
MBHA 4-甲基苯二甲胺(methylbenzhydrylamine)
min 分钟
ml 毫升
mm 毫米
μm 微米
mM 毫摩尔每升
mmol 毫摩尔
Mmt 单甲氧基-三苯甲基
n.a. 得不到的
n.d. 不能确定
nM 纳摩尔每升
nm 纳米
nmol 纳摩尔
μmol 微摩尔
NMP N-甲基吡咯烷酮
Palm 棕榈酰基
Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氢-苯并呋喃-5-磺酰
PBS 磷酸盐缓冲液
PEG 聚乙二醇
PK 药代动力学
pM 皮摩尔每升
RCF 相对离心加速度
Rh 斯托克半径(Stoke radius)
RP-HPLC 反相高效液相色谱
rpm 每分钟的转数
s.c. 皮下
SD 标准偏差
sec 秒
SEM 平均值的标准偏差
Stea 硬脂酰
TFA 三氟乙酸
TFE 三氟乙醇
ThT 硫黄素T
TIS/TIPS 三异丙基硅烷
Trt 三苯甲基(trityl/triphenymethyl)
TSTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺)四氟硼酸脲
UHPLC 超级高效液相色谱/超级高压液相色谱
UV 紫外线
v 体积
肽化合物的一般合成
材料
不同的Rink-氨基树脂(例如4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧基乙酰胺基-正亮氨酰基氨基甲基树脂，默克生物公司；4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧基乙酰氨基甲基树脂，安捷伦科技)用于合成肽酰胺，加载量在0.2-0.7mmol/g范围内。或者，不同的预加载Wang树脂(例如((S)-(9H-芴-9-基)甲基(1-(叔丁氧基)-3-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯树脂、Fmoc-Ser(tBu)-Wang树脂，巴赫姆(Bachem)公司)用于合成加载量为0.2-0.7mmol/g的肽酸。
受Fmoc保护的天然氨基酸购自例如来自蛋白质科技公司(Protein TechnologiesInc.)、森化学(Senn Chemicals)、默克生物公司、诺华生化、Iris生物科技公司，巴赫姆，Chem-Impex国际公司或矩阵创新公司(Matrix Innovation)。在合成过程中自始至终使用以下标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。
此外，从与上述相同的供应商那里购买以下特殊氨基酸：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-L-Lys(Dde)-OH、Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-N-Me-Gly-OH、Boc-N-Me-L-Tyr(tBu)-OH和Boc-L-Tyr(tBu)-OH。
此外，构建单元N-а-(9-芴基甲氧羰基)-N-ε-(N-α'-棕榈酰基-L-谷氨酸α'-叔丁酯)-L-赖氨酸、(2S)-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基-氨基)己酸(Fmoc-L-Lys[{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu]-OH)、Fmoc-AEEA-OH([2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，CAS-No.166108-71-0)、Fmoc-AEEA-AEEA-OH([2-(2-(Fmoc-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酸，CAS-No.560088-89-3)、Fmoc-L-Ile-Aib-OH、和Boc-L-Tyr-Aib-OH均可应用。这些构建单元是从商业来源获得，或者是单独合成的，例如通过例如在CN104356224中描述的逐步合成或固相合成。
此外，侧链构建单元HO-{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu(2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸；(S)-22-(叔丁氧羰基)-10,19,24-三氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18,23-三氮杂四十烷-1,41-二酸；CAS编号1118767-16-0)、HO-{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C20OtBu(2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(20-叔丁氧基-20-氧代-二十烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸；CAS-No.1188328-37-1)、HO-{AEEA}2-{gGlu(OtBu)}2-C18OtBu(2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸)、HO-{AEEA}2-{gGlu(OtBu)}2-C20OtBu(2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(20-叔丁氧基-20-氧代-二十烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸)、HO-{Gly}3-gGlu(OtBu)-C18OtBu(2-[[2-[[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酸)、和HO-{N-MeGly}3-gGlu(OtBu)-C18OtBu(2-[[2-[[2-[[(4S)-5-叔丁氧基-4-[(18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酰基)氨基]-5-氧代-戊酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸)已被使用。这些构建单元是从商业来源(例如成都普康)获得，或者分别合成的，例如通过逐步合成或固相合成，如WO09022006、WO09115469或WO15028966中的类似描述。
在例如Prelude肽合成器(Mesa Laboratories/Gyros Protein Technologies)或类似自动合成仪上使用标准Fmoc化学和HBTU/DIPEA或HATU/DIPEA激活进行固相肽合成。DMF用作溶剂。
脱保护：20％哌啶/DMF 2x 2.5分钟。
洗涤：7x DMF。
偶联：200mM AA：500mM HBTU：2M DIPEA＝2:5:10在DMF中进行2x 20分钟。
洗涤：5x DMF。
HBTU/DIPEA激活被用于所有的标准偶联。
HATU/DIPEA激活被用于以下偶联：Ile-Aib、Aib-Lys[{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu]、Lys[{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu]-Asp、Gln-Aib、Leu-Leu。HATU偶联通常2次反应各40分钟，有时2次反应各1小时，以及长至12小时。
在Lys侧链被修饰的情况下，在相应位置使用Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-L-Lys(Dde)-OH或Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH。合成完成后，根据改进后的文献步骤(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.,1998,39,1603)，使用DMF中的4％水合肼去除ivDde基团。通过在室温下用AcOH/TFE/DCM(1/2/7)重复处理15分钟去除Mmt基团，然后用DCM、DCM中的5％DIPEA和DCM/DMF中的5％DIPEA重复洗涤树脂。通过用所需酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯处理树脂或使用游离酸与偶联试剂如HBTU/DIPEA、HATU/DIPEA、HATU/HOAt/DIPEA或HOBt/DIC进行以下酰化作用。
酰基侧链的逐步附接，例如{AEEA}2-gGlu-C18OH附接于肽：用3x 30ml乙酸和三氟乙醇在二氯甲烷(1:2:7)中的混合物进行Mmt-基团从赖氨酸的ε氨基上的脱保护，每次15分钟。用DCM(3x)、DCM中的5％DIPEA(3x)、DCM(2x)和DMF(2x)洗涤树脂。然后将树脂用2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸(2-[2-[2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid)(1eq)在DMF中的溶液处理24小时，该DMF用HATU(3eq)、HOAt(3eq.)和DIPEA(4eq)预活化。产物用DMF、二氯甲烷、乙醚洗涤并干燥。在用哌啶(20％在DMF中)切割Fmoc保护基后，重复上述程序以产生2-[2-[2-[[2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基))乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰胺衍生物。Fmoc保护基被切割，树脂用(4S)-5-叔丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(1eq)的DMF溶液处理过夜，所述DMF用HATU(3eq)、HOAt(3eq.)和DIPEA(4eq)预激活。如上洗涤树脂。Fmoc保护基被切割，产物用在DMF中的18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酸(1eq)溶液处理，所述DMF用HATU(3eq)、HOAt(3eq)和DIPEA(4eq)预激活。如上洗涤树脂。
使用由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％苯硫醚和2.5％EDT组成的King's切割混合物或由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％苯硫醚和2.5％DODT组成的改性切割混合物从树脂上切割已在自动合成仪上合成的肽。然后将粗肽在乙醚或二异丙醚中沉淀、离心并冻干。通过分析型HPLC分析肽并通过ESI质谱法复核。通过常规的制备型RP-HPLC纯化步骤纯化粗肽。
或者，通过手动合成步骤合成肽。
固相合成(手动合成步骤)
将0.3g Desccated Rink酰胺MBHA树脂(0.5-0.8mmol/g)置于配备有聚丙烯过滤器的聚乙烯容器中。树脂在DCM(15ml)中溶胀1小时，在DMF(15ml)中溶胀1小时。树脂上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次分别为5分钟和15分钟而脱保护。用DMF/DCM/DMF(每次6/6/6次)洗涤树脂。Kaiser测试(定量方法)用于确认Fmoc从固体支持物上的去除。将干燥DMF中的C末端Fmoc-氨基酸(对应于树脂加载量过量5当量)添加到去保护的树脂中，并用DMF中5当量过量的DIC和HOBT引发下一个Fmoc-氨基酸的偶联。反应混合物中每种反应物的浓度约为0.4M。混合物于室温在转子上旋转2小时。过滤树脂并用DMF/DCM/DMF洗涤(每次6/6/6次)。偶联完成后对肽树脂等分试样的Kaiser测试为阴性(树脂上没有颜色)。在第一次氨基酸附接后，树脂中未反应的氨基(如果有的话)用乙酸酐/吡啶/DCM(1/8/8)封端20分钟以避免序列的任何缺失。封盖后，用DCM/DMF/DCM/DMF洗涤树脂(每次6/6/6/6次)。通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次分别为5分钟和15分钟，将附接有C末端氨基酸肽基树脂上的Fmoc基团脱保护。用DMF/DCM/DMF(每次6/6/6次)洗涤树脂。在完成Fmoc脱保护后，对肽树脂等分试样的Kaiser测试为阳性。
使用Fmoc AA/DIC/HOBt方法使用对应于DMF中的加载树脂的5当量过量依次偶联Rink酰胺MBHA树脂上靶序列中的剩余氨基酸。反应混合物中每种反应物的浓度约为0.4M。混合物于室温在转子上旋转2小时。过滤树脂并用DMF/DCM/DMF洗涤(每次6/6/6次)。在每个偶联步骤和Fmoc脱保护步骤之后，进行Kaiser测试以确认反应完成。
线性序列完成后，用作分支点或修饰点的赖氨酸的ε-氨基(用Dde保护)用在DMF中的2.5％水合肼去保护2次各15分钟，并用DMF/DCM/DMF洗涤(每次6/6/6次)。在DMF中，使用Fmoc-Glu(OH)-OtBu用DIC/HOBt方法(相对于加载树脂量的5当量过量)将谷氨酸的γ-羧基末端附接到Lys的ε-氨基。混合物于室温在转子上旋转2小时。过滤树脂并用DMF/DCM/DMF洗涤(每次6/6/6次，每次30ml)。谷氨酸上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次分别为5分钟和15分钟(每次25毫升)而脱保护。用DMF/DCM/DMF(每次6/6/6次)洗涤树脂。完成Fmoc脱保护后对肽树脂等分试样的Kaiser测试为阳性。
如果侧链支链还含有一个以上的γ-谷氨酸，则第二个Fmoc-Glu(OH)-OtBu被用于在DMF中通过DIC/HOBt方法附接到γ-谷氨酸的游离氨基上(相对于加载树脂量的5当量过量)。混合物于室温在转子上旋转2小时。过滤树脂并用DMF/DCM/DMF洗涤(每次6/6/6次，每次30ml)。γ-谷氨酸上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次分别为5分钟和15分钟(25毫升)将其脱保护。用DMF/DCM/DMF(每次6/6/6次)洗涤树脂。完成Fmoc去保护后对肽树脂等分试样的Kaiser测试是阳性的。
18-[[(1S)-1-羧基-4-[2-[2-[2-[2-[2-(羧甲氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-4-氧代-丁基]氨基]-18-氧代-硬脂酸附着于肽(逐步合成)：用3x30ml的乙酸：三氟乙醇：二氯甲烷＝1:2:7的溶液将Mmt-基团从赖氨酸的ε氨基上脱保护。然后将树脂用2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸(1eq)的DMF溶液处理24小时，该DMF用TSTU(3eq)、DIPEA(3eq)和N-羟基苯并三唑(3eq)预激活。产物用DMF、二氯甲烷、乙醚洗涤并干燥。在用哌啶(20％在DMF中)切割Fmoc保护基后，重复上述步骤以产生2-[2-[2-[[2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰胺衍生物。Fmoc保护基被切割，树脂用(4S)-5-叔丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(1eq)的DMF溶液处理过夜，该DMF用TSTU(3eq)、DIPEA(3eq)和N-羟基-苯并三唑(3eq)预激活。如上洗涤树脂。Fmoc保护基团被切割，产物用在DMF中的18-叔丁氧基-18-氧代-十八烷酸(1eq)溶液处理，该DMF用TSTU(3eq)、DIPEA(3eq)和N-羟基-苯并三唑(3eq)预激活。在最终肽从树脂上切割下来时叔丁酯被切割。
肽从树脂上的最终切割(手动合成步骤)
通过手动合成而合成的肽基树脂用DCM(6x10ml)、MeOH(6x10ml)和乙醚(6x10ml)洗涤并在真空干燥器中干燥过夜。通过于室温用试剂鸡尾酒混合物(92％TFA、2％苯硫醚、2％苯酚、2％水和2％TIPS)处理肽树脂3至4小时实现肽从固体支持物上的切割。通过过滤收集切割混合物并用TFA(2ml)和DCM(2×5ml)洗涤树脂。在氮气下将过量的TFA和DCM浓缩至小体积，将少量DCM(5-10ml)加入到残余物中并在氮气下蒸发。该过程重复3-4次以去除大部分挥发性杂质。将残余物冷却至0℃并加入无水乙醚以沉淀肽。将沉淀的肽离心，除去上清液乙醚，向肽中加入新鲜乙醚并再次离心。粗样品通过制备型HPLC纯化并冻干。通过LCMS确认肽的同一性。
此外，使用了引入赖氨酸侧链的不同途径，其应用了侧链已经附接到所述赖氨酸的预官能化的构建单元(例如Fmoc-L-Lys[{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu]-OH)作为肽合成中的偶联配偶体。用20ml二甲基甲酰胺洗涤0.67mmol带有氨基的肽树脂。将2.93gFmoc-L-Lys[{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu]-OH与310mg羟基苯并三唑水合物和0.32ml二异丙基碳二亚胺一起溶解在20ml二甲基甲酰胺中。搅拌5min后，将溶液加入树脂中。将树脂搅拌20h，然后每次用20ml二甲基甲酰胺洗涤，共洗涤3次。取一小部分树脂样品并进行Kaiser测试和四氯苯醌测试(E.Kaiser,R.L.Colescott,C.D.Bossinger,P.I.Cook,Anal.Biochem.1970,34,595-598；Chloranil-Test:T.Vojkovsky,Peptide Research 1995,8,236-237)。该过程避免了选择性脱保护步骤以及侧链构建单元在非常先进的合成中间体上的选择性附接的需要。
分析型HPLC/UHPLC
方法A：在214nm处检测
柱：Waters ACQUITY
CSHTM C18 1.7μm(150x2.1mm)，50℃；
溶剂：H2O+0.05％TFA：ACN+0.045％TFA(流速0.5ml/min)；
梯度：80:20(0分钟)至80:20(3分钟)至25:75(23分钟)至5:95(23.5分钟)至5:95(26.5分钟)至80:20(27分钟)至80:20(33分钟)；
任选使用质量分析仪：LCT Premier，电喷雾阳离子模式。
方法B：在214nm处检测
柱：Waters ACQUITY
CSHTM C18 1.7μm(150x2.1mm)，50℃；
溶剂：H2O+0.05％TFA：ACN+0.035％TFA(流速0.5ml/min)；
梯度：80:20(0分钟)至80:20(3分钟)至25:75(23分钟)至2:98(23.5分钟)至2:98(30.5分钟)至80:20(31分钟)至80:20(37分钟)；
质量分析仪：Agilent 6230Accurate-Mass TOF或Agilent 6550iFunnel Q-TOF；均配备双安捷伦喷射流(Dual Agilent Jet Stream)ESI离子源。
方法C：在214nm处检测
柱：Waters ACQUITY
CSHTM C18 1.7μm(150x2.1mm)，70℃；
溶剂：H2O+0.05％TFA：ACN+0.035％TFA(流速0.5ml/min)；
梯度：63:37(0分钟)至63:37(3分钟)至45:55(23分钟)至2:98(23.5分钟)至2:98(30.5分钟)至63:37(31分钟)至63:37(38分钟)；
质量分析仪：Agilent 6230Accurate-Mass TOF，Agilent Jet Stream ESI；
一般制备型HPLC纯化步骤
将粗肽在
纯化系统、Jasco半制备HPLC系统、Agilent 1100HPLC系统或类似的HPLC系统上进行纯化。根据要纯化的粗肽的量，使用不同尺寸和不同流速的制备型RP-C18-HPLC色谱柱，例如使用了下述色谱柱：Waters XSelect CSH C18 OBD Prep 5μm 30x250mm、Waters SunFire C18 OBD Prep5μm 30x250mm、Waters SunFire C18 OBD Prep 5μm50x150mm和Phenomenex Luna Prep C18 5μm 21.2x250mm。乙腈(B)和水+0.1％TFA(A)或水+0.1％FA(A)用作洗脱液。收集含有产物的级分并冻干以获得纯化的产物，通常作为TFA盐。
或者，可以通过以下步骤将肽作为乙酸盐分离：将肽溶解在水中并用NaHCO3将溶液调节至pH7.05。然后，用RP Kinetex 21.2x250mm(柱体积CV88ml,5μm,C18,100A,
avant 25)纯化溶解的化合物：柱子用溶剂A(3xCV)平衡，进样化合物，然后用溶剂A(95％)和溶剂B(5％)的混合物以3CV洗涤。然后，以15CV运行梯度溶剂A:B(95:5)至A:B(20:80)。收集纯化的肽并冻干。
柱：Kinetex AXIA 5μm C18 21.2x250mm；
溶剂：A(H2O+0.5％乙酸)：B(ACN+H2O+0.5％乙酸)(流速7ml/min)；
梯度：95:5(0分钟)至95:5(37分钟)至20:80(180分钟)至0:100(6分钟)。
溶解度评估
在一批肽的溶解度测量之前，先通过UHPLC/MS确定其纯度。
对于溶解度测试，靶浓度为10mg纯化合物/ml。因此，基于先前确定的％纯度在缓冲体系中制备化合物浓度为10mg/ml的来自固体样品的溶液：
溶解度缓冲体系A)100mM磷酸盐缓冲液pH7.4；
溶解度缓冲体系B)8mM磷酸盐缓冲液pH7.4，14mg/ml丙二醇、5.5mg/ml苯酚；
溶解度缓冲体系C)100mM磷酸盐缓冲液pH7.4，2.7mg/ml间甲酚。
在2500RCF(相对离心加速度)下离心15分钟后获得上清液，将其在5℃下储存过夜(24小时)，后取该上清液温和搅拌1小时后进行UHPLC-UV。通过比较1:10稀释的缓冲样品的2μl注射液的UV峰面积与已知浓度的参考肽的标准曲线来确定溶解度。根据不同的氨基酸序列计算样品和参比肽的不同紫外消光系数，并在浓度计算中加以考虑。
使用的分析方法是分析型UHPLC方法A。
化学稳定性评估
在测量化学稳定性之前，先通过UHPLC/MS测定一批肽的纯度。靶浓度为300μm纯化合物。基于先前测定的％纯度在缓冲液体系中制备化合物浓度约为300μM的来自固体样品的溶液：
化学稳定性缓冲体系A)20mM磷酸盐缓冲液pH7.4；
化学稳定性缓冲液体系B)8mM磷酸盐缓冲液pH7.4，14mg/ml丙二醇、5.5mg/ml苯酚；
化学稳定性缓冲液体系C)100mM磷酸盐缓冲液pH7.4，2.7mg/ml间甲酚。
将准备好的溶液通过0.22μm的孔径过滤，并在层流条件下填充到灭菌玻璃容器中。
分别在5℃和40℃下储存玻璃容器28天。此后，将样品在2500RCF下离心15分钟。然后用UHPLC-UV分析1.5μL未稀释的上清液。
化学稳定性通过如下公式计算的相对纯度损失进行了评级：
[(在5℃下28天后的纯度)-(在40℃下28天后的纯度)]/(在5℃下28天后的纯度)]*100％
纯度计算为：[(峰面积肽)/(总峰面积)]*100％
所使用的分析方法是分析性UHPLC方法B或C。
用于评估物理稳定性的动态光散射(DLS)
使用单色相干光束(激光)照亮液体样品。动态光散射(DLS)测量从进行布朗运动的颗粒(1nm≤半径≤1μm)散射的光。这种运动是由颗粒和溶剂分子之间的碰撞引起的，这些粒子本身由于其热能而移动。这些颗粒的扩散运动导致散射光的时间波动(R.Pecora,Dynamic Light Scattering:Applications of Photon Correlation Spectroscopy,Plenum Press,1985)。
记录散射的光强度波动并转化为自相关函数。通过将自相关曲线拟合到指数函数，可以得出溶液中粒子的扩散系数D。然后使用扩散系数通过Stokes-Einstein方程假设为球形颗粒来计算流体动力学半径Rh(或表观Stokes半径)。该计算是在ISO 13321和ISO22412中定义的(International Standard ISO13321 Methods for Determination ofParticle Size Distribution Part 8:Photon Correlation Spectroscopy,International Organisation for Standardisation(ISO)1996；InternationalStandard ISO22412 Particle Size Analysis-Dynamic Light Scattering,International Organisation for Standardisation,2008)。
在多分散样品的情况下，自相关函数是与每个物种(species)相对应的指数衰减的总和。然后可以使用散射光的时间波动来确定颗粒部分(fraction)或家族的尺寸分布曲线。一阶结果是作为粒径函数的散射光强度分布。强度分布根据每个颗粒部分或家族的散射强度自然加权。对于生物材料或聚合物，颗粒散射强度与分子量平方成正比。因此，少量的聚集体/团聚物或较大颗粒种类的存在可以主导强度分布。但是，该分布可以用作样品中大型材料存在的灵敏检测器。
DLS技术可产生具有固有峰展宽的分布。多分散性指数％PD是粒径分布宽度的量度，并通过ISO13321和ISO22412中描述的标准方法计算[International StandardISO13321 Methods for Determination of Particle Size Distribution Part 8:Photon Correlation Spectroscopy,International Organisation forStandardisation(ISO)1996；International Standard ISO22412 Particle SizeAnalysis-Dynamic Light Scattering,International Organisation forStandardisation(ISO)2008]。
基于先前确定的％纯度，在缓冲体系(见下文)中制备了化合物靶浓度为300μM的来自固体样品的溶液。
DLS缓冲体系A)20mM磷酸盐缓冲液pH7.4；
DLS缓冲体系B)8mM磷酸盐缓冲液pH7.4、14mg/ml丙二醇，5.5mg/ml苯酚；
DLS缓冲体系C)100mM磷酸盐缓冲液pH7.4、2.7mg/ml间甲酚。
将溶液通过0.22μm的孔径过滤，并在层流条件下填充到灭菌玻璃容器中。对于每种肽溶液，表观流体动力学半径(Rh)、相应的散射强度(I)和质量贡献(M)被确定为3-6次重复的平均值，所述平均值仅取自高质量测量的散射光强度分布。这些参数的相对标准偏差(RSD)是根据相同数量的重复计算的。
在Dynapro板读取器II(Wyatt Technology，Santa Barbara，CA，US)上并使用下述一种黑色、低容量和未处理的板进行了DLS测量：具有透明底部的聚苯乙烯384-分析板(Corning,NY,US)，或具有透明底部的环烯烃聚合物(COP)384-分析板(Aurora，MT，US)，或具有透明底部的聚苯乙烯384-分析板(Greiner Bio-One，德国)。使用Wyatt Technology提供的动力学软件处理数据。使用利用DynaLS算法的非负约束最小二乘(NNLS)方法确定粒径分布的参数。用830nm激光源以158°的角度在25℃进行测量。
评估物理稳定性的ThT分析
肽溶液的低物理稳定性可能导致形成淀粉样蛋白原纤维，其作为样品中井然有序的线状大分子结构被观察到，最终可能导致凝胶形成。硫磺素T(ThT)被广泛用于可视化和量化错误折叠的蛋白质聚集体的存在[Biancalana等,Biochim.Biophys.Acta 2010,1804(7),1405]。当其与原纤维(如在淀粉样蛋白聚集体中的那些)结合时，染料显示出独特的荧光标记[Naiki等,Anal.Biochem.1989,177,244；LeVine等,Methods.Enzymol.1999,309,274]。用于原纤维形成的时间过程通常遵循S形曲线的特征形状，且可以分为三个区域：停滞期、快速生长期和平台期。
典型的原纤维形成过程始于停滞期，其中转化为原纤维的部分折叠的肽的量没有显著到可以被检测到。停滞时间对应于核的临界质量被构建的时间。之后跟随的是急剧延长期，原纤维浓度迅速增加。
通过在Fluoroskan Ascent FL或Fluoroskan Ascent内以37℃振荡进行研究以确定应力条件下的原纤维化趋势。
对于在Fluoroskan Ascent(FL)中的测试，将200μL样品放入96孔微量滴定板PS、平底、Greiner Fluotrac No.655076。用思高牌(Qiagen)胶带密封板。
通过在37℃、在960rpm振荡10秒和休息50秒的连续循环来给样品施压。通过每20分钟测量荧光强度来监测动力学。
在缓冲体系中将肽稀释至终浓度为3mg/ml。将20μl、10.1mM ThT的水溶液添加到2ml肽溶液中，以得到100μM的ThT终浓度。每个样品重复测试了八次。
ThT缓冲体系A)100mM磷酸盐缓冲液pH7.4；
ThT缓冲体系B)100mM磷酸盐缓冲液pH7.4，2.7mg/ml间甲酚。
GLP-1和GIP受体功效的体外细胞分析(HEK-293细胞系过表达受体)
通过测量分别表达人GLP-1或GIP受体的重组PSC-HEK-293细胞系的cAMP响应，测定了化合物对人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的激动性。
将细胞在37℃、装在T-175培养瓶中的培养基(DMEM/10％FBS)中生长直到接近饱和，并以1-5千万细胞/毫升的细胞浓度收集至装有含有10％DMSO的细胞培养基的2毫升小瓶中。每个小瓶含有1.8ml细胞。将小瓶在异丙醇中缓慢冷冻至-80℃，然后转移至液氮中储存。
在使用前，将冷冻细胞在37℃快速解冻，并用20ml细胞缓冲液(1xHBSS；20mMHEPES，如果在实施例条件里说明了，则添加有0.1％HSA)洗涤(900rpm5分钟)。将细胞重悬于分析缓冲液(细胞缓冲液再加2mM IBMX)中，并调整细胞密度至100万细胞/ml。
为了检测cAMP的生成，将5μL细胞(最终5000个细胞/孔)和5μl测试化合物添加到384孔板中，然后在室温孵育30分钟。
使用来自Cisbio公司的试剂盒，基于HTRF(均相时间分辨荧光)确定了产生的cAMP。cAMP测定是根据制造商的说明Cisbio)进行的。
添加在切割缓冲液(试剂盒组件)中稀释的HTRF试剂后，将板孵育1小时，然后在665/620nm处测量荧光比。通过确定引起最大响应的50％激活的浓度(EC50)来量化激动剂的体外效力。
用于GIP受体功效的体外细胞分析(脂肪细胞)
另外，化合物的GIPR激动性是通过测量内源表达人GIP受体的人脂肪细胞的cAMP反应来确定的。
为此，在T-75细胞培养皿中解冻了一瓶人前体脂肪细胞(～106个细胞；Lonza)。将细胞在37℃、5％CO2、95％的湿度、含Promo Cell补充混合物的前体脂肪细胞生长培养基中培养。3天后，将细胞用PBS和1.5ml胰蛋白酶洗涤，孵育4分钟，然后重悬于培养基中，在300rcf室温离心10分钟，再次重悬，分配至四个T-75细胞培养皿中。同样，将细胞在37℃、5％CO2、95％的湿度下培养。5天后，将细胞用PBS和1.5ml胰蛋白酶洗涤，孵育4分钟，然后重悬于培养基中，在300rcf室温离心10分钟，再次重悬并分配至各含有15mL分化培养基的T-75培养皿中(每皿2.5x106个细胞)。
分化培养基具有以下组成：DMEM(Gibco)、Ham’s F10(Gibco)、15mM HEPES(Gibco)、3％FCS(PAA)、33μM生物素(Sigma-Aldrich)、17μM泛酸(Sigma-Aldrich)、0.1μM人胰岛素(Sigma-Aldrich)、1μM地塞米松(Sigma-Aldrich)、0.1μM PPARγ激动剂(#R2408,Sigma-Aldrich)、0.6x Anti-Anti(#15240,ThermoFisher),200μM IBMX(AppliChem)和0.01μM L-甲状腺素(Sigma-Aldrich)。
分化6天后，在96孔板(来自Sigma-Aldrich的
的#CLS3694)上每个孔分配5000个细胞。为了检测cAMP的产生，将25μL的测试化合物添加到96孔板的每个孔中，然后在室温下孵育30分钟。
使用来自Cisbio公司的试剂盒，基于HTRF(均相时间分辨荧光)测定了测试化合物刺激后产生的cAMP。cAMP分析是根据制造商的说明(Cisbio)进行的。
使用来自Cisbio公司的试剂盒，基于HTRF(均相时间分辨荧光)测定细胞的cAMP含量。
添加在切割缓冲液(试剂盒组件)中稀释的HTRF试剂后，将板孵育1小时，然后在665/620nm处测量荧光比。
通过测定引起最大响应的50％激活的浓度(EC50)来量化激动剂的体外效力。
与人GIP和人GLP-1受体结合的体外测定
(1)从过表达GIPR或GLP-1R的HEK-293细胞中制备膜
重组过表达GIPR或GLP-1R的HEK-293细胞生长至50％饱和，用温的1XPB(Gibco)洗涤，并在HEPES/EDTA-缓冲液(100mM HEPES pH7.5、5mM EDTA)中分离。通过在4℃和3000xg离心收获细胞，将细胞团储存在-80℃直到进一步处理。
在冰上解冻后，将细胞团重悬于HEPES/EDTA-缓冲液中，并使用Ultra-Turray T25在冰上匀浆1分钟。随后的超声处理后，通过在4℃、1000xg离心去除细胞碎片。然后将上清液在4℃、100000xg和真空下超速离心30分钟。将细胞团重悬于HEPES/EDTA/NaCl-缓冲液(20mM HEPES、1mM EDTA、150mM NaCl；添加1个Complete Mini Protease抑制剂鸡尾酒混合剂(cocktail)至10ml缓冲液)，并通过BCA蛋白质分析确定蛋白质含量。
(2)测量测试化合物与人GIPR或GLP-1R的结合活性
为了测量与GIPR或GLP-1R的结合活性，[125I]GIP或[125I]GLP-1(PerkinElmer)的最终浓度分别为100pM，并将10种浓度的测试化合物与测定缓冲液[50mM HEPES(pH7.4,WAKO)、5mM EGTA(WAKO)、5mM MgCI2(WAKO)、和0.005％Tween 20(BioRad)]中与涂覆有表达GLP-1R或GIPR的HEK-293细胞膜(蛋白质的1μg/孔)的PVT-WGA SPA珠混合并在室温下孵育2小时。特异性结合计算是分别在不存在(总结合)和存在(非特异性结合)1和2μM未标记的冷参考配体情况下结合的[125I]标记的热配体(GIP，GLP-1)的量之间的差异。
在小鼠、大鼠、猴子和猪中毒蜥外泌肽-4衍生物的药代动力学评价
化合物在合适的缓冲体系中施用，例如0.05、0.1、0.5或1mg/mL浓度的PH7.4的PBS缓冲液或DPBS溶液，取决于剂量、物种和施用量。
小鼠
雌性C57BL/6小鼠被静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)给药0.25mg/kg、0.5mg/kg或1mg/kg。处死小鼠，并分别在静脉施用后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24、32和48小时，和在皮下施用后0.25、0.5、1、2、4、8、24、32和48小时收集血液样本。通过液相色谱质谱法(LC/MS)分析蛋白质沉淀后的血浆样品。使用采用非房室模型和线性梯形插值计算的Phoenix-WinNonlin 8.1计算PK参数和半衰期。
大鼠
雄性SD大鼠被静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)给药0.25mg/kg、0.5mg/kg或1mg/kg。分别在静脉施用后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24、32和48小时，和皮下施用后0.25、0.5、1、2、4、8、24、32和48小时收集血液样本。通过液相色谱质谱法(LC/MS)分析蛋白质沉淀后的血浆样品。使用采用非房室模型和线性梯形插值计算的Phoenix-WinNonlin 8.1计算PK参数和半衰期。
猴
雄性食蟹猴被静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)给药0.1mg/kg。分别在静脉施用后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24、32、48和72小时，和皮下施用后0.5、1、2、4、8、24、48、72和96小时收集血液样品。通过液相色谱质谱法(LC/MS)分析蛋白质沉淀后的血浆样品。使用采用非房室模型和线性梯形插值计算的Phoenix-WinNonlin 8.1计算PK参数和半衰期。
小型猪
雌性哥廷根小型猪被静脉内给药(i.v.)0.05mg/kg或皮下给药(s.c.)0.1mg/kg。分别在0小时和静脉施用后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24、32、48、56、72、80和96小时，以及在0小时和在皮下施用后0.25、0.5、1、2、4、8、24、32、48、56、72、80和96小时收集血液样本。通过液相色谱质谱法(LC/MS)分析蛋白质沉淀后的血浆样品。使用采用非房室模型和线性梯形插值计算的Phoenix-WinNonlin 8.1计算PK参数和半衰期。
对健康、雄性C57BL/6小鼠皮下处理后在腹膜内葡萄糖耐量实验(ipGTT)中血糖的急性效果
在德国、97633Sulzfeld的Charles River Laboratories Deutschland GmbH购买了在9-10周龄、体重约24-26克的健康、血糖正常的雄性C57Bl/6NCrl小鼠。将小鼠分组(每个笼子里装4只)运送，使其适应新环境一周并在整个研究中保持分组培养。在饲养动物的环境条件下饲养小鼠，所述条件包括12小时的光/暗周期(光照时间06:00AM-06:00PM)，平均室温为22±2℃，相对平均湿度为55±10％。所有动物在研究开始前都可以自由获得食物(Ssniff R/M-H饮食)和水。在研究开始时，小鼠在10-11周龄之间，平均体重为24.7±0.13g(n＝48)。
该研究的主要目的是研究小鼠在ipGTT环境中化合物诱导的血糖波动降低和糖耐量的提高，因此主要参数包括血糖、Delta血糖(标准为：将刚好为腹膜内葡萄糖负荷前的时间点设为t＝0小时)、及其各自计算的曲线下面积(AUC)值。这项研究是作为急性、单剂量研究进行的，共6组，雄性动物被随机分组，每组7-8只小鼠。
GIPR激动剂的剂量依赖性药效学降低血糖功效通过在葡萄糖腹膜内注射前6小时，以3-100nmol/kg的剂量范围皮下注射，并与溶媒组以及10nmol/kg剂量的索马鲁肽阳性对照进行比较来进行分析。
更详细地，小鼠被喂食过夜，第二天早晨将其带到实验室，去除食物但随意取水。在t＝0小时的时间点通过腹膜内推注葡萄糖(按照1g葡萄糖/kg体重)，在推注前后-6.5、-0.5、0、0.17、0.5、1、1.5、2和3小时采集血液(5μL)。在t＝0.17h时间点，从60-80μL血液中又取了K-EDTA血浆样品用于血浆胰岛素分析。从尾尖抽取血液。在t＝0小时时将葡萄糖以5ml/kg的注射体积进行糖负荷(t＝0小时)之前6小时，将GIPR激动剂和索马鲁肽溶解在pH7.4、含有2.3％甘油和0.01％聚山梨酯20(溶媒)的10mM磷酸盐缓冲液中通过皮下注射处理。注射溶液是在实验之前使用无菌过滤的溶媒新鲜配制的。
通过酶促测定血糖(
Glucose/HK kit on Roche/Hitachi 912)。使用源于Meso Scale Discovery的小鼠/大鼠胰岛素三明治免疫测定试剂盒测定血浆胰岛素。
数据收集和统计分析
使用Microsoft Excel收集所有数据。这些数据均未在线收集。结果表示为平均值±平均值的标准偏差(SEM)。作为主要的研究参数，测定了血糖、减去了基线(t＝0h时间点)的delta血糖、以及它们各自计算的曲线下面积(AUC)值。使用梯形法则计算在t＝0h到t＝2h时间段各自的AUC数据。
对皮下化合物或溶媒处理后ipGTT血糖波动数据反应的统计分析是在计算出的血糖原始数据的AUC值以及减去基线的delta血糖数据的AUC值上进行的。在第一步中，用列文测试(Levene’s test)进行组别之间的方差齐性测试。如果列文测试显著(P≤0.05)，则在进行ANOVA分析之前，应用计算出的AUC数据的等级转换来稳定方差。如果列文测试不显著(p>0.05)，则在没有先前的等级转换的情况下进行ANOVA分析。在第二步中，对因素处理进行单向ANOVA分析，然后使用测试组与溶媒组之间的Dunnett's多重比较测试统计差异。不同水平的显著性定义为*＝p<0.05，**＝p<0.001，***＝p<0.0001。所有分析均通过EverSt@t V6.1界面软件在Linux下的SAS(版本9.4)进行。
实施例
用以下实施例进一步说明本申请。
实施例1：SEQ ID NO：8的合成
如“方法”中所述的固相合成是在Novabiochem Rink-氨基树脂(4-(2'，4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧乙酰氨基-去甲酰氨甲基树脂)中进行的、100-200目、加载为0.35mmol/g。根据氨基酸序列，自动Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA激活或HATU/DIPEA激活一起应用。在固相合成方案中在位置14使用Fmoc-Lys(Mmt)-OH并在位置1使用Boc-N-Me-L-Tyr(tBu)-OH。如在“方法”中所述将Mmt基团从树脂上的肽上切割。此后，使用DIPEA作为碱和HATU/HOAt作为偶联剂将HO-{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu(CAS-No.1118767-16-0)偶联到被释放的氨基上。使用King's鸡尾酒混合剂将肽从树脂上切割下来(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.1990,36,255-266)。粗产物通过制备型HPLC在Waters柱(Waters SunFire C18 OBD Prep 5μm 50x150mm)上使用乙腈/水梯度(含有0.1％TFA的水)进行纯化。通过LCMS分析纯化的肽(方法B)。对保留时间为14.86分钟的峰下发现的质量信号进行去卷积(Deconvolution)揭示了肽质量为4968.61，与预期值4968.60一致。
实施例2：SEQ ID NO：9的合成
如“方法”中所述的固相合成是在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2'，4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧乙酰氨基-去甲酰氨甲基树脂)中进行的、100-200目、加载为0.35mmol/g。根据氨基酸序列，自动Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA激活或HATU/DIPEA激活一起应用。在固相合成方案中在位置14使用Fmoc-Lys(Mmt)-OH并在位置1使用Boc-Tyr(tBu)-OH。如在“方法”中所述将Mmt基团从树脂上的肽上切割。此后，使用DIPEA作为碱和HATU/HOAt作为偶联剂将HO-{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu(CAS-No.1118767-16-0)偶联到被释放的氨基上。使用King's鸡尾酒混合剂将肽从树脂上切割下来(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.1990,36,255-266)。粗产物通过制备型HPLC在Waters柱(Waters SunFire C18 OBD Prep 5μm50x150mm)上使用乙腈/水梯度(含有0.1％TFA的水)进行纯化。收集纯化的肽并冻干。之后，将肽溶于水中，用NaHCO3调整pH至7.05，并使用乙腈/水梯度(两个缓冲液均含有0.5％乙酸)通过制备型HPLC(
avant 25a,柱:RPKinetex 21.2x250mm、柱体积88ml、5μm、C18、100A)进行第三次纯化。收集纯化的肽并冻干。通过LCMS分析纯化的肽(方法B)。对保留时间为14.20分钟的峰下发现的质量信号进行去卷积揭示了肽质量为4998.60，与预期值4998.58一致。
实施例3：SEQ ID NO:11的合成
如“方法”中所述的固相合成是在Fmoc-Ser(tBu)-Wang树脂((S)-(9H-芴-9-基)甲基(1-(叔丁氧基)-3-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯树脂)中进行的、100-200目、加载量0.42mmol/g。根据氨基酸序列，自动Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA激活或HATU/DIPEA激活一起应用。在固相合成方案中在位置14使用Fmoc-Lys(Mmt)-OH并在位置1使用Boc-Tyr(tBu)-OH。如在“方法”中所述将Mmt基团从树脂上的肽上切割。此后，使用DIPEA作为碱和HATU/HOAt作为偶联剂将HO-{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu(CAS-No.1118767-16-0)偶联到被释放的氨基上。使用King's鸡尾酒混合剂将肽从树脂上切割下来(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.1990,36,255-266)。粗产物通过制备型HPLC在Waters柱(Waters Xselect CSH Prep C18 5μm 30x250mm)上使用乙腈/水梯度(含有0.1％TFA的水)进行纯化。收集纯化的肽并冻干。通过LCMS分析纯化的肽(方法B)。对保留时间为14.21分钟的峰下发现的质量信号进行去卷积揭示了肽质量为4999.58，与预期值4999.56一致。
实施例4：SEQ ID NO:12的合成
如“方法”中所述的固相合成是在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2'，4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧乙酰氨基-去甲酰氨甲基树脂)中进行的、100-200目、加载为0.35mmol/g。根据氨基酸序列，自动Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA激活或HATU/DIPEA激活一起应用。在固相合成方案中在位置14使用Fmoc-Lys(Mmt)-OH并在位置1使用Boc-Tyr(tBu)-OH。如在“方法”中所述将Mmt基团从树脂上的肽上切割。此后，使用DIPEA作为碱和HATU/HOAt作为偶联剂将8-(9-芴基甲氧羰基-氨基)-3,6-二氧辛酸(CAS-No.166108-71-0)偶联到被释放的氨基上。使用King's鸡尾酒混合剂将肽从树脂上切割下来(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.1990,36,255-266)。粗产物通过制备型HPLC在Waters柱(Waters Xselect CSH Prep C185μm 30x250mm)上使用乙腈/水梯度(含有0.1％TFA的水)进行纯化。收集纯化的肽并冻干。通过LCMS分析纯化的肽(方法B)。对保留时间为12.24分钟的峰下发现的质量信号进行去卷积揭示了肽质量为5143.68，与预期值5143.65一致。
实施例5:SEQ ID NO:13的合成
如“方法”中所述的固相合成是在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2'，4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧乙酰氨基-去甲酰氨甲基树脂)中进行的、100-200目、加载为0.35mmol/g。根据氨基酸序列，自动Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA激活或HATU/DIPEA激活一起应用。在固相合成方案中在位置14使用Fmoc-L-Lys[{AEEA}2-gGlu(OtBu)-C18OtBu]并在位置1使用Boc-N-Me-L-Tyr(tBu)-OH。使用King's鸡尾酒混合剂将肽从树脂上切割下来(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.1990,36,255-266)。粗产物首先通过制备型HPLC在Waters柱(Waters SunFire C18 OBD Prep 5μm 50x150mm)上使用乙腈/水梯度(含有0.1％TFA的水)进行纯化，然后通过制备型HPLC在Waters柱(WatersXselect CSH Prep C18 5μm 30x250mm)上使用乙腈/水梯度(含有0.1％甲酸的水)进行纯化。收集纯化的肽并冻干。通过LCMS分析纯化的肽(方法B)。在保留时间为12.30分钟的峰下发现的质量信号的去卷积显示肽质量为5012.62，与预期值5012.60一致。
以相似方式，合成和表征了表2中列出的其他肽。
表2：合成的肽和计算分子量与测得分子量的比较的列表
实施例6：化学稳定性
在化学稳定性缓冲体系A或B中制备肽样品，并如“方法”中所述评估稳定性。结果显示在表3和表4中。
表3：在化学稳定性缓冲体系A中的稳定性
| SEQ ID NO | 40℃下28天的相对纯度损失[％] |
| 4 | 6.4 |
| 5 | 5.8 |
| 6 | 5.4 |
| 7 | 4.5 |
| 8 | 4.7 |
| 9 | 6.9 |
| 10 | 3.3 |
| 11 | 6.1 |
| 12 | n.d. |
| 13 | n.d. |
| 14 | n.d. |
| 15 | n.d. |
| 16 | n.d. |
| 17 | n.d. |
表4：化学稳定性缓冲体系B中的稳定性
| SEQ ID NO | 40℃下28天的相对纯度损失[％] |
| 9 | 8.2 |
实施例7：溶解度
在溶解度缓冲体系A或C中制备肽样品，并如“方法”中所述评估溶解度。结果显示在表5和表6中。
表5：溶解度缓冲体系A中的溶解度
| SEQ ID NO | 溶解量[mg/ml] |
| 4 | >9.5 |
| 5 | >9.3 |
| 6 | >10.8 |
| 7 | >6.9 |
| 8 | >7.5 |
| 9 | >30.0 |
| 10 | >8.0 |
| 11 | >9.8 |
| 12 | >8.8 |
| 13 | >10.2 |
| 14 | >9.3 |
| 15 | >10.3 |
| 16 | >10.0 |
| 17 | >10.9 |
| 18 | n.d. |
| 19 | n.d. |
| 20 | n.d. |
表6：在溶解度缓冲体系C中的溶解度
实施例8：在ThT测定中评估的稳定性
如“方法”中所述，在ThT缓冲体系A中确定肽样品的硫黄素T(ThT)测定中以小时(h)为单位的滞后时间。结果显示在表7中。
表7：ThT缓冲体系A中样品的硫黄素T(ThT)测定中荧光强度(FI)和以小时(h)为单位的滞后时间的增加
实施例9：在DLS测定中评估的稳定性
如DLS缓冲体系A或B中的“方法”中所述，在制造后(0周)和在40℃下储存4周后确定表观流体动力学半径(Rh)、散射强度和质量贡献。结果显示在表8和表9中。
表8.用DLS测定在DLS缓冲体系A中制备的样品的表观流体动力学半径(Rh)和散射强度(I)以及质量贡献(M)
表9.用DLS测定在DLS缓冲体系B中制备的样品的表观流体动力学半径(Rh)和散射强度(I)以及质量贡献(M)
实施例10：人GLP-1和GIP受体(过表达受体的HEK-293细胞系)的体外数据
肽化合物对人GLP-1或GIP受体的效力通过将表达人GIP受体(hGIPR)或人GLP-1受体(hGLP-1R)的细胞暴露于浓度增加的所列化合物并测量在“方法”中描述的在0.1％HAS存在下或没有白蛋白(0％HSA)的情况下产生的cAMP来确定。
结果如表10所示。
表10：人GLP-1和GIP受体的EC50值(以pM表示)-过表达受体的HEK-293细胞系
实施例11：人GIP受体的体外数据(人脂肪细胞)
肽化合物对人GIP受体的效力是通过将表达人GIP受体的细胞(人脂肪细胞)暴露于浓度增加的所列化合物并如“方法”中所述测量产生的cAMP来确定的。
结果如表11所示。
表11.人GIP受体的EC50和Emax值(分别以nM和％表示)
| SEQ ID NO | hGIPR EC50[nM] | hGIPR Emax[％] |
| 4 | 0.5 | 116 |
| 5 | 0.5 | 137 |
| 6 | 0.3 | 112 |
| 7 | 0.3 | 121 |
| 8 | 0.5 | 116 |
| 9 | 1.4 | 125 |
| 10 | 0.4 | 127 |
| 11 | 1.0 | 122 |
| 12 | n.d. | n.d. |
| 13 | n.d. | n.d. |
| 14 | n.d. | n.d. |
| 15 | n.d. | n.d. |
| 16 | n.d. | n.d. |
| 17 | n.d. | n.d. |
| 18 | n.d. | n.d. |
| 19 | n.d. | n.d. |
| 20 | n.d. | n.d. |
| 1 | 4.6 | 100 |
| 2 | 无活性 | - |
实施例12：人GLP-1和GIP受体的体外亲和力数据(结合测定)
如“方法”中所述确定肽化合物对人GIP受体和人GLP-1受体的亲和力。
结果如表12所示。
表12.人GIP和GLP-1受体的IC50值(以nM表示)
| SEQ ID NO | IC50 hGIPR[nM] | IC50 hGLP-1R[nM] |
| 4 | 0.2 | 144 |
| 5 | 0.1 | 145 |
| 6 | 0.1 | 173 |
| 7 | 0.2 | 105 |
| 8 | 0.2 | 186 |
| 9 | 0.9 | 307 |
| 10 | 0.3 | 223 |
| 11 | 0.5 | 288 |
| 12 | n.d. | n.d. |
| 13 | n.d. | n.d. |
| 14 | n.d. | n.d. |
| 15 | n.d. | n.d. |
| 16 | n.d. | n.d. |
| 17 | n.d. | n.d. |
| 18 | n.d. | n.d. |
| 19 | n.d. | n.d. |
| 20 | n.d. | n.d. |
| 1 | 3.13 | >3000 |
| 2 | >10000 | 1.44 |
实施例13：药代动力学测试
如“方法”中所述测定药代动力学特征。计算的T1/2和Cmax值显示在表13至表16中，随时间变化的血浆水平显示在图5和6中。
表13.小鼠的药代动力学特征
表14.大鼠的药代动力学特征
表15.猴的药代动力学特征。
表16.小型猪的药代动力学特征
*在皮下施用后，血浆中的终末半衰期无法确定，因为在96小时的研究时间段内没有达到消除阶段。
实施例14:在C57Bl/6小鼠ipGTT期间用SEQ ID NO:9皮下处理对血糖波动和葡萄糖耐量的急性效果
给雄性C57Bl/6NCrl小鼠喂食过夜，第二天早上将其带到实验室，去除食物但随意取水。六组小鼠(每组N＝7-8只小鼠)被皮下注射一次溶媒、剂量增加的GIPR激动剂SEQ IDNO：9(3、10、30或100nmol/kg)、或10nmol/kg的索马鲁肽作为阳性对照。应用体积为5ml/kg，根据每个个体在早上测量的最近一次体重记录进行剂量调整。给药在06:30至07:00AM之间开始并完成。给药后6小时给小鼠腹膜内快速推注葡萄糖溶液，并与溶媒组和索马鲁肽阳性对照进行比较，分析了GIPR激动剂对降低血糖和改善葡萄糖耐量的剂量依赖性药效学功效。
如观察到的原始血糖浓度的AUC分析数据的降低(对于10nmol/kg剂量，p＝0.0045，参见表17和图1、2)或基线校正的血糖浓度值的增量AUCi分析(对于3nmol/kg剂量，p＝0.0058，参见表18，图3、4)所示，与溶媒组相比，在C57Bl/6小鼠腹膜内葡萄糖负荷后，以3-10nmol/kg范围内的最小有效剂量处理，GIPR激动剂SEQ ID NO:9的单剂量处理诱导了显著的和剂量依赖性的腹膜内葡萄糖耐量改善。
表17.通过从t＝0小时(腹膜内葡萄糖负荷的时间点)到t＝2小时(腹膜内葡萄糖负荷后)的时间段内的曲线下面积(AUC)分析测试的在C57Bl/6小鼠ipGTT期间剂量增加的SEQ ID NO:9(3、10、30或100nmol/kg)皮下处理对血糖波动的急性效果。数据是平均值±SEM。每组N＝7-8只小鼠。单向ANOVA，与溶媒组的多重比较(Dunnett方法)。
表18.通过从t＝0小时(腹膜内葡萄糖负荷的时间点)到t＝2小时(腹膜内葡萄糖负荷后)的时间段内的曲线下面积增加(AUCi)分析测试的在C57Bl/6小鼠ipGTT期间剂量增加的SEQ ID NO:9(3、10、30或100nmol/kg)皮下处理对血糖波动的急性影响。数据是平均值±SEM。
每组N＝7-8只小鼠。单向ANOVA，与溶媒组的多重比较(Dunnett方法)。
本申请还具有以下项的特征：
项1.式I化合物
R1-HN-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Aib-X14-Asp-Arg-Ile-His-Gln-X20-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 I
其中
R1是H或C1-C4烷基
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)-R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表所有立体异构形式的接头，并且
R5是包含多达70个碳原子和选自N和O的杂原子的部分，
X20代表选自Glu和Aib的氨基酸残基，
R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
项2.项1的化合物，其能够激活人GIP受体。
项3.项1至2的化合物，其是人GIP受体的激动剂。
项4.项1至项3的化合物，其能够在表达人GIP受体的全细胞的测定中激活人GIP受体。
项5.项1至4的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确定的，其对hGIP受体的EC50为10pM或更低。
项6.项1至4的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确定的，其对hGIP受体的EC50为5pM或更低。
项7.项1至4的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确测定的，其对hGIP受体的EC50为1pM或更低。
项8.项1至4的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确定的，其对hGIP受体的EC50为0.36pM或更低。
项9.项1至8的化合物，其对hGIP受体的EC50低于对人GLP-1受体的EC50。
项10.项1至9中任一项的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确定的，其对hGLP-1受体的EC50为100pM或更高。
项11.项1至9中任一项的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确定的，其对hGLP-1受体的EC50为1000pM或更高。
项12.项1至9中任一项的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确定的，其对hGLP-1受体的EC50为5000pM或更高。
项13.项1至9中任一项的化合物，如通过没有人血清白蛋白的实施例10的方法确定的，其对hGLP-1受体的EC50为10000pM或更高。
项14.项1至13中任一项的化合物，如通过实施例11的方法确定的，为10nM或更低。
项15.项1至13中任一项的化合物，如通过实施例11的方法确定的，其对hGIP受体的EC50为8nM或更低。
项16.项1至13中任一项的化合物，如通过实施例11的方法确定的，其对hGIP受体的EC50为4.6nM或更低。
项17.项1至13中任一项的化合物，如通过实施例11的方法确定的，其对hGIP受体的EC50为2nM或更低。
项18.项1至17中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGIP受体结合的IC50为10nM或更低。
项19.项1至17中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGIP受体结合的IC50为8nM或更低。
项20.项1至17中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGIP受体结合的IC50为5nM或更低。
项21.项1至17中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGIP受体结合的IC50为3.13nM或更低。
项22.项1至17中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGIP受体结合的IC50为1nM或更低。
项23.项1至22中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGLP-1受体结合的IC50为10nM或更高。
项24.项1至22中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGLP-1受体结合的IC50为50nM或更高。
项25.项1至22中任一项的化合物，如使用实施例12的方法确定的，其与hGLP-1受体结合的IC50为100nM或更高。
项26.项1至25中任一项的化合物，其在生理pH值下具有高溶解度。
项27.项1至25中任一项的化合物，其在pH 6至8时具有高溶解度。
项28.项1至25中任一项的化合物，其在25℃或40℃、pH 6至8时具有高溶解度。
项29.项1至25中任一项的化合物，其在25℃或40℃、pH 7.4时具有高溶解度。
项30.项1至25中任一项的化合物，其具有至少1mg/ml的高溶解度。
项31.项1至25中任一项的化合物，其具有至少5mg/ml的高溶解度。
项32.项1至25中任一项的化合物，其具有至少10mg/ml的高溶解度。
项33.项1至25中任一项的化合物，其具有至少30mg/ml的高溶解度。
项34.项1至33中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下在生理pH值下具有高溶解度。
项35.项1至33中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下，在pH7至8的酸度范围内、在生理pH下具有高溶解度。
项36.项1至33中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下，在25℃或40℃、pH7.4、生理pH值下具有高溶解度。
项37.项1至33中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下在生理pH值下具有至少1mg/ml的高溶解度。
项38.项1至33中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下在生理pH值下具有至少5mg/ml的高溶解度。
项39.项1至33中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下在生理pH值下具有至少10mg/ml的高溶解度。
项40.项1至39中任一项的化合物，当在溶液中储存时具有高化学稳定性。
项41.项1至39中任一项的化合物，其具有高化学稳定性，在40℃、pH7.4的溶液中28天后其相对纯度损失不超过20％。
项42.项1至39中任一项的化合物，其具有高化学稳定性，在40℃、pH7.4的溶液中28天后其相对纯度损失不超过15％。
项43.项1至39中任一项的化合物，其具有高化学稳定性，在40℃、pH7.4的溶液中28天后其相对纯度损失不超过12％。
项44.项1至43中任一项的化合物，当其在含有抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在的溶液中储存时具有高化学稳定性。
项45.项1至43中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下具有高化学稳定性，在40℃、pH7.4的溶液中28天后其相对纯度损失不超过20％。
项46.项1至43中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下具有高化学稳定性，在40℃、pH7.4的溶液中28天后其相对纯度损失不超过15％。
项47.项1至43中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下具有高化学稳定性，在40℃、pH7.4的溶液中28天后其相对纯度损失不超过12％。
项48.项1至47中任一项的化合物，其具有高物理稳定性。
项49.项1至48中任一项的化合物，其在3mg/ml的浓度下以硫黄素T作为荧光探针时未显示荧光强度增加。
项50.项1至48中任一项的化合物，其在3mg/ml的浓度下且在pH 6至8的pH范围内以硫黄素T作为荧光探针时未显示荧光强度增加。
项51.项1至48中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4下且在3mg/ml浓度下以硫黄素T作为荧光探针时，5小时内未显示荧光强度增加。
项52.项1至48中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4下且在3mg/ml浓度下以硫黄素T作为荧光探针时，10小时内未显示荧光强度增加。
项53.项1至48中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4下且在3mg/ml浓度下以硫黄素T作为荧光探针时，30小时内未显示荧光强度增加。
项54.项1至48中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4下且在3mg/ml浓度下以硫黄素T作为荧光探针时，45小时内未显示荧光强度增加。
项55.项1至54中任一项的化合物，其在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下且在3mg/ml浓度下以硫黄素T作为荧光探针时未显示荧光强度增加。
项56.项1至54中任一项的化合物，其在pH6-8的酸度范围且抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下且在3mg/ml浓度下以硫黄素T作为荧光探针时未显示荧光强度增加。
项57.项1至54中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4、3mg/ml浓度下且在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下以硫黄素T作为荧光探针时，5小时内未显示荧光强度增加。
项58.项1至54中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4、3mg/ml浓度下且在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下以硫黄素T作为荧光探针时，10小时内未显示荧光强度增加。
项59.项1至54中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4、3mg/ml浓度下且在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下以硫黄素T作为荧光探针时，30小时内未显示荧光强度增加。
项60.项1至54中任一项的化合物，其在37℃、pH7.4、3mg/ml浓度下且在抗微生物防腐剂如苯酚或间甲酚存在下以硫黄素T作为荧光探针时，45小时内未显示荧光强度增加。
项61.项1至60中任一项的化合物，其具有改善的药代动力学特性。
项62.项1至60中任一项的化合物，其具有增加的体内半衰期。
项63.项1至60中任一项的化合物，当在小型猪中确定时，其具有增加的半衰期。
项64.项1至60中任一项的化合物，当在食蟹猴中确定时，其具有增加的半衰期。
项65.项1至64中任一项的化合物，如本文实施例14所述在小鼠体内的急性研究确定的，所述化合物具有改善体内葡萄糖耐量的效果。
项66.项1至65中任一项的化合物，其中R1是H或甲基。
项67.项1至65中任一项的化合物，其中R1是H。
项68.项1至65中任一项的化合物，其中R1是甲基。
项69.项1至65中任一项的化合物，其中R2是NH2。
项70.项1至65中任一项的化合物，其中R2是OH。
项71.项1至70中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)R5基团官能化，其中
Z1代表选自AEEA、{AEEA}2、{AEEA}3、Gly、Gly-Gly、{Gly}3、N-MeGly、{N-MeGly}2、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表基团-(CH2)x-COOH，其中x是15至22的整数。
项72.项1至71中任一项的式I化合物，其为-Z-C(O)-R5基团的对映异构体形式，S-或R-对映异构体。
项73.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)R5基团官能化，其中
Z1代表选自{AEEA}2、{AEEA}3、{Gly}3、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表基团-(CH2)x-COOH，其中x是15至22的整数。
项74.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
Z1代表选自AEEA、{AEEA}2、{AEEA}3、Gly、Gly-Gly、{Gly}3、N-MeGly、{N-MeGly}2、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基。
项75.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)R5基团官能化，其中
Z1代表选自{AEEA}2、{AEEA}3、{Gly}3、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基。
项76：项1至71中任一项的式I化合物，其中
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰-氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-、
[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-。
项77.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)R5基团官能化，其中
Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-gGlu，并且
R5代表选自十五碳烯酰基、十七碳烯酰基、十九碳酰基、17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
项78.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-gGlu-，并且
R5代表选自17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
项79.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、或[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-官能化。
项80.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-官能化。
项81.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-AEEA-gGlu-，并且
R5代表选自17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
项82.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
-Z1-Z2-代表AEEA-AEEA-gGlu-gGlu-，并且
R5代表选自17-羧基-1-氧代十七烷基或19-羧基-1-氧代十九烷基的基团。
项83.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被选自以下的基团官能化
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰-氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-、
[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基],
R2代表NH2，或其盐或溶剂化物。
项84.项1至71中任一项的式I化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被选自以下的基团官能化
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰-氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-、
[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基],
R2代表OH，或其盐或溶剂化物。
项85.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1选自H或甲基，X20是Glu，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
项86.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是H，X20是Glu，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
项87.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是H，X20是Glu，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
项88.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是H，X20是Glu，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
项89.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是甲基，X20是Glu，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
项90.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是甲基，X20是Glu，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
项91.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是甲基，X20是Glu，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
项92.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1选自H或甲基，X20是Aib，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
项93.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是H，X20是Aib，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
项94.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是H，X20是Aib，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
项95.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是H，X20是Aib，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
项96.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是甲基，X20是Aib，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
项97.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是甲基，X20是Aib，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
项98.项1至65和项71至84中任一项的式I化合物，其中
R1是甲基，X20是Aib，R2是OH，或其盐或溶剂化物。
项99.SEQ ID NO：9-17的化合物及其盐或溶剂化物。
项100.SEQ ID NO：4-8和18-20的化合物及其盐或溶剂化物。
项101.SEQ ID NO：11和20的化合物及其盐或溶剂化物。
项102.SEQ ID NO：8和13的化合物及其盐或溶剂化物。
项103.SEQ ID NO：4-10和12-19的化合物及其盐或溶剂化物。
项104.SEQ ID NO：4-17的化合物及其盐或溶剂化物。
项105.SEQ ID NO：4-20的化合物及其盐或溶剂化物。
项106.SEQ ID NO：4的化合物及其盐或溶剂化物。
项107.SEQ ID NO：7的化合物及其盐或溶剂化物。
项108.SEQ ID NO：9的化合物及其盐或溶剂化物。
项109.组合物，其包含项1至108中任一项的式I化合物与载体的混合物。
项110.组合物，其包含项1至108中任一项的式I化合物与载体的混合物。
项111.组合物，其包含项1至108中任一项的式I化合物与载体的混合物，其中所述组合物是药学上可接受的组合物并且所述载体是药学上可接受的载体。
项112.项1至111中任一项的组合物，其用于医学治疗方法。
项113.项1至112中任一项的组合物，其用于人类医学的医学治疗方法。
项114.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防由碳水化合物和/或脂质代谢失调引起的、与之相关的和/或伴随的疾病或紊乱。
项115.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。
项116.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防退行性疾病。
项117.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防神经退行性疾病。
项118.项1至113中任一项的式I化合物，其用于预防体重增加或促进体重减轻。
项119.项1至113中任一项的式I化合物，其用于减少食物摄入，导致对体重的可观察到的效果。
项120.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病或肥胖症诱导的睡眠呼吸暂停。
项121.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防代谢综合征、糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病或中风。
项122.项1至113中任一项的式I化合物，其用于延缓或预防2型糖尿病的疾病进展、治疗代谢综合征、治疗肥胖症或预防超重，用于减少食物摄入、降低体重、延缓从葡萄糖耐量受损(IGT)到2型糖尿病的进展；延缓从2型糖尿病到胰岛素依赖型糖尿病和肝脂肪变性的进展。
项123.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、前期糖尿病、空腹血糖升高(高血糖症)、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或这些单独疾病组分的任意组合。
项124.项1至113中任一项的式I化合物，其用于控制食欲、摄食和卡路里摄入、防止体重增加、促进体重减轻、减少体重过重和包括病态肥胖症在内的全部肥胖症的治疗。
项125.项1至113中任一项的式I化合物，其用于同时治疗糖尿病和肥胖症。
项126.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病和肥胖症诱导的睡眠呼吸暂停。
项127.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗阿尔茨海默症或帕金森病。
项128.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病和/或肥胖症。
项129.项1至113中任一项的式I化合物，其用于降低患者的血糖水平，和/或用于降低患者的HbA1c水平。
项130.项1至113中任一项的式I化合物，其用于降低患者的体重。
项131.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防骨质疏松症。
项132.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防优选非酒精性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
项133.项1至113中任一项的式I化合物，其用于治疗或预防恶心和/或呕吐。
项134.试剂盒，其包含任何立体异构形式的项1至133中任一项的式(I)化合物，或其生理上可接受的盐或溶剂化物，以及与该化合物在本文所述方法中使用相关的一套说明。
项135.项134的试剂盒，其包括一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
项136.项134的试剂盒，其包括一种或多种惰性载体和/或稀释剂，并且包含一种或多种其他药理活性化合物。
项137.项134至136中任一项的试剂盒，其包括用于应用的装置。
项138.项134至137中任一项的试剂盒，其包括注射器、注射笔或自动注射器。
项139.项134至138中任一项的试剂盒，其中所述装置可以与药物组合物分开提供或预填充有所述药物组合物。
项140.项1至133中任一项的式I化合物与抗糖尿病试剂的组合。
项141.项1至133中任一项的式I化合物与胰岛素和胰岛素衍生物的组合。
项142.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组化合物的组合：甘精胰岛素(例如
)、高于100U/ml的浓缩甘精胰岛素例如270-330U/ml的甘精胰岛素或300U/ml的甘精胰岛素(例如/>
)、谷赖胰岛素(例如/>
)、地特胰岛素(例如/>
)、赖脯胰岛素(例如/>
)，德谷胰岛素(例如/>
IdegLira(NN9068))、门冬胰岛素和门冬胰岛素制剂(例如/>
)、基础胰岛素和类似物(例如LY2605541、LY2963016、NN1436)、聚乙二醇化赖脯胰岛素(例如LY-275585)、长效胰岛素(例如NN1436、Insumera(PE0139)、AB-101、AB-102、Sensulin LLC)、中效胰岛素(例如
)、速效和短效胰岛素(例如/>
PH20胰岛素、NN1218、/>
预混胰岛素、/>
NN1045、胰岛素加/>
PE-0139、ACP-002水凝胶胰岛素，以及口服、吸入、透皮和口腔或舌下胰岛素(例如/>
胰岛素Tregopil、TPM-02胰岛素、/>
口服胰岛素、ORMD-0801、Oshadi口服胰岛素、NN1953、NN1954、NN1956、/>
)。
项143.项1至133中任一项的式I化合物与通过双功能接头与白蛋白或另一种蛋白质结合的胰岛素衍生物的组合。
项144.项1至133中任一项的式I化合物与GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的组合，例如：利西拉来(例如
)、艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽4、重组毒蜥外泌肽4、
艾塞那肽NexP)、利拉鲁肽(例如/>
)、索马鲁肽(例如/>
)、他索普鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽(例如/>
)、ACP-003、CJC-1134-PC、GSK-2374697、PB-1023、TTP-054、艾匹那肽(HM-11260C)、CM-3、GLP-1Eligen、AB-201、ORMD-0901、NN9924、NN9926、NN9927、诺德森、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、ZP-3022、CAM-2036、DA-3091、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN(VRS-859)、艾塞那肽-XTEN+胰高血糖素-XTEN(VRS-859+AMX-808)和聚合物结合的GLP-1和GLP-1类似物。
项145.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组化合物的组合：双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂，例如BHM-034、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、培帕莫度肽(TT-401/402)、ZP2929、JNJ64565111(HM 12525A、LAPS-HMOXM25)、MOD-6030、NN9277、LY-3305677、MEDI-0382、MK8521、BI456906、VPD-107、H&D-001A、PB-718、SAR425899或WO2014/056872中公开的化合物。
项146.项1至133中任一项的式I化合物与双重GLP-1/GIP激动剂的组合，例如RG-7685(MAR-701)、RG-7697(MAR-709、NN9709)、BHM081、BHM089、BHM098、Tirzepatide(LY3298176)、LBT-6030、ZP-I-70、TAK-094、SAR438335或在WO2014/096145、WO2014/096148、WO2014/096149、WO2014/096150和WO2020/023386中公开的化合物。
项147.项1至133中任一项的式I化合物与三重GLP-1/胰高血糖素/GIP受体激动剂(例如三激动剂1706(NN9423)、HM15211)的组合。
项148.项1至133中任一项的式I化合物与双重GLP-1R激动剂/前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)(例如MEDI-4166)的组合。
项149.项1至133中任一项的式I化合物与双重GLP-1/GLP-2受体激动剂(例如ZP-GG-72)的组合。
项150.项1至133中任一项的式I化合物与双重GLP-1/胃泌素激动剂(例如ZP-3022)的组合。
项151.项1至133中任一项的式I化合物与肽YY 3-36(PYY3-36)或其类似物和胰多肽(PP)或其类似物(例如PYY 1562(NN9747/NN9748))的组合。
项152.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：降钙素和降钙素类似物、胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽、
)、降钙素和胰淀素双重受体激动剂如鲑降钙素(例如/>
)、达瓦林肽(AC2307)、mimylin、AM833(NN9838)、KBP-042、KBP-088、和KBP-089、ZP-4982/ZP-5461、依降钙素。
项153.项1至133中任一项的式I化合物与胰高血糖素样肽2(GLP-2)、GLP-2类似物和GLP-2受体激动剂，例如：替度鲁肽(例如
)、艾司鲁肽、格列帕鲁肽、FE-203799、HM15910的组合。
项154.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组化合物的组合：胰高血糖素受体激动剂(例如G530S(NN9030)、达西格列酮、HM15136、SAR438544、DIO-901、AMX-808)或拮抗剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂(例如ZP-I-98、AC163794)或拮抗剂(例如GIP(3-30)NH2)、胃饥饿素拮抗剂或反向激动剂、赛宁及其类似物。
项155.项1至133中任一项的式I化合物与人成纤维细胞生长因子21(FGF21)和衍生物或类似物如LY2405319和NN9499或FGF21的其他变体的组合。
项156.项1至133中任一项的式I化合物与二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂的组合。
项157.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：阿格列汀(例如
)、利格列汀(例如/>
)、沙格列汀(例如/>
Komboglyze/>
)、西格列汀(例如
Janumet/>
)、安奈格列汀、特力列汀(例如/>
)、曲格列汀、维达列汀(例如/>
)、吉格列汀、奥格列汀、依格列汀、度格列汀、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104、PBL-1427、盐酸匹诺沙星和Ari-2243。
项158.项1至133中任一项的式I化合物与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂的组合。
项159.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：坎格列净(例如
)、达格列净(例如/>
)、瑞格列净、舍格列净、恩格列净(例如/>
)、伊格列净、托格列净、鲁格列净、埃格列净/PF-04971729、RO-4998452、贝沙格列净(EGT-0001442)、SBM-TFC-039、赫格列净(SHR3824)、加格列净、卡格列净、AST1935、JRP493、HEC-44616。
项160.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：SGLT-1和SGLT-2双重抑制剂(例如索格列净、LX-4211、LIK066)、SGLT-1抑制剂(例如LX-2761、米格列净(KGA-3235))、或SGLT-1抑制剂与抗肥胖药物如回肠胆汁酸转移(IBAT)抑制剂(例如GSK-1614235和GSK-2330672)。
项161.项1至133中任一项的式I化合物与双胍类的组合。
项162.项1至133中任一项的式I化合物与二甲双胍、丁双胍或苯乙双胍的组合。
项163.项1至133中任一项的式I化合物与噻唑烷二酮类的组合。
项164.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组化合物的组合：吡格列酮、利沃格列酮、罗格列酮、曲格列酮和格列酮。
项165.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组化合物的组合：过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-)(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如萨罗格列塔尔(例如
)、GFT-505)或PPARγ部分激动剂(例如Int-131)。
项166.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组化合物的组合：磺脲类药物(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲(例如
)、格列吡嗪)、氯茴苯酸(例如那格列奈、瑞格列奈、米格列奈)。
项167.项1至133中任一项的式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)的组合。
项168.项1至133中任一项的式I化合物与GPR119激动剂(例如GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981、ZYG-19、DS-8500、HM-47000、YH-Chem1、YH18421、DA-1241)的组合。
项169.项1至133中任一项的式I化合物与GPR40激动剂(例如TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638、AM-5262)的组合。
项170.项1至133中任一项的式I化合物与GPR120激动剂和GPR142激动剂的组合。
项171.项1至133中任一项的式I化合物与全身性或低吸收性TGR5(GPBAR1＝G蛋白偶联胆汁酸受体1)激动剂(例如INT-777、XL-475、SB756050)的组合。
项172.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：糖尿病免疫治疗剂，例如：口服2型C-C趋化因子受体(CCR-2)拮抗剂(例如CCX-140、JNJ-41443532)、白介素1β(IL-1β)拮抗剂(例如AC-201)、或口服单克隆抗体(MoA)(例如甲基苯丙胺、VVP808、PAZ-320、P-1736、PF-05175157、PF-04937319)。
项173.项1至133中任一项的式I化合物与用于治疗代谢综合征和糖尿病的抗炎剂(例如：核因子κB抑制剂(例如
))的组合。
项174.项1至133中任一项的式I化合物与单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)刺激剂(例如：伊美格列明(PXL-008)、Debio-0930(MT-63-78)、R-118)的组合。
项175.项1至133中任一项的式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11-β-HSD-1)的抑制剂(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)的组合。
项176.项1至133中任一项的式I化合物与葡糖激酶激活剂(例如PF-04991532、TTP-399(GK1-399)、GKM-001(ADV-1002401)、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、TMG-123、ZYGK1)的组合。
项177.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如普拉司他(LCQ-908))、蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂(例如三氯喹啉)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂。
项178.项1至133中任一项的式I化合物与葡萄糖转运蛋白4的调节剂、生长抑素受体3激动剂(例如MK-4256)的组合。
项179.项1至133中任一项的式I化合物与一种或多种降脂剂的组合。
项180.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A-还原酶(HMG-CoA-还原酶)抑制剂，如辛伐他汀(例如
)、阿托伐他汀(例如/>
)、瑞舒伐他汀(例如/>
)、普伐他汀(例如
)、氟伐他汀(例如/>
)、匹伐他汀(例如/>
)、洛伐他汀(例如/>
)、美伐他汀(例如/>
)、利伐他汀、西立伐他汀(例如/>
)；贝特类药物，如苯扎贝特(例如/>
阻滞剂)、环丙贝特(例如
)、非诺贝特(例如/>
)、吉非贝齐(例如
)、依托贝特、双贝特、氯烟贝特、克利贝特、培马贝特、氯贝丁酯；氯贝胺；烟酸及其衍生物(例如烟酸，包括烟酸的缓释制剂)；烟酸受体1激动剂(例如GSK-256073)；PPAR-δ激动剂；乙酰辅酶A-乙酰转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、/>
S-556971)；胆汁酸结合物质(例如消胆胺、考来维仑)；回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂(例如GSK-2330672、LUM-002)；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂(例如洛美他派(AEGR-733)、SLx-4090、granotapide)；前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)调节剂(例如阿里瑞卡单抗(alirocumab)(例如/>
)、依洛尤单抗(例如/>
)、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)；LDL受体上调剂，例如肝脏选择性甲状腺激素受体β激动剂(例如伊罗替罗(KB-2115)、MB07811、索贝替罗(sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)；升高HDL化合物，如：胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(例如安塞曲匹(MK0859)、达塞曲匹、evacetrapib、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595、DS-1442)；或CETP/PCSK9双重抑制剂(例如K-312)；ATP结合匣(ABC1)调节剂；脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)；磷脂酶A2(PLA2)抑制剂(例如达普拉缔、/>
伐瑞拉迪、瑞拉帕迪)；ApoA-I增强剂(例如RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112)；胆固醇合成抑制剂(例如ETC-1002)；脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和omega-3脂肪酸及其衍生物(例如乙基二十碳五烯(AMR101)、
AKR-063、NKPL-66、PRC-4016、CAT-2003)。
项181.项1至133中任一项的式I化合物与升高HDL的化合物如CETP抑制剂(例如托彻普、Anacetrapid、达塞曲匹、Evacetrapid、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1调节剂)的组合。
项182.项1至133中任一项的式I化合物与一种或多种用于治疗肥胖症的活性物质的组合。
项183.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：溴隐亭(例如
)、芬特明和芬特明制剂或组合(例如Adipex-P、Ionamin、/>
)、苄非他明(例如/>
)、安非拉酮(例如/>
)、苯甲曲秦(例如/>
))、安非他酮和组合物(例如/>
Wellbutrin/>
)、西布曲明(例如/>
)、托吡酯(例如/>
)、唑尼沙胺(例如/>
)、特索芬辛、阿片样物质拮抗剂如纳曲酮(例如/>
纳曲酮和安非他酮)、大麻素受体1(CB1)拮抗剂(例如TM-38837)、黑色素浓缩激素(MCH-1)拮抗剂(例如BMS-830216、ALB-127158(a))、MC4受体激动剂和部分激动剂(例如AZD-2820、RM-493)、神经肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit)、S-234462)、NPY4激动剂(例如PP-1420)、β-3-肾上腺素能受体激动剂、瘦素或瘦素类似物、5-羟色胺2c(5HT2c)受体激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin),/>
)、普兰林肽/美曲普汀、脂肪酶抑制剂如西替利司他(例如/>
)、奥利司他(例如/>
)、血管生成抑制剂(例如ALS-L1023)、倍他司丁和组胺H3拮抗剂(例如HPP-404)、AgRP(刺鼠相关蛋白)抑制剂(例如TTP-435)、血清素再摄取抑制剂如氟西汀(例如/>
)、度洛西汀(例如/>
)、双重或三重单胺摄取抑制剂(多巴胺、去甲肾上腺素和血清素再摄取)例如舍曲林(例如/>
)、特索芬辛、蛋氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛尼布)和针对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)(例如ISIS-FGFR4Rx)或抑素靶向肽-1(例如/>
)产生的反义寡核苷酸。
项184.项1至133中任一项的式I化合物与一种或多种用于治疗脂肪肝疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的活性物质的组合。
项185.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：胰岛素敏化剂(例如罗格列酮、吡格列酮)、其他PPAR调节剂(例如elafibranor、沙罗格列扎、IVA-337)、FXR激动剂(例如obethicolic酸(INT-747)、GS-9674、LJN-452、EDP-305)、FGF19类似物(例如NGM-282)、FGF21类似物(PF-05231023)、GLP-1类似物(例如利拉鲁肽)、SCD1抑制剂(例如aramchol)、抗炎化合物(例如CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc、戊烷脒VLX-103)、化合物减少氧化应激(例如ASK1抑制剂GS-4997、VAP-1抑制剂PXS-4728A)、半胱天冬酶抑制剂(例如恩利卡生)、LOXL2抑制剂(例如辛妥珠单抗)、半乳糖凝集素-3蛋白抑制剂(例如GR-MD-02)。
项186.项1至133中任一项的式I化合物与影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物的组合。
项187.项1至133中任一项的式I化合物与选自下组的化合物的组合：一氧化氮供体、AT1拮抗剂或血管紧张素II(AT2)受体拮抗剂(如替米沙坦(例如
)、坎地沙坦(例如/>
)、缬沙坦(例如/>
)、氯沙坦(例如/>
)、依普沙坦(例如/>
)、厄贝沙坦(例如/>
)、奥美沙坦(例如/>
)、他索沙坦、阿齐沙坦(例如/>
))、双重血管紧张素受体阻滞剂(双重ARBs)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、ACE-2激活剂、肾素抑制剂、肾素原抑制剂、内皮素转换酶(ECE)抑制剂、内皮素受体(ET1/ETA)阻滞剂、内皮素拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、α-受体阻滞剂、α-2肾上腺素能受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、混合α-/β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、钙通道阻滞剂(CCBs)，钙通道阻滞剂地尔硫卓的鼻腔剂型(例如CP-404)、双盐皮质激素/CCB、中枢作用抗高血压药、中性内肽酶抑制剂、氨肽酶A抑制剂、血管肽抑制剂、双重血管肽抑制剂如脑啡肽酶-ACE抑制剂或脑啡肽酶-ECE抑制剂、双重作用AT受体-脑啡肽酶抑制剂、双重AT1/ETA拮抗剂、晚期糖基化终产物(AGE)破坏剂、重组肾胺酶、血压疫苗如抗RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)疫苗、AT1-或AT2-疫苗、基于高血压的药物基因组学的药物如具有抗高血压反应的遗传多态性调节剂、血小板聚集抑制剂。
项188.项1至133中任一项的式I化合物或其生理上可接受的盐与根据项140至187中任一项的一种或多种活性物质组合的使用可以同时、分别或依次进行。
项189.项1至139中任一项的式I化合物或其生理上可接受的盐与根据项140至187中任一项的另一种活性物质组合的使用可以同时或错开时间进行。
表19.序列
序列表
<110> 赛诺菲
<120> 作为选择性GIP受体激动剂的肽
<130> PF02347A
<150> EP20305238.6
<151> 2020-03-06
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> Gln用OH基团修饰
<400> 1
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1 5 10 15
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35 40
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Arg用NH2基团修饰
<400> 2
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1 5 10 15
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20 25
<210> 3
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 3
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Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
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<220>
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<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
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<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
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<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
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<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 12
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Tyr在N末端被官能化为N-甲基-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 13
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 14
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
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<220>
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<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
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<222> (14)..(14)
<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰-氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 16
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
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Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
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Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<210> 17
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
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<222> (13)..(13)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 17
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 18
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 18
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 19
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用NH2基团修饰
<400> 19
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 20
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys在氨基侧链基团被官能化为[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser用OH基团修饰
<400> 20
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Lys Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
Claims (21)
1.式I化合物：
R1-HN-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Aib-X14-Asp-
Arg-Ile-His-Gln-X20-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Gly-Pro-Ser-
Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 I
其中
R1是H或C1-C4烷基，
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被-Z1-Z2-C(O)-R5官能化，其中
-Z1-Z2代表所有立体异构形式的接头，其包含1至5个氨基酸接头基团，所述氨基酸接头基团选自：γ-谷氨酸(gGlu)、甘氨酸(Gly)、N-甲基-甘氨酸(N-MeGly)和8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(AEEA)，并且
R5是无环直链或支链(C8-C30)饱和或不饱和烃基，其未被取代或被卤素、-OH和/或-CO2H取代，
X20代表选自Glu和Aib的氨基酸残基，
R2是NH2或OH，
或其盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团被基团-Z1-Z2-C(O)R5官能化，其中
Z1代表选自{AEEA}2、{AEEA}3、{Gly}3、{N-MeGly}3的基团；
Z2代表选自gGlu或gGlu-gGlu的基团；并且
R5代表基团-(CH2)x-COOH，其中x是15至22的整数。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中-Z1-Z2-C(O)-R5基团选自：
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-，
[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基-、
[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-或
[2-[甲基-[2-[甲基-[2-[甲基-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中
R1选自H或甲基，X20是Glu，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中
R1选自H或甲基，X20是Aib，R2是NH2或OH，或其盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中
R1是H，X20选自Glu或Aib，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中
R1是H，X20是Glu，R2是NH2，或其盐或溶剂化物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物，其中
R2代表NH2，或其盐或溶剂化物。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，其中
R2代表OH，或其盐或溶剂化物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物，其选自SEQ ID NOs：4-20的化合物，以及它们的盐或溶剂化物。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由SEQ ID NO：9表示，或其盐或溶剂化物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用于人类医学。
13.用于根据权利要求12的用途的化合物，其作为活性剂与至少一种药学上可接受的载体一起存在于药物组合物中。
14.用于根据权利要求12至13中任一项的用途的化合物，其用于治疗葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、前期糖尿病、空腹血糖升高、高血糖症、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或这些单独疾病组分的任意组合。
15.用于根据权利要求12至13中任一项的用途的化合物，其用于控制食欲、摄食和卡路里摄入、预防体重增加、促进体重减轻、减少体重过重和包括病态肥胖症在内的全部肥胖症的治疗。
16.用于根据权利要求12至13中任一项的用途的化合物，其用于治疗或预防骨质疏松症。
17.用于根据权利要求12至13中任一项的用途的化合物，其用于治疗或预防恶心和呕吐。
18.用于根据权利要求12至13中任一项的用于所述用途的化合物，其用于同时治疗糖尿病和肥胖症。
19.用于根据权利要求12至13中任一项的用途的化合物，其用于降低患者的血糖水平和/或降低患者的HbA1c水平。
20.用于根据权利要求12至13中任一项的用途的化合物，其用于降低患者的体重。
21.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或它们中任一的生理学上可接受的盐或溶剂化物，所述药物组合物作为药物使用。
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