KR20060123472A - 2개의 상이한 군의 중합체-활성제 포합체를 포함하는조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2개의 상이한 군의 중합체-활성제 포합체를 포함하며, 여기서 각 군과 관련된 중합체의 중량 평균 분자량이 상이한 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 조성물의 제조 방법 및 상기 조성물의 투여 방법을 제공한다.
중합체-활성제 포합체, 중합체, 중량 평균 분자량, 조성물

Description

2개의 상이한 군의 중합체-활성제 포합체를 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING TWO DIFFERENT POPULATIONS OF POLYMER-ACTIVE AGENT CONJUGATES}
본 발명은 일반적으로 환자에게 투여시 원하는 약동학 프로파일을 제공하기에 적합한 2개의 군의 중합체-활성제 포합체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물의 제조 방법, 상기 조성물을 포함하는 제약 제제 등에 관한 것이다.
과학자 및 임상의학자들은 환자에게 전달하기에 적합한 형태로 활성제를 개발하기 위해 시도할 때 수많은 도전에 직면한다. 예를 들어, 폴리펩티드인 활성제는 종종 경구보다는 주사를 통해 전달된다. 이같은 방법으로, 폴리펩티드는 위의 단백질분해 환경에 노출되지 않고 전신적 순환으로 도입된다.
그러나, 폴리펩티드의 주사는 몇가지 결점이 있다. 예를 들어, 다수의 폴리펩티드는 반감기가 비교적 짧아 반복되는 주사가 필요한데, 이는 종종 불편하고 고통스럽다. 더욱이, 일부의 폴리펩티드는 하나 이상의 면역 반응을 유도할 수 있어 그 결과 환자의 면역계가 활성화되어 폴리펩티드를 분해시킬 수 있다. 따라서, 폴리펩티드와 같은 활성제의 전달은 종종 이들 활성제가 주사로 투여되는 경우에조차 문제가 된다.
주사를 통한 활성제 전달의 문제를 처리함에 있어 몇몇 성공적 결과가 달성되었다. 예를 들어, 수용성 중합체로의 활성제의 포합으로 인해 면역원성 및 항원성이 감소된 중합체-활성제 포합체가 생성되었다. 또한, 상기 중합체-활성제 포합체는 종종 신장을 통한 클리어런스 감소 및(또는) 전신 순환에서의 효소적 분해 감소로 인해, 그의 포합되지 않은 대응물보다 반감기가 크게 증가되었다. 보다 증가된 반감기를 가지므로, 중합체-활성제 포합체는 덜 빈번한 투여가 요구되며, 이는 차례로 고통스러운 주사 및 불편한 건강 관리 전문가 방문의 전체적인 회수를 감소시킨다. 게다가, 단지 겨우 가용성이었던 활성제는 수용성 중합체에 포합되는 경우 수용성에서 현저한 증가가 입증된다.
증명된 안전성 뿐만 아니라 국소용 및 내복용 모두에 대한 FDA의 승인 때문에, 폴리에틸렌 글리콜은 활성제에 포합되어 왔다. 활성제가 폴리에틸렌 글리콜 또는 "PEG"의 중합체에 포합되는 경우에, 포합된 활성제는 통상적으로 "PEG화된"으로 언급된다. PEG화된 활성제, 예를 들어 PEGASYS
Figure 112006049160505-PCT00001
PEG화된 인터페론 알파-2a (미국 뉴저지주 너틀리에 소재한 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche) 제품), PEG-INTRON
Figure 112006049160505-PCT00002
PEG화된 인터페론 알파-2b (미국 뉴저지주 케닐워쓰에 소재한 쉐링 코퍼레이션(Schering Corp.) 제품), 및 NEULASTATM PEG-필그라스팀 (미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스에 소재한 암젠 인크.(Amgen Inc.) 제품)의 상업적 성공은 활성제의 포합체형의 투여가 포합되지 않은 대응물보다 현저한 장점을 가질 수 있음을 증명한다. 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 [Zalipsky (1993) Bioconjug. Chem . 4(4): 296-299] 및 플루오로우라실 [Ouchi et al. (1992) Drug Des. Discov . 9(1): 93-105]과 같은 소분자와의 포합체도 또한 제조되어 왔다.
이러한 성공에도 불구하고, 약리학적으로 활성이면서 신속한 개시 및 지속적 작용 사이의 알맞은 균형을 갖는 포합체-함유 제약 제제를 제공하는 것은 종종 힘든 일이다. 예를 들어, PEGASYS
Figure 112006049160505-PCT00003
상표인 PEG화된 인터페론 알파-2a는 상기 인터페론의 천연 형태에 비해 오직 약 7％의 시험관내 활성만을 갖는다. 생성된 PEG화된 인터페론 제품은 보다 긴 반감기를 가짐으로써 활성에서의 감소를 만회하지만, 모든 제약 제품이 단지 지속적 생체내 활성을 제공하기 위해 융통성을 갖지는 않을 것임에도, 다수의 제약 제품들은 이상적으로 지속적 생체내 활성 이외에도 비교적 신속한 개시 둘다를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 환자에게 조성물 투여시 비교적 신속한 개시 후의 비교적 지속적인 활성을 야기하는 포합체-함유 조성물을 제공함으로써 상기 요구 및 당업계의 다른 요구를 해결하기 위해 노력한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 중합체-활성제 포합체의 제1 군; 및 각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 중합체-활성제 포합체의 제2 군을 포함하며, 여기서 상기 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량이 상기 제2 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량과 상이한 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제1 군에서의 각 중합체가 약 100 달톤 내지 120,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 100 달톤 초과 내지 약 120,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지며, 여기서 상기 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량이 상기 제2 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량과 상이한 상기 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제1 군에서의 각 중합체가 약 100 달톤 내지 20,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 100 달톤 초과 내지 약 120,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지며, 여기서 상기 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량이 상기 제2 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량과 상이한 상기 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 제1 군에서의 각 중합체가 약 100 달톤 내지 20,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 20,000 달톤 초과 내지 약 100,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 상기 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제1 군과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 500 내지 약 100,000인 상기 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 제1 군과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 2,000 내지 약 100,000인 상기 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제1 군 및 제2 군 모두에서의 각 중합체가 폴리(에틸렌 글리콜)인 상기 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제를 더 포함하는 상기 조성물을 제공함으로써 제약 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (i) 중합체-활성제 포합체의 제1 군을 제공하는 단계; (ii) 중합체-활성제 포합체의 제2 군을 제공하는 단계; 및 (iii) 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군을 합하여 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 군과 제2 군은 상이한, 조성물의 제조 방법을 제공한다
추가로, 본 발명은 (i) 각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제1 군을 환자에게 투여하는 단계; 및 (ii) 각 중합체-활성제 포합체가 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량보다 큰 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제2 군을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 활성의 최초 개시 및 활성의 지연된 개시를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적이며 신규한 특징은 하기 본 명세서에 기재될 것이고, 일부는 하기를 읽을 경우에 당업자에게 명백해질 것이거나, 또는 본 발명을 실시하여 익힐 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 2군의 중합체-활성제 포합체를 포함하는 조성물을 제공한다. 제1 군에서, 포합체는 실질적으로 동일한 중량 평균 분자량을 각각 갖는 중합체로부터 제조된다. 유사하게, 제2 군에서의 포합체도 실질적으로 동일한 중량 평균 분자량을 각각 갖되, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분 자량과는 상이한 중합체로부터 제조된다.
임의의 주어진 군에서의 포합체는 단일 부착된 포합체 (즉, 단일 활성제에 부착된 단일 중합체, 또는 "1-머"), 및 다중 부착된 포합체, 예컨대 단일 활성제에 각각 부착된 2개의 중합체 (또는 "2-머"), 단일 활성제에 각각 부착된 3개의 중합체 (또는 "3-머") 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에는 단일 중합체가 2개의 활성제에 부착된 포합체가 포함된다. 단일 및 다중 부착된 포합체의 조합물 또한 고려된다. 포합체를 형성하기 위해 임의의 중합체를 사용할 수 있지만, 중합체가 폴리(에틸렌 글리콜)인 것이 바람직하다. 추가적으로, 활성제에 중합체를 연결하는 포합체 연결은 안정한 연결 또는 탈착가능한 (예를 들어, 가수분해성) 연결 중 하나일 수 있다. 게다가, 조성물 내의 각각의 포합체는 안정한 연결 또는 탈착가능한 연결을 갖거나, 또는 조성물은 혼합물 중 몇몇 포합체가 안정한 연결을 가지며 조성물 중 다른 포합체가 탈착가능한 연결을 갖는 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본원에 기재한 조성물의 제조에 많은 방법이 유용할 수 있으나, 대표적인 방법은 (ⅰ) 중합체-활성제 포합체의 제1 군을 제공하는 단계, (ⅱ) 중합체-활성제 포합체의 제2 군을 제공하는 단계, 및 (ⅲ) 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군을 합하여 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 군 및 제2 군은 서로 상이하다. 조성물 제조시 어떠한 방법을 사용한다고 하더라도, 실질적으로 균질한 조성물을 제공하기 위해 합하는 단계 이후에 혼합 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 유리하게는, 제약상 허용되는 부형제는 조성물에 첨가하여 제약 조성물을 제조할 수 있다.
추가로 하기에 상세히 설명되는 것과 같이, 본 발명에 기재된 조성물의 한가지 이점은 환자에게 투여시 원하는 약동학 프로파일을 제공할 수 있다는 것이다. 따라서, (i) 각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제1 군을 환자에게 투여하는 단계; 및 (ii) 각 중합체-활성제 포합체가 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량보다 큰 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제2 군을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 활성의 최초 개시 및 활성의 지연된 개시를 제공하는 방법을 제공한다. 반드시는 아니지만 통상적으로는, 예컨대 환자에게 투여되는 제1 및 제2 군이 단일 조성물에 존재하는 경우에 투여는 동시에 수행된다.
도 1 및 2는 환자에게 투여하였을 때의 실시예 1에 기재된 포합체와 혼합물에 대한 망상적혈구 카운트 및 헤모글로빈 수준의 근사치 및 예상 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명을 상세히 기재하기 이전에, 본 발명은 특정 중합체, 합성 기법, 활성제 등으로 제한되지 않으며, 따라서 다양할 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 것과 같이, 단수형 형태 "하나", "한" 및 "그"에는 본원에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수형 지시대상이 포함된다. 따라서, 예를 들어 "중합체"라는 언급에는 단일 중합체 뿐만 아니라 2종 이상의 동일하거나 상이한 중합체가 포함되며, "포합체"라는 언급에는 단일 포합체 뿐만 아니라 2종 이상의 동일하거나 상이한 포합체를 의미하며, "부형제"라는 언급에는 단일 부형제 뿐만 아니라 2종 이상의 동일하거나 상이한 부형제가 포함되는 것 등이 있다.
본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서, 하기 용어는 하기에 기재된 정의에 따라 사용될 것이다.
본원에서 사용된, "PEG", "폴리에틸렌 글리콜" 및 "폴리(에틸렌 글리콜)"은 임의의 수용성 폴리(에틸렌 옥시드)를 포함하는 것으로 한다. 통상적으로 본 발명에 따라 사용되는 PEG는 화학식 "-O(CH2CH2O)m-"을 포함하며, 여기서 (m)은 2 내지 4000이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, PEG에는 말단 산소의 치환 여부에 따라 또한 "-CH2CH2-O(CH2CH2O)m-CH2CH2-" 및 "-(CH2CH2O)m-"이 포함된다. PEG가 추가로 스페이서 잔기 (하기에 보다 상세히 기재됨)를 포함하는 경우에, 수용성 중합체 절편에 공유 결합될 때 스페이서 잔기를 포함하는 원자는 산소-산소 결합 (즉, "-O-O-" 또는 과산화물 연결)의 형성을 유발하지 않는다. 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐, 용어 "PEG"에는 다양한 말단 또는 "말단-캡핑"기 등을 갖는 구조가 포함되는 것으로 유념되어야 한다. 용어 "PEG"는 또한 주로 (즉, 50% 초과의) -CH2CH2O- 단량체 서브유닛을 함유하는 중합체를 의미한다. 특정 형태에 대하여, PEG는 임의의 수의 다양한 분자량, 뿐만 아니라 구조 또는 기하구조, 예컨대 하기에 보다 상세히 기재되는 "분지형", "선형", "분기형(forked)", "다관능성" 등을 취할 수 있다.
용어 "말단-캡핑된" 또는 "말단에서 캡핑된"은 말단-캡핑 잔기를 갖는 중합체의 말단 또는 종점을 의미하는 것으로 본원에 상호교환적으로 사용된다. 반드시는 아니지만, 통상적으로는 말단-캡핑 잔기는 히드록시 또는 C1 -20 알콕시기를 포함한다. 따라서, 말단-캡핑 잔기의 예에는 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시) 뿐만 아니라 아릴, 헤테로아릴, 시클로, 헤테로시클로 등이 포함된다. 추가적으로, 상기 각각의 포화, 불포화, 치환 및 비치환된 형태가 고려된다. 게다가, 말단-캡핑기는 또한 실란일 수 있다. 말단-캡핑기는 또한 유리하게는 검출가능한 표지를 포함할 수 있다. 중합체가 검출가능한 표지를 포함하는 말단-캡핑기를 갖는 경우에, 중합체가 목적물에 연결되는 중합체 및(또는) 잔기 (예를 들어, 활성제)의 양 또는 위치를 적합한 검출기를 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 표지에는 제한 없이 형광 물질, 화학발광 물질, 효소 표지에 사용되는 잔기, 측색물 (예를 들어, 염료), 금속 이온, 방사성 잔기 등이 포함된다. 적합한 검출기에는 광도계, 필름, 분광계 등이 포함된다.
중합체 또는 수용성 중합체 절편과 관련된 "비-자연적 발생"은 자연에서는 온전히 그대로 발견되지 않는 중합체를 의미한다. 그러나, 비-자연적 발생 중합체 또는 수용성 중합체 절편은 전체 중합체 구조가 자연에서 발견되지 않는 한, 자연 발생한 서브유닛 또는 서브유닛의 부분을 1종 이상 함유할 수 있다.
"수용성 중합체 절편" 및 "수용성 중합체"에서와 같은 용어 "수용성"은 실온에서 물에 가용성인 임의의 절편 또는 중합체이다. 통상적으로, 수용성 중합체 또는 절편은 여과 이후 동일한 용액에 의해 투과되는 약 75% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상의 빛을 투과할 것이다. 중량을 기준으로, 수용성 중합체 또는 이들의 절편은 물 중에 바람직하게는 약 35% (중량) 이상, 보다 바람직하게는 약 50% (중량) 이상, 보다 더 바람직하게는 약 70% (중량), 보다 더욱더 바람직하게는 약 85% (중량)가 용해될 수 있을 것이다. 그러나, 수용성 중합체 또는 절편이 물 중에 약 95% (중량)가 용해될 수 있거나 또는 완전히 용해될 수 있는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 수용성 비-자연적 발생 중합체, 예컨대 PEG 문맥에서의 "분자량"은 크기 배재 크로마토그래피, 광산란 기법 또는 1,2,4-트리클로로벤젠 중의 고유 점도 측정에 의해 통상적으로 측정된 중합체의 중량 평균 분자량을 의미한다. 당업자들에 의해 MALDI로 언급되는 연구는 중합체의 참질량 (true mass)을 측정할 수 있다. 본 발명의 중합체는 통상적으로 다분산성이며, 바람직하게는 약 1.2 미만, 보다 바람직하게는 약 1.15 미만, 보다 더 바람직하게는 약 1.10 미만, 보다 더욱더 바람직하게는 약 1.05 미만, 가장 바람직하게는 약 1.03 미만의 낮은 다분산도를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카르복실산" 유도체에서와 같은 용어 "카르복실산"은 관능기
Figure 112006049160505-PCT00004
(또한 "-COOH" 또는 -C(O)OH로도 나타냄)를 갖는 잔기이다. 본원에서는 달리 명확히 나타내지 않는 한, 카르복실산이라는 용어에는 산 형태 뿐만이 아니라 상응하는 에스테르 및 보호된 형태 또한 포함된다. 카르복실산 및 기타 관능기에 대한 적합한 보호기에 관해서는 문헌 [Greene et al. Protecting Groups in Organic Synthesis Third Edition, Wiley, New York, 1999]을 참조한다.
특정 관능기와 관련하여 사용되는 경우에 용어 "반응성" 또는 "활성화된"은 또다른 분자 상에서 친전자체 또는 친핵체와 용이하게 반응하는 반응성 관능기를 의미한다. 이는 반응을 위해 강한 촉매 또는 매우 비현실적인 반응 조건을 요구하는 기들 (즉 "비반응성" 또는 "불활성"기)과는 현저히 다르다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "관능기" 또는 이들의 임의의 동의어는 이들의 보호 형태를 포함하는 것으로 한다.
용어 "스페이서" 또는 "스페이서 잔기"는 하나의 잔기를 또다른 잔기에 연결하기 위해 임의로 사용되는 원자 또는 원자의 집합을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 본 발명의 스페이서 잔기는 가수분해적으로 안정할 수 있거나, 또는 생리학적 가수분해성 또는 효소적 분해성 연결을 포함할 수 있다.
"친전자체"는 친핵체와 반응할 수 있는 친전자성 중심 즉 전자 추적 중심을 갖는 이온 또는 이온성일 수 있는 원자 또는 원자의 집합을 의미한다.
"친핵체"는 친핵성 중심, 즉 친전자성 중심을 추적하거나 또는 친전자체를 갖는 이온 또는 이온성일 수 있는 원자 또는 원자의 집합을 의미한다.
"생리학적 절단가능", 또는 "가수분해가능" 또는 "분해가능" 결합은 생리학적 조건 하에서 물과 반응 (즉, 가수분해)하는 비교적 약한 결합이다. 물에서 결합이 가수분해되는 경향은 중심 원자 2개를 연결하는 연결의 일반적인 형태 뿐만 아니라 이들 중심 원자에 부착된 치환체에도 좌우될 것이다. 적절히 가수분해적으로 불안정하거나 약한 적절한 연결에는 카르복실레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 무수, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬 에테르, 이민, 오르토 에스테르, 펩티드 및 올리고뉴클레오티드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"효소적 분해가능 연결"은 1종 이상의 효소에 의해 분해되는 연결을 의미한다.
"가수분해적으로 안정한" 연결 또는 결합은 임의의 감지가능한 정도로 실질적으로 물에 안정한, 즉 장기간에 걸쳐 생리학적 조건 하에 가수분해되지 않는 화학적 결합, 통상적으로 공유 결합을 의미한다. 가수분해적으로 안정한 연결의 예에는 탄소-탄소 결합 (예를 들어, 지방족 쇄), 에테르, 아미드, 우레탄 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로는, 가수분해적으로 안정한 연결은 생리학적 조건 하에 가수분해 속도가 1일당 약 1 내지 2% 미만을 나타내는 것이다. 대표적 화학 결합의 가수분해 속도는 대부분의 권위있는 화학 교본에서 찾을 수 있다.
용어 "활성제", "생물학적 활성제" 및 "약리학적 활성제"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 생체내 또는 시험관내에서 입증될 수 있는 몇몇 약리학, 종종 이로운 효과를 제공하는 임의의 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 혼합물이 포함되는 것으로 정의된다. 이들에는 식품, 식품 보조제, 영양제, 영양 보조제, 약물, 단백질, 백신, 항체, 비타민 및 기타 유익한 제제가 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 이들 용어들에는 추가로 환자에서 국소 또는 전신 효과를 일으키는 임의의 생리학적 또는 제약학적 활성 물질이 포함된다.
"제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있으며, 환자에게 독성학적으로 중대한 악영향을 유발하지 않는 부형제를 의미한다.
"약리학적 유효량", "생리학적 유효량" 및 "치료 유효량"은 혈류 또는 표적 조직에 목적 수준의 활성제 및(또는) 포합체를 제공하기 위해 요구되는, 통상적으로 제약 제제에 존재하는 중합체-활성제 포합체의 양을 의미하는 것으로 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 정량은 다수의 인자, 예를 들어 특정 활성제, 제약 제제의 성분 및 물리적 특징, 의도된 환자 집단, 환자 고려사항 등에 따라 달라질 것이며, 본원에서 제공되며 관련 문헌에서 입수할 수 있는 정보를 기준으로 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명의 중합체의 문맥에서 "다관능성"은 중합체에 함유된 관능기 3개 이상을 갖는 중합체를 의미하며, 여기서 관능기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 다관능성 중합체는 통상적으로 약 3 내지 100종의 관능기 또는 3 내지 50종의 관능기 또는 3 내지 25종의 관능기 또는 3 내지 15종의 관능기 또는 3 내지 10종의 관능기를 함유하거나, 또는 중합체 내에 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10종의 관능기를 함유할 것이다. "이관능성" 중합체는 중합체에 함유된 동일하거나 (즉, 동종이관능성) 또는 상이한 (즉, 이종이관능성) 2종의 관능기를 갖는 중합체를 의미한다.
중합체의 기하구조 또는 전체 구조에 관하여, "분지형"은 2개 이상의 중합체 "가지"를 갖는 중합체를 의미한다. 분지형 중합체는 2개, 3개, 4개, 6개, 8개 또는 그 이상의 중합체 가지를 가질 수 있다. 고 분지형 중합체의 특정 유형 중 하나는 가지상 중합체 또는 덴드리머 (dendrimer)이며, 본 발명의 목적을 위해 분지형 중합체의 구조와는 별개의 구조를 갖는 것으로 여겨진다.
"덴드리머" 또는 가지상 중합체는 구상의 크기 단분산 중합체이며, 모든 결합은 규칙적 분지 패턴 및 각각 분지점에 기여하는 반복 단위를 갖는 중앙 초점 또는 코어에서부터 방사형으로 나타난다. 덴드리머는 특정 가지상 상태 특성, 예컨대 코어 캡슐화를 나타내어, 이들을 다른 종류의 중합체와는 다르게 독특하게 만든다.
용어 "환자"는 본원에서 제공되는 바와 같이 포합체를 투여하여 예방 또는 치료할 수 있는 증상을 앓거나 앓기 쉬운 생물체를 의미하며, 인간 및 동물 모두가 포함된다.
"임의의" 및 "임의로"는 후속적으로 기재된 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있어서 본 명세서에는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다.
본 발명의 제1 실시양태에서, 2개의 상이한 군의 중합체-활성제 포합체를 포함하는 조성물을 제공한다. 이전에 개시된 포합체 함유 조성물에 비해, 본원에 기재된 혼합된 군 조성물은 환자에게 투여하였을 때 약리 작용의 상대적으로 긴 지속기간 이외에도 약리 작용의 상대적으로 빠른 개시 모두를 제공한다. 특히, 약리 작용의 상대적으로 빠른 개시를 제공함으로써 본원에 기재된 조성물은 전통적으로 약리 작용의 비교적 긴 지속기간만을 제공하는 이전에 개시된 포합체 조성물보다 개선된다.
유리하게는, 본원에 기재된 조성물은 2종 이상의 상이한 군의 중합체 작용제 포합체를 제공하여 작용의 상대적으로 빠른 개시 및 작용의 비교적 긴 활성을 제공한다. 따라서, 상기 조성물은 제1 군의 중합체 작용제 포합체 및 제2 군의 중합체 작용제 포합체를 포함한다. 임의의 다른 차이점 이외에도, 제1 군과 관련된 중합체의 중량 평균 분자량은 제2 군의 중합체-활성제 포합체에서의 중량 평균 분자량과 상이하다.
각각의 군에서 중합체와 관련된 중량 평균 분자량이 동일하지 않기 때문에, 하나의 군과 관련된 중합체의 중량 평균 분자량은 반드시 다른 군과 관련된 중합체의 중량 평균 분자량에 비해 작아야 할 것이다. 본 발명을 기재하는데 있어 오로지 일관성 및 명확성을 위해, 비교적 작은 중량 평균 분자량과 관련된 활성제 포합체를 통상적으로 "제1 군"이라고 칭하며, 비교적 높은 중량 평균 분자량과 관련된 활성제 포합체를 통상적으로 "제2 군"이라고 칭할 것이다. 그러나, 용어 "제1" 및 "제2"는 서로 상이한 군을 확인 및 구별하기 위해서만 사용되며, 다른 의미 또는 값을 갖지 않아야 하는 것으로 유념되어야 한다. 따라서, 정확하게는 비교적 작은 중량 평균 분자량과 관련된 중합체-활성제 포합체 군을 "제2 군"으로, 비교적 높은 중량 평균 분자량과 관련된 중합체-활성제 포합체 군을 "제1 군"으로 나타내는 것으로 허용된다.
특정 이론으로 제한되기를 바라지는 않지만, 제1 및 제2 군과 관련된 중량 평균 분자량의 차이가 비교적 빠른 개시 및 긴 지속기간의 목적하는 조합된 작용을 제공하는 것으로 여겨진다. 특히, 보다 작은 분자량 중합체를 갖는 포합체 군은 보다 큰 분자량 중합체를 갖는 포합체 군과 관련되지 않는 비교적 빠른 개시를 제공한다고 여겨진다. 따라서, 각각의 군의 혼합물을 제공함으로써 본원에 기재된 조성물은 (환자에게 투여시) 비교적 빠른 개시 뿐만 아니라 비교적 긴 지속기간을 갖는 약동학 프로파일을 얻는다.
제1 및 제2 군 모두는 중합체-활성제 포합체로 이루어진다. 중합체-활성제 포합체는 1종 이상의 중합체 및 1종 이상의 활성제로 이루어진다.
활성제에 대하여, 임의의 활성제를 사용할 수 있으며, 본 발명은 이에 관해 제한되지 않는다. 적합한 제제는 예를 들어 수면제, 진정제, 정신 활력제, 신경안정제, 호흡기 약물, 항경련제, 근이완제, 항파킨슨제 (예를 들어, 도파민 길항제), 진통제, 항염증제, 항불안 약물 (예를 들어, 항불안제), 식욕 억제제, 편두통 치료제, 근육 수축제, 항감염제 (예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및 백신), 항관절염제, 항말라리아제, 항구토제, 항간질제, 기관지확장제, 사이토킨, 성장 인자, 항암제, 항혈전제, 항고혈압제, 심혈관 약물, 항부정맥제, 항산화제, 항천식제, (피임제를 비롯한) 호르몬제, 교감신경작용제, 이뇨제, 지방 조절제, 항안드로겐제, 구충제, 항응고제, 신생물제, 항신생물제, 저혈당제, 영양제 및 영양 보조제, 성장 보조제, 항장염제, 항체, 진단제 및 조영제로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로는, 활성제는 소분자 (바람직하게는, 불용성 소분자), 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 다당류, 스테로이드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 지방, 전해질 등을 포함하되 이에 제한되지는 않는 다수의 구조 부류 중 1개가 될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 기재된 중합체에 커플링하기 위한 활성제는 천연 아미노기를 갖거나, 또는 별법으로 본원에 기재된 중합체에 포합하기에 적합한 1개 이상의 반응성 아미노기를 함유하도록 변형된다.
공유 결합에 적합한 활성제의 구체적인 예로는 아스파리기나제, 암독소비어 (DAPD), 안티드, 베카플레르민, 칼시토닌, 시아노비린, 데닐류킨 디프티톡스, 에리트로포이에틴 (EPO), EPO 효능제 (예를 들어, 아미노산 길이가 약 10 내지 40개이고 특정 코어 서열을 포함하는 펩티드), 도르나제 알파, 적혈구조혈 자극 단백질 (NESP), 응고 인자, 예를 들어 팩터(Factor) V, 팩터 VII, 팩터 VIIa, 팩터 VIII, 팩터 IX, 팩터 X, 팩터 XII, 팩터 XIII, 본 윌레브란드 요소(von Willebrand factor); 세라다제, 세레자임, 알파-글루코시다제, 콜라겐, 시클로스포린, 알파 데펜신, 베타 데펜신, 엑세딘-4, 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF), 트롬보포이에틴 (TPO), 알파-1 프로테이나제 억제제, 엘카토닌, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GMCSF), 피브리노겐, 필그라스팀, 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 (hGH), 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), GRO-베타, GRO-베타 항체, 골 형태형성 단백질, 예를 들어 골 형태형성 단백질-2, 골 형태형성 단백질-6, OP-1; 산성 섬유아세포 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, CD-40 리간드, 헤파린, 인간 혈청 알부민, 저분자량 헤파린 (LMWH), 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터페론 오메가, 인터페론 타우, 컨센서스(consensus) 인터페론; 인터루킨 및 인터루킨 수용체, 예를 들어 인터루킨-1 수용체, 인터루킨-2, 인터루킨-2 융합 단백질, 인터루킨-1 수용체 길항제, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-4 수용체, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-13 수용체, 인터루킨-17 수용체; 락토페린 및 락토페린 단편, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), 인슐린, 프로-인슐린, 인슐린 유사체 (예를 들어, 미국 특허 제5,922,675호에 기재된 바와 같은 모노-아실화 인슐린), 아밀린, C-펩티드, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오타이드, 바소프레신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 인플루엔자 백신, 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 인슐린트로핀, 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 플라스미노겐 활성화제, 예를 들어 알테플라제, 우로키나제, 레테플라제, 스트렙토키나제, 파미테플라제, 라노테플라제 및 테네테플라제; 신경 성장 인자 (NGF), 오스테오프로테게린, 혈소판-유래의 성장 인자, 조직 성장 인자, 형질전환 성장 인자-1, 혈관 내피 성장 인자, 백혈병 억제 인자, 케라티노사이트 성장 인자 (KGF), 교세포 성장 인자 (GGF), T 세포 수용체, CD 분자/항원, 종양 괴사 인자 (TNF), 단핵구 화학유인성 단백질-1, 내피 성장 인자, 파라티로이드 호르몬 (PTH), 글루카곤-유사 펩티드, 소마토트로핀, 티모신 알파 1, 라스부리카제, 티모신 알파 1 IIb/IIIa 억제제, 티모신 베타 10, 티모신 베타 9, 티모신 베타 4, 알파-1 항트립신, 포스포디에스테라제 (PDE) 화합물, VLA-4 (극후기의 항원(very late antigen)-4), VLA-4 억제제, 비스포스포네이트류, 호흡기 신시티움 바이러스 항체, 낭성 섬유증 막횡단 조절제 (CFTR) 유전자, 데옥시리보뉴클라제 (Dnase), 살균성/투과성 향상 단백질 (BPI), 및 항-CMV 항체가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 예시적 모노클로날 항체에는 에타네르셉트 (IgG1의 Fc 부분에 연결된 인간 75 kD TNF 수용체의 세포외 리간드-결합 부분으로 이루어진 이량체성 융합 단백질), 아브식시마브, 아달리무마브, 아펠리모마브, 알렘투주마브, B-림프구에 대한 항체, 아틀리주마브, 바실릭시마브, 베바시주마브, 비시로마브, 베르틸리무마브, CDP-571, CDP-860, CDP-870, 세툭시마브, 클레놀릭시마브, 다클리주마브, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 에팔리주마브, 에프라투주마브, 폰톨리주마브, 가빌리모마브, 겜투주마브 오조가미신, 이브리투모마브 티욱세탄, 인플릭시마브, 이놀리모마브, 켈릭시마브, 라베투주마브, 레르델리무마브, 올리주마브, 방사능표지된 lym-1, 메텔리무마브, 메폴리주마브, 미투모마브, 무로모나드-CD3, 네바쿠마브, 나탈리주마브, 오둘리모마브, 오말리주마브, 오레고보마브, 팔리비주마브, 펨투모마브, 펙셀리주마브, rhuMAb-VEGF, 리툭시마브, 사투모마브 펜데티드, 세비루마브, 시플리주마브, 토시투모마브, I131 토시투모마브, 트라스투주마브, 투비루마브, 비실리주마브, 타크린, 메만틴, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 레베티라세탐, 레파글리니드, 아토르바스타틴, 알레파셉트, 바르데나필, 실데나필 및 발라시클로비어가 포함된다.
공유 결합에 적합한 추가 작용제로는 아데포비어, 알로세트론, 아미포스틴, 아미오다론, 아미노카프로산, 아미노히푸레이트 나트륨, 아미노글루테티미드, 아미노레불린산, 아미노살리실산, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 아리피프라졸, 아스파라기나제, 안트라시클린, 벡사로텐, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 카베르골린, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부신, 실라스타틴 나트륨, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 캄프토테신, 13-시스 레티노산, 모든 트랜스 레티노산; 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데페록사민, 덱사메타손, 디클로페낙, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 두타스테리드, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 에제티미브, 펙소페나딘, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폰다파리눅스, 풀베스트란트, 감마-히드록시부티레이트, 겜시타빈, 에피네프린, L-도파, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이리노테칸, 이트라코나졸, 고세렐린, 레트로졸, 류코보린, 레바미솔, 리시노프릴, 로보티록신 나트륨, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메타라미놀 비타르트레이트, 메토트렉세이트, 메토클로프라미드, 멕실레틴, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 날록손, 니코틴, 닐루타미드, 니티시논, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 필카마이신, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 프로클로르페라진, 온단세트론, 팔로노세트론, 옥살리플라틴, 랄티트렉세드, 시롤리무스, 스트렙토조신, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 타목시펜, 테가세로드, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 테트라히드로칸나비놀, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트레프로스티닐, 트레티노인, 발데콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리코나졸, 돌라세트론, 그라니세트론; 포르모테롤, 플루티카손, 류프롤리드, 미다졸람, 알프라졸람, 암포테리신 B, 포도필로톡신, 뉴클레오시드 항바이러스제, 아로일 히드라존, 수마트립탄, 엘레트립탄, 마크롤리드, 예를 들어 에리트로마이신, 올레안도마이신, 트롤레안도마이신, 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 다베르신, 아지트로마이신, 플루리트로마이신, 디리트로마이신, 조사마이신, 스피로마이신, 미데카마이신, 롤라타딘, 데슬로라타딘, 류코마이신, 미오카마이신, 로키타마이신, 안다지트로마이신 및 스위놀리드 A; 플루오로퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신, 알라트로플록사신, 목시플록시신, 노르플록사신, 에녹사신, 그레파플록사신, 가티플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 페플록사신, 아미플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 이를록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신 및 시타플록사신; 아미노글리코시드, 예를 들어 젠타미신, 네틸미신, 파라메신, 토브라마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신 및 스트렙토마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 람폴라닌, 미데플라닌, 콜리스틴, 답토마이신, 그라미시딘, 콜리스티메테이트; 폴리믹신, 예를 들어 폴리믹신 B, 카프레오마이신, 박시트라신, 페넴스; 페니실린, 예를 들어 페니실라제-민감성 제제, 예를 들어 페니실린 G, 페니실린 V; 페니클리나제-내성 제제, 예를 들어 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플록사실린, 나프실린; 그람 음성 미생물 활성제, 예를 들어 암피실린, 아목시실린 및 헤타실린, 실린 및 갈람피실린; 항슈도모나스 페니실린, 예를 들어 카르베니실린, 티카르실린, 아즐로실린, 메즐로실린 및 피페라실린; 세팔로스포린, 예를 들어 세프포독심, 세프프로질, 세프트부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세팔로틴, 세파피린, 세팔렉신, 세프라드린, 세폭시틴, 세파만돌, 세파졸린, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세팔로글리신, 세푸록심, 세포라니드, 세포탁심, 세파트리진, 세파세트릴, 세페핌, 세픽심, 세포니시드, 세포페라존, 세포테탄, 세프메타졸, 세프타지딤, 로라카르베프 및 목살락탐, 모노박탐, 예를 들어 아즈트레오남; 및 카르바페넴, 예를 들어 이미페넴, 메로페넴 및 에르타페넴, 펜타미딘 이세티오네이트, 알부테롤 술페이트, 리도카인, 메타프로테레놀 술페이트, 베클로메타손 디프레피오네이트, 트리암시놀론 아세트아미드, 부데소니드 아세토니드, 플루티카손, 이프라트로퓸 브로마이드, 플루니솔리드, 크로몰린 나트륨 및 에르고타민 타르트레이트; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀; SN-38 및 티르포스틴이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 중합체에 커플링되는 바람직한 소분자는 하나 이상의 천연 발생 아미노기 또는 히드록실기를 갖는 것들이다. 아미노기를 포함하는 바람직한 분자로는 아미노히퓨레이트 나트륨, 암포테리신 B, 독소루비신, 아미노카프르산, 아미노레불린산, 아미노살리실산, 메타라미놀 비타르트레이트, 파미드로네이트 2나트륨, 다우노루비신, 레보티록신 나트륨, 리시노프릴, 실라스타틴 나트륨, 메실레틴, 세팔렉신, 데페록사민 및 아미포스틴이 포함된다.
본원에 기재된 바와 같은 중합체에 커플링되는 바람직한 펩티드 또는 단백질로는 EPO (에리트로포이에틴), IFN-α, IFN-β, 컨센서스 IFN, 팩터 VIII, 팩터 IX, GCSF, GMCSF, hGH, 인슐린, FSH 및 PTH가 포함된다.
상기 예시된 생물학적 활성제는 적용되는 경우, 유사체, 효능제, 길항제, 억제제, 이성질체 및 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 것이다. 펩티드 및 단백질에 대하여, 본 발명은 합성, 재조합, 천연, 글리코실화 및 비글리코실화된 형태 뿐만 아니라, 생물학적으로 활성인 그의 단편을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특히 바람직한 활성제로는 EPO (에리트로포이에틴) 또는 적혈구조혈 효능제 활성을 갖는 임의의 약리학상 활성제가 포함된다. 에리트로포이에틴 활성을 갖는 활성제로는, 예를 들어, 미국 특허 출원 제2002/0081734호, 국제 출원 WO 96/40749호 및 미국 특허 제5,106,954호, 동 제6,642,353호, 동 제6,048,971호, 동 제5,986,047호 및 동 제5,888,772호에 기재된 것들이 포함된다. 임의의 소정 활성제가 적혈구조혈 효능제 활성을 갖는지를 측정하는 것은 통상의 실험을 이용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 제2002/0081734호에 설명된 바와 같이, 적혈구조혈 효능제 활성의 측정은 제안된 활성제를 세포와 접촉시켰을 때 10% 소 태아 혈청을 함유한 RPMI 1640 배지 중에서 배양된 EPO-의존성 인간 세포주 (TF-1)의 성장을 (만일 있다면) 측정함으로써 달성할 수 있다 (문헌 [See Kitamura et al. (1989) Blood 73: 375-380] 참조). 이러한 세포의 증식을 유도하는 활성제가 적혈구조혈 활성을 갖는 작용제이다. 물론, 활성제가 적혈구조혈 효능제 활성을 갖는지 측정하는 다른 방법도 또한 이용될 수 있다.
에리트로포이에틴 (또는 적혈구조혈 효능제 활성을 갖는 임의의 펩티드성 활성제)은 바람직하게는 재조합적으로 제조되지만, (특히, 소형 펩티드에 대해) 예를 들어 문헌 [Merrifield (1963) J. Am. Clzem . Soc . 85: 2149]에 기재된 고체상 합성 기술과 같은 다른 방법도 이용될 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 활성제가 인간 재조합 에리트로포이에틴으로 특히 바람직하다.
중합체와 관련하여, 임의의 중합체가 비항원성 및 비면역원성인 한, 그 중합체가 사용될 수 있다. 특히, 비교적 큰 활성제 (예를 들어, 단백질)에 대하여, 포합체 중의 중합체가 수용성인 것이 바람직하다. 비교적 작은 활성제 (전형적으로 비펩티드성 활성제)에 대하여, 포합체 중의 중합체는 수용성이거나 또는 수용성이 아닐 수 있다. 그러나, 포합체와 회합된 중합체에 대하여, 중합체는 전형적으로 비펩티드성이다. 폴리(에틸렌 글리콜)이 바람직하지만, 본원에 사용하기에 적합한 중합체는, 예를 들어, 다른 수용성 폴리(알킬렌 글리콜), 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜 등의 공중합체, 폴리(올레핀성 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(히드록시알킬메타크릴아미드), 폴리(히드록시알킬메타크릴레이트), 다(당류), 폴리(α-히드록시산), 폴리(비닐 알콜), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리(N-아크릴로일모르폴린) (예를 들어, 미국 특허 제5,629,384호에 기재됨), 및 상기 중 임의의 공중합체, 삼원공중합체, 비-랜덤 블록 및 랜덤 블록 중합체일 수 있다.
또한, 제1 군의 포합체에 사용되는 중합체는 제2 군에 사용되는 중합체와 동일한 형태 (예를 들어, 선형, 분지형, 분기형 등)인 것이 바람직하지만, 각 군의 중합체가 상이한 조성물이 예로서 포함된다. 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜)-유형 중합체는 포합체의 제1 군 및 제2 군 각각에 대해 사용될 수 있다. 또한, 폴리(에틸렌 글리콜) 중합체-유형 중합체가 하나의 군에 사용될 수 있는 반면, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체가 조성물의 다른 군에 사용될 수도 있다.
추가로, 중합체는 종종 선형이지만, 하기에 보다 상세하게 기재할 다른 형태 (예를 들어, 분지형, 분기형 등)일 수도 있다. 본 문맥에서 전체 구조 내 수용성 중합체 절편은 1 내지 약 300개의 말단을 갖는다.
중합체의 상기 언급된 형태 이외에도, 중합체는 또한 중합체 내에 하나 이상의 약하거나 분해가능한 연결을 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) ("PEG")은 중합체 내에 가수분해되는 에스테르 연결을 가지도록 제조될 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 이러한 가수분해는 중합체를 더 낮은 분자량의 단편으로 분할한다.
Figure 112006049160505-PCT00005
중합체 내에 분해가능한 연결로서 사용되는 다른 가수분해적으로 분해가능한 연결로는 카르보네이트 연결; 예를 들어, 아민과 알데히드의 반응으로부터 얻어지는 이민 연결 (예를 들어, 문헌 [Ouchi et al. (1997) Polymer Preprints 38(1): 582-3] 참조); 예를 들어, 알콜을 포스페이트 기와 반응시킴으로써 형성되는 포스페이트 에스테르 연결; 히드라지드와 알데히드의 반응으로 전형적으로 형성되는 히드라존 연결; 알데히드와 알콜의 반응으로 전형적으로 형성되는 아세탈 연결; 예를 들어, 포르메이트와 알콜의 반응으로 형성되는 오르토 에스테르 연결; 예를 들어, PEG와 같은 중합체의 말단에 있는 아민기와, 또다른 PEG 쇄의 카르복실기에 의해 형성되는 아미드 연결; 예를 들어, PEG를 말단 이소시아네이트기 및 PEG 알콜과 반응시켜 형성되는 우레탄 연결; 예를 들어, PEG와 같은 중합체의 말단에 있는 아민 기 및 펩티드의 카르복실 기에 의해 형성된 펩티드 연결; 및 예를 들어, 중합체의 말단에 있는 포스포르아미디트 기 및 올리고뉴클레오티드의 5'-히드록실기에 의해 형성되는 올리고뉴클레오티드 연결이 포함된다.
상기 중합체는 전형적으로 생체친화성 및 비면역원성이다. 생체친화성과 관련하여, 살아있는 조직과 함께 물질 단독으로 또는 또다른 물질 (예를 들어, 활성제)을 함께 사용하는 것 (예를 들어, 환자에게 투여)에 관련된 유리한 효과가 임상학자, 예를 들어 의사에 의해 평가되는 임의의 유해한 효과를 능가한다면, 그 물질은 생체친화성으로 여겨진다. 비면역원성과 관련하여, 살아있는 조직과 함께 성분 단독으로 또는 또다른 물질을 함께 사용하는 것이 면역 반응 (예를 들어, 항체의 형성)을 일으키지 않는 경우, 또는 임상학자에 의해 임상학적으로 유의하거나 중요하지 않은 것으로 여겨지는 면역 반응이 일어나는 경우, 그 물질은 비면역원성으로 여겨진다.
폴리(에틸렌 글리콜)의 수용성, 비면역원성 및 생체친화성 때문에,폴리(에틸렌 글리콜)은 본원에 기재된 각각의 조성물의 중합체-활성제 포합체 군에 사용하기에 바람직한 중합체이다. 구조적으로, 폴리(에틸렌 글리콜)은 각 말단이 히드록실기로 종결된 선형 중합체이다.
HO-CH2CH20-(CH2CH2O)m'-CH2CH2-OH
[상기 식에서, (m')은 반복 단량체의 수를 나타내는 양의 정수이다 (전형적으로 약 2 내지 약 4000)]. 편리하게는, 폴리(에틸렌 글리콜)은 "PEG"를 약어로서 나타낼 수 있고, "PEG"가 나타나는 구조가 존재하는 어떠한 경우에든, 이는 하기 구조가 적용되는 것으로 여겨질 것이다:
-CH2CH20-(CH2CH20)m'-CH2CH2-
[상기 식에서, (m')는 상기 정의된 바와 같다].
또한, 중합체는 알콕시 기와 같은 비교적 불활성 기로 하나 이상의 말단을 말단-캡핑할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 나타낸 선형 폴리(에틸렌 글리콜)은 비교적 불활성 메톡시 기를 갖는 말단을 지닐 수 있다. "메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)"의 구조는 하기와 같다:
CH30-CH2CH20-(CH2CH20)m'-CH2CH2-OH
[상기 식에서, (m')는 상기 정의된 바와 같다]. 알킬 이외의 다른 말단-캡핑 기가 또한 가능한다. 말단-캡핑 잔기의 예로는 알킬옥시, 치환된 알킬옥시, 알케닐옥시, 치환된 알케닐옥시, 알키닐옥시, 치환된 알키닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다. 바람직한 말단-캡핑 기는 알킬옥시 (예를 들어, 메톡시) 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 제1 및 제2 포합체 군을 포함한다. 소정의 임의 포합체 군은 당업자들에게 공지된 임의의 기술로 제조될 수 있다. 그러나, 전형적으로 중합체는 포합에 적합한 조건하에서 활성제와 반응하게 된다. 상기 기재된 중합체를 특정 활성제와 반응시키는 경우, 반응성 기가 부착된 중합체를 포함하는 중합체성 시약을 종종 사용할 수 있다. 이러한 중합체성 시약의 사용은 활성제에 중합체를 부착시킴으로써 중합체-활성제 포합체를 형성하는 손쉬운 방법을 제공한다.
대표적인 중합체성 시약 및 이러한 중합체성 시약을 활성제에 포합하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 또한 문헌 [Zalipsky et al.,"Use of Functiotialized Poly ( Etliylene Glycols ) for Modification of Polypeptides" in Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris, Plenus Press, New York (1992)] 및 [Zalipsky (1995) Advanced Drug Reviews 16: 157-182]에 기재되어 있다. 편리하게는, 다수의 중합체성 시약은 넥타르 테라퓨틱스 (Nektar Therapeutics) (미국 앨라배마주 헌츠빌 소재)로부터 시판 구입가능하다. 이러한 중합체성 시약 및 다른 중합체성 시약을 하기에 보다 상세히 기재한다.
중합체성 시약의 반응성 기는 활성제와 반응하기에 적합한 임의의 기일 수 있다. 일반적으로, 반응성 기는 공유 커플링 조건하에 활성제를 공유 결합시키는 친전자성 또는 친핵성 기를 포함한다. 중합체성 시약과 회합되는 이러한 반응성 기로는 히드록실 (-OH), 에스테르, 오르토에스테르, 카르보네이트, 아세탈, 알데히드, 알데히드 히드레이트, 케톤, 케톤 히드레이트, 티온, 티온 히드레이트, 헤미케탈, 황-치환된 헤미케탈, 케탈, 알케닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 술폰, 아민, 히드라지드, 티올, 티올 히드레이트, 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 말레이미드
Figure 112006049160505-PCT00006
, 숙신이미드
Figure 112006049160505-PCT00007
, 벤조트리아졸
Figure 112006049160505-PCT00008
, 비닐술폰, 클로로에틸술폰, 디티오피리딘, 비닐피리딘, 요오도아세트아미드, 에폭시드, 글리옥살, 디온, 메실레이트, 토실레이트, 티오술포네이트, 트레실레이트, 실란 및 이들의 보호 또는 활성화 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
활성제와 관련하여, 중합체성 시약의 반응성 기에 대해 공유 결합점을 제공하는 바람직한 기로는 아미노 (바람직하게는 1급 아미노기), 카르복실산 및 티올이 포함된다. 활성제가 펩티드인 경우, 펩티드의 N-말단은 적합한 아미노기를 제공할 수 있는 반면, 펩티드의 C-말단은 중합체성 시약과 반응하기 위한 적합한 카르복시 기를 제공할 수 있다. 또한, 적합한 아미노기는 펩티드 중 임의의 리신 잔기(들)의 측쇄에 있는 아미노기와 회합될 수 있다. 펩티드 중 히스티딘 잔기의 측쇄는 부착점으로서 유용할 수 있다. 유사하게, 시스테인-함유 펩티드의 측쇄에 있는 티올 기가 사용될 수 있다. 또한, 활성제의 카르복실레이트 잔기 (예를 들어, 일부 펩티드의 글리코실화 형태에 있음)와 회합되는 다른 기는 중합체성 시약과의 포합체 형성에 사용될 수 있다.
중합체성 시약의 예는 하기에 더 상세히 기재한다.
중합체성 시약의 예로는 반응성 기가 친전자체인 중합체성 시약이 포함된다. 이러한 "친전자적으로 활성화된"인 중합체 시약은 일부 활성제에서 발견되는 아민 (예를 들어, 리신 잔기 중의 아민)에 대해 반응성이다. 이에 제한되지는 않지만, 일부 활성제와 회합되는 사용가능한 아민과 공유 연결을 형성하기에 유용한 특정 중합체성 시약으로는 mPEG-숙신이미딜 프로피오네이트 (미국 특허 제5,672,662호에 기재됨), mPEG-숙신이미딜 부타노에이트 (미국 특허 제5,672,662호에 기재됨), mPEG-벤조트리아졸 카르보네이트 (미국 특허 제5,650,234호에 기재됨), mPEG-프로피온알데히드 (미국 특허 제5,824,784호에 기재됨), mPEG-아세트알데히드 (미국 특허 제5,990,237호에 기재됨)이 포함되고, 이들 모두는 넥타르 테라퓨틱스 (미국 앨라배마주 헌츠빌 소재)로부터 구입가능하다.
예를 들어, 각각의 유도체의 예는 하기와 같다:
Figure 112006049160505-PCT00009
[상기 식에서, (n)은 에틸렌 옥시드 단량체의 반복 회수를 나타낸다].
케톤-, 케톤 히드레이트-, 헤미케탈- 및 케탈-보유 중합체성 시약 (및 그의 상응하는 황-치환된 형태)은 또한 아민에 대한 포합 반응에 유용하다. 상기 중합체성 유도체의 특정 이점은 (적어도 상응하는 알데히드 형태와 비교시) 보다 특이적이고 지정된 포합을 허용하는 상대적 안정성이다.
하기에 나타낸 바와 같은 "mPEG2-N-히드록시숙신이미드" 및 "mPEG2-알데히드"와 같은 친전자적으로 활성화된 중합체의 분지된 형태가 또한 공지되어 있다:
Figure 112006049160505-PCT00010
mPEG2-N-히드록시숙신이미드; 및
Figure 112006049160505-PCT00011
mPEG2-알데히드.
[상기 식에서, (n)은 에틸렌 옥시드 단량체가 반복되는 회수를 나타낸다].
또한, "mPEG2-N-히드록시숙신이미드" 및 "mPEG2-알데히드"와 같은 시약은 넥타르 테라퓨틱스 (미국 앨라배마주 헌츠빌 소재)로부터 입수가능하다.
공지된 반응 조건을 사용하는 통상의 커플링 반응은 중합체성 시약을 활성제에 포합하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 반응 및 조건은 관련된 문헌 및 본원에 인용된 다수의 논문, 특허 및 특허 공보에 설명되어 있다.
전형적인 한 가지 접근법은 예를 들어 1급 아민을 케톤 또는 알데히드로 관능화된 중합체와 포합하는데 사용되는 환원성 아미노화 반응이다. 상기 접근법에서, 활성제의 일급 아민은 알데히드 또는 케톤의 카르보닐기와 반응하여 쉬프(Schiff) 염기를 형성한다. 또한, 쉬프 염기는 이어서 수소화붕소나트륨의 존재하에서 환원적으로 전환되어 안정한 포합체를 형성할 수 있다. 보다 낮은 pH에서는, N-말단에서의 선택적 반응이 가능하다. 이러한 방식으로, 특정 포합체 (예를 들어, 공유 결합된 1 내지 3개의 수용성 중합체를 갖는 포합체)가 가능하다.
아민과는 다른 활성제의 기와 반응하는 다른 중합체성 시약이 이용가능하다. 예를 들어, 중합체성 시약이 히드록실기로 말단-관능화되거나 또는 "활성화되는" 경우에, 히드록시-말단화된 중합체성 시약과 카르복실산기-함유 활성제의 반응에 의해 에스테르 연결이 형성될 수 있다. 더욱이, 중합체성 시약이 티올기로 관능화되는 경우에는, 중합체성 시약의 티올 및 카르복실산기-함유 활성제 사이에 티오에스테르 연결이 형성될 것이다.
추가의 중합체성 시약으로는 히드라지드 잔기를 함유하는 것들을 들 수 있다. 이러한 히드라지드-함유 중합체성 시약은 또한 활성제의 임의의 이용가능한 카르복실기에 대한 포합에 유용하다. 이러한 중합체성 시약의 예로는 하기 구조를 갖는 중합체성 시약을 들 수 있다:
Figure 112006049160505-PCT00012
[상기 식에서, POLY는 중합체이다].
활성제의 (예를 들어, 시스테인 잔기 내의) 티올기와 반응하는 중합체성 시약은 공지되어 있다. 일부 활성제와 회합된 이용가능한 티올기와 공유적 연결을 형성하는데 유용한 특정 중합체성 시약의 비제한적 예로는 미국 특허 제5,739,208호 및 국제 특허 공개 제WO 01/62827호에 기재된 바와 같은 N-말레이미딜 중합체성 시약을 들 수 있다. 본 발명의 상기 특정 실시양태에 사용하기 위한 예시적인 술프히드릴-선택적 PEG로는 mPEG-분기된 말레이미드 [mPEG(MAL)2], mPEG2-분기된 말레이미드 [mPEG2(MAL)2], mPEG-말레이미드 (mPEG-MAL) 및 mPEG2-말레이미드 (mPEG2-MAL)를 들 수 있으며, 이들 모두는 넥타르 테라퓨틱스 (미국 앨라배마주 헌츠빌 소재)로부터 입수가능하다.
상기 활성화된 PEG의 구조는 각각 하기와 같다:
mPEG-CONHCH[CH2CONH(CH2CH20)2CH2CH2-MAL]2;
mPEG2-리신-NH-CH[CH2CONH(CH2CH2O)2CH2CH2-MAL]2;
mPEG-MAL; 및
mPEG2-리신-NH-CH2CH2NHC(O)CH2CH2MAL
[상기 식에서, mPEG는 모노메톡시 PEG이고, 리신은 아미노산 리신이고, MAL은 말레이미드, 즉
Figure 112006049160505-PCT00013
를 나타낸다].
통상적으로 "티올 선택적" 중합체로 지칭되는 추가의 중합체성 시약은 티올기와 반응하는데 적합하며, 국제 공개 제WO 04/63250호에 기재되어 있다.
모든 군에서 포합체를 형성하는데 사용된 중합체성 시약 (및, 확대하여, 생성된 중합체-활성제 포합체 내의 중합체)는 (각 군과 관련된 중합체가 상이한 중량 평균 분자량을 갖는 한) 거의 임의의 중량 평균 분자량을 가질 수 있지만, 중량 평균 분자량은 전형적으로 하기 범위 중 하나 이상일 것이다: 약 50 달톤 내지 약 130,000 달톤; 약 100 달톤 내지 약 100,000 달톤; 약 500 달톤 내지 약 80,000 달톤; 약 1,000 달톤 내지 약 50,000 달톤; 약 2,000 달톤 내지 약 25,000 달톤; 및 약 5,000 달톤 내지 약 20,000 달톤.
예시적인 중량 평균 분자량으로는 약 100 달톤, 약 200 달톤, 약 300 달톤, 약 400 달톤, 약 500 달톤, 약 600 달톤, 약 700 달톤, 약 750 달톤, 약 800 달톤, 약 900 달톤, 약 1,000 달톤, 약 2,000 달톤, 약 2,500 달톤, 약 3,000 달톤, 약 4,000 달톤, 약 5,000 달톤, 약 6,000 달톤, 약 7,000 달톤, 약 7,500 달톤, 약 8,000 달톤, 약 9,000 달톤, 약 10,000 달톤, 약 11,000 달톤, 약 12,000 달톤, 약 12,500 달톤, 약 15,000 달톤, 약 20,000 달톤, 약 25,000 달톤, 및 30,000 달톤, 약 40,000 달톤, 약 50,000 달톤, 약 60,000 달톤, 약 70,000 달톤, 약 75,000 달톤, 약 80,000 달톤, 약 85,000 달톤, 약 90,000 달톤, 약 100,000 달톤, 및 약 120,000 달톤을 들 수 있다.
중합체성 시약의 많은 예가 기재되어 있지만, 추가의 중합체성 시약이 중합체-활성제 포합체를 형성하기 위해 이용가능하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 기재된 중합체성 시약으로부터 형성된 중합체-활성제 포합체에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명은 광범위한 분자량이 가능하기 때문에 임의의 특정 중량 평균 분자량으로 제한되지 않는다.
중합체-활성제 포합체의 각 군을 형성하기 위해, 적합한 중합체성 시약은 활성제와 접촉된다. 당업자는 임의의 주어진 중합체성 시약이 특정 활성제와 포합체를 형성하는데 적합한지 여부를 알고 있거나 통상의 실험을 통해 결정할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아민기를 갖는 활성제는 상기 논의된 바와 같이 친전자성기를 갖는 중합체성 시약과 반응할 것이다. 또한, 제안된 중합체성 시약을 활성제와 간단히 접촉시키고, 크기-배제 칼럼을 통해 반응 혼합물을 주행시킴으로써 포합이 수행되었는지 여부를 결정할 수 있으며, 상대적으로 큰 포합체 (중합체 및 활성제 둘다로 이루어짐)는 포합되지 않은 중합체성 시약 및 활성제 둘다 전에 용리될 것이다.
목적하는 포합체의 군을 형성하기 위해 중합체성 시약 및 활성제를 선택한 후, 중합체성 시약을 전형적으로 활성제에 (반응성기와 반응하기에 적합한 기의 목적하는 수에 대한) 등몰량 또는 몰과량으로 첨가한다. 예를 들어, 중합체성 시약은 표적 활성제에 약 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 8:1, 10:1, 20:1 또는 40:1의 몰비 (중합체:활성제)로 첨가될 수 있다.
포합 반응은 실질적으로 추가의 포합이 일어나지 않을 때까지 진행되며, 이는 일반적으로 시간 경과에 따라 반응의 진행을 모니터링함으로써 측정될 수 있다. 반응의 진행은 다양한 시점의 반응 혼합물로부터 분취량을 취하고, 반응 혼합물을 SDS-PAGE 또는 MALDI-TOF 질량 분광법, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 임의의 다른 적합한 분석 방법에 의해 분석함으로써 모니터링할 수 있다. 형성된 포합체의 양 또는 잔류하는 포합되지 않은 중합체성 시약의 양에 대한 평탄역에 도달되면, 반응은 완료된 것으로 추정된다.
전형적으로, 포합 반응은 수 분 내지 수 시간 중 어디에서나 일어난다 (예를 들어, 5분 내지 24시간 또는 그 이상). 생성된 중합체-활성제 포합체의 군을 바람직하게는, 반드시 그렇지는 않지만, 정제하여 과량의 시약, 포합되지 않은 반응물 (예를 들어, 활성제), 목적하지 않은 다중-포합된 종, 및 유리 또는 비반응된 중합체성 시약을 분리한다. 생성된 군은 또한 MALDI, 모세관 전기영동, 겔 전기영동 및(또는) 크로마토그래피와 같은 분석 방법을 사용하여 추가로 특성화할 수 있다.
포합 반응의 조건은 목적하는 결과를 제공하기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 반응 매질의 pH를 조정하는 것은 종종 중합체성 시약과 활성제 사이의 반응성에 영향을 주어 활성제에 부착된 중합체의 수를 조정할 수 있다. 예를 들어, 알데히드-보유 중합체성 시약은 pH 7.5에서 특정 펩티드와 반응하여 단일 활성제에 개별적으로 부착된 3개의 중합체를 갖는 포합체가 우세한 종이 되게 할 수 있다. 그러나, pH 6.5에서 동일한 알데히드-보유 중합체성 시약과 펩티드의 포합은 펩티드에 부착된 단일 중합체를 우세하게 발생시킬 수 있다. 이러한 선택성은 일정 범위의 조건 (예를 들어, 일정 범위의 pH 조건)하에서 임의의 주어진 포합 반응을 수행하고, 어느 조건이 목적하는 결과 (예를 들어, 목적하는 수의 활성제에 부착된 목적하는 수의 중합체)를 제공하는지 결정함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
중합체-활성제 포합체의 임의의 주어진 군에 대해, 포합체를 정제하여 상이한 포합된 종을 수득/단리할 수 있다. 별법으로, 더 바람직하게는 보다 낮은 분자량 (예를 들어, 약 20,000 달톤 미만, 보다 바람직하게는 약 10,000 달톤 미만)을 위해, 중합체-활성제 포합체의 군을 정제하여 활성제당 중합체의 분포를 얻을 수 있다. 예를 들어, 각 군을 정제하여 활성제 (예를 들어, 단백질)당 평균 1 내지 5개의 PEG, 전형적으로 활성제 (예를 들어, 단백질)당 평균 약 1 내지 3개의 PEG를 수득할 수 있다. 최종 포합체 반응 혼합물의 정제를 위한 전략은 예를 들어 사용되는 중합체성 시약의 분자량, 특정 활성제, 목적하는 투여량 처방, 및 개별 포합체(들)의 잔기 활성 및 생체내 특성을 비롯한 수많은 인자에 따라 다를 것이다.
단일 활성제에 부착된 단일 중합체를 갖는 것이 바람직하지만, 1종 이상의 활성제에 부착된 1종 이상의 중합체를 갖는 다른 포합체도 가능한다. 또한, 조성물 중의 각 군은 상이한 수의 활성제에 부착된 상이한 수의 중합체 (예를 들어, 활성제에 단독으로 부착된 중합체 및 이중으로 부착된 중합체의 혼합물을 갖는 제1 군, 및 단일 활성제에 실질적으로 단지 단독으로 부착된 중합체를 갖는 제2 군을 포함하는 조성물)를 가질 수 있다. 조성물 중의 임의의 군에 적합한 예시적인 포합체는 하기 표 1에 제공된다.
Figure 112006049160505-PCT00014
목적할 경우에, 상이한 분자량을 갖는 (부착된 중합체의 수로 인해) 포합체의 임의의 군은 크로마토그래피 또는 다른 비-수지 분리 기술 (예를 들어, 투석여과, 막 등)을 사용하여 단리될 수 있다. 즉, 겔 여과 크로마토그래피 및 기타 기술을 사용하여, 상이한 분자량 (여기서, 차이는 본질적으로 수용성 중합체 절편의 평균 분자량에 상응함)을 기준으로 상이한 수의 중합체-대-활성제 비율 (예를 들어, 1-머, 2-머, 3-머 등, 여기서 "1-머"는 활성제에 대한 1개의 중합체를 나타내고, "2-머"는 활성제에 대한 2개의 중합체를 나타냄, 등)을 분획화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 100,000 달톤 단백질이 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는 PEG 알칸산에 랜덤하게 포합되는 예시적인 반응에서, 생성된 반응 혼합물은 마찬가지로 비개질된 단백질 (MW 100,000 달톤), 모노-PEG화 단백질 (MW 120,000 달톤), 디-PEG화 단백질 (MW 140,000 달톤) 등을 함유할 것이다. 상기 접근법은 PEG, 및 상이한 분자량을 갖는 다른 중합체-활성제 포합체를 분리하는데 사용될 수 있는 반면, 단백질 내에 상이한 중합체 부착 부위를 갖는 위치 이성질체를 분리하는데는 일반적으로 비효과적이다. 예를 들어, 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 PEG 1-머, 2-머, 3-머 등의 혼합물을 서로 분리할 수 있지만, 각각의 회수된 PEG-머 조성물은 활성제 내에 상이한 반응성 아미노기 (예를 들어, 리신 잔기의 ε-아미노기)에 부착된 PEG를 함유할 수 있다.
상기 유형의 분리를 수행하는데 적합한 겔 여과 칼럼에는 아머샴 바이오사이언시즈 (Amersham Biosciences) (미국 뉴저지주 피스캐터웨어 소재)로부터 입수가능한 SuperdexTM 및 SephadexTM 칼럼이 포함된다. 특정 칼럼의 선택은 목적하는 바람직한 분획화 범위에 따라 다를 것이다. 용리는 일반적으로 포스페이트, 아세테이트 등과 같은 적합한 완충액을 사용하여 수행된다. 수집된 분획은 많은 여러가지 방법, 예를 들어 (i) 단백질 함량에 대해 280 nm에서의 광학 밀도 (OD), (ii) 소 혈청 알부민 (BSA)과 같은 표준물을 사용한 단백질 염료-기재 분석법, (iii) PEG 함량에 대한 요오드 시험 (문헌 [Sims et al. (1980) Anal. Biochem, 107:60-63], 및 (iv) 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS PAGE) 후, PEG에 대해서는 요오드화바륨으로, 및 펩티드에 대해서는 쿠마시 (Coomassie) 또는 다른 염료로 염색함으로써 분석될 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 분리 기술도 또한 사용될 수 있다.
위치 이성질체의 분리는 역상-고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) C18 칼럼 (아머샴 바이오사이언시즈 또는 바이닥 (Vydac))을 사용한 역상 크로마토그래피, 또는 이온 교환 칼럼, 예를 들어 아머샴 바이오사이언시즈로부터 입수가능한 SepharoseTM 이온 교환 칼럼을 사용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 수행된다. 각 접근법은 동일한 분자량을 갖는 중합체-활성제 이성질체 (위치 이성질체)를 분리하는데 사용될 수 있다.
앞에서 지시된 바와 같이, 본원에 기재된 조성물은 2개의 군 사이의 차이점이 중합체의 중량 평균 분자량에 있는 2개의 상이한 군의 중합체-활성제 포합체를 포함한다. 결과적으로, 본 발명의 조성물은 (a) 특정 중량 평균 분자량을 갖는 중합체성 시약을 반응시킴으로써 형성된 포합체의 제1 군을 제조하고; (b) 단계 (a)에서 사용된 중합체성 시약의 중량 평균 분자량과 상이한 중량 평균 분자량을 갖는 중합체성 시약을 반응시킴으로써 형성된 포합체의 제2 군을 제조하고; (c) 제1 군 및 제2 군을 합하여 조성물을 형성하는 방법에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 "원-포트 (one-pot)" 합성 접근법으로 제조될 수 있다. 상기 접근법에서, 포합체는 활성제 및 2개의 중합체성 시약을 합함으로써 형성되며, 각 중합체성 시약은 상이한 중량 평균 분자량을 갖는다. 전형적으로, 상기 접근법에서, 각 중합체성 시약의 반응성기는 정확히 동일할 것이다. 또한, 각 중합체성 시약의 중합체는 전형적으로 동일할 것이지만 (예를 들어, PEG), 각각은 상이한 중량 평균 분자량을 가질 것이다.
어느 접근법이 그의 형성에 사용되더라도, 조성물을 혼합하여 실질적으로 균질한 혼합물을 형성하는 임의의 단계는 통상의 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 2개의 상이한 군의 개별 형성을 포함하는 접근법에 대해, 중합체-활성제의 제1 군 및 제2 군을 혼합하여 실질적으로 균질한 혼합물을 형성하는 임의의 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
주어진 목적 (즉, 급속한 개시 또는 지속된 작용)을 위한 각 군과 관련된 중합체의 특정한 중량 평균 분자량은 당업자에게 공지되어 있거나, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 예를 들어, 중합체-활성제 포합체의 제1 군에 대한 적절한 중합체 크기는 상대적으로 작은 중량 평균 분자량 (예를 들어, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 및 5,000)을 각각 갖는 일련의 포합체를 형성한 후, (예를 들어, 동물 시험 대상체에 대한 투여를 통해) 작용의 목적하는 급속한 개시 (예를 들어, 12시간 내지 2일)를 제공할 것인지 결정함으로써 결정될 수 있다. 유사하게, 상대적으로 큰 중량 평균 분자량 (예를 들어, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 100,000, 및 120,000)을 각각 갖는 일련의 포합체를 형성한 후, (예를 들어 동물 시험 대상체에 대한 투여를 통해) 목적하는 지속된 활성 (예를 들어, 4일 내지 수 주)을 제공할 것인지 결정한다. 그 후, 급속한 개시 및 지속된 작용 둘 다를 제공하는데 필요한 요구되는 조합은 (i) 목적하는 급속한 개시를 제공하는 것으로 밝혀진, 상대적으로 작은 중량 평균 분자량의 중합체 중 하나로부터 형성된 포합체 군, 및 (ii) 목적하는 지속된 작용을 제공하는 상대적으로 큰 중량 평균 분자량의 중합체 중 하나로부터 형성된 포합체 군을 선택함으로써 결정될 수 있다.
예시적인 중량 평균 분자량으로는 하기를 들 수 있다: 제1 군에서의 각 중합체는 약 50 달톤 내지 30,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 5,000 달톤 초과 내지 약 130,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 가지며 (여기서, 각 군과 관련된 중합체에 대한 중량 평균 분자량은 상이함); 제1 군에서의 각 중합체는 약 100 달톤 내지 20,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 20,000 달톤 초과 내지 약 100,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지며; 제1 군에서의 각 중합체는 약 1,000 달톤 내지 약 15,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 약 25,000 달톤 초과 내지 약 50,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지며; 제1 군에서의 각 중합체는 약 2,500 달톤 내지 약 10,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 30,000 달톤 초과 내지 약 40,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지며; 제1 군에서의 각 중합체는 약 5,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 약 30,000 달톤 내지 약 40,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는다.
소분자가 양쪽 군에서 활성제로서 사용될 경우에, 중량 평균 분자량은 전형적으로 (반드시 그런 것은 아니지만) 더 작다. 따라서, 소분자에 대한 중량 평균 분자량의 예시적인 범위는 하기를 포함한다: 제1 군에서의 각 중합체는 약 50 달톤 내지 5,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 100 달톤 초과 내지 약 10,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 가지며; 제1 군에서의 각 중합체는 약 100 달톤 내지 3,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 200 달톤 초과 내지 약 5,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 가지며; 제1 군에서의 각 중합체는 약 150 달톤 내지 1,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체는 500 달톤 초과 내지 약 3,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 가지며, 여기서 (각 예에 대해) 각 군과 관련된 중합체의 중량 평균 분자량은 상이하다.
또한, 각각의 상이한 군과 관련된 중량 평균 분자량이 상이하기 때문에, 이러한 차이를 수치적으로 특성화하는 것이 가능하다. 예를 들어, 5,000 달톤의 중합체-활성제 포합체와 30,000 달톤의 중합체-활성제 포합체 사이의 절대차는 25,000 달톤이다. 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군의 중량 평균 분자량 간의 예시적인 절대차는 하기를 포함한다: 약 500 내지 약 100,000; 약 2,000 내지 약 100,000; 약 10,000 내지 약 100,000; 약 20,000 내지 약 100,000; 약 30,000 내지 약 100,000; 약 20,000 내지 약 40,000; 및 약 25,000 내지 약 35,000. 절대차는 계산을 수행하여 네거티브 값을 갖는 결과를 얻는 효과를 무효화하기 위해 사용되는 것으로 인지될 것이다.
또한, 조성물 내의 각 군은 몰비와 관련될 것이다. 중합체-활성제 포합체의 제1 및 제2 군의 예시적인 몰비는 하기를 포함한다: 약 1000:1 내지 약 100:1; 약 100:1 내지 약 10:1; 약 10:1 내지 약 1:1; 약 1:1 내지 약 1:10; 약 1:10 내지 약 1:100; 및 약 1:100 내지 약 1:1000.
유리하게도, 목적하는 약동학 프로파일을 제공하기 위해 제1 및 제2 군의 특정 비율을 조정할 수 있다. 예를 들어, 제1 군 대 제2 군의 초기 1:1 비율을 포함하는 조성물을 제조하여 시험 대상체에게 투여하고, 이어서 시간 경과에 따라 약리 활성을 모니터링할 수 있다. 보다 급속한 개시를 제공함으로써 임상 징후가 더 우수하게 다루어질 경우에, 포합체 내에 보다 작은 중합체를 포함하는 군이 증가할 수 있다. 또한, 보다 지속된 작용을 제공함으로써 임상 징후가 더 우수하게 다루어질 경우에, 포합체 내에 보다 큰 중합체를 포함하는 군이 증가할 수 있다. 또다른 접근법에서, 각 군이 특유의 비율을 각각 갖는 일련의 조성물을 제공하여 상이한 환자에게 개별적으로 투여할 수 있다. 각 환자를 시간 경과에 따라 모니터링하고, 가장 우수한 전반적 약리학적 반응 (충분한 급속 개시 및 지속 활성을 나타내는 것과 같음)을 보이는 환자에게 제공된 선택된 조성물에 의해 가장 우수한 비율을 측정할 수 있다. 이들 및 다른 접근법은 임의의 주어진 응용에 대한 군들 간의 가장 우수한 비율을 최적화하는데 사용할 수 있다.
피하 전달 및 경피 전달용으로 하는 중합체-활성제 포합체와 관련하여, 본 발명은 특정 응용성을 갖는다. 이는 임의의 제제가 여러 피부층을 통해 이동하여 일반 순환계에 이르러야 함으로써 피하 전달 및 경피 전달이 다른 것 중에서도 치료제의 크기에 영향을 받기 때문이다. 그 결과, 분자 크기의 증가는 피하 및 경피 전달을 위한 체순환 시간을 동시에 증가시킨다. 따라서, 본원에 제공된 조성물은 (상대적으로 큰 포합체를 제공하기 위해) 피층을 통해 이동하기에 보다 오랜 시간을 필요로 하는 포합체의 제2 군과 관련된 상대적으로 큰 중합체를 사용함으로써 보다 긴 지속 기간 뿐만 아니라, (상대적으로 작은 포합체를 제공하기 위해) 피층을 통해 보다 잘 이동할 수 있는 포합체의 제1 군과 관련된 상대적으로 작은 중합체를 사용함으로써 작용의 상대적으로 급속한 개시를 모두 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 제약상 부형제와 함께 본원에 제공되는 조성물을 포함하는 제약 제제를 포함한다. 따라서, 본원에서 조성물의 제조 방법은 제약상 허용되는 부형제를 첨가하는 임의의 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물 자체는 고체 형태 (예를 들어, 침전물)일 것이고, 이는 고체 또는 액체 형태일 수 있는 적합한 제약상 부형제와 배합될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물 (및 상응하는 제약 제제)은 동결건조된 형태 또는 용액으로 제공될 수 있다.
비제한적으로, 예시적인 부형제에는 탄수화물, 무기염, 항균제, 항산화제, 계면활성제, 완충액, 산, 염기, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 포함된다.
탄수화물, 예컨대 당, 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당, 및(또는) 당 중합체는 부형제로서 존재할 수 있다. 특정 탄수화물 부형제에는 예를 들어 단당류, 예컨대 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예컨대 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 다당류, 예컨대 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨 (글루시톨), 피라노실 소르비톨, 미오이노시톨 등이 포함된다.
또한, 부형제에는 무기염 또는 완충액, 예컨대 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 및 그의 조합물이 포함될 수 있다.
또한, 상기 제제에는 미생물 성장을 방지 또는 차단하기 위한 항균제가 포함될 수 있다. 본 발명에 적합한 항균제의 비제한적인 예에는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메르솔, 및 그의 조합물이 포함된다.
항산화제도 또한 제제 내에 존재할 수 있다. 항산화제는 산화를 방지함으로써 포합체 또는 상기 제제의 다른 성분의 약화를 방지하는데 사용된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 항산화제에는 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 비술피트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 메타비술피트, 및 그의 조합물이 포함된다.
계면활성제는 부형제로서 존재할 수 있다. 예시적인 계면활성제에는 폴리소르베이트, 예컨대 "트윈 (Tween) 20" 및 "트윈 80," 및 플루로닉, 예컨대 F68 및 F88 (둘 다 미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 바스프(BASF)로부터 입수가능함); 소르비탄 에스테르; 지질, 예컨대 인지질, 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 (리포솜 형태가 아닌 것이 바람직하지만), 지방산 및 지방 에스테르; 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤; 및 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 아연 및 기타 적합한 양이온이 포함된다.
산 또는 염기는 상기 제제에 부형제로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 비제한적인 예에는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산들이 포함된다. 적합한 염기의 예에는 비제한적으로 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 포름산나트륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 푸메르산칼륨 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염기가 포함된다.
제약 제제는 모든 유형의 제형 및 특히 주사에 적합한 것, 예를 들어 재구성될 수 있는 분말제 뿐만 아니라 현탁액제 및 용액제를 포함한다. 조성물 내의 포합체 (즉, 본원에 기재된 활성제와 중합체 간에 형성된 포합체)의 양은 다수의 인자에 따라 달라질 것이나, 조성물이 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알) 내에 저장될 경우에, 치료적으로 유효한 투여량이 최적일 것이다. 또한, 제약 제제는 주사기 내에 수용될 수 있다. 치료적으로 유효한 투여량은 임상적으로 목적하는 종말점을 생산하는 양을 측정하기 위해 포합체의 증가량을 반복 투여함으로써 실험적으로 측정할 수 있다.
조성물 내의 임의의 개별 부형제의 양은 부형제의 활성 및 조성물의 특정 요구에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 임의의 개별 부형제의 최적량은 통상의 실험을 통해, 즉 부형제의 다양한 양 (소량 내지 다량의 범위로)을 함유하는 조성물을 제조하고, 안정성 및 다른 파라미터를 시험한 다음, 유의한 부작용 없이 최적 효능을 달성하는 범위를 측정함으로써 결정된다.
그러나, 일반적으로 부형제는 약 1 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 98 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 95 중량%, 가장 바람직하게는 30 중량% 미만의 양의 상기 부형제로 조성물 내에 존재할 것이다.
이들 상기 제약상 부형제는 다른 부형제와 함께 문헌 ["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", l9th ed., Williams & Williams, (1995), the "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)], 및 [Kibbe, A. H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000]에 기술되어 있다.
본 발명의 제약 제제는 반드시 그런 것은 아니지만 전형적으로 주사를 통해 투여되므로, 일반적으로 투여 직전에는 액체 용액제 또는 현탁액제이다. 또한, 제약 제제는 다른 형태, 예컨대 시럽제, 크림제, 겔제, 연고제, 정제, 분말제 등의 형태를 취할 수 있다. 또한, 투여의 다른 방식에는 예컨대 폐, 직장, 경피, 경점막, 경구, 수막강내, 피하, 동맥내 등이 포함된다. 유리하게도, 제약 제제 (뿐만 아니라 조성물)는 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 또한, 제약 제제 (뿐만 아니라 조성물)는 바이알 (예를 들어, 유리 바이알 또는 플라스틱 바이알), 또는 예비충전된 주사기를 제공하기 위한 주사기로 사용될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 제약 제제는 비경구적으로 정맥내 주사, 또는 덜 바람직하게는 근육내 또는 피하 주사로 주입될 수 있다. 비경구 투여용으로 적합한 제형에는 다른 것 중에 즉석 주사용 용액, 사용전 용매 배합용 건조 분말제, 즉석 주사용 현탁액제, 사용전 비히클 배합용 건조 불용성 조성물, 및 투여전 희석용 액체 농축물 및 에멀젼제가 포함된다. 전형적으로, 상기 제제는 저장용 건조 형태 (예를 들어, 동결건조된 형태)로 제공되고, 적합한 액체 희석제를 사용하여 재구성된다. 바람직하게는 액체 희석제가 주사용 정균수, 덱스트로스 5% 수용액, 인산염 완충 식염수, 링거액, 식염수, 멸균수, 탈이온수, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 (i) 각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제1 군을 환자에게 투여하는 단계; 및 (ii) 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량보다 큰 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 각각 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제2 군을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 활성의 최초 개시 및 활성의 지연된 개시를 제공하는 방법을 포함한다. 전형적으로, 제1 및 제2 군은 동시에 투여된다. 동시 투여는 본원에 기재된 바와 같이 제약 제제 투여에 의해 편리하게 수행된다. 그러나, 또한 제1 및 제2 군을 하나 후에 다른 하나로, 또는 예를 들어 환자가 상기 요법에 반응할 경우에, 결정하여 지연시킨 후에 연속적으로 투여할 수 있다.
일부 환경에서는, 예를 들어 보다 큰 중량 평균 분자량과 관련된 활성제 중합체 포합체의 제2 군에 제한된 후속 투여와 함께 단지 초기 투여로서 중합체-활성제 포합체의 혼합된 군을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 예를 들어 긴급한 기준에서 응급 의료진에 의해 사용될 수 있는 동시에, 통상의 기준에서 단일 중합체-활성제 군만을 투여함으로써 중합체-활성제의 치료 수준을 유지할 수 있다.
또한, 본 발명은 중합체-활성제 포합체로 치료하는 것에 반응하는 상태를 앓고 있는 환자에게 본원에 제공되는 제약 제제를 투여하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 주사를 통해 치료 유효량의 중합체-활성제 포합체 (바람직하게는, 제약 제제의 일부로서 제공됨)를 투여하는 것을 포함한다. 투여 방법은 특정 중합체-활성제 조성물의 투여에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 임의의 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 당업자는 특정 중합체-활성제 포합체가 어떤 상태를 효과적으로 치료할 수 있는지를 인지한다. 투여될 실제 투여량은 대상체의 연령, 체중 및 일반적인 상태, 뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도, 건강 관리 전문가의 소견, 및 투여될 포합체에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 당업자가 알고 있고(거나) 관련된 참고서 및 문헌에 기술되어 있다. 일반적으로, 치료 유효량은 약 0.001 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 mg/일 내지 75 mg/일, 보다 바람직하게는 0.10 mg/일 내지 50 mg/일 범위의 투여량일 것이다.
임의의 제시된 포합체 (또한, 바람직하게는 제약 제제의 일부로서 제공됨)의 단위 투여량은 임상의의 소견, 환자의 필요 등에 따라 다양한 투여 일정으로 투여될 수 있다. 구체적인 투여 일정은 당업자가 알 것이거나, 또는 통상의 방법을 사용하여 실험적으로 결정할 수 있다. 예시적인 투여 일정에는 비제한적으로 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 1주 1회, 1개월 2회, 1개월 1회, 및 그의 임의의 조합으로 투여하는 것이 포함된다. 임상 종말점이 달성되면, 상기 조성물의 투여를 중지한다.
상기 포합체가 치료제로부터 절달될 수 있는 중합체를 포함하는 경우에, 조성물의 이점은 포합체의 나머지로부터 중합체 절단시 크기 감소의 결과로서 본체로부터 제거되는 상대적으로 큰 중합체에 대한 능력이다. 임의로, 각 중합체의 절단은 생리적으로 절단가능하고(거나) 효소적으로 분해가능한 연결, 예컨대 우레탄, 아미드, 카르보네이트 또는 에스테르-함유 연결의 사용을 통해 용이해진다. 이러한 방식으로, (개별 중합체의 절단을 통한) 포합체의 제거는 목적하는 제거 특성을 제공하는 중합체 분자 크기 및 관능기 유형을 선택함으로써 조절될 수 있다. 당업자는 중합체의 적절한 분자 크기 뿐만 아니라 절단가능한 관능기를 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 통상의 실험을 사용하여 먼저 상이한 중합체 중량 및 절단가능한 관능기로 다양한 포합체를 제조한 다음, 환자에게 중합체 유도체를 투여하고 주기적으로 혈액 및(또는) 소변 샘플을 채취하여 (예를 들어, 주기적 혈액 또는 소변 샘플 채취를 통해) 제거 프로파일을 얻음으로써 적절한 분자 크기 및 절단가능한 관능기를 측정할 수 있다. 각 시험된 포합체에 대한 일련의 제거 프로파일을 얻으면, 적합한 포합체를 확인할 수 있다.
본 발명은 포합체를 그의 바람직한 특정 실시양태로 기술하지만, 상기 명세서 및 하기의 실험은 본 발명의 범주를 제한하지 않고 설명을 의도하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내에 있는 다른 측면, 이점 및 변형은 본 발명과 관련된 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 실시는 달리 명시하지 않을 경우에, 당업자에게 이해되고 문헌에 설명된 유기 합성의 통상적 기술 등을 사용할 것이다. 하기의 실시예에서, 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관한 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나, 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 하기의 예언적 실시예는 각각 선행 기술에서 예상되지 않은 이점을 제공한다.
실시예 1
선형 모노-PEG-포합된 rhEPO 포합체의 제1 군을 EP 1 333 036의 실시예 8에 따라 제조하였다. 이 제1 조성물 중의 포합체의 중합체성 부분의 중량 평균 분자량은 5,000 달톤이었다.
이 제2 조성물 중의 포합체의 중합체성 부분의 중량 평균 분자량이 30,000 달톤이라는 점을 제외하고는, 선형 모노-PEG-포합된 rhEPO 포합체의 제2 군을 EP 1 133 036의 실시예 8에 따라 제조하였다.
제1 및 제2 군을 합한 다음, 잘 혼합하였다.
제1 군, 제2 군 및 합한 혼합물을 각각 EP 1 333 036의 실시예 11에 기재된 프로토콜에 따라 래트에 투여하였다. 요약하면, 제1 및 제2 군 및 합한 혼합물을 각각 0.05% 래트 혈청 알부민 및 0.05% 트윈 20을 함유하는 생리식염수로 2.5 ㎍/mL (합한 혼합물에 대한 제1 군 포합체 대 제2 군 포합체의 비율을 1:1로 추정함)로 희석하였다. 제1 및 제2 군, 및 합한 혼합물을 각각 단일 꼬리 주사를 통해 2 mL/kg으로 래트의 분리군에 투여하였다.
각 군의 각 래트로부터 투여 후 1, 2, 4, 5, 7, 10, 15, 21, 29 및 35일째에 (꼬리 정맥의 혈액 채취를 통해) 혈액 샘플을 수득하였다. 각 혈액 샘플을 그의 망상적혈구 카운트 및 헤모글로빈 수준에 대해 분석하였다. 각 군에 대한 근사 및 예상 평균값을 도 1 (망상적혈구 카운트) 및 2 (헤모글로빈 수준)에 제시하였다.
도 1 및 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 합한 PEG-EPO 포합체의 혼합물은 단독 투여된 군에 비해 상대적으로 지속된 작용과 연결된 작용의 상대적으로 보다 급속한 개시를 제공한다.
실시예 2
중합체 (PEG)가 상대적으로 작은 중량 평균 분자량 (예를 들어, 약 5,000 달톤)을 갖는 인터페론 포합체의 단일 군을 포함하는 제1 조성물 (단일 인터페론에 부착된 단일 중합체)은 그의 Tmax (즉, 상기 제제가 그의 최대 농도에 이르는 투여 후 시간의 크기)를 통해 증명된 바와 같이 상대적으로 급속한 개시 (예를 들어, 약 5시간)를 갖는 것으로 밝혀졌다.
중합체 (PEG)가 상대적으로 큰 중량 평균 분자량 (예를 들어, 약 40,000 달톤)을 갖는 인터페론 포합체의 단일 군을 포함하는 제2 조성물 (단일 인터페론에 부착된 단일 중합체)은 그의 Tmax를 통해 증명된 바와 같이 상대적으로 긴 개시 (예를 들어, 약 96시간)를 갖는 것으로 밝혀졌다.
각각의 두 중합체 인터페론 군을 합하고 잘 혼합하여 상이한 군으로 이루어진 단일 조성물을 형성시켰다. 환자에게 피하 투여시, 단일 조성물은 급속하게 상대적으로 높은 수준의 PEG-인터페론 포합체를 제공하고 (그에 의해 상대적으로 빠른 최저 치료 농도에 도달함), 시간이 경과함에 따른 지속된 수준 (그에 의해 시간이 경과함에 따라 최저 치료 농도 초과로 농도를 유지함)을 제공할 것으로 기대된다.
실시예 3
중합체 (PEG)가 상대적으로 작은 중량 평균 분자량 (예를 들어, 약 5,000 달톤)을 갖는 G-CSF (예를 들어, 필그라스팀) 포합체의 단일 군을 포함하는 제1 조성물은 그의 Tmax (즉, 상기 제제가 그의 최대 농도에 이르는 투여 후 시간의 크기)를 통해 증명된 바와 같이 상대적으로 급속한 개시를 갖는 것으로 밝혀졌다.
중합체 (PEG)가 상대적으로 큰 중량 평균 분자량 (예를 들어, 약 20,000 달톤)을 갖는 G-CSF (예를 들어, 필그라스팀) 포합체의 단일 군을 포함하는 제2 조성물은 그의 Tmax를 통해 증명된 바와 같이 상대적으로 긴 개시를 갖는 것으로 밝혀졌 다.
두 중합체 G-CSF 군을 각각 합하고 잘 혼합하여 상이한 군으로 이루어진 단일 조성물을 형성시켰다. 환자에게 피하 투여시, 최저점 후 (post-nadir) 절대 중성구 산정치가 정상으로 돌아올 때까지, 단일 조성물은 급속하게 PEG-G-CSF 포합체의 상대적으로 높은 수준을 제공하고 시간이 경과함에 따른 지속된 수준을 제공할 것으로 기대된다.
실시예 4
중합체 (PEG)가 상대적으로 작은 중량 평균 분자량 (예를 들어, 약 750 달톤)을 갖는 인슐린 포합체의 단일 군을 포함하는 제1 조성물은 그의 Tmax (즉, 상기 제제가 그의 최대 농도에 이르는 투여 후 시간의 크기)를 통해 증명된 바와 같이 상대적으로 급속한 개시를 갖는 것으로 밝혀졌다.
중합체 (PEG)가 상대적으로 큰 중량 평균 분자량 (예를 들어, 약 5,000 달톤)을 갖는 인슐린 포합체의 단일 군을 포함하는 제2 조성물은 그의 Tmax를 통해 증명된 바와 같이 상대적으로 긴 개시를 갖는 것으로 밝혀졌다.
두 중합체 인슐린 군을 각각 합하고 잘 혼합하여 상이한 군으로 이루어진 단일 조성물을 형성시켰다. 환자에게 피하 투여시, 단일 조성물은 급속하게 PEG-인슐린 포합체의 상대적으로 높은 수준을 제공하고 시간이 경과함에 따른 지속된 수준을 제공할 것으로 기대된다.

Claims (58)

  1. 각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 중합체-활성제 포합체의 제1 군; 및
    각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 중합체-활성제 포합체의 제2 군
    을 포함하며, 여기서 상기 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량이 상기 제2 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량과 상이한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 각 중합체가 약 100 달톤 내지 120,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 100 달톤 초과 내지 약 120,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지며, 여기서 상기 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량이 상기 제2 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량과 상이한 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 각 중합체가 약 100 달톤 내지 20,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 100 달톤 초과 내지 약 120,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지며, 여기서 상기 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량이 상기 제2 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량과 상이한 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 각 중합체가 약 100 달톤 내지 20,000 달톤 미만 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 20,000 달톤 초과 내지 약 100,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 제1 군에서의 각 중합체가 약 1,000 달톤 내지 약 15,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 약 25,000 달톤 초과 내지 약 50,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 제1 군에서의 각 중합체가 약 2,500 달톤 내지 약 10,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 30,000 달톤 초과 내지 약 40,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 제1 군에서의 각 중합체가 약 5,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖고, 제2 군에서의 각 중합체가 약 30,000 달톤 내지 약 40,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 500 달톤 내지 약 100,000 달톤인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 2,000 달톤 내지 약 100,000 달톤인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 10,000 달톤 내지 약 100,000 달톤인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 20,000 달톤 내지 약 100,000 달톤인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 30,000 달톤 내지 약 100,000 달톤인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 20,000 달톤 내지 약 40,000 달톤인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량과 제2 군에서의 중합체의 중량 평균 분자량의 절대차가 약 25,000 달톤 내지 약 35,000 달톤인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군과 제2 군의 몰비가 약 1000:1 내지 약 100:1인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군과 제2 군의 몰비가 약 100:1 내지 약 10:1인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군과 제2 군의 몰비가 약 10:1 내지 약 1:1인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군과 제2 군의 몰비가 약 1:1 내지 약 1:10인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군과 제2 군의 몰비가 약 1:10 내지 약 1:100인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군과 제2 군의 몰비가 약 1:100 내지 약 1:1000인 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군에서의 각 중합체가 폴리(알킬렌 옥시드), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알콜), 폴리옥사졸린, 폴리(아크릴로일모르폴린), 및 폴리(옥시에틸화 폴리올)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 각 중합체가 폴리(에틸렌 글리콜)인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 각 폴리(에틸렌 글리콜)이 말단-캡핑 부분으로 말단에서 캡핑된 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 각 말단-캡핑 부분이 알킬옥시, 치환된 알킬옥시, 알케닐옥시, 치환된 알케닐옥시, 알키닐옥시, 치환된 알키닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 각 말단-캡핑 부분이 알콕시인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 각 알콕시가 메톡시인 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 말단-캡핑 부분이 히드록시인 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군에서의 각 중합체가 단독중합체, 교대 공중합체, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 교대 삼중합체, 랜덤 삼중합체, 및 블록 삼중합체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 구조를 갖는 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 제1 군에서의 각각의 중합체-활성제 포합체가 단일 활성제에 부착된 단일 중합체를 포함하는 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 제2 군에서의 각각의 중합체-활성제 포합체가 단일 활성제에 부착된 단일 중합체를 포함하는 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 제1 군 및 제2 군 모두에서의 각각의 중합체-활성제 포합체가 단일 활성제에 부착된 단일 중합체를 포함하는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 중합체가 폴리(에틸렌 글리콜)인 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 폴리(에틸렌 글리콜)이 선형인 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 활성제가 적혈구조혈 활성을 갖는 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 활성제가 에리트로포이에틴인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 에리트로포이에틴이 재조합적으로 유도된 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 활성제가 소분자인 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 활성제가 펩티드인 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 활성제가 단백질인 조성물.
  40. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 더 포함하는 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 부형제가 당인 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 동결건조 형태인 조성물.
  43. 제1항에 있어서, 액체 희석제를 더 포함하는 조성물.
  44. .
  45. 제37항에 있어서, 액체 희석제가 주사용 정균수, 덱스트로스 5% 수용액, 인산염 완충 식염수, 링거액, 식염수, 멸균수, 탈이온수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  46. 제1항에 있어서, 단위 투여형인 조성물.
  47. 제40항에 있어서, 유리 바이알 내에 수용된 조성물.
  48. (i) 중합체-활성제 포합체의 제1 군을 제공하는 단계;
    (ii) 중합체-활성제 포합체의 제2 군을 제공하는 단계; 및
    (iii) 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군을 합하여 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군의 혼합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 혼합물의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 중합체-활성제 포합체의 제1 군 및 제2 군을 혼합하여 실질적으로 균질한 혼합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 부형제가 당인 방법.
  52. 제48항에 있어서, 혼합물을 동결건조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  53. 치료 유효량의 제40항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 제약 제제의 전달 방법.
  54. (i) 각 중합체-활성제 포합체가 소정의 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제1 군을 환자에게 투여하는 단계; 및
    (ii) 각 중합체-활성제 포합체가 제1 군에서의 1종 이상의 중합체의 중량 평균 분자량보다 큰 중량 평균 분자량을 갖는 1종 이상의 중합체로 이루어진 활성제 중합체 포합체의 제2 군을 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 활성의 최초 개시 및 활성의 지연된 개시를 제공하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 제1 군 및 제2 군을 연속적으로 투여하는 방법.
  56. 제54항에 있어서, 제1 군 및 제2 군을 동시에 투여하는 방법.
  57. 제54항에 있어서, 제1 군 및 제2 군을 주사를 통해 투여하는 방법.
  58. 제1항의 조성물을 포함하는 겔.
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