CN118440155A - 一种双激动多肽化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种双激动多肽化合物及其医药用途，属于多肽医药领域，所述GIP‑R和GLP‑1R双激动多肽化合物的氨基酸序列为：Y1‑X1‑EGTFTSDYSI‑X2‑LDKI‑X3‑Q‑Bn‑X4‑X5‑VQWLI‑X6‑GGPSSG‑X7‑PPPS，且C末端氨基酸被酰胺化。本发明的GIP‑R和GLP‑1R双激动多肽化合物对人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)及人胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)受体具有更加显著的双激动作用，不仅具备降糖及减重效果，同时具有更长半衰期和更高生物利用度，可以避免长期使用现有药物产生的恶心、呕吐等不良反应，可以作为有效原料用于制备治疗或者预防糖尿病的药物或者减肥药物。
Description
技术领域
本发明属于多肽医药领域，具体涉及一种双激动多肽化合物及其医药用途。
背景技术
糖尿病种类划分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病，其中2型糖尿病占糖尿病患者的绝大部分。2型糖尿病的形成主要与胰岛素抵抗和胰岛β细胞缺陷有关。胰岛素抵抗主要表现为胰岛素无法在靶组织上发挥正常作用，从而导致代谢紊乱，而胰岛β细胞缺陷通常表现为胰岛素分泌不足。由于2型糖尿病通常可能引发包括肥胖、心血管疾病、肾功能衰竭、冠状动脉病变、微血管病变、视网膜病变等在内的多种血管及非血管并发症，目前为止2型糖尿病已经对人类健康产生极大威胁。因此，研发安全、高效的降糖药物对于控制2型糖尿病患者的血糖具有重大意义和价值。
目前，针对糖尿病的治疗药物主要包括双胍类、磺脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及胰岛素。Semaglutide是诺和诺德公司研发的GLP-1受体激动剂，也是目前治疗糖尿病最成功的药物之一。与其他类别的降糖药物相比，Semaglutide不仅能够降低血糖，同时也能提供减重的效果。除此之外，作为GLP-1受体激动剂，Semaglutide还具有调节血脂、血压等降糖的作用，可在控制血糖的同时降低心血管事件可能发生的风险以提供更好的安全性。其靶点GLP-1是小肠分泌的一种神经内分泌激素，激素受体不仅存在于大脑的调节区域，还存在于胰腺中。与此同时，两种调节区域均能显示出对血糖的控制。激活GLP-1受体能够以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌，进而增加饱腹感、抑制食物摄入、延迟胃排空等，从而达到调节血糖及减重的最终目的。
尽管Semaglutide由于其良好的治疗效果备受2型糖尿病患者青睐，但其用药剂量仍然受到恶心、呕吐等不良反应的限制，且单靶点给药通常不能达到完全控制血糖和减轻体重的功效。胃抑制多肽（GIP）是由肠道中K细胞分泌产生的肽类物质，能够以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌。此外，GIP可以通过减少食物摄入量并增加能量消耗从而降低体重。GIP单靶点疗法对2型糖尿病已显示出一定的降糖效果，但病理状态下人体内GIP不能充分发挥健康生理状态下的功能。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一类全新结构的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐，本发明的多肽化合物是一种具有激动人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的双重肠促胰岛素肽类化合物，不仅具有降糖及减重效果，同时具有更长的半衰期和更高的生物利用度，可以用于制备治疗或者预防糖尿病的药物或者减肥药物。
本发明还提供所述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物的药物组合物及其医药用途。
技术方案：本发明的一类GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐，该GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物的氨基酸序列为：Y1-X1-EGTFTSDYSI-X2-LDKI-X3-Q-Bn-X4-X5-VQWLI-X6-GGPSSG-X7-PPPS, 且GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物C末端氨基酸被酰胺化；
其中，Y1选自酪氨酸残基或者组氨酸残基；X1选自α-氨基异丁酸残基；X2选自α-氨基异丁酸残基、2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸残基、1-氨基环丁烷羧酸残基或者异缬氨酸残基；X3选自α-氨基异丁酸残基或者丙氨酸残基；Bn为侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)n-CO2H修饰的赖氨酸残基，其中n为自然数16至22，其结构化学式如下所示：
；
X4选自α-氨基异丁酸残基、丙氨酸残基、2-氨基丁酸残基或者正缬氨酸残基；
X5选自苯丙氨酸残基、3-(1-萘基)-丙氨酸残基、3-氯苯丙氨酸残基、3-三氟甲基苯丙氨酸残基、3-氟苯丙氨酸残基、2-氟苯丙氨酸残基、2-氯苯丙氨酸残基、2-三氟甲基苯丙氨酸残基或者3-(2-萘基)-丙氨酸残基；
X6选自α-氨基异丁酸残基、丝氨酸残基或者丙氨酸残基；
X7选自α-氨基异丁酸残基、2-氨基丁酸残基、丝氨酸残基或者苏氨酸残基。
上述多肽化合物C末端氨基酸被酰胺化为C末端伯酰胺；具体的，C-末端为-CO-NH2。
优选的，n＝16、17、18、19、20、21、22。更优选地，n为自然数17至22，n为自然数18至22，n为自然数19至22，n为自然数20至22，n为自然数21至22。
优选地，该GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物的氨基酸序列选自以下SEQ ID NO:1-87任意一种：
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SEQ ID NO:87
Y-Z-EGTFTSDYSI-Z-LDKI-A-Q-B18-A-Z8-VQWLI-A-GGPSSG-Z4-PPPS-NH2
上述多肽序列中：Z是α-氨基异丁酸残基；Z1是2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸残基；Z2是1-氨基环丁烷羧酸残基；Z3是异缬氨酸残基；Z4是2-氨基丁酸残基；Z5是正缬氨酸残基；Z6是3-(1-萘基)-丙氨酸残基；Z7是3-氯苯丙氨酸残基；Z8是3-三氟甲基苯丙氨酸残基；Z9是3-氟苯丙氨酸残基；Z10是2-氟苯丙氨酸残基；Z11是2-氯苯丙氨酸残基；Z12是2-三氟甲基苯丙氨酸残基；Z13是3-(2-萘基)-丙氨酸残基；Z14是D型丝氨酸残基；B16是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H修饰的赖氨酸残基；B17是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)17-CO2H修饰的赖氨酸残基；B18是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H修饰的赖氨酸残基；B19是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)19-CO2H修饰的赖氨酸残基；B20是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)20-CO2H修饰的赖氨酸残基；B21是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)21-CO2H修饰的赖氨酸残基；B22是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)22-CO2H修饰的赖氨酸残基。
优选地，所述盐为GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物与下述化合物中的一种所形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或者硫氰酸。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
优选地，所述药学上可接受的载体为药学上可接受的赋形剂、稀释剂、缓冲剂、佐剂、辅剂或媒介物。
优选地，制剂形式为片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、块剂、乳剂、栓剂或者复方制剂。
另一方面，本发明提供一种上述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由体重过多引起或其特征为体重过多的疾病或病症的药物中的用途，或者用于制备减肥药物中的用途。
优选地，所述的疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、高血糖。
优选地，所述的疾病或病症是人类的疾病或病症。
优选地，所述GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐或者所述的药物组合物通过同时、分开或相继地组合施用有效量的二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、二肽基肽酶4抑制剂或钠葡萄糖共转运蛋白中的一种或多种药物在制备治疗和/或预防由体重过多引起或其特征为体重过多的疾病或病症的药物中的用途，或者在制备减肥药物中的用途。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义：
。
本发明将GLP-1靶点与其他靶点联合研发一种新型双靶点糖尿病药物以提高治疗糖尿病的效果并同时减轻不良反应的发生。本发明鉴于GIP激动剂与GLP-1激动剂存在的生理协同作用，将两者联用研发出新的双靶向GIP/GLP-1药物GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物，对控制血糖和降低体重产生更强的效果，同时也为2型糖尿病患者临床应用提供全新的用药选择及治疗方案。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
本发明提供一种全新结构的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐，可以通过人工合成即多肽固相合成的方法制备，其结构简单且成本低廉，便于推广使用以及工业化生产应用。
与现有的多肽化合物（Semaglutide）比较，本发明的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物对对人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的受体具有更加显著的双激动作用，不仅具备降糖及减重效果，同时具有更长的半衰期和更高的生物利用度，可以避免长期使用现有药物产生的恶心、呕吐等不良反应，可以作为有效原料用于制备治疗或者预防糖尿病的药物或者减肥药物。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
本发明通过对现有技术的Semaglutide进行改造，获得了全新结构的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物。本发明实施例中多肽化合物SEQ ID NO:1-87，均可通过多肽固相法直接人工合成，本发明设计多肽均由生物公司直接合成。
其中，Bn为已知的残基，详见文献：Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide，J. Med. Chem. 2015, 58, 7370-7380；CN 110684082 A；其中n的大小可以根据现有方法进行不同设计并制备。
实施例1
1、多肽化合物对人GIP-R和GLP-1R受体的激动活性实验。
HEK293细胞分别共转染编码人GIP-R和GLP-1R受体的cDNA，挑选稳定转染的细胞系，以DMEM培养基（含10%小牛血清FCS，100 IU/mL青霉素，100 μg/mL链霉素）培养细胞。降糖药物Semaglutide(Semaglutide)选作阳性对照。测定多肽化合物的试验中，将3×104细胞(200μL/孔）接种于96孔板中，多肽化合物使用培养基稀释至不同倍数，加入共转染的HEK293细胞中。在细胞孵化20min后，使用CisBio cAMP检测试剂盒，使用多功能酶标仪测定荧光读数，建立标准曲线将荧光读数转化为相应的cAMP数值，使用Graphpad Prism 7.0软件采用非线性回归法计算多肽的EC50数值。实验结果见表1多肽化合物对人GIP-R和GLP-1R受体的激动活性(EC50, nM)。
由表1可知，与阳性药物Semaglutide相比，所有87条多肽化合物对人GLP-1R受体均显示了2倍以上的激动活性（EC50）；同时对于GIP受体均显示了上百倍以上的激动活性（EC50），均显著强于阳性药物Semaglutide。
表1 所有测试的87条多肽化合物对人GIP-R和GLP-1R受体的激动活性（EC50, nM）
表1（续表）
2、多肽双激动剂对肥胖C57BL/6J DIO小鼠的体重、脂肪摄取、血糖和甘油三酯含量的影响。
C57BL/6J小鼠(DIO)特别适合II型糖尿病模型的研究或造模。在C57BL/6J DIO小鼠中评估本发明化合物对小鼠体重减轻、身体组成和肝脂肪变性的影响。在本实验中，将饮食诱导的肥胖C57BL/6J DIO雄性小鼠(23-24周龄) 放置于标准饮食的SPF级别环境中，自由饮水。所有的实验操作按照实验动物伦理与使用制度指导原则。按照标准饮食适应性饲养2周后，根据体重将小鼠随机分配成处理组(n＝10/组)，每组具有相似的起始平均体重。阴性对照赋形剂、阳性对照药物Semaglutide(10nmol/kg和30nmol/kg)和多肽化合物(剂量范围10-100nmol/kg)溶解在赋形剂(20mM柠檬酸盐缓冲液，pH 7.0)中，在黑暗周期开始前30-90分钟，皮下注射给自由摄食的DIO小鼠，每三天一次，持续15天。在整个研究中测量小鼠每日体重变化。通过减去在第一次注射化合物之前相同动物的体重来计算体重的绝对变化。在第0天和第14天，通过使用EchoMRI-100TM (Echo Medical Systems, Houston, TX)仪器的核磁共振(NMR)测量总脂肪量。在第15天时采集小鼠尾静脉血使用血糖仪(Accu-Chek)测定血糖，然后处死小鼠收集肝脏匀浆物，在Hitachi Modular P分析仪上测量肝脏甘油三酯。
从表2可知与阴性对照组小鼠相比，多肽组小鼠的体重和脂肪量变化存在极显著性差异（，p<0.0001），说明本发明的多肽化合物（SEQ ID NO:1-87）可以有效降低体重和脂肪量。同时，与Semaglutide相比，多肽组小鼠在降低体重和脂肪量上更有效，疗效提高了2倍以上。因此，本发明所述的多肽化合物适于降重适应症的开发。此外，从所有具有共同基序结构的87条多肽化合物中, 选择16条具有代表性的多肽(包括SEQ ID NO:2，SEQ IDNO:4，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:25，SEQ IDNO:32，SEQ ID NO:35，SEQ ID NO:43，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:58，SEQ ID NO:61，SEQ IDNO:67，SEQ ID NO:74和SEQ ID NO:86)进行了高、中、低剂量组的动物治疗实验，由表2可知，这16条多肽化合物以剂量依赖的方式降低体重和脂肪量。进一步如表3所示，与Semaglutide相比，多肽化合物（SEQ ID NO:1-87）可以有效显著降低血糖和甘油三酯，尤其是在降低甘油三酯上效果明显更好。综上来看，本发明所述的多肽化合物具有更加显著的同时降糖及减重效果，可以适用于治疗糖尿病药物或者减肥药物的开发。
表2 实验中动物给药后对DIO小鼠体重及其脂肪量变化的影响(n=10)
表2（续表）
表2（续表）
表2（续表）
本实验使用SPSS软件进行数据的分析处理，各组实验数据均以均数±标准差(mean±SEM)表示。当p<0.0001时，实验组与对照组相比具有统计学意义。
表3 所有测试的87条多肽化合物对DIO小鼠的血糖和肝脏甘油三酯影响
表3（续表）
表3（续表）
本实验使用SPSS软件进行数据的分析处理，各组实验数据均以均数±标准差(mean±SEM)表示。当p<0.001，p<0.0001时，实验组与对照组相比具有统计学意义。
实施例2
本发明多肽化合物的体内药代动力学研究。
评估本发明多肽化合物在食蟹猴体内的药代动力学性质。在20 mM柠檬酸缓冲液(pH 7.0)中以0.21 ml/kg的体积，单次静脉注射或皮下给药(0.2 mg/kg)化合物。在给药后2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、204、240和312小时采集每只动物血液。固相萃取后，多肽化合物的血浆浓度通过LC/MS方法测定。用Phoenix软件计算体内的半衰期（T1/2）和生物利用度F(%)。
由上述实验表4结果可知，与Semaglutide相比，本发明提供的双激动多肽（SEQ IDNO:1-87）在动物体内半衰期均在40个小时以上。与Semaglutide相比，本发明提供的多肽化合物（SEQ ID NO:1-87）显示了比Semaglutide更长的半衰期和更高的生物利用度，所以本发明提供的多肽化合物具有比Semaglutide更优异的长效治疗效果。因此，本发明的长效双激动多肽适于降糖降重适应症的开发。
表4 向雄性食蟹猴单次皮下给药0.2mg/kg后半衰期T1/2(hr)和生物利用度F(%)
表4（续表）
从以上实施例可以看出，本发明所述的双激动多肽化合物是一类高效的双激动多肽化合物，其对于对人GIP-R和GLP-1R受体的双激动活性（EC50）明显强于Semaglutide，同时在降糖及减重方面也明显优于Semaglutide，并且更长的半衰期和更高的生物利用度，可以作为有效原料用于制备治疗或者预防糖尿病的药物或者减肥药物。
最后需要注意的是，还有其它方式可以实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，并非用于限定本发明的保护范围。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何改变、修饰、等同置换、替代、组合、简化、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物的氨基酸序列为：Y1-X1-EGTFTSDYSI-X2-LDKI-X3-Q-Bn-X4-X5-VQWLI-X6-GGPSSG-X7-PPPS, 且GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物C末端氨基酸被酰胺化；
其中，Y1选自酪氨酸残基或者组氨酸残基；X1选自α-氨基异丁酸残基；X2选自α-氨基异丁酸残基、2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸残基、1-氨基环丁烷羧酸残基或者异缬氨酸残基；X3选自α-氨基异丁酸残基或者丙氨酸残基；
Bn为侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)n-CO2H修饰的赖氨酸残基，其中n为自然数16至22，其结构化学式如下所示：
；
X4选自α-氨基异丁酸残基、丙氨酸残基、2-氨基丁酸残基或者正缬氨酸残基；
X5选自苯丙氨酸残基、3-(1-萘基)-丙氨酸残基、3-氯苯丙氨酸残基、3-三氟甲基苯丙氨酸残基、3-氟苯丙氨酸残基、2-氟苯丙氨酸残基、2-氯苯丙氨酸残基、2-三氟甲基苯丙氨酸残基或者3-(2-萘基)-丙氨酸残基；
X6选自α-氨基异丁酸残基、丝氨酸残基或者丙氨酸残基；
X7选自α-氨基异丁酸残基、2-氨基丁酸残基、丝氨酸残基或者苏氨酸残基。
2.根据权利要求1所述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物的氨基酸序列选自以下SEQ ID NO:1-87中任意一种：
SEQ ID NO:1
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SEQ ID NO:2
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SEQ ID NO:3
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SEQ ID NO:4
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SEQ ID NO:5
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SEQ ID NO:6
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SEQ ID NO:7
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SEQ ID NO:8
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SEQ ID NO:10
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SEQ ID NO:11
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SEQ ID NO:12
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SEQ ID NO:13
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SEQ ID NO:16
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SEQ ID NO:18
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SEQ ID NO:19
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SEQ ID NO:22
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SEQ ID NO:23
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SEQ ID NO:24
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SEQ ID NO:25
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SEQ ID NO:86
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SEQ ID NO:87
Y-Z-EGTFTSDYSI-Z-LDKI-A-Q-B18-A-Z8-VQWLI-A-GGPSSG-Z4-PPPS-NH2
上述多肽序列中：Z是α-氨基异丁酸残基；Z1是2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸残基；Z2是1-氨基环丁烷羧酸残基；Z3是异缬氨酸残基；Z4是2-氨基丁酸残基；Z5是正缬氨酸残基；Z6是3-(1-萘基)-丙氨酸残基；Z7是3-氯苯丙氨酸残基；Z8是3-三氟甲基苯丙氨酸残基；Z9是3-氟苯丙氨酸残基；Z10是2-氟苯丙氨酸残基；Z11是2-氯苯丙氨酸残基；Z12是2-三氟甲基苯丙氨酸残基；Z13是3-(2-萘基)-丙氨酸残基；Z14是D型丝氨酸残基；B16是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H修饰的赖氨酸残基；B17是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)17-CO2H修饰的赖氨酸残基；B18是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H修饰的赖氨酸残基；B19是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)19-CO2H修饰的赖氨酸残基；B20是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)20-CO2H修饰的赖氨酸残基；B21是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)21-CO2H修饰的赖氨酸残基；B22是侧链ε-氨基上([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)22-CO2H修饰的赖氨酸残基。
3.根据权利要求1所述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐为GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物与下述化合物中的一种所形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或者硫氰酸。
4.一种权利要求1所述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由体重过多引起或其特征为体重过多的疾病或病症的药物中的用途，或者用于制备减肥药物中的用途。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一所述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体为药学上可接受的赋形剂、稀释剂、缓冲剂、佐剂、辅剂或媒介物。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，制剂形式为片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、块剂、乳剂、栓剂或者复方制剂。
8.一种权利要求5中所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由体重过多引起或其特征为体重过多的疾病或病症的药物中的用途，或者用于制备减肥药物中的用途。
9.根据权利要求4或者8所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、高血糖。
10.一种权利要求1所述的GIP-R和GLP-1R双激动多肽化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求5所述的药物组合物通过同时、分开或相继地组合施用有效量的二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、二肽基肽酶4抑制剂或钠葡萄糖共转运蛋白中的一种或多种药物在制备治疗和/或预防由体重过多引起或其特征为体重过多的疾病或病症的药物中的用途，或者在制备减肥药物中的用途。
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