CN108026153B - 作为选择性肽双重glp-1/胰高血糖素受体激动剂的新毒蜥外泌肽-4衍生物 - Google Patents

作为选择性肽双重glp-1/胰高血糖素受体激动剂的新毒蜥外泌肽-4衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双重GLP‑1/胰高血糖素受体激动剂以及其例如在治疗代谢性综合征病症，包括糖尿病和肥胖中，以及用于降低过多食物摄取的医学用途。

Description

作为选择性肽双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂的新毒蜥外 泌肽-4衍生物
描述
发明领域
本发明涉及双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂以及其例如在治疗代谢性综合征病症，包括糖尿病和肥胖中，以及用于降低过多食物摄取的医学用途。这些双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂在GIP受体上显示降低的活性以降低低血糖症的风险。它们在结构上源自毒蜥外泌肽-4，并且在存在抗微生物防腐剂，如间甲酚或酚的情况下在酸性条件下显示高溶解度和稳定性，这使它们特别适合于与其它抗糖尿病化合物的组合。
发明背景
Pocai等(Diabetes 2009,58,2258-2266)，Day等(Nat Chem Biol 2009,5,749-757)和Kosinski等(Obesity 2012,20,1566-1571)描述了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体的双重激动剂，例如通过在一个分子中组合GLP-1和胰高血糖素的作用进行，这导致优于纯GLP-1激动剂的具有抗糖尿病作用和明显的重量降低效果的治疗原则，特别是由于胰高血糖素受体介导的增加的饱足和能量消耗。
Holst(Physiol.Rev.2007,87,14091439)和Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728-742)描述了GLP-1受体激动剂，如GLP-1、利西拉来(liraglutide)和毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)具有3种主要的药理学活性以通过降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)改善T2DM(2型糖尿病)患者中的血糖控制：(i)增加的葡萄糖依赖性胰岛素分泌(改善的第一和第二阶段)，(ii)在高血糖控制下的胰高血糖素抑制活性，和(iii)延迟胃排空速率，导致膳食衍生的葡萄糖的延迟吸收。
GLP-1(7-36)-酰胺的氨基酸序列以SEQ ID NO:1显示。
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
利西拉来是一种销售的化学修饰的GLP-1类似物，其中在其它修饰外，脂肪酸与第20位中的赖氨酸连接，导致延长的作用持续时间(Drucker等,Nat.Rev.Drug Disc.2010,9,267-268；Buse等,Lancet 2009,374,39-47)。
利西拉来的氨基酸序列以SEQ ID NO:2显示。
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-)EFIAWLVRGRG-OH
胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽，其在循环葡萄糖较低时被释放到血流中。胰高血糖素的氨基酸序列以SEQ ID NO:3显示。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH
在低血糖症期间，当血液葡萄糖水平下降得低于正常时，胰高血糖素对肝发信号以分解糖原并且释放葡萄糖，引起血液葡萄糖水平升高以达到正常水平。最近的出版物提示了胰高血糖素另外对体脂质量的降低、食物摄取的降低、和能量消耗增加具有有益的影响(参见例如Heppner等,Physiology&Behavior 2010,100,545–548)。
GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)是一种42个氨基酸的肽，其在食物摄取后从肠K细胞中释放。GIP和GLP-1是造成肠降血糖素效应的两种肠的肠内分泌细胞衍生的激素，所述肠降血糖素效应占对口服葡萄糖攻击的胰岛素响应的超过70％(Baggio等Gastroenterology 2007,132,2131–2157)。
GIP的氨基酸序列以SEQ ID NO:5显示。
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH
基于GLP-1或胰高血糖素的结构，并且结合并活化胰高血糖素和GLP-1受体两者(Hjorth等Journal of Biological Chemistry,1994,269,30121-30124；Day等,NatureChem Biol,2009,5,749-757)并且抑制体重增加和降低食物摄取的肽记载于专利申请WO2008/071972,WO 2008/101017,WO 2009/155258,WO 2010/096052,WO 2010/096142,WO2011/075393,WO 2008/152403,WO 2010/070251,WO 2010/070252,WO 2010/070253,WO2010/070255,WO 2011/160630,WO 2011/006497,WO 2011/087671,WO 2011/087672,WO2011/117415,WO2011/117416,WO 2012/150503,WO2012/158965,WO 2012/177444,WO2013/004983,WO 2013/092703,WO2014/017843,WO2014/041195,WO 2014/041375,WO2014/081872,WO2014/140222,WO2014/170496,WO2015/055801,WO2015/055802,WO 2015/132599,WO 2016/045400,WO 2016/055610和WO 2016/065090，其内容通过提及并入本文。其它肽双重激动剂记载于WO 2012/177443,WO2013/186240,WO2014/056872,WO2014/091316,WO 2015/086731,WO 2015/086732和WO2015/086733，其内容通过提及并入本文。显示了体重降低优于纯GLP-1激动剂。
毒蜥外泌肽-4是一种由钝尾毒蜥(Gila monster)(吉拉毒蜥(Helodermasuspectum))的唾液腺生成的39个氨基酸的肽(Eng等,J.Biol.Chem.1992,267,7402-7405)。毒蜥外泌肽-4是GLP-1受体的活化剂，而它显示了GIP受体的低活化，并且不活化胰高血糖素受体(参见表1)。
表1：毒蜥外泌肽-4在增加的浓度在人GLP-1、GIP和胰高血糖素受体(以pM指示)上的效力和测量形成的cAMP，如方法中描述。
Figure BDA0001592486680000031
毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列以SEQ ID NO:4显示。
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
毒蜥外泌肽-4与GLP-1共享许多观察到的葡萄糖调节作用。临床和非临床研究已经显示了毒蜥外泌肽-4具有几种有益的抗糖尿病特性，包括胰岛素合成和分泌的葡萄糖依赖性增强、葡萄糖依赖性的对胰高血糖素分泌的抑制、减缓胃排空、降低食物摄取和体重、和β细胞质量和β细胞功能的标志物的增加(Gentilella等,Diabetes Obes Metab.,2009,11,544-556；Norris等,Diabet Med.,2009,26,837-846；Bunck等,Diabetes Care.,2011,34,2041-2047)。
这些效应不仅对于糖尿病患者，而且还对于患有肥胖的患者是有益的。具有肥胖的患者具有较高的患糖尿病、高血压、高脂血症,心血管和肌肉骨骼疾病的风险。
相对于GLP-1，毒蜥外泌肽-4对二肽基肽酶-4(DPP4)的切割有抗性，导致较长的半衰期和体内作用持续时间(Eng J.,Diabetes,1996,45(Suppl 2):152A(摘要554))。
还显示了当与GLP-1、胰高血糖素或胃泌酸调节素相比时，毒蜥外泌肽-4对中性内肽酶(NEP)的降解稳定得多得多(Druce等,Endocrinology,2009,150(4),1712-1722)。不过，毒蜥外泌肽-4是化学不稳定的，由于第14位的甲硫氨酸氧化(Hargrove等,Regul.Pept.,2007,141,113-119)以及第28位的天冬酰胺的脱酰胺和异构化(WO 2004/035623)。
Bloom等(WO 2006/134340)公开了结合并活化胰高血糖素和GLP-1受体两者的肽可以构建为来自胰高血糖素和毒蜥外泌肽-4的杂合分子，其中N端部分(例如残基1-14或1-24)源自胰高血糖素，并且C端部分(例如残基15-39或25-39)源自毒蜥外泌肽-4。此类肽包含位置10-13中的胰高血糖素的氨基酸基序YSKY。Krstenansky等(Biochemistry,1986,25,3833-3839)显示了胰高血糖素的这些残基10-13对其受体相互作用和腺苷酸环化酶的活化的重要性。
在本发明中描述的毒蜥外泌肽-4衍生物中，根本的(underlying)残基中的几个与胰高血糖素和WO 2006/134340中描述的肽不同。特别地，残基Tyr10和Tyr13(已知它们促成胰高血糖素的颤动(fibrillation))(JS Pedersen等,Biochemistry,2006,45,14503-14512)被替换为第10位的Leu和第13位中的Gln(一种非芳香族极性氨基酸)。此替换(尤其与第23位的异亮氨酸和第24位的谷氨酸组合)导致具有潜在改善的生物物理特性，如溶液中的聚集行为或溶解度的毒蜥外泌肽-4衍生物。在毒蜥外泌肽-4类似物的第13位中用极性氨基酸对芳香族氨基酸的非保守替换导致对胰高血糖素受体具有高活性的肽，保留其对GLP-1受体的活性(还可参见WO2013/186240和WO2014/056872)。
发明概述
天然的毒蜥外泌肽-4是对胰高血糖素受体没有活性并且对GIP受体具有低活性的纯GLP-1受体激动剂。本文中提供了毒蜥外泌肽-4衍生物，其基于天然毒蜥外泌肽-4的结构，但是与SEQ ID NO:4相比在14个以上的位置上不同，其中差异促成胰高血糖素受体上的激动剂活性的增强。除了其它取代外，第14位的甲硫氨酸被替换为在侧链中携带–NH2基团的氨基酸，其进一步被取代为亲脂残基(例如与接头组合的脂肪酸)。此外，令人惊讶地，我们发现了与GLP-1受体活性相比，用第27位和第34位的Aib氨基酸、第32位的Pro和第35位和第39位的Lys在27、32、34、35和39位处替换毒蜥外泌肽-4氨基酸导致降低的GIP受体活性。GIP受体的降低的活化是潜在有益的，因为文献中报告了糖尿病患者中高水平的GIP在一些情况中可导致更频繁的低血糖症事件(McLaughlin等,J Clin Endocrinol Metab,2010,95,1851–1855；Hadji-Georgopoulos,J Clin Endocrinol Metab,1983,56,648-652)。
本发明提供了具有式(I)的肽化合物或其盐或溶剂合物：
H2N-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Aib-X28-X29-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R1 (I)
其中
X14表示具有官能化-NH2侧链基团的氨基酸残基，其选自下组：Lys、Orn、Dab或Dap，其中所述-NH2侧链基团通过-Z-C(O)-R5官能化，其中
Z表示所有立体异构形式的接头，并且
R5是包含多达50个碳原子和选自N和O的杂原子的模块，
X28表示选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1是NH2或OH。
本发明的化合物是GLP-1和胰高血糖素受体激动剂，如通过它们能够在方法中描述的测定系统中刺激胞内cAMP形成的观察确定。
根据另一个实施方案，本发明的化合物(特别是具有进一步取代为亲脂性残基的第14位赖氨酸)与GLP-1(7-36)酰胺相比在GLP-1受体上至少展现出0.1％(即EC50<700pM)，更优选1％(即EC50<70pM)，更优选5％(即EC50<14pM)并且甚至更优选10％(即EC50<7pM)的相对活性。此外，化合物与天然胰高血糖素相比在胰高血糖素受体上至少展现出0.1％(即EC50<500pM)，更优选0.25％(即EC50<200pM)并且甚至更优选0.5％(即EC50<100pM)的相对活性。
在一个具体的实施方案中，肽化合物与天然胰高血糖素相比在胰高血糖素受体上具有至少0.09％的相对活性。
在一个别的具体实施方案中，肽化合物与GLP1(7-36)-酰胺相比在GLP-1受体上具有至少0.1％的相对活性。
如本文中使用，术语“活性”优选指化合物活化人GLP-1受体和人胰高血糖素受体的能力。更优选地，如本文中使用，术语“活性”指化合物刺激胞内cAMP形成的能力。如本文中使用，术语“相对活性”理解为指与另一种受体激动剂相比或与另一种受体相比化合物以某个比率活化受体的能力。激动剂对受体的活化(例如通过测量cAMP水平)如本文中描述，例如如实施例5中描述的测定。
本发明的化合物优选具有450pmol或更小，优选200pmol或更小，更优选100pmol或更小，更优选50pmol或更小，更优选25pmol或更小，更优选10pmol或更小，更优选8pmol或更小，并且更优选5pmol或更小的对hGLP-1受体的EC50和/或500pmol或更小，优选300pmol或更小，更优选200pmol或更小，更优选150pmol或更小，更优选100pmol或更小，更优选75pmol或更小的对h胰高血糖素(hGlucagon)受体的EC50和/或750pmol或更多，优选1500pmol或更多；更优选2000pmol或更多的对hGIP受体的EC50。特别优选的是，对hGLP-1和h胰高血糖素受体两者的EC50是250pm或更小，更优选200pmol或更小，更优选150pmol或更小，更优选100pmol或更小，更优选75pmol或更小。对hGLP-1受体、h胰高血糖素受体和hGIP受体的EC50可以如本文中的方法中描述的那样测定，并且如用于产生实施例5、表5中描述的结果。
式(I)的肽化合物，特别是那些具有进一步取代为亲脂性残基的第14位赖氨酸的肽化合物与具有初始甲硫氨酸(来自毒蜥外泌肽-4)或第14位亮氨酸(还可见WO2014/056872)的衍生物相比显示增加的胰高血糖素受体活化。此外，甲硫氨酸的氧化(在体外或在体内)不再可能。另外，此修饰导致改善的药动学概况。
令人惊讶地，发现了与在相应位置(Lys27、Ser32、Gly34、Ala35、Ser39)中具有天然毒蜥外泌肽-4的氨基酸的相应衍生物相比，携带第27位和第34位中的Aib氨基酸、第32位的Pro和第35位和第39位的Lys的式(I)的化合物显示GIP受体上降低的活性，如实施例6，表6中显示。GIP受体的降低的活化是潜在有益的，因为文献中报告了糖尿病患者中高水平的GIP在一些情况中可以导致更频繁的低血糖症事件(T McLaughlin等,J Clin EndocrinolMetab,95,1851-1855,2010；AHadji-Georgopoulos,J Clin Endocrinol Metab,56,648-652,1983)。
在一个实施方案中，本发明的化合物在存在抗微生物防腐剂，如酚或间甲酚的情况下在酸性和/或生理学pH值在25℃或40℃具有高溶解度，例如在pH 4至5，尤其是pH 4.5的酸度范围和/或pH 6至8的较为生理性的范围，尤其在pH 7.4，在另一个实施方案中，至少1mg/ml并且在一个具体的实施方案中，至少5mg/ml。
此外，本发明的化合物在存在抗微生物防腐剂，如酚或间甲酚的情况下在溶液中贮存时优选具有高稳定性。用于测定稳定性的优选测定条件是在pH 4至5的酸度范围，尤其是pH 4.5和/或pH 6至8的更为生理性的范围，尤其是pH 7.4的溶液中在25℃或40℃贮存7天。通过层析分析测定肽的稳定性，如方法中描述的。优选地，于40℃在pH 4.5或pH 7.4的溶液中7天后，纯度损失不超过20％，更优选不超过15％，甚至更优选不超过10％，并且甚至更优选不超过5％。
在一个实施方案中，本发明的化合物在≥7mg/ml的浓度在存在抗微生物防腐剂，如酚或间甲酚的情况下，例如在pH 4至5的酸度范围，尤其是pH 4.5和/或pH 6至8的更为生理性的范围，尤其是pH 7.4在25℃显示10nm或更小的流体力学直径，如通过动态光散射测定，如方法中描述。
在与天然GLP-1和胰高血糖素相比时，本发明的化合物对中性内肽酶(NEP)和二肽基肽酶-4(DPP4)的切割更具抗性，导致更长的半衰期和体内作用持续时间。
优选地，本发明的化合物包含肽模块，所述肽模块是39个氨基羧酸，特别是通过肽，即羧酰胺(carboxamide)键连接的α-氨基羧酸的线性序列。
在一个实施方案中，R1是NH2。
X14位的-NH2侧链基团通过-Z-C(O)-R5官能化，其中R5是包含多达50个碳原子和任选独立选自N和O的杂原子的模块。
以下表2中列出了-Z-C(O)-R5基团的具体的优选例子，其选自：
(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-。
进一步优选立体异构体，尤其是这些基团的对映体，S-或R-对映体。表2中的术语“R”意图指肽主链上的-Z-C(O)-R5附接位点，例如Lys的ε-氨基基团。
表2
Figure BDA0001592486680000071
Figure BDA0001592486680000081
别的实施方案涉及式(I)的化合物组，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团用基团-Z-C(O)R5官能化，其中
Z表示选自下组的基团：gGlu、gGlu-gGlu、AEEAc-AEEAc-gGlu和AEEAc-AEEAc-AEEAc，并且
R5表示选自十五烷基或十七烷基的基团。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-官能化，
X28表示选自Ala和Lys的氨基酸残基，
X29表示Gly，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-官能化，
X28表示Ala，
X29表示Gly，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示选自Ala、Ser和Lys的氨基酸残基，
X29表示选自Gly和D-Ala的氨基酸残基，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-,(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-,(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-,(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-,(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-,[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，
X28表示Ala，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示Ser，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-官能化，
X28表示Lys，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，
X29表示D-Ala，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，
X28表示选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，
X29表示Gly，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示Ala，
X29表示选自Gly和D-Ala的氨基酸残基，
R1表示NH2。
别的实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-。
又一个实施方案涉及式(I)的化合物组或其盐或溶剂合物，其中
X14表示Lys，其中-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化。
式(I)的肽化合物的具体的例子是SEQ ID NO:6-17的化合物，以及其盐或溶剂合物。
式(I)的肽化合物的具体的例子是SEQ ID NO:6和7，以及其盐或溶剂合物。
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物以SEQ ID NO.:6,或其盐或溶剂合物表示。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物以SEQ ID NO.:7，或其盐或溶剂合物表示。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物以SEQ ID NO.:8，或其盐或溶剂合物表示。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物以SEQ ID NO.:9，或其盐或溶剂合物表示。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物以SEQ ID NO.:10，或其盐或溶剂合物表示。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物以SEQ ID NO.:11，或其盐或溶剂合物表示。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物以SEQ ID NO.:15，或其盐或溶剂合物表示。
在某些实施方案中，即当式(I)的化合物包含遗传编码的氨基酸残基时，本发明进一步提供了编码所述化合物的核酸(其可以是DNA或RNA)、包含所述核酸的表达载体、和含有所述核酸或表达载体的宿主细胞。
在别的方面中，本发明提供了式(I)的化合物，其在药物中，特别是在人药物中的用途。在某些实施方案中，式(I)的化合物用于作为药物的用途。
在别的方面中，本发明提供了组合物，其包含与载体混合的本发明的化合物。在优选的实施方案中，组合物是药学可接受的组合物，并且载体是药学可接受载体。本发明的化合物可以为盐，例如药学可接受盐或溶剂合物，例如水合物的形式。在又一个方面中，本发明提供了在医学治疗的方法中，特别是在人药物中使用的组合物。
在某些实施方案中，核酸或表达载体可以用作治疗剂，例如在基因疗法中。
式(I)的化合物适合于在没有另外的治疗有效剂的情况下治疗性应用。然而，在其它实施方案，化合物可以与至少一种别的治疗活性剂一起使用，如在“联合疗法”中描述。
式(I)的化合物特别适合于治疗或预防由碳水化合物和/或脂质代谢的扰乱引起，与碳水化合物和/或脂质代谢的扰乱有关和/或伴随碳水化合物和/或脂质代谢的扰乱的疾病或病症，例如用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、受损的葡萄糖耐受、1型糖尿病、肥胖和代谢综合征。此外，本发明的化合物特别适合于治疗或预防退行性疾病，特别是神经退行性疾病。
描述的化合物尤其在防止重量增加或促进重量减轻中得到应用。“预防”意指与缺乏治疗相比时抑制或降低，并且不一定意指暗示病症的完全停止。
本发明的化合物可以引起食物摄入的降低和/或能量消耗的增加，导致观察到的对体重的影响。
不依赖于其对体重的影响，本发明的化合物可以对循环胆固醇水平具有有益的影响，能够改善脂质水平，特别是LDL，以及HDL水平(例如增加HDL/LDL比率)。
因此，本发明的化合物可以用于直接或间接治疗以过多的体重引起或为特征的任何状况，如治疗和/或预防肥胖、病态肥胖、肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停。它们也可以用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病或中风。它们在这些病况中的效果可以是由于其对体重的影响或者与其对体重的影响有关，或者不依赖于它。
优选的医药用途包括延迟或防止2型糖尿病中的疾病进展，治疗代谢综合征，治疗肥胖或预防超重，用于降低食物摄入，增加能量消耗，降低体重，延迟从受损的葡萄糖耐受性(IGT)进展到2型糖尿病；延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病；调节食欲；诱导饱足；防止成功重量减轻后的重量恢复；治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态；治疗食欲亢进；治疗暴食(binge eating)；治疗动脉粥样硬化，高血压，2型糖尿病，IGT，血脂异常，冠心病，肝脂肪变性(hepatic steatosis)，治疗β-阻断剂中毒，用于抑制胃肠道运动性的用途。
此外，化合物可用于结合使用如X-射线、CT和NMR扫描等技术对胃肠道的调查。
进一步优选的医学用途包括治疗或预防退行性病症，特别是神经退行性病症，如阿尔茨海默(Alzheimer)氏病，帕金森(Parkinson)氏病，亨廷顿(Huntington)氏病，共济失调，例如脊髓小脑性共济失调，肯尼迪(Kennedy)病，肌强直性营养不良，路易体(Lewybody)痴呆，多系统性萎缩，肌萎缩性侧索硬化症，原发性侧索硬化症，脊髓性肌萎缩，朊病毒(prion)相关性疾病，例如克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)，多发性硬化，毛细血管扩张，巴滕(Batten)病，皮质基底节变性，脊髓亚急性联合变性，脊髓痨，泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)，中毒性脑病，婴儿雷弗苏姆病(infantile Refsum disease)，雷弗素姆病，神经棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)，尼曼-皮克病(Niemann-Pickdisease)，莱姆病(Lyme disease)，马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)，桑德霍夫病(Sandhoff disease)，夏-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)，摇摆刺猬综合征(wobbly hedgehog syndrome)，proteopathy(蛋白质构象疾病)，脑β-淀粉样血管病，青光眼中的视网膜神经节细胞变性(retinal ganglion cell degeneration in glaucoma)，共核蛋白病变(synucleinopathies)，Tau蛋白病变(tauopathies)，额颞叶变性(FTLD)，痴呆，Cadasil综合征，遗传性脑出血伴淀粉样变性，亚历山大(Alexander)病，seipinopathies，家族性淀粉样神经病(familial amyloidotic neuropathy)，老年性系统性淀粉样变性(senile systemic amyloidosis)，serpinopathies，AL(轻链)淀粉样变性(原发性系统性淀粉样变性)，AH(重链)淀粉样变性，AA(继发性)淀粉样变性，主动脉中膜淀粉样变性，ApoAI淀粉样变性，ApoAII淀粉样变性，ApoAIV淀粉样变性，Finnish型家族性淀粉样变性(FAF)，溶菌酶淀粉样变性，纤维蛋白原淀粉样变性，透析淀粉样变性，包涵体肌炎/肌病，白内障，视网膜色素变性伴有视紫质突变，甲状腺髓样癌，心脏心房淀粉样变性，垂体泌乳素瘤，遗传性晶格角膜营养不良，皮肤苔癣淀粉样变性(Cutaneous lichen amyloidosis)，马洛里(Mallory)小体，角膜乳铁蛋白淀粉样变性，肺泡蛋白沉积症，牙源性(Pindborg)瘤淀粉样蛋白，囊性纤维化，镰状细胞疾病或危重疾病性肌病(CIM)。
发明详述
定义
本发明的氨基酸序列含有天然存在的氨基酸的常规一字母和三字母代码，以及其它氨基酸的公认的三字母代码，如Aib(α-氨基异丁酸)。
术语“天然毒蜥外泌肽-4”指具有以下序列的天然毒蜥外泌肽-4：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO:4)。
本发明提供了如上文限定的肽化合物。
本发明的肽化合物包含通过肽，即羧酰胺键连接的氨基羧酸的线性主链。优选地，氨基羧酸是α-氨基羧酸并且更优选L-α-氨基羧酸，除非另有指定。优选地，肽化合物包含39个氨基羧酸的主链序列。
为了避免疑问，在本文中提供的定义中，一般意图肽模块的序列(式I)至少在那些位置的14处与天然毒蜥外泌肽-4不同，所述位置叙述为允许变异。可以认为肽模块(式I)内的氨基酸以常规的N端至C端方向从1至39连续编号。参考肽模块(I)内的“位置”应当相应解释，如应当参考天然毒蜥外泌肽-4和其它分子内的位置，例如，在毒蜥外泌肽-4中，His在第1位，Gly在第2位，…，Met在第14位，…并且Ser在第39位。
具有-NH2侧链基团的氨基酸残基，例如Lys、Orn、Dab或Dap被官能化，因为-NH2侧链基团的至少H原子被替换为-Z-C(O)-R5，其中R5包含亲脂模块，例如无环线性或分支(C8-C30)饱和或不饱和烃基，其是未取代的或取代的，例如被卤素(F、Cl、Br、J)、-OH和/或CO2H取代，并且Z包含所有立体异构形式的接头，例如包含一个或多个，例如1至5，优选1、2或3个选自下组的氨基酸接头基团的接头：基团γ-谷氨酸(gGlu)和AEEAc(氨基-乙氧基-乙氧基-乙酰基)。优选的基团R5包含亲脂模块，例如无环线性或分支(C12-C20)饱和或不饱和烃基，例如十五烷基、十六烷基或十七烷基，其是未取代的或被CO2H，更优选十五烷基或十七烷基取代。在一个实施方案中，氨基酸接头基团选自：gGlu、gGlu-gGlu、AEEAc-AEEAc-gGlu和AEEAc-AEEAc-AEEAc。在另一个实施方案，氨基酸接头基团是gGlu。在另一个实施方案，氨基酸接头基团是gGlu-gGlu。在另一个实施方案，氨基酸接头基团是AEEAc-AEEAc-gGlu。在另一个实施方案，氨基酸接头基团是AEEAc-AEEAc-AEEAc。
在别的方面中，本发明提供了组合物，其包含与载体混合的如本文中描述的本发明的化合物，或其盐或溶剂合物。
本发明还提供本发明的化合物用于作为药物使用，特别地用于治疗如说明书中描述的病况的用途。
本发明进一步提供用于治疗如本文中描述的病况的方法，所述方法包括对患者施用有效量至少一个式(I)的化合物。
本发明还提供组合物，其中所述组合物是药学可接受组合物，并且载体是药学可接受载体。
肽合成
技术人员知道许多不同方法来制备本发明中描述的肽。这些方法包括但不限于合成方法和重组基因表达。因此，制备这些肽的一种方式是溶液中或固体支持物上的合成和随后分离和纯化。制备肽的不同方式是宿主细胞中的基因表达，其中已经引入编码肽的DNA序列。或者，可以在不利用细胞系统的情况下实现基因表达。上文描述的方法也可以以任何方式组合。
制备本发明的肽的优选方式是合适的树脂上的固相合成。固相肽合成是一种完全建立的方法(参见例如：Stewart和Young,Solid Phase Peptide Synthesis,PierceChemical Co.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase PeptideSynthesis.A Practical Approach,Oxford-IRL Press,New York,1989)。固相合成通过将经N端保护的具有其羧基端的氨基酸附接于携带可切割接头的惰性固体支持物启动。此固体支持物可以是允许初始氨基酸的偶联的任何聚合物，例如三苯甲基树脂、氯三苯甲基树脂、王氏树脂(Wang resin)或Rink树脂，其中羧基基团(或对于Rink树脂为羧酰胺)与树脂的连接对酸敏感(当使用Fmoc策略时)。聚合物支持物在用于在肽合成期间使α-氨基基团脱保护的条件下应当是稳定的。
在已经将N端保护的第一氨基酸与固体支持物偶联后，除去此氨基酸的α-氨基保护基团。然后，使用合适的酰胺偶联试剂，例如BOP、HBTU、HATU或DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)，将剩余的保护的氨基酸相继地或与预先形成的二肽、三肽或四肽以肽序列表示的次序偶联，其中BOP、HBTU和HATU与叔胺碱(base)一起使用。或者，释放的N端可以用除了氨基酸外的基团，例如羧酸等官能化。
通常，用合适的封闭基团保护氨基酸的反应性侧链基团。在已经装配期望的肽后除去这些保护基团。它们在相同条件下与从树脂切割期望的产物同时被除去。保护基团和引入保护基团的规程可以参见Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Wiley&Sons(New York:1999)。
在一些情况中，可以期望具有可以在其它侧链保护基保持完整的情况下选择性除去的侧链保护基。在此情况中，可以选择性官能化释放的官能性。例如，可以用ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己-1-基)-3-甲基丁基)保护基保护赖氨酸(S.R.Chhabra等,Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)，所述ivDde保护基对非常亲核的基，例如DMF(二甲基甲酰胺)中的4％肼不稳定。因此，若用酸不稳定的保护基保护N端氨基基团和所有侧链官能性，则可以使用DMF中的4％肼选择性除去ivDde基团，并且可以例如通过酰化进一步修饰相应的游离氨基基团。或者，可以将赖氨酸与保护的氨基酸偶联，并且然后可以脱保护此氨基酸的氨基基团，导致另一个游离的氨基基团，其可以被酰化或附接于其它氨基酸。或者，可以使用预官能化构件块，例如(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸作为偶联配偶体，在肽合成期间与赖氨酸一起引入侧链(如表2中描述)。此构件块的使用具有技术优点，即不必需选择脱保护步骤，并且可以避免在非常晚期的合成中间体上选择性附接侧链构件块。
最后，从树脂切割肽。这可以通过使用King混合物(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)实现。然后，可以通过层析，例如制备RP-HPLC(若必要的话)纯化粗制材料。
效力
如本文中使用，术语“效力”或“体外效力”是化合物在基于细胞的测定法中活化GLP-1、胰高血糖素或GIP的受体的能力的测量。在数字上，它以“EC50值”表示，其是在剂量-响应实验中诱导响应的半最大增加(例如形成胞内cAMP)的化合物的有效浓度。
治疗用途
代谢综合征是在一起发生时增加形成2型糖尿病，以及动脉粥样硬化血管疾病，例如心脏病和中风的风险的医学病症的组合。限定代谢综合征的医学参数包括糖尿病、受损的葡萄糖耐受性、升高的空腹葡萄糖、胰岛素抗性、尿清蛋白分泌、向心性肥胖、高血压、升高的甘油三酯、升高的LDL胆固醇和减少的HDL胆固醇。
肥胖是一种医学状况，其中过多的体脂已经以一定程度积累，使得它可以对健康和预期寿命具有不利影响，并且由于其在成年人和儿童中的增加的普遍性，它已经变为现代世界的主要的可预防的死亡原因之一。它增加各种其它疾病的可能性，包括心脏病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnoe)、某些类型的癌症、以及骨关节炎，并且它最经常由过多的食物摄入、降低的能量消耗、以及遗传易感性的组合引起。
糖尿病是一组代谢疾病，其中由于身体不产生足够的胰岛素，或者由于细胞不响应生成的胰岛素，个体具有高血糖水平。最常见的糖尿病类型是：(1)1型糖尿病，其中身体不能产生胰岛素；(2)2型糖尿病(T2DM)，其中身体不能正确使用胰岛素，与胰岛素缺陷随时间的增加组合,和(3)妊娠糖尿病，其中女性由于其妊娠而形成糖尿病。所有糖尿病形式增加长期并发症的风险，所述长期并发症通常在多年后发生。这些长期并发症中的大多数基于对血管的损伤，并且分成两个类别“大血管”疾病(其源自较大血管的动脉粥样硬化)和“微血管”疾病(其源自小血管的损伤)。大血管疾病状况的例子是缺血性心脏病、心力衰竭、中风和周围血管病。微血管疾病的例子是糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、以及糖尿病神经病变。
GLP-1和GIP以及胰高血糖素的受体是7跨膜跨越、异三聚体G蛋白偶联受体家族的成员。它们彼此结构相关，并且不仅共享相当大水平的序列同一性，而且还具有相似的配体识别机制和胞内信号传导途径。
类似地，肽GLP-1、GIP和胰高血糖素共享高序列同一性/相似性的区域。GLP-1和胰高血糖素从共同的前体前原胰高血糖素生成，所述前胰高血糖素原以组织特异性方式差别加工以产生例如肠内分泌细胞中的GLP-1和胰岛的α细胞中的胰高血糖素。GIP源自较大的proGIP激素原前体，并且从位于小肠中的K细胞合成和释放。
肽肠降血糖素激素GLP-1和GIP由肠内分泌细胞响应食物而分泌，并且占膳食刺激的胰岛素分泌的多达70％。证据提示了GLP-1分泌在具有受损的葡萄糖耐受性或2型糖尿病的受试者中降低，而对GLP-1的响应性在这些患者中仍然是保留的。因此，用合适的激动剂靶向GLP-1受体提供了用于治疗代谢病症，包括糖尿病的有吸引力的方法。GLP-1的受体广泛分布，主要存在于胰岛、脑、心脏、肾和胃肠道中。在胰腺中，GLP-1通过增加从β细胞的胰岛素分泌以严格葡萄糖依赖性方式起作用。此葡萄糖依赖性显示了GLP-1受体的活化不可能引起低血糖症。还有，GIP的受体在周围组织中广泛表达，所述周围组织包括胰岛、脂肪组织、胃、小肠、心脏、骨、肺、肾、睾丸、肾上腺皮质、垂体、内皮细胞、气管、脾、胸腺、甲状腺和脑。与其作为肠降血糖素激素的生物学功能一致，胰腺β细胞在人中表达最高水平的GIP受体。存在有一些临床证据，即GIP受体介导的信号传导在T2DM患者中可以是受损的，但是显示了GIP作用是可逆的，并且可以随糖尿病状态的改善而恢复。虽然GIP对胰岛素分泌的作用也是葡萄糖依赖性的报告有许多，但是文献中也有GIP的高血浆水平可以导致更频繁的低血糖症事件的报告(McLaughlin等,J Clin Endocrinol 1983,56,648-652)。另外，报告了肥胖受试者中的血浆GIP水平高于正常的水平，提示了GIP可以诱导肥胖和胰岛素抗性(Creutzfeldt等,Diabetologia.1978,14,15-24)。这得到下述报告支持：GIP受体的消融可以预防那些状况：与野生型小鼠相比，以高脂肪饮食为生的GIP受体敲除小鼠实际上显示了对体重的抑制(Miyawaki等,Nat Med.2002,8,738-42)，并且GIP受体拮抗剂(Pro3)GIP的长期施用也防止小鼠中的肥胖和胰岛素抗性(Gault等,Diabetologia.2007,50,1752-62)。因此，本发明的目的是提供对GIP受体具有降低的活性的双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂。
胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽激素，其由胰腺α细胞生成，并且在循环葡萄糖较低时被释放到血流中。胰高血糖素的重要的生理学作用是刺激肝中的葡萄糖输出，其是在体内维持葡萄糖稳态中提供胰岛素的主要抗调节机制的过程。
然而，胰高血糖素受体也在肝外组织，如肾、心脏、脂肪细胞、淋巴母细胞、脑、视网膜、肾上腺和胃肠道中表达，提示了超出葡萄糖稳态的较宽的生理学作用。因而，最近的研究已经报告了胰高血糖素对能量管理具有治疗积极作用，包括刺激能量消耗和产热，伴随食物摄入的降低和体重减轻。总之，胰高血糖素受体的刺激可以用于治疗肥胖和代谢综合征。
胃泌酸调节素是一种肽激素，其由具有涵盖C端延伸的8个氨基酸的胰高血糖素组成。与GLP-1和胰高血糖素一样，它以前胰高血糖素原预先形成，并且由小肠的内分泌细胞以组织特异性方式切割和分泌。已知胃泌酸调节素刺激GLP-1和胰高血糖素的受体两者，并且因此是双重激动剂的原型(参见Pocai,Molecular Metabolism 2013；3:241-51)。
由于GLP-1以其抗糖尿病效果而为人所知，GLP-1和胰高血糖素都以其食物摄入抑制效果而为人所知并且胰高血糖素也是额外能量消耗的介导物，可以想到在一个分子中组合两个激素的组合可以产生用于治疗代谢综合征并且特别是其组分糖尿病和肥胖的有力药物。
因而，本发明的化合物可用于治疗葡萄糖不耐性、胰岛素抗性、前驱糖尿病、增加的空腹葡萄糖(高血糖症)、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化、冠心病、周围动脉疾病、中风或这些个别的疾病组分的任何组合。
另外，它们可以用于控制食欲、摄食和卡路里摄取、增加能量消耗、防止重量增加、促进重量减轻、降低过多体重和共同治疗肥胖，包括病态肥胖。
本发明的化合物是对GIP受体具有降低的活性的GLP-1和胰高血糖素的受体的激动剂(例如“双重激动剂”)，并且可以提供治疗益处以解决用于靶向代谢综合征的临床需要，其通过同时治疗糖尿病和肥胖进行。
可以用本发明的化合物治疗的其它疾病状态和健康状况是肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊疾病和肥胖诱导的睡眠呼吸暂停。
虽然所有这些状况可以与肥胖直接或间接有关，但是本发明的化合物的效果可以整个或部分经由对体重的影响介导或不依赖于它。
此外，要治疗的疾病是神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病、或如上文描述的其它退行性疾病。
在一个实施方案中，化合物可用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、肥胖。在一个优选的实施方案中，化合物可用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病。
本发明的化合物具有降低肠通过，增加胃内容物和/或降低患者的食物摄入的能力。本发明的化合物的这些活性可以在技术人员已知并且在本文中在方法中描述的动物模型中评估。
本发明的化合物具有降低血液葡萄糖水平，和/或降低患者的HbA1c水平的能力。本发明的化合物的这些活性可以在技术人员已知并且在本文中在方法中和在实施例7中也描述的动物模型中评估。
本发明的化合物具有降低患者的体重的能力。本发明的化合物的这些活性可以在技术人员已知并且在本文中在方法中和在实施例7中也描述的动物模型中评估。
本发明的化合物可用于治疗或预防肝脂肪变性，优选非酒精性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
与GLP-1、胰高血糖素和胃泌酸调节素相比，毒蜥外泌肽-4具有有益的物理化学特性，如溶液中并且在生理学条件下的溶解度和稳定性(包括针对酶如DPP4或NEP的降解的酶稳定性)，其导致更长的体内作用持续时间。因此，纯GLP-1受体激动剂毒蜥外泌肽-4可以充当良好的起始支架以获得具有双重GLP-1/胰高血糖素受体激动的毒蜥外泌肽-4类似物。
不过，还已经显示了毒蜥外泌肽-4由于第14位中的甲硫氨酸氧化以及第28位的天冬酰胺的脱酰胺和异构化而是化学不稳定的。因此，稳定性可以通过取代第14位的甲硫氨酸和避免已知易于经由天冬酰亚胺(aspartimide)形成而降解的序列，尤其是第28位和第29位的Asp-Gly或Asn-Gly而进一步改善。
药物组合物
术语“药物组合物”指含有混合时相容并且可以施用的成分的混合物。药物组合物可以包含一种或多种医学药物。另外，药物组合物可以包含载体、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、溶剂、佐剂、张力调节剂、软化剂、扩张剂(expander)、防腐剂、物理和化学稳定剂，例如表面活性剂、抗氧化剂和其它组分，无论认为这些是活性或无活性成分。制备药物组合物中的技术人员的指导可以参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第20版)A.R.Gennaro A.R.编,2000,Lippencott Williams&Wilkins和R.C.Rowe等(编),Handbook of Pharmaceutical Excipients,PhP,2013年5月更新。
根据本发明的某些实施方案，提供了药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或它们中任一项的生理学可接受盐或溶剂合物。
本发明的毒蜥外泌肽-4肽衍生物或其盐与可接受的药用载体、稀释剂、或赋形剂作为药物组合物的一部分一起施用。还涵盖通式(I)的化合物的溶剂合物以及可接受药用载体、稀释剂或赋形剂作为药物组合物的一部分。
“药学可接受载体”是在保留与其一起施用的物质的治疗特性时生理学可接受(例如生理学可接受pH)的载体。标准的可接受药用载体及其配制剂是本领域技术人员已知的，并且记载于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第20版)A.R.Gennaro A.R.编,2000,Lippencott Williams&Wilkins和R.C.Rowe等(编),Handbookof Pharmaceutical excipients,PhP,2013年5月更新。一种例示性的药学可接受载体是生理盐水溶液。
在一个实施方案中，载体选自下组：缓冲液(例如柠檬酸盐/柠檬酸)、酸化剂(例如氢氯酸)、碱化剂(例如氢氧化钠)、防腐剂(例如酚、间甲酚)、共溶剂(例如聚乙二醇400)、张力调节剂(例如甘露醇)、稳定剂(例如表面活性剂、抗氧化剂、氨基酸)。
使用的浓度在生理学可接受的范围中。
可接受的药用载体或稀释剂包括适合于口服、直肠、鼻或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内和经皮)施用的配制剂中使用的那些。通常会胃肠外施用本发明的化合物。
术语“药学可接受盐”意指对于在哺乳动物中使用安全和有效的本发明的化合物的盐。药学可接受盐可以包括但不限于酸加成盐和碱性盐。酸加成盐的例子包括氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸(氢)盐、乙酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐，优选乙酸盐。碱性盐的例子包括具有无机阳离子的盐，例如碱性或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐和具有有机阳离子的盐，如胺盐。药学可接受盐的其它例子记载于Remington:The Science andPractice of Pharmacy,(第20版)A.R.Gennaro A.R.编,2000,Lippencott Williams&Wilkins或Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,P.H.Stahl,C.G.Wermuth编,2002,由Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,Switzerland和Wiley-VCH,Weinheim,Germany联合出版。
术语“溶剂合物”意指本发明的化合物或其盐与溶剂分子，例如有机溶剂分子和/或水的复合物。
在药物组合物中，毒蜥外泌肽-4衍生物可以为单体或寡聚体形式。
化合物的术语“治疗有效量”指无毒但足够量的化合物以提供期望的效果。对于实现期望的生物学效果必需的式(I)的化合物的量取决于许多因素，例如选择的具体化合物、意图的用途、施用模式和患者的临床状况。任何个别情况中的合适的“有效”量可以由本领域普通技术人员使用常规实验确定。例如，式(I)的化合物的“治疗有效量”是约0.01至50mg/剂量，优选0.02至1mg/剂量。
本发明的药物组合物是那些适合于胃肠外(例如皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、直肠、局部或经口(例如舌下)施用的那些药物组合物，尽管最合适的施用模式在个别情况中取决于要治疗的状况的性质和严重性和每种情况中使用的式(I)的化合物的性质。在一个实施方案中，应用是胃肠外，例如皮下。
在胃肠外应用的情况中，可以有利是相应的配制剂包含至少一种抗微生物防腐剂以抑制施用之间的微生物和细菌的生长。优选的防腐剂是苯甲基醇或酚化合物，如酚或间甲酚。已经描述了这些成分可以降低肽和蛋白质的聚集，导致在配制剂中的较低的溶解度和稳定性(参见R.L.Bis等,Int.J.Pharm.472,356-361,2014；T.J.Kamerzell,Adv.DrugDeliv.Rev.,63,1118-1159,2011)。
合适的药物组合物可以为管形瓶或安瓿中的分开的单位的形式，例如胶囊、片剂和粉末，每个含有限定量的化合物；作为粉末或颗粒；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；作为水包油或油包水乳剂。它可以以单剂或多剂可注射形式提供，例如以笔的形式。如已经提及，组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述药学方法包括使活性成分和载体(其可以由一种或多种别的成分组成)接触的步骤。
在某些实施方案中，可以与应用装置一起，例如与注射器、注射笔或自动注射器一起提供药物组合物。可以提供与药物组合物分开或预先填充药物组合物的此类装置。
联合疗法
本发明的化合物(GLP-1和胰高血糖素受体的双重激动剂)可以与其它药理学活性化合物，如Rote Liste 2015中提及的所有药物，例如与Rote Liste 2015，第1章提及的所有重量降低剂或食欲抑制剂，Rote Liste 2015，第58章中提及的所有脂质降低剂，RoteListe 2015中提及的所有抗高血压药和肾保护剂，或者Rote Liste 2015，第36章中提及的所有利尿药广泛联合。
活性成分组合可以尤其用于作用的协同改善。它们可以通过对患者分开施用活性成分或者以多个活性成分存在于一种药物制品中的组合产品的形式应用。当通过分开施用活性成分施用活性成分时，这可以同时或连续完成。
下文中提及的大多数活性成分公开于USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2011。
适合于此类组合的其它活性物质特别包括那些例如就提及的适应症之一而言加强一种或多种活性物质的治疗效果和/或允许降低一种或多种活性物质的剂量的活性物质。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的肽化合物与至少一种别的治疗活性剂的组合。
某些实施方案涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或它们中任一种的生理学可接受盐或溶剂合物和至少一种别的药学活性成分。
适合于与本发明的式(I)的化合物组合的治疗剂包括例如抗糖尿病剂，如：
胰岛素和胰岛素衍生物(胰岛素类化合物)，例如：甘精胰岛素/
Figure BDA0001592486680000231
270-330U/mL胰岛素甘精胰岛素(EP 2387989A)，300U/mL胰岛素甘精胰岛素(
Figure BDA0001592486680000232
EP2387989A)，LAPS胰岛素-115，赖谷胰岛素(glulisin)/
Figure BDA0001592486680000233
地特胰岛素(detemir)/
Figure BDA0001592486680000234
赖脯人胰岛素(lispro)/
Figure BDA0001592486680000235
/
Figure BDA0001592486680000236
德谷胰岛素(degludec)/degludecPlus，门冬胰岛素(aspart)，基础胰岛素和类似物(例如LY-2605541，LY2963016，NN1436)，PEG化赖脯胰岛素，
Figure BDA0001592486680000237
Linjeta，
Figure BDA0001592486680000238
NN1045，胰岛素加醋酸普兰林肽制剂(symlin)，PE0139，速效和短效胰岛素(例如Linjeta，PH20，NN1218，HinsBet)，(APC-002)水凝胶，口服、可吸入、经皮和舌下胰岛素(例如
Figure BDA0001592486680000239
Afrezza，tregopil，TPM 02，Capsulin，
Figure BDA00015924866800002310
口服胰岛素，ORMD-0801，NN1953，NN1954，NN1956，VIAtab，Oshadi口服胰岛素)。另外，还包括那些通过双官能性接头与清蛋白或另一种蛋白质键合的胰岛素衍生物。
GLP-1，GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如：利西拉来/AVE0010/ZP10/lyxumia，依泽那太(exenatide)/毒蜥外泌肽-4/Byetta/Bydureon/ITCA 650/AC-2993，利拉鲁肽/Victoza，索马鲁肽(semaglutide)，他司鲁泰(taspoglutide)，syncria/阿必鲁肽(albiglutide)，杜拉鲁肽(dulaglutide)，r毒蜥外泌肽-4(重组毒蜥外泌肽-4)，CJC-1134-PC，PB-1023，TTP-054，Efpeglenatide/HM-11260C，CM-3，GLP-1Eligen，ORMD-0901，NN-9924，NN-9926，NN-9927，nodexen，Viador-GLP-1，CVX-096，ZYOG-1，ZYD-1,GSK-2374697，DA-3091，MAR-701，MAR709，ZP-2929，ZP-3022，TT-401，BHM-034。MOD-6030，CAM-2036，DA-15864，ARI-2651，ARI-2255，依泽那太-XTEN(xten化的依泽那太)和胰高血糖素-Xten(xten化的胰高血糖素)。任选地，GLP-1和GLP-1类似物也可以与聚合物结合。
DPP-4(又称为DDP-IV或二肽基肽酶IV)抑制剂，例如：阿格列汀(alogliptin)/Nesina，Trajenta/利格列汀(linagliptin)/BI-1356/Ondero/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta，沙格列汀(Saxagliptin)/Onglyza，西他列汀(sitagliptin)/Januvia/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia，Galvus/维格列汀(vildagliptin)，阿拉格列汀(anagliptin)，吉格列汀(gemigliptin)，特力利汀(teneligliptin)，美罗利汀(melogliptin)，曲格列汀(trelagliptin)，DA-1229，omarigliptin/MK-3102，KM-223，evogliptin，ARI-2243，PBL-1427，pinoxacin。
SGLT2(钠葡萄糖转运蛋白2)抑制剂，例如：Invokana/卡格列净(canaglifozin)，Forxiga/达格列净(dapagliflozin)，remoglifozin，sergliflozin，empagliflozin，伊格列净(ipragliflozin)，托格列净(tofogliflozin)，鲁格列净(luseogliflozin)，LX-4211，埃格列净(ertuglifozin)/PF-04971729，RO-4998452，EGT-0001442，KGA-3235/DSP-3235，LIK066，SBM-TFC-039；双重SGLT2/SGLT1抑制剂；
双胍类(例如二甲双胍，丁福明(buformin)，苯乙双胍(phenformin))，噻唑啉二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)，rivoglitazone，罗格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone))，双重PPAR激动剂(例如阿格列扎(aleglitazar)，莫格列他(muraglitazar)，替格列扎(tesaglitazar))，磺脲类(例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列美脲/Amaryl，格列吡嗪)，氯茴苯酸类(例如那格列奈(nateglinide)，瑞格列奈(repaglinide)，米格列奈(mitiglinide))，α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)，米格列醇(miglitol)，伏格列波糖(voglibose))，淀粉不溶素和淀粉不溶素类似物(例如普兰林肽(pramlintide)，Symlin)。
GPR119(G蛋白偶联受体119)激动剂(例如GSK-263A，PSN-821，MBX-2982，APD-597，ZYG-19，DS-8500)，GPR40激动剂(例如fasiglifam/TAK-875，TUG-424，P-1736，JTT-851，GW9508)，GPR120激动剂，GPR142激动剂，系统性或低可吸收性TGR5(跨膜G蛋白偶联受体5)激动剂。
其它合适的组合配偶体是：Cycloset(溴隐亭)、11-β-HSD抑制剂(11-β-羟基类固醇脱氢酶；例如LY2523199，BMS770767，RG-4929，BMS816336，AZD-8329，HSD-016，BI-135585)，葡糖激酶活化剂(例如TTP-399，AMG-151，TAK-329，GKM-001)，DGAT抑制剂(二酰基甘油酰基转移酶；例如LCQ-908)，蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂(例如trodusquemine)，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制剂，糖原合酶激酶抑制剂，丙酮酸脱氢激酶抑制剂，α2-拮抗剂，CCR-2(C-C基序受体2)拮抗剂，SGLT-1抑制剂(例如LX-2761)，葡萄糖转运蛋白-4调节剂，促生长素抑制素受体3激动剂。
一种或多种脂质降低剂也适合作为组合配偶体，如例如：HMG-CoA(3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A)-还原酶抑制剂(例如辛伐他汀(simvastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin))，贝特类(fibrates)(例如苯扎贝特(bezafibrate)，非诺贝特(fenofibrate))，烟酸及其衍生物(例如尼克酸(niacin))，烟酸受体1激动剂，PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)-(α,γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如阿格列扎(aleglitazar))，PPAR-δ激动剂，ACAT(酰基-CoA胆固醇酰基转移酶)抑制剂(例如阿伐麦布(avasimibe))，胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布(ezetimibe))，胆汁酸结合物质(例如考来烯胺(cholestyramine))，回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂，MTP(微粒体甘油三酯转运蛋白)抑制剂，或PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型)调节剂；
通过肝选择性甲状腺激素受体β激动剂的LDL(低密度脂蛋白)受体上调剂，HDL(高密度脂蛋白)升高化合物，如：CETP抑制剂(例如托塞匹布(torcetrapib)，安彻普(anacetrapid)，dalcetrapid，evacetrapid，JTT-302，DRL-17822，TA-8995)或ABC1调节剂；脂质代谢调节剂；PLA2抑制剂，ApoA-I(载脂蛋白A1)增强剂，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，ω-3脂肪酸及其衍生物。
其它合适的组合配偶体是一种或多种用于治疗肥胖的活性物质，如例如：西布曲明(sibutramine)，特索芬辛(tesofensine)，奥利司他(orlistat)(四氢泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin))，大麻素-1受体的拮抗剂，MCH-1(黑色素浓缩激素1)受体拮抗剂，MC4(黑皮质素4)受体激动剂和部分激动剂，NPY5(神经肽Y 5)或NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))，NPY4激动剂，β-3-激动剂，瘦蛋白或瘦蛋白模拟物，5HT2c受体激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))，或安非他酮(bupropione)/纳曲酮(CONTRAVE)，安非他酮/唑尼沙胺(zonisamide)(EMPATIC),安非他酮/芬特明(phentermine)或普兰林肽(pramlintide)/美曲普汀(metreleptin)，或芬特明/托吡酯(topiramate)(QNEXA)的组合。
其它合适的组合配偶体是：
别的胃肠肽，如肽YY 3-36(PYY3-36)或其类似物，胰多肽(PP)或其类似物，
胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂，GIP受体激动剂或拮抗剂，双重GLP-1/GIP激动剂，双重GLP-1/胰高血糖素激动剂，Ghrelin拮抗剂或反激动剂、Xenin及其类似物。
其它合适的组合配偶体是：
脂肪酶抑制剂，血管发生抑制剂，H3拮抗剂，AgRP(Agouti相关蛋白)抑制剂，三重单胺摄取抑制剂(去甲肾上腺素和乙酰胆碱)，MetAP2(甲硫氨酸氨基肽酶2型)抑制剂，钙通道阻断剂地尔硫卓的鼻配制剂，针对成纤维细胞生长因子受体4生成的反义分子，抑制素靶向肽-1。
此外，与用于影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物组合，如例如：血管紧张肽II受体拮抗剂(例如替米沙坦(telmisartan)，坎地沙坦(candesartan)，缬沙坦(valsartan)，氯沙坦(losartan)，依普罗沙坦(eprosartan)，厄贝沙坦(irbesartan)，奥美沙坦(olmesartan)，他索沙坦(tasosartan)，阿齐沙坦(azilsartan))，ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，ECE(内皮缩血管肽转化酶)抑制剂，利尿药，β-阻断剂，钙拮抗剂，中枢作用高血压药，α-2-肾上腺素能受体拮抗剂，中性内肽酶抑制剂，凝血细胞聚集抑制剂和其它或其组合是合适的。
在另一个方面中，本发明涉及与作为组合配偶体的至少一种上文描述的活性物质组合的根据本发明的化合物或其生理学可接受盐用于制备药物的用途，所述药物适合于治疗或预防疾病或病况，所述疾病或病况可以通过结合GLP-1和胰高血糖素受体并且通过调控其活性影响。优选地，这是在代谢综合征的语境中的疾病，特别是上文列出的疾病或病症之一，更特别是糖尿病或肥胖或其并发症。
可以同时、分开或序贯发生与一种或多种活性物质联合使用根据本发明的化合物，或其生理学可接受盐。
可以同时或在交错的时间时，但是特别地在短的时间间隔内发生与另一种活性物质联合使用根据本发明的化合物，或其生理学可接受盐。若同时施用它们，对患者一起给予两种活性物质；若它们以交错的时间使用，则在小于或等于12小时，但是特别是小于或等于6小时的时段内对患者给予两种活性物质。
因此，在另一个方面中，本发明涉及药物，其包含根据本发明的化合物或此类化合物的生理学可接受盐和作为组合配偶体的上文描述的至少一种活性物质，任选地以及一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
根据本发明的化合物，或其生理学可接受盐或溶剂合物，和要与其组合的别的活性物质可以都一起存在于一种配制剂中，例如片剂或胶囊，或者分开存在于两种相同或不同的配制剂中，例如作为所谓的成套试剂盒(kit-of-part)。
在别的方面中，本发明涉及用于治疗如本文中描述的状况的方法，所述方法包括对患者施用有效量的至少一种式(I)的化合物和有效量的至少一种其它可用于治疗糖尿病、血脂异常或高血压的化合物。在某些实施方案中，状况选自高血糖症、2型糖尿病和肥胖，以及其组合。在具体的实施方案中，至少一种其它可用于治疗糖尿病、血脂异常或高血压的化合物选自：上文列出的例示性的抗糖尿病剂、脂质降低剂、用于治疗肥胖的活性物质、胃肠肽、和用于影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物。
如先前已经指出，可以同时，或在备选中序贯对患者施用有效量的至少一种式(I)的化合物和别的活性成分。
附图简述
图1：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7，50μg/kg一日两次(bid)的4周皮下处理期间的体重形成。数据是均值+SEM。
图2：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7，50μg/kg一日两次的4周皮下处理期间的相对体重的％变化。数据是均值+SEM。
图3：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7，50μg/kg一日两次的4周处理之前和之后2天通过核磁共振(NMR)测量的总脂肪质量的测定。数据是均值+SEM。
图4：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中s.c.施用化合物SEQ ID NO:6和SEQ IDNO:7 50μg/kg对血液葡萄糖的短期影响。数据是均值+SEM。
图5a：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9和SEQ IDNO:10，50μg/kg一日两次皮下处理2周期间的体重形成。数据是均值+SEM。
图5b：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:15，50μg/kg一日两次皮下处理2周期间的体重形成。数据是均值+SEM。
图6a：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9和SEQ IDNO:10，50μg/kg一日两次皮下处理2周期间的相对体重％变化。数据是均值+SEM。
图6b：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:15，50μg/kg一日两次皮下处理2周期间的相对体重％变化。数据是均值+SEM。
图7a：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中s.c.施用化合物SEQ ID NO:8，SEQ IDNO:9和SEQ ID NO:10 50μg/kg对血液葡萄糖的短期影响。数据是均值+SEM。
图7b：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中s.c.施用化合物SEQ ID NO:11和SEQ IDNO:15 50μg/kg对血液葡萄糖的短期影响。数据是均值+SEM。
图8a：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9和SEQ IDNO:10，50μg/kg一日两次皮下处理2周期间的每日食物消耗。
图8b：在雌性高脂肪喂养C57BL/6小鼠中用SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:15，50μg/kg一日两次皮下处理2周期间的每日食物消耗。
方法
采用的缩写如下：
AA 氨基酸
AEEAc (2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基
Aib α-氨基-异丁酸
cAMP 环磷腺苷
Boc 叔丁基氧基羰基
BOP (苯并三唑-1-基氧代)三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐
BSA 牛血清清蛋白
tBu 叔丁基
dAla D-丙氨酸
DCM 二氯甲烷
Dde 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-乙基
ivDde 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基
DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMEM Dulbecco氏改良Eagle氏培养基
DMF 二甲基甲酰胺
DMS 二甲基硫化物
EDT 乙二硫醇
FA 甲酸
FBS 胎牛血清
Fmoc 芴基甲氧基羰基
gGlu γ-谷氨酸(γE)
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-yl)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(盐)
HBSS 汉克氏平衡盐溶液
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲六氟磷酸酯(盐)
HEPES 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HOBt 1-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰亚胺
HPLC 高效液相层析
HTRF 同质时间分辨荧光
IBMX 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
LC/MS 液相层析/质谱术
Mmt 单甲氧基-三苯甲基
Palm 棕榈酰
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PEG 聚乙二醇
PK 药动学
RP-HPLC 反相高效液相层析
Stea 硬脂酰
TFA 三氟乙酸
Trt 三苯甲基
UV 紫外线
肽化合物的一般合成
材料
以范围为0.2-0.7mmol/g的加载使用不同Rink-酰胺树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰氨基甲基树脂，Merck Biosciences；4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧基乙酰氨基甲基树脂，AgilentTechnologies)合成肽酰胺。
经Fmoc保护的天然氨基酸购自Protein Technologies Inc.，Senn Chemicals，Merck Biosciences，Novabiochem，Iris Biotech，Bachem，Chem-Impex International或MATRIX Innovation。贯穿整个合成使用以下标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-L-Asn(Trt)-OH，Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Gln(Trt)-OH，Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-L-His(Trt)-OH，Fmoc-L-Ile-OH，Fmoc-L-Leu-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Met-OH，Fmoc-L-Phe-OH，Fmoc-L-Pro-OH，Fmoc-L-Ser(tBu)-OH，Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Val-OH。
另外，以下特殊的氨基酸购自与上文相同的供应商：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH，Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH，Fmoc-Aib-OH，Fmoc-D-Ser(tBu)-OH，Fmoc-D-Ala-OH，Boc-L-His(Boc)-OH(以甲苯溶剂化物可获得)和Boc-L-His(Trt)-OH。
此外，应用构件块(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸和Boc-L-His(Trt)-Aib-OH。分开合成这两种构件块。在实施例下给出了合成描述。
例如在Prelude肽合成仪(Protein Technologies Inc)或类似的自动合成仪上使用标准Fmoc化学和HBTU/DIPEA活化进行固相肽合成。使用DMF作为溶剂。脱保护：20％哌啶/DMF达2x 2.5分钟。清洗：7x DMF。偶联2:5:10 200mM AA/500mM HBTU/2M DMF中的DIPEA 2x达20分钟。清洗：5x DMF。
在修饰L-侧链的情况下，在相应的位置中使用Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH或Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH。在完成合成后，根据修改的文献规程(S.R.Chhabra等,Tetrahedron Lett.,1998,39,1603)，使用DMF中的4％水合联氨除去ivDde基团。通过用二氯甲烷中的1％TFA的重复处理除去Mmt基团。通过用期望的酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯处理树脂或者使用偶联试剂，如HBTU/DIPEA或HOBt/DIC实施随后的酰化。
用King切割混合物从树脂切割已经合成的所有肽，所述King切割混合物由82.5％TFA、5％酚、5％水、5％苯甲硫醚、2.5％EDT组成。然后，在二乙醚或二异丙醚中沉淀粗制肽，离心，并且冻干。通过分析HPLC分析肽，并且通过ESI质谱术检查。通过常规的制备RP-HPLC纯化规程纯化粗制肽。
或者，通过手动合成规程合成肽：在装备有聚丙乙烯滤器的聚乙烯容器中放置0.3g干燥的Rink酰胺MBHA树脂(0.66mmol/g)。将树脂在DCM(15ml)中膨胀1小时并且在DMF(15ml)中膨胀1小时。树脂上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液将它处理两次达5和15分钟脱保护。用DMF/DCM/DMF(各为6:6:6次)清洗树脂。使用Kaiser测试(定量方法)确认从固体支持物除去Fmoc。将干DMF中的C端Fmoc-氨基酸(与树脂加载对应的5个当量过量)添加到脱保护的树脂，并且用5个当量过量的DMF中的DIC和HOBT启动下一Fmoc-氨基酸的偶联。反应混合物中的每个反应物的浓度是约0.4M。在室温在转子上旋转混合物2小时。将树脂过滤，并且用DMF/DCM/DMF清洗(各6:6:6次)。完成偶联后的肽树脂等分试样上的Kaiser测试呈阴性(树脂上无颜色)。在第一氨基酸附接后，使用乙酸酐/吡啶/DCM(1:8:8)对树脂中的未反应的氨基基团(若有的话)加帽20分钟以避免序列的任何删除。在加帽后，用DCM/DMF/DCM/DMF清洗树脂(各6/6/6/6次)。在C-端氨基酸附接的肽基树脂上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理它两次达5和15分钟脱保护。用DMF/DCM/DMF清洗树脂(各6:6:6次)。完成Fmoc脱保护后肽树脂等分试样上的Kaiser测试呈阳性。
使用Fmoc AA/DIC/HOBt法使用与DMF中的树脂加载对应的5个当量过量序贯偶联Rink酰胺MBHA树脂上的靶序列中的剩余氨基酸。反应混合物中的每种反应物的浓度是约0.4M。在室温在转子上旋转混合物2小时。过滤树脂，并且用DMF/DCM/DMF清洗(各6:6:6次)。在每个偶联步骤和Fmoc脱保护步骤后，实施Kaiser测试以确认反应的完成性。
在完成线性序列后，通过使用在DMF中的2.5％水合肼达15分钟x 2脱保护用作分支点或修饰点的赖氨酸的ε-氨基基团，并且用DMF/DCM/DMF清洗(各6:6:6次)。使用Fmoc-Glu(OH)-OtBu在DMF中用DIC/HOBt法(相对于树脂加载的5个当量过量)将谷氨酸的γ-羧基末端附接于Lys的ε-氨基基团。在室温在转子中旋转混合物2小时。过滤树脂，并且用DMF/DCM/DMF清洗(各6x30ml)。谷氨酸上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液将它处理5和15分钟(各25ml)脱保护。用DMF/DCM/DMF清洗树脂(各6:6:6次)。完成Fmoc脱保护后的肽树脂等分试样树脂上的Kaiser测试呈阳性。
若侧链分支还含有多1个γ-谷氨酸，则使用第二Fmoc-Glu(OH)-OtBu以用DMF中的DIC/HOBt法(相对于树脂加载的5个当量过量)附接于γ-谷氨酸的游离氨基基团。在室温在转子中旋转混合物2小时。过滤树脂，并且用DMF/DCM/DMF清洗(各6x30ml)。谷氨酸上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液将它处理5和15分钟(25ml)脱保护。用DMF/DCM/DMF清洗树脂(各6:6:6次)。完成Fmoc脱保护后的肽树脂等分试样树脂上的Kaiser测试呈阳性。
棕榈酸和硬脂酸对谷氨酸的侧链的附接：
对γ-谷氨酸的游离氨基基团添加DMF中溶解的棕榈酸或硬脂酸(5个当量)，并且通过添加DMF中的DIC(5个当量)和HOBt(5个当量)启动偶联。用DMF/DCM/DMF清洗树脂(各6:6:6次)。
最后从树脂切割肽：
用DCM(6x10ml)，MeOH(6x10ml)和醚(6x10ml)清洗通过手动合成合成的肽基树脂，并且在真空干燥器中干燥过夜。通过在室温用试剂混合物(80.0％TFA/5％苯甲硫醚/5％酚/2.5％EDT，2.5％DMS和5％DCM)处理肽-树脂3小时实现从固体支持物的肽切割。通过过滤收集切割混合物，并且用TFA(2ml)和DCM(2x 5ml)清洗。在氮气下将过量的TFA和DCM浓缩到小体积，并且将少量的DCM(5-10ml)添加到残留物，并且在氮气下蒸发。将过程重复3-4次以除去大多数挥发性杂质。将残留物冷却到0℃，并且添加无水醚以沉淀肽。离心沉淀的肽，并且除去上清液醚，并且将新鲜的醚添加到肽，并且再离心。将粗制肽进行制备HPLC纯化，并且冻干。通过LCMS确认肽的身份。
另外，在肽合成中应用侧链已经附接于赖氨酸的预官能化构件块(例如(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸)作为偶联配偶体使用用于引入赖氨酸侧链的不同路径。用20ml二甲基甲酰胺清洗0,67mmol携带氨基基团的肽树脂。与310mg水合羟基苯并三唑和0,32ml二异丙基碳二亚胺一起将2,93g(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸溶解于20ml二甲基甲酰胺中。在搅拌5分钟后，将溶液添加到树脂。将树脂搅拌20小时，然后各用20ml二甲基甲酰胺清洗3次。采集小树脂样品，并且进行Kaiser测试和Chloranil测试(Kaiser,Colescott,Bossinger,Cook,Anal.Biochem.1970,34,595-598；Chloranil-Test:Vojkovsky,Peptide Research 1995,8,236-237)。此规程避免对选择性脱保护步骤以及在非常晚期的合成中间体上选择性附接侧链构件块的需要。
分析HPLC/UPLC
方法A：在210-225nm检测
柱： Waters ACQUITY
Figure BDA0001592486680000331
CSHTM C18 1.7μm(150x 2.1mm)于50℃
溶剂： H2O+0.5％TFA:ACN+0.35％TFA(流速0.5ml/分钟)
梯度： 80:20(0分钟)至80:20(3分钟)至25:75(23分钟)至2:98(23.5分钟)至2:98(30.5分钟)至80:20(31分钟)至80:20(37分钟)
任选与质量分析仪一起：LCT Premier，电喷射阳离子模式
方法B：在210-225nm检测
柱： Aries prep XBC 18(4.6x250mm x 3.6μm),Temp:25℃
溶剂： H2O+0.1％TFA(缓冲液A):ACN+0.1％TFA(流速1ml/分钟)(缓冲液B)
梯度： 用2％缓冲液B平衡柱并且在15分钟期间通过2％至70％缓冲液B的梯度洗脱。
方法C：在214nm检测
柱: Waters ACQUITY
Figure BDA0001592486680000332
CSHTM C18 1.7μm(150x 2.1mm)在50℃
溶剂: H2O+0.5％TFA:ACN+0.35％TFA(流速0.5ml/分钟)
梯度: 80:20(0分钟)至80:20(3分钟)至25:75(23分钟)至5:95(23.5分钟)至5:95(25.5分钟)至80:20(26分钟)至80:20(30分钟)
一般制备HPLC纯化规程
在
Figure BDA0001592486680000333
Purifier System，aJasco semiprep HPLC System或Agilent 1100HPLC系统上纯化粗制肽。根据要纯化的粗制肽的量，使用不同大小的制备RP-C18-HPLC柱和不同流速。采用乙腈+0.1％TFA(B)和水+0.1％TFA(A)作为洗脱液。收集含有产物的级份，并且冻干以获得纯化的产物，通常为TFA盐。
毒蜥外泌肽-4衍生物的溶解度和稳定性评估
在肽批次的溶解度和稳定性测量前，经由UPLC/MS测定其纯度。
对于溶解度测试，靶浓度是10mg纯化合物/ml。因此，基于先前测定的％纯度，在具有10mg/mL化合物的浓度的两种不同缓冲液系统中制备来自固体样品的溶液：
a)乙酸盐缓冲液pH4.5，100mM三水合乙酸钠，2.7mg/ml间甲酚
b)磷酸盐缓冲液pH7.4，100mM磷酸氢钠，2.7mg/ml间甲酚
从上清液在2小时温和搅拌后实施UPLC-UV，所述上清液在以3000RCF(相对离心加速度)离心20分钟后获得。
通过比较以1:10稀释的缓冲样品的2μL注射液的UV峰面积与标准曲线测定溶解度。标准品是浓度1.2mg/mL(基于％纯度)的肽的DMSO储备溶液的稀释液(通过注射范围为0.2-2μl的多种体积)。样品还充当稳定性测试的起始点(t0)。
对于化学和物理稳定性测试，将用于溶解度的获得的上清液的等分试样于40℃贮存7天。在时间过程后，以3000RCF将样品离心20分钟。然后，用UPLC-UV分析2μl 1:10稀释的上清液。
经由通过以下方程计算的纯度的相对损失分级化学稳定性：
[(在起始点时的纯度)-(7天后的纯度)]/(在起始点时的纯度)]*100％
纯度计算为：
[(峰面积肽)/(总峰面积)]*100％
另外，通过比较7天后的靶肽的峰面积与起始点时的峰面积测定肽的剩余量。这导致参数“％剩余肽”，遵循以下等式：
％剩余肽＝[(峰面积肽t7)/(峰面积肽t0)]*100％。
动态光散射(DLS)
基于布朗运动(颗粒与溶剂分子的相互作用)，动态光散射(DLS)测量从颗粒散射的光。使用聚焦激光光束照明液体样品，并且记录时间依赖性散射光强度波动，并且关联起来。来自DLS实验的第一级结果是粒度的强度分布。强度分布根据每个颗粒分数或家族的散射强度自然加权。对于生物学材料或聚合物，颗粒散射强度与分子量的平方成比例。存在于样品中的颗粒的均值流体力学直径与散射光强度的变化速率直接相关，并且使用Stokes-Einstein关系计算。多分散性指数是大小分布的广度(broadness)的测量，并且通过记载于ISO13321:1996和ISO22412:2008中的标准方法计算。
方法A：在W130i装置(Avid Nano Ltd,High Wycombe,UK)上并且使用低体积一次性小杯(UVette,Eppendorf AG,Hamburg,Germany)实施DLS测量。用由Avid Nano提供的i-Size 3.0处理数据。使用DynaLS算法用非负约束最小二乘(non-negatively constrainedleast squares,NNLS)法测定流体力学直径。以90°角进行测量。
方法B：在Nanosizer ZS(Malvern Instruments,Malvern,UK)上并且使用一次性UV小杯(Brand macro,2,5mL和Brand半微1,5mL,Brand GmbH+Co KG,Wertheim,Germany)实施DLS测量。用Malvern Zetasizer软件版本7.10或7.01处理数据。使用DynaLS算法用非负约束最小二乘法测定流体力学直径。以173°角以NIBS(非侵入性反散射(Non-InvasiveBack-Scatter))模式进行测量。
方法C：在DynaPro读板仪II(Wyatt Technology,Santa Barbara,CA,US)上并且使用低体积、非处理、具有清洁底部的黑色聚苯乙烯384测定板(Corning,NY,US)实施DLS测量。用由Wyatt Technology提供的Dynamics V 7.1.9.3处理数据。使用DynaLS算法用非负约束最小二乘法测定流体力学直径。以158°角用830nm激光光源进行测量。
用于GLP-1、胰高血糖素和GIP受体效力的体外细胞测定法
通过功能性测定法测定化合物对受体的激动，所述功能性测定法测量稳定表达人GLP-1、GIP或胰高血糖素受体的HEK-293细胞系的cAMP应答。
使用来自Cisbio Corp.的试剂盒(产品目录号62AM4PEJ)基于HTRF(同质时间分辨荧光)测定细胞的cAMP含量。为了制备，将细胞分入T175培养烧瓶中，并且在(DMEM/10％FBS)中过夜培养到几乎汇合。然后，除去培养基，并且用缺乏钙和镁的PBS清洗细胞，接着用Accutase(Sigma-Aldrich目录号A6964)进行蛋白酶处理。将分离的细胞清洗，并且在测定缓冲液(1x HBSS；20mM HEPES,0.1％BSA,2mM IBMX)中重悬，并且测定细胞密度。然后，将它们稀释到400000个细胞/ml，并且将25μl等分试样分配到96孔板的孔中。为了测量，将25μl在测定缓冲液中的测试化合物添加到孔，接着在室温温育30分钟。在添加裂解缓冲液(试剂盒组分)中稀释的HTRF试剂，将板温育1小时，接着测量665/616nm的荧光比率。通过测定引起最大响应的50％活化的浓度(EC50)量化激动剂的体外效力。
用于在小鼠和猪中量化毒蜥外泌肽-4衍生物的生物分析筛选方法
对小鼠皮下(s.c.)给药1mg/kg。处死小鼠，在应用后0.25、0.5、1、2、4、8、16和24小时后收集血液样品。经由液相层析质谱术(LC/MS)在蛋白质沉淀后分析血浆样品。使用WinonLin Version 5.2.1(非区室模型)计算PK参数和半衰期。
对雌性
Figure BDA0001592486680000361
迷你猪(minipig)皮下(s.c.)给药0.05mg/kg、0.075mg/kg或0.1mg/kg。在应用后0.25、0.5、1、2、4、8、24、32、48、56和72小时后收集血液样品。经由液相层析质谱术(LC/MS)在蛋白质沉淀后分析血浆样品。使用WinonLin Version 5.2.1(非区室模型)计算PK参数和半衰期。
小鼠中的胃排空和肠通过
使用体重20-30g的雌性NMRI小鼠。使小鼠适应于收容条件至少一周。
将小鼠过夜空腹，但水一直保持可用。在研究日，对小鼠称重，并且单个笼养，并且允许接触500mg饲料30分钟，但除去水。在30分钟摄食期结束时，将剩余的饲料除去并称重。60分钟后，经由对胃的强饲法滴注有色的非热量推注。皮下施用测试化合物/参照化合物或其在对照组中运载体，以在施用有色推注时达到Cmax。再过30分钟后，处死动物，并且制备胃和小肠。对充满的胃称重，排空，小心清洁，并且干燥和再称重。计算的胃内容物指示胃排空的程度。在不用力的情况下使小肠伸直，并且在长度上测量。然后，测量从肠的胃开始到最远行进的肠内容物推注的尖端的距离。以后者距离和小肠的总长度的百分比的关系给出肠通过。
可以对雌性和雄性小鼠两者获得相当的数据。
用Everstat 6.0通过1因素ANOVA，接着分别是Dunnetts或Newman-Keuls作为事后检验进行统计学分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。作为事后检验，应用Dunnet检验与仅运载体对照比较。应用Newman-Keul检验以进行所有成对比较(即相对于运载体和参照组)。
小鼠中的饲料摄入的自动评估
使用体重20-30g的雌性NMRI小鼠。使小鼠适应于收容条件至少一周，并且在评估设备中单个笼养至少一天，此时同时记录基础数据。在研究日，接近光关闭期(12小时光关闭)皮下施用测试产物，并且此后直接开始饲料消耗的评估。评估包括在22小时里连续监测(每30分钟)。在几天里重复此规程是可能的。将评估限于22小时是出于实际目的以允许动物的再称重，食物和水的再充满和规程间的药物施用。可以将结果评估为22小时里的积累数据或者分化成30分钟间隔。
可以对雌性和雄性小鼠两者获得相当的数据。
用Everstat 6.0通过重复测量上的两因素ANOVA和Dunnett事后检验实施统计学分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。
在雌性饮食诱导的肥胖(DIO)C57BL/6小鼠中皮下治疗对血液葡萄糖和体重的短期和长期影响。
在无特定病原体屏障设施中按12小时光照/黑暗循环在自由接触水和标准或高脂肪饮食的情况下按照收容C57BL/6Harlan小鼠。在预摄食高脂肪饮食16小时后，处死小鼠到处理组(n＝8)，使得每组具有相似的均值体重。包括任意接触标准食物的年龄匹配组作为标准对照组。在开始处理前，给小鼠皮下(s.c.)注射运载体溶液，并且称重3天以使它们适应规程。
1)对喂养雌性DIO小鼠中的血液葡萄糖的短期影响：分别刚好在第一次施用(皮下)运载体(磷酸盐缓冲溶液)或毒蜥外泌肽-4衍生物(溶解于磷酸盐缓冲液中)前采集初始血液样品。施用体积是5mL/kg。动物在实验期间接触水和其相应的饮食。在t＝0小时,t＝1小时,t＝2小时,t＝3小时,t＝4小时,t＝6小时和t＝24小时时测量血液葡萄糖水平(方法：Accu-Check血糖测计仪)。通过在不麻醉的情况下的尾部切除实施血液取样。
2)对雌性DIO小鼠中的体重的长期影响：在光阶段的开始和结束时用运载体或毒蜥外泌肽-4衍生物分别在早餐和晚间每日两次皮下处理小鼠4周。每天记录体重。开始处理前2天和在第26天，通过核磁共振(NMR)测量总脂肪质量。
用Everstat 6.0通过重复测量两因素ANOVA和Dunnetts事后分析(葡萄糖概况)和1因素ANOVA，接着通过Dunnetts事后检验(体重，体脂)实施统计学分析。在p<0.05水平上，认为与运载体处理DIO对照小鼠的差异是统计学显著的。
雌性糖尿病dbdb小鼠中4周处理对葡萄糖、HbA1c和口服葡萄糖耐受性的影响
使用均值非空腹葡萄糖数值10-30mmol/l和体重35-50g的雌性的糖尿病dbdb小鼠。将小鼠个别标记，并且适应于收容条件至少一周。
研究开始前7天，测定非空腹葡萄糖和HbA1c的基线数值，在研究开始前5天，将小鼠根据其HbA1c值分配到组和笼(每笼5只小鼠，每组10只)以确保组间(分层)的较低和较高数值的均匀分布。
通过在早晨和下午的每日两次皮下施用处理小鼠4周。在研究第21天获得来自尾尖端的血液样品用于HbA1c，并且在第4周中评估口服葡萄糖耐受性。
在没有在先额外化合物施用的情况下在早晨完成口服葡萄糖耐受性测试以主要评估长期处理和效果和短期化合物施用的较小效果。在口服葡萄糖施用(2g/kg,t＝0分钟)前将小鼠空腹4小时。在葡萄糖施用前和15、30、60、90、120和180分钟时抽取血液样品。在最后一次血液取样后返还饲料。结果表示为自基线、以mmol/l计的葡萄糖和以％计的HbA1c的变化。
用基于SAS的Everstat Version 6.0通过1因素ANOVA，接着是相对于运载体对照的Dunnett事后检验进行统计学分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。
在非空腹雌性糖尿病dbdb小鼠中的葡萄糖降低
使用均值非空腹葡萄糖数值20-30mmol/l和体重35-50g的雌性糖尿病dbdb小鼠。将小鼠个别标记，并且适应于收容条件至少一周。
研究开始前3-5天，将小鼠根据其非空腹葡萄糖数值分配到组和笼(每笼4只小鼠，每组8只)以确保组间(分层)的较低和较高数值的均匀分布。在研究日，对小鼠称重并且给药(t＝0)。在化合物施用前立即除去饲料，但水保持可用，并且抽取尾部切口出的第一血液样品(基线)。在30、60、90、120、240、360和480分钟时在尾部切口处抽取其它的血液样品。
用基于SAS的Everstat Version 6.0通过在重复测量上的2因素ANOVA，接着是相对于运载体对照的Dunnett事后检验进行统计学分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。
实施例
本发明通过以下实施例进一步例示。
实施例1：
SEQ ID NO:6的合成
在Novabiochem Rink-酰胺树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰氨基甲基树脂)，100-200目，加载0.23mmol/g上实施方法中描述的固相合成。在HBTU/DIPEA活化的情况下应用Fmoc合成策略。在固相合成方案中使用在第14位中的Fmoc-Lys(ivDde)-OH和在第1位中的Boc-His(Trt)-OH。根据文献(S.R.Chhabra等,Tetrahedron Lett.1998,39,1603-1606)从树脂上的肽切割ivDde基团。在下文，采用DIPEA作为碱将Palm-gGlu-gGlu-OSu与释放的氨基基团偶联。用King混合物从树脂切割肽(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.1990,36,255-266)。使用乙腈/水梯度(都是具有0,1％TFA的缓冲液)在Waters柱(XBridge,BEH130,Prep C18 5μM)上经由制备HPLC纯化粗制产物。通过LCMS(方法A)分析纯化的肽。
在具有保留时间11.30分钟的峰下找到的质量信号的去卷积(deconvolution)揭示了与预期数值4782.6一致的肽质量4782.6。
实施例2：
SEQ ID NO:7的合成
在Novabiochem Rink-酰胺树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰氨基甲基数值)，100-200目，加载0.23mmol/g上实施方法中描述的固相合成。在HBTU/DIPEA活化的情况下应用Fmoc合成策略。在固相合成方案中使用在第14位中的Fmoc-Lys(ivDde)-OH和在第1位中的Boc-His(Trt)-OH。根据文献(S.R.Chhabra等,Tetrahedron Lett.1998,39,1603-1606)从树脂上的肽切割ivDde基团。在下文，采用DIPEA作为碱将Palm-gGlu-gGlu-OSu与释放的氨基基团偶联。用King混合物从树脂切割肽(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.1990,36,255-266)。使用乙腈/水梯度(都是具有0,1％TFA的缓冲液)在Waters柱(XBridge,BEH130,Prep C18 5μM)上经由制备HPLC纯化粗制产物。通过LCMS(方法A)分析纯化的肽。
在具有保留时间10.77分钟的峰下找到的质量信号的去卷积揭示了与预期数值4768.6一致的肽质量4768.6。
以类似的方式，合成并表征表3中列出的肽。
表3：合成肽和计算的与发现的分子量的比较的列表
Figure BDA0001592486680000391
Figure BDA0001592486680000401
实施例3a和3b：改变SEQ ID NO:6和SEQ ID NO.7的天然合成。
实施例3a：合成构件块(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸
Figure BDA0001592486680000402
在200ml乙酸乙酯中悬浮20g O1-叔丁基O5-(2,5-二氧基吡咯烷-1-基)(2S)-2-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]戊二酸盐(其获自WuXiAppTec)。平行地，在100ml乙酸乙酯中悬浮12g Fmoc-Lys-OH，并且添加13ml乙基二异丙基胺。组合两个部分，接着再添加乙酸乙酯(50ml)，并且在室温搅拌。在搅拌3小时后，添加额外的5ml乙基二异丙基胺。搅拌悬浮液20小时。过滤悬浮液，并且各用200ml 10％柠檬酸溶液提取2次，接着用200ml盐水提取一次。用硫酸钠干燥有机层。将硫酸钠过滤，并且蒸发溶液到干燥。
用560ml甲醇吸收剩余的固体，并且缓慢添加140ml水。在搅拌4小时后，将沉淀物过滤，并且用100ml甲醇/水(4:1)清洗一次。在真空下干燥产物，产生21g(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸。计算的MW＝976.5g/mol，MW发现的[M+H]+＝977.5g/mol。
构件块Boc-L-His(Trt)-Aib-OH的合成
Figure BDA0001592486680000411
在25ml乙酸乙酯中悬浮2.5g Boc-L-His(Trt)-OH，并且添加1.55g H-Aib-OBzl xHCl和2,3g HBTU，接着是2,6ml N-乙基吗啉(N-ethylmorpholin)。搅拌悬浮液4.5小时。然后，用20ml 8％碳酸氢钠溶液提取混合物三次，接着用水清洗一次。分开各相，并且通过硫酸钠干燥有机层。在除去干燥剂后，蒸发溶液到干燥，并且获得4.5g黄色油，其由具有>90％纯度的Boc-L-His(Trt)-Aib-OBzl组成。
在30ml THF和3ml乙酸乙酯中溶解4.3g Boc-L-His(Trt)-Aib-OBzl。添加0.43g氢化催化剂Pd/C(5％)，并且在大气氢气压力下使用气球在30℃氢化化合物2小时。滤除催化剂，并且用30ml乙酸乙酯清洗。搅拌溶液几小时，直至发生沉淀。滤除沉淀物，并且在真空下干燥以获得2.45g Boc-L-His(Trt)-Aib-OH。
可以使用这些构件块合成SEQ ID NO:6,SEQ ID No:7或其它相应的肽，如方法中描述的。
用构件块(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸和用构件块Boc-L-His(Trt)-Aib-OH合成SEQ ID NO:6
在Agilent Rink-酰胺树脂4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧基乙酰氨基甲基树脂上以加载0,27mmol/g实施如方法中描述的固相合成。在HBTU/DIPEA活化的情况下应用Fmoc合成策略。将位置14中的(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸在HBTU/DIPEA活化的情况下以三倍过量偶联，并且控制偶联时间，直至茚三酮测试显示阴性结果(Kaiser,Colescott,Bossinger,Cook,AnalyticalBiochemistry 34,1970,595ff)。对于第1和2位，也在HBTU/DIPEA活化的情况下以三倍过量应用构件块Boc-L-His(Trt)-Aib-OH，并且控制偶联时间，直至茚三酮测试显示阴性结果。用King混合物(King,Fields,Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)从树脂切割肽。获得粗制产物(计算的平均MW＝4785,6g/mol；发现的平均MW＝4785,7g/mol)。纯化粗制肽，如方法下描述的。
实施例3b：用构件块(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸和用构件块Boc-L-His(Trt)-Aib-OH合成SEQ ID NO:7
在Agilent Rink-酰胺树脂4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧基乙酰氨基甲基树脂上以加载0,27mmol/g实施如方法中描述的固相合成。在HBTU/DIPEA活化的情况下应用Fmoc合成策略。将位置14(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸在HBTU/DIPEA活化的情况下以三倍过量偶联，并且控制偶联时间，直至茚三酮测试显示阴性结果(Kaiser,Colescott,Bossinger,Cook,Analytical Biochemistry1970,34,595-598)。对于第1和2位，也在HBTU/DIPEA活化的情况下以三倍过量应用构件块Boc-L-His(Trt)-Aib-OH，并且控制偶联时间，直至茚三酮测试显示阴性结果。用King混合物(King,Fields,Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)从树脂切割肽。获得粗制产物(计算的平均MW＝4771,6g/mol；发现的平均4771.3g/mol)。纯化粗制肽，如方法下描述的。
实施例4：稳定性和溶解度
如方法中描述，评估肽化合物的溶解度和稳定性。表4中给出了结果。
表4：稳定性和溶解度
Figure BDA0001592486680000431
实施例5：关于GLP-1、胰高血糖素和GIP受体的体外数据
通过将表达人胰高血糖素受体(h胰高血糖素R)、人GIP受体(hGIP-R)或人GLP-1受体(hGLP-1R)的细胞暴露于增加浓度的列出的化合物，并且如方法中描述，测量形成的cAMP测定肽化合物在GLP-1、胰高血糖素和GIP受体上的效力。
表5中显示了结果：
表5：毒蜥外泌肽-4衍生物在GLP-1、胰高血糖素和GIP受体上的EC50值(以pM标示)
SEQ ID NO EC50hGLP-1R EC50h胰高血糖素-R EC50hGIP-R
6 3.2 66.2 4170.0
7 2.1 24.0 1964.3
8 3.0 57.2 2310.0
9 4.2 22.2 1080.0
10 4.7 29.1 1100.0
11 6.9 58.9 2210.0
12 3.3 53.2 2880.0
13 6.4 22.3 1810.0
14 10.2 19.4 2870.0
15 5.5 33.5 3580.0
16 6.0 208.0 6740.0
17 9.0 149.0 8540.0
18 1.2 3.2 193.0
19 1.8 5.9 148.0
20 6.8 5.8 86.1
实施例6：比较测试
已经相对于具有在这些位置中的天然毒蜥外泌肽-4的氨基酸残基(Lys27、Ser32、Gly34、Ala35、Ser39)和其它方面相同的氨基酸序列的相应化合物测试了携带第27和34位中的Aib氨基酸、第32位的Pro和第35和39位的Lys的创造性毒蜥外泌肽-4衍生物的选择。表6中给出了参照对化合物和GLP-1、胰高血糖素和GIP受体处的相应EC50值(以pM指示)。如显示，与相应的衍生物相比，创造性毒蜥外泌肽-4衍生物显示对GIP受体的降低的活性，所述相应的衍生物携带与天然毒蜥外泌肽-4中一样的氨基酸，保持其GLP-1R活性。
表6：携带第27和34位中的Aib氨基酸、第32位的Pro和第35和39位的Lys的毒蜥外泌肽-4衍生物与包含在这些位置处的天然毒蜥外泌肽-4的氨基酸残基(Lys27，Ser32，Gly34，Ala35，Ser39)和其它方面相同的氨基酸序列的毒蜥外泌肽-4衍生物的比较。以pM指示GLP-1、胰高血糖素和GIP受体上的EC50值。
Figure BDA0001592486680000441
实施例7：在雌性饮食诱导的肥胖(DIO)C57BL/6小鼠中皮下处理后的SEQ ID NO:6 和SEQ ID NO:7对血液葡萄糖和体重的短期和长期影响。
1)葡萄糖概况
在血液取样以测定血液葡萄糖基线水平后，给喂养饮食诱导的肥胖雌性C57BL/6小鼠皮下施用50μg/kg SEQ ID NO:6，50μg/kg SEQ ID NO:7或磷酸盐缓冲溶液(标准或高脂肪饮食上的运载体对照)。在预先限定的时间点时，采集更多的血液样品以测量血液葡萄糖，并且产生24小时里的血液葡萄糖概况。SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7表明对于化合物给药后时间点t＝1、2、3、4、6和24小时，与DIO对照小鼠相比血液葡萄糖的显著降低(p<0.0001，1-W-ANOVA-RM，事后Dunnett检验；图4，均值±SEM)。
2)体重
用50μg/kg SEQ ID NO:6，50μg/kg SEQ ID NO:7或运载体每日两次皮下处理雌性肥胖C57BL/6小鼠4周。每日记录体重，并且在开始处理前和处理4周后测定体脂含量。用50μg/kg SEQ ID NO:6的处理在与运载体DIO对照小鼠相比时显示了每日体重的统计学显著降低，在第7天开始并且继续到研究结束(到研究结束，p<0.0001)。在与运载体DIO对照小鼠相比时，用50μg/kg SEQ ID NO:7的处理显著降低体重，在第5天开始并且继续到研究结束(到研究结束，p<0.0001，表7，图1和2)。这些变化源自体脂的降低，如通过体脂含量的绝对变化显示(表7，图3)。
表7：在4周处理期里DIO小鼠中的重量变化(均值±SEM)
例子(剂量) 总体重量变化(g) 体脂变化(g)
对照标准饮食 +2.17±1.93 +0.25±0.34
对照高脂肪饮食 +7.44±1.07 +2.39±0.43
SEQ ID NO:6(50μg/kg一日两次) -11.71±1.45 -4.44±0.47
SEQ ID NO:7(50μg/kg一日两次) -8.45±3.2 -3.83±1.38
实施例8：在雌性饮食诱导的肥胖(DIO)C57BL/6小鼠中皮下处理后的SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:15对血液葡萄糖和体重的短期 和长期影响。
1)葡萄糖概况
在血液取样以测定血液葡萄糖基线水平后，给喂养饮食诱导的肥胖雌性C57BL/6小鼠皮下施用50μg/kg SEQ ID NO:8，50μg/kg SEQ ID NO:9，50μg/kg SEQ ID NO:10(图7a)，50μg/kg SEQ ID NO:11，50μg/kg SEQ ID NO:15(图7b)或磷酸盐缓冲溶液(标准或高脂肪饮食上的运载体对照)。在预先限定的时间点时，采集更多的血液样品以测量血液葡萄糖，并且产生24小时里的血液葡萄糖概况。
所有化合物表明对于化合物给药后时间点t＝1、2、3、4、6和24小时，与DIO对照小鼠相比血液葡萄糖的显著降低(t＝0小时，p<0.0001，1-W-ANOVA-RM，事后Dunnett检验；图7a和b，均值±SEM)。
1)体重和食物消耗
分别用50μg/kg SEQ ID NO:8，50μg/kg SEQ ID NO:9和50μg/kg SEQ ID NO:10或运载体(图5a和6a)和50μg/kg SEQ ID NO:11和50μg/kg SEQ ID NO:15或运载体(图5b和6b)每日两次皮下处理雌性肥胖C57BL/6小鼠2周。
每日记录体重和食物消耗。
所有化合物在与运载体DIO对照小鼠相比时显示了每日体重的统计学显著降低，在第6天开始并且继续到研究结束(到研究结束，p<0.0001，表8，图5a和b和6a和b)。这些变化源自食物消耗的初始降低并且得到维持，尽管在延长的时间段期间恢复食物消耗(图8a和8b)。
表8：在2周治疗期里DIO小鼠中的重量变化(菌株±SEM)
例子(剂量) 总体重量变化(g)
对照标准饮食 +1.0±0.3
对照高脂肪饮食 +4.3±0.6
SEQ ID NO:8(50μg/kg一日两次) -1.66±0.5
SEQ ID NO:9(50μg/kg一日两次) -2.5±0.2
SEQ ID NO:10(50μg/kg一日两次) -2.3±0.6
SEQ ID NO:11(50μg/kg一日两次) -2.1±0.6
SEQ ID NO:15(50μg/kg一日两次) -2.6±0.5
表9：序列
Figure BDA0001592486680000461
Figure BDA0001592486680000471
序列表
<110> SANOFI (赛诺菲)
<120> 作为选择性肽双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂的新毒蜥外泌肽-4衍生物
<130> DE2015/082 WO PCT / 60324P WO
<150> EP 15 306 141.1
<151> 2015-07-10
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 酰胺化的C端
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 利西拉来
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 用(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基在N6处衍生化的Lys
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 吉拉毒蜥(Heloderma suspectum)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 4
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 5
<211> 42
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 5
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 6
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ala Xaa Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 7
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 7
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 8
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Lys Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 9
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6 用(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 10
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Lys Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 11
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基]-
乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 12
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用 (2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁基氨基]-
乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 13
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 14
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基
}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 14
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 15
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ser Gly Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 16
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Lys Xaa Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 17
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 17
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Ser Xaa Gly Pro Pro
20 25 30
Ser Xaa Lys Pro Pro Pro Lys
35
<210> 18
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 18
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 19
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁基氨基)-
丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 19
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 20
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 在N6用(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁基衍生化的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C端
<400> 20
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35

Claims (27)

1.一种具有式(I)的肽化合物或其盐或水合物：
H2N-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Aib-X28-X29-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R1 (I)
其中
X14表示具有官能化-NH2侧链基团的Lys，其中所述-NH2侧链基团通过如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，
X28表示选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1是NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团通过如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，
X28表示Ala，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1表示NH2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示Ser，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1表示NH2。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-，(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-官能化，
X28表示Lys，
X29表示选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，
R1表示NH2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，
X29表示D-Ala，
R1表示NH2。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团通过如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基-、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，
X28表示选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，
X29表示Gly，
R1表示NH2。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示Ala，
X29表示选自Gly和D-Ala的氨基酸残基，
R1表示NH2。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中
X14表示Lys，其中所述-NH2侧链基团通过(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，
X28表示选自Ala、Ser和Lys的氨基酸残基，
X29表示选自Gly和D-Ala的氨基酸残基，
R1表示NH2。
9.根据权利要求1所述的化合物以及其盐或水合物，其选自SEQ ID NO:6-17的化合物。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物以SEQ ID NO.:6表示。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物以SEQ ID NO.:7表示。
12.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物以SEQ ID NO.:8表示。
13.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物以SEQ ID NO.:9表示。
14.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物以SEQ ID NO.:10表示。
15.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物以SEQ ID NO.:11表示。
16.根据权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物以SEQ ID NO.:15表示。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗葡萄糖不耐性、胰岛素抗性、前驱糖尿病、增加的空腹葡萄糖、高血糖症、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化、冠心病、周围动脉疾病、中风或这些个别的疾病组分的任何组合。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于控制食欲、摄食和卡路里摄取、增加能量消耗、防止重量增加、促进重量减轻、降低过多体重，和肥胖，包括病态肥胖的一起治疗。
19.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肝脂肪变性。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、肥胖。
21.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于同时治疗糖尿病和肥胖。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病。
23.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低肠通过、增加胃内容物和/或降低患者的食物摄取。
24.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，用于降低血液葡萄糖水平和/或降低患者的HbA1c水平。
25.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低患者的体重。
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的至少一种化合物或它们中任一种的生理学可接受盐或水合物。
27.根据权利要求1所述的化合物，其经由固相合成来合成，其中使用构件块(2S)-6-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-[[(4S)-5-叔-丁氧基-4-(十六酰基氨基)-5-氧代-戊酰基]氨基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸。
CN201680052375.XA 2015-07-10 2016-07-08 作为选择性肽双重glp-1/胰高血糖素受体激动剂的新毒蜥外泌肽-4衍生物 Active CN108026153B (zh)

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