JP2011523052A - Glp−1受容体アゴニスト・バイオアッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その開示を出典明示して本明細書の一部とみなす、2008年5月23日に出願した米国特許出願番号61/0,55,842号に基づく優先権を主張する。
本開示は、GLP-1受容体アゴニスト化合物についての細胞ベースのアッセイに関する。
以下の実施例を示して本開示をより十分に説明する。これらの実施例は説明目的のみのものであって、本開示または特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
バイオアッセイは本明細書に記載するように調製して行った。細胞ベースのアッセイで使用するためにラット甲状腺癌6-23(クローン6)細胞を得た。試験化合物および組成物には、エクセナチド:BYETTA(登録商標);およびEQWを含ませた。参照標準はエクセナチドとした。細胞ベースのアッセイは、カタログ番号62AM4PEBのようなCisbioから入手可能なHTRF(登録商標)cAMP dynamic 2 1,000アッセイキットを用いて行った。
先の実施例1を参照して、以下の酢酸緩衝液中のエクセナチド溶液(pH=4.5)を参照試料として用いた:50%エクセナチド(REF50:0.125mg/mL);75%エクセナチド(REF075:0.188mg/mL);100%エクセナチド(REF100:250mg/mL);125%エクセナチド(REF125:0.313mg/mL);および150%エクセナチド(REF150:0.375mg/mL)。参照試料をこれらの希釈率でそれ自体(したがって、参照標準および試験溶液の両方として作用する)に対して試験して、方法が種々のエクセナチドを含む溶液中のエクセナチド含量を定量したことを示した。REF100およびREF50の比較を図2に示す。
本実施例は、BYETTA(登録商標)(例えば、0.25mg/mLのエクセナチド)のような医薬処方を分析するためのバイオアッセイの有用性を示す。バイオアッセイを3回反復BYETTA(登録商標)調製物で行って、実施例2に示したエクセナチド参照標準と比較した相対効力を測定した。対照実験を行って、処方成分(例えば、マンニトール、メタクレゾール、酢酸緩衝液)がバイオアッセイにおける応答を誘起しなかったことを示した。
本実施例は、EQW(ポリ(ラクチド-co-グリコリド)マイクロスフェア中のエクセナチド;5%の理論エクセナチド負荷)についてのこのバイオアッセイの有用性を示す。実施例に詳記したように、3のEQW反復調製物に対して実験を行って、エクセナチド参照標準と比較した相対効力を決定した。対照実験は、処方成分(例えば、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)マイクロスフェア)がバイオアッセイにおける応答を誘起しなかったことを示した。
Claims (63)
- 試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって、
(i)試験化合物および6-23(クローン6)細胞を含む試料を調製し;
(ii)細胞ベースのアッセイを用いて試料中のcAMPを定量的に測定し;ついで、
(iii)試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
ことを含む該方法。 - 試料が(i)試験化合物を含む医薬組成物および(ii)6-23(クローン6)細胞を含む請求項1記載の方法。
- 細胞ベースのアッセイが酵素結合免疫ソルベントアッセイ(enzyme-linked immunosorbent assay)である請求項1記載の方法。
- 細胞ベースのアッセイが均質時間分解蛍光アッセイである請求項1記載の方法。
- 試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって、
(a)試験化合物および6-23(クローン6)細胞を含む試料を調製し;
(b)(i)工程(a)からの試料;
(ii)抗-cAMP抗体を含む化合物;および
(iii)検出可能に標識したcAMPを含む化合物
を合することによって反応混合物を形成し;
(c)試料中のcAMPを定量的に測定し;ついで
(d)試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
ことを含む該方法。 - 試料が(i)試験化合物を含む医薬組成物および(ii)6-23(クローン6)細胞を含む請求項5記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項5記載の方法。
- 試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって、
(a)(i)試験化合物;(ii)6-23(クローン6)細胞;および(iii)検出可能に標識したcAMPを含む試料を調製し;
(b)工程(a)からの試料および抗-cAMP抗体を合することによって反応混合物を形成し;
(c)試料中のcAMPを定量的に測定し;ついで
(d)試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
ことを含む該方法。 - 試料が、(i)試験化合物を含む医薬組成物;(ii)6-23(クローン6)細胞;および(iii)検出可能に標識したcAMPを含む請求項8記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項8記載の方法。
- 試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって、
(a)試験化合物および6-23(クローン6)細胞を含む試料を調製し;
(b)(i)工程(a)からの試料;
(ii)希土酸化物クリプタートまたは希土酸化物キレートに結合した抗-cAMP抗体;および
(iii)蛍光基に結合したcAMP
を合することによって反応混合物を形成し;
(c)工程(b)からの反応混合物を照射し;
(d)試料中のcAMPの量を定量的に測定し;ついで
(e)試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
ことを含む該方法。 - 試料が、(i)試験化合物を含む医薬組成物および(ii)6-23(クローン6)細胞を含む請求項11記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項11記載の方法。
- 抗-cAMP抗体が、テルビウム・クリプタート、ユーロピウム・クリプタート、ジスプロシウム・クリプタート、サマリウム・クリプタート、ネオジム・クリプタート、テルビウム・キレート、ユーロピウム・キレート、ジスプロシウム・キレート、サマリウム・キレート、ネオジム・キレート、またはそれらの2またはそれを超える組合せに結合している請求項11記載の方法。
- 抗-cAMP抗体が抗-cAMPモノクローナル抗体である請求項11記載の方法。
- 蛍光基がアロフィコシアニン、アロフィコシアニンB、フィコシアニンC、フィコシアニンR、またはそれらの2またはそれを超える組合せである請求項11記載の方法。
- 蛍光基が架橋したアロフィコシアニンである請求項11記載の方法。
- 試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって、
(a)試験化合物;6-23(クローン6)細胞;および蛍光基に結合したcAMPを含む試料を調製し;
(b)(i)工程(a)からの試料;および
(ii)希土酸化物クリプタートまたは希土酸化物キレートに結合した抗-cAMP抗体
を合することによって反応混合物を形成し;
(c)工程(b)からの反応混合物を照射し;
(d)試料中のcAMPの存在または量を定量的に測定し;ついで
(e)試験化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
ことを含む該方法。 - 試料が、(i)試験化合物を含む医薬組成物;(ii)6-23(クローン6)細胞;および(iii)蛍光基に結合したcAMPを含む請求項18記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項18記載の方法。
- 抗-cAMP抗体が抗-cAMPモノクローナル抗体である請求項18記載の方法。
- 抗-cAMPモノクローナル抗体が、テルビウム・クリプタート、ユーロピウム・クリプタート、ジスプロシウム・クリプタート、サマリウム・クリプタート、ネオジム・クリプタート、テルビウム・キレート、ユーロピウム・キレート、ジスプロシウム・キレート、サマリウム・キレート、ネオジム・キレート、またはそれらの2またはそれを超える組合せに結合している請求項18記載の方法。
- 蛍光基がアロフィコシアニン、アロフィコシアニンB、フィコシアニンC、フィコシアニンR、またはそれらの2またはそれを超える組合せである請求項18記載の方法。
- 蛍光基が架橋したアロフィコシアニンである請求項18記載の方法。
- エクセナチドのGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって、
(a)エクセナチドおよび6-23(クローン6)細胞を含む試料を調製し;
(b)工程(a)からの試料を刺激するための剤を加えて、6-23(クローン6)細胞中にcAMPを生成させ;
(c)(i)工程(b)からの試料;
(ii)約620nmの測定用波長の蛍光を生成することができるユーロピウム-クリプタートに結合した抗-cAMPモノクローナル抗体;および
(iii)約665nmの補正用波長の蛍光を発することができる蛍光基に結合したcAMP
を合することによって反応混合物を形成し;
ここに、反応混合物は6-23(クローン6)細胞を溶解することができる緩衝液を含み;
(d)外部放射線源によって約337nmの単一励起波長にて工程(c)からの反応混合物を照射し;
(e)第1の化合物による約620nmの蛍光および反応混合物の干渉パラメータを考慮した第2の化合物による約665nmの蛍光の両方を同時に測定し;
(f)約665nmの第2の化合物によって発せられた蛍光に基づいて約620nmの第1の化合物によって発せられた蛍光について補正した蛍光を計算し;
(g)試料中のcAMPの存在または定量的な量に対して補正した蛍光の読みを相関させ;ついで、
(h)エクセナチドのGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
ことを含む該方法。 - 試料が、(i)エクセナチドを含む医薬組成物および(ii)6-23(クローン6)細胞を含む請求項25記載の方法。
- 医薬組成物がマイクロスフェアを含む請求項26記載の方法。
- 医薬組成物が少なくとも2の医薬上許容し得る賦形剤を含む請求項26記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項25記載の方法。
- エクセナチドのGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって、
(a)エクセナチド;6-23(クローン6)細胞;および約665nmの補正用波長の蛍光を発することができる蛍光基に結合したcAMPを含む試料を調製し;
(b)工程(a)からの試料を刺激するための剤を加えて、6-23(クローン6)細胞中にcAMPを生成させ;
(c)(i)工程(b)からの試料;および
(ii)約620nmの測定用波長の蛍光を生成することができるユーロピウム-クリプタートに結合した抗-cAMPモノクローナル抗体;
を合することによって反応混合物を形成し;
ここに、反応混合物は6-23(クローン6)細胞を溶解することができる緩衝液を含み;
(d)外部放射線源によって約337nmの単一励起波長で工程(c)からの反応混合物を照射し;
(e)約620nmの蛍光および反応混合物の干渉パラメータを考慮した約665nmの蛍光の両方を同時に測定し;
(f)約665nmの化合物によって発せられた蛍光に基づいて約620nmの化合物によって発せられた蛍光について補正した蛍光を計算し;
(g)試料中のcAMPの存在または定量的な量に対して補正した蛍光の読みを相関させ;ついで、
(h)エクセナチドのGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
ことを含む該方法。 - 試料が、(i)エクセナチドを含む医薬組成物;(ii)6-23(クローン6)細胞;および(iii)約665nmの補正用波長の蛍光を発することができる蛍光基に結合したcAMPを含む請求項30記載の方法。
- 医薬組成物がマイクロスフェアを含む請求項31記載の方法。
- 医薬組成物が少なくとも2の医薬上許容し得る賦形剤を含む請求項31記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項31記載の方法。
- 試験化合物がGLP-1受容体アゴニスト化合物である請求項1、2、5、6、8、9、11、12、18または19のいずれか1項に記載の方法。
- 試験化合物がエキセンジンまたはエキセンジン・アナログである請求項1、2、5、6、8、9、11、12、18または19のいずれか1項に記載の方法。
- 試験化合物がGLP-1(7-37)またはGLP-1(7-37)アナログである請求項1、2、5、6、8、9、11、12、18または19のいずれか1項に記載の方法。
- 試験化合物がエクセナチドである請求項1、2、5、6、8、9、11、12、18または19のいずれか1項に記載の方法。
- 試験化合物がリラグルチド;アルビグルチド;タスポグルチド;LY2189265;LY2428757;リキシセナチド(lixisenatide);CJC-1134;NN9535;[Nε-(17-カルボキシヘプタデカン酸)Lys20]エキセンジン-4-NH2;[Nε-(17-カルボキシヘプタデカノイル)Lys32]エキセンジン-4-NH2;[デスアミノ-His1,Nε-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル)Lys20]エキセンジン-4-NH2;[Arg12,27,NLe14,Nε-(17-カルボキシヘプタ-デカノイル)Lys32]エキセンジン-4-NH2;[Nε-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)Lys20]-エキセンジン-4-NH2;[Nε-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)Lys20]エキセンジン-4-NH2;[Nε-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)Lys20]エキセンジン-4-NH2;[Nε-(11-カルボキシ-ウンデカノイルアミノ)Lys20]-エキセンジン-4-NH2;エキセンジン-4-Lys40(ε-MPA)-NH2;エキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-AEEA-MPA)-NH2;エキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-MPA)-NH2;エキセンジン-4-Lys40(ε-MPA)-アルブミン;エキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-AEEA-MPA)-アルブミン;エキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-MPA)-アルブミン;GLP-l(7-38);デスアミノ-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(N-α-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37);デスアミノ-His7,Arg26,Lys34(Nε-オクタノイル)-GLP-l(7-37);Arg26,34,Lys38(Nε-(ω-カルボキシペンタデカノイル))-GLP-l(7-38);Arg26,34,Lys36(Nε-(γ-Glu(N-α-ヘキサデカノイル)))-GLP-l(7-36);または配列番号:1−40および43−45のいずれか1のアミノ酸配列を含むいずれかのペプチドであり;配列番号:25−40のいずれか1のアミノ酸配列を含むペプチドは所望により配列番号:42のアミノ酸配列に結合していてもよく;試験化合物は所望によりアミド化されていてもよい請求項1、2、5、6、8、9、11、12、18または19のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって:
(a)GLP-1受容体アゴニスト化合物および6-23(クローン6)細胞を含む試料を調製し;
(b)工程(a)からの試料を刺激するための剤を加えて6-23(クローン6)細胞中にcAMPを生成させ;
(c)(i)工程(b)からの試料;
(ii)約620nmの測定用波長の蛍光を生成することができるユーロピウム-クリプタートに結合した抗-cAMPモノクローナル抗体;および
(iii)約665nmの補正用波長の蛍光を発することができる蛍光基に結合したcAMP
を合することによって反応混合物を形成し;
ここに、反応混合物は6-23(クローン6)細胞を溶解することができる緩衝液を含み;
(d)外部放射線源によって約337nmの単一励起波長にて工程(c)からの反応混合物を照射し;
(e)第1の化合物による約620nmの蛍光および反応混合物の干渉パラメータを考慮した第2の化合物による約665nmの蛍光の両方を同時に測定し;
(f)約665nmの第2の化合物によって発せられた蛍光に基づいて約620nmの第1の化合物によって発せられた蛍光について補正した蛍光を計算し;
(g)試料中のcAMPの存在または定量的な量に対して補正した蛍光の読みを相関させ;ついで、
(h)エクセナチドのGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
工程を含む該方法。 - 試料が、(i)GLP-1受容体アゴニスト化合物を含む医薬組成物および(ii)6-23(クローン6)細胞を含む請求項38記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項40記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を検出または測定するための方法であって:
(a)GLP-1受容体アゴニスト化合物;6-23(クローン6)細胞;および約665nmの補正用波長の蛍光を発することができる蛍光基に結合したcAMPを含む試料を調製し;
(b)工程(a)からの試料を刺激するための剤を加えて6-23(クローン6)細胞中にcAMPを生成させ;
(c)(i)工程(b)からの試料;および
(ii)約620nmの測定用波長の蛍光を生成することができるユーロピウム-クリプタートに結合した抗-cAMPモノクローナル抗体
を合することによって反応混合物を形成し;
ここに、反応混合物は6-23(クローン6)細胞を溶解することができる緩衝液を含み;
(d)外部放射線源によって約337nmの単一励起波長にて工程(c)からの反応混合物を照射し;
(e)約620nmの蛍光および反応混合物の干渉パラメータを考慮した約665nmの蛍光の両方を同時に測定し;
(f)約665nmの化合物によって発せられた蛍光に基づいて約620nmの化合物によって発せられた蛍光について補正した蛍光を計算し;
(g)試料中のcAMPの存在または定量的な量に対して補正した蛍光の読みを相関させ;ついで、
(h)エクセナチドのGLP-1受容体アゴニスト活性に対して試料中のcAMPの量を相関させる
工程を含む該方法。 - 試料が、(i)エクセナチドを含む医薬組成物;(ii)6-23(クローン6)細胞;および(iii)約665nmの補正用波長の蛍光を発することができる蛍光基に結合したcAMPを含む請求項43記載の方法。
- さらに、反応混合物をインキュベートすることを含む請求項43記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がエキセンジンまたはエキセンジン・アナログである請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がGLP-1(7-37)またはGLP-1(7-37)アナログである請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がエクセナチドである請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物が配列番号:2-54および60のいずれか1のアミノ酸配列を含むペプチドであり、ここにGLP-1受容体アゴニスト化合物は所望によりアミド化されていてもよい請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がエキセンジン-4-Lys40(ε-MPA)-NH2;エキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-AEEA-MPA)-NH2;エキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-MPA)-NH2;エキセンジン-4-Lys40(ε-MPA)-アルブミン;エキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-AEEA-MPA)-アルブミン;またはエキセンジン-4-Lys40(ε-AEEA-MPA)-アルブミンである請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がリキシセナチド(lixisenatide)である請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がリラグルチドである請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がアルビグルチドである請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がタスポグルチドである請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物が(A)(i)C45またはC46の1のポリエチレングリコール基または(ii)C45のポリエチレングリコール基およびC46のポリエチレングリコール基に共有結合した配列番号:44のアミノ酸配列;または(B)(i)C45またはC46の1のポリエチレングリコール基または(ii)C45のポリエチレングリコール基およびC46のポリエチレングリコール基に共有結合した配列番号:45のアミノ酸配列を含む請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物が(i)配列番号:43のアミノ酸配列または(ii)配列番号:41のアミノ酸配列に共有結合した配列番号:25-40のアミノ酸配列のいずれか1を含む請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- 配列番号:25-40のいずれか1のアミノ酸配列が、配列番号:42(式中、xは1、2、3、4、5または6)のアミノ酸配列を介して配列番号:41のアミノ酸配列に共有結合している請求項56記載の方法。
- 式中、xが2、3または4である請求項57記載の方法。
- GLP-1受容体アゴニスト化合物がLY2189265またはLY2428757である請求項40、41、43または44のいずれか1項に記載の方法。
- 試料がVICTOZA(登録商標)である請求項1、5、8、11、18、25、30、40または43のいずれか1項に記載の方法。
- 試料がSYNCRIA(登録商標)である請求項1、5、8、11、18、25、30、40または43のいずれか1項に記載の方法。
- 試料がEQWである請求項1、5、8、11、18、25、30、40または43のいずれか1項に記載の方法。
- 試料がBYETTA(登録商標)である請求項1、5、8、11、18、25、30、40または43のいずれか1項に記載の方法。
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