JP4785206B2 - 修飾されたエキセンディン(Exendins)及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は長効インスリン分泌促進ペプチド誘導体及び製剤的に許容される塩に関わり、具体的に言えば、ポリエチレングリコールによって修飾されたインスリン分泌促進ペプチド化合物及びその製剤的に許容される塩に関わる。本発明はまた、その調製方法、及び該当化合物がすい臓の高血糖素の類似ペプチド−1(Glucagon-like Peptide1, GLP−1)の受容体に作用することによって、β−細胞のインスリンの分泌を刺激し、血糖を調整して、II型糖尿病の予防、治療に応用することに関する。
近年以来、生活レベルの向上、生活様式の現代化及び社会の老齢化に伴って、世界各地の糖尿病の病気にかかる比率が年年増えている。特にその貧乏から豊かになる発展途上国での上昇率が更に著しい。糖尿病は腫瘍、心脳血管病気に継ぎ、第三位のひどい慢性非伝染病で、致死、障害を起こす主な原因の一つになっている。1997年のWHOの報告によれば、全世界での糖尿病患者が既に1.35億人あり、2000年には、更に1.75億人に達すると予測された。中国の最新調査報告によれば、20歳以上の自然人群れの中に、糖尿病の病気にかかる比率が3.21%であり、初歩的に推定すると、中国の糖尿病患者は少なくとも2000万人以上あり、その中の95%以上がII型糖尿病患者であることを現している。統計によると、アメリカでは1987年から1992年まで、毎年直接或いは間接に糖尿病に使う経費支出は10億ドルから920億ドルに増えてきた。中国でも近年糖尿病の治療費用が顕著なスピードで増えている。1993年の関連資料に対する統計、分析によれば、当年、直接糖尿病に使われた治療費用が22.16億元に達する。なお、この費用は糖尿病による併発症の治療費用、病院以外での治療と保健支出、及び間接的社会経済損失を含まない。
本発明の目的は効果が長いポリエチレングリコールによって修飾されたインスリン分泌促進ペプチド化合物及びその製剤的に許容される塩を提出することにある。これらはすい臓の高血糖素の類似ペプチド−1(GLP−1)の受容体をアクティベーションして、インスリンの分泌を促進し、血糖を降下させる役割を有するので、II型糖尿病の治療或いはII型糖尿病の予防に適用できる。このような化合物が体の中で更に長い滞在時間を持ち、効果を発揮できる理由は、ポリエチレングリコールによって修飾された後、腎臓を経由して排出される時間を遅らせたばかりでなく、もっと重要な理由は、そのポリペプチド骨格が体の中でもっといい酵素と化学安定性があるため、ポリエチレングリコールの修飾による長効の役割を保証するので、患者の注射回数を減らすことができ、患者の便利を図り、治療の品質と効果を向上することができる。
1)スルフヒドリルはポリペプチドチェーンからできて、下記の式で表されるアミノ酸を導入する。
2)スルフヒドリルが改良されたポリペプチド中のアミノ酸の側鎖からできて、例えば、スルフヒドリルがライシーンの側鎖アミノ基に連結される。側鎖が修正されたアミノ酸は下記の式の通りである。
3)スルフヒドリルはポリエチレングリコールからできて、この時のポリペプチドの連結ポイントは、マイクル付加引受体、例えばマレーイミドの中の二本鎖、ハロゲン及びスルフォンエステルより置換された基を含み、ポリペプチドとポリエチレングリコールはスルフィド鎖を形成して連結される。
4)ポリエチレングリコールとポリペプチドがいずれももにスルフヒドリルを含む場合、不対称の−S−S−を形成することによって連結される。
実施例
実施例1
本発明で得られた化合物SEQ ID NO.95の固体相合成調製
(1)合成に用いられるアミノ酸単体
(2)使用薬品:試薬はN,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、ヘキサヒドロピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Rink amide樹脂、ニンビドリン、メタノール、フェニルメチルエーテル、ジイソプロピルシラン、トリフルオロ醋酸である。
(3)操作
A.合成:0.25mmolの規模を例として、0.5gのRinkのアミド樹脂を量って、リアクタの中に入れ、1mmolのアミノ酸を量って、DIC/HOBt方法で活性化し、ポリペプチドの配列に従って、C端からN端まで順次に合成を行う。反応は25℃の室温で行うべきであり、下記のステップに従って操作する。
2.10mlのDMFで3回洗浄し、完全に吸い込む。
4.前記活性化されたアミノ酸溶液をリアクタの中に入れ、1時間揺れて反応させる。
6.もしニンビドリンの反応が陰性を示す場合、次のサイクルを行い、1から5のステップを再度実行する。もしニンビドリンの反応が陽性と表示すれば、3から5までのステップを繰り返す。
B.保護基の除去及びポリペプチドの切除
ポリペプチド付の樹脂1gをリアクタの中に入れ、断裂溶液を入れる。比例は下表の通りである。
C.HPLCの分離精製、冷凍乾燥
得られた粗製品を少量の10%酢酸溶液に溶かし、ポールをつけ、HPLCの分離精製、冷凍乾燥を行ってから製品を得る、得られたポリペプチドは、クロマトグラムと質量スペクトルとを連用して測定したところ、目的の化合物であることが確認できた。
クロマトグラムポール:lina C18 (2), 5μ,100Å
分離波長:λ=220nm、Waters調製システム
ポリエチレングリコールでインスリン分泌促進ペプチドを修飾する方法
ポリエチレングリコールによるポリペプチドの修飾は、通常の方法を採用することができる。本発明は、スルフヒドリルを修飾することでスルフィドを形成する方法によるポリエチレングリコールとポリペプチドとの結合を強調する。具体的に言えば、最適化されたエキセンディン−4誘導体のカルボニル(基)端に1個或いは複数のシスティンを加えた後、マレー酸イミド機能基を含有するポリエチレングリコールでポリエチレングリコールの修飾反応を行い、マイクル付加反応後、スルフィド鎖を形成して、ポリペプチドをポリエチレングリコールとを共有原子価の結合をさせる。通常、所要のポリペプチドを0.1Mの燐酸塩緩衝液に溶かし、酸素除去した状況で、ポリエチレングリコールを入れる。ポリエチレングリコールとポリペプチドのモル比は1:1である。反応のpHは6〜7.5であり、反応液の中にEDTAを入れるとスルフヒドリルの酸化を減少することができる。2時間反応した後、反応液をHPLCで分離、精製し、過剰、未反応のポリエチレングリコールはイオン交換の方法で除去することができる。得られた製品は質量スペクトルで分子量を実証し、RP−HPLC及びゲルクロマトグラムで純度を分析する。SEQ ID NO.95の修飾を例として、1つの43KD PEGで修飾する場合、回収率は70〜90%(ポリエチレングリコールで計算)である。
実施例3
ポリペプチドの安定性の測定
本発明により公開されたエキセンディン−4誘導体は最適化された酵素或いは化学安定性を有する。下記の方法は本発明により公開されたポリペプチドの化学安定性の検査に用いられる。
そのうち、試料1:エキセンディン−4と対照。配列は次の通りである。
結論:
試料1の配列は自然界で分離して得られたポリペプチド配列であるが、そのN末端のHis−Glyはジペプチダーゼの適切な基質であり、かつ、それが含有するMetは酸化し易く、Asnは自体反応し易いため、何れも試料1の不安定の原因となる。2位、14位及び28位の3つの点の交換を通じて、ペプチドの安定性は大きく向上され、かつ、3つとも交換する場合、その安定性の向上程度は、ただHis−GlyをHis−dAlaに交換した時の安定性の向上程度を遥かに超過した。試料2はあまり安定しないが、PEG40Kと結合してから(すなわち試料4)、非常に安定になる、これはPEGがポリペプチドの安定性の向上に非常に大きな役割を有することを表した。
実施例4
ポリペプチド内服ブドウ糖の耐量実験
配列番号がSEQ ID NO 25であるポリペプチドを分子量が40000ぐらいのポリエチレングリコールで修飾してから(番号:試料5)、正常の小鼠に対して内服ブドウ糖の耐量実験を行い、その結果は下表の通りである。
表1. 薬の投与量が異なる試料5を皮下注射の方法で正常の小鼠に投与し、1日目と3日目の内服ブドウ糖耐量及び血糖カーブの下の面積の影響が観察できる。
PEG−エキセンディン−4(PEG−EX−4)の類似物がII型糖尿病db/db小鼠に対する影響
1、テストを受ける動物:
種属、品系:db/db小鼠、出所:南京大学モデル動物センターから提供する、小鼠の体重:35〜50g、オスメスが半分ずつ。動物数:45匹、組当たりに5〜6匹。飼養条件:SPFクラス動物ハウスで飼養する、温度:22〜24℃、湿度:45−80%、日差し:150〜300Lx、12時間昼夜交替。
2、試験方法:
薬の投与量の設置:0.03、0.1、0.3、1と3mg/kgなど5つの薬の投与組を設置する。同時に空白対照組を設置する。薬の投与ルート:皮下注射。薬の投与容積:0.05ml/kg体重。
(1)非禁食の状態でのdb/db小鼠の血糖に対する影響
db/db小鼠は非禁食血糖及び体重によって組を分け、1組には6匹で、オスメスを半分ずつにし、それぞれ空白対象組と5つのPEG−EX−4類似物薬投与組となっている。各組の動物にそれぞれ一回テストを受ける薬物と生理塩水を皮下注射し、薬を投与する前及び投与した後の1、2、4、8、24時間に血糖を測し、それから24時間置きにその非禁食血糖を測定して、テストを受ける動物の血糖降下作用の維持時間を観察するとともに、各組の動物の薬を投与した後の摂食量及び体重の変化を測定する。
(2)禁食の状態でのdb/db小鼠の血糖に対する影響
db/db小鼠は非禁食、禁食の血糖及び体重によって組を分け、1組には6匹で、オスメスを半分ずつにし、それぞれ空白対象組と5つのPEG−EX−4類似物薬投与組となっている。禁食して5時間後の各組の動物にそれぞれ一回テストを受ける薬物と生理塩水を皮下注射し、薬を投与する前及び投与した後の1、2時間に血糖を測り、それから24時間置きにその非禁食と禁食の血糖を測定して、テストを受ける動物の血糖降下作用の維持時間を観察するとともに、各組の動物の薬を投与した後の摂食量及び体重の変化を測定する。
(3)禁食の状態でのdb/db小鼠の糖耐量に対する影響
db/db小鼠は禁食の血糖及び体重によって組を分け、1組には6匹で、それぞれ空白対象組と5つのPEG−EX−4類似物薬投与組となっている。禁食して5時間後にそれぞれ一回テストを受ける薬物と生理塩水を皮下注射し、薬を投与して15分後にブドウ糖を2.5g/kgを内服させ、ブドウ糖を内服して0、30、60と120分の時に血糖値を測る。薬を投与して3、6及び9日目に、再度内服糖耐量の試験をそれぞれ行う。テストを受ける動物のdb/db糖耐量に対する影響及びその作用の維持時間を観察し、各組の動物の薬を投与した後の摂食量及び体重の変化を測定する。
3、試験結果:図面2〜5及び表1〜表6を参照。PEG−EX−4類似物がdb/db小鼠の血糖に対する影響
(1)禁食と非禁食の状態でのdb/db小鼠の血糖に対する影響
PEG−エキセンディン−4(PEG−EX−4)の類似物のKKAy小鼠血糖に対する影響の試験結果
1、試験方法:
KKAy小鼠に投与量の異なるPEG−EX−4類似物を一回皮下注射した後、異なる時間帯にその血糖変化状況を測定する。
2、試験結果:
(1)図6を参照。KKAy小鼠にPEG−EX−4類似物1100μg/kgを1回皮下注射した後、その血糖降下作用が3〜4日間ぐらい維持できる。
(2)図7を参照。KKAy小鼠にPEG−EX−4類似物3300μg/kgを1回皮下注射した後、その血糖降下作用が3〜4日間ぐらい維持できる。
Claims (6)
- ポリエチレングリコールの分子量範囲が40,000ダルトンである、請求項2に記載のインスリン分泌促進ペプチド。
- インスリン分泌促進ペプチドの製剤的に許容される塩を含む、請求項1〜請求項3のいずれかに記載のインスリン分泌促進ペプチド。
- 固体相と液相の合成、HPLC、イオン交換、ゲル濾過精製及び冷凍乾燥を含む、請求項1または2に記載のインスリン分泌促進ペプチドの調製方法。
- 請求項1または2に記載のインスリン分泌促進ペプチド及び/またはその製剤的に許容される塩の、II型糖尿病の治療及び/または予防に用いられる医薬の製造における使用。
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