ES2425221T3 - Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa de una exendina o análogo de exendina,que comprende una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/oadiciones de aminoácidos, un poliaminoácido catiónico, y un tampón, siendo el pH de la composición entre pH 4,0 ypH 6,0; donde al pH de la composición el tampón no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico y tiene unacarga neta mono-aniónica o neutra; y donde la absorción por vía transmucosa de la exendina o análogo de exendinaaumenta en relación con la absorción de la exendina o análogo de exendina en ausencia del poliaminoácido.

Description

Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general al campo del suministro de fármacos. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos métodos y composiciones para el suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas bioactivos.
Antecedentes
La administración de péptidos y proteínas terapéuticamente activos se ha limitado en general a inyección debido a las dificultades para conseguir la biodisponibilidad requerida mediante vías alternativas, menos invasivas, tales como oral, transmucosa o transdérmica. Por ejemplo, la administración por ingestión puede dar como resultado degradación química y enzimática en el tracto gastrointestinal, dando como resultado una pérdida sustancial de actividad y baja biodisponibilidad. El suministro por vía transmucosa a través de membranas mucosas absorbentes tales como membranas oral, bucal, sublingual, ocular, nasal, pulmonar, rectal y vaginal, por otro lado, tiene la ventaja de ser no invasivo y de evitar la eliminación hepato/gastrointestinal (al menos inicialmente). Los péptidos y proteínas, sin embargo, generalmente no se absorben bien a través de las mucosas debido a su tamaño molecular y su hidrofilia. En general, los inhibidores de enzima y potenciadores de la absorción necesitan coadministrarse para suministro por vía transmucosa exitoso de péptidos y proteínas bioactivos.
Las clases de potenciadores de la absorción usados para suministro por vía transmucosa incluyen sales biliares y sus derivados, taurodihidrofusidados, ácidos mono y policarboxílicos, ciclodextrinas, tensioactivos (especialmente no iónicos), agentes quelantes, polímeros catiónicos, lípidos y fosfolípidos (véase Davis y Illum, Clin Pharmacokinet., 42:1107-1128, 2003 para una revisión). Cada uno de estos agentes ejerce sus efectos potenciadores por un mecanismo diferente, y muchos se han asociado con diversos grados de efectos adversos. No obstante, se ha demostrado que estos potenciadores potencian la absorción y, en consecuencia, biodisponibilidad de péptidos y proteínas a través de la membrana mucosa.
La cavidad nasal proporciona una vía atractiva para suministro de péptidos y proteínas, debido a su permeabilidad relativamente alta y facilidad de administración. Se ha mostrado que las composiciones de pulverización nasal que contienen un agente quelante tal como etilendiaminotetraacetato disódico, o sal biliar, potencian la absorción de nona y decapéptidos que tienen actividad agonista o antagonista de LHRH (patente de Estados Unidos Nº 4.476.116 y 5.116.817). Se ha usado una combinación de sal biliar y dimetil-1-ciclodextrina para potenciar la absorción nasal de hormonas paratiroideas (patente de Estados Unidos Nº 5.977.070). También se han usado lisofosfolípidos, acilcarnitinas y polioxietilen (20) sorbitán monooleato (Tween® 80) como potenciadores para el suministro de insulina y calcitonina a través de membranas mucosas (patentes de Estado Unidos Nº 5.804.212 y 6.440.392). Se ha demostrado que el polisacárido catiónico quitosano, usado como polvo, nanopartícula o en solución, potencia la absorción por vía mucosa de insulina, otros péptidos y proteínas, y vacunas (patente de Estados Unidos Nº 6.391.318; Dyer et al., Pharm. Res., 19:998-1008, 2002; Illum et al., Pharm. Res., 11:1186-1189, 1994; Fernandez-Urrusuno et al., Pharm. Res., 16:1576-1581, 1999). Adicionalmente, se han usado agentes bioadhesivos, tales como carbómeros y policarbofilo, para aumentar el tiempo de residencia y por lo tanto la biodisponibilidad de insulina de una forma de dosificación en polvo (Callen y Remon, Controlled Rel..., 66:215-220, 2000).
El poliaminoácido catiónico, polilisina, se mencionó en una formulación de aerosol para suministro pulmonar y nasal, pero no se ha proporcionado explicación para su función (patente de Estados Unidos Nº 6.294.153). Se ha indicado que otro poliaminoácido catiónico, poli-L-arginina potencia la absorción de dextrano marcado con isotiocianato de fluoresceína (Nasume et al., Intl. J. Pharm., 185:1-12, 1999), pero no se investigaron péptidos o proteínas bioactivas. Otras aplicaciones para usos potenciales de poliaminoácidos catiónicos para mejorar el suministro por vía transmucosa de moléculas pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos Nº 5.554.388 y 5.788.959; Solicitudes de Patente Japonesas 1998095738A, 2000281589A; McEwan et al., Biochim. Biophys. Acta, 1148:51-60, 1993; Uchida et al., Exp. Lung, Res., 22:85-99, 1996; Natsume et al., Drug Deliv. Systems, 14:21-25, 1999; Miyamoto et al, Intl. J. Pharma., 226:127-138, 2001; Miyamoto et al., Eur. J. Pharma Biopharma., 52:21-30, 2001; Ohtake et al., J. Controlled Res., 82:263-275, 2002 y Ohtake et al., Pharm. Res., 20:1838-1845, 2003. Muchos de estos artículos describen el uso de poliaminoácidos catiónicos para suministrar moléculas marcadoras tales como dextrano marcado en lugar de proteínas o péptidos. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de potenciadores de la absorción mejorados para uso en el suministro por vía transmucosa de péptidos y proteínas bioactivos.
Sumario
Entre los varios aspectos de la invención se proporciona una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa de una exendina o análogo de exendina, que comprende una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos, un poliaminoácido catiónico, y un tampón, siendo el pH de la composición entre pH 4,0 y pH 6,0; donde al pH de la composición el tampón no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico y tiene carga neta mono-aniónico o neutra; y donde la absorción transmucosa de la exendina o análogo de exendina aumenta en relación con la absorción de la exendina
o análogo de exendina en ausencia del poliaminoácido. En una realización, la absorción de la exendina o análogo de exendina aumenta al menos 2 veces, mientras que en otras realizaciones aumenta al menos 5 veces o al menos 10 veces. En una realización, el pH de la composición está entre aproximadamente pH 4,0 y aproximadamente pH 5,0. En una realización adicional más, el pH de la composición es aproximadamente pH 4,5. En otra realización, el tampón compatible comprende ácido glutámico, mientras que en otras realizaciones el tampón compatible comprende ácido acético o ácido s-aminocaproico. En una realización adicional, el poliaminoácido catiónico comprende poli-arginina, mientras que en otras realizaciones el poliaminoácido catiónico es poli-histidina, poli-lisina
o cualquier combinación de poli-arginina, poli-histidina y poli-lisina. En una realización, el poliaminoácido o poliaminoácidos catiónicos tienen un peso molecular medio de entre aproximadamente 10 kDa y aproximadamente 200 kDa. En otra realización, el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de entre aproximadamente 100 kDa y 200 kDa. En una realización adicional más, el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 140 kDa y aproximadamente 150 kDa, mientras que en otra realización más, el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de aproximadamente 141 kDa.
En otras realizaciones, la composición comprende además un agente tonificante, un agente de aumento de la viscosidad, un agente bioadhesivo, un conservante o cualquier combinación de un agente tonificante, un agente de aumento de la viscosidad, un agente bioadhesivo y un conservante. En una realización el agente tonificante usado se selecciona de cloruro sódico, manitol, sacarosa, glucosa y cualquier combinación de cloruro sódico, manitol, sacarosa y glucosa. En otra realización, en la que se usa un agente de aumento de la viscosidad, el agente puede seleccionarse de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa con un peso molecular medio entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1.500 kDa, almidón, gomas y cualquier combinación de los agentes de aumento de la viscosidad enumerados. En otra realización, en la que se usa un agente bioadhesivo, el agente bioadhesivo puede seleccionarse de carbómero, policarbofilo y cualquier combinación de carbómero y policarbofilo. En realizaciones que utilizan un conservante, el conservante puede seleccionarse de alcohol feniletílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, ácido benzoico, ácido sórbico, fenol, mcresol, alcohol, y cualquier combinación de los conservantes enumerados en el presente documento.
La proteína o péptido bioactivo o es una exendina o análogo de exendina. En diversas realizaciones los péptidos o proteínas bioactivos son exendina-3, exendina-4 o uno de los análogos o derivados descritos por cualquiera de las fórmulas I, II o III o enumerados en la Tabla 1. En realizaciones específicas, los análogos de exendina incluyen pero sin limitación ácido de exendina-4, exendina-4 (1-30), amida de exendina-4 (1-30), amida de exendina-4 (1-28), amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 y amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 (1-28).
Una realización proporciona una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa de un péptido o proteína bioactivo de interés que comprende aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5,0% (p/v) del péptido o proteína bioactivo de interés que es una exendina o análogo de exendina; de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,0% (p/v) de un poliaminoácido catiónico que tiene un peso molecular entre aproximadamente 10 kDa y aproximadamente 200 kDa; tal como poli-arginina, poli-histidina y poli-lisina; y de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10,0% (p/v) de un tampón compatible, que a entre aproximadamente pH 4,0 y aproximadamente 5,0 no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico, y tiene carga neta mono-aniónica o neutra. Adicionalmente, la absorción por vía transmucosa del péptido o proteína bioactivo aumenta en relación con la absorción de dicho péptido o proteína bioactivo en ausencia de dicho poliaminoácido catiónico.
En una realización particular se proporciona una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa que comprende aproximadamente 0,5% (p/v) de exendina-4; aproximadamente 0,5% (p/v) de clorhidrato de poli-Larginina que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 141 kDa; aproximadamente 0,72% (p/v) de cloruro sódico; y aproximadamente 0,56% de glutamato monosódico, monohidratado (p/v) a un pH de aproximadamente 4,5.
En otra realización particular se proporciona una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa que comprende aproximadamente 0,5% (p/v) de exendina-4; aproximadamente 1,0% (p/v) de clorhidrato de poli-Larginina que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 141 kDa; aproximadamente 0,72% (p/v) de cloruro sódico; y aproximadamente 0,56% de glutamato monosódico, monohidratado (p/v) a un pH de aproximadamente 4,5.
También se proporciona un método para aumentar la biodisponibilidad de una exendina o análogo de exendina bioactivo que tiene no más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos después de administración transdérmica que comprende combinar dicha exendina o análogo de exendina con un poliaminoácido catiónico y un tampón compatible para producir una composición que tiene un pH entre pH 4,0 y pH 6,0, donde al pH de la composición, dicho tampón compatible no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico, y tiene una carga neta mono-aniónica o neutra; y donde la biodisponibilidad de dicha exendina o análogo de exendina aumenta en relación con la biodisponibilidad de dicha exendina o análogo de exendina en ausencia de dicho poliaminoácido catiónico. Preferentemente, la exendina o análogo de exendina comprende exendina-4.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la potenciación de biodisponibilidad de tres soluciones acuosas de exendina-4 que contienen poli-L-arginina con o sin hidroxipropil metilcelulosa en comparación con una solución de exendina-4 de control sin poli-L-arginina. Se muestran los perfiles farmacocinéticos de exendina-4 en monos Cynomolgus (n = 3) después de dosis intranasales normalizadas a 1 !g/kg. La Figura 2 representa el área bajo la curva de plasma (AUC) (0-8 horas) de formulaciones nasales de exendina-4 en relación con una formulación que incluye poli-L-arginina 5 mg/ml (NF-1). NF-1, NF-2 y NF-3 son las composiciones descritas en los Ejemplos 1, 2 y 3 respectivamente. NF-4 es una formulación de control que carece de poli-L-arginina.
Descripción detallada
En un aspecto, la presente invención enseña el diseño de nuevas composiciones farmacéuticas para el suministro por vía transmucosa de péptidos y proteínas bioactivos. Las composiciones nuevas de la invención pueden usarse para suministrar eficazmente péptidos y proteínas bioactivos por vía sistémica a la sangre después de la administración por vía transmucosa.
Más particularmente, se ha encontrado ahora que la absorción por vía transmucosa potenciada de péptidos y proteínas bioactivos puede conseguirse cuando se suministran junto con una composición potenciadora de la absorción que comprende un poliaminoácido catiónico y un tampón que es compatible con el poliaminoácido catiónico.
Generalmente, los péptidos y proteínas comprenden regiones hidrófobas, hidrófilas y cargadas que son capaces todas de interacción con otras moléculas. Como tal, un experto en la materia puede esperar que los compuestos catiónicos, tales como poliaminoácidos catiónicos, interaccionen con las cargas negativas de los péptidos o proteínas. Basándose en la precipitación encontrada cuando se formulan poliaminoácidos catiónicos con tampones multi aniónicos, pueden esperarse que dichas interacciones den como resultado precipitación o inactividad del poliaminoácido catiónico como un potenciador de la permeabilidad. Sin embargo, se descubrió inesperadamente de acuerdo con la invención que los poliaminoácidos catiónicos, particularmente cuando se formulan con tampones que evitan la interacción y/o precipitación de los poliaminoácidos con péptidos o proteínas bioactivos, actúan de hecho como un potenciador de la absorción por vía transmucosa. Los aumentos de la absorción pueden ser al menos 2 veces, al menos 5 veces o al menos 10 veces mayores que los obtenidos en ausencia o ausencia sustancial del poliaminoácido catiónico. El alcance de la absorción potenciada excede lo que se esperaría normalmente con potenciadores de la absorción catiónicos tradicionales tales como quitosano. Además, esta absorción por vía transmucosa potenciada da como resultado una mejorada inesperada de la biodisponibilidad de más de 2 veces, más de 5 veces o más de 10 veces en comparación con suministro por vía transmucosa en ausencia o ausencia sustancial de las composiciones potenciadoras de la absorción descritas en el presente documento. Resultará evidente para los expertos en la materia que el aumento exacto de la absorción o biodisponibilidad puede variar con los factores conocidos tales como el tamaño de la proteína, el método de administración, la concentración de la proteína o péptido bioactivo, la cantidad de composición aplicada, y la superficie de mucosa particular a la que se aplica la composición.
Otros aspectos se relacionan con métodos para potenciar la absorción por vía transmucosa de péptidos y proteínas bioactivos, y métodos para mejorar la biodisponibilidad de péptidos y proteínas bioactivos cuando se administran mediante suministro por vía transmucosa. Las composiciones farmacéuticas pueden suministrarse al sitio de absorción de membrana mucosa por cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo, goteo o pulverización de un frasco al ojo, cavidad nasal, bucal o sublingual; por aerosolización de un inhalador a la región pulmonar; así como aplicando un comprimido, cápsula, matriz permeable/soluble u otras formas de dosificación conocidas a las áreas bucal, sublingual, rectal o vaginal.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que proporcionan absorción por vía transmucosa potenciada generalmente comprenden un péptido o proteína bioactivo en combinación con una mezcla potenciadora de la absorción que comprende un poliaminoácido catiónico y un tampón que es compatible con el poliaminoácido catiónico. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir uno o más excipientes tales como agente o agentes para hacer la solución compatible con el tejido corporal; agente
o agentes que aumentan la viscosidad, agentes bioadhesivos, conservante o conservantes y similares.
Los péptidos y proteínas bioactivos de la invención incluyen péptidos o proteínas que son inherentemente compatibles o se formulan para ser compatibles con los poliaminoácidos catiónicos de la invención, es decir, los péptidos y proteínas bioactivos que no interaccionan con o provocan precipitación del poliaminoácido catiónico cuando están en solución. En una realización el péptido o proteína tiene la misma carga neta que el poliaminoácido al pH de la composición. Por ejemplo, el pH de la composición tanto la proteína como el poliaminoácido tienen una carga neta positiva. En esta situación, no es necesario que la magnitud de la carga sea idéntica, sino solamente que la carga neta sea la misma.
Los péptidos o proteínas bioactivos usados en la composición son exendinas y análogos de exendina. Los ejemplos de exendinas adecuadas incluyen exendina-3, exendina-4, ácido de exendina-4, exendina-4 (1-30), amida de exendina-4 (1-30), exendina-4 (1-28), amida de exendina-4 (1-28), amida de 14Leu, 25 Phe exendina-4 y amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 (1-28) así como otras exendinas bioactivas conocidas en la técnica tales como las descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacionales Nº WO 99/07404, WO 99/25727, WO 99/25728 y WO 01/04156; publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº US 2003-0087820, US 2002-137666 y US 2003-087821; y patente de Estados Unidos N º 6.528.486 todas las cuales se incorporan en el presente documento por referencia en sus totalidades y en particular las secuencias relacionadas con exendina contenidas en las mismas.
Las exendinas que pueden usarse en las composiciones desveladas en el presente documento incluyen las descritas por Fórmula I (SEC ID N º 3) que son como sigue:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Ser Lys Gln Xaa14 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z;
donde: Xaa1 es His, Arg o Tyr; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa3 es Asp o Glu; Xaa6 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa7 es Thr o Ser; Xaa8 es Ser o Thr; Xaa9 es Asp o Glu; Xaa10 es Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa14 es Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa22 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa24 es Glu o Asp; Xaa25 es Trp, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; Xaa39 es Ser, Thr o Tyr; y Z es -OH o -NH2
Los ejemplos de exendinas adicionales que pueden usarse en las composiciones desveladas en el presente documento incluyen las descritas por la Fórmula II (SEC ID Nº 4) que son como sigue:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 -Z;
donde Xaa1 es His, Arg o Tyr; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa3 es Ala, Asp o Glu; Xaa5 es Ala o Thr; Xaa6 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa7 es Thr o Ser; Xaa8 es Ala, Ser o Thr; Xaa9 es Asp o Glu; Xaa10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa11 es Ala o Ser; Xaa12 es Ala o Lys; Xaa13 es Ala o Gln; Xaa14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa15 es Ala o Glu; Xaa16 es Ala o Glu; Xaa17 es Ala o Glu; Xaa19 es Ala o Val; Xaa20 es Ala o Arg; Xaa21 es Ala o Leu; Xaa22 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa24 es Ala, Glu o Asp; Xaa25 es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa26 es Ala o Leu;
Xaa27 es Ala o Lys; Xaa28 es Ala o Asn; Z1 es
-OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 -Z2 Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Z-2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Z-2, o Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Z-2; Xaa31 Xaa36, Xaa37 y Xaa38 son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, Nalquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; y Z2 es -OH o -NH2;
siempre que no más de tres de Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 sean Ala.
Son ejemplos adicionales de exendinas que son adecuadas para su uso en las composiciones desveladas en el presente documento las descritas por la Fórmula III (SEC ID Nº 5), que es la siguiente:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 -Z;
donde: Xaa1 es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o NorLeu; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa3 es Ala, Asp o Glu; Xaa4 es Ala, Norval, Val, NorLeu o Gly; Xaa5 es Ala o Thr; Xaa6 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa7 es Thr o Ser; Xaa8 es Ala, Ser o Thr; Xaa9 es Ala, Norval, Val, NorLeu, Asp o Glu; Xaa10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa11 es Ala o Ser; Xaa12 es Ala o Lys; Xaa13 es Ala o Gln; Xaa14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa15 es Ala o Glu; Xaa16 es Ala o Glu; Xaa17 es Ala o Glu; Xaa19 es Ala o Val; Xaa20 es Ala o Arg; Xaa21 es Ala o Leu; Xaa22 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa24 es Ala, Glu o Asp; Xaa25 es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa26 es Ala o Leu; Xaa27 es Ala o Lys; Xaa28 es Ala o Asn; Z 1 es
-OH, -NH 2 Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2,
o Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39 Z-2 ; 5
donde: Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, Nalquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; Xaa39 es Ser, Thr o Tyr; y
10 Z2 es -OH o -NH2; siempre que no más de tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 sean Ala;
y siempre que además, si Xaa1 es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa3, Xaa4 y Xaa9 es Ala.
15 Los ejemplos de exendinas particulares, análogos de exendina y derivados de exendina que pueden usarse en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, los descritos en la Tabla 1. En una realización, el péptido o proteína bioactivo es exendina-4.
Tabla 1
El pH de la composición está entre pH 4,0 y pH 6,0.
Típicamente, el pH de la composición está entre pH 4,0 y pH 5,0.
Preferentemente, dicha composición comprende entre 0,10% y 5,0% (p/v) de la exendina o análogo de exendina; entre 0,01% y 1,0% (p/v) del poliaminoácido catiónico; y entre 0,01% y 10,0% (p/v) del tampón.
En una realización, el tampón se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido 5-aminocaproico o ácido glutámico.
Preferentemente, la exendina o análogo de exendina se selecciona de al menos uno del grupo que consiste en exendina-3, exendina-4, ácido de exendina-4, exendina-4 (1-30), amida de exendina-4 (1-30), exendina-4 (1-28), amida de exendina-4 (1-28), amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 y amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 (1-28).
Las siguientes son realizaciones preferidas:
(a)
la exendina o análogo de exendina comprende exendina-4;
(b)
la exendina o análogo de exendina comprende exendina-3;
(c)
la exendina o análogo de exendina comprenden al menos una exendina o análogo de exendina elegido del grupo que consiste en SEC ID Nº; 9-39, 187 y 188;
(d)
la exendina o análogo de exendina comprende al menos una exendina o análogo de exendina seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 6-8 y 40-186;
(e)
la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 3;
(f)
la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 4; y
(g)
la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 5.
Se incluyen en las composiciones y métodos divulgados en el presente documento análogos de péptidos o proteínas bioactivos que se han sometido a una o más sustituciones, adiciones o deleciones de aminoácidos. Los análogos se han sometido a no más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos.
Se conocen dentro de la técnica de la química proteica sustituciones de aminoácidos dentro de un péptido o proteína manteniendo a la vez al menos una de las actividades biológicas asociadas con el péptido o proteína parental. Se reconoce en la técnica que las modificaciones de la secuencia de aminoácidos de un péptido, polipéptido o proteína puede dar como resultado péptidos de segunda generación equivalentes, o posiblemente mejorados, etc., que presenten características funcionales equivalentes o superiores en comparación con la secuencia de aminoácidos original. Las alteraciones pueden incluir inserciones, deleciones, sustituciones, truncamientos, fusiones, redistribución de secuencias subunitarias de aminoácidos, y similares.
Un factor que puede considerarse al realizar dichos cambios es el índice hidropático de los aminoácidos. La importancia del índice hidropático de los aminoácidos al conferir función biológica interactiva en una proteína se ha analizado por. Kyte y Doolittle (J. Mol Biol., 157: 105-132, 1982). Se acepta que el carácter hidropático relativo de los aminoácidos contribuye a la estructura secundaria de la proteína resultante.
Basándose en sus características de hidrofobicidad y carga, se ha asignado a cada aminoácido un índice hidropático como sigue: isoleucina (+ 4,5); valina (+ 4,2); leucina (+ 3,8); fenilalanina (+ 2,8); cisteína/cistina (+ 2,5); metionina (+ 1,9); alanina (+ 1,8); glicina (- 0,4); treonina (- 0,7); serina (- 0,8); triptófano (- 0,9); tirosina (- 1,3); prolina (- 1,6); histidina (- 3,2); glutamato/glutamina/aspartato/asparagina (-3,5); lisina (- 3,9); y arginina (- 4,5).
Como se conoce en la técnica, ciertos aminoácidos en un péptido o proteína pueden sustituirse por otros aminoácidos que tengan un índice hidropático o puntuación similar y producir un péptido o proteína resultante que tiene actividad biológica similar, es decir, que aún conserva la funcionalidad biológica. Al realizar dichos cambios, es preferible que los aminoácidos que tengan índices hidropáticos en un intervalo dentro de ± 2 se sustituyan entre sí. Son sustituciones más preferidas en las que los aminoácidos tienen índices hidropáticos en un intervalo de ± 1. Son sustituciones más preferidas en las que los aminoácidos tienen índices hidropáticos en un intervalo de ± 0,5.
Los aminoácidos similares también pueden sustituirse basándose en la hidrofilia. La patente de Estados Unidos Nº
4.554.101 divulga que la hidrofilia media local mayor de una proteína, como se controla por la hidrofilia de sus aminoácidos adyacentes, se correlaciona con una propiedad biológica de la proteína. Los siguientes valores de hidrofilia se han asignado a aminoácidos: arginina/lisina (+ 3,0); aspartato/glutamato (+ 3,0 ± 1) serina (+ 0,3); asparagina/glutamina (+ 0,2); glicina (0); treonina (- 0,4); prolina (- 0,5 ± 1); alanina/histidina (- 0,5); cisteína (- 1,0); metionina (- 1,3); valina (- 1,5); leucina/isoleucina (- 1,8); tirosina (- 2,3); fenilalanina (- 2,5) y triptófano (- 3,4). Por lo tanto, un aminoácido en un péptido, polipéptido o proteína puede sustituirse por otro aminoácido que tenga una puntuación de hidrofilia similar y produzca aún una proteína resultante que tenga actividad biológica similar, es decir, que conserve aún la función biológica correcta. Al realizar dichos cambios, los aminoácidos que tienen valores de hidrofilia en un intervalo de ± 2 se sustituyen preferentemente entre sí, se prefieren más los de un intervalo de ± 1, y se prefieren más los de un intervalo de ± 0,5.
Como se ha esbozado anteriormente, las sustituciones de aminoácidos en los péptidos y proteínas bioactivos para su uso en las composiciones y métodos divulgados en el presente documento pueden basarse en la similitud relativa de los sustituyentes de cadena lateral de aminoácidos, por ejemplo, su hidrofobicidad, hidrofilia, carga, tamaño, etc. Las sustituciones ejemplares que toman varias de las características anteriores en consideración para producir cambios de aminoácidos conservativos que dan como resultado cambios silenciosos pueden seleccionarse de otros miembros de la clase a la que pertenece el aminoácido de origen natural. Los aminoácidos pueden dividirse en los siguientes cuatro grupos: (1) aminoácidos ácidos; (2) aminoácidos básicos; (3) aminoácidos polares neutros; y (4) aminoácidos no polares neutros. Los aminoácidos representativos dentro de estos diversos grupos incluyen, pero sin limitación: (1) aminoácidos ácidos (cargados negativamente) tales como ácido aspártico y ácido glutámico; (2) aminoácidos básicos (cargado positivamente) tales como arginina, histidina, y lisina; (3) aminoácidos polares neutros tales como glicina, serina, treonina, cisteína, cistina, tirosina, asparagina y glutamina; y (4) aminoácidos no polares neutros tales como alanina, leucina, isoleucina, valina, prolina, fenilalanina, triptófano y metionina. Debería observarse que los cambios que no se espera que sean ventajosos también pueden ser útiles si estos dan como resultado la producción de secuencias funcionales.
También se incluyen dentro del alcance de los péptidos y proteínas bioactivos que pueden usarse en las presentes composiciones conjugados de las proteínas, péptidos y análogos peptídicos anteriormente referidos, por ejemplo, modificados químicamente con o ligados con al menos un compuesto potenciador de peso molecular conocido en la técnica tal como polietilenglicol, y equivalentes modificados químicamente de dichas proteínas, péptidos, análogos o conjugados. Los polímeros de polietilenglicol pueden tener pesos moleculares entre aproximadamente 500 Da y
20.000 Da. Los conjugados preferidos incluyen los descritos en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 00/66629, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En una realización, los péptidos y proteínas bioactivos de la invención tienen un peso molecular de hasta aproximadamente 100.000 Da, en otra realización de hasta aproximadamente 25.000 Da, mientras que en otra realización de hasta aproximadamente
5.000 Da.
Como se usan en el presente documento, los términos “proteína” o “péptido” incluyen cualquier molécula que comprenda cinco o más aminoácidos. Se conoce bien en la técnica que las proteínas pueden experimentar modificación, incluyendo modificaciones post-traduccionales, tales como, pero sin limitación, formación de enlaces disulfuro, glicosilación, fosforilación u oligomerización. Por lo tanto, como se usa en el presente documento, el término “proteína” o “péptido” incluye cualquier proteína o péptido que se modifique por cualquier proceso biológico o no biológico.
El término “aminoácido” se usa en su sentido más amplio, e incluye aminoácidos de origen natural así como aminoácidos de origen no natural, incluyendo análogos y derivados de aminoácidos. Estos últimos incluyen moléculas que contienen un resto de aminoácido. Un experto en la materia reconocerá, a la vista de esta definición general, que la referencia en el presente documento a un aminoácido incluye, por ejemplo, aminoácidos L proteogénicos de origen natural; aminoácidos D; aminoácidos modificados químicamente tales como análogos y derivados de aminoácidos; aminoácidos no proteogénicos de origen natural tales como norleucina, 1-alanina, ornitina, norvalina, homocisteína, homoserina, etc.; y compuestos sintetizados químicamente que tienen propiedades que se sabe en la técnica que son características de aminoácidos. Como se usa en el presente documento, el término “proteogénico” indica que el aminoácido puede incorporarse en un péptido, polipéptido o proteína en una célula a través de una ruta metabólica.
La expresión “poliaminoácido” se refiere a cualquier homopolímero o mezcla de homopolímeros de un aminoácido particular.
Como se usa en el presente documento “análogo” se refiere a péptidos o proteínas bioactivos que están estructuralmente relacionados con un péptido o proteína parental por la secuencia de aminoácidos pero que difieren del parental en una característica de interés tal como bioactividad, solubilidad, resistencia a proteólisis, etc. En ciertas realizaciones, los análogos tienen actividades entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10.000%, aproximadamente 10% y aproximadamente 1000%, y aproximadamente 50% y aproximadamente 500% de la bioactividad de la proteína o péptido parental.
El término “bioactivo” o “bioactividad” significa la capacidad para afectar a cualquier propiedad física o bioquímica de un organismo biológico, incluyendo pero sin limitación virus, bacterias, hongos, plantas, animales y seres humanos. En particular, como se usa en el presente documento, bioactivo incluye diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad en seres humanos u otros animales, o potenciar de otro modo el bienestar físico o mental de seres humanos o animales.
Como se usa en el presente documento “sujeto” o “paciente” se refiere a cualquier animal incluyendo animales domésticos tales como ganado doméstico y animales de compañía. También se pretende que los términos incluyan seres humanos.
Los poliaminoácidos catiónicos de la invención incluyen polímeros de aminoácidos básicos, tales como histidina, arginina y lisina, que están protonados en ambiente de pH neutro o ácido y son por lo tanto catiónicos. El peso molecular de dichos polímeros, por ejemplo, poli-L-histidina, poli-L-arginina, poli-L-lisina o copolímeros de los mismos, son generalmente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200 kDa. En otra realización, los polímeros tienen un peso molecular medio de entre aproximadamente 100 kDa y aproximadamente 200 kDa. En una realización adicional más, los polímeros tienen un peso molecular medio entre aproximadamente 140 kDa y aproximadamente 150 kDa, mientras que en otra realización más los polímeros tienen un peso molecular medio de entre aproximadamente 140 kDa y aproximadamente 200 kDa. En una realización particular, el poliaminoácido catiónico de la composición es clorhidrato de poli-L-arginina con un peso molecular medio de aproximadamente 141 kDa.
Los tampones útiles en relación con las composiciones y métodos divulgados en el presente documento pueden ser cualquier tampón que presente capacidad de tamponamiento adecuada (valor de tampón) a los intervalos de pH que hacen a los péptidos y proteínas bioactivos de la invención químicamente estables durante la duración de uso, y que son físicamente compatibles con los poliaminoácidos catiónicos de la invención a las concentraciones y pH de uso, es decir, no provocan precipitación del poliaminoácido catiónico. Se conocen bien en la técnica métodos para calcular la capacidad de tamponamiento (valor del tampón) de un tampón a una concentración y pH particulares y pueden determinarse por el experto en la materia sin experimentación indebida.
Se ha descubierto que los componentes de tampón tradicionales con cargas multi aniónicas tales como ácido cítrico generalmente no son físicamente compatibles con los poliaminoácidos catiónicos de la invención, dando como resultado precipitación del poliaminoácido. Sin embargo, los componentes de tampón que contienen cargas netas neutras y mono-aniónicas son compatibles con, y pueden usarse en combinación con los poliaminoácidos catiónicos de la invención. Los ejemplos de tampones adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido acético, ácido saminocaproico y ácido glutámico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además cualquier variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos tales como, pero sin limitación, agentes tonificantes, agentes que aumentan la viscosidad, agentes bioadhesivos, conservantes, diluyentes, vehículos y similares.
Los ejemplos de agentes tonificantes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, cloruro sódico, manitol, sacarosa y glucosa. Sin embargo, puede usarse cualquier agente tonificante conocido en la técnica para evitar la irritación mucosa.
Los agentes que aumentan la viscosidad y bioadhesivos ejemplares que pueden usarse en las composiciones divulgadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa de peso molecular medio entre 10 y 1500 kDa), almidón, gomas, carbómeros y policarbofilo. Sin embargo, puede usarse cualquier agente que aumente la viscosidad
o bioadhesivo conocido en la técnica para potenciar una mayor viscosidad o para aumentar el tiempo de residencia de la composición farmacéutica en el sitio de absorción.
Con la disponibilidad de sistemas de pulverización sin conservantes para la industria farmacéutica, la incorporación de conservante o conservantes se hace opcional en la composición de la presente invención. Si se requiriera o deseara un sistema conservante, puede añadirse conservante o conservantes tales como alcohol feniletílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, ácido benzoico, ácido sórbico, fenol, mcresol y alcohol.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además vehículos acuosos, vehículos no acuosos
o medios de suspensión. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse como una solución acuosa en agua purificada, o puede dispersarse en medio no acuoso para ser de este modo compatibles con aerosolización o suministro por instilación en medios de suspensión no acuosos. Como ejemplo, dichos medios de suspensión no acuosos pueden incluir hidrofluoroalquenos, fluorocarbonos, perfluorocarbonos, dibloques de fluorocarbono/hidrocarburo, hidrocarburos, alcoholes, éteres y combinaciones de los mismos. Sin embargo, se entiende que puede usarse cualquier medio de suspensión no acuoso conocido en la técnica junto con las composiciones y métodos divulgados en el presente documento.
Como se ha mencionado anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en una diversidad de formas de dosificación adecuadas para suministro por vía transmucosa, como se conoce en la técnica. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse como una solución o suspensión acuosa, una solución o suspensión no acuosa, un comprimido o un polvo seco. En cualquier caso, las composiciones de la invención generalmente comprenderán una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un péptido o proteína bioactivo y una cantidad potenciadora de la absorción de una mezcla que comprende un poliaminoácido catiónico y un tampón que es compatible con el poliaminoácido catiónico.
Una realización proporciona una composición farmacéutica para suministro nasal en forma de una solución acuosa con absorción por vía transmucosa potenciada, donde la composición farmacéutica incluye un péptido o proteína bioactivo; un poliaminoácido catiónico potenciador de la absorción; un tampón que es compatible con dicho poliaminoácido catiónico; y un agente bioadhesivo. Otra realización de la invención proporciona una composición farmacéutica para suministro sublingual en forma de un comprimido.
En una realización, la relación en peso de péptido o proteína bioactivo y poliaminoácido catiónico en la formulación final varía de 1:100 a 100:1, en otra realización de 1:25 a 25:1, en otra realización más de 1:10 a 10:1 y en aún otra realización más de 1:2 a 2:1.
La relación en peso de poliaminoácido catiónico y tampón puede variar ampliamente y puede determinarse por experimentación rutinaria. La única limitación es que se incluye tampón adecuado de modo que el poliaminoácido catiónico no precipite en la forma de dosificación formulada o tras la administración a la membrana mucosa deseada. En una realización las relaciones en peso útiles de poliaminoácido catiónico y tampón varían de 1:100 a 100:1, mientras que en otra realización la relación en peso de poliaminoácido catiónico y tampón varía de 1:25 a
25:1. En otras realizaciones, la relación en peso de poliaminoácido catiónico y tampón varía de 1:10 a 10:1, y de 1:2 a 2:1.
Cuando se formulan como una solución acuosa, las presentes composiciones farmacéuticas pueden comprender: 0,01%-5,0% (p/v) del péptido o proteína bioactivo; 0,01%-1,0% (p/v) del poliaminoácido catiónico; 0,01%-10,0% (p/v) del tampón; 0,001%-10,0% (p/v) del agente tonificante opcional; 0,001%-10,0% (p/v) del agente que aumenta la viscosidad opcional; 0,001%-10,0% (p/v) del agente bioadhesivo opcional; 0,001%-10,0% (p/v) del conservante opcional; c.s. (cantidad suficiente) hasta 100,0% (p/v) de agua purificada.
La expresión “cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz” como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad de un péptido o proteína bioactivo para tratar, aliviar o prevenir una enfermedad o afección de interés, o para mostrar un efecto terapéutico o preventivo detectable. El efecto puede detectarse mediante, por ejemplo, una reducción de los niveles de glucosa o HbAIc en plasma, o reducción o mantenimiento del peso corporal. Los efectos terapéuticos también incluyen reducción de síntomas físicos. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá de la talla y salud del sujeto, la naturaleza y alcance de la afección y los compuestos terapéuticos o combinación de compuestos terapéuticos seleccionados para administración. Generalmente, la cantidad eficaz para una situación dada puede determinarse por experimentación rutinaria y está dentro del criterio del especialista clínico.
La dosificación exacta se determinará por el facultativo, a la luz de los factores relacionados con el sujeto que requiere el tratamiento. La dosificación y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del resto activo o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad de la patología, salud general del sujeto, edad, peso y sexo del sujeto, dieta, momento y frecuencia de la administración, combinación o combinaciones farmacológicas, sensibilidades a la reacción y tolerancia/respuesta a terapia. Pueden administrarse composiciones farmacéuticas de acción larga cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la semivida y tasa de eliminación del principio activo en la formulación particular.
Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, habitualmente ratones, ratas, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. Dicha información puede usarse después para determinar dosis útiles y vías para administración en seres humanos. Además, la eficacia terapéutica y toxicidad puede determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población) y DL50 (la dosis letal para el 50% de la población). La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación, DE50/DL50. Se prefieren composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios animales se usan en la formulación de un intervalo de dosificación para uso humano. La dosificación contenida en dichas composiciones está preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación varía dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La expresión “cantidad potenciadora de la absorción” como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad de la mezcla potenciadora de la absorción tal que la absorción por vía transmucosa del péptido o proteína bioactivo se potencie al menos 2 veces, al menos 5 veces, o al menos 10 veces, en comparación con la absorción por vía transmucosa del péptido o proteína bioactivo en ausencia o ausencia sustancial de la mezcla potenciadora de la absorción. Generalmente, una cantidad potenciadora de la absorción eficaz para una situación dada puede determinarse por experimentación rutinaria.
En una realización, la composición farmacéutica se formula como una solución acuosa e incluye: exendina-4; poli-Larginina de peso molecular medio entre 10 y 200 kDa; tampón de glutamato a pH entre 4,0 y 5,0; cloruro sódico; y agua purificada. En otra realización, la composición farmacéutica incluye: exendina-4; poli-L-arginina de peso molecular medio entre 10 y 200 kDa; tampón de glutamato a pH entre 4,0 y 5,0; cloruro sódico; hidroxipropil metilcelulosa de peso molecular medio entre 10 kDa y 1500 kDa; y agua purificada.
En una realización adicional, la composición farmacéutica puede incluir exendina-4 a una concentración entre 0,01% y 5,0% (p/v); poli-L-arginina de peso molecular medio entre 10 kDa y 200 kDa a una concentración entre 0,01% y 1,0% (p/v); tampón de glutamato a pH entre 4,0 y 5,0 a una concentración entre 0,01% y 10,0% (p/v); cloruro sódico a una concentración entre 0,001% y 0,9% (p/v); y agua purificada a 100%.
En otra realización, la composición farmacéutica incluye exendina-4 a una concentración entre 0,01% y 5,0% (p/v); poli-L-arginina de peso molecular medio entre 10 kDa y 200 kDa a una concentración entre 0,01% y 1,0% (p/v); tampón de glutamato a pH entre 4,0 y 5,0 a una concentración entre 0,01% y 10,0% (p/v); cloruro sódico a una concentración entre 0,001% y 0,9% (p/v); hidroxipropil metilcelulosa de peso molecular medio 10 kDa y 1.500 kDa a una concentración entre 0,001% y 10,0% (p/v); y agua purificada para componer 100%.
En otra realización más de la invención, la composición farmacéutica incluye exendina-4 a una concentración de 0,5% a 1,0% (p/v); clorhidrato de poli-L-arginina de peso molecular medio 141 kDa a una concentración de 0,5% (p/v); tampón de glutamato a pH 4,5 a una concentración de 0,56% (p/v); cloruro sódico a una concentración de 0,72% (p/v), y agua purificada hasta el 100%.
En otra realización, la composición farmacéutica de la invención puede incluir exendina-4 a una concentración de 0,5% a 1,0% (p/v); clorhidrato de poli-L-arginina de peso molecular medio de 141 kDa a una concentración de 0,5% (p/v); tampón de glutamato a pH de 4,5 a una concentración de 0,56% (p/v); cloruro sódico a una concentración de 0,72% (p/v); hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular medio que varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 86 kDa a una concentración de 0,5% (p/v); y agua purificada hasta 100%.
En un aspecto de la invención, las composiciones divulgadas en el presente documento pueden formularse para suministro por vía transmucosa a o a través de las membranas mucosas de un paciente que necesite tratamiento. Dichas formulaciones pueden suministrarse a o a través de las membranas mucosas para fines profilácticos o terapéuticos de cualquier manera conocida en la técnica tal como, pero sin limitación, gotas, pulverizaciones, comprimidos, inhalación de polvo seco, instilación, inhalación de dosis medida, nebulización, aerosolización o instilación como suspensión en vehículos compatibles. Más particularmente, se contempla la administración ocular, nasal, pulmonar, bucal, sublingual, rectal o vaginal dentro del alcance de la invención.
En una realización, la composición farmacéutica puede administrarse como una solución acuosa en forma de gotas
o una pulverización. En otra realización, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede administrarse como una formulación de polvo seco. En otra realización más, la composición farmacéutica puede administrarse como una formulación de comprimido, donde el comprimido preferentemente comprende un agente bioadhesivo.
Las composiciones divulgadas en el presente documento también pueden administrarse mediante aerosolización, tal como con un inhalador de polvo seco (DPI), inhalador de dosis medida (MDI), instilación de dosis líquida (LDI) y nebulizadores. Los DPI, MDI, LDI y nebulizadores se conocen todos bien en la técnica y pueden emplearse fácilmente para administración de las composiciones farmacéuticas de la invención sin experimentación indebida.
En otro aspecto, se proporciona un método para potenciar la absorción por vía transmucosa de un péptido o proteína bioactivo, donde el método implica administrar el péptido o proteína bioactivo a un sujeto a través de una membrana mucosa junto con una composición potenciadora de la absorción que comprende un poliaminoácido catiónico y un tampón que es compatible con ese poliaminoácido catiónico.
Indicado de manera general, la absorción por vía transmucosa del péptido o proteína bioactivo se potencia en relación con la absorción por vía transmucosa del péptido o proteína bioactivo en ausencia o ausencia sustancial de la composición potenciadora de la absorción que comprende un poliaminoácido catiónico. En una realización, la absorción por vía transmucosa del péptido o proteína bioactivo se mejora al menos 2 veces, en otra realización al menos 5 veces, y otra realización más al menos 10 veces sobre la absorción por vía transmucosa del péptido o proteína bioactivo cuando se administra a un sujeto mediante suministro por vía transmucosa en ausencia o ausencia sustancial de la composición potenciadora de la absorción.
En una realización, el péptido o proteína bioactivo se administra como una solución acuosa que comprende la composición potenciadora de la absorción. En otra realización, el péptido o proteína bioactivo se administra como una formulación de polvo seco que comprende la composición potenciadora de la absorción. En otra realización más, el péptido o proteína bioactivo se administra como una formulación de comprimido que comprende la composición potenciadora de la absorción, donde la composición potenciadora de la absorción comprende además opcionalmente un agente bioadhesivo.
Otro aspecto se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de un péptido o proteína bioactivo administrado a un sujeto mediante suministro por vía transmucosa, donde el método implica generalmente administrar el péptido o proteína bioactivo a un sujeto a través de una membrana mucosa junto con una composición potenciadora de la absorción que comprende un poliaminoácido catiónico y un tampón que es compatible con ese poliaminoácido catiónico. De acuerdo con una realización del método, la biodisponibilidad del péptido o proteína bioactivo se mejora al menos 2 veces, en otra realización de la invención, al menos 5 veces, y en otra realización más del método al menos 10 veces sobre la biodisponibilidad del péptido o proteína bioactivo cuando se administra a un sujeto mediante suministro por vía transmucosa en ausencia o ausencia sustancial de la composición potenciadora de la absorción.
Se pretende que los siguientes ejemplos proporcionen ilustraciones de la aplicación de la presente invención. No se pretende que los siguientes ejemplos definan completamente o limiten de otro modo el alcance de la invención.
Ejemplos
El péptido exendina-4 (AC2993) es útil como un modelo para péptidos o proteínas con puntos isoeléctricos que se prestan (o pueden tamponarse) a tener cargas netas neutras o positivas dentro de intervalo de pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 para suministro por vía transmucosa óptimo.
Ejemplo 1:
Se preparó una composición farmacéutica acuosa como sigue: 0,5% en peso por volumen de exendina-4; 0,5% en peso por volumen de clorhidrato de poli-L-arginina de peso molecular medio 141 kDa; 0,56% en peso por volumen de glutamato monosódico, monohidratado; 0,72% en peso por volumen de cloruro sódico; ácido clorhídrico c.s. para ajustar el pH a aproximadamente 4,5; c.s. hasta 100,0% en peso por volumen de agua.
Ejemplo 2:
Se preparó una composición farmacéutica acuosa como sigue: 0,5% en peso por volumen de exendina-4; 0,25% en peso por volumen de clorhidrato de poli-L-arginina de peso molecular medio 141 kDa; 0,56% en peso por volumen de glutamato monosódico, monohidratado; 0,72% en peso por volumen de cloruro sódico; ácido clorhídrico c.s. para ajustar el pH a aproximadamente 4,5; c.s. hasta 100,0% en peso por volumen de agua.
Ejemplo 3:
Se preparó una composición farmacéutica acuosa como sigue: 0,5% en peso por volumen de exendina-4; 0,5% en peso por volumen de clorhidrato de poli-L-arginina de peso molecular medio 141 kDa; 0,56% en peso por volumen de glutamato monosódico, monohidratado; 0,72% en peso por volumen de cloruro sódico; 0,5% en peso por volumen de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular medio aproximadamente 86 kDa; ácido clorhídrico c.s. para ajustar el pH a aproximadamente 4,5; c.s. hasta 100,0% en peso por volumen de agua.
Ejemplo 4:
Para evaluar la eficacia de la capacidad potenciadora de la absorción por vía transmucosa de los poliaminoácidos catiónicos de la invención, se prepararon las composiciones farmacéuticas acuosas de los Ejemplos 1-3, y una composición de control (preparada en ausencia del poliaminoácido catiónico) y se administraron por vía nasal a monos Cynomolgus mediante un frasco de pulverización. Como se representa en las Figuras 1 y 2, la presencia de un poliaminoácido catiónico (poli-L-arginina) mostró un efecto dependiente de concentración significativo en la absorción por vía transmucosa y biodisponibilidad que dependía de la concentración del poliaminoácido. Más específicamente, la Figura 1 representa la potenciación de biodisponibilidad (normalizada a una dosis de 1 !g/kg) de tres soluciones acuosas de exendina-4 que contenían poli-L-arginina con o sin hidroxipropil metilcelulosa en comparación con una solución de exendina-4 de control sin poli-L-arginina. La Figura 2 representa el área bajo las curvas de plasma (AUC) hasta 8 horas después de la dosificación de las soluciones de exendina-4 en relación con la solución que presenta la mayor biodisponibilidad (NF-1). Los datos muestran que el AUC de la solución de control de exendina-4 sin poli-L-arginina (NF-4) es aproximadamente un décimo de la de la solución que contiene 0,5% de poliL-arginina (NF-1). Por lo tanto, la biodisponibilidad se potencia inesperadamente 10 veces por la formulación de poliL-arginina.
Conclusión
A la luz de la descripción detallada de la invención y los ejemplos presentados anteriormente, se puede apreciar que se consiguen los varios aspectos de la invención.
Debe entenderse que la presente invención se ha descrito en detalle como ilustración y ejemplo para informar a otros expertos en la materia de la invención, sus principios y su aplicación práctica. Las formulaciones y procesos particulares de la presente invención no se limitan a las descripciones de las realizaciones específicas presentadas, sino que las descripciones y ejemplos deberían verse con respecto a las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes. Aunque alguno de los ejemplos y descripciones anteriores incluyen algunas conclusiones acerca del modo en que puede actuar la invención, los inventores no pretender quedar ligados a esas conclusiones y funciones, sino que las exponen solamente como posibles explicaciones.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa de una exendina o análogo de exendina, que comprende una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos, un poliaminoácido catiónico, y un tampón, siendo el pH de la composición entre pH 4,0 y pH 6,0; donde al pH de la composición el tampón no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico y tiene una carga neta mono-aniónica o neutra; y donde la absorción por vía transmucosa de la exendina o análogo de exendina aumenta en relación con la absorción de la exendina o análogo de exendina en ausencia del poliaminoácido.
  2. 2.
    La composición de la reivindicación 1, donde el pH de la composición está entre pH 4,0 y pH 5,0.
  3. 3.
    La composición de la reivindicación 2, donde dicha composición comprende entre 0,10% y 5,0% (p/v) de la exendina o análogo de exendina; entre 0,01% y 1,0% (p/v) del poliaminoácido catiónico; y entre 0,01% y 10,0% (p/v) del tampón.
  4. 4.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tampón se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido 5-aminocaproico o ácido glutámico.
  5. 5.
    La composición de la reivindicación 4, donde el tampón comprende ácido glutámico.
  6. 6.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un agente tonificante, un agente que aumenta la viscosidad, un agente bioadhesivo, un conservante, o cualquier combinación de los mismos.
  7. 7.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el poliaminoácido catiónico comprende poli-histidina, poli-arginina, poli-lisina o cualquier combinación de los mismos.
  8. 8.
    La composición de la reivindicación 7, donde el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de entre 10 kDa y 200 kDa.
  9. 9.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de entre 100 kDa y 200 kDa.
  10. 10.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la exendina o análogo de exendina se selecciona de al menos uno del grupo que consiste en exendina-3, exendina-4, ácido de exendina-4, exendina-4 (1-30), amida de exendina-4 (1-30), exendina-4 (1-28), amida de exendina-4 (1-28), amida de 14Leu,25Phe exendina-4 y amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 (1-28).
  11. 11.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende exendina-4.
  12. 12.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende exendina-3.
  13. 13.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende al menos una exendina o análogo de exendina seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 9-39, 187 y 188.
  14. 14.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende al menos una exendina o análogo de exendina seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 6-8 y 40-186.
  15. 15.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 3.
  16. 16.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 4.
  17. 17.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 5.
  18. 18.
    La composición de la reivindicación 6, donde el agente tonificante se selecciona del grupo que consiste en cloruro sódico, manitol, sacarosa, glucosa y cualquier combinación de los mismos.
  19. 19.
    La composición de la reivindicación 6, donde el agente que aumenta la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa de peso molecular medio entre 10 y
    1.500 kDa, gomas de almidón y cualquier combinación de los mismos.
  20. 20. La composición de la reivindicación 6, donde el agente bioadhesivo se selecciona del grupo que consiste en
    carbómero, policarbofilo y cualquier combinación de los mismos. 5
  21. 21. La composición de la reivindicación 6, donde el conservante se selecciona del grupo que consiste en alcohol feniletílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, ácido benzoico, ácido sórbico, fenol, m-cresol, alcohol y cualquier combinación de los mismos.
    10 22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la absorción aumenta al menos 2 veces.
  22. 23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la absorción aumenta al menos 5 veces.
  23. 24. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la absorción aumenta al menos 10 veces. 15
  24. 25. Un método para aumentar la biodisponibilidad de una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos después de administración transdérmica que comprende combinar dicha exendina o análogo de exendina, con un poliaminoácido catiónico y un tampón compatible para producir una composición que tiene un pH entre pH 4,0 y pH 6,0, donde al pH de la composición,
    20 dicho tampón compatible no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico, y tiene una carga neta monoaniónica o neutra; y donde la biodisponibilidad de dicha exendina o análogo de exendina aumenta en relación con la biodisponibilidad de dicha exendina o análogo de exendina en ausencia de dicho poliaminoácido catiónico.
  25. 26. El método de la reivindicación 25, donde la exendina o análogo de exendina comprende exendina-4.
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