RU2432361C2 - Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r) - Google Patents

Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r) Download PDF

Info

Publication number
RU2432361C2
RU2432361C2 RU2009121626/10A RU2009121626A RU2432361C2 RU 2432361 C2 RU2432361 C2 RU 2432361C2 RU 2009121626/10 A RU2009121626/10 A RU 2009121626/10A RU 2009121626 A RU2009121626 A RU 2009121626A RU 2432361 C2 RU2432361 C2 RU 2432361C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
antibody
replaced
connecting residue
nhch
Prior art date
Application number
RU2009121626/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009121626A (ru
Inventor
Курт БРЭДШОУ (US)
Курт БРЭДШОУ
Сукумар САКАМУРИ (US)
Сукумар САКАМУРИ
Янвен ФУ (US)
Янвен ФУ
Брайан ОЭЙТС (US)
Брайан ОЭЙТС
Жоэль ДЕШАРНЕ (US)
Жоэль ДЕШАРНЕ
Дэвид ТАМЕЛТИ (US)
Дэвид Тамелти
Original Assignee
КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед filed Critical КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед
Publication of RU2009121626A publication Critical patent/RU2009121626A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2432361C2 publication Critical patent/RU2432361C2/ru

Links

Images

Abstract

Изобретение относится к биотехнологии. Описаны соединения направленной доставки, представляющие собой конъюгаты агониста рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R) с линкером, ковалентно связанные с антигенсвязывающим сайтом антитела. Изобретение также относится к способам предупреждения или лечения диабета либо диабет-ассоциированных состояний. Полученные соединения сохраняют инсулинотропную активность при одновременном проявлении увеличенных периодов полувыведения из организма. 10 н. и 29 з.п. ф-лы, 44 ил., 4 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310

Claims (39)

1. Соединение, представляющее собой агонист рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R), по существу, представляющее собой пептид с последовательностью: R1-
H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24W25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39-X40-R2,
где R1 отсутствует или представляет собой СН3, С(O)СН3, С(O)СН2СН3, С(O)СН2СН2СН3 или С(O)СН(СН3)СН3; и R2 отсутствует или представляет собой ОН, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NHCH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, защитную группу для карбокси, жирнокислотную группу липидов или углевод;
и X40 представляет собой соединяющий остаток или отсутствует; и где один из L10, S11, K12, Q13, М14, Е16, Е17, V19, R20, L21, Е24, L26, K27, N28, S32, S33, G34, А35, Р36, Р37, Р38, S39 или X40 заменен на соединяющий остаток (-[LR]-), содержащий нуклеофильную боковую цепь, ковалентно присоединяемую к линкеру L, способному к ковалентному связыванию с антигенсвязывающим сайтом антитела, и где структура соединяющего остатка, когда он присоединен к линкеру, имеет формулу:
Figure 00000311

где u равно 1, 2 или 3; v равно 1 или 2; t равно 1, 2 или 3; r равно 1 или 2; s равно 0; и q равно 1 или 2.
2. Соединение по п.1, где u равно 2, v равно 2, t равно 2, r равно 2, и q равно 2.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С(O)СН3.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой NH2.
5. Соединение по п.1, где один из S11, K12, Q13, M14, Е16, Е17, V19, R20, L21, Е24, L26, K27, N28, S32, G34, Р36, Р38 или X40 заменен на указанный соединяющий остаток.
6. Соединение по п.1, где один из S11, K12, Q13, М14, Е16, Е17, V19, R20, L21, Е24, K27, N28, S32, G34, Р36, Р38 или X40 заменен на указанный соединяющий остаток.
7. Соединение по п.1, где один из S11, K12, Q13, М14, Е16, Е17, V19, R20, L21, Е24, K27, N28, Р38 или X40 заменен на указанный соединяющий остаток.
8. Соединение по п.1, где один из K12, М14, V19, R20, L21 и Е24 заменен на указанный соединяющий остаток.
9. Соединение по п.1, где один из М14, V19, R20 и L21 заменен на указанный соединяющий остаток.
10. Соединение по п.1, где М14 заменен на указанный соединяющий остаток.
11. Соединение по п.1, где последовательность пептида после замены на указанный соединяющий остаток представляет собой SEQ ID NO:27.
12. Соединение по п.1, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000312

Figure 00000313

Figure 00000314

Figure 00000315

Figure 00000316

Figure 00000317

Figure 00000318

и
Figure 00000319
13. Соединение, представляющее собой агонист рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R), по существу, представляющее собой пептид с последовательностью:
R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24W25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39-X40-R2,
где R1 отсутствует или представляет собой СН3, С(O)СН3, С(O)СН2СН3, С(O)СН2СН2СН3 или С(O)СН(СН3)СН3; и R2 отсутствует или представляет собой ОН, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NHCH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, защитную группу для карбокси, жирнокислотную группу липидов или углевод;
и X40 представляет собой соединяющий остаток или отсутствует; и где один из L10, S11, K12,Q13, М14, E16, E17, V19, R20, L21, E24, L26, K27, N28, S32, S33, G34, А35, Р36, Р37,
Р38, S39 или X40 заменен на соединяющий остаток (-[LR]-), содержащий нуклеофильную боковую цепь, ковалентно присоединяемую к линкеру L, который ковалентно связан с антигенсвязывающим сайтом антитела, и где структура соединяющего остатка, когда он присоединен к линкеру, имеет формулу:
Figure 00000320

где АА1-АА2-AAm-CH-CO-AAm+2-An представляет собой пептид и соединяющий остаток, и u равно 1, 2 или 3; v равно 1 или 2; t равно 1, 2 или 3; r равно 1 или 2; s равно 0; и q равно 1 или 2.
14. Соединение по п.13, где u равно 2, v равно 2, t равно 2, r равно 2, и q равно 2.
15. Соединение по п.13, где R1 представляет собой С(O)СН3.
16. Соединение по п.13, где R2 представляет собой NH2.
17. Соединение по п.13, где один из S11, K12, Q13, М14, Е16, Е17, V19, R20, L21, Е24, L26, K27, N28, S32, G34, Р36, Р38 или X40 заменен на указанный соединяющий остаток.
18. Соединение по п.13, где один из S11, K12, Q13, М14, Е16, Е17, V19, R20, L21, Е24, K27, N28, P38 или X40 заменен на указанный соединяющий остаток.
19. Соединение по п.13, где один из S11, K12, Q13, М14, Е16, Е17, V19, R20, L21, Е24, K27, N28, Р38 или X40 заменен на указанный соединяющий остаток.
20. Соединение по п.13, где один из K12, M14, V19, R20, L21 и E24 заменен на указанный соединяющий остаток.
21. Соединение по п.13, где один из M14, V19, R20 и L21 заменен на указанный соединяющий остаток.
22. Соединение по п.13, где М14 заменен на указанный соединяющий остаток.
23. Соединение по п.13, где последовательность пептида после замены на указанный соединяющий остаток представляет собой SEQ ID NO:27.
24. Соединение по п.13, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000321

Figure 00000322

Figure 00000323

Figure 00000324

Figure 00000325

Figure 00000326

Figure 00000327

и
Figure 00000328

где -MAb (моноклональное антитело) связано ковалентной связью с антигенсвязывающим сайтом антитела.
25. Соединение по любому из пп.13-24, где антитело представляет собой каталитическое антитело.
26. Соединение по п.25, где антитело представляет собой альдолазное антитело.
27. Соединение по любому из пп.13-16, где антитело представляет собой полноразмерное антитело, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dsFv (двухцепочечный Fv), scFv (одноцепочечный Fv), VH, диатело или минимальное антитело (minibody), содержащее VH- и VL-домены из h38c2.
28. Соединение по любому из пп.13-17, где указанное антитело представляет собой полноразмерное антитело.
29. Соединение по любому из пп.13-18, где антитело представляет собой антитело, содержащее VH- и VL-домены из h38с2 и константный домен, выбранный из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
30. Соединение по любому из пп.13-19, где антитело представляет собой h38С2, имеющее последовательность вариабельной легкой цепи, представленную в SEQ ID NO:79, и последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO:80.
31. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-30.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из сульфонилмочевин, бигуанидов, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-глюкозидаз и меглинитидов.
33. Применение соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по любому из пп.31 и 32 в способе снижения уровня глюкозы в крови индивидуума.
34. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или композиции по любому из пп.31 и 32 для снижения уровня глюкозы в крови индивидуума.
35. Применение соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по любому из пп.31 и 32 в способе лечения диабета у субъекта.
36. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или композиции по любому из пп.31 и 32 для лечения диабета у субъекта.
37. Применение соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по любому из пп.31 и 32 в способе повышения секреции инсулина у субъекта.
38. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или композиции по любому из пп.31 и 32 для повышения секреции инсулина у субъекта.
39. Способ получения соединения, представляющего собой агонист рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R) по любому из пп.27-30, включающий ковалентное связывание соединения по любому из пп.1-12 по меньшей мере с одним из антигенсвязывающих сайтов в h38c2 IgGl (SEQ ID NO:79 и SEQ ID NO:80).
RU2009121626/10A 2007-01-05 2008-01-07 Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r) RU2432361C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87904807P 2007-01-05 2007-01-05
US60/879,048 2007-01-05
US93983107P 2007-05-23 2007-05-23
US60/939,831 2007-05-23
US60/945,319 2007-06-20

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011127520/10A Division RU2011127520A (ru) 2007-01-05 2011-07-06 Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009121626A RU2009121626A (ru) 2011-02-10
RU2432361C2 true RU2432361C2 (ru) 2011-10-27

Family

ID=44998240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009121626/10A RU2432361C2 (ru) 2007-01-05 2008-01-07 Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2432361C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2681857C2 (ru) * 2013-08-13 2019-03-13 ДжиМАКС БАЙОФАРМ ЭлЭлСи. Антитело, специфически связывающееся с glp-1r, и его слитый с glp-1 белок

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
SG11201503526UA (en) 2012-12-21 2015-06-29 Sanofi Sa Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2681857C2 (ru) * 2013-08-13 2019-03-13 ДжиМАКС БАЙОФАРМ ЭлЭлСи. Антитело, специфически связывающееся с glp-1r, и его слитый с glp-1 белок

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009121626A (ru) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2432361C2 (ru) Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r)
JP2010514835A5 (ru)
RU2476441C2 (ru) Cd19-связывающие средства и их применение
US10912842B2 (en) CD123 antibodies and conjugates thereof
RU2376316C2 (ru) Человеческие антитела против человеческого 4-1вв (cd137)
RU2388765C2 (ru) Натрийуретические соединения, конъюгаты и их применение
KR102100467B1 (ko) Ｃｄ33 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
RU2012106200A (ru) Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1r) для лечения аутоиммунных расстройств
KR102332435B1 (ko) 항cd70 항체 약물 컨쥬게이트
KR101993921B1 (ko) Ｌｉｖ-１에 대한 인간화 항체 및 이의 암을 치료하기 위한 용도
JP2020506176A5 (ru)
JP6328649B2 (ja) 薬物−タンパク質コンジュゲート
JP2019146572A5 (ru)
RU2013118441A (ru) Антидиабетические соединения
JP2011500725A5 (ru)
JP2010509315A5 (ru)
CN103145844A (zh) Ca6抗原特异性细胞毒性偶联物及其应用方法
KR20140127875A (ko) 인테그린 αvβ6에 대한 항체 및 암을 치료하기 위한 그의 용도
IL266202B2 (en) Antibody-conjugated cyclic peptide tyrosine tyrosine compounds as modulators of neuropeptide γ receptors
TR201910848T4 (tr) İntraselüler olarak ayrilabi̇len bi̇r bağa sahi̇p i̇mmunokonjugatlar
CA3082160A1 (en) Anti-mesothelin antibody and antibody drug conjugate thereof
JP7337698B2 (ja) コンジュゲート化のためのシステイン突然変異抗体
FI3773738T3 (fi) Vasta-aine-lääkekonjugaatteja ja niiden käyttöjä syövän hoitamiseksi
CN114514041A (zh) 抗ptcra抗体-药物缀合物及其用途
JP2019520342A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 30-2011 FOR TAG: (57)

RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20130405

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140108