KR20230018395A - Glp-1 및 gip 수용체 둘 모두에 대한 이중 작용제 화합물 및 이의 적용 - Google Patents
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Abstract
글루카곤 유사 펩티드-1(Glucagon-like Peptide-1, GLP-1) 및 포도당 의존성 인슐린 자극 폴리펩티드(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP) 수용체 둘 모두에 대한 이중 작용제 화합물 및 이의 적용이 제공된다. 특히, 인간 GLP-1 수용체 및 인간 GIP 수용체에 대해 작용제 효과를 갖고 비만, 제2 형 당뇨병 및 비알코올성 지방간과 같은 대사성 질환의 치료를 위해 사용할 수 있는 GLP-1 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 유도된 폴리펩티드 유사체가 제공된다.
Description
본 개시는 생물약제학 분야에 관한 것으로, 특히 인간 글루카곤 유사 펩티드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 수용체 및 인간 포도당 의존성 인슐린 자극 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 수용체에 대한 이중 작용제 효과를 갖고, 당뇨병(diabetes) 및/또는 비만(obesity)과 같은 대사 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
당뇨병은 체내 인슐린 분비가 부족해 인체 내 포도당, 단백질, 지질 대사에 이상이 생기는 대사 질환이다. 당뇨병은 주로 이의 병리학적 기전의 차이에 따라 인슐린 의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes)(제1 형 당뇨병(type I diabetes))과 인슐린 비의존성 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes)(제2 형 당뇨병(type II diabetes))으로 분류된다. 이 중, 전 세계적으로 당뇨병 환자의 90%~95%가 인슐린 비의존성 당뇨병 환자이다. 인슐린 비의존성 당뇨병은 췌장 β 세포 기능 장애 및 장기간 인슐린 저항성에 의해 유발되는 장기간의 만성 대사 질환으로서, 주로 체내 인슐린 수치의 결핍 및 혈장 내 높은 혈당 농도를 특징으로 한다. 연구에 따르면, 인슐린 비의존성 당뇨병은 환자의 다양한 고위험 합병증과 관련되어 있으며 종종 심혈관 질환(cardiovascular disease), 신부전(kidney failure), 실명(blindness), 절단(amputation) 및 기타 다양한 합병증으로 인한 환자의 고통으로 이어질 수 있다.
인슐린 비의존성 당뇨병의 주요 원인 중 하나는 비만이다. 비만은 신체에 지방이 과도하거나 비정상적으로 축적되어 건강에 해롭게 된 것으로 정의한다. 비만은 한 사람의 체질량 지수(body mass index, BMI)가 그 사람의 체질량 지수에 따라 30 kg/m2 이상인 경우로도 정의할 수 있다. 비만의 증가는 인간에게서 심혈관 질환, 당뇨병, 근골격계 질환 및 특정 암의 위험을 유의적으로 증가시킬 수 있다. 또한, 사람의 체질량 지수의 증가는 특정 비감염성 질병의 위험도를 증가시킨다.
수많은 환자와 당뇨병 및 이의 합병증으로 인한 상당한 경제적 부담으로 인해, 당뇨병 치료를 위한 안전하고 효과적인 약물의 개발은 항상 많은 연구 기관 및 제약 기업의 관심 분야 중 하나이었다. 현재, 시장에서 승인된 당뇨병 치료제는 주로 비구아니드, 설폰아미드, 인슐린 증감제 및 α-글루코사이드와 같은 화학적으로 합성된 저분자 경구 혈당강하제, 그리고 재조합 인슐린 및 이의 유도체와 같은 생물학적으로 합성된 주사 가능한 혈당강하제를 포함한다. 위의 약물들은 당뇨병 환자의 혈장 내 혈당 조절에 임상적으로 효과적이지만, 이를 장기간 사용하면 종종 환자의 체중 증가와 같은 부작용이 동반되어 잠재적인 심혈관 질환의 위험을 증가시키고 환자의 사용 순응도 감소시킨다. 당뇨병과 비만 사이의 잠재적인 병리학적 관계 및 비만으로 인한 합병증의 잠재적 위험을 고려할 때, 혈당을 효과적으로 조절할 수 있을 뿐만 아니라 당뇨병 환자의 체중을 적절하게 감소시킬 수 있는 약물의 개발은 당뇨병의 효과적인 치료 및 잠재적인 합병증 위험의 감소에 여러 의미를 가지며, 따라서 임상 개발을 위한 더 나은 방향이다.
글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)은 30개 또는 31개의 아미노산 잔기를 함유하는 위장 조절 펩티드이다. GLP-1의 분비는 주로 생체 내에서 영양소 흡수 및 변동하는 혈당 수준에 반응하여 소장의 L 세포에 의해 조절된다. 음식물 섭취 후, 소장의 L 세포는 췌장의 내분비 기능을 향상시키기 위해 많은 양의 GLP-1을 분비한다. GLP-1 폴리펩티드는 주로 세포막 표면에 분포하는 GLP-1 수용체를 활성화시켜 생체 내에서 혈당을 조절하고 식욕을 감소시키는 이의 생리적 기능을 수행한다. GLP-1의 생체 내 혈당 수치 조절 기전은 주로 췌장 β 세포에 분포하는 GLP-1 수용체를 활성화시켜 인슐린의 생합성 및 분비를 촉진시키는 것이다. 한편, GLP-1 폴리펩티드는 체내 고혈당 수준에서 글루카곤 분비, 위 배출 및 음식물 섭취를 억제하고, 특정 신경 작용을 통해 체내 포도당 분해를 촉진할 수 있다. 특히, 인슐린 분비를 촉진하는 GLP-1 폴리펩티드의 생리적 기능은 혈장 포도당 농도에 의해 조절되기 때문에, GLP-1 폴리펩티드는 다른 당뇨병 치료제에 비해 심각하고 오래 지속되는 저혈당을 일으키지 않는다. 또한, GLP-1 폴리펩티드 및 이의 유사체는 실험 동물의 β 세포의 성장, 분화 및 증식에 직접적인 촉진 효과가 있음이 문헌에 보고되어, GLP-1 폴리펩티드 및 이의 유사체가 췌장도를 보호할 수 있고, 당뇨병의 진행을 지연시키며, β 세포의 세포 사멸을 억제하는 것을 나타낸다. GLP-1 폴리펩티드는 또한 가스트린 및 섭식 자극 위산의 분비를 억제하는데 잠재적인 효과가 있다. 이러한 특징은 GLP-1 폴리펩티드가 소화성 궤양을 예방하는 생리학적 효과도 있음을 암시한다. GLP-1 폴리펩티드는 또한 뇌의 중추신경계에 분포된 GLP-1 수용체를 활성화하여 포만감을 높이고, 음식 섭취를 줄이며, 체중을 유지하거나 줄이는 생리학적 효과를 달성할 수 있다. 따라서, GLP-1 폴리펩티드 및 이의 유사체의 광범위한 작용 기전 및 생리학적 기능은 GLP-1 폴리펩티드가 인슐린 비의존성 당뇨병 및 비만 당뇨병의 치료를 위한 이상적인 약제임을 암시한다.
혈당 조절 및 체중 감소와 같은 GLP-1 폴리펩티드의 생리학적 기능은 인슐린 비의존성 당뇨병/비만 당뇨병의 치료를 약속한다. 천연 GLP-1은 약물 기량성이 좋지 않고 생체 내에서 디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV)에 의해 쉽게 분해되어, 인간에서 반감기가 1~2분에 불과하다. 이러한 어려움에 직면하여, 제약 산업은 효소 소화 부위에서 아미노산의 부위 지향적 돌연변이 유발, 폴리펩티드 골격(skeleton)의 지방산 변형, 및 GLP-1 폴리펩티드의 다양한 단백질/중합체의 중합체로의 커플링에 의해 지속형 GLP-1 유사체 및 이의 유도체를 구축하였다. 현재 시판되고 있으며 임상적으로 널리 사용되고 있는 지속형 GLP-1 유사체는 리라글루타이드(1일 1회 피하 주사)와 둘라글루타이드 및 세마글루타이드(주 1회 피하 주사)를 포함한다.
임상적으로, GLP-1 폴리펩티드 및 이의 유도체의 부작용은 주로 위장관에 의해 유발되는 메스꺼움, 구토 및 설사를 포함한다. 그리고, GLP-1 폴리펩티드 및 이의 유도체는 또한 대상체에서 빈맥(tachycardia)을 촉발할 수 있고, 특정 경우에 환자에서 췌장염(pancreatitis)의 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, GLP-1 폴리펩티드 및 이의 유도체의 투여량은 이들이 야기하는 부작용에 의해 제한되어, 이들의 임상적 사용은 환자의 완전한 혈당 조절 및 체중 감소를 달성할 수 없다.
포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드(GIP) 및 GLP-1 폴리펩티드는 모두 인크레틴(incretin)이며, 이는 체내 혈당 대사에서 생리학적으로 중요한 역할을 한다. GIP는 체내에서 주로 42개의 아미노산 잔기로 구성되며, 혈장 내 포도당 수치에 반응하여 십이지장 및 인접한 빈 창자의 K 세포에서 분비된다. GIP 폴리펩티드는 췌장 β 세포, 지방 조직 및 중추 신경계에 분포된 GIP 수용체에 결합하여 생리학적 효과를 발휘한다. GLP-1 폴리펩티드와 유사하게, GIP 폴리펩티드는 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 자극함으로써, 혈장 내 혈당 농도를 감소시킬 수 있고 췌장 β 세포를 보호하여 체내 포도당 대사를 제어할 수 있다. 또한, GIP 폴리펩티드의 생리학적 기능은 지방 조직에서 GIP 수용체의 활성화를 추가로 포함하여 지방 대사를 촉진한다. 마우스에 GIP 폴리펩티드를 뇌실내 주사하는 것은 시험 동물의 먹이 섭취 및 체중을 감소시킬 수 있으며, 이는 GIP 폴리펩티드가 체중 감소에 대한 생리적 기능도 있음을 시사하는 것으로 보인다. 연구에 따르면, 인슐린 비의존성 당뇨병 환자에서 GIP 폴리펩티드의 인크레틴 기능이 크게 감소하여 환자의 인크레틴 효과가 부족하거나 손실되는 것으로 나타났다. 연구에 따르면, 당뇨병 환자가 생산하는 GIP 폴리펩티드의 억제 특성은 혈당 수치가 정상으로 돌아올 때 크게 감소한다.
따라서, GIP 폴리펩티드에 대한 인슐린 비의존성 당뇨병 환자의 내성을 회복시키기 위해 임상적으로 효과적인 혈당강하제와 병용하고, 더 나아가 더 강력한 임상적 혈당강하 효과를 얻기 위해 GIP 폴리펩티드의 인크레틴 효과와 병용하여 GIP 폴리펩티드를 사용함으로써 인슐린 비의존성 당뇨병을 치료하는 방법에 대한 임상적 요구가 존재한다.
본 개시는 인간 GLP-1 수용체 및 인간 GIP 수용체에 대해 이중 작용제 효과를 갖는 인간 GIP 수용체에 대해 작용제 활성을 갖는 GLP-1 유사체의 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 개시의 일부 화합물은 당업계에 공지된 GLP-1 수용체 작용제에 비해 혈당을 낮추고 체중을 감소시키는 데 더 큰 효능을 갖는다. 본 개시의 일부 화합물은 극히 높은 혈장 안정성을 가지며 인간 대상체에서 주 1회 피하 주사에 대한 약동학적 특성을 갖는다.
본 개시는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
R1-X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-Glu-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2
(I)(서열번호 19)
여기서:
R1은 수소(H), 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일, 트리플루오로아세틸, pGlu이거나 또는 부재하고;
R2는 -NH2, -OH이거나 또는 부재하고;
X1, X2, X10, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X23, X24, X27, X28, X29 및 X30은 임의의 천연 아미노산 잔기, 임의의 비천연 아미노산 잔기, 및 천연 아미노산 잔기 및/또는 비천연 아미노산 잔기로 구성된 펩티드 단편으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr 및 His의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Val 및 Tyr의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X12는 Ser 및 Ile의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X13은 Tyr 및 Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Arg, Glu, Gly, Lys 및 Aib의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Glu, Ile 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X18은 Ala, Aib 및 His의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X19는 Ala, Aib 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X20은 Gln, Glu 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Ala, Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Val 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Arg 및 Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X29는 Gly 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며; X30은 Gly 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr 및 His의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Val 및 Tyr의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X12는 Ser 및 Ile의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X13은 Tyr 및 Ala의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Arg, Glu, Gly, Lys 및 Aib의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Glu, Ile 및 Gln의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X18은 Ala, Aib 및 His의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X19는 Ala, Aib 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X20은 Gln, Glu 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Ala, Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Val 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Arg 및 Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X29는 Gly 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며; X30은 Gly 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 치환된 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이며, 구체적으로 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기의 측쇄 상에 변형된 기를 갖는다. 일부 구현예에서, Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고, 여기서: a는 1 내지 3의 정수이고(1, 2 또는 3을 참조할 수 있음); b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다(10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30을 참조할 수 있음).
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 치환기에 연결된 측쇄를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고; a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Lys의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X23은 Val의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X27은 Leu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Y1로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; 여기서 a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Y1로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; 여기서 a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Y1로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; 여기서 a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; 여기서 a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Y1로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; 여기서 a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Y1로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; 여기서 a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X10, X12, X13, X14, X16 및 X17은 각각 독립적으로 Y1로부터 선택되고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; 여기서: a는 1 내지 3의 정수이고; b는 1 또는 2이고; c는 10 내지 30의 정수이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 a는 2이고, b는 1 또는 2이며, c는 16 내지 20의 정수이다(16, 17, 18, 19 또는 20을 참조할 수 있음).
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 a는 2이고, b는 1 또는 2이며, c는 16, 18 또는 20이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X10은 Y1이고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 2이고; b는 1 또는 2이고; c는 16 또는 18이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X12는 Y1이고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 2이고; b는 1 또는 2이고; c는 16 또는 18이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X13은 Y1이고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 2이고; b는 1 또는 2이고; c는 16 또는 18이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X14는 Y1이고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 2이고; b는 1 또는 2이고; c는 16 또는 18이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X16은 Y1이고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 2이고; b는 1 또는 2이고; c는 16 또는 18이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X17은 Y1이고; Y1은 측쇄 상에 치환기를 갖는 Lys이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH의 구조를 가지고; a는 2이고; b는 1 또는 2이고; c는 16 또는 18이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y1의 Lys 잔기의 측쇄 아미노기는 아미드 결합의 형성에 의해 치환기에 공유적으로 연결된다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y1은 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH) 또는 K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)이고, 여기서 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가지고:
그리고 K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가진다:
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y1은 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH) 또는 K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)이고, 여기서:
K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가지고:
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가진다:
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서, Y1에서, Lys 잔기의 ε 아미노는 아미드 결합에 의해 치환기에 공유적으로 연결되고, Lys 잔기의 α 아미노는 펩티드 사슬에 연결된다.
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH) 또는 K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)이고, 여기서 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가지고:
그리고 K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가진다:
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; Y1은 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH) 또는 K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)이고, 여기서 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가지고:
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가진다:
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 GLP-1 유사체는 일반 화학식(II)에 나타내고(서열번호 20):
H-YAibEGTFTSDYSIYX14X15X16IAAQEFX23NWLX27AGGPSSGAPPPS-NH2(II), 여기서 X14는 K 또는 L이고, X15는 D 또는 E이고, X16은 K 또는 R이고, X23은 V 또는 I이며, X27은 I 또는 L이다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 GLP-1 유사체는 하기의 번호 1 내지 번호 18로 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고:
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 GLP-1 유사체는 하기의 번호 1# 내지 번호 18#으로 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고:
일부 구현예에서, 본 개시의 GLP-1 유사체는 도 3의 7#, 12#, 13#, 14#, 15#, 16#, 17# 및 18#으로 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.본 개시의 일부 구현예는 또한 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
2) 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 약학적 담체.
일부 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 단위 용량으로 0.01 중량% 내지 99 중량%의 GLP-1 유사체를 함유할 수 있거나, 또는 약학적 조성물은 단위 용량으로 0.1-2000 mg, 및 일부 특정 구현예에서 1-1000 mg의 GLP-1 유사체를 함유할 수 있다.
본 개시의 일부 구현예는 또한 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도로서, 비인슐린 의존성 당뇨병/제2 형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver), 간 지방증(hepatic steatosis), 인슐린 저항성과 관련된 이상지질혈증(dyslipidemia associated with insulin resistance), 및/또는 당뇨병과 관련된 이상지질혈증의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 용도를 제공한다.
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약제로서의 용도를 제공한다.
본 개시의 일부 구현예는 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 비인슐린 의존성 당뇨병/제2 형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간, 간 지방증, 인슐린 저항성과 관련된 이상지질혈증, 및/또는 당뇨병과 관련된 이상지질혈증을 치료하기 위한 약제로서의, 용도를 제공한다.
본 개시의 일부 구현예는 비인슐린 의존성 당뇨병/제2 형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간, 간 지방증, 인슐린 저항성과 관련된 이상지질혈증, 및/또는 당뇨병과 관련된 이상지질혈증을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 일반 화학식(I)을 갖는 GLP-1 유사체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체를 동시에 활성화할 수 있는 화합물을 제공하고, 일부 구현예에서, GLP-1 유사체는 GIP 수용체에 대한 것보다 GLP-1R에 대한 작용제 활성이 더 크다.
일부 특정 구현예에서, 본 개시의 GLP-1 유사체는 GLP-1R에 대한 작용제 활성 대 GIP 수용체에 대한 작용제 활성의 비가 (1-10):1, (1.1-10):1, (1.1-9.5):1, (1.1-9):1, (1.1-8.5):1, (1.1-8):1, (1.1-7.5):1, (1.1-7):1, (1.1-6.5):1, (1.1-6):1, (1.2-10):1, (1.2-9.5):1, (1.2-9):1, (1.2-8.5):1, (1.2-8):1, (1.2-7.5):1, (1.2-7):1, (1.2-6.5):1, (1.2-6):1, (1.3-10):1, (1.3-9.5):1, (1.3-9):1, (1.3-8.5):1, (1.3-8):1, (1.3-7.5):1, (1.3-7):1, (1.3-6.5):1, (1.3-6):1, (1.4-10):1, (1.4-9.5):1, (1.4-9):1, (1.4-8.5):1, (1.4-8):1, (1.4-7.5):1, (1.4-7):1, (1.4-6.5):1, (1.4-6):1, (1.5-10):1, (1.5-9.5):1, (1.5-9):1, (1.5-8.5):1, (1.5-8):1, (1.5-7.5):1, (1.5-7):1, (1.5-6.5):1, (1.5-6):1, (2-10):1, (2-9.5):1, (2-9):1, (2-8.5):1, (2-8):1, (2-7.5):1, (2-7):1, (2-6.5):1, (2-6):1, (2.5-10):1, (2.5-9.5):1, (2.5-9):1, (2.5-8.5):1, (2.5-8):1, (2.5-7.5):1, (2.5-7):1, (2.5-6.5):1, (2.5-6):1, (3-10):1, (3-9.5):1, (3-9):1, (3-8.5):1, (3-8):1, (3-7.5):1, (3-7):1, (3-6.5):1, (3-6):1, (3.5-10):1, (3.5-9.5):1, (3.5-9):1, (3.5-8.5):1, (3.5-8):1, (3.5-7.5):1, (3.5-7):1, (3.5-6.5):1, (3.5-6):1, (4-10):1, (4-9.5):1, (4-9):1, (4-8.5):1, (4-8):1, (4-7.5):1, (4-7):1, (4-6.5):1, (4-6):1, (4.5-10):1, (4.5-9.5):1, (4.5-9):1, (4.5-8.5):1, (4.5-8):1, (4.5-7.5):1, (4.5-7):1, (4.5-6.5):1, (4.5-6):1, (5-10):1, (5-9.5):1, (5-9):1, (5-8.5):1, (5-8):1, (5-7.5):1, (5-7):1, (5-6.5):1, (5-6):1, (5-5.5):1, (5.1-5.5):1, (5.2-5.4):1, (5.2-5.3):1 또는 그 사이의 값의 임의의 범위 또는 지점, 예컨대, 약 1:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 약 2.5:1, 약 3:1, 약 3.5:1, 약 4:1, 약 4.5:1, 약 5:1, 약 5.2:1, 약 5.3:1, 약 5.4:1, 약 5.5:1, 약 6:1, 약 6.5:1, 약 7:1, 약 7.5:1, 약 8:1, 약 8.5:1, 약 9:1, 약 9.5:1, 또는 약 10:1이다. 전술한 비율은 상응하는 작용제 활성의 시험관내 분석으로부터 데이터의 정규화된 비율이다. 예를 들어, 상응하는 작용제 활성은 cAMP-Gs 동력학적 키트에 의해 결정될 수 있다. 이런 문맥에서, (1-10):1이라는 표현과 1:1 내지 10:1이라는 표현은 같은 의미를 갖는다.
다른 구현예에서, 본 개시는 전술한 GLP-1 유사체 및 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다. 본 개시에서 제공하는 GLP-1 유사체는 산성과 염기성을 모두 나타낼 수 있는 양쪽성 화합물이다. 본 개시에서 제공하는 GLP-1 유사체는 산성 또는 염기성 화합물과 반응하여 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 염을 형성할 수 있다.
본 개시에 따른 GLP-1 유사체를 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 비경구 투여 경로의 경우, 피하 주사, 근육 주사 또는 정맥 주사가 선택될 수 있다. 본 개시의 폴리펩티드 이중 작용제 화합물은 또한 경피 경로에 의해, 선택적으로 이온삼투 패치를 통해; 또는 경점막 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 개시에서 제공하는 GLP-1 유사체는 고체상 합성법에 의해 합성된다. 예로서, 합성 벡터는 링크(Rink)-아미드 MBHA(Xi'an sunresin Tech Ltd.) 수지이다. 합성 중에, 사용된 아미노산 유도체의 α-아미노기는 Fmoc(플루오레닐메톡시카르보닐) 기에 의해 보호된다. 예로서, 아미노산의 측쇄의 경우, 하기의 보호기는 작용기의 차이에 따라 선택된다: 시스테인 측쇄의 메르캅토기, 아스파라긴 및 글루타민 측쇄의 아미노기, 및 히스티딘 측쇄의 이미다졸릴기는 Trt(트리틸)에 의해 보호되고; 아르기닌 측쇄의 구아니딜기는 Pbf(2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐)에 의해 보호되고; 트립토판 측쇄의 인돌릴기 및 라이신 측쇄의 아미노기는 Boc(tert-부틸옥시카르보닐)에 의해 보호되고; 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄의 카르복실기, 트레오닌 측쇄의 히드록실기, 티로신 측쇄의 페놀기, 및 세린 측쇄의 히드록실기는 t-Bu(tert-부틸)에 의해 보호된다. 예로서, 합성 과정에서, 폴리펩티드의 C 말단 아미노산 잔기의 카르복실기는 아미드 결합의 형태로 불용성 링크-아미드 MBHA 중합체 수지에 먼저 축합되고; 20% 4-메틸피페리딘을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액을 사용하여 α-아미노기 상의 Fmoc 보호기를 제거하며; 고체상 담체는 아미드 결합을 형성하여 펩티드 사슬을 연장하기 위해 폴리펩티드 서열의 다음 아미노산 유도체와 과량으로 축합된다. "축합 → 세척 → 탈보호 → 세척 → 다음 아미노산 축합"의 과정을 반복하여 원하는 길이의 폴리펩티드 사슬을 합성할 수 있고; 마지막으로, 트리플루오로아세트산:물:트리이소프로필실란의 혼합 용액(예: 90:5:5, v:v:v)을 수지와 반응시켜 고체상 담체로부터 폴리펩티드를 절단하며, 혼합물을 5배 부피의 동결된 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 침전시켜 GLP-1 유사체의 고체 조 생성물을 수득한다. 폴리펩티드의 조 고체 생성물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 혼합 용액에 용해시키고, C-18 역상 분취 크로마토그래피 컬럼을 사용하여 정제 및 분리하여 GLP-1 유사체의 순수한 생성물을 수득한다.
일부 구현예들에 따르면, 본 개시는 하기를 포함하는 부품 키트를 제공한다:
- 본 개시에 따른 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
- 항비만제, 항당뇨병제, 항고혈압제, 및 지질저하제 중 어느 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 치료제; 여기서 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 추가 치료제는 각각 별도의 용기에 배치된다. 일부 구현예에서, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 추가 치료제는 별도로 또는 조합하여(예컨대, 동시에 또는 순차적으로) 대상체에게 투여한다.
특정 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물 및 투여 장치(예컨대, 주사기, 주사 펜, 또는 자동 주사기)는 조합하여 제공된다. 예로서, 본 개시의 약학적 조성물은 집에서 대상체가 자가 투여하도록 투여 장치에 미리 충전된다. 다른 예로서, 본 개시의 약학적 조성물 및 투여 장치는 별도로 제공된다.
도 1은 식이 유발 비만 마우스의 체중 변화율에 미치는 본 개시의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 2는 식이 유발 비만 마우스의 하루 섭취량에 미치는 본 개시의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 3은 본 개시의 예시적인 화합물의 구조를 나타낸다.
도 2는 식이 유발 비만 마우스의 하루 섭취량에 미치는 본 개시의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 3은 본 개시의 예시적인 화합물의 구조를 나타낸다.
본 개시의 이해를 돕기 위해, 일부 기술 용어 및 과학 용어를 구체적으로 하기에 정의하였다. 본원에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가진다.
본 개시의 아미노산 서열은 20개의 아미노산에 대한 표준 단일 문자 또는 세 문자 부호를 포함하고, 본 개시의 모든 아미노산 잔기는 특별히 언급되지 않는 한 바람직하게는 L 배열이다. 또한, Aib는 α-아미노이소부티르산을 나타내고, D-Ala는 D-알라닌을 나타내고, Orn은 오르니틴을 나타내고, Dap은 2,3-디아미노프로피온산을 나타내며, Dab는 2,4-디아미노부티르산을 나타낸다.
용어 "작용제"는 GLP-1 수용체 또는 GIP 수용체에 활성화 효과를 갖는 물질로 정의된다.
본 개시의 맥락에서 사용된 용어 "GLP-1/GIP 이중 작용제"는 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체를 활성화할 수 있는 물질 또는 리간드를 지칭한다.
본 개시에서, 용어 "치료, 치료하는 또는 치료"는 기존 증상 또는 병태의 진행 또는 중증도를 억제, 완화, 중지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
용어 "천연 아미노산"은 20개의 통상적인 아미노산, 즉, 알라닌(A), 시스테인(C), 아스파르트산(D), 글루탐산(E), 페닐알라닌(F), 글리신(G), 히스티딘(H), 이소류신(I), 리신(K), 류신(L), 메티오닌(M), 아스파라긴(N), 프롤린(P), 글루타민(Q), 아르기닌(R), 세린(S), 트레오닌(T), 발린(V), 트립토판(W), 및 티로신(Y)을 지칭한다.
용어 "비천연 아미노산"은 자연적으로 부호화되지 않거나, 또는 임의의 유기체의 유전자 부호에서 발견되지 않는 아미노산을 의미한다. 예를 들어, 비천연 아미노산은 완전히 합성된 화합물일 수 있다. 비천연 아미노산의 예는 히드록시프롤린, γ-카르복시글루탐산, O-세린 포스페이트, 아제티딘카르복실산, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, β-알라닌, 아미노프로피온산, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 6-아미노헥산산, 2-아미노헵탄산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노이소부티르산, 2-아미노피멜산, t-부틸글리신, 2,4-디아미노이소부티르산(Dap), 데스모신, 2,2'-디아미노피멜산, 2,3-디아미노프로피온산(Dab), N-에틸글리신, N-메틸글리신, N-에틸아스파라긴, 호모프롤린, 히드록실리신, 알로-히드록시리신, 3-히드록시프롤린, 4-히드록시프롤린, 이소데스모신, 알로-이소류신, N-메틸알라닌, N-메틸글리신, N-메틸이소류신, N-메틸펜틸글리신, N-메틸발린, 나프탈라닌, 노르발린, 노르류신, 오르니틴(Orn), D-오르니틴, D-아르기닌, p-아미노페닐알라닌, 펜틸글리신, 피페콜산 및 티오프롤린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 전술한 용어는 또한 천연 아미노산(또는 비천연 아미노산)의 C 말단 카르복실기(또는 N 말단 아미노기 및/또는 측쇄 작용기)의 화학적 변형에 의해 수득된 유도체를 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 예컨대, 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 예컨대, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 예컨대, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬일 수 있고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기로의 치환은 접근 가능한 모든 연결 부위에서 실시될 수 있고, 여기서 치환기는 하기의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기일 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소, 카르복실 및 카르복실레이트 기. 본 개시의 치환된 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시 치환된 알킬, 또는 히드록시 치환된 알킬일 수 있다.
표현 "X는 A, B 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등은 모두 동일한 의미를 가진다. 즉, X는 A, B 및 C 중 임의의 하나 이상일 수 있다.
본 개시에 기재된 바와 같은 아미노산의 "변형"은 20개의 천연 아미노산 중 임의의 하나 이상의 치환 또는 부가를 포함하는 아미노산의 치환, 부가 또는 결실을 지칭한다.
용어 "천연 GLP-1"은 펩티드의 글루카곤 또는 엑센딘 계열의 자연 발생 분자를 지칭하며, 여기서: 펩티드의 글루카곤 계열은 프리-프로글루카곤 유전자에 의해 부호화되고 높은 상동성을 갖는 3개의 작은 펩티드, 즉, 글루카곤(1-29), GLP-1(1-37), 및 GLP-2(1-33)를 포함하고; 엑센딘은 도마뱀에서 발현되는 펩티드이며, GLP-1과 마찬가지로 인슐린 자극성이다. 일부 구현예들에서, 용어 "천연 GLP-1"은 또한 인간 GLP-1(7-37) 및 인간 GLP-1(7-36)을 지칭한다.
용어 "GLP-1 유사체"는 천연 GLP-1(특히 인간 GLP-1(7-37) 및 인간 GLP-1(7-36))과 비교하여 최대 25개, 최대 24개, 최대 23개, 최대 22개, 최대 21개, 최대 20개, 최대 19개, 최대 18개, 최대 17개, 최대 16개, 최대 15개, 최대 14개, 최대 13개, 최대 12개, 최대 11개, 최대 10개, 최대 9개, 최대 8개, 최대 7개, 최대 6개, 최대 5개, 최대 4개, 최대 3개, 최대 2개, 또는 최대 1개의 아미노산 변형 또는 화학적 변형을 갖는 물질을 지칭하고, 여기서 아미노산 변형은 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실일 수 있고; 화학적 변형은 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 갖는 화학적 변형일 수 있다: 아미드, 탄수화물, 알킬, 아실, 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기, 시알화기, 글리코실화기 등.
본 개시에 기재된 바와 같은 용어 아미노산 "치환"은 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 치환하는 것을 지칭한다.
용어 "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"는 선형 또는 분지형 형태로 존재하고 일반 화학식 H(OCH2CH2)nOH로 표시되는 에틸렌 옥사이드와 물의 중축합물의 혼합물을 나타내며, 여기서 n은 9 이상이다. 추가로 언급하지 않는 한, 이 용어는 5,000 내지 40,000 달톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 평균 총 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 중합체를 포함한다.
용어 "지방산"은 포화 또는 불포화될 수 있는 지방족 긴 꼬리(사슬)를 갖는 카르복실산을 지칭한다. 본 개시에서 지방산은 C4-C30 선형 또는 분지형 지방족 기를 갖는 카르복실산이다.
본 개시에서 사용된 용어 "펩티드"는 변형된 아미노 및 카르복실 말단을 갖는 펩티드의 범주를 수반한다. 예를 들어, 아미드기로 치환된 말단 카르복실산을 함유하는 아미노산 사슬은 또한 천연 아미노산으로 지정된 아미노산 서열 내에 포함된다.
본 개시에 기재된 모든 수소 원자는 이들의 동위원소(프로튬, 중수소, 삼중수소)로 치환될 수 있으며, 본 개시가 관련된 본 개시의 화합물에서 임의의 수소 원자가 또한 동위원소로 치환될 수 있다.
용어 “선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니며, 이러한 설명이 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 알킬로 치환된 헤테로시클릴 기"라는 표현은 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 그런 것은 아님을 의미하고, 헤테로시클릴기가 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 경우를 포함한다.
용어 "치환된"은 기 내의 1개 이상, 바람직하게는 5개 이하, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 치환기는 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시가 불포화(예컨대, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되는 경우 불안정할 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 중 하나 이상 및 기타 화학 성분을 함유하는 혼합물을 지칭하며, 여기서 다른 성분은, 예를 들어, 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제이다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 투여를 촉진하여 활성 성분의 흡수를 촉진함으로써 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
용어 "작용제 활성"은 인간 GIP 수용체 및 인간 GLP-1 수용체에 대해 활성화하는 본 개시에 따른 화합물의 능력을 지칭한다. 일부 예에서, "작용제 활성"은 상대적으로 활성인 형태로 구현되며, 구체적으로 GLP-1R에 대한 본 개시의 화합물의 활성화 능력 대 GIP 수용체에 대한 활성화 능력의 비를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 포유동물의 체내에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필요한 생물학적 활성을 갖는 본 개시의 화합물의 염을 지칭한다.
세마글루타이드(Semaglutide)는 덴마크 Novo Nordisk가 개발한 주 1회의 GLP-1 수용체 단일 작용제 폴리펩티드 약물로서, 현재 미국, 일본, 유럽연합(EU)에서 승인 및 판매되고 있다.
LY3298176은 Eli Lilly가 개발한 주 1회의 GIP 수용체/GLP-1 수용체 이중 작용제 폴리펩티드 약물로서, 현재 여러 국가에서 임상 3상을 진행 중이다. 구조는 하기와 같다:
YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQ K AFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2, 여기서 지방산은 하기와 같고:
실시예
하기의 구체적인 구현예는 본 개시를 한정하기 위한 것이 아니라, 본 개시를 보다 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐이다. 본 개시의 실시예에서 지시되는 특정한 조건이 없는 실험 절차를 통상적인 조건에 따라 또는 출발 물질 또는 시판 제품의 제조사가 권장하는 조건에 따라 일반적으로 실시한다. 특정 출처가 표시되지 않은 시약은 시중에서 입수 가능한 통상적인 시약이다.
1. 실험 시약
2. 실험기구
실시예 1 화합물 18#의 화학 합성
1. 폴리펩티드 골격의 합성
링크-아미드 MBHA 수지(치환도: 0.48 mmole/g, 0.1 mmol)를 취해 폴리펩티드의 고체상 합성을 위해 폴리프로필렌 반응관에 넣고; N,N-디메틸포름아미드(DMF, 10 mL)를 첨가하여 질소 취입하에 10분 동안 수지를 팽윤시키고; DMF를 진공에서 제거하고, 새로운 DMF(10 mL)를 첨가하여 수지를 세척하고; 수지를 두 번 반복 세척한 후, Fmoc/tBu 전략을 사용하여 Prelude-X 자동 폴리펩티드 합성기에서 폴리펩티드의 고체상 합성을 실시하였으며, 여기서 HCTU 및 4-메틸모르폴린에 의해 활성화된 아미노산 잔기 10 당량(HCTU 대 4-메틸모르폴린 대 아미노산 잔기의 몰비는 1:2:1임)은 아미드 결합 축합을 위해 실온에서 25분 동안 DMF에서 반응시켜 커플링을 달성하였다. N 말단 Fmoc 보호기의 탈보호는 20% 4-메틸피페리딘을 함유하는 DMF 용액을 사용하여 실온에서 2회 반응(각각 10분)으로 실시하였다. 폴리펩티드 골격의 합성 시, Boc-L-Tyr(tBu)-OH를 이용하여 N 말단 아미노산 잔기를 구축하고 조 펩티드의 품질 향상에 필요한 2차 축합을 실시하였다.
2. 수지-펩티드 보호기 Mtt의 선택적 탈보호 및 측쇄의 지방산 변형
폴리펩티드 골격의 확장(또는 레진-펩티드)이 완료된 후, 30% 헥사플루오로이소프로판올을 함유하는 디클로로메탄 혼합용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분간 진탕시킨 후, 혼합 용액을 제거하였고; 30% 헥사플루오로이소프로판올을 함유하는 염화메틸렌의 혼합 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 진탕한 후, 혼합 용액을 제거하였다. 반응이 완료된 후, 수지를 DMF로 6회 세척하였다. 위치 14의 라이신 측쇄는 아미노산 성분 Fmoc-NH-PEG2-COOH 및 Fmoc-L-Glu-OtBu를 수반하는 추가 커플링/탈보호 주기와 함께 Prelude-X 자동 폴리펩티드 합성기를 사용하여 확장하였다. 모든 커플링은 HCTU 및 4-메틸모르폴린에 의해 활성화된 10 당량의 아미노산 잔기를 사용하여 실온에서 25분 동안 DMF에서 실시하였다(HCTU 대 4-메틸모르폴린 대 아미노산 잔기의 몰비는 1:2:1임). N 말단 Fmoc 보호기의 탈보호는 20% 4-메틸피페리딘을 함유하는 DMF 용액을 사용하여 실온에서 2회 반응(각각 10분)으로 실시하였다. 최종적으로 수득한 수지를 DCM 및 DMF로 각각 3회 세척한 후, HOOC-(CH2)18-COOtBu 10 당량, HCTU 10 당량 및 디이소프로필에틸아민(DIEA) 20 당량을 함유하는 DMF의 혼합 용액(8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켜 측쇄의 지방산 변형을 완료하였다.
3. 생성물 절단
이전 단계에서 수득한 수지-펩티드를 DMF 및 DCM으로 순차적으로 3회 세척하고 진공에서 건조시킨 후, 새로 준비한 절단 완충액(트리플루오로아세트산:트리이소프로필실란:물 = 90:5:5, v:v:v)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3~4시간 동안 진탕하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고 수지를 트리플루오로아세트산으로 2회 세척하였다. 다량의 동결된 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 고체를 침전시키기 전에 여과액을 취합하였다. 혼합물을 원심분리하고 상청액을 버려 화합물 18#의 조 폴리펩티드를 수득하였다.
4. 역상 액체 크로마토그래피에 의한 정제
화합물 18#의 조 폴리펩티드를 0.1% 트리플루오로아세트산, 20% 아세토니트릴 및 20% 아세트산/물을 함유하는 혼합 용매에 용해시키고, 용액을 0.22 μm 막을 통해 여과하고; 여액을 완충액 A(0.1% 트리플루오로아세트산, 10% 아세토니트릴 및 물) 및 B(0.1% 트리플루오로아세트산, 90% 아세토니트릴 및 물)를 갖는 워터스(WATERS) Prep150 LC 역상 고성능 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 분리하였다. 크로마토그래피 컬럼은 X-SELECT OBD C-18 역상 크로마토그래피 컬럼이었으며, 정제 과정에서 크로마토그래프의 검출 파장은 220 nm, 유속은 15 mL/분으로 설정하였다. 생성물의 관련 분획을 수집하고 동결 건조하여 화합물 1#의 순수한 폴리펩티드 생성물을 18%의 수율로 수득하였다. 순수한 폴리펩티드 생성물의 순도는 분석용 고성능 액체 크로마토그래피와 초고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석의 조합에 의해 92.81%의 순도로 결정되었다. 화합물 18#의 분자 구조는 H-YAibEGTFTSDYSIYK(OEG-OEG-yGlu-C20-OH)EKIAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2이었고, 구조식은 도 3에서 18#의 구조로 나타내었다.
실시예 2 다른 화합물의 화학 합성
표 3의 화합물은 실시예 1의 실험 프로토콜을 사용하여 합성하였다.
화합물의 순도는 분석용 고성능 액체 크로마토그래피와 초고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석의 조합에 의해 결정되었으며, 일부 화합물의 순도는 하기의 표 4에 나타내었다.
생물학적 평가
본 개시는 시험예를 참조하여 하기에 추가로 기재 및 설명되지만, 이들 예는 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
1. 실험 시약
2. 실험기구
실시예 3 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체(GLP-1R)에 대한 본 개시의 화합물의 작용제 활성 평가
1. 실험 목표:
본 시험예는 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체(GLP-1R)에 대한 본 개시의 화합물의 작용제 활성을 결정하기 위한 것이다.
2. 실험 절차:
동결보존된 CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc 안정 세포 균주(당업계의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있음)를 액체 질소 탱크에서 꺼내어, 37℃의 수조에서 신속하게 해동하고, DMEM/F12 배지(Gibco Cat# 11330032)에서 재현탁하고, 원심분리한 후, 세포를 1회 세척하고, 분석 완충액, 즉, 0.1% 카세인을 함유하는 DMEM/F12 배지(Sigma Cat# C3400)에 재현탁하고, 분석 완충액을 사용하여 세포 밀도를 조절한 후, 384 웰 플레이트(Sigma Cat# CLS4514)에 2500개 세포/5 μL/웰의 밀도로 분주하였다. 그런 다음, 완충액에 준비된 2.5 μL의 IBMX 작업 용액(Sigma Cat# I7018)(IBMX의 최종 농도는 0.5 mM) 및 구배에 희석된 2.5 μL의 폴리펩티드 샘플을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 잘 섞이도록 30초 동안 진탕한 다음, 실온에서 배양을 위해 30분 동안 방치하였다. 시스바이오(Cisbio) cAMP-Gs 다이나믹(Dynamic) 키트(Cisbio Cat# 62AM4PEC)를 사용하여 검출을 실시하고, cAMP-d2 및 항 cAMP-Eu3+ 크립테이트(Cryptate)를 각각 20배 구배로 희석하여 cAMP 용해 및 검출 버퍼(Lysis & Detection Buffer)와 잘 혼합하였다. 희석된 cAMP-d2 용액 5 μL를 각 웰에 첨가한 후, 희석된 항 cAMP-Eu3+ 크립테이트 용액 5 μL를 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하기 위해 30초 동안 진탕한 후, 빛이 없는 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
3. 데이터 처리:
HTRF 신호 판독은 320 nm의 여기 파장 및 620 nm와 665 nm의 방출 파장에서 바이오텍 시너지(Biotek Synergy) H1 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 실시하였다. 신호 비율(665 nm/620 nm × 10,000)을 계산하고 4개의 매개변수 방정식을 사용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6의 샘플 농도에 비선형으로 맞춰 EC50 값을 수득하였으며, 구체적인 데이터는 하기의 표 7에 나타내었다.
실시예 4 포도당 의존성 인슐린 자극 폴리펩티드 수용체(GIP 수용체)에 대한 본 개시의 화합물의 작용제 활성 평가
1. 실험 목표:
본 실시예는 포도당 의존성 인슐린 자극 폴리펩티드 수용체(GIP 수용체)에 대한 본 개시의 화합물의 작용제 활성을 결정하기 위한 것이다.
2. 실험 절차:
야생형 CHO-K1 세포를 수집하고, 세포 현탁액을 적절한 밀도로 조절하고, 6 웰 플레이트에 2 mL/웰로 분주하고, 5% CO2, 37℃의 배양기에 넣어 밤새 부착 배양하였다. 형질감염 혼합물(hGIP 수용체 플라스미드, 푸겐(Fugene) HD(Promega Cat# E2311) 및 옵티(Opti)MEM(Gibco Cat# 31985070))을 잘 혼합하고 실온에서 15분 동안 방치한 후, 해당 세포 웰에 100 μL의 부피로 첨가하고, CHO-K1 세포 표면에서 hGIP 수용체의 과발현을 가능하게 하기 위해 24시간 동안 형질감염시켰다. 일시적 형질감염이 완료된 후, 6 웰 플레이트의 세포를 수집하고, 분석 완충액, 즉, 0.1% 카세인(Sigma Cat# C3400)을 함유하는 DMEM/F12 배지(Gibco Cat# 11330032)로 1회 세척하고, 분석 완충액을 사용하여 세포 밀도를 조절하고, 384 웰 플레이트(Sigma Cat# CLS4514)에 5000개 세포/5 μL/웰의 밀도로 분주하였다. 그런 다음, 완충액에 준비된 2.5 μL의 IBMX 작업 용액(Sigma Cat# I7018)(IBMX의 최종 농도는 0.5 mM) 및 구배에 희석된 2.5 μL의 폴리펩티드 샘플을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 잘 섞이도록 30초 동안 진탕한 다음, 실온에서 배양을 위해 30분 동안 방치하였다. 시스바이오 cAMP-Gs 다이나믹 키트(Cisbio Cat# 62 AM4PEC)를 사용하여 검출을 실시하고, cAMP-d2 및 항 cAMP-Eu3+ 크립테이트(Cryptate)를 각각 20배 구배로 희석하여 cAMP 용해 및 검출 버퍼(Lysis & Detection Buffer)와 잘 혼합하였다. 희석된 cAMP-d2 용액 5 μL를 각 웰에 첨가한 후, 희석된 항 cAMP-Eu3+ 크립테이트 용액 5 μL를 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하기 위해 30초 동안 진탕한 후, 빛이 없는 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
3. 데이터 처리:
HTRF 신호 판독은 320 nm의 여기 파장 및 620 nm와 665 nm의 방출 파장에서 바이오텍 시너지 H1 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 실시하였다. 신호 비율(665 nm/620 nm × 10,000)을 계산하고 4개의 매개변수 방정식을 사용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism 6)의 샘플 농도에 비선형으로 맞춰 EC50 값을 수득하였으며, 구체적인 값은 하기의 표 7 및 표8에 나타내었다.
4. 실험 결론:
폴리펩티드 골격의 설계 및 후속적인 부위 지향적 지방산 변형을 통해, 본 개시의 화합물은 당업계의 많은 GLP-1/GIP 수용체 이중 작용제 폴리펩티드보다 GLP-1/GIP 수용체에 대해 더 강한 작용제 활성을 갖고, 따라서 대사 질환을 치료할 가능성이 더 높다. 또한, LY3298176은 GLP-1R에 대해 우선적인 활성을 나타내는 본 개시의 화합물 12# 내지 화합물 18#과 대조적으로 GIP 수용체에 대해 우선적인 활성을 나타낸다.
실시예 5 본 개시의 일부 화합물의 안정성 시험
폴리펩티드 약물은 혈장 내 폴리펩티드 가수분해효소 및 단백질 가수분해효소에 민감할 가능성이 높기 때문에 혈장 내 안정성은 치료용 폴리펩티드 약물에 중요하다. 혈장 내에서 불안정한 폴리펩타이드의 반감기 및 효능은 영향을 받을 것이다.
1. 실험 목표:
본 실험은 인간 혈장 내에서 본 개시의 일부 화합물의 안정성을 시험하기 위한 것이었다.
2. 실험 절차:
20 ng/mL, 50 ng/mL, 100 ng/mL, 200 ng/mL, 500 ng/mL, 1000 ng/mL, 2000 ng/mL, 5000 ng/mL 및 10000 ng/mL 농도의 각 샘플 5 μL를 45 μL의 인간 혈장에 첨가하였다. 샘플 내 화합물 함량은 LC-MS 방법으로 결정하여 표준 곡선을 작성하였다. 5 μL의 1 mg/mL 폴리펩티드 용액을 45 μL의 인간 혈장에 첨가하였다. 각 시험 화합물에 대해 5개의 시료를 준비하여 각각 0분, 30분, 60분, 120분, 240분에 시료를 채취하여 LC-MS법으로 잔류 화합물의 함량을 결정하였다. 0분의 함량을 표준(100%)으로 하여, 다른 시점의 샘플에 남아 있는 화합물의 상대적 함량을 계산하였다. 화합물을 검출하기 위한 LC-MS 방법은 하기와 같다: 5% 아세토니트릴 용액을 용액 A로 제조하고, 95% 아세토니트릴 용액을 용액 B로 제조하고, 0.6 mL/분의 유속으로 용액 구배를 표 9에 나타낸 시점 및 용액 비율에 따라 형성하고, 15 μL의 샘플을 주입하고 랩터 비페닐(Raptor Biphenyl) 2.7 μm 검출 컬럼을 사용하여 화합물의 함량을 결정하였다(표 9를 참조).
3. 실험 결과:
혈장 내에서 본 개시의 일부 화합물의 안정성에 대한 데이터는 하기의 표 10에 나타내었다.
결론:
본 개시의 화합물 7#은 4시간 시점에서 화합물 LY3298176과 비교하여 인간 혈장 내에서 유사한 안정성(상대 함량 > 90%)을 갖는 것으로 연구에 의해 발견되었다.
실시예 6 마우스 내 본 개시의 일부 화합물의 약동학적 특성
혈장 안정성은 폴리펩티드 약물의 약동학에 영향을 미치는 요인 중 하나이다. 생체내 폴리펩티드 약물의 약동학은 또한 생체내 폴리펩티드 약물의 흡수 및 제거와 같은 인자에 의해 영향을 받는다.
1. 실험 목표:
본 실험은 마우스를 시험 동물로 취하여 단일 정맥내 주사 후 Balb/c 마우스(혈장)에서 본 개시의 화합물의 약동학적 거동을 연구하기 위한 것이었다.
2. 실험 절차:
18~30 g의 7 내지 9주령 수컷 Balb/c 마우스를 Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd.에서 구입하였다. 20 mM 시트르산(pH = 7.0)을 함유하는 완충액에서 화합물 7#을 제조한 후, 화합물 7#을 꼬리 정맥을 통해 30 nmol/kg 체중의 용량으로 마우스에 정맥 주사하고, 0.2 mL의 혈액을 0시간, 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 및 32시간의 시점에서 별도로 수집하였다. 수집된 마우스의 혈액을 4℃에서 6분 동안 6000 rpm으로 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 마우스의 혈장 중 화합물 7#의 함량을 실시예 3.3의 실험 절차에 따라 분석하였다.
3. 실험 결과:
상기의 실험 절차를 통해, 구체적인 데이터를 하기의 표 11에 나타내었다.
4. 실험 결론:
연구에 의해 본 개시의 화합물 7#이 마우스에 정맥 주사한 후 우수한 약동학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이 화합물이 질병 치료에 유리함을 나타내는데, 예를 들어, 인간에서 일주일에 1회 피하 주사를 지원할 수 있음을 나타낸다.
실시예 7 마우스 내 본 개시의 일부 화합물의 약동학적 특성
1. 실험 목표:
본 실험은 마우스를 시험 동물로 취하여 단일 피하 주사 후 Balb/c 마우스(혈장)에서 본 개시의 화합물의 약동학적 거동을 연구하기 위한 것이었다.
2. 실험 절차:
18~30 g의 7 내지 9주령 수컷 Balb/c 마우스를 Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd.에서 구입하였다. 20 mM 시트르산(pH = 7.0)을 함유하는 완충액에서 화합물 7#을 제조한 후, 화합물 7#을 복부의 왼쪽을 통해 30 nmol/kg 체중의 용량으로 마우스에 피하 주사하고, 0.2 mL의 혈액을 0시간, 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 및 32시간의 시점에서 별도로 수집하였다. 수집된 마우스의 혈액을 4℃에서 6분 동안 6000 rpm으로 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 마우스의 혈장 중 화합물 7#의 함량을 실시예 5.2의 실험 절차에 따라 분석하였다.
3. 실험 결과:
상기의 실험 절차를 통해, 구체적인 데이터를 하기의 표 12에 나타내었다.
4. 실험 결론:
연구에 의해 본 개시의 화합물이 마우스에 피하 주사한 후 우수한 약동학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이 화합물이 질병 치료에 유리함을 나타내는데, 예를 들어, 인간에서 일주일에 1회 피하 주사를 지원할 수 있음을 나타낸다.
실시예 8 본 개시의 일부 화합물의 생체내 효능
1. 실험 목표:
본 실험은 단일 피하 주사 후 정상 마우스의 혈당에 대한 본 개시의 일부 화합물 및 화합물 LY3298176의 조절 효과를 시험하기 위한 것이었다.
2. 실험 절차:
10 내지 12주령 수컷 C57BL/6 마우스를 Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd.에서 구입하였다. C57BL/6 마우스에 화합물 7# 또는 화합물 LY3298176(용량: 10 nmol/kg 체중) 및 대조군 완충액을 피하 주사한 다음, 수분 부족 없이 금식하였다. 18시간 후, 0.2 g/mL 농도의 포도당 용액을 복강내 주사하였다. 혈당 수치는 실험 설계에 따라 0분, 15분, 30분, 60분, 120분의 시점에서 마우스 꼬리에서 혈액을 채취하여 측정하였다. 구체적인 절차는 하기와 같다: 마우스를 꼬리가 노출된 상태로 물리적으로 고정시키고, 꼬리를 약간 자른 다음, 꼬리를 짜서 혈액을 뽑고, 첫 번째 혈액 한 방울을 버린 후, 로슈 활성 혈당계를 이용하여 혈당을 측정하였다. 모든 시점의 결과로부터 혈당 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하였다.
3. 실험 결과:
상기의 실험 절차를 통해, 구체적인 데이터를 하기의 표 13에 나타내었다.
4. 실험 결론:
본 실험에서, 본 개시의 화합물 7#은 10 nmol/kg 체중의 용량에서 정상 마우스에 대해 유의적인 혈당 강하 효과를 나타내며, 화합물 7# 군의 혈당 곡선 아래 면적은 위약(즉, 바탕 비히클) 대비 60% 초과로 감소하였다.
실시예 9 본 개시의 일부 화합물의 체중 감소 효능
1. 실험 목표:
본 실험은 식이 유발 비만 마우스에서 피하 투여 후 체중에 대한 넘버링된 화합물의 조절 효과를 시험하기 위한 것이다.
2. 실험 절차:
고지방 식이 유발 비만 수컷 C57BL/6 마우스(체중 35~55 g, 10~12주령, Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd.에서 구입함)를 시험하였다. 식이 유발 비만 C57BL/6 마우스에 화합물 LY3298176(10 nmol/kg 체중), 화합물 7#(10 nmol/kg 체중), 및 화합물 18#(세 가지 용량의 3 nmol/kg, 10 nmol/kg 및 100 nmol/kg 체중, 3일에 한 번 투여함)을 별도도 피하 주사하였다. 실험 설계에 따라, 0일, 3일, 6일 등 각 마우스의 체중을 측정하여 27일까지 기록하고, 각 마우스 군의 평균 체중을 계산하고, 체중 변화 곡선을 첫날 체중을 기준으로 작성하였다. 마지막으로, 마우스의 각 부위의 지방 및 기타 내장을 적출하여 무게를 잰 후, 각 마우스의 각 부위의 지방에 대한 내장/뇌 비율을 계산하였다. 지방에 대한 약물의 효과는 각 마우스 군의 상이한 부위의 지방에 대한 기관/뇌 비율의 변화를 비교하여 결정하였다.
3. 실험 결과:
상기의 실험 절차를 통해, 구체적인 데이터를 하기의 표 14 내지 표 16 및 도 1에 나타내었다.
4. 실험 결론:
본 실험에서, 3 nmol/kg, 10 nmol/kg 및 100 nmol/kg의 용량에서, 본 개시의 화합물 7# 및 18#은 고지방식이 유발 비만 마우스에서 유의한 체중 감소 효과를 보이고 유의한 용량 의존성을 나타낸다. 화합물 18#의 10 nmol/kg 용량 시험군의 마우스 체중은 27일에 20.0%를 초과하여 감소한 반면, 대조군 화합물 LY3298176의 동일 용량 시험군의 마우스 체중은 약 13.4% 만큼 감소하였다. 또한, 화합물 18#의 모든 용량 시험군에서 마우스의 각 부위(견갑골 지방 제외)의 지방 함량은 위약(즉, 바탕 비히클) 군에 비해 유의하게 감소하였다.
실시예 10 마우스의 섭식량에 대한 본 개시의 화합물의 효과
각 군의 마우스의 섭식량을 시험 중에 매일 측정하였다. 결과는 표 17 및 도 2에 나타내었다.
모델 대조군의 DIO(식이유발 비만) 마우스의 1일 평균 섭식량은 실험 내내 2.5 g이었다. 화합물 18# 또는 화합물 LY3298176을 상이한 용량으로 피하 주사한 후, 모든 군에서 마우스의 섭식량은 상이한 정도로 감소하였다.
투여 후 첫날, 화합물 18#의 3 nmol/kg, 10 nmol/kg 및 100 nmol/kg 투여군에서 마우스의 섭식량이 각각 0.6 g, 0.3 g, 0.2 g으로 각 투여군에서 마우스의 섭식량이 유의하게 감소하였고, 이는 모델 대조군(2.5 g)과 유의하게 상이했으며, 더 양호한 용량-효과 관계를 보였다.
투여 후 5일 이내에, 모델 대조군에서 마우스의 누적 섭식량은 12.8 g이었던 반면, 투여 후 5일 이내에 화합물 18#의 3 nmol/kg, 10 nmol/kg 및 100 nmol/kg 투여군에서 마우스의 누적 섭식량은 각각 7.2 g, 3.9 g 및 1.8 g이었고, 이는 모델 대조군보다 유의하게 낮았으며, 더 양호한 용량-효과 관계를 보였다.
각 투여군의 마우스의 1일 섭식량은 각 투여 1일부터 감소하기 시작하여 투여 후 2일 및 3일에 재개하였다. 1일 사료 섭취량은 투여 동안 전반적으로 상승하는 회복세를 보였다. 투여 후 28일에, 화합물 18#의 3개의 투여군에서 누적 섭식량은 각각 58.2 g, 46.8 g 및 36.7 g이었고, 이는 모델 대조군(70.8 g) 보다 유의하게 낮았으며, 더 양호한 용량 의존성을 보였다. 따라서, 화합물 18#은 DIO 마우스의 섭식량을 유의적으로 감소시킬 수 있다.
실시예 11 db/db 마우스에서 포도당 대사 수준에 대한 본 개시의 일부 화합물의 개선 효과
1. 실험 목표:
본 실험은 db/db 마우스에서 피하 투여 후 포도당 대사 수준에 대한 넘버링된 화합물의 개선 효과를 시험하기 위한 것이다.
2. 실험 절차:
C57BL/KsJ-db/db 마우스에 바탕 비히클(20 mM 시트르산나트륨 + 0.05% 트윈(Tween)-80, pH 7.5), 화합물 LY3298176(100 nmol/kg 체중), 및 화합물 18#(10 nmol/kg 체중, 30 nmol/kg 체중 및 100 nmol/kg 체중의 세 가지 용량)을 0일, 3일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일 및 27일에 별도로 피하 주사하였다. 각 투여군은 10db/db 마우스를 포함하였다. 실험 설계에 따라, 꼬리 정맥 혈액을 0일, 7일, 14일, 21일 및 28일에 바늘로 찔러 채혈하고, 혈당계 및 혈당 딥스틱(dipstick)으로 공복 혈당 수치를 측정하고, 마우스는 각 시점의 채혈 전 6시간 동안 금식하였다. 꼬리 정맥 혈액을 3일, 10일, 17일, 24일 및 27일에 바늘로 찔러 채혈하고, 혈당계로 혈당 수치를 무작위로 결정하였다. 마지막으로, 28일의 실험 종료 시점에 투여군의 모든 동물을 2-5% 이소플루란 흡입 마취하고, 각 마우스의 궤도를 통해 EDTA-K2 항응고 전혈 100 μL를 채취하여 당화 헤모글로빈의 측정에 사용하였다.
3. 실험 결과:
상기의 실험 절차를 통해, 구체적인 데이터를 하기의 표 18 내지 표 20에 나타내었다.
4. 실험 결론:
본 실험에서, 10 nmol/kg, 30 nmol/kg 및 100 nmol/kg의 용량에서, 본 개시의 화합물 18#은 db/db 마우스에서 포도당 대사 수준에 대한 우수한 개선 효과를 보이고 유의한 용량 의존성을 나타낸다. 화합물 18#의 100 nmol/kg 투여군의 당화 혈색소 수준은 실험 종료 시 3.78%인 반면, 대조군 화합물 LY3298176의 동일한 투여군의 당화 혈색소 수준은 4.58%이다. 따라서, db/db 마우스에서 포도당 대사 수준을 개선하는데 있어서 화합물 18#의 효능은 동일한 용량에서 대조군 화합물 LY3298176의 효능보다 유의적으로 우수하다.
SEQUENCE LISTING
<110> BEIJING TUO JIE BIOPHARMACEUTICAL CO. LTD.
<120> DUAL-AGONIST COMPOUND FOR BOTH GLP-1 AND GIP RECEPTORS AND APPLICATION THEREOF
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20 25 30
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35
Claims (24)
- GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, GLP-1 유사체는 하기의 일반 화학식(I)을 갖고:
R1-X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-Glu-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2
(I)
여기서:
R1은 H, 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일, 트리플루오로아세틸, pGlu이거나 또는 부재하고;
R2는 -NH2, -OH이거나 또는 부재하고;
X1, X2, X10, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X23, X24, X27, X28, X29 및 X30은 임의의 천연 아미노산 잔기 및 임의의 비천연 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr 및 His의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Val 및 Tyr의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X12는 Ser 및 Ile의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X13은 Tyr 및 Ala의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Arg, Glu, Gly, Lys 및 Aib의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Glu, Ile 및 Gln의 아미노산 잔기 및 Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고; X18은 Ala, Aib 및 His의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X19는 Ala, Aib 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X20은 Gln, Glu 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Ala, Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Val 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Arg 및 Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X29는 Gly 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며; X30은 Gly 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1은 측쇄 상에 치환기를 포함하는 Lys, Orn, Dap, Dab 또는 Cys 잔기이고, 측쇄는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH를 가지고;
a는 1 내지 3의 정수이고;
b는 1 또는 2이고;
c는 10 내지 30의 정수인, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Asp 및 Glu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고;
Y1은 제2항에 정의된 바와 같은, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제3항에 있어서,
X16은 Lys의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X23은 Val의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X27은 Leu의 아미노산 잔기로부터 선택되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Y1로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고;
Y1은 제2항에 정의된 바와 같은, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Y1로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고;
Y1은 제2항에 정의된 바와 같은, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Y1로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고;
Y1은 제2항에 정의된 바와 같은, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Y1로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고;
Y1은 제2항에 정의된 바와 같은, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제8항에 있어서,
X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Y1로부터 선택되고; X17은 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고;
Y1은 제2항에 정의된 바와 같은, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제10항에 있어서,
X2는 Aib의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X24는 Asn의 아미노산 잔기로부터 선택되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X1은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X2는 Aib 및 D-Ala의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X10은 Tyr의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X12는 Ile의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X13은 Try의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X14는 Leu 및 Nle의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X15는 Glu의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X16은 Arg 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X17은 Y1로부터 선택되고; X18은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X19는 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X20은 Gln 및 Lys의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X23은 Ile 및 Val의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X24는 Asn 및 Gln의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X27은 Ile 및 Leu의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X28은 Ala의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X29는 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고; X30은 Gly의 아미노산 잔기로부터 선택되고;
Y1은 제2항에 정의된 바와 같은, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
a는 2이고, b는 1 또는 2이며, c는 16 내지 20의 정수인, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제13항에 있어서,
c는 16, 18 또는 20인, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 측쇄 상에 치환기를 포함하는 Lys 잔기이고, 이 치환기는 화학식 {[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH를 가지고;
a는 2이고;
b는 1 또는 2이고;
c는 16 또는 18인, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기는 아미드 결합을 통해 측쇄 상의 아미노기에 공유적으로 연결되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
Y1은 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH) 또는 K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)이고,
여기서 K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가지고:
바람직하게는 하기에 나타낸 구조를 가지고:
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)는 하기에 나타낸 구조를 가지고:
,
바람직하게는 하기에 나타낸 구조를 가지는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기는 아미드 결합을 통해 측쇄 상의 ε 아미노기에 공유적으로 연결되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
GLP-1 유사체는 서열번호 20에 나타내고;
바람직하게는, GLP-1 유사체는 하기의 번호 1 내지 번호 18로 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제1항에 있어서,
GLP-1 유사체는 하기의 번호 1# 내지 번호 18#으로 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제1항에 있어서,
GLP-1 유사체는 도 3의 7#, 12#, 13#, 14#, 15#, 16#, 17# 및 18#으로 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GIP 수용체에 대한 작용제 활성보다 GLP-1R에 대한 작용제 활성이 더 높고;
바람직하게는, GLP-1 유사체는 GLP-1R에 대한 작용제 활성 대 GIP 수용체에 대한 작용제 활성의 비가 1.1:1 내지 10:1, 더 바람직하게는 3:1 내지 6.5:1, 및 가장 바람직하게는 4.5:1 내지 6:1인, GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 약학적 조성물로서:
1) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 GLP-1 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
2) 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 약학적 담체를 포함하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 GLP-1 유사체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 제23항에 따른 조성물의 용도로서,
비인슐린 의존성 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes), 인슐린 의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes), 비만(obesity), 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver), 간 지방증(hepatic steatosis), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy), 인슐린 저항성(insulin resistance), 인슐린 저항성과 관련된 이상지질혈증(dyslipidemia), 및/또는 당뇨병과 관련된 이상지질혈증의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 용도.
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