TW202144393A

TW202144393A - Ｇｌｐ－１和ｇｉｐ受體雙重激動劑化合物及其應用

Info

Publication number: TW202144393A
Application number: TW110119502A
Authority: TW
Inventors: 吳方舟; 王雷; 黃旭超; 吳然; 劉仁志; 花海清
Original assignee: 大陸商北京拓界生物醫藥科技有限公司
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2021-12-01
Also published as: CN114222755A; MX2022014368A; EP4159750A1; BR112022023834A2; AU2021278157A1; CN114222755B; JP2023526973A; US20230190879A1; WO2021239082A1; CA3180215A1; CN118530333A; EP4159750A4; CN118754965A; KR20230018395A

Abstract

本公開提供一種GLP-1和GIP受體雙重激動劑化合物及其應用。具體而言，提供一種源自類胰高血糖素肽-1(Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)的多肽類似物及其可藥用鹽，其對人類GLP-1受體和人類血糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP)受體具有激動劑作用，並可以用於肥胖症、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝類疾病的治療。

Description

GLP-1和GIP受體雙重激動劑化合物及其應用

本公開要求2020年05月29日提交的專利申請202010472577.8和2021年03月29日提交的專利申請202110335100.X的優先權。

本公開屬於生物醫藥領域，具體涉及一種對人類的類胰高血糖素肽-1(GLP-1)受體和人類血糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體具有雙重激動劑作用的化合物及其可藥用鹽，並可用於糖尿病和/或肥胖症等代謝類疾病的治療。

糖尿病是由於體內分泌的胰島素不足進而引發的人體葡萄糖，蛋白質和脂質代謝失調的代謝性疾病。根據其病理機制的差異，糖尿病主要劃分為胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)。其中，全球範圍內90-95%的糖尿病患者為非胰島素依賴性糖尿病。非胰島素依賴性糖尿病是一種由胰島β細胞功能受損和長期胰島素抗性導致的長期慢性代謝性疾病，其最主要特徵是體內胰島素量級的缺乏和血漿中的高血糖濃度。研究表明非胰島素依賴性糖尿病與患者的多種高危險性病發症相關，並且會其往往會導致患者罹患心血管疾病、腎臟衰竭、失明、截肢以及其它多種病發症。

引發非胰島素依賴性糖尿病的一類主要原因是肥胖。肥胖的定義為損害人體健康的體內過多或異常的脂肪堆積。根據人的身體品質指數(Body mass index,BMI)，肥胖也可以定義為當人的BMI指數大於或等於30kg/m²。肥胖的出現會顯著增加人類罹患心血管疾病，糖尿病，肌肉骨骼疾患和某些癌症的風險。除此之外，人身體品質指數的升高也會提高某些非傳染性疾病的患病風險。

由於糖尿病及其病發症所帶來的巨大患者數目和其造成的顯著經濟負擔，開發安全，有效的治療糖尿病藥物向來是眾多研究機構和製藥企業關注的焦點領域之一。目前，已經批准上市的糖尿病藥物主要包括化學合成小分子口服降糖藥物，例如雙胍類、磺醯類、胰島素增敏劑、α-糖苷類以及由生物合成生產的重組胰島素及其衍生物等注射類降糖藥物。雖然上述藥物臨床上可以有效控制糖尿病患者血漿中的血糖量級，其長期使用往往伴隨著患者體重增加等不良反應，繼而導致潛在心血管疾病風險的升高以及患者使用依從性的降低。考慮到糖尿病和肥胖之間的潛在病理關係以及肥胖所導致的潛在病發症風險，開發一種既能夠有效控制血糖同時也可以適當降低糖尿病患者體重的藥物對於糖尿病的有效治療和潛在病發症風險的降低具有多重意義，因此是臨床上一個更加優良的研發方向。

類胰高血糖素肽-1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)是一個含有30或31個胺基酸殘基的胃腸道調節多肽。GLP-1的分泌主要由小腸上的L-細胞根據營養的吸收和體內波動的血糖量級進行調節。在食物攝入後，小腸的L-細胞分泌大量的GLP-1以增強胰腺的內分泌功能。GLP-1多肽主要藉由啟動分佈在細胞膜表面的GLP-1受體來完成其在體內控制血糖和降低食欲的生理功能。GLP-1 控制體內血糖量級的機制主要為啟動其分佈在胰島β細胞的GLP-1受體從而促進胰島素的生物合成及分泌。同時GLP-1多肽可在體內高血糖量級的情況下抑制胰高血糖素的分泌，胃排空和食物攝入，並藉由特定的神經系統作用增強體內對葡萄糖的降解。值得注意的是，GLP-1多肽促進胰島素分泌的生理功能是受到血漿葡萄糖濃度控制的，因此與其它糖尿病治療藥物相比，GLP-1多肽不會引發嚴重和持久的低血糖。除此之外，文獻中報導了GLP-1多肽及其類似物對實驗動物β細胞的生長，分化和增殖具有直接的促進作用，表明GLP-1多肽及其類似物可以保護胰島和延緩糖尿病進展的生理功能並抑制β細胞的凋亡。GLP-1多肽還具有潛在的抑制胃泌素和進食刺激的胃酸分泌作用。這些特徵意味著GLP-1多肽還具有防止消化道潰瘍的生理作用。GLP-1多肽還可以啟動在大腦中樞神經系統中分佈的GLP-1受體從而增強飽腹感，降低食物攝入並達到保持或降低體重的生理效果。因此，GLP-1多肽及其類似物廣泛的作用機制及其生理功能意味著GLP-1多肽是一種理想的治療非胰島素依賴性糖尿病以及肥胖型糖尿病的藥物。

GLP-1多肽在控制血糖和降低體重等方面的生理功能為治療非胰島素依賴性糖尿病/肥胖型糖尿病帶來了希望。天然GLP-1成藥性較差，其在體內易被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)降解以至於其在人體內的半衰期僅為1-2分鐘。面對這種困難，醫藥工業界藉由進行酶切位元點胺基酸定點突變，多肽骨架的脂肪酸修飾以及GLP-1多肽和多種蛋白/高分子多聚物結合來構造長效GLP-1類似物及其衍生物。現階段已經上市並在臨床上廣泛應用的長效GLP-1類似物包括一天一次皮下注射給藥的利拉魯肽以及一週一次皮下注射給藥的杜拉魯肽和索馬魯肽等。

臨床上，GLP-1多肽及其衍生物的副作用主要表現在由胃腸道所引發的噁心，嘔吐以及腹瀉。除此之外，已經發現GLP-1多肽及其衍生物還會引發受試者心跳加速，並在特定情況下增加患者胰腺炎的風險。因此，GLP-1多肽及其衍生物的給藥劑量受到其引發的副作用的限制，故而其臨床使用無法實現患者的全效血糖控制和體重減輕。

葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP)和GLP-1多肽都屬於腸降血糖素，其對體內血糖的新陳代謝有關鍵的生理相關作用。GIP在體內主要由42個胺基酸殘基組成，並由十二指腸和臨近空腸K細胞根據血漿中的葡萄糖水平進行分泌。GIP多肽藉由與分佈在胰島β細胞，脂肪組織和中樞神經系統中的GIP受體相結合，從而發揮其生理作用。與GLP-1多肽相似，GIP多肽可以刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而降低血漿中的血糖濃度，並可以保護胰島β細胞，從而控制體內葡萄糖的新陳代謝。除此之外，GIP多肽的生理功能還包括啟動脂肪組織中的GIP受體，從而促進脂肪的新陳代謝。對小鼠進行腦室注射的GIP多肽可以降低受試動物的食物攝入並降低體重，這似乎預示著GIP多肽在降低體重方面也具有生理功能。研究表面，在非胰島素依賴性糖尿病患者體內，GIP多肽的腸促胰島素功能大大降低，從而導致患者缺乏或喪失了腸促胰島素效應。研究表明，在血糖量級恢復正常時，這些糖尿病患者所產生的GIP多肽的抑制性會大大減弱。

因此，臨床上需要一種利用GIP多肽治療非胰島素依賴性糖尿病的方法和一種臨床上有效的降糖藥聯合，來恢復非胰島素依賴性糖尿病患者對GIP多肽的耐受性，並進一步結合GIP多肽的腸促胰島素功效從而得到更強的臨床上的降糖效果。

本公開的目的在於提供一種對人類GIP受體具有激動劑活性的GLP-1類似物的衍生物，其對人類GLP-1受體和人類GIP受體具有雙重激動劑作用。此外，本公開的一些化合物與本領域內已知的GLP-1受體激動劑相比，具有更強的降低血糖和減輕體重的療效。本公開的一些化合物具有極高的血漿穩定性，並具有在人受試者上一週一次皮下注射給藥的藥物代謝動力學特徵。

本公開提供一種具有通式(I)的GLP-1類似物，或其可藥用鹽：

R₁-X₁-X₂-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X₁₀-Ser-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-Glu-Phe-X₂₃-X₂₄-Trp-Leu-X₂₇-X₂₈-X₂₉-X₃₀-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R₂ (I)(SEQ ID NO：19)

其中，

R₁是氫(H)、烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、pGlu或不存在；

R₂是-NH₂、-OH或不存在；

X₁、X₂、X₁₀、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₃、X₂₄、X₂₇、X₂₈、X₂₉和X₃₀獨立的選自任意天然的胺基酸殘基、非天然胺基酸殘基或由天然的胺基酸殘基和/或非天然胺基酸殘基組成的肽段。

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁選自Tyr或His的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Val或Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ser或Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr或Ala的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg、Glu、Gly、Lys或Aib的胺基酸殘基；X₁₇選自Glu、Ile或Gln的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala、Aib或His的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala、Aib或Gln的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln、Glu、Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自 Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Ala、Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Val或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Arg或Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly或Gln的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly、Lys的胺基酸殘基。

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中X₁選自Tyr或His的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Val或Tyr的胺基酸殘基或Y1；X₁₂選自Ser或Ile的胺基酸殘基或Y1；X₁₃選自Tyr或Ala的胺基酸殘基或Y1：X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基或Y1；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg、Glu、Gly、Lys或Aib的胺基酸殘基或Y1；X₁₇選自Glu、Ile或Gln的胺基酸殘基或Y1；X₁₈選自Ala、Aib或His的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala、Aib或Gln的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln、Glu、Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Ala、Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Val或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Arg或Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly或Gln的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly、Lys的胺基酸殘基；Y1是經取代的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，具體而言在Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基的側鏈上帶有修飾基團。在一些實施方案中，Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數(可以提及1、2、3)；b為1或2；c為10-30的整數(可以提及10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30)。

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Y1；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是其中側鏈與具有式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH之取代基連接的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Y1；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₃選自Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基；X₂₇選自Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Y1；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Y1；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Y1；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Y1；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Y1；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Y1；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Y1；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁₀、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₆和X₁₇各自獨立的選自Y1；其中，Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中a為2，b為1或2，c為16-20的整數(可以提及16、17、18、19、20)。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中a為2，b為1或2，c為16、18或20。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁₀為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁₂為Y1：Y1在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁₃為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁₄為Y1；Y1在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁₆為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，X₁₇為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，Y1中Lys殘基的側鏈胺基與取代基藉由形成醯胺鍵共價連接。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：

K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，

K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：

K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，Y1中由Lys殘基的ε胺基與取代基藉由醯胺鍵共價連接，Lys殘基的α胺基與肽鏈連接。

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基； X₁₄選自Y1；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：

K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Y1；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；Y1為K(-OEG- OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：

K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，GLP-1類似物是通式(II)所示(SEQ ID NO：20)：H-YAibEGTFTSDYSIYX₁₄X₁₅X₁₆IAAQEFX₂₃NWLX₂₇AGGPSSGAPPPS-NH₂(II)，其中X₁₄是K或L，X₁₅是D或E，X₁₆是K或R，X₂₃是V或I，X₂₇是I或L。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，GLP-1類似物是選自如下編號1-18所示的化合物：

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，該GLP-1類似物是選自如下編號1#-18#所示的化合物：

在一些實施方案中，本公開的GLP-1類似物選自圖3中7#、12#、13#、14#、15#、16#、17#、或18#所示的化合物。

本公開的一些實施方案還提供一種醫藥組成物，包含：

1)具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，和

2)藥學可接受的賦形劑或藥物載體。

在一些具體實施方式中，該醫藥組成物單位劑量中可含有0.01至99重量%的GLP-1類似物，或醫藥組成物單位劑量中含GLP-1類似物的量為0.1-2000mg，在一些具體實施方式中為1-1000mg。

本公開的一些實施方案還提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，以及包含其的醫藥組成物在製備用於治療非胰島素依賴性糖尿病/II型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、與胰島素抗性相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常的藥物中的用途。

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其用作藥物。

本公開的一些實施方案提供具有通式(I)的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其用作用於治療非胰島素依賴性糖尿病/II型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、與胰島素抗性相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常的藥物。

本公開的一些實施方案提供用於治療非胰島素依賴性糖尿病/II型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、與胰島素抗性相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常的方法，其包括向有其需要的個體施用具有通式(I)的GLP-1類似物、其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。

本公開提供可以同時啟動GLP-1受體和GIP受體的化合物，一些實施方案中，該GLP-1類似物對GLP-1R的激動劑活性高於對GIP受體的激動劑活性。

一些具體實施方案中，本公開的GLP-1類似物對GLP-1R的激動劑活性與對GIP受體的激動劑活性的比值為(1-10)：1、(1.1-10)：1、(1.1-9.5)：1、(1.1-9)：1、(1.1-8.5)：1、(1.1-8)：1、(1.1-7.5)：1、(1.1-7)：1、(1.1-6.5)：1、(1.1-6)：1、(1.2-10)：1、(1.2-9.5)：1、(1.2-9)：1、(1.2-8.5)：1、(1.2-8)：1、(1.2-7.5)：1、(1.2-7)：1、(1.2-6.5)：1、(1.2-6)：1、(1.3-10)：1、(1.3-9.5)：1、(1.3-9)：1、(1.3-8.5)：1、(1.3-8)：1、(1.3-7.5)：1、(1.3-7)：1、(1.3-6.5)：1、(1.3-6)：1、(1.4-10)：1、(1.4-9.5)：1、(1.4-9)：1、(1.4-8.5)：1、(1.4-8)：1、(1.4-7.5)：1、(1.4-7)：1、(1.4-6.5)：1、(1.4-6)：1、(1.5-10)：1、(1.5-9.5)：1、(1.5-9)：1、(1.5-8.5)：1、(1.5-8)：1、(1.5-7.5)：1、(1.5-7)：1、(1.5-6.5)：1、(1.5-6)：1、(2-10)：1、(2-9.5)：1、(2-9)：1、(2-8.5)：1、(2-8)：1、(2-7.5)：1、(2-7)：1、(2-6.5)：1、(2-6)：1、(2.5-10)：1、(2.5-9.5)：1、(2.5-9)：1、(2.5-8.5)：1、(2.5-8)：1、(2.5- 7.5)：1、(2.5-7)：1、(2.5-6.5)：1、(2.5-6)：1、(3-10)：1、(3-9.5)：1、(3-9)：1、(3-8.5)：1、(3-8)：1、(3-7.5)：1、(3-7)：1、(3-6.5)：1、(3-6)：1、(3.5-10)：1、(3.5-9.5)：1、(3.5-9)：1、(3.5-8.5)：1、(3.5-8)：1、(3.5-7.5)：1、(3.5-7)：1、(3.5-6.5)：1、(3.5-6)：1、(4-10)：1、(4-9.5)：1、(4-9)：1、(4-8.5)：1、(4-8)：1、(4-7.5)：1、(4-7)：1、(4-6.5)：1、(4-6)：1、(4.5-10)：1、(4.5-9.5)：1、(4.5-9)：1、(4.5-8.5)：1、(4.5-8)：1、(4.5-7.5)：1、(4.5-7)：1、(4.5-6.5)：1、(4.5-6)：1、(5-10)：1、(5-9.5)：1、(5-9)：1、(5-8.5)：1、(5-8)：1、(5-7.5)：1、(5-7)：1、(5-6.5)：1、(5-6)：1、(5-5.5)：1、(5.1-5.5)：1、(5.2-5.4)：1、(5.2-5.3)：1或者其間的任意數值範圍或數值點，例如約1：1、約1.1：1、約1.2：1、約1.3：1、約1.4：1、約1.5：1、約2：1、約2.5：1、約3：1、約3.5：1、約4：1、約4.5：1、約5：1、約5.2：1、約5.3：1、約5.4：1、約5.5：1、約6：1、約6.5：1、約7：1、約7.5：1、約8：1、約8.5：1、約9：1、約9.5：1、約10：1。上述比值是來自相應的激動劑活性體外測定法的資料歸一化後的比值。例如，相應的激動劑活性可以藉由cAMP-Gs動力學試劑盒測定。在上下文中，表述(1-10)：1和表述1：1至10：1的含義相同。

在另一個實施方案中，本公開提供以上GLP-1類似物及其可藥用鹽。本公開提供的GLP-1類似物屬於兩性化合物，既能表現出酸性，又能表現出鹼性。所屬技術領域具有通常知識者藉由公知技術，可使用酸性或鹼性化合物與本公開提供的GLP-1類似物反應，形成鹽。

根據本公開的含有GLP-1類似物的醫藥組成物可以藉由胃腸外給藥的方式用於治療需要這種治療的患者。胃腸外給藥途徑可選擇皮下注射、肌肉注射或靜脈注射。本公開的多肽雙重激動劑化合物還可以選擇透皮途徑給藥，可選擇離子透入貼劑；或經透黏膜途徑給藥。

採用固相合成的方法合成本公開提供的GLP-1類似物。作為一個示例，合成載體為Rink-amide MBHA(西安藍曉科技)樹脂。合成過程中，使用的胺基酸衍生物的α-胺基由Fmoc基團(芴甲醯羰基)進行保護。作為示例，對於胺基酸的側鏈，根據官能團的不同選取以下保護基團：半胱胺酸側鏈的巰基、天冬醯胺及穀胺醯胺側鏈的胺基、組胺酸側鏈的咪唑基由Trt(三苯甲基)保護；精胺酸側鏈的胍基由Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫化苯并呋喃-5-磺醯基)保護；色胺酸側鏈的吲哚基、賴胺酸側鏈的胺基由Boc(第三丁氧羰基)保護；天冬胺酸及谷胺酸側鏈的羧基、蘇胺酸側鏈的羥基、酪胺酸側鏈的苯酚基、絲胺酸側鏈的羥基由t-Bu(第三丁基)保護。作為示例，合成過程中，首先將多肽C-末端胺基酸殘基的羧基以醯胺鍵的形式縮合至高分子不溶性Rink-amide MBHA樹脂上；然後用含20% 4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)溶液脫去α-胺基上的Fmoc保護基團；接著在過量情況下，該固相載體與多肽序列中的下一個胺基酸衍生物進行縮合形成醯胺鍵，以延伸肽鏈。重複“縮合→洗滌→去保護→洗滌→下一輪胺基酸縮合”的操作，以達到所要合成的多肽鏈長度；最後用三氟乙酸：水：三異丙基矽烷(作為示例，90：5：5，v：v：v)的混合溶液與樹脂反應，將多肽從固相載體上裂解下來；再由5倍體積的冷凍甲基第三丁基醚沉降，得到GLP-1類似物的固體粗品。多肽固體粗品由含0.1%三氟乙酸的乙腈/水的混合溶液溶解後，由C-18反相製備色譜管柱純化分離後得到GLP-1類似物的純品。

根據一些實施方案，本公開還提供一種藥盒(kit-of-parts)，其包含：

- 根據本公開的GLP-1類似物或其可藥用鹽；

- 其他治療劑，該治療劑選自以下的任一項或組合：抗肥胖症劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、降脂劑。其中，該GLP-1類似物或其可藥用鹽與該其他治療劑分別位於不同的容器中。在一些實施方案中，該GLP-1類似物或其可藥用鹽與該其他治療劑單獨地或聯合施用至受試者(例如，同時或順序施用)。

在某些實施方案中，本公開的醫藥組成物和施用裝置(例如，和注射器、注射筆、或自動注射器)組合提供。作為一個示例，本公開的醫藥組成物預填充於施用裝置中，以便於受試者在家自行施用。作為另一個示例，本公開的醫藥組成物和施用裝置分開提供。

圖1顯示了本公開的化合物在飲食誘導的肥胖小鼠中對體重變化率的影響。

圖2顯示了本公開的化合物在飲食誘導的肥胖小鼠中對每日攝食量的影響。

圖3顯示本公開示例性化合物的結構。

為了更容易理解本公開，以下具體定義了一些技術和科學術語。除非在本文中另有明確定義，本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本公開所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。

本公開的胺基酸序列含有二十種胺基酸的標準單字母或三字母代碼，除非明確說明，否則本公開中所有胺基酸殘基較佳構型為L-型。另外，Aib是α胺基異丁酸，D-Ala是D-型丙胺酸，Orn是鳥胺酸，Dap是2,3-二胺基丙酸，Dab是2,4-二胺基丁酸。

術語“激動劑”定義為對GLP-1受體或對GIP受體具有啟動作用的物質。

本公開上下文中使用的術語“GLP-1/GIP雙重激動劑”指可以啟動GLP-1受體和GIP受體的物質或配體。

本公開中，術語“治療”包括抑制、減緩、停止或逆轉現有症狀或病患的進展或嚴重程度。

“天然的胺基酸”是指20種常規胺基酸，即丙胺酸(A)，半胱胺酸(C)，天冬胺酸(D)，谷胺酸(E)，苯丙胺酸(F)，甘胺酸(G)，組胺酸(H)，異亮胺酸(I)，賴胺酸(K)，亮胺酸(L)，甲硫胺酸(M)，天冬醯胺(N)，脯胺酸(P)，穀胺醯胺(Q)，精胺酸(R)，絲胺酸(S)，蘇胺酸(T)，纈胺酸(V)，色胺酸(W)和酪胺酸(Y)。

“非天然胺基酸”是指不是天然編碼的胺基酸、或不在任何生物體的遺傳密碼中發現的胺基酸。例如，非天然胺基酸可以是純合成的化合物。非天然胺基酸的實例包括但不限於，羥基脯胺酸，γ-羧基谷胺酸，O-磷酸絲胺酸，氮雜環丁烷羧酸，2-胺基己二酸，3-胺基己二酸，β-丙胺酸，胺基丙酸，2-胺基丁酸，4-胺基丁酸，6-胺基己酸，2-胺基庚酸，2-胺基異丁酸，3-胺基異丁酸，2-胺基庚二酸，第三丁基甘胺酸，2,4-二胺基異丁酸(Dap)，鎖鏈素(desmosine)，2,2′-二胺基庚二酸，2,3-二胺基丙酸(Dab)，N-乙基甘胺酸，N-甲基甘胺酸，N-乙基天冬醯胺，高脯胺酸，羥基賴胺酸，別羥基賴胺酸(allo-hydroxylysine)，3-羥基脯胺酸，4-羥基脯胺酸，異鎖鏈素(isodesmosine)，別異亮胺酸，N-甲基丙胺酸，N-甲基甘胺酸，N-甲基異亮胺酸，N-甲基戊基甘胺酸，N-甲基纈胺酸，萘基丙胺酸(naphthalanine)，正纈胺酸，正亮胺酸，鳥胺酸(Orn)，D-鳥胺酸，D-精胺酸，對胺基苯丙胺酸，戊基甘胺酸，哌啶酸(pipecolic acid)和硫代脯胺酸。此外，該術語還包括在天然胺基酸(或非天然胺基酸)的C-末端羧基(或N-末端胺基和/或其側鏈官能團)進行化學修飾所得到的衍生物。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如含有1至8個碳原子的烷基，例如1至6個碳原子的烷基，例如1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基例如可以是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可用的(accessible)連接點上被取代，該取代基可以為一個或多個獨立地選自以下的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。本公開經取代的烷基可以是甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基或羥基取代的烷基。

本公開中“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。

本公開所述的胺基酸的“修飾”是指胺基酸的取代、添加或缺失，包括取代或添加20種天然胺基酸中的任意一種或多種。

術語“天然GLP-1”是指肽的胰高血糖素家族或毒蜥外泌肽家族的天然存在的分子，其中，肽的胰高血糖素家族由前胰高血糖素原基因編碼並且包括三種具有高度同源性的小肽，即胰高血糖素(1-29)、GLP-1(1-37)和GLP-2(1-33)；毒蜥外泌肽是在蜥蜴中表達的肽，並且類似於GLP-1，是促胰島素的。在一些實施方案中，術語“天然GLP-1”也指人GLP-1(7-37)和人GLP-1(7-36)。

術語“GLP-1類似物”是指與天然GLP-1相比(特別是與人GLP-1(7-37)和人GLP-1(7-36)相比)，具有最多25個、最多24個、最多23個、最多22個、最多21個、最多20個、最多19個、最多18個、最多17個、最多16個、最多15個、最多14個、最多13個、最多12個、最多11個、最多10個、最多9個、最多8個、最多7個、最多6個、最多5個、最多4個、最多3個、最多2個、或1個胺基酸修飾或化學修飾，該胺基酸修飾可以是胺基酸置換、添加和/或缺失；該化學修飾可以是選自以下基團的化學修飾：醯胺、碳水化合物、烷基、醯基、酯、聚乙二醇(PEG)基團、唾液酸化基團、糖基化基團等。

本公開所述的胺基酸“取代”是指一個胺基酸殘基被不同的胺基酸殘基所取代。

術語“聚乙二醇”或“PEG”是指環氧乙烷和水的縮聚物的混合物，以直鏈或支鏈形式存在，以通式H(OCH₂CH₂)_nOH表示，其中n最小等於9。若沒有進一步說明，這一術語包括平均總分子量選自5,000至40,000道爾頓的聚乙二醇的聚合物。

術語“脂肪酸”是指具有長脂肪酸族尾(鏈)的羧酸，其可以是飽和或非飽和的；本公開中脂肪酸是具有C4-C30的直鏈或支鏈的脂肪族基團的羧酸。

本公開所用術語“肽”涵蓋具有修飾的胺末端和羧末端的肽的範疇。例如，包含以醯胺基團取代末端羧酸的胺基酸鏈也包括在命名為天然胺基酸的胺基酸序列內。

本公開所述的氫原子均可被其同位素(氕、氘、氚)所取代，本公開涉及的本公開化合物中的任一氫原子也均可被同位素原子取代。

“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被取代基取代。取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物；其中該其他組分例如生理學 /可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“激動劑活性”表示根據本公開的化合物啟動人GIP受體和人GLP-1受體的能力。在一些示例中，“激動劑活性”以相對活性的形式體現，具體而言是指本公開的化合物對GLP-1R的啟動能力與對GIP受體的啟動能力的比值。

“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

索馬魯肽是指由丹麥諾和諾德公司研發的一週一次GLP-1受體單激動劑多肽藥物，目前已在美國，日本和歐盟獲得批准並上市銷售。

LY3298176是指由禮來公司研發的一週一次GIP受體/GLP-1受體雙激動劑多肽藥物，目前在多個國家處於三期臨床實驗中。結構如下：

YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQ K AFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH₂，其中如下所示的脂肪酸

修飾於第20位K上。

實施例

為了更詳細的說明本公開，本說明書提供下列具體實施方案，但本公開的方案並非僅限於此。本公開實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件；或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。

1、實驗試劑

表1.所用試劑及來源

2、實驗儀器

表2.所用儀器及來源

實施例1 化合物18#的化學合成

1、多肽骨架的合成

稱取Rink-amide MBHA樹脂(取代度：0.48mmole/g,0.1mmol)置於聚丙烯多肽合成固相反應管中；加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF,10mL)在氮氣鼓泡(nitrogen-blowing)下溶脹樹脂10分鐘；真空抽掉DMF，加入DMF(10mL)洗滌樹脂；重複洗滌樹脂2次後，在Prelude-X多肽全自動合成儀上使用Fmoc/tBu策略進行多肽固相合成，其中使用10當量的由HCTU和4-甲基嗎啉活化的胺基酸殘基(HCTU、4-甲基嗎啉、胺基酸殘基的莫耳比為1：2：1)，在DMF中在室溫下，反應25分鐘進行醯胺鍵縮合，以實現偶聯。使用含20% 4-甲基哌啶的DMF溶液，在室溫下反應2次(每次10分鐘)進行N-端Fmoc保護基的脫保護。多肽骨架合成中，N-端胺基酸殘基選用Boc-L-Tyr(tBu)-OH構建，並進行二次縮合，這對於改善粗品肽的品質是必要的。

2、樹脂肽保護基Mtt的選擇性脫保護及側鏈脂肪酸修飾

在完成上述多肽骨架(或稱樹脂肽)的延伸後，加入含30%六氟異丙醇的二氯甲烷混合溶液(10mL)，室溫下振盪反應45分鐘後，抽除混合溶液；再加入含30%六氟異丙醇的二氯甲烷的混合溶液(10mL)，室溫下振盪反應45分鐘後，抽除混合溶液。反應結束後，用DMF洗滌樹脂6次。使用Prelude-X全自動多肽合成儀延伸第14位賴胺酸側鏈，額外偶聯/脫保護迴圈涉及胺基酸構件Fmoc-NH-PEG₂-COOH和Fmoc-L-Glu-OtBu。在所有偶聯中使用10 當量的由HCTU和4-甲基嗎啉活化的胺基酸殘基(HCTU、4-甲基嗎啉、胺基酸殘基的莫耳比為1：2：1)，在DMF中在室溫下，反應25分鐘進行偶聯。使用含20% 4-甲基哌啶的DMF溶液在室溫下反應2次，每次10分鐘進行N-端Fmoc保護基的脫保護。最終所得的樹脂用DCM和DMF分別洗滌三次後，加入含10當量HOOC-(CH₂)₁₈-COOtBu，10當量HCTU和20當量二異丙基乙胺(DIEA)的DME混合液(8mL)，室溫下反應4小時，完成側鏈的脂肪酸修飾。

3、產物裂解

將上一步驟中得到的樹脂肽依次用DMF和DCM洗滌3次後進行真空乾燥，後加入新鮮配置的裂解液(三氟乙酸：三異丙基矽烷：水=90：5：5，體積比)室溫下振盪反應3-4小時。反應結束後過濾，用三氟乙酸洗滌樹脂2次，合併濾液後加入大量冷凍甲基第三丁基醚析出固體，離心後除去上清液並得到化合物18#的多肽粗品。

4、反相液相色譜純化

將化合物18#的多肽粗品溶於含0.1%三氟乙酸、20%乙腈、20%乙酸/水的混合溶劑中，經過0.22μm膜過濾；用WATERS Prep150 LC反相高效液相色譜系統進行分離，緩衝液為A(0.1%三氟乙酸、10%乙腈、水溶液)和B(0.1%三氟乙酸、90%乙腈、水溶液)。其中，色譜管柱為X-SELECT OBD C-18反相色譜管柱，純化過程中色譜儀檢測波長設定為220nm，流速為15mL/min。收集產物相關餾分凍乾後得到化合物1#的多肽純品，收率18%。多肽純品藉由分析型高效液相色譜和超高效液相色譜/質譜聯用確定化合物純度，其中純度為92.81%。化合物18#的分子結構為H-YAibEGTFTSDYSIYK(OEG- OEG-yGlu-C20-OH)EKIAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH₂，結構式如圖3中18#結構所示。

實施例2 其他化合物的化學合成

採用實施例1的實驗方案合成表3中的化合物：

表3.本公開化合物

用分析型高效液相色譜和超高效液相色譜/質譜聯用確定化合物純度，部分化合物純度見下表4：

表4.聯合使用分析型高效液相色譜和液相色譜/質譜用於確定的化合物8#-11#的純度及分子量

生物學測試評價

以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。

1、實驗試劑

表5.本實驗所用試劑及來源

2、實驗儀器

表6.本實驗所用儀器及來源

實施例3 評估本公開化合物對胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的激動劑活性

1、實驗目的：

該測試例的目的是測量本公開化合物對類胰高血糖素肽-1受體(GLP-1R)的激動劑活性。

2、實驗方法：

從液氮罐中取出凍存的CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc穩轉細胞株(可藉由本領域常規方法製備得到)，放於37℃水浴鍋中快速融化，用DMEM/F12培養基(Gibco Cat# 11330032)重新懸浮，離心後清洗一遍細胞，使用實驗緩衝液即含0.1%酪蛋白(Sigma Cat# C3400)的DMEM/F12培養基重新懸浮，使用實驗緩衝液調整細胞密度，以2500個細胞/5μL/孔的密度鋪於384孔板(Sigma Cat# CLS4514)，然後每孔加入2.5μL緩衝液配製的IBMX工作液(Sigma Cat# I7018)，IBMX終濃度為0.5mM，以及2.5μL梯度稀釋的多肽樣品，1000rpm離心1分鐘，震盪30秒混勻，室溫靜置孵育30分鐘。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat# 62AM4PEC)進行檢測，將cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu³⁺-Cryptate分別用cAMP Lysis & Detection Buffer稀釋20倍混勻。每孔加入5μL稀釋後的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀釋後的Anti-cAMP-Eu³⁺-Cryptate溶液，震盪30秒混勻，室溫避光孵育1小時。

3、實驗資料處理方法：

使用Biotek Synergy H1酶標儀進行HTRE的信號讀取，激發波長為320nm，發射波長為620nm和665nm。計算信號比值 (665nm/620nm*10,000)，並在GraphPad Prism 6中將信號比值與樣品濃度使用四參數方程進行非線性擬合，得出EC₅₀值，具體資料見下表7。

實施例4 評估本公開化合物在葡萄糖依賴性胰島素釋放肽受體(GIP受體)的激動劑活性

1、實驗目的：

測試化合物在葡萄糖依賴性胰島素釋放肽受體(GIP受體)的激動劑活性。

2、實驗方法：

收集野生型CHO-K1細胞，將細胞懸液調整為合適的密度，鋪於6孔板中，每孔2mL，放入37℃，5%的CO₂培養箱中貼壁過夜，將轉染混合物(hGIP受體質粒，Fugene HD(Promega Cat# E2311)，OptiMEM(Gibco Cat# 31985070)混勻並於室溫靜置15分鐘，以100μL的體積加入到相應的細胞孔中，轉染24小時使CHO-K1細胞表面過表達hGIP受體。瞬轉結束後收集6孔板內的細胞，用實驗緩衝液即含0.1%酪蛋白(Sigma Cat# C3400)的DMEM/F12培養基(Gibco Cat# 11330032)清洗一遍，使用實驗緩衝液調整細胞密度，以5000個細胞/5μL/孔的密度鋪於384孔板(Sigma Cat# CLS4514)，然後每孔加入2.5μL緩衝液配製的IBMX工作液(Sigma Cat# I7018)，IBMX終濃度為0.5mM，以及2.5μL梯度稀釋的多肽樣品，1000rpm離心1分鐘，震盪30秒混勻，室溫靜置孵育30分鐘。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat# 62 AM4PEC)進行檢測，將cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分別用cAMP Lysis & Detection Buffer稀釋20倍混勻。每孔加入5μL稀釋後的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀釋後的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液，震盪30秒混勻，室溫避光孵育1小時。

3、實驗資料處理方法：

使用Biotek Synergy H1酶標儀進行HTRF的信號讀取，激發波長為320nm，發射波長為620nm和665nm。計算信號比值(665nm/620nm*10,000)，並在GraphPad Prism 6中將信號比值與樣品濃度使用四參數方程進行非線性擬合，得出EC₅₀值，具體數值見下表7和表8。

表7.人GLP-1R和人GIP受體的激動劑活性測試結果

表8.人GLP-1R和人GIP受體的激動劑活性測試結果

4、實驗結論：

藉由對多肽骨架的設計及後續脂肪酸定點修飾，與本領域的許多GLP-1/GIP受體雙激動劑多肽相比，本公開的化合物具有更強的GLP-1/GIP受體激動劑活性，因此具有更好的治療代謝類疾病的潛力。另外，LY3298176顯示出對GIP受體的優先活性，與之不同，本公開的化合物12#-18#顯示出對GLP-1R的優先活性。

實施例5 部分本公開化合物的穩定性測試

血漿中的穩定性對於治療性多肽類藥物是很重要的，因為多肽類藥物很可能對與血漿中的多肽水解酶和蛋白水解酶敏感。在血漿中不穩定的多肽，其半衰期和療效將受到影響。

1、實驗目的：

本實驗的目的是測試部分本公開化合物在人類血漿中的穩定性。

2、實驗方法：

將5μL濃度為20、50、100、200、500、1000、2000、5000、10000ng/mL的樣品加入到45μL的人類血漿中，藉由LC-MS的方法檢測其中化合物的含量並形成標準曲線。將5μL濃度為1mg/mL的多肽溶液加入到45μL的人類血漿中。為每個待測化合物準備5個樣品，並分別於0分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘和240分鐘取出1個樣品藉由LC-MS的方法檢測其中保留的化合物含量，並以0分鐘為標準(100%)，計算其他時間點樣品的保留的化合物的相對含量。LC-MS檢測化合物的方法為，配製5%的乙腈溶液作為溶液A，配置95%的乙腈溶液作為溶液B，以0.6mL/min的流速，以下表9所示的時間和溶液配比形成溶液梯度，注入15μL的樣品，用Raptor Biphenyl 2.7微米檢測管柱檢測化合物的含量，參見表9。

表9.檢測時間點和溶液配比

3、實驗結果：

部分本公開化合物在血漿中的穩定性資料如下表10所示。

表10.化合物在血漿中的穩定性實驗結果

實驗結論：

藉由研究發現，本公開的化合物7#相比於化合物LY3298176在4小時的時間點在人血漿中具有相似的穩定性(相對含量>90%)。

實施例6 部分本公開化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學特性

血漿穩定性是影響多肽藥物的藥物代謝動力學的因素之一。多肽藥物在體內的藥物代謝動力學還受到其在體內的吸收和清除等因素的影響。

1、實驗目的：

本實驗的目的是以Balb/c小鼠為受試動物，研究本公開化合物單次靜脈注射給藥在小鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。

2、實驗方法：

體重18至30克週齡7-9週的雄性Balb/c小鼠採購自上海傑思捷實驗動物有限公司(Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co.,Ltd.)。使用含有20mM檸檬酸緩衝液(pH=7.0)配製化合物7#後，按照30nmol/kg體重的劑量藉由尾靜脈注射化合物7#進入小鼠體內，在0小時、0.083小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時和32小時時間點採血 0.2mL。在4℃的溫度下將採集到的小鼠血藉由6000rpm的速度離心6分鐘分離血漿。採用實施例3.3的實驗方法檢測小鼠血漿中化合物7#的含量。

3、實驗結果：

藉由以上實驗方法，具體資料如下表11：

表11.單次靜脈注射給藥在小鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為

4、實驗結論：

藉由研究發現，本公開的化合物7#在小鼠體內靜脈注射給藥後具有良好的藥物代謝動力學特徵，表示其在治療疾病方面具有優勢，例如可以支持人體一週一次皮下注射給藥。

實施例7 部分本公開化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學特性

1、實驗目的：

本實驗的目的是以Balb/c小鼠為受試動物，研究本公開化合物單次皮下注射給藥在小鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。

2、實驗方法：

體重18至30克週齡7-9週的雄性Balb/c小鼠採購自上海傑思捷實驗動物有限公司。使用含有20mM檸檬酸緩衝液(pH=7.0)配製化合物7#後，按照30nmol/kg體重的劑量藉由左側腹部皮下注射化合物7#進入小鼠體內，在0小時、0.083小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時和32小時時間點採血0.2mL。在4℃的溫度下將採集到的小鼠血藉由6000rpm的速度離心6分鐘分離血漿。採用實施例5.2的實驗方法檢測小鼠血漿中化合物7#的含量。

3、實驗結果：

藉由以上實驗方法，具體資料如下表12所示：

表12.化合物7#在小鼠體內的藥物代謝動力學結果

4、實驗結論：

藉由研究發現，本公開化合物在小鼠體內皮下注射給藥後具有良好的藥物代謝動力學特徵，表示其在治療疾病方面具有優勢，例如可以支持人體一週一次皮下注射給藥。

實施例8 部分本公開化合物的體內藥效

1、實驗目的：

測試部分本公開化合物及化合物LY3298176單次皮下給藥對正常小鼠血糖的調節作用。

2、實驗方法：

週齡10-12週的雄性C57BL/6小鼠採購自上海傑思捷實驗動物有限公司。對C57BL/6小鼠皮下注射給予化合物7#或者化合物LY3298176(劑量：10nmol/kg體重)以及對照緩衝液後禁食、不禁水，18小時後藉由腹腔注射濃度為0.2g/mL的葡萄糖溶液。根據實驗設計，在0分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘的時間點藉由小鼠尾部採血，測量血糖值。具體方法是用物理方法固定住小鼠，暴露出尾巴並將尾部剪去少許，擠壓尾巴使其出血，棄去第1滴血後用羅氏活力型血糖儀檢測血糖。根據各點結果計算血糖曲線下面積(AUC)。

3、實驗結果：

藉由以上實驗方法，具體資料如下表13所示：

表13.單次皮下給藥後小鼠血糖值的變化

4、實驗結論：

在本實驗中，在10nmol/kg體重的劑量下，本公開的化合物7#在正常小鼠上顯示出顯著的降糖作用，化合物7#組的血糖曲線下面積與安慰劑(即空白溶媒)相比下降超過60%。

實施例9 部分本公開化合物的降體重藥效

1、實驗目的：

測試編號化合物皮下給藥對飲食誘導肥胖小鼠體重的調節作用。

2、實驗方法：

經過高脂食物誘導的肥胖雄性C57BL/6小鼠(體重35-55克週齡10-12週，購自上海傑思捷實驗動物有限公司)。對飲食誘導肥胖的C57BL/6小鼠皮下注射給予化合物LY3298176(10nmol/kg體重)，7#(10nmol/kg體重)，18#(三個劑量，分別為3、10、100nmol/kg體重，每3天給藥一次)。根據實驗設計，在第0天、第3天、第6天以此類推至第27天稱量並記錄每隻小鼠的體重，計算每組小鼠體重平均值，並以第一天體重為標準繪製體重變化曲線。結束後取出小鼠各個部位的脂肪及其它臟器稱重，計算每隻小鼠的各部位脂肪髒/腦比，藉由比較每組小鼠不同部位脂肪髒/腦比的變化確定藥物對脂肪的作用。

3、實驗結果：

藉由以上實驗方法，具體資料如下表14至表16和圖1所示：

表14.化合物對誘導肥胖小鼠的降體重作用

4、實驗結論：

在本實驗中，在3nmol/kg、10nmol/kg和100nmol/kg的劑量下，本公開化合物7#和18#顯示出對高脂食物誘導肥胖小鼠顯著的降體重作用，並呈現出顯著的劑量相關性。化合物18# 10nmol/kg劑量受試組的體重在第27天下降超過20.0%，相比之下對照化合物LY3298176同等劑量條件下受試組體重下降約為13.4%。此外，化合物18#不同劑量受試組各部位脂肪含量(除肩胛骨脂肪外)均相對於安慰劑(即空白溶媒)組顯著減少。

實施例10 本公開化合物對小鼠攝食量的影響

試驗期間每日測定各組小鼠的攝食量，結果如表17和圖2所示。

模型對照組DIO(diet-induced obsisity)小鼠整個試驗期間平均每日攝食量為2.5g，皮下注射不同劑量的化合物18#或LY3298176後，各組小鼠的攝食量均有不同程度的下降。

給藥後第一天，各給藥組小鼠攝食量即明顯下降，3、10、100nmol/kg化合物18#組小鼠的攝食量分別為0.6g、0.3g和0.2g，與模型對照組(2.5g)相比差異顯著，且呈現較好的量效關係。

模型對照組小鼠給藥後5天內的累積攝食量為12.8g，而3、10、100nmol/kg劑量的化合物18#組小鼠給藥後5天內的累積攝食量為7.2、3.9、1.8g，明顯低於模型對照組，且呈現較好的量效關係。

各給藥組的每日攝食量在每次給藥後第1天開始下降，第2、3天開始恢復。每日採食量在給藥期間總體呈上升恢復趨勢。給藥28天後，化合物18#三個劑量組累積攝食量分別為58.2g、46.8g和36.7g，明顯低於模型對照組(70.8g)，並呈現良好的劑量依賴性。因此，化合物18#可明顯降低DIO小鼠攝食量。

實施例11 部分本公開化合物對db/db小鼠糖代謝量級的改善效果

1、實驗目的：

測試編號化合物皮下給藥對db/db小鼠糖代謝量級的改善效果。

2、實驗方法：

對C57BL/KsJ-db/db小鼠皮下注射給予空白溶媒(20mM檸檬酸鈉+0.05% Tween-80，pH7.5)，化合物LY3298176(100nmol/kg體重)，和18#(三個劑量，分別為10、30、100nmol/kg體重)，給藥時間分別為第0、3、7、10、14、17、21、24及第27天。各給藥組含10隻db/db小鼠。根據實驗設計，在第0天、第7天、第14天、第21天和第28天針刺取尾靜脈血用血糖儀和血糖試紙檢測空腹血糖量級，各採血點採血前6小時禁食。在第3天、第10天、第17天、第24天和第27天針刺取尾靜脈血用血糖儀檢測隨機血糖量級。最後，在第28天實驗結束後，所有給藥組動物經過2-5%異氟烷吸入麻醉，藉由眼眶採集100μl EDTA-K2抗凝全血，用於糖化血紅蛋白的測定。

3、實驗結果：

藉由以上實驗方法，具體資料如下表18至表20所示

表18.化合物18#的長期用藥對db/db小鼠空腹血糖的影響

表19.化合物18#的長期用藥對db/db小鼠隨機血糖的影響

表20.18#長期用藥對db/db小鼠糖化血紅蛋白量級的影響

4、實驗結論：

在本實驗中，在10nmol/kg、30nmol/kg和100nmol/kg的劑量下，本公開的化合物18#顯示出對db/db小鼠糖代謝量級優異的改善效果，並呈現出顯著的劑量相關性。化合物18# 100nmol/kg劑量受試組的糖化血紅蛋白量級在實驗結束時為3.78%，相比之下對照化合物LY3298176同等劑量條件下受試組糖化血紅蛋白為4.58%，化合物18#改善db/db小鼠糖代謝量級的藥效在同等劑量條件下顯著優於對照化合物LY3298176。

<110> 大陸商北京拓界生物醫藥科技有限公司 (BEIJING TUO JIE BIOPHARMACEUTICAL CO.LTD.)

<120> GLP-1和GIP受體雙重激動劑化合物及其應用

<130> 721055CPCT

<150> 202010472577.8

<151> 2020-05-29

<150> 202110335100.X

<151> 2021-03-29

<160> 20

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 1

<210> 2

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<223> Xaa是Aib

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<210> 3

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<221> 變體

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<400> 3

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 4

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<223> Xaa是Aib

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<210> 6

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<223> Xaa是Aib

<400> 6

<210> 7

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 7

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 8

<210> 9

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<221> 變體

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<223> Xaa是Aib

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

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<221> 變體

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<223> Xaa是Aib

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 12

<210> 13

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<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 13

<210> 14

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 14

<210> 15

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 15

<210> 16

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 16

<210> 17

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 17

<210> 18

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<400> 18

<210> 19

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial sequence)

<220>

<221> 變體

<222> (1)..(1)

<223> Xaa選自Tyr或His

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa選自Aib或D-Ala

<220>

<221> 變體

<222> (10)..(10)

<223> Xaa選自Val或Tyr

<220>

<221> 變體

<222> (12)..(12)

<223> Xaa選自Ser或Ile

<220>

<221> 變體

<222> (13)..(13)

<223> Xaa選自Tyr或Ala

<220>

<221> 變體

<222> (14)..(14)

<223> Xaa選自Leu或Nle

<220>

<221> 變體

<222> (15)..(15)

<223> Xaa選自Asp或Glu

<220>

<221> 變體

<222> (16)..(16)

<223> Xaa選自Arg、Glu、Gly、Lys或Aib

<220>

<221> 變體

<222> (17)..(17)

<223> Xaa選自Glu、Ile或Gln

<220>

<221> 變體

<222> (18)..(18)

<223> Xaa選自Ala、Aib或His

<220>

<221> 變體

<222> (19)..(19)

<223> Xaa選自Ala、Aib或Gln

<220>

<221> 變體

<222> (20)..(20)

<223> Xaa選自Gln、Glu、Lys

<220>

<221> 變體

<222> (23)..(23)

<223> Xaa選自Ile或Val

<220>

<221> 變體

<222> (24)..(24)

<223> Xaa選自Ala、Asn或Gln

<220>

<221> 變體

<222> (27)..(27)

<223> Xaa選自Val或Leu

<220>

<221> 變體

<222> (28)..(28)

<223> Xaa選自Arg或Ala

<220>

<221> 變體

<222> (29)..(29)

<223> Xaa選自Gly或Gln

<220>

<221> 變體

<222> (30)..(30)

<223> Xaa選自Gly、Lys

<400> 19

<210> 20

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(artificial saquence)

<220>

<221> 變體

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是Aib

<220>

<221> 變體

<222> (14)..(14)

<223> Xaa是Lys或Leu

<220>

<221> 變體

<222> (15)..(15)

<223> Xaa是Asp或Glu

<220>

<221> 變體

<222> (16)..(16)

<223> Xaa是Lys或Arg

<220>

<221> 變體

<222> (23)..(23)

<223> Xaa是Val或Ile

<220>

<221> 變體

<222> (27)..(27)

<223> Xaa是Ile或Leu

<400> 20

Claims

一種GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中該GLP-1類似物具有通式(I)：

R₁-X₁-X₂-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X₁₀-Ser-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-Glu-Phe-X₂₃-X₂₄-Trp-Leu-X₂₇-X₂₈-X₂₉-X₃₀-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R₂ (I)

其中，

R₁是H、烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、pGlu或不存在；

R₂是-NH₂、-OH或不存在；

X₁、X₂、X₁₀、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₃、X₂₄、X₂₇、X₂₈、X₂₉和X₃₀獨立選自任意天然的胺基酸殘基或非天然胺基酸殘基。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr或His的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Val或Tyr的胺基酸殘基或Y1；X₁₂選自Ser或Ile的胺基酸殘基或Y1；X₁₃選自Tyr或Ala的胺基酸殘基或Y1；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基或Y1；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg、Glu、Gly、Lys或Aib的胺基酸殘基或Y1；X₁₇選自Glu、Ile或Gln的胺基酸殘基或Y1；X₁₈選自Ala、Aib或His的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala、Aib或Gln的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln、Glu、Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Ala、Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Val或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Arg或Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly或Gln的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly、Lys的胺基酸殘基；

Y1是在側鏈上包含取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基具有式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH；

a為1-3的整數；

b為1或2；

c為10-30的整數。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Y1；X₁₅選自Asp或Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；

Y1如請求項2所限定。
如請求項3所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁₆選自Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Val的胺基酸殘基；X₂₇選自Leu的胺基酸殘基。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Y1；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選 _自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；

Y1如請求項2所限定。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Y1；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；

Y1如請求項2所限定。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Y1；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；

Y1如請求項2所限定。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄ 選自Y1；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；

Y1如請求項2所限定。
如請求項8所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Y1；X₁₇選自Ile的胺基酸殘基；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；

Y1如請求項2所限定。
如請求項10所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₂選自Aib的胺基酸殘基；X₁₄選自Leu的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn的胺基酸殘基。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，

X₁選自Tyr的胺基酸殘基；X₂選自Aib或D-Ala的胺基酸殘基；X₁₀選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₂選自Ile的胺基酸殘基；X₁₃選自Tyr的胺基酸殘基；X₁₄ 選自Leu或Nle的胺基酸殘基；X₁₅選自Glu的胺基酸殘基；X₁₆選自Arg或Lys的胺基酸殘基；X₁₇選自Y1；X₁₈選自Ala的胺基酸殘基；X₁₉選自Ala的胺基酸殘基；X₂₀選自Gln或Lys的胺基酸殘基；X₂₃選自Ile或Val的胺基酸殘基；X₂₄選自Asn或Gln的胺基酸殘基；X₂₇選自Ile或Leu的胺基酸殘基；X₂₈選自Ala的胺基酸殘基；X₂₉選自Gly的胺基酸殘基；X₃₀選自Gly的胺基酸殘基；

Y1如請求項2所限定。
如請求項2至12中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，a為2，b為1或2，c為16-20的整數。
如請求項13所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，c為16、18或20。
如請求項2至14中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，Y1是在側鏈上包含取代基的Lys殘基，該取代基具有式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}_a-(y-Glu)_b-CO-(CH₂)_c-COOH；

a為2；

b為1或2；

c為16或18。
如請求項2至15中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，該取代基藉由醯胺鍵共價連接至所述側鏈上的胺基。
如請求項2至16中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：

較佳具有如下結構：

K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：

，較佳具有如下結構：
如請求項2至17中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，該取代基藉由醯胺鍵共價連接至該側鏈上的ε胺基。
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，該GLP-1類似物是SEQ ID NO：20所示；

較佳地，該GLP-1類似物選自如下編號1-18所示的化合物：

1 H-YAibEGTFTSDYSIYKDKIAAQEFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH₂；
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，該GLP-1類似物選自如下編號1#-18#所示的化合物：
如請求項1所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，其中，該GLP-1類似物選自圖3中7#、12#、13#、14#、15#、16#、17#、或18#所示的化合物。
如請求項1至21中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，該GLP-1類似物或其可藥用鹽對GLP-1R的激動劑活性高於對GIP受體的激動劑活性；

較佳地，該GLP-1類似物對GLP-1R的激動劑活性與GIP受體的激動劑活性的比值為1.1：1至10：1，更佳為3：1至6.5：1，最佳為4.5：1至6：1。
一種醫藥組成物，包含：

1)如請求項1至22中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽，和

2)藥學可接受的賦形劑或藥物載體。
一種如請求項1至22中任一項所述的GLP-1類似物或其可藥用鹽以及如請求項23所述的組成物在製備用於治療非胰島素依賴性糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、胰島素抵抗、與胰島素抵抗相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常的藥物中的用途。