CN107778361B - 多肽hl-39及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物药物研发领域,具体涉及一种多肽HL‑39及其制备与应用。所述多肽HL‑39,其包括:(a)由SEQ ID NO:1所示的氨基酸组成的多肽;(b)或在SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列中经取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有同等活性的由(a)衍生的多肽。本发明通过广泛而深入的研究发现,多肽HL‑39具有良好的体外GLP‑1R激动剂活性以及体内降血糖作用。体内药效学实验说明,多肽HL‑39制备成口服制剂时,肠道吸收好于Exenatide,在相同的口服给药剂量下,多肽HL‑39的体内降血糖效率更高。并且与Exenatide相比,多肽HL‑39能够以更低的给药剂量发挥更好的体内降血糖作用。
Description
技术领域
本发明属于生物药物研发领域,具体涉及一种多肽HL-39及其制备与应用。
背景技术
2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种常见的慢性代谢疾病,占到整个糖尿病患者的90%左右。在2型糖尿病患者身上,尽管胰岛素浓度提高,但肝脏的葡萄糖产生速率异常加快,表明肝脏的胰岛素耐受性。内源性胰岛素增强外周组织对血浆葡萄糖吸收的能力减弱,表明外周组织的胰岛素耐受性。正常非糖尿病的个体,即使有这种耐受性,胰腺β细胞会补偿分泌胰岛素至血浆中,以维持正常的血糖浓度。但当胰腺质量减少或者无法识别高血糖信号时,β细胞功能衰退无法补偿分泌维持正常血糖所需的胰岛素,2型糖尿病就发生了。
现有技术中,已经有一些药物用来治疗2型糖尿病,但当患者生活方式改变时,这些药物并不能有效控制他们的状况。二甲双胍是糖尿病患者治疗药物的第一选择。当生活方式改变,最高耐受剂量的二甲双胍也不能有效控制时,通常会再加入磺酰脲类药物。格列酮类药物也是一种可以与二甲双胍和/或磺酰脲类药物联用或者辅助治疗的选择。到最后,当口服治疗药物都不能有效控制时,就会再采用注射胰岛素进行治疗。尽管有这些治疗药物,但2型糖尿病通常还是持续慢慢加重,患者不能维持长效的血糖控制。另外,其中一些糖尿病治疗药物(尤其是胰岛素和磺酰脲类药物)会使体重增长,这反过来会加重糖尿病。因此,虽然有这些治疗药物,还是会有约三分之二的患者死于心血管疾病或者中风。另外糖尿病也是引起失明、末期肾功能衰竭和下肢截肢的主要原因。所以寻求好的2型糖尿病治疗药物是客观需要。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的问题,本发明的目的在于提供一种多肽HL-39及其制备与应用。
为了实现上述目的以及其他相关目的,本发明采用如下技术方案:
本发明的第一方面,提供了一种分离的多肽HL-39,其包括:
(a)由SEQ ID NO:1所示的氨基酸组成的多肽;
(b)或在SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列中经取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有同等活性的由(a)衍生的多肽。
优选地,所述多肽HL-39的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示,具体为:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro–Pro-Leu。
本发明的第二方面,提供了前述多肽HL-39在制备GLP-1R激动剂中的用途。
本发明的第三方面,提供了一种GLP-1R激动剂,含有前述多肽HL-39。
本发明的第四方面,提供了一种药物组合物,含有前述多肽HL-39以及药学上可接受的载体。
优选地,多肽HL-39为该药物组合物的唯一有效成分。
优选地,所述药物为2型糖尿病治疗药物。
优选地,所述2型糖尿病治疗药物通过作为GLP-1R激动剂发挥治疗糖尿病的作用。
药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂,包括(但不限于)糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖),淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉),纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素),黄蓍胶粉末,麦芽,明胶,滑石,固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁),硫酸钙,植物油,如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油,多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇),海藻酸,乳化剂(如Tween、聚氧乙烯蓖麻油),润湿剂(如月桂基硫酸钠),着色剂,调味剂,压片剂、稳定剂,抗氧化剂,防腐剂,无热原水,等渗盐溶液和磷酸盐缓冲液等;该载体可根据需要提高配方的稳定性、活性及生物有效性等。
本发明药物组合物使用时,所述多肽HL-39作为唯一有效成分,或者所述多肽HL-39作为有效成分之一,可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合制成不同给药途径的药物剂型。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明通过广泛而深入的研究发现,多肽HL-39具有良好的体外GLP-1R激动剂活性以及体内降血糖作用。体内药效学实验说明,多肽HL-39制备成口服制剂时,肠道吸收好于Exenatide,在相同的口服给药剂量下,多肽HL-39的体内降血糖效率更高。并且与Exenatide相比,多肽HL-39能够以更低的给药剂量发挥更好的体内降血糖作用。
附图说明
图1A:Exenatide的曲线图。
图1B:HA-39的曲线图。
图1C:HL-39的曲线图。
图2:采用肠溶胶囊装载Exenatide、HL-39、HA-39口服给药以后,检测小鼠的血糖变化。
图3:不同给药剂量的多肽HL-39的体内降血糖效率。
具体实施方式
在进一步描述本发明具体实施方式之前,应理解,本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案;还应当理解,本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案,而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法,通常按照常规条件,或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时,应理解,除非本发明另有说明,每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义,本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外,根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载,还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明,本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明,具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL,Second edition,Cold Spring HarborLaboratory Press,1989 and Third edition,2001;Ausubel等,CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY,John Wiley&Sons,New York,1987 and periodic updates;theseries METHODS IN ENZYMOLOGY,Academic Press,San Diego;Wolffe,CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION,Third edition,Academic Press,San Diego,1998;METHODS INENZYMOLOGY,Vol.304,Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe,eds.),AcademicPress,San Diego,1999;和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY,Vol.119,ChromatinProtocols(P.B.Becker,ed.)Humana Press,Totowa,1999等。
实施例1多肽HL-39的GLP-1R激动剂活性检测
1.多肽HL-39的制备与获得
委托多肽合成公司通过化学合成制备与获得多肽HL-39,所述多肽HL-39的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示,具体为:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro–Pro-Leu。
与此同时,还委托多肽合成公司通过化学合成制备与获得多肽HA-39作为对照,所述多肽HA-39的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示,具体为:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Phe-Ala。
2.多肽HL-39的活性检测
2.1检测原理:胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)主要存在于胰岛素β细胞表面,是一种G蛋白偶联的受体(GPCRs)。GLP-1R在其特异性激动剂的刺激下,能激活细胞内腺苷酸环化酶通路,升高腺苷酸环化酶(cAMP)水平,最终导致胰岛素的生成和释放。通过待测物刺激稳定转染了GLP-1R/CRE-Luc的细胞株,使胞内cAMP水平迅速升高,cAMP作为第二信使激活cAMP反应元件,促进萤光素酶报告基因的表达。萤光素酶催化底物反应的过程会发出生物荧光,通过使用仪器检测其发光值(RLU)。RLU值与cAMP含量呈正相关的关系,因此可以根据发光值(RLU值)计算出待测物EC50。这种方法是目前国内外通用的GLP-1R激动剂活性检测的一个手段—Luciferase Assay方法。
2.2主要溶液配制:
(1)细胞生长培养基:含10%胎牛血清的高糖DMEM培养基;
(2)实验样品的配制:称量Exenatide,HA-39,HL-39粉末,分别用适量20mM NaAc+HAc(pH4.5)溶解,制成100μM浓度的母液,然后用高糖DMEM培养基进行稀释,得到如下浓度样品:1000nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.1nM、0.01nM。
2.3实验过程:
(1)将HEK293细胞培养于细胞生长培养基中,置于CO2培养箱37℃培养。细胞融合至90%以上的细胞消化,接种至96孔板中,5×104细胞/孔,每孔100μl,置于CO2培养箱37℃培养过夜,约24小时;
(2)将2.2中配制的8个浓度的样品加入到孵育过夜已有100μl细胞培养液的96孔板中,每孔加10μl样品,最终得到系列样品刺激液浓度为:100nM,10nM,3nM,1nM,0.3nM,0.1nM,0.01nM、0.001nM。每个浓度做3个复孔。加样后将96孔板放入CO2培养箱,37℃刺激5小时。
(3)5小时后,弃去样品刺激液,各孔中加入55μl裂解液,置-80℃冰箱冻融一次,收集上清液进行实验。
(4)在白色的96孔板中加入50μl底物溶液,并依次加入上一步所得到的上清液50μl。
(5)用Promega多功能检测仪测定其RLU值。
2.4数据分析
(1)测定不同样品每一浓度的相对化学发光单位(RLU),并分别计算平均值;
(2)在Graphpad Prism中文版软件中以RLU平均值及样品浓度梯度的log值为坐标轴,绘制系列样品曲线图;
(3)应用Graphpad Prism软件中的4 Parameter Logistic Model计算各样品曲线的EC50。其中,Exenatide的曲线图如图1A所示,可知,EC50=1.087e-009。HA-39的曲线图如图1B所述,可知,EC50=1.885e-009。HL-39的曲线图如图1C所示,可知,EC50=1.511e-009。
本实施例按照通用的GLP-1R激动剂活性检测的方法评价HL-39、HA-39的活性。细胞活性实验结果如图1A~1C所示。对照组Exenatide的EC50为1.087e-009,样品对照HA-39的EC50为1.885e-009,样品HL-39的EC50为1.511e-009,HA-39相对于对照的细胞活性为57.7%,HL-39相对于对照的细胞活性为71.9%。结果表明,HL-39具有很好的GLP-1R激动剂活性,并且,活性高于HA-39。因此,HL-39可能在制备2型糖尿病治疗药物中具有广泛前景。
实施例2多肽HL-39的体内药效实验
实验采用高脂饲料喂养的高血糖C57小鼠作为模型动物,考察多肽的降血糖效果,实验前先测量每个小鼠的血糖水平。以每组血糖平均值基本相同为原则分配动物,每组5-8只动物,每只动物50g左右,以肠溶胶囊形式口服给药,给药剂量均为0.4mg/只,以空白胶囊(Blank)、Exenatide胶囊口服(ASNT R)组为对照,给药后,到时间点测定每一只动物的血糖水平,当每组的血糖开始明显反弹时,停止检测。为了减少各个小鼠间的血糖差异对实验结果的影响,在数据处理上,我们将每只小鼠每个点测到的血糖值除以该只小鼠初始血糖值,得到相对血糖值,初始值为1。
实验结果如图2所示:采用肠溶胶囊装载Exenatide、HL-39、HA-39口服给药以后,检测小鼠的血糖变化,Exenatide(ASNT R)、HL-39(HL)均能有效降低小鼠血糖,而HL-39的降血糖效果更好,在1、2、4、5h点与其它组均有显著性差异(至少P<0.05),而HA-39没有达到类似的效果,甚至不如ASNT R。HL-39组不同时间点的体内血糖平均降低率为32.9%,而Exenatide(ASNT R)和HA-39组的这一数值分别为16.1%和12.0%。
此外,本实施例还采用与前述相同的实验方法,亦即,还是以肠溶胶囊形式口服给药,只是将多肽HL-39给药剂量改为0.1mg/只,然后考察多肽HL-39的体内降血糖效率。结果如图3所示,给药剂量为0.1mg/只的多肽HL-39组不同时间点的体内血糖平均降低率为25.1%,也好于给药剂量为0.4mg/只的Exenatide组。所以,与现有的降血糖药物相比,多肽HL-39能够以更低的给药剂量发挥更好的体内降血糖作用。
结合实施例1的活性检测结果,可以得到以下推论:HL-39的体外活性较Exenatide的稍低,但体内药效学实验说明肠道吸收好于Exenatide。而HA-39的体内药效作用并没有特别突出。
综上所述,本发明通过广泛而深入的研究发现,多肽HL-39具有良好的体外GLP-1R激动剂活性以及体内降血糖作用。相同剂量下,HL-39组不同时间点的体内血糖平均降低率为32.9%,而现有降血糖药物的这一数值为16.1%。此外,与现有的降血糖药物相比,多肽HL-39能够以更低的给药剂量发挥更好的体内降血糖作用。鉴于多肽HL-39良好的体外GLP-1R激动剂活性以及优异的体内降血糖作用,充分说明多肽HL-39在制备2型糖尿病治疗药物中具有广阔的应用前景。
实施例3 HL-39乳剂的制备
1.首先制备SiO2-PMMA纳米粒子
称取0.402g SiO2,加入20ml超纯水,搅拌15min后,放入超声清洗机,以80%功率超声100min。然后在快速搅拌的情况下加入0.98mlMAA、9.8mlH2O、0.686mlNH3·H2O的混合物,以及0.98mlMMA和0.98mlBA。缓慢升温至70℃,升至70℃以后加入溶于1ml水的40mgAPS,降低转速,继续升温至80℃。10min后加入200ul NH3·H2O,80℃保温2h。
2.乳化
HL-39与脂质比如DOTAP、MC3等形成反相胶束,分散在0.7mlMCT中,边涡旋边混合下加入到6ml上述纳米粒子中,高压均质10次,压力80psi。或者HL-39混于1ml玉米油,涡旋15min,边涡旋边混合下加入到9ml上述纳米粒子中,高压均质10次,压力80psi。均形成稳定乳剂。粒径可控制,通常制备为200nm-800nm之间。
采用与实施例2中相同的实验方法以及给药剂量,考察多肽的降血糖效果。结果得到了与实施例2类似的实验结果。亦即,多肽HL-39的体内降血糖效率高达32.9%,是现有降血糖药物降血糖效率的3倍以上。与现有的降血糖药物相比,多肽HL-39能够以更低的给药剂量发挥更好的体内降血糖作用。鉴于多肽HL-39良好的体外GLP-1R激动剂活性以及优异的体内降血糖作用,充分说明多肽HL-39在制备糖尿病治疗药物,特别是2型糖尿病治疗药物中具有广阔的应用前景。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非对本发明任何形式上和实质上的限制,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还将可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化,均为本发明的等效实施例;同时,凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变,均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (8)
1.一种分离的多肽HL-39,其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.如权利要求1所述多肽HL-39在制备GLP-1R激动剂中的用途。
3.一种GLP-1R激动剂,含有如权利要求1所述的多肽HL-39。
4.一种药物组合物,含有如权利要求1所述的多肽HL-39以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,多肽HL-39为该药物组合物的唯一有效成分。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为2型糖尿病治疗药物。
7.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的制剂形式为口服制剂。
8.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的制剂形式为一种口服纳米乳剂。
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