CN117143221A - 一种glp-1r、gipr和gcgr三重激动剂化合物 - Google Patents

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郑勇
吴文奎
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Abstract

本发明提供一种能同时激活GLP‑1R、GIPR和GCGR的化合物，其特征在于，具有以下通式：Y‑X2‑E‑G‑T‑F‑X7‑S‑D‑X10‑S‑I‑X13‑Nle‑E‑X16‑X17‑A‑Q‑Q‑X21‑F‑Nle‑E‑W‑L‑Nle‑K‑G‑G‑P‑S‑S‑Aib‑X35‑P‑P‑P‑S‑NH2，并在17位侧链上包括十八烷二酸+γGlu+AEEA+AEEA。本发明提供的化合物对GLP‑1，GIP和GCG的受体均具有很好的活性，有很好的潜力作为三重激动剂用于T2D和减重的治疗。

Description

一种GLP-1R、GIPR和GCGR三重激动剂化合物
技术领域
本发明属于蛋白质多肽药物领域，具体涉及能同时激活GLP-1受体、GIP受体和GCG受体三者的化合物。
背景技术
糖尿病是现代社会具有代表的代谢性疾病，随着患病率持续上升所产生的治疗成本也在迅速增加。T2D(2型糖尿病)约占糖尿病总人数的90％，目前治疗T2D的标准包括减少饮食和增加运动量以及口服降糖药物如促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶(二肽基肽酶4)抑制剂等和注射降糖药物如胰岛素及其类似物、GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)激动剂等，但是很多T2D患者仍然得不到有效的控制。另外，90％的T2D患者超重或者肥胖，脂肪的减少有利于血糖更有效的控制，并能减少心血管等糖尿病并发症的发生。因此开发降低血糖和增加脂肪代谢的药物将更能有效的治疗T2D。
GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(人葡萄糖依赖性胰岛素多肽)被称为肠促胰岛素，是由摄入的食物刺激肠道分泌的多肽类激素，在葡萄糖存在的情况下促进胰腺分泌胰岛素、保护胰腺β细胞，并且能抑制胰高血糖素分泌、促进胃排空和抑制食物的摄取。肠促胰岛素在体内血糖的稳态中发挥重要的作用，通过调节葡萄糖调节和能量代谢改善肥胖和糖尿病。天然的GLP-1和GIP在体内易被普遍存在的蛋白酶DPP-4降解，在体内的半衰期只有几分钟，因此只能用于短期血糖控制。由蜥蜴毒液中提取的与GLP-1有50％同源序列的毒蜥外泌肽-4具有强效GLP-1激动效果，并且不易被水解酶识别。基于GLP-1和毒蜥外泌肽-4改造的GLP-1激动剂已广泛应用于临床，能有效的控制血糖，然而具有恶心、呕吐等胃肠道副作用，不能有效的控制体重。
胃泌素调节素(oxyntomodulin，OXM)是小肠l细胞分泌的37个氨基酸组成的多肽，包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列和c端延伸的8个氨基酸部分，与GLP-1具有50％的同源性。OXM能够同时激活GLP-1R和GCGR(胰高血糖素受体)，具有一定的减缓体重增加和降糖效果。OXM激活受体后，能促进肝糖原分解和糖异生作用，促进脂肪分解和脂肪酸氧化；加速氨基酸进入肝细胞，发挥产热作用，具有较好的体重减轻和食欲抑制作用。与单纯的GLP-1R激动剂相比，OXM干预体重、调节脂质代谢、改善糖耐量的效果较好，但降血糖活性相对较弱，且半衰期较短。
基于GLP-1、GIP和OXM在血糖和脂肪代谢中的重要作用，设计能同时激活GLP-1R、GIPR(人葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体)和GCGR三重激动剂，将增强肥胖和糖尿病的治疗前景。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种OXM类似物，对GLP-1、GIP和GCG的受体具有三重激动活性。
本发明中采用天然氨基酸简写的一般形式，如下：
本发明中还包括非常见氨基酸，具体如下：
中文名 简写
氨基异丁酸 Aib
正亮氨酸 Nle
α-甲基-亮氨酸 α-meL
鸟氨酸 Orn
本发明中部分简写释义如下：
本发明中所述的D型或L型是指氨基酸旋光性，按Fischer投影式：羧基在上方，氨基在左侧的是L型氨基酸，氨基在右侧的是D型氨基酸。通常情况下，按理论上的合成路线，通过D型甘油醛合成的构型就是D型，通过L型甘油醛合成的就是L型。但本申请并不排除其他合成方式的可能性。本发明中未特别说明的氨基酸均为L型氨基酸。
本发明中，staple改造是指利用不同的化学键将不同区域的片段折叠到一起从而形成带有多级结构的多肽，相比线性肽，它更加稳定，生物活性更好。在这些订书肽中，碳碳双键形成的订书肽相比较其它的更加容易进入细胞内，与其蛋白的结合更加紧密，能长期稳定的存在于胞内。
本发明中，氨基酸侧链中的“二酸”是指octadecanedioic acid，结构是
一方面，本发明提供了一种能同时激活GLP-1R、GIPR和GCGR的化合物。
所述的化合物具有以下通式：
Y-X2-E-G-T-F-X7-S-D-X10-S-I-X13-Nle-E-X16-X17-A-Q-Q-X21-F-Nle-E-W-L-Nle-X28-G-G-P-S-S-Aib-X35-P-P-P-S-NH2，并在17位侧链上包括十八烷二酸+γGlu+AEEA+AEEA。
所述的X2选自Y或Aib或βAla。
所述的X7选自T或K，所述的T为D型或L型。
所述的X10选自Y或订书肽；订书肽优选为R5。
所述的X13选自Y或订书肽或αmeL，订书肽优选为S5。
所述的X16选自K或εK。
所述的X17选自orn或无。
所述的X21选自A或订书肽，订书肽优选为R8。
所述的X28选自K或订书肽，订书肽优选为S8。
所述的X35选自D型或L型的A。
所述的R5的结构为：
所述的S5的结构为：
所述的R8的结构为：
所述的S8的结构为：
在一些实施例中，所述的化合物第29位氨基酸和第30位氨基酸之间的连接酰胺键由CH2-CH2替代。
优选地，所述的化合物选自以下化合物：
另一方面，本发明提供了前述的化合物在制备控血糖药物中的应用。
所述的控血糖药物包括但不限于用于糖尿病和/或糖尿病并发症的药物。
优选地，所述的控血糖药物为用于T2D治疗或预防或预后的药物。
所述的药物中包括前述的化合物。
所述的药物中还可以包括其他药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的药学上可接受的载体可以是纳米药物载体材料或者天然高分子药物微球载体材料或者其他任何可行的载体材料。
所述的赋形剂包括但不限于：黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂。
再一方面，本发明提供了前述的化合物在制备减肥药物中的应用。
所述的减肥药物中包括前述的化合物。
所述的药物中还可以包括其他药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的药学上可接受的载体可以是纳米药物载体材料或者天然高分子药物微球载体材料或者其他任何可行的载体材料。
所述的赋形剂包括但不限于：黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂。
又一方面，本发明提供了前述的化合物在制备用于维持体型的保健品中的应用。
又一方面，本发明提供了一种药物。
所述的药物中包括前述的化合物。
所述的药物包括但不限于控血糖药物、减肥药物。
所述的控血糖药物包括但不限于用于T2D治疗或预防或预后的药物。
所述的减肥药物可用于治疗肥胖相关疾病。
所述的肥胖相关疾病包括但不限于过度肥胖、肥胖性肾病、肥胖相关心肌病或肥胖引发的高血压、高脂血症、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征、胆结石、骨关节炎。
所述的药物中还可以包括其他药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的药学上可接受的载体可以是纳米药物载体材料或者天然高分子药物微球载体材料或者其他任何可行的载体材料。
所述的赋形剂包括但不限于：黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂。
又一方面，本发明提供了一种保健品。
所述的保健品中包括前述的化合物。
所述的保健品可以用于维持体重体型。
本发明的有益效果：
由于天然的人GIP、GLP-1、OXM多肽容易被体内的酶降解，限制了其在临床上的应用。本发明通过酶切位点非天然氨基酸替换、侧链修饰等方式进行结构优化改造，通过固相合成得到一系列OXM类似物及衍生物。通过体外细胞靶标效能筛选，本发明的OXM类似物及衍生物对GLP-1、GIP、GCG受体具有三重激动剂活性，表明这些化合物具有潜在的良好的降血糖和减肥效果，其中17位侧链上的脂肪酸链修饰，可增加与血清白蛋白的结合，延长化合物在体内的半衰期，实现每周三次、每周两次、甚至每周一次给药的可能。
附图说明
图1为实施例1中产物HPLC分析图。
图2为实施例1中产物质谱鉴定结果。
图3为GraphPad Prism 8中将信号比值与样品NBB-F002浓度使用四参数方程进行非线性拟合结果。
图4为GraphPad Prism 8中将信号比值与样品NBB-F003浓度使用四参数方程进行非线性拟合结果。
图5为GraphPad Prism 8中将信号比值与样品NBB-F004浓度使用四参数方程进行非线性拟合结果。
图6为GraphPad Prism 8中将信号比值与样品NBB-F005浓度使用四参数方程进行非线性拟合结果。
图7为GraphPad Prism 8中将信号比值与样品NBB-F006浓度使用四参数方程进行非线性拟合结果。
图8为GraphPad Prism 8中将信号比值与样品NBB-F007浓度使用四参数方程进行非线性拟合结果。
图9为GraphPad Prism 8中将信号比值与样品NBB-F009浓度使用四参数方程进行非线性拟合结果。
需要特别说明的是，图2为检测仪器直出，相关数据已标出，不影响本申请结果的判定。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1多肽产品合成
实施例中所使用的试剂具体信息如下：
按照以下步骤进行：
(1)树脂溶胀：
a)称取0.2mmol(0.63g)的Rink-Amide树脂，称好后放入多肽合成管中；
b)向多肽合成管中加入10mL的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和10mL的DCM(二氯甲烷)，室温放置30min；
c)用空气泵抽干溶剂；
d)用10mL DMF冲洗后抽干溶剂；
注：
i)本项目中涉及到的DMF和DCM皆为纯度99.7％的普通试剂；
ii)抽干溶剂是指用空气泵将多肽合成管中的溶剂抽到抽滤瓶中。
(2)脱保护：
a)向多肽合成管中加入10mL的20％哌啶溶液淹没树脂，转移至33℃恒温摇床振荡5min；
b)将多肽合成管从摇床中取出；
c)清洗：先用DMF冲洗树脂三次(每次10mL)，抽干溶剂；再用DCM冲洗树脂三次(每次10mL)，抽干溶剂；最后再用DMF冲洗三次(每次10mL)后抽干溶剂；
d)向多肽合成管中加入10mL的20％哌啶溶液，在33℃恒温摇床内振荡10min取出多肽合成管；
e)清洗：重复“(2)脱保护”中清洗步骤“c)”；
注：
i)20％哌啶溶液配制方法：用量筒量取100mL哌啶，加DMF至量筒刻度500mL。
(3)由肽段序列右侧(C端)第一个氨基酸开始向左侧(N端)合成：
a)称取0.8mmol(310mg)的Fmoc-Ser(boc)-OH(丝氨酸)和0.8mmol(314mg)的缩合剂(HCTU)放入10mL的EP管中，向EP管中加入6mL DMF溶解，充分摇匀，再向EP管中加入1.6mmol(265μL)的DIEA；
b)将上述混合溶液转移至多肽合成管中，再将多肽合成管转移至33℃恒温摇床中振荡1h后取出多肽合成管；
c)清洗：重复“(2)脱保护”中清洗步骤“c)”。
(4)脱保护：重复“(2)脱保护”。
(5)接第27个氨基酸(αmeL)：
a)称取0.6mmol(222mg)的Fomc-ɑ-Me-Leu-OH和0.8mmol(235mg)的缩合剂(HCTU)放入10mL的EP管中，向EP管中加入6mL DMF溶解，充分摇匀，再向EP管中加入1.2mmol(200μL)的DIEA；
b)将上述混合液混合均匀后转移至多肽合成管中；将此多肽合成管转移至33℃恒温摇床振荡1h后取出多肽合成管；
c)清洗：重复“(2)脱保护”中清洗步骤“c)”。
(6)肽链延长：根据多肽序列，接下来所有氨基酸的偶联重复(2)和(3)。
(7)接第39个氨基酸(Aib)：
a)称取0.6mmol(195mg)的Fmoc-Aib-OH和0.6mmol(235mg)的缩合剂(HCTU)放入10mL的EP管中，向EP管中加入6mL DMF溶解，充分摇匀，再向EP管中加入1.2mmol(200μL)的DIEA；
b)将上述混合液混合均匀后转移至多肽合成管中；将此多肽合成管转移至33℃恒温摇床振荡1h后取出多肽合成管。
(8)继续延长肽链：
继续按照序列重复步骤(2)脱保护、步骤(3)氨基酸合成延长肽链，直至最后一个氨基酸合成结束。
注：最后一个氨基酸用的是Boc-His(Trt)-OH，反应步骤和步骤(3)的a)步骤相同。
(9)脱除第20位Lys(Alloc)上的Alloc：
肽链延长完成后，清洗树脂；然后称取0.1mmol(116mg)的四三苯基膦钯加入10mL的EP管中，再向EP管中加入3mL的DCM和3mL的DMF溶解，充分混匀，再向EP管中加入1mmol(124μL)的苯硅烷，充分摇匀，将溶液转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至33℃恒温摇床振荡2h后取出、清洗，然后重复一次(9)。
(10)侧链修饰的连接：
a)等待洗钯结束后，在20位赖氨酸的侧链上偶联第一个AEEA：将0.6mmol(231mg)的Fmoc-AEEA和0.6mmol(235mg)的HCTU用DMF溶解，再加入1.2mmol(200μL)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至恒温摇床室温振荡1h。脱保护：重复(2)操作；
b)第二个AEEA：将0.6mmol(231mg)的Fmoc-AEEA和0.6mmol(235mg)的HCTU用DMF溶解，再加入1.2mmol(200μL)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至恒温摇床室温振荡1h。脱保护：重复(2)操作；
c)Fmoc-Glu-OtBu:将0.6mmol(255mg)的Fmoc-Glu-Otbu和0.6mmol(235mg)的HCTU用DMF溶解，再加入1.2mmol(200μL)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至恒温摇床室温振荡1h。脱保护：重复(2)操作；
d)十八烷二酸单叔丁酯：将0.6mmol(222mg)的十八烷二酸单叔丁酯0.6mmol(235mg)的HCTU用DMF溶解，再加入1.2mmol(200μL)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中；将多肽合成管转移至恒温摇床室温振荡1h；
(11)粗肽的切割
等待洗钯结束后，取出多肽合成管，用DMF冲洗树脂三次(每次10mL)，每次冲洗后都抽干溶剂，再用DCM冲洗树脂三次(每次10mL)，每次冲洗后都抽干溶剂(抽干至树脂为干粉状)；抽干后，在10mL的EP管中配制TFA/H2O/苯酚/Tips(10mL/500μL/500mg/500μL)体积比例的切割试剂；将切割试剂转移至上述多肽合成管中，放入26℃恒温摇床中振荡反应2.5h，取出多肽合成管，管中溶液即为肽链裂解液。
(12)吹干冲洗
a)将10mL肽链裂解液用洗耳球转移到50mL EP管中，室温下用氮气尽量吹干裂解液至5mL以下；
b)向50mL EP管中加入40mL冰乙醚，适当震荡EP管后，将EP管放入离心机，转速为3500转，离心3min；离心完成后倒掉上清液；
c)重复；
d)室温下晾干，晾干后捣碎，共收集粗肽280mg。
(13)分离和冻干
a)将粗肽用4：1的水和乙腈体系溶解，使用岛津半制备液相色谱进行分离。
b)将对应目标产物的色谱峰进行收集，放入冷冻干燥机中冻干。纯肽质量为45mg，总收率为16％。产物HPLC分析图如图1所示，产物质谱鉴定结果如图2所示。
实施例2对人GIP、GLP-1和GCG受体的功能效力(EC50)
本实施例中所用实验试剂如下：
本实施例中使用到的仪器设备信息如下：
本实施例针对的化合物为以下化合物：
检测具体步骤如下：
人的GLP-1R(SEQ ID NO.1)，GIPR(SEQ ID NO.2)，GCGR(SEQ ID NO.3)基因克隆到载体pCDNA3.1载体上，并分别转染到哺乳动物细胞HKE293T细胞中，置于二氧化碳培养箱中培养24小时后，重悬细胞，并取出20μL用于细胞计数，稀释到相应浓度后以每孔10000个细胞，体积5μL铺孔于384孔板中，再依次加入5μL相应浓度梯度的化合物样品，置于37℃孵育30分钟，将Camp-d2，anti-cAMP分别用lysis buffer稀释20倍，加入384孔板中，室温孵育1h后，用TECAN酶标仪进行读数，激发波长为340nm，发射波长为620nm和665nm。计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 8中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出EC50值。其中，NBB-F003对GLP-1，GIP和GCG的受体均具有很好的活性，有很好的潜力作为三重激动剂用于T2D和减重的治疗。结果见图3-9和下表：
序列表
<110> 苏州星洲生物科技有限公司
<120> 一种GLP-1R、GIPR和GCGR三重激动剂化合物
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 472
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ala Gly Ala Pro Gly Pro
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ala Leu Leu Leu Leu Gly Met Val Gly Arg Ala Gly Pro
20 25 30
Arg Pro Gln Gly Ala Thr Val Ser Leu Trp Glu Thr Val Gln Lys Trp
35 40 45
Arg Glu Tyr Arg Arg Gln Cys Gln Arg Ser Leu Thr Glu Asp Pro Pro
50 55 60
Pro Ala Thr Asp Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Trp Pro Asp Gly Glu Pro Gly Ser Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp
85 90 95
Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Pro Gln Gly His Val Tyr Arg Phe
100 105 110
Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu Gln Lys Asp Asn Ser Ser Leu Pro
115 120 125
Trp Arg Asp Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser
130 135 140
Ser Pro Glu Glu Gln Leu Leu Phe Leu Tyr Ile Ile Tyr Thr Val Gly
145 150 155 160
Tyr Ala Leu Ser Phe Ser Ala Leu Val Ile Ala Ser Ala Ile Leu Leu
165 170 175
Gly Phe Arg His Leu His Cys Thr Arg Asn Tyr Ile His Leu Asn Leu
180 185 190
Phe Ala Ser Phe Ile Leu Arg Ala Leu Ser Val Phe Ile Lys Asp Ala
195 200 205
Ala Leu Lys Trp Met Tyr Ser Thr Ala Ala Gln Gln His Gln Trp Asp
210 215 220
Gly Leu Leu Ser Tyr Gln Asp Ser Leu Ser Cys Arg Leu Val Phe Leu
225 230 235 240
Leu Met Gln Tyr Cys Val Ala Ala Asn Tyr Tyr Trp Leu Leu Val Glu
245 250 255
Gly Val Tyr Leu Tyr Thr Leu Leu Ala Phe Ser Val Leu Ser Glu Gln
260 265 270
Trp Ile Phe Arg Leu Tyr Val Ser Ile Gly Trp Gly Val Pro Leu Leu
275 280 285
Phe Val Val Pro Trp Gly Ile Val Lys Tyr Leu Tyr Glu Asp Glu Gly
290 295 300
Cys Trp Thr Arg Asn Ser Asn Met Asn Tyr Trp Leu Ile Ile Arg Leu
305 310 315 320
Pro Ile Leu Phe Ala Ile Gly Val Asn Phe Leu Ile Phe Val Arg Val
325 330 335
Ile Cys Ile Val Val Ser Lys Leu Lys Ala Asn Leu Met Cys Lys Thr
340 345 350
Asp Ile Lys Cys Arg Leu Ala Lys Ser Thr Leu Thr Leu Ile Pro Leu
355 360 365
Leu Gly Thr His Glu Val Ile Phe Ala Phe Val Met Asp Glu His Ala
370 375 380
Arg Gly Thr Leu Arg Phe Ile Lys Leu Phe Thr Glu Leu Ser Phe Thr
385 390 395 400
Ser Phe Gln Gly Leu Met Val Ala Ile Leu Tyr Cys Phe Val Asn Asn
405 410 415
Glu Val Gln Leu Glu Phe Arg Lys Ser Trp Glu Arg Trp Arg Leu Glu
420 425 430
His Leu His Ile Gln Arg Asp Ser Ser Met Lys Pro Leu Lys Cys Pro
435 440 445
Thr Ser Ser Leu Ser Ser Gly Ala Thr Ala Gly Ser Ser Met Tyr Thr
450 455 460
Ala Thr Cys Gln Ala Ser Cys Ser
465 470
<210> 2
<211> 475
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Thr Thr Ser Pro Ile Leu
1 5 10 15
Gln Leu Leu Leu Arg Leu Ser Leu Cys Gly Leu Leu Leu Gln Arg Ala
20 25 30
Glu Thr Gly Ser Lys Gly Gln Thr Ala Gly Glu Leu Tyr Gln Arg Trp
35 40 45
Glu Arg Tyr Arg Arg Glu Cys Gln Glu Thr Leu Ala Ala Ala Glu Pro
50 55 60
Pro Ser Gly Leu Ala Cys Asn Gly Ser Phe Asp Met Tyr Val Cys Trp
65 70 75 80
Asp Tyr Ala Ala Pro Asn Ala Thr Ala Arg Ala Ser Cys Pro Trp Tyr
85 90 95
Leu Pro Trp His His His Val Ala Ala Gly Phe Val Leu Arg Gln Cys
100 105 110
Gly Ser Asp Gly Gln Trp Gly Leu Trp Arg Asp His Thr Gln Cys Glu
115 120 125
Asn Pro Glu Lys Asn Glu Ala Phe Leu Asp Gln Arg Leu Ile Leu Glu
130 135 140
Arg Leu Gln Val Met Tyr Thr Val Gly Tyr Ser Leu Ser Leu Ala Thr
145 150 155 160
Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ile Leu Ser Leu Phe Arg Arg Leu His Cys
165 170 175
Thr Arg Asn Tyr Ile His Ile Asn Leu Phe Thr Ser Phe Met Leu Arg
180 185 190
Ala Ala Ala Ile Leu Ser Arg Asp Arg Leu Leu Pro Arg Pro Gly Pro
195 200 205
Tyr Leu Gly Asp Gln Ala Leu Ala Leu Trp Asn Gln Ala Leu Ala Ala
210 215 220
Cys Arg Thr Ala Gln Ile Val Thr Gln Tyr Cys Val Gly Ala Asn Tyr
225 230 235 240
Thr Trp Leu Leu Val Glu Gly Val Tyr Leu His Ser Leu Leu Val Leu
245 250 255
Val Gly Gly Ser Glu Glu Gly His Phe Arg Tyr Tyr Leu Leu Leu Gly
260 265 270
Trp Gly Ala Pro Ala Leu Phe Val Ile Pro Trp Val Ile Val Arg Tyr
275 280 285
Leu Tyr Glu Asn Thr Gln Cys Trp Glu Arg Asn Glu Val Lys Ala Ile
290 295 300
Trp Trp Ile Ile Arg Thr Pro Ile Leu Met Thr Ile Leu Ile Asn Phe
305 310 315 320
Leu Ile Phe Ile Arg Ile Leu Gly Ile Leu Leu Ser Lys Leu Arg Thr
325 330 335
Arg Gln Met Arg Cys Arg Asp Tyr Arg Leu Arg Leu Ala Arg Ser Thr
340 345 350
Leu Thr Leu Val Pro Leu Leu Gly Val His Glu Val Val Phe Ala Pro
355 360 365
Val Thr Glu Glu Gln Ala Arg Gly Ala Leu Arg Phe Ala Lys Leu Gly
370 375 380
Phe Glu Ile Phe Leu Ser Ser Phe Gln Gly Phe Leu Val Ser Val Leu
385 390 395 400
Tyr Cys Phe Ile Asn Lys Glu Val Gln Ser Glu Ile Arg Arg Gly Trp
405 410 415
His His Cys Arg Leu Arg Arg Ser Leu Gly Glu Glu Gln Arg Gln Leu
420 425 430
Pro Glu Arg Ala Phe Arg Ala Leu Pro Ser Gly Ser Gly Pro Gly Glu
435 440 445
Val Pro Thr Ser Arg Gly Leu Ser Ser Gly Thr Leu Pro Gly Pro Gly
450 455 460
Asn Glu Ala Ser Arg Glu Leu Glu Ser Tyr Cys
465 470 475
<210> 3
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Pro Pro Cys Gln Pro Gln
1 5 10 15
Arg Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Cys Gln Pro Gln Val
20 25 30
Pro Ser Ala Gln Val Met Asp Phe Leu Phe Glu Lys Trp Lys Leu Tyr
35 40 45
Gly Asp Gln Cys His His Asn Leu Ser Leu Leu Pro Pro Pro Thr Glu
50 55 60
Leu Val Cys Asn Arg Thr Phe Asp Lys Tyr Ser Cys Trp Pro Asp Thr
65 70 75 80
Pro Ala Asn Thr Thr Ala Asn Ile Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp
85 90 95
His His Lys Val Gln His Arg Phe Val Phe Lys Arg Cys Gly Pro Asp
100 105 110
Gly Gln Trp Val Arg Gly Pro Arg Gly Gln Pro Trp Arg Asp Ala Ser
115 120 125
Gln Cys Gln Met Asp Gly Glu Glu Ile Glu Val Gln Lys Glu Val Ala
130 135 140
Lys Met Tyr Ser Ser Phe Gln Val Met Tyr Thr Val Gly Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Ser Leu Gly Ala Leu Leu Leu Ala Leu Ala Ile Leu Gly Gly Leu Ser
165 170 175
Lys Leu His Cys Thr Arg Asn Ala Ile His Ala Asn Leu Phe Ala Ser
180 185 190
Phe Val Leu Lys Ala Ser Ser Val Leu Val Ile Asp Gly Leu Leu Arg
195 200 205
Thr Arg Tyr Ser Gln Lys Ile Gly Asp Asp Leu Ser Val Ser Thr Trp
210 215 220
Leu Ser Asp Gly Ala Val Ala Gly Cys Arg Val Ala Ala Val Phe Met
225 230 235 240
Gln Tyr Gly Ile Val Ala Asn Tyr Cys Trp Leu Leu Val Glu Gly Leu
245 250 255
Tyr Leu His Asn Leu Leu Gly Leu Ala Thr Leu Pro Glu Arg Ser Phe
260 265 270
Phe Ser Leu Tyr Leu Gly Ile Gly Trp Gly Ala Pro Met Leu Phe Val
275 280 285
Val Pro Trp Ala Val Val Lys Cys Leu Phe Glu Asn Val Gln Cys Trp
290 295 300
Thr Ser Asn Asp Asn Met Gly Phe Trp Trp Ile Leu Arg Phe Pro Val
305 310 315 320
Phe Leu Ala Ile Leu Ile Asn Phe Phe Ile Phe Val Arg Ile Val Gln
325 330 335
Leu Leu Val Ala Lys Leu Arg Ala Arg Gln Met His His Thr Asp Tyr
340 345 350
Lys Phe Arg Leu Ala Lys Ser Thr Leu Thr Leu Ile Pro Leu Leu Gly
355 360 365
Val His Glu Val Val Phe Ala Phe Val Thr Asp Glu His Ala Gln Gly
370 375 380
Thr Leu Arg Ser Ala Lys Leu Phe Phe Asp Leu Phe Leu Ser Ser Phe
385 390 395 400
Gln Gly Leu Leu Val Ala Val Leu Tyr Cys Phe Leu Asn Lys Glu Val
405 410 415
Gln Ser Glu Leu Arg Arg Arg Trp His Arg Trp Arg Leu Gly Lys Val
420 425 430
Leu Trp Glu Glu Arg Asn Thr Ser Asn His Arg Ala Ser Ser Ser Pro
435 440 445
Gly His Gly Pro Pro Ser Lys Glu Leu Gln Phe Gly Arg Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Gln Asp Ser Ser Ala Glu Thr Pro Leu Ala Gly Gly Leu Pro Arg
465 470 475 480
Leu Ala Glu Ser Pro Phe
485

Claims (18)

1.一种能同时激活GLP-1R、GIPR和GCGR的化合物，其特征在于，具有以下通式：
Y-X2-E-G-T-F-X7-S-D-X10-S-I-X13-Nle-E-X16-X17-A-Q-Q-X21-F-Nle-E-W-L-Nle-X28-G-G-P-S-S-Aib-X35-P-P-P-S-NH2，并在17位侧链上包括十八烷二酸+γGlu+AEEA+AEEA。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X2选自Y或Aib或β-Ala。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X7选自T或K，所述的T为D型或L型。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X10选自Y或订书肽。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X13选自Y或订书肽或αmeL。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X16选自K或εK。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X17选自orn或无。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X21选自A或订书肽。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X28选自K或订书肽。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X35选自D型或L型的A。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，第29位氨基酸和第30位氨基酸之间的酰胺键被CH2-CH2替代。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其特征在于，为以下化合物中的一种：
所述的R5、S5、R8、S8为订书肽。
13.权利要求1-12任一项所述的化合物在制备控血糖药物中的应用。
14.权利要求1-12任一项所述的化合物在制备减肥药物中的应用。
15.权利要求1-12任一项所述的化合物在制备用于维持体型的保健品中的应用。
16.一种药物，其特征在于，包括权利要求1-12任一项所述的化合物。
17.一种保健品，其特征在于，包括权利要求1-12任一项所述的化合物。
18.一种化合物的制备方法，其特征在于，用于制备权利要求1-12任一项所述的化合物。
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