CN105582547B - 一种持续恒速释放药物的药物载体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种持续恒速释放药物的药物载体，可用于多肽和蛋白质类药物的释放。该药物载体由药物‑聚合物缀合物和氢键给体分子组成。药物‑聚合物缀合物通过药物与聚合物反应制备，所用的聚合物为可作为氢键受体与氢键给体分子形成氢键的聚合物，且该聚合物分子量分布小于1.2；也可以直接使用带有聚合物链的药物，如PEG化药物。氢键给体分子为具有多个羟基基团的小分子化合物或具有多个羟基基团的分子量分布小于1.2的聚合物。利用层层组装的方法将药物‑聚合物缀合物和氢键给体分子组装为薄膜，得到含药物的载体。体外释放实验显示药物释放速度始终保持恒定，无突释，且释放完全。体内释放实验表明，在药物释放完之前，药物的血药浓度基本保持不变。

Description

一种持续恒速释放药物的药物载体
技术领域
本发明涉及药物，特别是多肽类药物的缓释载体，属于生物医药技术领域。
背景技术
多肽类药物在消化道中易被各种酶分解，因此口服给药的生物利用度很低，目前主要通过注射给药。注射给药时由于肾脏清除、网状内皮系统识别以及酶的降解，药物也很快就被从血液循环中清除，导致血药浓度迅速降低。因此此类药物半衰期很短，为达到疗效常需频繁注射，造成患者痛苦增加，降低了患者的依从性。
解决这一问题的一个方法是对药物分子进行修饰。例如通过对药物分子进行PEG化修饰可延长药物的半衰期。另一个重要方法是利用药物载体保护药物免于酶的降解，同时控制药物的释放，通过药物的缓释达到长时间维持药物血药浓度的目标。在此方面最成功的是微球载体。这类载体用可降解性材料，如聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)等制备，通过载体材料的逐步降解实现药物的缓释。然而此类载体仍存在许多严重不足。例如在微球制备中常使用有机溶剂，导致药物失活。药物包载效率低，包载量有限。释放过程中载体降解产生的酸也可导致药物失活。特别严重的是此类载体常存在严重的突释现象，最初24小时的释药量可达总药物负载量的10-80％。初期的突释可能导致血药浓度过高，进而产生明显的毒副作用。释放后期释放速度降低，导致血药浓度低于有效血药浓度，从而失去治疗作用。有的载体还有严重的释放不完全的问题，这样也降低了药物的利用效率。
理想的载体应能自始至终都以恒定的速度释放药物，这样血药浓度的波动将减小到最低程度，有利于将血药浓度始终维持在治疗窗口之中。本发明提出的药物载体即可实现这一目标。
发明内容
本发明提出的药物载体由药物-聚合物缀合物和氢键给体分子组成。氢键给体分子可以是具有多个羟基基团的化合物，如六个碳及以上的多元醇，单苯环的多元酚，多苯环的多元酚，以及具有多个羟基或酚羟基的分子量分布小于1.2的聚合物。药物-聚合物缀合物通过药物与聚合物反应制备，所用的聚合物为可作为氢键受体与氢键给体分子形成氢键的聚合物，例如聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的共聚物中的一种或者两种，且该聚合物的分子量分布小于1.2。形成的药物-聚合物缀合物应保持药物的药理活性。如药物本身已包含这样的聚合物链，例如PEG化药物，则可直接使用。
利用层层组装的方法将药物-聚合物缀合物和氢键给体分子组装为薄膜，得到含药物的载体。使用水为溶剂溶解药物-聚合物缀合物和氢键给体分子，分别得到其溶液。使用水溶液为溶剂有利于保持药物的药理活性。对药理活性不受有机溶剂影响的药物，也可使用甲醇、乙醇等有机溶剂。利用药物-聚合物缀合物和氢键给体分子之间的氢键相互作用将它们一层一层地沉积在基材上，形成药物-聚合物缀合物/氢键给体分子薄膜。可以采用浸提法，旋涂法，喷涂法，滴膜法，刷膜法在基材上沉积薄膜。
在水溶液中该薄膜可缓慢解离，因此将药物-聚合物缀合物释放出来。体外释放实验表明药物释放速度始终保持恒定，无突释，且释放完全。此类载体的释放动力学特性优势在于无突释，避免了由于血药浓度过高导致的毒副作用。由于始终恒速释放且释放完全，因此血药浓度可长时间维持恒定，保证几乎所有的药物发挥治疗作用。体内释放实验表明，在药物释放完之前，药物的血药浓度基本保持不变。
基材可选用宏观材料，也可选用微球和微针。选用宏观材料为基材时可通过手术将载体移植到皮下或植入到特定部位进行释放。使用微球作为基材时，可通过注射将载体输送到皮下等部位进行释放。也可选用微针作为基材，将薄膜制备在微针表面，通过微针进行透皮给药。
附图说明
图1、PEG化鲑降钙素的体外释放动力学曲线。
图2、移植了PEG化鲑降钙素/单宁酸薄膜的大鼠血液中PEG化鲑降钙素的浓度随时间变化曲线。
图3、移植了PEG化鲑降钙素/单宁酸薄膜的大鼠血液中钙离子浓度随时间变化曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。但本发明并不限于下列实施例。
实施例1
将PEG化鲑降钙素溶解在水中，配制成5mg/mL溶液。将单宁酸溶解在水中，配制成5mg/mL溶液。将基底在单宁酸溶液中浸泡10分钟，水洗4分钟，然后在PEG化鲑降钙素溶液中浸泡10分钟，再水洗4分钟。重复这一交替沉积过程即得到PEG化鲑降钙素/单宁酸薄膜。
实施例2
将实施例1中得到的PEG化鲑降钙素/单宁酸薄膜浸泡在磷酸缓冲溶液中进行体外释放实验。用高效液相色谱检测磷酸缓冲溶液中PEG化鲑降钙素的浓度，得到PEG化鲑降钙素的释放动力学曲线如图1所示。可以看到，PEG化鲑降钙素始终以恒定的速度进行释放，没有突释，且能完全释放。
实施例3
将实施例1中得到的PEG化鲑降钙素/单宁酸薄膜通过手术移植到大鼠皮下进行体内释放实验。定期取血检测大鼠血液中PEG化鲑降钙素的浓度以及钙离子浓度。大鼠血液中PEG化鲑降钙素的浓度以及钙离子浓度随时间变化分别如图2和图3所示。可以看到，在10天时间内大鼠血液中PEG化鲑降钙素的浓度维持在10ng/mL水平，与此同时，大鼠血钙水平降低了20％，且在10天时间内维持恒定，显示释放出的PEG化鲑降钙素具有生理活性。

Claims (3)

1.一种持续恒速释放药物的药物载体，其特征在于由药物-聚合物缀合物和氢键给体分子组成，药物-聚合物缀合物与氢键给体分子的分子量分布均小于1.2，通过层层组装技术将药物-聚合物缀合物和氢键给体分子在基材上沉积为薄膜，药物-聚合物缀合物作为氢键受体与氢键给体分子通过氢键结合在一起；药物以恒定速度持续释放，无突释，且释放完全；所述药物为鲑降钙素，所述聚合物为聚乙二醇，所述氢键给体分子为单宁酸。
2.如权利要求1所述的持续恒速释放药物的药物载体，其特征在于药物-聚合物缀合物通过药物与聚合物反应制备，且该聚合物分子量分布小于1.2。
3.如权利要求1所述的持续恒速释放药物的药物载体，其特征在于基材包括微球、微针。
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