JP2023519516A - 選択的ｇｉｐ受容体アゴニストとしてのペプチド - Google Patents

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Abstract

本出願は、ＧＩＰ受容体選択性を有するペプチドアゴニストとその医学的使用、例えば、糖尿病、肥満、及び高血糖症を含むメタボリックシンドローム障害の治療、ならびに吐き気と嘔吐に関連する疾患の治療のための医学的使用に関する。

Description

本出願は、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストとしての新規ペプチド化合物及びその医学的使用、例えば、糖尿病、肥満、及び高血糖症を含むメタボリックシンドローム障害の治療、ならびに吐き気と嘔吐に関連する疾患の治療のための使用に関する。本願の化合物は、構造的にエキセンジン－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）から誘導され、生理学的条件下及びｍ－クレゾールまたはフェノールなどの抗菌（微生物）防腐剤の存在下の両方で高い溶解性及び安定性を示し、これにより、他の抗糖尿病化合物との組み合わせに特に適している。エキセンジン－４ペプチド類似体は、ＧＩＰ受容体に対する高いインビトロ効力を示し、他のＧＰＣＲｓに対する優れた選択性を有し、好ましい物理化学的特性、改善された薬物動態特性、及び関連する動物モデルにおける有益なインビボ効果がある。
ＧＩＰとＧＬＰ－１は２つの腸内分泌細胞由来のホルモンであり、インクレチンの作用に寄与し、経口ブドウ糖負荷に反応するインスリンの７０％超えを占める（Ｂａｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００７，１３２，２１３１）。
ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）は、ｈＧＩＰまたはｈＧＩＰ（１－４２）とも呼ばれ、食物摂取後に腸のＫ細胞から放出される４２アミノ酸のペプチドである。
ＧＩＰのアミノ酸配列は配列番号１に示される。
Ｈ２Ｎ－ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
ＧＩＰとその類似体は、ベータ細胞からのグルコース依存性インスリン分泌を生成し、それによって低血糖のリスクなしにグルコース制御作用を発揮する。ＧＩＰは、膵島への直接的な影響により血糖調節作用を示す（Ｔａｍｉｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９７７，２６，４８０；Ａｄｒｉａｎｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ １９７８，１４，４１３；Ｌｕｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ ２０１０，１６５，１２９）。さらに、ＧＩＰ類似体は、正常なヒト及び糖尿病患者のアルファ細胞からグルカゴン分泌を生成する（Ｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００９，５８，１３４２；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１１，６０，３１０３）。この効果は、低血糖に対する認識が不足している糖尿病患者の低血糖のリスクをさらに低下させる可能性がある。前臨床モデルでは、ＧＩＰペプチドは骨と神経保護に有益な効果があることも示されており、ヒトに転化される場合、これらの効果は高齢の糖尿病患者に価値がある可能性がある（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２００８，２３，５３６；Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１８，２２，６１５；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１８，１０３，２８８）。さらに、前臨床データは、前臨床動物モデルでは、ＧＩＰが制吐効果を持ち、吐き気と嘔吐を誘発するメカニズム（例えば、ＰＹＹ）によって引き起こされる嘔吐を防ぐことができることを示している（ＵＳ２０１８／０２９８０７０）。
ＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド１）は、腸上皮の内分泌Ｌ細胞によって産生される３０アミノ酸のペプチドである。
ＧＬＰ－１（７－３６）－アミドのアミノ酸配列は配列番号２に示される。
Ｈ２Ｎ－ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ２
Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，８７，１４０９）及びＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２，８，７２８）は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、空腹時及び食後の血糖値（ＦＰＧ及びＰＰＧ）レベルを低下させることにより、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者の血糖コントロールを改善することを指摘した。
エキセンジン－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）（配列番号３）は、アメリカドクトカゲ（Ｇｉｌａ ｍｏｎｓｔｅｒ）（ヘロデルマ・サスペクタム、Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液腺によって産生される３９アミノ酸のペプチドである。エキセンジン－４はＧＬＰ－１受容体の活性化因子であるが、ＧＩＰ受容体に対して非常に低い活性化のみを示し、グルカゴン受容体を活性化しない（Ｆｉｎａｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１３，５（２０９），１５１）。
エキセンジン－４のアミノ酸配列は配列番号３に示される。
Ｈ２Ｎ－ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
エキセンジン－４は、ＧＬＰ－１（ＧＬＰ－１（７－３６）アミド：配列番号：２）で観察される血糖調節効果の多くを共有する。臨床的及び非臨床的研究により、エキセンジン－４には、インスリン合成及び分泌のグルコース依存性の増強、グルカゴン分泌のグルコース依存性の阻害、胃内容排出の遅延、食物摂取量及び体重の減少、ベータ細胞数及びベータ細胞機能のマーカーの増加など、いくつかの有益な抗糖尿病特性があることが示されている。
これらの効果は、糖尿病患者だけでなく、肥満患者にも有益である。肥満患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管及び筋骨格障害のリスクがより高い。
ＧＬＰ－１、グルカゴン、及びオキシントモジュリンと比較して、エキセンジン－４は、溶液中及び生理学的条件下での溶解性及び安定性（ＤＰＰ４またはＮＥＰなどの酵素による分解に対する酵素安定性を含む）などの有益な物理化学的特性を持っているため、インビボでの作用持続時間が長くなる。
それにもかかわらず、エキセンジン－４は、１４位でのメチオニンの酸化（Ｈａｒｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．２００７，１４１，１１３）及び２８位でのアスパラギンの脱アミド化および異性化の役割により、化学的に不安定であることが示されている（ＷＯ２００４／０３５６２３Ａ２）。したがって、１４位のメチオニンを置換し、アスパラギン形成による分解を受けやすいことが知られている配列（特に２８位と２９位のＡｓｐ－ＧｌｙまたはＡｓｎ－Ｇｌｙ）を避けることにより、安定性を向上させることができる。
ＧＬＰ－１とＧＩＰ受容体の共活性化
ＧＬＰ－１とＧＩＰ受容体の二重活性化は、例えば、ＧＬＰ－１とＧＩＰの効果を１つの製剤で組み合わせることによって、市販のＧＬＰ－１アゴニストであるリラグルチドと比較してＴ２ＤＭと肥満マウスにおける血糖値の低下、インスリン分泌の増加、及び体重の減少をもたらす治療原理が報告されている（例えば、Ｇａｕｌｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）２０１１，１２１，１０７）。これをヒトに転化する場合、この効果は、肥満や代謝障害の治療に役立つ可能性がある。ネイティブＧＬＰ－１とＧＩＰは、同時注入後にヒトで相加的に相互作用し、ＧＬＰ－１単独と比較して有意に増加したインスリン分泌促進効果を有することが示された（Ｎａｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１９９３，７６，９１２）。
Ｆｉｎａｎら（Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１３，５，１５１）、Ｆｒｉａｓら（Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１７，２６，３４３）、Ｐｏｒｔｒｏｎら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．２０１７，１９，１４４６）及びＣｏｓｋｕｎら（Ｍｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１８，１８，３）は、ＧＬＰ－１とＧＩＰの作用を１つの分子で組み合わせることによる、ＧＬＰ－１とＧＩＰ受容体のデュアルアゴニストについて説明している。とりわけ、これは、ＧＩＰ受容体によって媒介されるインスリン分泌の増加により、抗糖尿病効果、体重減少、及び、純粋なＧＬＰ－１アゴニストよりも有意に優れた血糖降下効果を有する治療原理につながる。
エキセンジン－４の類似体として設計され、脂肪酸側鎖で置換されたＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体のデュアルペプチドアゴニストは、特許出願ＷＯ２０１４／０９６１４５Ａ１、ＷＯ２０１４／０９６１５０Ａ１、ＷＯ２０１４／０９６１４９Ａ１及びＷＯ２０１４／０９６１４８Ａ１、ならびに特許出願ＷＯ２０１１／１１９６５７Ａ１、ＷＯ２０１６／１１１９７１Ａ１、ＷＯ２０１６／１３１８９３Ａ１、ＷＯ２０２０／０２３３８６Ａ１に記載されている。エキセンジン－４に基づき、遺伝的にコードされていないアミノ酸によって安定化されたＧＬＰ－１及びＧＩＰ受容体アゴニストも、特許出願ＷＯ２０１５／０８６７３０Ａ１、ＷＯ２０１５／０８６７２９Ａ１及びＷＯ２０１５／０８６７２８Ａ１に記載されている。
特異的ＧＩＰ受容体アゴニスト
前臨床モデルでは、ＧＩＰ受容体アゴニストは、ＧＬＰ－１類似体と同時投与した場合、血糖コントロールと体重減少に対する選択的ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの有効性を高めることができる。ＧＩＰ受容体とＧＬＰ－１受容体の活性化の理想的な比率を決定できるようにするため、例えば、患者の体重減少に対する最大の効果を達成するため、及び対応するＧＰＣＲ受容体アゴニストの理想的な用量で患者を治療するために、ＧＩＰ受容体を選択的に活性化する化合物が必要である。
ＧＩＰ受容体に対する親和性が高く、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性が高いが、ＧＬＰ－１受容体に対する親和性が低下し、物理化学的特性が良好で半減期が延長されたペプチドを見つける試みがなされてきた。ＧＩＰ自体は水溶液中で凝集及び線維化する傾向があり、半減期はわずか２分と非常に短い（Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００４，５３，６５４）。
遺伝的にコードされていないアミノ酸及び／または脂質側鎖の置換によって安定化された特異的ＧＩＰ受容体アゴニストは、ＴａｔａｒｋｉｅｗｉｃｚらのＤｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．２０１４，１６，７５に記載されている。特定の脂質側鎖の置換による拡張された活性スペクトルを有するＧＩＰ受容体アゴニスト、及び治療薬としてのそれらの使用は、ＷＯ２０１２／０５５７７０及びＷＯ２０１８／１８１８６４に記載されている。天然のヒトＧＩＰ配列に基づくＧＩＰ受容体アゴニストは、ＷＯ２０１９／２１１４５１などの特許出願に開示されている。エキセンジン－４配列に基づくＧＩＰ受容体アゴニスト及びそれらの潜在的な医療用途は、Ｐｉｏｔｒ Ａ． Ｍｒｏｚ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｖｏｌ．２０，２０１８，５１－６２及びＷＯ２０１６／０６６７４４Ａ２などの特許出願に開示されている。
しかしながら、ＧＬＰ－１受容体とは対照的に、ＧＩＰ受容体結合に対する高い選択性がこれらのペプチドで達成されたことは開示されていない。ＧＩＰ受容体の非常に高い活性化を達成するには、高用量のＧＩＰペプチドを投与する必要がある。高用量では、ＧＬＰ－１受容体に対する結合親和性が低下しない場合、ＧＬＰ－１受容体に対するこれらのペプチドの拮抗作用を排除することはできない。
したがって、可溶性が高く、溶液中で安定であり、インビボ半減期が長い、選択性が高く、ＧＩＰ受容体選択性が高いペプチドアゴニストが依然として必要とされている。
本願の発明者らは、驚くべきことに、ＧＬＰ－１受容体と比較して、本願のペプチドがＧＩＰ受容体に対して高い結合選択性を有し、ＧＩＰ受容体を選択的に活性化し、高い溶解性などの良好な物理化学的特性、及び、ｍ－クレゾールやフェノールなどの抗菌防腐剤の有無にかかわらず、水溶液中での化学的及び物理的安定性を有することを発見した。さらに、本願のペプチドは、血糖降下活性及び延長したインビボ半減期を有する。
第１の態様では、本願のペプチドは、高い親和性でＧＩＰ受容体に結合する。別の態様では、本願のペプチドは、ＧＬＰ－１受容体への結合と比較して、少なくとも１００倍の差（ｓｐｌｉｔ）でＧＩＰ受容体に選択的に結合する。
別の態様では、本願のペプチドは、ＧＩＰ受容体を活性化する。さらに別の態様では、本願のペプチドは、ＧＬＰ－１受容体よりもＧＩＰ受容体を活性化する能力が高く、少なくとも１０００倍の差がある。
さらに、本願のペプチドは、改善したインビボ薬物動態プロファイルを有する。
また、本願のペプチドは、水溶液中で改善された物理的及び／または化学的安定性を有する。
さらに、本願のペプチドは、単独で、またはＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて、インビボで活性である。
ポリペプチド化合物を糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム及び他の適応症の治療薬として使用する場合の関連する問題は、インビボ半減期が限られていることである。したがって、ペプチド配列は、遺伝子にコードされていないアミノ酸を導入してプロテアーゼに対する安定性を高めることによって安定化され、及び/または脂肪酸側鎖で置換されて血漿タンパク質（アルブミンなど）との相互作用を可能にし、血漿中の滞留時間を延長し、及び/または循環中の活性化合物の持続的なレベルを可能にするためにデポ製剤の形態で投与される。
したがって、新しい治療薬分子の開発では、改善された薬学的特性、特にプロテアーゼに対する安定性の向上、及び／または化学的または物理的安定性の向上、及び／またはインビボ半減期の延長、及び／またはインビボでの効力/有効性の増加を有する変異体が必要である。
さらに、追加の血糖降下療法、特にフェノール系防腐剤の存在下で有益な物理化学的特性も示す治療薬の使用も必要である。
また、ＧＬＰ－１に基づく治療の一般的な胃腸の副作用（すなわち、吐き気及び嘔吐）を回避または軽減する血糖降下治療の必要性が依然として存在し、それによって強力で忍容性の高い血糖降下効果を達成する。
以上で引用した先行技術は、生理的ｐＨで調製されたＧＩＰ受容体に対するペプチドアゴニストを開示している。本出願の発明者らは、驚くべきことに、本出願の化合物が、高い溶解性及び良好な化学的及び物理的安定性、ＧＩＰ受容体への高い結合活性、ＧＬＰ－１受容体と比較して高い選択性、長い半減期、及び良好な生体内活性など、フェノール系防腐剤の存在下でも好ましい物理化学的特性を示すことを見出した。
天然のエキセンジン－４は、グルカゴン受容体に対する活性がなく、ＧＩＰ受容体に対する活性が非常に低い純粋なＧＬＰ－１受容体アゴニストである。本願の化合物は、天然のエキセンジン－４の構造に基づくが、配列番号３と比較して１６箇所が異なる。これらの違いは、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性の増強、ＧＬＰ－１受容体に対する親和性の減衰、及びＧＬＰ－１受容体に対するアゴニスト活性の無効化に寄与する。
本願の化合物の特徴的な構造モチーフは、位置１Ｔｙｒ、位置２Ａｉｂ、位置７Ｉｌｅ、位置１０Ｌｅｕ、位置１２Ｉｌｅ、位置１３Ａｉｂ、位置１５Ａｓｐ、位置１６Ａｒｇ、位置１７Ｉｌｅ、位置１８Ｈｉｓ、位置１９Ｇｌｎ、位置２０ＧｌｕまたはＡｉｂ、位置２７Ｌｅｕ、位置２８Ａｌａ及び位置２９Ｇｌｎである。
他の置換では、１４位のメチオニンが、側鎖に－ＮＨ２基を持つアミノ酸に置き換えられ、このアミノ酸はさらに親油性残基（例えば、リンカー結合脂肪酸）に置き換えられる。１位でＴｙｒ、２位でＡｉｂ、７位でＩｌｅ、１２位でＩｌｅ、１３位でＡｉｂ、１５位でＡｓｐ、１６位でＡｒｇ、１７位でＩｌｅ、１８位でＨｉｓ、１９位でＧｌｎ、２０位でＧｌｕまたはＡｉｂ、及び２７位でＬｅｕ、２８位でＡｌａ、及び２９位でＧｌｎによる、１、２、７、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、及び２７、２８、２９位のエキセンジン－４アミノ酸の追加置換は、ＧＩＰ受容体に対して高い活性を持つが、ＧＬＰ－１受容体に対してはアゴニスト活性を持たないペプチドを提供する。
通常、天然のヒトＧＩＰホルモン（配列番号：１）の連続的なストレッチを組み込むと、１０～１３位のＴｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ及び１６～１９位のＬｙｓ－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎなど、ＧＩＰ受容体アゴニスト活性が高いペプチドが得られる。これにより、ペプチドの物理的安定性が低下し、ＴｈＴ結合アッセイでフィブリル化が発生する可能性がある（「方法」セクションで説明）。驚くべきことに、１０、１３、１６、２０、及び２１位に天然のＧＩＰホルモン由来のアミノ酸を含まない本願のペプチドは、各実施例に示されたように、非常に高いＧＩＰ受容体アゴニズム及び良好な溶解性を有し、化学的及び物理的に安定であり、フェノール系防腐剤の存在下でもそうであることが見出された。
したがって、本願は、ＧＩＰ受容体アゴニスト活性のみを有する新規のエキセンジン－４由来ペプチドを提供する。本願のペプチドは、フェノール系抗菌防腐剤の存在下でも、生理的ｐＨ（例えば、ｐＨ７．４）で高い化学的安定性、溶解性、及び物理的安定性を示す。また、係るペプチドの医学的使用も提供される。
本願は、式Ｉの化合物：
Ｒ１－ＨＮ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－ｌｌｅ－Ａｉｂ－Ｘ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－ｌｌｅ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｘ２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ２ Ｉ
式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、－ＮＨ２側鎖基は－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５によって官能化されており、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２は、すべての立体異性体形態のリンカーを表し、
Ｒ５は、最大７０個の炭素原子と、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子とを含む部分であり、
Ｘ２０は、Ｇｌｕ及びＡｉｂから選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである、
前記化合物、またはその塩もしくは溶媒和物に係る。
－ＮＨ２側鎖基を有するＬｙｓ残基は官能化され、－ＮＨ２側鎖基の少なくとも１つのＨ原子は－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５で置換されており、ここで、
Ｒ５は親油性部分、例えば、非環式直鎖状または分岐状（Ｃ８～Ｃ３０）飽和または不飽和炭化水素基であり、置換されていないか、または例えばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＯＨ及び／または－ＣＯ２Ｈで置換されており、
Ｚ１－Ｚ２は、すべての立体異性体形態のリンカーを含み、例えば、γ－グルタミン酸（ｇＧｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、Ｎ－メチル－グリシン（Ｎ－ＭｅＧｌｙ）、及び８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＥＥＡ）から選択される１～５個、好ましくは１つ、２つまたは３つのアミノ酸リンカー基を含む。
好ましい基Ｒ５は、置換されていないか、またはＣＯ２Ｈで置換されている、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはノナデシルなどの非環式直鎖状または分岐状（Ｃ１２～Ｃ２０）飽和または不飽和炭化水素基などの親油性部分を含み、より好ましくは１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルまたは１９－カルボキシノナデカノイルを含む。一実施形態では、アミノ酸リンカー基はＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕである。別の実施形態では、アミノ酸リンカー基はＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕである。別の実施形態では、アミノ酸リンカー基はＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕ－ｇＧｌｕである。別の実施形態では、アミノ酸リンカー基はＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ｇＧｌｕである。別の実施形態では、アミノ酸リンカー基は（Ｎ－ＭｅＧｌｙ）－（Ｎ－ＭｅＧｌｙ）－（Ｎ－ＭｅＧｌｙ）－ｇＧｌｕである。
本願の化合物はＧＩＰ活性を有する。この用語は、ＧＩＰ受容体に結合し、インスリン分泌促進効果または当技術分野で知られている他の生理学的効果につながるシグナル伝達経路を開始する能力を指す。例えば、本願の化合物のＧＩＰ受容体親和性または活性は、本明細書の実施例１０～１２に示される方法及び結果に記載されるアッセイを使用して測定することができる。
本願の化合物は、「方法」（ＨＥＫ細胞アゴニズム）に記載のアッセイ系において細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激する能力を観察することによって決定される選択的ＧＩＰ受容体アゴニストである。
別の実施形態によれば、本願の化合物、特に、１４位で親油性残基によってさらに置換されたリジンを有する化合物は、アルブミンなしの実施例１０に記載のそれぞれのアッセイ系－ＨＥＫ細胞アゴニズムにおいて、アルブミンなしの実施例１０の方法を用いて測定した場合、ＧＩＰ受容体に対して少なくとも１０ｐＭ（すなわちＥＣ５０≦１０ｐＭ）、より好ましくは５ｐＭ（すなわちＥＣ５０≦５ｐＭ）、より好ましくは１ｐＭ（すなわちＥＣ５０≦１．０ｐＭ）、さらにより好ましくは０．３６ｐＭ（すなわち、ＥＣ５０≦０．３６ｐＭ）の活性を示す。
さらに、本願の化合物は、「方法」に記載のアッセイ系において、ヒト脂肪細胞における細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激できることを観察することによって決定されるＧＩＰ受容体アゴニストである。
別の実施形態によれば、本願の化合物、特に、１４位で親油性残基によってさらに置換されたリジンを有する化合物は、実施例１１に記載のそれぞれのアッセイ系－ヒト脂肪細胞アゴニズムにおいて、ＧＩＰ受容体に対して、実施例１１の方法を用いて測定された１０ｎＭ（すなわち、ＥＣ５０≦１０ｎＭ）、より好ましくは８ｎＭ（すなわち、ＥＣ５０≦８．０ｎＭ）、より好ましくは４．６ｎＭ（すなわち、ＥＣ５０≦４．６ｎＭ）、さらにより好ましくは２ｎＭ（すなわち、ＥＣ５０≦２．０ｎＭ）の活性を示す。
別の態様では、本願の化合物は、ヒトＧＬＰ－１受容体の活性化よりも、ヒトＧＩＰ受容体の活性化に対してより選択的である。
別の実施形態によれば、本願の化合物、特に、１４位で親油性残基によってさらに置換されたリジンを有する化合物は、ＧＬＰ－１受容体に対して活性がないか、または弱い活性を示し、アルブミンなしの実施例１０に記載のそれぞれのアッセイ系－ＨＥＫ細胞アゴニズムにおいて、実施例１０の方法を用いて測定したＥＣ５０は、１００ｐＭを超え（すなわち、ＥＣ５０＞１００ｐＭ）、より好ましくは１０００ｐＭを超え（すなわち、ＥＣ５０＞１０００ｐＭ）、より好ましくは５０００ｐＭを超え（すなわち、ＥＣ５０＞５０００ｐＭ）、さらに好ましくは１００００ｐＭ（すなわち、ＥＣ５０＞１００００ｐＭ）を超える。
本願の化合物は、「方法」に記載のアッセイ系においてＧＩＰ受容体から［１２５Ｉ］－ＧＩＰを置換できることを観察することによって決定されるように、ＧＩＰ受容体に結合する。
実施例１２の方法を用いて決定されるように、本願の化合物は、ｈＧＩＰ受容体に結合するＩＣ５０が、１０ｎＭ以下（すなわち、ＩＣ５０≦１０ｎＭ）、より好ましくは８ｎＭ以下（すなわち、ＩＣ５０≦８．０ｎＭ）、より好ましくは５ｎＭ以下（すなわちＩＣ５０≦５．０ｎＭ）、より好ましくは３．１３ｎＭ以下（すなわちＩＣ５０≦３．１３ｎＭ）、さらにより好ましくは１ｎＭ以下（すなわちＩＣ５０≦１．０ｎＭ）である。
さらに、本出願の化合物は、「方法」に記載のアッセイ系においてＧＬＰ－１受容体から［１２５Ｉ］ＧＬＰ－１を置換できることを観察することによって決定されるように、ＧＬＰ－１受容体のみに弱く結合する。
実施例１２の方法を用いて決定されるように、本願の化合物は、ｈＧＬＰ－１受容体に弱く結合し、ＩＣ５０が１０ｎＭを超え（すなわちＩＣ５０＞１０ｎＭ）、より好ましくは５０ｎＭを超え（すなわちＩＣ５０＞５０ｎＭ）、さらにより好ましくは１００ｎＭを超える（すなわち、ＩＣ５０＞１００ｎＭ）。
別の態様では、本願の化合物は、ヒトＧＬＰ－１受容体への結合と比較して、ヒトＧＩＰ受容体への結合に選択的である。
本明細書で使用される「活性」という用語は、好ましくは、化合物がヒトＧＩＰ受容体またはヒトＧＬＰ－１受容体を活性化する能力、特にＧＩＰ受容体を選択的に活性化するがＧＬＰ－１受容体は活性化しない能力を指す。より好ましくは、本明細書で使用される「活性」という用語は、細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激する化合物の能力を指す。本明細書で使用される「相対活性」という用語は、別の受容体アゴニストまたは別の受容体と比較して一定の比率で受容体を活性化する化合物の能力を指す。本明細書に記載されるアゴニストによる（例えば、ｃＡＭＰレベルの測定による）受容体の活性化は、例えば、実施例に記載されるように決定される。場合によっては、「活性」ではなく「効力」または「インビトロ効力」という用語を参考することもある。したがって、「効力」は、細胞ベースのアッセイにおいてＧＬＰ－１またはＧＩＰ受容体を活性化する化合物の能力の尺度である。数値的には、「ＥＣ５０値」または「ＥＣ５０値」として表される。これは、化合物が濃度応答実験において応答（細胞内ｃＡＭＰ形成など）の最大増加の半分を誘発する有効濃度である。
別の特定の実施形態では、本願の誘導体は、ヒトＧＬＰ－１受容体を活性化することと比較して、ＧＩＰ受容体を選択的に活性化することができる。ＧＬＰ－１受容体に対するＧＩＰ受容体の活性化に関連して使用される場合、用語「選択性」は、例えば「方法」に記載のように、インビトロ受容体機能において測定されるＧＩＰ受容体に対する効力が、ＧＬＰ－１受容体に対する効力よりも少なくとも１０倍高く、例えば少なくとも５０倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍高い誘導体を指し、ＥＣ５０値によって比較する。
アルブミンなしの実施例１０の方法を用いて決定された本出願の化合物のｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０は、好ましくは１０ｐＭ以下、好ましくは５ｐＭ以下、より好ましくは１ｐＭ以下、さらにより好ましくは０．３６ｐＭ以下である。ｈＧＬＰ－１受容体における前記化合物のＥＣ５０は１００ｐＭ以上、好ましくは１０００ｐＭ以上、より好ましくは５０００ｐＭ以上、さらに好ましくは１００００ｐＭ以上である。ｈＧＬＰ－１受容体及びｈＧＩＰ受容体のＥＣ５０は、本明細書の「方法」に記載されているように測定することができ、実施例１０に記載の結果を得るために使用することができる。
式Ｉの化合物はＧＩＰ受容体に対して高い活性を示すが、ＧＬＰ－１受容体に対しては活性を示さない。ＧＩＰ受容体での高い活性は、血糖コントロールと体重減少の有効性を高め、ＧＬＰ－１関連の副作用（胃腸障害など）の可能性を減らすことを目的としている。
本明細書で使用される「結合」という用語は、好ましくは、化合物がヒトＧＩＰ受容体またはヒトＧＬＰ－１受容体に結合する能力、特にＧＩＰ受容体に選択的に結合する能力を指す。場合によっては、「結合」の代わりに「親和性」という用語を使用することもある。より好ましくは、本明細書で使用される「結合」という用語は、結合アッセイにおいてそれぞれの受容体から放射性標識化合物を置換する化合物の能力を指し、例えば、「方法」に記載され、実施例に示されているように、ＧＩＰ受容体から［１２５Ｉ］ＧＩＰを置換する能力を指す。数値的には、「ＩＣ５０値」として表される。これは、用量応答実験で受容体から放射性標識化合物の半分を置換する化合物の有効濃度である。
ｈＧＩＰ受容体に対する本願の化合物のＩＣ５０は、好ましくは１０ｎＭ以下、好ましくは８ｎＭ以下、より好ましくは５ｎＭ以下、より好ましくは３．１３ｎＭ以下、さらにより好ましくは１ｎＭ以下である。ＧＬＰ－１受容体に対するＩＣ５０は、１０ｎＭ以上、好ましくは５０ｎＭ以上、より好ましくは１００ｎＭ以上である。ｈＧＬＰ－１受容体及びｈＧＩＰ受容体のＩＣ５０は、本明細書の「方法」に記載のとおりに測定でき、実施例１２に記載の結果を生成するために使用できる。
一実施形態では、本願の化合物は、生理学的ｐＨ、例えばｐＨ６～８の生理学的範囲、特に２５℃、ｐＨ７．０またはｐＨ７．４の場合、高い溶解度を有し、別の実施形態では少なくとも１ｍｇ／ｍｌであり、別の実施形態では、少なくとも５ｍｇ／ｍｌであり、特定の実施形態では、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌである。
一実施形態では、抗菌防腐剤（フェノールまたはｍ－クレゾールなど）の存在下、本願の化合物は、生理学的ｐＨ値、例えばｐＨ６～８の生理学的範囲、特に２５℃、ｐＨ７．０またはｐＨ７．４の場合、高い溶解度を有し、別の実施形態では少なくとも１ｍｇ／ｍｌであり、別の実施形態では少なくとも５ｍｇ／ｍｌであり、特定の実施形態では少なくとも１０ｍｇ／ｍｌである。
さらに、本出願の化合物は、好ましくは、溶液中で保存されたときに高い化学的安定性を有する。安定性を決定するための好ましいアッセイ条件は、ｐＨ７～８、特にｐＨ７．４の生理学的範囲で、２５°Ｃまたは４０°Ｃの溶液で２８日間保存することである。本出願の化合物の安定性は、「方法」に記載のクロマトグラフィー分析によって決定する。好ましくは、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日間保存した後、純度の損失は１５％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは８％以下である。
さらに、本出願の化合物は、好ましくは抗菌防腐剤（フェノールまたはｍ－クレゾールなど）の存在下で高い化学的安定性を有する。安定性を決定するための好ましいアッセイ条件は、ｐＨ７～８、特にｐＨ７．４の生理学的範囲で、２５°Ｃまたは４０°Ｃの溶液で２８日間保存することである。本出願の化合物の安定性は、「方法」に記載のクロマトグラフィー分析によって決定する。好ましくは、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日間保存した後、純度の損失は１５％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは８％以下である。
さらに、本出願の化合物は、好ましくは、溶液中で保存されたときに高い物理的安定性を有する。安定性を決定するための好ましいアッセイ条件は、ｐＨ７～８、特にｐＨ７．４の生理学的範囲で、２５℃または４０℃の溶液で２８日間保存することである。
一実施形態では、蛍光プローブとしてチオフラビンＴを使用する場合、３ｍｇ／ｍｌの濃度の本出願の化合物は、「方法」に記載のＴｈＴアッセイによって測定されるように、例えば３７℃、ｐＨ７～８、特にｐＨ７．４の生理的範囲で、５時間を超え、より好ましくは１０時間を超え、より好ましくは２０時間を超え、より好ましくは３０時間を超え、より好ましくは４０時間を超え、さらにより好ましくは４５時間を超えて蛍光強度の増加を示さない。
一実施形態では、蛍光プローブとしてチオフラビンＴを使用し、かつ抗菌防腐剤（フェノールまたはｍ－クレゾールなど）の存在下で、３ｍｇ／ｍｌの濃度の本出願の化合物は、「方法」に記載のＴｈＴアッセイによって測定されるように、例えば３７℃、ｐＨ７～８、特にｐＨ７．４の生理的範囲で、５時間を超え、より好ましくは１０時間を超え、より好ましくは２０時間を超え、より好ましくは３０時間を超え、より好ましくは４０時間を超え、さらにより好ましくは４５時間を超えて蛍光強度の増加を示さない。
一実施形態では、本願の化合物は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）による切断に対してより抵抗性であり、その結果、天然のＧＩＰまたはエキセンジン－４と比較して、より長いインビボ半減期及び作用持続時間を有する。
一実施形態では、本願の化合物は、ヒトアルブミンに強く結合し、これによって、天然のヒトＧＩＰと比較してより長いインビボ半減期及び作用持続時間をもたらす。
本願の化合物の薬物動態特性は、インビボ薬物動態（ＰＫ）試験で決定することができる。このような研究は、薬物化合物が体内でどのように吸収、分布、排泄されるか、及びこれらのプロセスが時間の経過とともに体内の化合物の濃度にどのように影響するかを評価するために実施される。医薬品開発の探索的及び前臨床段階では、マウス、ラット、サル、イヌ、ブタなどの動物モデルをこの特性評価に使用できる。これらのモデルのいずれかを使用して、本願の誘導体の薬物動態特性をテストできる。そのような研究では、通常、関連する製剤の形で単回用量の薬剤を静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）で動物に投与する。
投与後の所定の時点で血液サンプルを採取し、関連する定量的アッセイによってサンプルの薬物濃度を分析する。これらの測定値に基づいて、研究される化合物の時間-血漿濃度曲線を描き、データに対して、いわゆる非コンパートメント薬物動態分析を行う。
一実施形態において、薬物動態プロファイル（薬物動態特性）は、例えば、本明細書の実施例１３に記載されるように、ミニブタにおける静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与後のインビボでの終末半減期（Ｔ１／２）として決定され得る。
特定の実施形態では、ミニブタにおける終末半減期は、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４０時間、より好ましくは少なくとも６０時間である。
一実施形態では、薬物動態プロファイルは、例えば、本明細書の実施例１３に記載されるように、カニクイザルにおける静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与後のインビボでの終末半減期（Ｔ１／２）として決定することができる。
特定の実施形態では、サルにおける終末半減期は、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４０時間、より好ましくは少なくとも５０時間である。
一実施形態では、本願の化合物は、単独で、またはＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて、インビボで活性である。
耐糖能に対する本願の化合物の効果は、例えば本明細書の実施例１４に記載のように、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて、経口または腹腔内（ｉ．ｐ．）耐糖能試験（ｏＧＴＴまたはｉｐＧＴＴ）を実施することにより、マウスのインビボ試験で決定することができる。これらの試験は、半絶食させた動物にグルコース負荷を経口または腹腔内（ｉ．ｐ）投与し、続いて血糖を測定することによって行う。マウスモデルを使用して、ＤＩＯマウスなどの体重、食物摂取、耐糖能への影響を評価することもできる。
一実施形態では、本願の化合物は、３９個のアミノカルボン酸、特にペプチド（すなわち、カルボキサミド結合）によって連結されたα－アミノカルボン酸の直鎖配列であるペプチド部分を含む。
本願の一実施形態は、式Ｉの化合物：
Ｒ１－ＨＮ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－ｌｌｅ－Ａｉｂ－Ｘ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－ｌｌｅ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｘ２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ２ Ｉ
式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルから選択され、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、－ＮＨ２側鎖基は－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５によって官能化されており、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２は、すべての立体異性体形態のリンカーを表し、
Ｒ５は、最大７０個の炭素原子と、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子とを含む部分であり、
Ｘ２０は、Ｇｌｕ及びＡｉｂから選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである、
前記化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ１はＨまたはメチルである。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ１はＨである。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ２はＯＨである。
別の実施形態は、式Ｉの化合物：
Ｒ１－ＨＮ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－ｌｌｅ－Ａｉｂ－Ｘ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－ｌｌｅ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｘ２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ２ Ｉ
式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、－ＮＨ２側鎖基は－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５によって官能化されており、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２は、γ－グルタミン酸（ｇＧｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、Ｎ－メチル－グリシン（Ｎ－ＭｅＧｌｙ）、及び８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＥＥＡ）から選択される１～５個のアミノ酸リンカー基を含むすべての立体異性体形態のリンカーを表し、
Ｒ５は非環式直鎖状または分岐状（Ｃ８～Ｃ３０）飽和または不飽和炭化水素基であり、置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ及び／または－ＣＯ２Ｈで置換されており、
Ｘ２０は、Ｇｌｕ及びＡｉｂから選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである、
前記化合物、またはその塩もしくは溶媒和物に係る。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、ＡＥＥＡ、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、｛Ｇｌｙ｝３、Ｎ－ＭｅＧｌｙ、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝２、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は基－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯＯＨを表し、ここでｘは１５から２２までの整数である。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、｛Ｇｌｙ｝３、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は基－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯＯＨを表し、ここでｘは１５から２２までの整数である。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、ＡＥＥＡ、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、｛Ｇｌｙ｝３、Ｎ－ＭｅＧｌｙ、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝２、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルを表す。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、｛Ｇｌｙ｝３、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルを表す。
前記－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基の具体的な好ましい例を下記表１に示し、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－/Ｎ－（１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシル）－Ｌ－γ－グルタミル－２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル－２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－/Ｎ－（１９－カルボキシ－１－オキソノナデシル）－Ｌ－γ－グルタミル－２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル－２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－、
［２－［メチル－［２－［メチル－［２－［メチル－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－
から選択される。
さらに好ましいのは、立体異性体、特にこれらの基の鏡像異性体、Ｓ－またはＲ－鏡像異性体である。表１の「Ｒ」という用語は、ペプチド主鎖上の－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５の結合部位、例えばＬｙｓのε－アミノ基を指すことを意図している。
Figure 2023519516000002
Figure 2023519516000003
Figure 2023519516000004
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕを表し、
前記Ｒ５は、ペンタデセノイル、ヘプタデセノイル、ノナデカイル、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕを表し、
前記Ｒ５は、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が以下の基：
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－または
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－
によって官能化されているＬｙｓを表す。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－によって官能化されているＬｙｓを表す。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕ－を表し、
前記Ｒ５は、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕ－ｇＧｌｕ－を表し、
前記Ｒ５は、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が以下の基：
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－または
［２－［メチル－［２－［メチル－［２－［メチル－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－
から選択される基によって官能化されているＬｙｓを表し、
Ｒ２はＮＨ２を表し、
または前記化合物の塩もしくは溶媒和物に係る。
別の実施形態は、式Ｉの化合物に係り、ここで、
前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が以下の基：
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－または
［２－［メチル－［２－［メチル－［２－［メチル－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－
から選択される基によって官能化されているＬｙｓを表し、
Ｒ２はＯＨを表し、
または前記化合物の塩もしくは溶媒和物に係る。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨまたはメチルから選択され、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨまたはメチルから選択され、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
本願の一実施形態は、前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＯＨである、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
式Ｉの化合物の具体例として、配列番号９～１７の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の具体例として、配列番号４～８及び１８～２０の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の具体例として、配列番号１１及び２０の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の具体例として、配列番号８及び１３の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の具体例として、配列番号４～１０及び１２～１９の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の具体例として、配列番号４～１７の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の具体例として、配列番号４～２０の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の１つの具体例として、配列番号４の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の１つの具体例として、配列番号７の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の１つの具体例として、配列番号９の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
別の実施形態は、ペプチド化合物が、ＨＥＫ細胞アゴニストアッセイにおいて少なくともＧＩＰ受容体対してヒトＧＩＰ活性を有する、式Ｉの化合物に係る。
別の実施形態は、ペプチド化合物が、ＨＥＫ細胞アゴニストアッセイにおいて、ＧＬＰ－１（７－３６）－アミドと比較してＧＬＰ－１受容体に対して１０％未満の活性を示す、式Ｉの化合物に係る。
別の実施形態は、ペプチド化合物が、ヒト脂肪細胞アゴニストアッセイにおいて少なくともＧＩＰ受容体対してヒトＧＩＰ活性を有する、式Ｉの化合物に係る。
別の実施形態は、ペプチド化合物が、ＨＥＫ細胞結合アッセイにおいて少なくともｈＧＩＰ受容体対するヒトＧＩＰの結合親和性を有する、式Ｉの化合物に係る。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載の本出願の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を担体と混合して含む組成物に係る。
本願はまた、本願の化合物の医薬としての、特に明細書に記載の障害の治療のための使用にも係る。
本出願はまた組成物にも係り、前記組成物は薬学的に許容される組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。
本願のペプチド化合物
本明細書において、アミノ酸は、それらの名前、それらの一般的に知られている三文字記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される一文字記号によって言及される。したがって、本願のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸についての従来の１文字及び３文字コード、ならびにＡｉｂ（α－アミノイソ酪酸）などの他のアミノ酸について一般的に認められている３文字コードを含む。
本願のペプチド化合物は、ペプチドによって連結されたアミノカルボン酸の直鎖骨格、すなわちカルボキサミド結合を含む。好ましくは、アミノカルボン酸はα－アミノカルボン酸であり、より好ましくはＬ－α－アミノカルボン酸であり、特に明記しない限り、例えばＤ－アラニン（ｄ－ＡｌａまたはｄＡｌａ）である。ペプチド化合物は、好ましくは、３９個のアミノカルボン酸の骨格配列を含む。
本願のペプチド化合物は、官能化アミノ酸、例えばＮ－メチル化アミノ酸、例えばＮ－Ｍｅ－Ｌ－チロシン（Ｎ－ＭｅＴｙｒ）を含み得る。
ペプチド部分（式Ｉ）のアミノ酸は、従来のＮ末端からＣ末端への方向に１から３９まで連続して番号付けされていると考えることができる。ペプチド部分Ｉの「位置」への言及は、天然のエキセンジン－４及び他の分子の位置への言及と同様に、例えば、エキセンジン－４で、１位のＨｉｓ、２位のＧｌｙ、．．．、１４位のＭｅｔ、．．．及び３９位のＳｅｒのように、それに応じて構築する必要がある。
ペプチド合成
当業者は、ペプチドを調製する多くの異なる方法を知っている。これらの方法は、合成法及び組換え遺伝子発現を含むが、これらに限定されない。したがって、ペプチドを調製する１つの方法は、溶液中または固体支持体上での合成及びその後の単離及び精製である。ペプチドを調製する別の方法は、前記ペプチドをコードするＤＮＡ配列が導入された宿主細胞における遺伝子発現によるものである。あるいは、細胞系を使用せずに遺伝子発現を達成することができる。上記の方法は、任意の方法で組み合わせることもできる。
本願の化合物を調製する好ましい方法は、適切な樹脂での固相合成である。固相ペプチド合成は確立された一連の方法である（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ ＆ Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌ．，１９８４；Ｅ． Ａｔｈｅｒｔｏｎ ＆ Ｒ．Ｃ． Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ－ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９を参照）。固相合成は、Ｎ末端保護アミノ酸のカルボキシ末端を、切断可能なリンカーを有する不活性固体支持体に付加することによって開始される。この固体支持体は、トリチル樹脂、クロロトリチル樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＲｉｎｋ樹脂などの最初のアミノ酸カップリングを可能にする任意のポリマーであり得、樹脂へのカルボキシル基（またはリンク（Ｒｉｎｋ）樹脂のカルボキサミド）の結合は酸に敏感である（Ｆｍｏｃストラテジーを使用する場合）。ペプチド合成中、ポリマー支持体は、α－アミノ基の脱保護に使用される条件下で安定している必要がある。
Ｎ末端で保護された最初のアミノ酸が固体支持体にカップリングされた後、アミノ酸のα－アミノ保護基が除去される。残りの保護されたアミノ酸は、適切なカップリング試薬により、ペプチド配列によって表される順序で１つずつ、または事前に形成されたジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはＮ－α－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｎ－ε－（Ｎ－α’－パルミトイル－Ｌ－グルタミン酸α’－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）－Ｌ－リジンなどの修飾された側鎖を持つアミノ酸ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）とカップリングされ、前記カップリング試薬は、例えば、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＨＯＡｔであり、ここで、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、及びＨＡＴＵは３級アミン塩基とともに使用される。必要に応じて、釈放されたＮ末端は、カルボン酸などのアミノ酸以外の基で官能化することができる。
通常、アミノ酸の反応性側鎖基は、適切な保護基で保護されている。これらの保護基は、目的のペプチドが組み立てられた後に除去される。これらの保護基は、同じ条件下での樹脂からの所望の生成物の開裂により除去される。保護基及び保護基を導入するための手順は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ＆ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９）に記載されている。
場合によっては、他の側鎖保護基をそのまま残しながら、側鎖保護基を選択的に除去することが望ましい。この場合、釈放された官能化は、選択的に官能化することができる。例えば、リシンはｉｖＤｄｅ（［１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）保護基（Ｓ．Ｒ． Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９，（１９９８），１６０３）で保護でき、それは、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中の４％ヒドラジンなどの非常に求核性の塩基に対して不安定である。したがって、Ｎ末端アミノ基及びすべての側鎖官能基が酸に不安定な保護基で保護されている場合、ｉｖＤｄｅ基は、４％ヒドラジンのＤＭＦ溶液を使用して選択的に除去でき、次いで、例えばアシル化により、対応する遊離アミノ基をさらに修飾することができる。
例えば、リジンはＭｍｔ［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］保護基で保護することができるが（Ｇ．Ｍ．Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８（３０），５２５７）、この保護基は、酢酸やトリフルオロエタノールのジクロロメタン溶液などの非常に穏やかな酸に対して不安定である。したがって、Ｎ末端アミノ基及びすべての側鎖官能基が、強酸に対してのみ不安定な保護基で保護されている場合、酢酸とトリフルオロエタノールのジクロロメタン溶液の混合物（１：２：７）を使用してＭｍｔ基を選択的に除去することができ、次いで、例えばアシル化により、対応する遊離アミノ基をさらに修飾することができる。
あるいは、リジンを保護されたアミノ酸にカップリングさせ、アミノ酸のアミノ基を脱保護して、アシル化または他のアミノ酸に付加できる別の遊離アミノ基を生成することができる。あるいは、Ｎ－α－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｎ－ε－（Ｎ－α’－パルミトイル－Ｌ－グルタミン酸α’－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）－Ｌ－リジンまたはＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ［｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ］－ＯＨ［＝（２Ｓ）－６－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル－アミノ）ヘキサン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．１６６２６８８－２０－１）］などの事前に官能基化されたビルディングブロックをカップリングパートナーとして使用し、ペプチド合成中に側鎖とリジンを一緒に導入することができる。
最後に、ペプチドを樹脂から切断する。これは、Ｋｉｎｇ’ｓカクテル混合剤（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６，１９９０，２５５－２６６）または当業者に知られている類似のカットカクテルを使用することによって達成することができる。例えば、ＥＤＴをＤＯＤＴに置き換えたり、ＴＩＳ、水、及びＴＦＡの混合物を使用したりできる。次いで、必要に応じて、出発物質をクロマトグラフィー、例えば分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製することができる。
効力
本明細書で使用される「効力」または「インビトロ効力」という用語は、細胞ベースのアッセイにおいてＧＬＰ－１、ＧＩＰまたはグルカゴン受容体を活性化する化合物の能力の尺度である。数値的には、「ＥＣ５０値」として表される。これは、用量応答実験において化合物が応答の最大増加（例えば細胞内ｃＡＭＰ形成）の半分を誘発する有効濃度である。
治療用途
ペプチドインクレチンホルモンであるＧＬＰ－１とＧＩＰは、食物に応答して腸内分泌細胞から分泌され、食事刺激によるインスリン分泌の最大７０％を占める。ＧＩＰ受容体は、膵島、脂肪組織、胃、小腸、心臓、骨、肺、腎臓、精巣、副腎皮質、下垂体、内皮細胞、気管、脾臓、胸腺、甲状腺、脳などの末梢組織で広く発現している。インクレチンとしての生物学的機能と一致して、膵臓ベータ細胞はヒトで最高レベルのＧＩＰ受容体を発現する。
Ｔ２ＤＭ患者ではＧＩＰ受容体を介したシグナル伝達が損なわれる可能性があるが、ＧＩＰ作用の障害は可逆的であり、糖尿病状態の改善につれて回復できることを示す臨床的証拠がいくつかある。特に、ＧＩＰによるインスリン分泌の刺激は厳密にグルコース依存性であり、低血糖のリスクが低いフェイルセーフメカニズムを保証する。
膵臓のベータ細胞レベルでは、ＧＩＰはグルコース感受性、新生、増殖、プロインスリンの転写と肥大、及びアポトーシスへの耐性を促進することが示されている。
膵臓以外の末梢組織におけるその他のＧＩＰ効果には、骨形成の増加と骨吸収の減少、及び骨粗鬆症や認知障害（例えば、アルツハイマー病）の治療に有益な神経保護効果が含まれる。
ＧＬＰ－１及びＧＩＰは抗糖尿病効果で知られており、ＧＬＰ－１は摂食抑制効果で知られているため、これら２つのホルモンの活性を組み合わせることで、メタボリックシンドローム、特にその構成要素である糖尿病と肥満の治療に強力な薬を産生することができることが想像し得る。ＧＬＰ－１受容体とＧＩＰ受容体の両方を同時に刺激すると、相加的または相乗的な抗糖尿病効果が期待できる。
したがって、適切なアゴニスト単独またはＧＬＰ－１Ｒアゴニストに加えてＧＩＰ受容体を標的とすることは、糖尿病を含む代謝障害の治療に魅力的なアプローチを提供する。
したがって、本願の化合物は、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病前症、空腹時血糖値の上昇（高血糖）、２型糖尿病、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中またはこれらの個々の疾患要素の任意の組み合わせの治療に使用できる。
さらに、それらは、食欲制御、食物及びカロリー摂取、体重増加の防止、体重減少の促進、過剰体重の減少及び肥満、病的肥満の全体的な治療を含むすべての肥満の治療に使用である。
本願の化合物は、ＧＩＰ受容体のアゴニストであり、糖尿病及び肥満の同時治療を可能にすることにより、メタボリックシンドロームを標的とする臨床的必要性に対処するための治療的利益を提供し得る。
本願の化合物で治療できる他の疾患状態及び健康状態は、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満誘発性睡眠時無呼吸である。
これらの状態はすべて肥満に直接的または間接的に関連している可能性があるが、本願の化合物の効果は、体重への作用を通じて、または体重とは無関係に、全体的または部分的に媒介され得る。
本願の化合物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて（同じ医薬製剤の一部として、または別の製剤として）投与すると、血糖コントロールの改善及び体重の減少に特に有効である。
さらに、治療される疾患は、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患、あるいは上記の他の変性疾患であってもよい。
本願の化合物はまた、糖尿病関連の骨粗鬆症、または骨折リスクの増加を含む、骨粗鬆症の任意の疾患、障害、または状態の治療及び／または予防にも使用である（Ｎ．Ｂ．Ｋｈａｚａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ２００９，１６（６），４３５）。
一実施形態では、化合物は、高血糖、２型糖尿病及び／または肥満の治療または予防に使用である。
本願の化合物は、患者の血中グルコースレベル及び／またはＨｂＡ１ｃレベルを低下させる能力を有する。本願の化合物のこれらの活性は、当業者に知られている動物モデルで評価することができ、本明細書の「方法」及び実施例に記載されている。
本願の化合物は、患者の体重を減少させる能力を有し得る。本願の化合物のこれらの活性は、当業者に知られている動物モデルで評価することができる。
本願の化合物は、肝硬変、好ましくは非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療または予防に使用である。本願の化合物のこれらの活性は、当業者に知られている動物モデルで評価することができる。
本願の化合物は、患者の吐き気を軽減し、嘔吐を回避する能力を有し得る。本願の化合物のこれらの活性は、当業者に知られている動物モデルで評価することができる。
「治療」または「処理」は、化合物もしくは組成物、または化合物もしくは組成物の組み合わせを被験者に投与して、疾患または障害を排除する、被験者における疾患または障害を阻止または遅延させる、被験者における新しい疾患または障害の発症疾患を阻害または遅延させる、現在に疾患または障害を罹患しているまたは以前に疾患または障害を罹患した被験者の症状及び／または再発の頻度または重篤度を軽減する、及び／または被験者の寿命を延長することを指す。特に、「疾患または障害を処理する／治療する」という用語は、疾患もしくは障害またはその症状の進行もしくは悪化を治療する、期間を短縮する、軽減する、遅延させる、または阻害することを含む。
「防止する」または「予防する」とは、具体的には、化合物もしくは組成物、または化合物もしくは組成物の組み合わせを被験者に投与して、被験者における疾患または障害の発症を阻害または遅延させることを指す。
本出願によれば、「被験者」という用語は、治療される被験者、特に疾患のある被験者（「患者」ともいう）を指し、これは、ヒト、ヒト以外の霊長類または他の動物、特にウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、またはマウス、ラット、モルモット、ハムスターなどのげっ歯類などの哺乳動物を含む。一実施形態では、被験者／患者はヒトである。
式Ｉの化合物は、炭水化物及び／または脂質代謝障害によって引き起こされる、それに関連する、及び／または付随する疾患または障害の治療または予防、例えば、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満及びメタボリックシンドロームの治療または予防に特に適している。また、本願の化合物は、変性疾患、特に神経変性疾患の治療または予防に適し得る。さらに、本願の化合物は、悪心または嘔吐を伴う疾患の治療または予防に使用でき、または悪心または嘔吐の制吐剤として使用できる。
記載された化合物は、体重増加の防止または体重減少の促進に特に有用である。治療を行わない場合と比較して、「予防」は抑制または軽減を意味し、必ずしも疾患を完全にブロックするわけではない。
体重に対するそれらの効果とは無関係に、本願の化合物は、循環コレステロールレベルに有益な効果を有し、脂質レベル、特にＬＤＬ及びＨＤＬレベルを改善することができる（例えば、ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる）。
したがって、本願の化合物は、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸の治療及び／または予防など、過剰体重によって引き起こされる、またはそれを特徴とする任意の疾患を直接的または間接的に治療するために使用することができる。また、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧、アテロームを引き起こす脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈性心疾患または脳卒中の治療及び予防にも使用できる。これらの疾患における影響は、体重への影響、またはそれに関連しているからかもしれないが、それに関連していない場合もある。
医療用途には、２型糖尿病の疾患進行の遅延または予防、メタボリックシンドロームの治療、肥満の治療または過体重の予防、食物摂取量の減少、体重の減少、耐糖能異常（ＩＧＴ）から２型糖尿病への進行の遅延、２型糖尿病からインスリン依存性糖尿病及び脂肪肝への進行の遅延が含まれる。
「疾患または障害」とは、任意の病理学的または不健康な状態、特に肥満、過体重、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血糖、脂質異常症及び／またはアテローム性動脈硬化症を指す。
「メタボリックシンドローム」は、以下の医学的状態の少なくとも３つの集まりとして定義できる：腹部（中心部）肥満（例えば、ウエスト周囲径がヨーロッパ人男性で９４ｃｍを超え、ヨーロッパ人女性で８０ｃｍを超えると定義され、他のグループには人種固有の値がある）、血圧上昇（例えば、１３０／８５ｍｍＨｇ以上）、空腹時血漿グルコースの上昇（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｄＬ）、高血清トリグリセリド（例えば、少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ）、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルが低い（例えば、男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満）ことである。
肥満は、過剰な体脂肪が健康と寿命に悪影響を及ぼす可能性があるまで蓄積している病状であり、成人と子供での罹患率が増加しているため、現代世界における主要な予防可能な死因の1つになっている。肥満は、心臓病、２型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、特定の種類のがん、変形性関節症など、他のさまざまな病気の可能性を高め、そして、最も一般的には、過剰な食物摂取、エネルギー消費の減少、及び遺伝的感受性の組み合わせによって引き起こされる。
ヒト（成人）被験者の場合、肥満は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数（ＢＭＩ）（ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２）として定義できる。ＢＭＩは、成人の過体重と肥満を分類するために一般的に使用される単純な体重－身長指数である。これは、人の体重（ｋｇ）を身長（メートル）の２乗で割った値（ｋｇ／ｍ２）として定義される。
「過体重」という用語は、体脂肪の量が最適な健康状態よりも高い病状を指す。ヒト（成人）被験者について、肥満は、２５ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数（ＢＭＩ）として定義することができる（例えば、２５ｋｇ／ｍ２＜ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２）。
単に糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）と呼ばれることが多い真性糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、体が十分なインスリンを産生できないか、産生されたインスリンに細胞が反応しないために、血糖値が高くなる代謝性疾患のグループである。最も一般的なタイプの糖尿病は、（１）体がインスリンを産生できない１型糖尿病、（２）体がインスリンを適切に使用できず、経時的なインスリン欠乏の増加を伴う２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、及び（３）妊娠の結果として女性が糖尿病を発症する妊娠糖尿病である。あらゆる形態の糖尿病は、通常は何年にもわたって発症する長期合併症のリスクを高める。これらの長期的な合併症のほとんどは、血管の損傷に基づいており、太い血管のアテローム性動脈硬化によって引き起こされる「大血管」疾患と、細い血管の損傷によって引き起こされる「微小血管」疾患の２つのカテゴリーに分けることができる。大血管疾患状態の例としては、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中及び末梢血管疾患が挙げられる。微小血管疾患の例としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、及び糖尿病性神経障害が挙げられる。
糖尿病についての現在のＷＨＯ診断基準は次のとおりである：空腹時血漿グルコース１５≧７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）または２時間血漿グルコース≧１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）である。
「高血糖」という用語は、血液中の糖（グルコース）が過剰であること、例えば、１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）を超えることを指す。
「低血糖症」という用語は、正常レベルよりも低い、例えば、３．９ｍｍｏｌ／Ｌ（７０ｍｇ／ｄＬ）よりも低い血中グルコースレベルを指す。
「脂質異常症」という用語は、リポタンパク質の過剰産生（「高脂血症」）または欠乏（「低脂質血症」）を含む、リポタンパク質代謝の障害を指す。脂質異常症は、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、及び／またはトリグリセリド濃度の上昇、及び／または血中高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって表される。
「アテローム性動脈硬化症」は、動脈の内腔が狭くなり、線維化及び石灰化に発展する可能性がある、大規模及び中規模の動脈の内膜におけるプラークと呼ばれる脂質沈着が不規則に分布することを特徴とする血管疾患である。通常、病変は限局性であり、緩慢かつ断続的に進行する。偶にはプラークが破裂して血液の閉塞を引き起こし、閉塞の遠位の組織の死亡を引き起こすことがある。血流制限は、ほとんどの臨床症状の原因であり、閉塞の分布と重症度によって異なる。
式Ｉの化合物は、「嘔吐」または「悪心」阻害剤として特に適している。
式Ｉの化合物は、以下の（１）～（６）から選択される１つまたは複数の状態または原因によって引き起こされる嘔吐または悪心の治療または予防に特に適している：
（１）胃不全麻痺、胃腸の運動の低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉塞、周期性嘔吐症候群、慢性原因不明の悪心及び嘔吐、急性・慢性膵炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝異常、感染による胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進症、及び頭蓋内低圧症（高山病など）。
（２）薬剤、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、シクロヘキシルニトロソウレア、クロラムブシル、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファン（ｍｅｉｐｈａｉａｎ））；細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エリスロマイシン及びピラルビシン）；代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキセート、Ｓ－フルオロウラシル、エノキサビン、及びシファラビン）；ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）；シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アズシチジン、イリノテカン、インターフェロンＵ、インターロイキン－２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、メプラチンなどの他の化学療法剤；（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）；（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；（ｉｖ）大麻及びカンナビノイド製品（大麻悪阻症候群を含む）；
（３）胸部、腹部または同様の放射線疾患またはがん治療のための放射線療法；
（４）有毒物質または毒素；
（５）妊娠悪阻を含む妊娠；及び
（６）乗り物酔い、目まいなどの前庭障害。
さらに、本願の化合物は、原因不明の慢性悪心及び嘔吐の予防／治療剤として有用である。この嘔吐または悪心には、吐き気やむかつきなど、胃の内容物を口から吐き出したいという切迫した不快感も含まれ、顔蒼白、冷や汗、流涎、頻脈、下痢などの自律神経症状を伴うこともある。嘔吐には、急性嘔吐、持続性嘔吐、及び予測性嘔吐も含まれる。
医薬組成物
別の態様では、本出願は、本出願の化合物を担体と混合して含む組成物に関する。好ましい実施形態では、前記組成物は薬学的に許容される組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。本願の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物、例えば、水和物、などの塩の形態であってもよい。別の態様では、本出願は、医学的治療方法、特にヒト医療で使用するための組成物に関する。
「医薬組成物」という用語は、混合した場合に相溶し、投与される成分を含む混合物を意味する。医薬組成物は、１つまたは複数の医薬品を含むことができる。さらに、医薬組成物は、担体、緩衝液、酸性化剤、アルカリ化剤、溶媒、アジュバント、等張化剤、皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔｓ）、膨張剤、防腐剤、界面活性剤などの物理的及び化学的安定剤、酸化防止剤及び他の成分を含むことができ、それらの成分が活性または非活性と見なされるにも関わらない。医薬組成物を調製する当業者のためのガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，（２０ｔｈ ｅｄ．） ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．，２０００， Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ａｎｄ Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ＰｈＰ、２０１３年５月更新を参照できる。
本願のエキセンジン－４ペプチド誘導体またはその塩は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に、医薬組成物の一部として投与することができる。
「薬学的に許容される担体」は、一緒に投与される物質の治療特性を維持しながら、生理学的に許容される（例えば、生理学的に許容されるｐＨ）担体である。標準的に許容される薬学的担体及びそれらの製剤は、当業者に知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， （２０ｔｈ ｅｄ．） ｅｄ． Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．， ２０００， Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ａｎｄ Ｒ．Ｃ． Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ （Ｅｄ）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ＰｈＰ、２０１３年５月更新に記載されている。薬学的に許容される担体の例の１つは、生理食塩水である。
一実施形態において、担体は、緩衝剤（例えば、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、リン酸塩／リン酸）、酸性化剤（例えば、塩酸）、アルカリ化剤（例えば、水酸化ナトリウム）、防腐剤（例えば、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール）、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール４００）、等張化剤（例えば、マンニトール、グリセロール、塩化ナトリウム、プロピレングリコール）、安定剤（例えば、界面活性剤、酸化防止剤、アミノ酸）からなる群から選択される。
使用される濃度は、生理学的に許容される範囲内である。
許容される薬学的担体または希釈剤は、経口、直腸、経鼻または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び経皮を含む）投与に適した製剤で使用されるものを含む。本願の化合物は、典型的には非経口投与することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、塩化物塩またはナトリウム塩など、哺乳動物での使用に安全かつ有効な本願の化合物の塩を意味する。
「溶媒和物」という用語は、本願の化合物またはその塩と溶媒分子（例えば、有機溶媒分子及び／または水）との複合体を意味する。
医薬組成物において、エキセンジン－４誘導体は、単量体またはオリゴマー形態であり得る。
化合物の「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の効果を提供するのに十分な化合物の量を指す。所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、選択した特定の化合物、使用目的、投与経路、及び患者の臨床状態などのいくつかの要因に依存する。任意の個々の状況における適切な「有効な」量は、通常の実験を使用して当業者によって決定され得る。例えば、式Ｉの化合物の「治療有効量」は、約０．０１～１００ｍｇ／回、好ましくは１～３０ｍｇ／回である。
本願の医薬組成物は、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）、直腸、局所及び経口（例えば、舌下）投与に適したものであるが、投与の最も適切な経路は、個々の場合において、治療される状態の性質及び重症度、ならびに各場合に使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。一実施形態では、適用は非経口、例えば皮下である。
非経口適用の場合、投与間の微生物及び細菌の増殖を阻害するために、対応する製剤が少なくとも１つの抗菌防腐剤を含むことが有利である。非経口適用の場合、対応する製剤は、複数回投与装置を使用する場合、投与間の微生物及び細菌の増殖を阻害するために、少なくとも１つの抗菌防腐剤を含まなければならない。好ましい防腐剤は、ベンジルアルコールまたはフェノールもしくはｍ－クレゾールなどのフェノール化合物である。これらの成分は、ペプチドとタンパク質の凝集を誘発し、製剤の溶解度及び安定性を低下させることが報告されている（Ｂｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ２０１４， ４７２， ３５６； Ｋａｍｅｒｚｅｌｌ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ．２０１１，６３，１１１８を参照）。
投与ユニット、包装、（ペン）機器及び投与
本願の化合物は、適切な医薬組成物で使用するために調製することができる。適切な医薬組成物は、１つまたは複数の投与ユニットの形態であり得る。
組成物は、本出願の化合物と、１つまたは複数の追加の成分からなり得る担体とを接触させるステップを含む任意の適切な調剤方法によって調製することができる。
投与ユニットは、例えば、カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒サシェ、ドロップ、溶液、懸濁液、凍結乾燥物、及び粉末剤であり得、その各々は、本出願の化合物の定義された量を含む。
本願の化合物または本願の医薬組成物の前述の投与ユニット（投薬単位）の各々は、輸送及び保管が容易なパッケージで提供され得る。投与ユニットは、標準的な単回投与または複数回投与のパッケージに包装されており、その形態、材料、及び形状は、調製する単位の種類によって異なる。
いくつかの実施形態では、本出願は、式（Ｉ）の化合物、その任意の立体異性体形態、または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、本明細書に記載の方法における化合物の使用に関する一連の説明書と一緒に含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、当該キットは、１つまたは複数の不活性担体及び／または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載のものなど、１つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物をさらに含む。
特定の実施形態では、投与ユニットは、適用装置、例えば注射器、注射ペン、または自動注射器と一緒に提供されてもよい。このような装置は、医薬組成物とは別に提供されてもよいし、医薬組成物があらかじめ充填されていてもよい。
単に「注射ペン」と呼ばれることが多い「ペン型注射装置」は、一般に、筆記に使用される万年筆に似た細長い形状を有する注射器具である。このようなペンは通常、管状の断面を持っているが、三角形、長方形、正方形などのさまざまな断面、またはこれらの形状を巡った任意のバリエーションを簡単に持つことができる。典型的には、ペン型注射装置は、３つの主要構成要素、すなわち、典型的にはハウジングまたはホルダー内に収容されたカートリッジを含むカートリッジ部分、カートリッジ部分の一端に取り付けられた針アセンブリ、及びカートリッジ部分の他端に取り付けられた定量投薬部分を含む。しばしば「アンプル」とも呼ばれるカートリッジは、典型的には、薬物で満たされたリザーバー、カートリッジリザーバーの一端にある移動可能なゴムタイプのシールまたはストッパー、及びカートリッジリザーバーの他端（通常はネック端）にある、ゴムシールを穿孔可能な上部を含む。ゴムシールは通常、圧着された環状金属バンドを使用して所定の位置に保持される。カートリッジハウジングは一般的にプラスチックで作られているが、カートリッジリザーバーは従来ガラスで作られてきた。
併用療法
式Ｉの化合物は、追加の治療上有効な薬剤を必要とせずにヒトの治療に適している。しかしながら、他の実施形態では、前記化合物は、「併用療法」に記載されているように、少なくとも１つの他の治療活性剤と共に使用され得る。
本出願の化合物であるＧＩＰ受容体のアゴニストは、他の薬理学的に活性な化合物、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１７に記載されているすべての薬剤と広く組み合わせることができ、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１６の第１２章に記載されているすべての抗糖尿病薬、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１７の第６章に記載されているすべてのダイエット薬または食欲抑制剤、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１７の第５８章に記載されているすべての脂質低下剤、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１７の第１７章に記載されているすべての降圧薬及び腎保護剤、ならびにＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１７の第３６章に記載されているすべての利尿剤の組み合わせが挙げられる。
活性成分の組み合わせは、作用の相乗的な改善に特に有用である。それらは、活性成分を単独で患者に投与することによって、または複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で投与することができる。本願の化合物及び他の薬学的活性成分の量及び対応する投与のタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。組み合わせの投与は、（１）すべての薬学的活性成分を含む単一の医薬組成物；または（２）それぞれが少なくとも１つの薬学的活性成分を含む別個の医薬組成物に付随して行われ得る。あるいは、この組み合わせは、ある治療薬を最初に投与し、続いて別の治療薬を投与する、またはその逆の順序で別々に投与してもよい。活性成分を別々の投与によって投与する場合、これは同時にまたは順次に行うことができる。
このような組み合わせでの使用に適した他の活性物質には、とりわけ、例えば、適応症の１つに対する１つまたは複数の活性物質の治療効果を高め、及び／または１つまたは複数の活性物質の用量の減少を可能にするものが含まれる。
下記の有効成分のほとんどは、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ２０１４に記載されている。
組み合わせに適した治療薬は、例えば、以下のような抗糖尿病薬：
インスリン及びインスリン誘導体、例えば、インスリングラルギン（例えば、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））、１００Ｕ／ｍｌを超える濃縮インスリングラルギン、例えば、２７０～３３０Ｕ／ｍｌインスリングラルギンまたは３００Ｕ／ｍｌインスリングラルギン（例えば、Ｔｏｕｊｅｏ（登録商標））、インスリングルリシン（例えば、Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンデテミル（例えば、Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンデグルデク（例えば、ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ（登録商標）、ＩｄｅｇＬｉｒａ（ＮＮ９０６８））、インスリンアスパルト及びインスリンアスパラギン酸製剤（例えば、ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））、基礎インスリン及び類似体（例えば、ＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６、ＮＮ１４３６）、ペグ化インスリンリスプロ（例えば、ＬＹ－２７５５８５）、持効型インスリン（例えば、ＮＮ１４３６、Ｉｎｓｕｍｅｒａ（ＰＥ０１３９）、ＡＢ－１０１、ＡＢ－１０２、Ｓｅｎｓｕｌｉｎ ＬＬＣ）、中間作用型インスリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｎ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｎ）、速効型及び短時間型インスリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｌｉｎｊｅｔａ（登録商標）（ＶＩＡｊｅｃｔ（登録商標））、ＰＨ２０インスリン、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ（登録商標）、プレミックスインスリン、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、インスリンプラスＳｙｍｌｉｎ（登録商標）、ＰＥ－０１３９、ＡＣＰ－００２ハイドロゲルインスリン、及び経口、吸入、経皮、口腔または舌下インスリン（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｆｒｅｚｚａ（登録商標）、インスリンＴｒｅｇｏｐｉｌ、ＴＰＭ－０２インスリン、Ｃａｐｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ｏｒａｌ－ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）経口インスリン、ＯＲＭＤ－０８０１、Ｏｓｈａｄｉ経口インスリン、ＮＮ１９５３、ＮＮ１９５４、ＮＮ１９５６、ＶＩＡｔａｂ（登録商標））；二官能性リンカーを介してアルブミンまたは別のタンパク質に結合するインスリンの誘導体も適している；
ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体及びＧＬＰ－１受容体アゴニスト、例えばリキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）（例えばＬｙｘｕｍｉａ（登録商標））、エクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）（例えばエキセンジン－４、組換えエキセンジン－４、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）、エクセナチドＮｅｘＰ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）（例えばＶｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）（例えば、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標））、タソールタスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）（例えば、Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））、ＡＣＰ－００３、ＣＪＣ－１１３４－ＰＣ、ＧＳＫ－２３７４６９７、ＰＢ－１０２３、ＴＴＰ－０５４、エフペグレナチド（ｅｆｐｅｇｌｅｎａｔｉｄｅ）（ＨＭ－１１２６０Ｃ）、ＣＭ－３、ＧＬＰ－１ Ｅｌｉｇｅｎ、ＡＢ－２０１、ＯＲＭＤ－０９０１、ＮＮ９９２４、ＮＮ９９２６、ＮＮ９９２７、ノデクセン（Ｎｏｄｅｘｅｎ）、Ｖｉａｄｏｒ－ＧＬＰ－１、ＣＶＸ－０９６、ＺＹＯＧ－１、ＺＹＤ－１、ＺＰ－３０２２、ＣＡＭ－２０３６、ＤＡ－３０９１、ＤＡ－１５８６４、ＡＲＩ－２６５１、ＡＲＩ－２２５５、エクセナチド－ＸＴＥＮ（ＶＲＳ－８５９）、エクセナチド－ＸＴＥＮ＋グルカゴン－ＸＴＥＮ（ＶＲＳ－８５９＋ＡＭＸ－８０８）及びポリマー結合ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１類似体；
デュアルＧＬＰ－１／グルカゴン受容体アゴニスト、例えば、ＢＨＭ－０３４、ＯＡＰ－１８９（ＰＦ－０５２１２３８９、ＴＫＳ－１２２５）、ペガパモデュチド（ｐｅｇａｐａｍｏｄｕｔｉｄｅ）（ＴＴ－４０１／４０２）、ＺＰ２９２９、ＪＮＪ６４５６５１１１（ＨＭ１２５２５Ａ、ＬＡＰＳ－ＨＭＯＸＭ２５）、ＭＯＤ－６０３０、ＮＮ９２７７、ＬＹ－３３０５６７７、ＭＥＤＩ－０３８２、ＭＫ８５２１、ＢＩ４５６９０６、ＶＰＤ－１０７、Ｈ＆Ｄ－００１Ａ、ＰＢ－７１８、ＳＡＲ４２５８９９またはＷＯ２０１４／０５６８７２に開示されている化合物；
デュアルＧＬＰ－１／ＧＩＰアゴニスト、例えば、ＲＧ－７６８５（ＭＡＲ－７０１）、ＲＧ－７６９７（ＭＡＲ－７０９、ＮＮ９７０９）、ＢＨＭ０８１、ＢＨＭ０８９、ＢＨＭ０９８、ＬＢＴ－６０３０、ＺＰ－Ｉ－７０）、ＴＡＫ－０９４、ＳＡＲ４３８３３５、チルゼパチド（Ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ）（ＬＹ３２９８１７６）、またはＷＯ２０１４／０９６１４５、ＷＯ２０１４／０９６１４８、ＷＯ２０１４／０９６１４９、ＷＯ２０１４／０９６１５０及びＷＯ２０２０／０２３３８６に開示されている化合物；
トリプルＧＬＰ－１／グルカゴン／ＧＩＰ受容体アゴニスト（例えば、トリプルアゴニスト１７０６（ＮＮ９４２３）、ＨＭ１５２１１）；
デュアルＧＬＰ－１Ｒアゴニスト／プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン（ｋｅｘｉｎ）９型（例えば、ＭＥＤＩ－４１６６）；
デュアルＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２受容体アゴニスト（例えば、ＺＰ－ＧＧ－７２）；
デュアルＧＬＰ－１／ガストリンアゴニスト（例えば、ＺＰ－３０２２）を含む。
その他の適切な組み合わせパートナーは次のとおりである。
その他の胃腸ペプチド、例えば、ペプチドＹＹ３－３６（ＰＹＹ３－３６）またはその類似体、及び膵臓ポリペプチド（ＰＰ）またはその類似体（例えば、ＰＹＹ１５６２（ＮＮ９７４７／ＮＮ９７４８））。
カルシトニン及びカルシトニン類似体、アミリン及びアミリン類似体（プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）など）、デュアルカルシトニン及びアミリン受容体アゴニスト、例えば、サケカルシトニン（Ｍｉａｃａｌｃｉｃ（登録商標）など）、ダバリンチド（ｄａｖａｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ２３０７）、ミミリン（ｍｉｍｙｌｉｎ）、ＡＭ８３３（ＮＮ９８３８）、ＫＢＰ－０４２、ＫＢＰ－０８８、及びＫＢＰ－０８９、ＺＰ－４９８２／ＺＰ－５４６１、エルカルシトニン。
グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ－２）、ＧＬＰ－２類似体、及びＧＬＰ－２受容体アゴニスト、例えば、テドゥグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）（Ｇａｔｔｅｘ（登録商標）など）、エルシグルチド（ｅｌｓｉｇｌｕｔｉｄｅ）、グレパグルチド（ｇｌｅｐａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＦＥ－２０３７９９、ＨＭ１５９１０。
グルカゴン受容体アゴニスト（例えば、Ｇ５３０Ｓ（ＮＮ９０３０）、ダシグルカゴン（ｄａｓｉｇｌｕｃａｇｏｎ）、ＨＭ１５１３６、ＳＡＲ４３８５４４、ＤＩＯ－９０１、ＡＭＸ－８０８）またはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニスト（例えば、ＺＰ－Ｉ－９８、ＡＣ１６３７９４）またはアンタゴニスト（例えば、ＧＩＰ（３－３０）ＮＨ２）、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニン（ｘｅｎｉｎ）及びその類似体。
ヒト線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）及びその誘導体または類似体、例えばＬＹ２４０５３１９及びＮＮ９４９９またはＦＧＦ２１の他のバリアント。
ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤、例えば、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）、Ｋａｚａｎｏ（登録商標））、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｏｎｄｅｒｏ（登録商標）、Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標））、Ｔｒａｙｅｎｔａ（登録商標））、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）、Ｋｏｍｂｏｇｌｙｚｅ ＸＲ（登録商標））、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）、Ｘｅｌｅｖｉａ（登録商標）、Ｔｅｓａｖｅｌ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、Ｖｅｌｍｅｔｉａ（登録商標）、Ｊｕｖｉｓｙｎｃ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ ＸＲ（登録商標））、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｔｅｎｅｌｉａ（登録商標））、トレラグリプチン（ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、Ｇａｌｖｕｍｅｔ（登録商標））、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、オマリグリプチン（ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ）、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ＤＡ－１２２９、ＭＫ－３１０２、ＫＭ－２２３、ＫＲＰ－１０４、ＰＢＬ－１４２７、ピノフロキサシン塩酸塩、Ａｒｉ－２２４３。
ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤、例えば、カナグリフロジン（Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（例えば、Ｉｎｖｏｋａｎａ（登録商標））、ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（例えば、Ｆｏｒｘｉｇａ（登録商標））、レモグリフロジン（Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、セルグリフロジン（Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（Ｊａｒｄｉａｎｃｅ（登録商標）など）、イプラグリフロジン（Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（Ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エルトゥグリフロジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）／ＰＦ－０４９７１７２９、ＲＯ－４９９８４５２、ベキサグリフロジン（Ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（ＥＧＴ－０００１４４２）、ＳＢＭ－ＴＦＣ－０３９、ヘナグリフロジン（Ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（ＳＨＲ３８２４）、ジャナグリフロジン（Ｊａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（Ｔｉａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＳＴ１９３５、ＪＲＰ４９３、ＨＥＣ－４４６１６。
ＳＧＬＴ－１及びＳＧＬＴ－２二重阻害剤（例えば、ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＬＸ－４２１１、ＬＩＫ０６６）、ＳＧＬＴ－１阻害剤（例えば、ＬＸ－２７６１、ミザグリフロジン（Ｍｉｚａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（ＫＧＡ－３２３５））、またはＳＧＬＴ－１阻害剤と抗肥満薬（例えば、回腸胆汁酸移動（ＩＢＡＴ）阻害剤（ＧＳＫ－１６１４２３５及びＧＳＫ－２３３０６７２など））の併用。
ビグアニド（メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど）。
チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、グリタゾン類似体（例えば、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ））。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ－）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター（例えば、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）（例えば、Ｌｉｐａｇｌｙｎ（登録商標））、ＧＦＴ－５０５）またはＰＰＡＲγ部分アゴニスト（例えば、Ｉｎｔ－１３１）。
スルホニル尿素（例えば、トルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（例えば、Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ））、メタニル酸（例えば、ナテグリニド（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（Ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（Ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ））。
α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）。
ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＧＳＫ－１２９２２６３、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ－５９７、ＡＲＲＹ－９８１、ＺＹＧ－１９、ＤＳ－８５００、ＨＭ－４７０００、ＹＨ－Ｃｈｅｍ１、ＹＨ１８４２１、ＤＡ－１２４１）。
ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＵＧ－４２４、Ｐ－１７３６、Ｐ－１１１８７、ＪＴＴ－８５１、ＧＷ９５０８、ＣＮＸ－０１１－６７、ＡＭ－１６３８、ＡＭ－５２６２）。
ＧＰＲ１２０アゴニスト及びＧＰＲ１４２アゴニスト。
全身性または低吸収性のＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１）アゴニスト（例えば、ＩＮＴ－７７７、ＸＬ－４７５、ＳＢ７５６０５０）。
糖尿病免疫療法薬、例えば、経口Ｃ－Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ－２）アンタゴニスト（ＣＣＸ－１４０、ＪＮＪ－４１４４３５３２など）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ－１β）アンタゴニスト（ＡＣ－２０１など）または経口モノクローナル抗体（ＭｏＡｓ）（例えば、メタロザミド（ｍｅｔｈａｌｏｚａｍｉｄｅ）、ＶＶＰ８０８、ＰＡＺ－３２０、Ｐ－１７３６、ＰＦ－０５１７５１５７、ＰＦ－０４９３７３１９）。
メタボリックシンドローム及び糖尿病の治療のための抗炎症剤、例えば転写因子κＢ阻害剤（Ｔｒｉｏｌｅｘ（登録商標）など）。
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激剤、例えば、Ｉｍｅｇｌｉｍｉｎ（ＰＸＬ－００８）、Ｄｅｂｉｏ－０９３０（ＭＴ－６３－７８）、Ｒ－１１８。
１１－β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１－β－ＨＳＤ－１）の阻害剤（例えば、ＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ－４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ－８３２９、ＨＳＤ－０１６、ＢＩ－１３５５８５）。
グルコキナーゼ活性化剤（例えば、ＰＦ－０４９９１５３２、ＴＴＰ－３９９（ＧＫ１－３９９）、ＧＫＭ－００１（ＡＤＶ－１００２４０１）、ＡＲＲＹ－４０３（ＡＭＧ－１５１）、ＴＡＫ－３２９、ＴＭＧ－１２３、ＺＹＧＫ１）。
ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤（プラジガスト（ｐｒａｄｉｇａｓｔａｔ）（ＬＣＱ－９０８）など）、プロテインチロシンホスファターゼ１阻害剤（トロドゥスクミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）など）、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、フルクトース－１，６－ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤。
グルコース輸送体４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト（ＭＫ－４２５６など）。
１つまたは複数の脂質低下剤も組み合わせパートナーとして適している。例えば、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）、Ｉｎｅｇｙ（登録商標）、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）など）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｓｏｒｔｉｓ（登録商標）、Ｃａｄｕｅｔ（登録商標））、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標）、Ｓｅｌｉｐｒａｎ（登録商標））、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｉｖａｚｏ（登録商標）、Ｌｉｖａｌｏ（登録商標））、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ（登録商標））、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｉｐｏｂａｙ（登録商標））などの３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ－レダクターゼ（ＨＭＧ－ＣｏＡ－レダクターゼ）阻害剤；ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）（例えば、Ｃｅｄｕｒ（登録商標）阻害剤）、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）（例えば、Ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｎ（登録商標））、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（例えば、Ａｎｔａｒａ（登録商標）、Ｌｉｐｏｆｅｎ（登録商標）、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標））、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）（例えば、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｇｅｖｉｌｏｎ（登録商標））、エトフィブラート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、シンフィブラート（ｓｉｍｆｉｂｒａｔｅ）、ロニフィブラート（ｒｏｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ペマフィブラート（ｐｅｍａｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）などのフィブラート；クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）；クロフィブリド（ｃｌｏｆｉｂｒｉｄｅ）などのフィブラート系薬；ナイアシン及びその誘導体（例えば、ナイアシン、ナイアシンを含む持続放出製剤）；ナイアシン受容体１アゴニスト（例えば、ＧＳＫ－２５６０７３）；ＰＰＡＲ－δアゴニスト；アセチル－ＣｏＡ－アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、Ｅｚｅｔｒｏｌ（登録商標）、Ｚｅｔｉａ（登録商標）、Ｌｉｐｔｒｕｚｅｔ（登録商標）、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、Ｓ－５５６９７１）；胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミン、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）；回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２３３０６７２、ＬＵＭ－００２）；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤（例えば、ロミタピド（ｌｏｍｉｔａｐｉｄｅ）（ＡＥＧＲ－７３３）、ＳＬｘ－４０９０、グラノタピド（ｇｒａｎｏｔａｐｉｄｅ））；プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）モジュレーター（例えば、アリロクマブ（ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ）（例えば、Ｐｒａｌｕｅｎｔ（登録商標））、エボロクマブ（ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ）（例えば、Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標））、ＬＧＴ－２０９、ＰＦ－０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ－３０６、ＡＬＮ－ＰＣＳ、ＢＭＳ－９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ－３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ－２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ－ＰＣＳＫ９Ｒｘ－２、ＳＸ－ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）；ＬＤＬ受容体アップレギュレーター、例えば、肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト（例えば、エプロチローム（ｅｐｒｏｔｉｒｏｍｅ）（ＫＢ－２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチローム（ｓｏｂｅｔｉｒｏｍｅ）（ＱＲＸ－４３１）、ＶＩＡ－３１９６、ＺＹＴ１）；ＨＤＬ上昇化合物、例えば、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、アンセトラピブ（ＭＫ０８５９）、ダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）、エバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＪＴＴ－３０２、ＤＲＬ－１７８２２、ＴＡ－８９９５、Ｒ－１６５８、ＬＹ－２４８４５９５、ＤＳ－１４４２）；またはＣＥＴＰ／ＰＣＳＫ９二重阻害剤（例えば、Ｋ－３１２）；ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ１）モジュレーター；脂質代謝モジュレーター（例えば、ＢＭＳ－８２３７７８、ＴＡＰ－３０１、ＤＲＬ－２１９９４、ＤＲＬ－２１９９５）；ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤（例えば、ダラプラディブ（ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）、Ｔｙｒｉｓａ（登録商標）、ｖａｒｅｓｐｌａｄｉｂ、ｒｉｌａｐｌａｄｉｂ）；ＡｐｏＡ－Ｉエンハンサー（例えば、ＲＶＸ－２０８、ＣＥＲ－００１、ＭＤＣＯ－２１６、ＣＳＬ－１１２）；コレステロール合成阻害剤（ＥＴＣ－１００２など）；脂質代謝調節剤（ＢＭＳ－８２３７７８、ＴＡＰ－３０１、ＤＲＬ－２１９９４、ＤＲＬ－２１９９５など）、ｏｍｅｇａ－３脂肪酸及びその誘導体（エチルエイコサペンタエン（ＡＭＲ１０１）、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）、ＡＫＲ－０６３、ＮＫＰＬ－６６、ＰＲＣ－４０１６、ＣＡＴ－２００３）。
ＨＤＬ上昇化合物、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ（Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、アナセトラピド（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｄ）、ダルセトラピド、エバセトラピド（Ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＪＴＴ－３０２、ＤＲＬ－１７８２２、ＴＡ－８９９５）またはＡＢＣ１調節剤。
他の適切な組み合わせパートナーは、肥満の治療のための１つまたは複数の活性物質であり、例えば、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）（例えば、Ｃｙｃｌｏｓｅ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）及びフェンテルミン製剤または組成物（例えば、Ａｄｉｐｅｘ－Ｐ、Ｉｏｎａｍｉｎ、Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）（例えば、Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）（例えば、Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンジメトラジン）ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎ）（例えば、Ａｄｉｐｏｓｔ（登録商標）、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標））、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）及び組成物（例えば、Ｚｙｂａｎ（登録商標）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ ＸＬ（登録商標）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標）、Ｅｍｐａｔｉｃ（登録商標））、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（例えば、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔ）（例えば、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄ）（例えば、Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）などのオピオイド拮抗薬（例えば、Ｎａｌｔｒｅｘｉｎ（登録商標）、ナルトレキソン及びブプロピオン）、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）拮抗薬（例えば、ＴＭ－３８８３７）、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ－８３０２１６、ＡＬＢ－１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体アゴニスト及び部分アゴニスト（例えば、ＡＺＤ－２８２０、ＲＭ－４９３）、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）またはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えば、ベルネペリット（ｖｅｌｎｅｐｅｒｉｔ）、Ｓ－２３４４６２）、ＮＰＹ４アゴニスト（例えば、ＰＰ－１４２０）、β－３－アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチン類似体、セロトニン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト（例えば、ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ、Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）／メトレレプチン（ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ）、セチリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）などのリパーゼ阻害剤（Ｃａｍｅｔｏｒ（登録商標）など）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ｃａｌｏｂａｌｉｎ（登録商標）など）、血管新生阻害剤（ＡＬＳ－Ｌ１０２３など）、ベータヒスチジン（ｂｅｔａｈｉｓｔｉｄｉｎ）及びヒスタミンＨ３アンタゴニスト（ＨＰＰ－４０４など）、ＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉ－関連タンパク質）阻害剤（例えば、ＴＴＰ－４３５）、フルオキセチン（例えば、Ｆｌｕｃｔｉｎｅ（登録商標））、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）（例えば、Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））などのセロトニン再取り込み阻害剤、デュアルまたはトリプル モノアミン取り込み阻害剤(ドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン再取り込み)、例えば、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、テソフェンシン、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ｂｅｌｏｒａｎｉｂ）及び線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）（例えば、ＩＳＩＳ－ＦＧＦＲ４Ｒｘ）またはスタチンターゲティングペプチド－１（例えば、Ａｄｉｐｏｔｉｄｅ（登録商標））に対して生成されたアンチセンス オリゴヌクレオチドが挙げられる。
他の適切な組み合わせパートナーは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む脂肪性肝疾患の治療のための１つまたは複数の活性物質であり、例えば、インスリン感作物質（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、他のＰＰＡＲモジュレーター（例えば、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、ＩＶＡ－３３７）、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール（ｏｂｅｔｈｉｃｏｌｉｃ）酸（ＩＮＴ－７４７）、ＧＳ－９６７４、ＬＪＮ－４５２、ＥＤＰ－３０５）、ＦＧＦ１９アナログ（例えば、ＮＧＭ－２８２）、ＦＧＦ２１アナログ（ＰＦ－０５２３１０２３）、ＧＬＰ－１類似体（例えば、リラグルチド）、ＳＣＤ１阻害剤（例えば、アラキジルアミドコール（ａｒａｍｃｈｏｌ））、抗炎症化合物（例えば、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５拮抗薬セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ペンタミジンＶＬＸ－１０３）、酸化ストレス低減化合物（例えば、ＡＳＫ１阻害剤ＧＳ－４９９７、ＶＡＰ－１阻害剤（ＰＸＳ－４７２８Ａ）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ））、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ））、ガレクチン－３タンパク質阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）が挙げられる。
さらに、高血圧、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症に影響を与える薬物、例えば、一酸化窒素供与体、ＡＴ１拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ（ＡＴ２）受容体拮抗薬（テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）など）（例えば、Ｋｉｎｚａｌ（登録商標）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）（例えば、Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）、Ｂｌｏｐｒｅｓｓ（登録商標））、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）、Ｃｏ－Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｃｏｓａａｒ（登録商標））、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、イルベサルタン）ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）（例えば、Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）、ＣｏＡｐｒｏｖｅｌ（登録商標））、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｖｏｔｕｍ（登録商標））、Ｏｌｍｅｔｅｃ（登録商標））、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、アジルサルタン（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｅｄａｒｂｉ（登録商標））、二重アンジオテンシン受容体遮断薬（二重ＡＲＢ）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥ－２活性化剤、レニン阻害剤、プロレニン阻害剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体（ＥＴ１／ＥＴＡ）遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン酵素阻害薬、α－受容体遮断薬、α－２アドレナリン受容体拮抗薬、β－遮断薬、混合α－／β－遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼム（ＣＰ－４０４など）の経鼻剤形、デュアルミネラルコルチコイド／ＣＣＢ、中枢作用性降圧薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＡ阻害剤、アンジオペプチド阻害剤、エンケファリナーゼ－ＡＣＥ阻害剤またはエンケファリナーゼ－ＥＣＥ阻害剤などの二重バソペプチド阻害剤、二重作用型ＡＴ受容体－エンケファリナーゼ阻害剤、デュアルＡＴ１／ＥＴＡアンタゴニスト、終末糖化産物（ＡＧＥ）破壊剤、組換えネフリナーゼ、抗ＲＡＡＳ（レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系）ワクチンなどの血圧ワクチン、ＡＴ１－またはＡＴ２－ワクチン、高血圧の薬理ゲノミクスに基づく薬剤、例えば、降圧応答を伴う遺伝子多型のモジュレーター、血小板凝集阻害剤など、またはそれらの組み合わせなどが適している。
別の態様では、本出願は、本出願による化合物またはその生理学的に許容される塩を、組合せパートナーとして上記活性物質の少なくとも１つと組み合わせて、疾患または状態の治療または予防に適した薬剤を調製するための使用に関する。ＧＩＰ受容体に結合し、その活性を調節することによって当該薬剤が影響を受ける可能性がある。好ましくはメタボリックシンドロームに関連する疾患、好ましくは上記の疾患または状態の１つ、より好ましくは糖尿病または肥満またはその合併症である。
本出願によれば、前記化合物またはそれらの生理学的に許容される塩は、同時に、別々に、または順次に、１つまたは複数の活性物質と組み合わせて使用する。
本出願によれば、前記化合物またはそれらの生理学的に許容される塩は、他の活性物質と組み合わせて、同時にまたは交互に使用できるが、好ましくは短時間内に使用される。それらを同時に投与する場合、２つの活性物質を一緒に患者に投与する。
したがって、別の態様では、本出願は、本出願による化合物またはそのような化合物の生理学的に許容される塩と、前述の活性物質の少なくとも１つとを組み合わせパートナーとして、場合により１つまたは複数の不活性な担体及び／または希釈剤と一緒に含む薬剤に関する。
本願による化合物またはそれらの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、それらと組み合わせた他の活性物質と一緒に、錠剤、カプセルまたは溶液などの１つの製剤で組み合わせてもよく、また、例えば、いわゆるキットオブパーツ（ｋｉｔ－ｏｆ－ｐａｒｔｓ）として２つの同じまたは異なる製剤に別々に存在してもよい。
本出願の別の主題は、式Ｉの化合物、ならびにその塩及び溶媒和物の調製方法であり、それによって前記化合物を得ることができ、以下に例示する。
図１は、配列番号９、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腹腔内（ｉ．ｐ．）耐糖能試験（ｉｐＧＴＴ）におけるグルコースの変動を示す図である。 図２は、配列番号９、図１に示されるｔ＝０時間（腹腔内グルコース負荷の時点）からｔ＝２時間（腹腔内グルコース負荷後）までの期間における血中グルコース変動データの曲線下面積（ＡＵＣ）分析を示す図である。 図３は、配列番号９、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腹腔内耐糖能試験（ｉｐＧＴＴ）におけるデルタグルコースの変動（標準：腹腔内グルコース負荷の直前の時点でｔ＝０時間に設定）を示す図である。 図４は、配列番号９、図３に示されるｔ＝０時間（腹腔内グルコース負荷の時点）からｔ＝２時間（腹腔内グルコース負荷後）までの期間におけるデルタグルコース変動データの曲線下の増分面積（ＡＵＣＩ）分析を示す図である。 図５は、配列番号９、オスカニクイザルへの０．１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与または０．１ｍｇ／ｋｇの皮下投与後の血漿濃度の平均±ＳＤを示す図である。 図６は、配列番号９、メスゲッチンゲン（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ）ミニブタへの０．０５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与または０．１ｍｇ／ｋｇの皮下投与後の血漿濃度の平均±ＳＤを示す図である。
方法
使用される略語は次のとおりです。
ＡＡ アミノ酸
ＡＥＥＡ （２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｉｂ α－アミノイソ酪酸、２－メチルアラニン
ＡＵＣ 曲線下面積
ｃＡＭＰ 環状アデノシン一リン酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢＷ 体重
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＶ カラム容量
ｄＡｌａ ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－アラニン
Ｄａｂ （Ｓ）－２，４－ジアミノ酪酸
Ｄａｐ （Ｓ）－２，３－ジアミノプロピオン酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｄｄｅ １－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシル）－エチル
ｉＶＤｄｅ １－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシル）－３－メチル－ブチル
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＯ 食事性肥満
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ｄｌ デシリットル
ＤＬＳ 動的光散乱
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ ジメチルスルフィド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ）
ＤＯＤＴ ３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオール
ＤＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）
ＥＤＴ エタンジチオール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコールビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸
ｅｑ 当量
ＦＡ ギ酸
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＩ 蛍光強度
Ｆｍｏｃ フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ グラム
ＧＩＰ グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド
ＧＩＰＲ ＧＩＰ受容体
ＧＬＰ－１ グルカゴン様ペプチド１
ＧＬＰ－１Ｒ ＧＬＰ－１受容体
ｇＧｌｕ γ－グルタミン酸（γＥ、γＧｌｕ）
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサチオフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ ハンクスの平衡塩溶液（Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）
ＨＢＴＵ ２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ ヒト血清アルブミン
ＨＴＲＦ 均一時間分解蛍光
ＩＢＭＸ ３－イソブチル－１－メチルキサンチン
ｉ．ｐ． 腹腔内
ｉｐＧＴＴ 腹腔内グルコース負荷試験
ｉ．ｖ． 静脈内
ｋｇ キログラム
ｌ リットル
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ モル／リットル
ＭＢＨＡ ４－メチルベンズヒドリルアミン（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ）
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
μｍ マイクロメートル
ｍＭ ミリモル／リットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍｍｔ モノメトキシトリチル
ｎ．ａ． 利用不能
ｎ．ｄ． 確定不能
ｎＭ ナノモル／リットル
ｎｍ ナノメートル
ｎｍｏｌ ナノモル
μｍｏｌ マイクロモル
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
Ｐａｌｍ パームパルミトイル
Ｐｂｆ ２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロ－ベンゾフラン－５－スルホニル
ＰＢＳ リン酸塩緩衝液
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＰＫ 薬物動態
ｐＭ ピコモル／リットル
ＲＣＦ 相対遠心加速度
Ｒｈ ストーク半径（Ｓｔｏｋｅ ｒａｄｉｕｓ）
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｐｍ 毎分回転数
ｓ．ｃ． 皮下
ＳＤ 標準偏差
ｓｅｃ 秒
ＳＥＭ 平均の標準偏差
Ｓｔｅａ ステアロイル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ トリフルオロエタノール
ＴｈＴ チオフラビンＴ
ＴＩＳ／ＴＩＰＳ トリイソプロピルシラン
Ｔｒｔ トリチル（ｔｒｉｔｙｌ／ｔｒｉｐｈｅｎｙｍｅｔｈｙｌ）
ＴＳＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミド）テトラフルオロボレート尿素
ＵＨＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー／超高圧液体クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
ｖ 体積
ペプチド化合物の一般合成
材料
異なるＲｉｎｋ－アミノ樹脂（例えば、４－（２’，４’－ジメトキシフェニル－Ｆｍｏｃ－アミノメチル）－フェノキシアセトアミド－ノルロイシルアミノメチル樹脂、Ｍｅｒｃｋ Ｃｏｍｐａｎｙ；４－［（２，４－ジメトキシフェニル）（Ｆｍｏｃ－アミノ）メチル］フェノキシアセトアミドメチル樹脂、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）０．２～０．７ｍｍｏｌ／ｇ範囲のロード量でペプチドアミドを合成する。あるいは、異なるプリロードＷａｎｇ樹脂（例えば、（（Ｓ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパン－２－イル）ウレタン樹脂）、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｗａｎｇ樹脂、Ｂａｃｈｅｍ社）を、０．２～０．７ｍｍｏｌ／ｇのロード量のペプチド酸合成のために使用する。
Ｆｍｏｃ保護天然アミノ酸は、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌまたはＭａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎから購入される。以下の標準アミノ酸を合成全体で使用した：Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ。
さらに、次の特別なアミノ酸を、上記と同じサプライヤーから購入した：Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、およびＢｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ。
さらに、ビルディングブロックＮ－а－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｎ－ε－（Ｎ－α’－パルミトイル－Ｌ－グルタミン酸α’－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）－Ｌ－リジン、（２Ｓ）－６－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル－アミノ）ヘキサン酸（Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ［｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ］－ＯＨ）、Ｆｍｏｃ－ＡＥＥＡ－ＯＨ（［２－［２－（Ｆｍｏｃ－アミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸、ＣＡＳ－Ｎｏ．１６６１０８－７１－０）、Ｆｍｏｃ－ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ＯＨ（［２－（２－（Ｆｍｏｃ－アミノ）エトキシ）エトキシ］酢酸、ＣＡＳ－Ｎｏ．５６００８８－８９－３）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－ＯＨ、及びＢｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－ＯＨはすべて使用できる。これらのビルディングブロックは商業的供給源から得られるか、または別々に合成され、例えば、ＣＮ１０４３５６２２４に記載されているように段階的に合成または固相合成される。
さらに、側鎖ビルディングブロックＨＯ－｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ（２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸；（Ｓ）－２２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１０，１９，２４－トリオキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８，２３－トリアザテトラデカン－１，４１－二酸；ＣＡＳ Ｎｏ．１１１８７６７－１６－０）、ＨＯ－｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ２０ＯｔＢｕ（２－［２－［２－［［２－［２ －［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－エイコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸；ＣＡＳ－Ｎｏ．１１８８３２８－３７－１）、ＨＯ－｛ＡＥＥＡ｝２－｛ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）｝２－Ｃ１８ＯｔＢｕ（２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸）、ＨＯ－｛ＡＥＥＡ｝２－｛ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）｝２－Ｃ２０ＯｔＢｕ（２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－エイコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸）、ＨＯ－｛Ｇｌｙ｝３－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ（２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］酢酸）、及びＨＯ－｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ（２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ置換－ペンタノイル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸）が使用されている。これらのビルディングブロックは、商業的供給源（例えば成都普康）から得られるか、または別々に合成され、例えば、ＷＯ０９０２２００６、ＷＯ０９１１５４６９またはＷＯ１５０２８９６６に同様に記載されているように、段階的に合成または固相合成される。
固相ペプチド合成は、標準Ｆｍｏｃ化学及びＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡまたはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を用いて、例えばＰｒｅｌｕｄｅペプチドシンセサイザー（Ｍｅｓａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または同様の自動合成機で行った。ＤＭＦを溶媒として使用した。
脱保護：２０％ピペリジン／ＤＭＦ２ｘ２．５分。
洗浄：７ｘＤＭＦ。
カップリング：２００ｍＭ ＡＡ：５００ｍＭ ＨＢＴＵ：２Ｍ ＤＩＰＥＡ＝２：５：１０ ＤＭＦで２ｘ２０分。
洗浄：５ｘＤＭＦ。
ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化は、すべての標準カップリングに使用された。
ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化は、次のカップリングに使用された：Ｉｌｅ－Ａｉｂ、Ａｉｂ－Ｌｙｓ［｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ］、Ｌｙｓ［｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ］－Ａｓｐ、Ｇｌｎ－Ａｉｂ、Ｌｅｕ－Ｌｅｕ。ＨＡＴＵカップリングは、通常、２つの反応でそれぞれ４０分間であり、２つの反応がそれぞれ１時間、場合によっては１２時間にも及ぶ。
Ｌｙｓ側鎖が修飾された場合は、対応する位置にＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨまたはＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨを用いた。合成後、改変された文献手順に従って、ＤＭＦ中の４％ヒドラジン水和物を使用してｉｖＤｄｅ基を除去した（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，１６０３）。室温で１５分間、ＡｃＯＨ／ＴＦＥ／ＤＣＭ（１／２／７）で繰り返し処理することによりＭｍｔ基を除去し、続いてＤＣＭ、ＤＣＭ中５％ＤＩＰＥＡ及びＤＣＭ／ＤＭＦ中５％ＤＩＰＥＡで樹脂を繰り返し洗浄した。以下のアシル化は、所望の酸のＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステルで樹脂を処理するか、または遊離酸をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ／ＤＩＰＥＡもしくはＨＯＢｔ／ＤＩＣなどのカップリング剤とともに使用することによって行われた。
ペプチドへのアシル側鎖、例えば｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ－Ｃ１８ＯＨの段階的な付加：リジンのεアミノ基からのＭｍｔ基の脱保護は、３×３０ｍｌの酢酸とトリフルオロエタノールのジクロロメタン中混合物（１：２：７）を用いて、毎回１５分間行った。樹脂をＤＣＭ（３×）、ＤＣＭ中５％ＤＩＰＥＡ（３×）、ＤＣＭ（２×）及びＤＭＦ（２×）で洗浄した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ（３当量）、ＨＯＡｔ（３当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）で予め活性化したＤＭＦ中２－［２－［２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸（２－［２－［２－（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（１当量）溶液で２４時間処理した。生成物をＤＭＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。ピペリジン（ＤＭＦ中２０％）でＦｍｏｃ保護基を切断した後、上記の手順を繰り返して、２－［２－［２－［［２－［２－［２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ（イルカルボニルアミノ））エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセトアミド誘導体を生成した。Ｆｍｏｃ保護基を切断し、樹脂を、ＨＡＴＵ（３当量）、ＨＯＡｔ（３当量）、及びＤＩＰＥＡ（４当量）で予め活性化したＤＭＦ中の（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸（１当量）の溶液で一晩処理した。樹脂を上記のように洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基を切断し、ＨＡＴＵ（３当量）、ＨＯＡｔ（３当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）で予め活性化されたＤＭＦ中の１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカン酸（１当量）の溶液で生成物を処理した。樹脂を上記のように洗浄した。
８２．５％ＴＦＡ、５％フェノール、５％水、５％フェニレンスルフィド及び２．５％ＥＤＴからなるＫｉｎｇ’ｓ切断混合物、または８２．５％ＴＦＡ、５％フェノール、５％水、５％フェニレンスルフィド及び２．５％ＤＯＤＴからなる変性された切断混合物を使用し、自動合成機で合成されたペプチドを樹脂から切断した。次いで粗ペプチドをジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル中で沈殿させ、遠心分離し、凍結乾燥した。ペプチドを分析用ＨＰＬＣで分析し、ＥＳＩ質量分析法でダブルチェックした。粗ペプチドは、従来の分取ＲＰ－ＨＰＬＣ精製ステップによって精製した。
あるいは、ペプチドは手動合成ステップによって合成された。
固相合成（手動合成ステップ）
０．３ｇのＤｅｓｃｃａｔｅｄ ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（０．５～０．８ｍｍｏｌ／ｇ）を、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。樹脂をＤＣＭ（１５ｍｌ）で１時間、ＤＭＦ（１５ｍｌ）で１時間膨潤させた。樹脂上のＦｍｏｃ基は、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液でそれぞれ５分間及び１５分間２回処理することにより脱保護した。樹脂をＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（それぞれ６／６／６回）で洗浄した。固体支持体からのＦｍｏｃの除去を確認するために、カイザー試験（定量的方法）を使用した。乾燥ＤＭＦ中のＣ末端Ｆｍｏｃ－アミノ酸（５当量過剰の樹脂ロード量に相当）を脱保護樹脂に添加し、次のＦｍｏｃ－アミノ酸のカップリングをＤＭＦ中の５当量過剰のＤＩＣ及びＨＯＢＴで開始した。反応混合物中の各反応物の濃度は約０．４Ｍであった。混合物を室温でローターで２時間回転させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（それぞれ６／６／６回）で洗浄した。カップリング後のペプチド樹脂アリコートのカイザー試験は陰性であった（樹脂に色はなかった）。最初のアミノ酸付加の後、樹脂中の未反応のアミノ基（存在する場合）を無水酢酸／ピリジン／ＤＣＭ（１／８／８）で２０分間キャップして、配列の欠失を回避した。キャッピング後、樹脂をＤＣＭ／ＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（各６／６／６／６回）で洗浄した。Ｃ末端アミノ酸ペプチジル樹脂に付着したＦｍｏｃ基を、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液で２回、それぞれ５分間及び１５分間処理することにより脱保護した。樹脂をＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（それぞれ６／６／６回）で洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護が完了した後、ペプチド樹脂のアリコートのカイザー試験は陽性であった。
ＤＭＦ中のロードされた樹脂に対応する５当量過剰を、Ｆｍｏｃ ＡＡ／ＤＩＣ／ＨＯＢｔ法を使用してＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂上の標的配列の残りのアミノ酸に順次カップリングした。反応混合物中の各反応物の濃度は約０．４Ｍであった。混合物を室温で２時間ローターで回転させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（それぞれ６／６／６回）で洗浄した。各カップリングステップ及びＦｍｏｃ脱保護ステップの後、反応の完了を確認するためにカイザー試験を行った。
線形配列が完成した後、分岐点または修飾点として使用されるリジンのε－アミノ基（ＤＤｅで保護）を、ＤＭＦ中の２．５％ヒドラジン水和物で１５分間ずつ２回脱保護し、ＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（毎回６／６／６回）で洗浄した。ＤＭＦにおいて、グルタミン酸のγ－カルボキシ末端を、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＨ）－ＯｔＢｕを使用して、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ法によってＬｙｓのε－アミノ基に付加した（ロードされた樹脂の量に対して５当量過剰）。混合物を室温で２時間ローターで回転させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（各６／６／６、各３０ｍｌ）で洗浄した。グルタミン酸のＦｍｏｃ基は、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液で２回、それぞれ５分間と１５分間（各２５ｍＬ）処理して脱保護した。樹脂をＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（それぞれ６／６／６回）で洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護が完了した後、ペプチド樹脂のアリコートのカイザー試験は陽性であった。
側鎖分岐にも複数のγ－グルタミン酸が含まれる場合、２番目のＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＨ）－ＯｔＢｕを使用して、ＤＭＦ中でＤＩＣ／ＨＯＢｔ法によりγ－グルタミン酸の遊離アミノ基に付加させた（ロードされた樹脂の量に対して５等量過剰)。混合物を室温で２時間ローターで回転させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（各６／６／６、各３０ｍｌ）で洗浄した。γ－グルタミン酸のＦｍｏｃ基は、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液で２回、それぞれ５分間と１５分間（２５ｍＬ）処理して脱保護した。樹脂をＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（それぞれ６／６／６回）で洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護が完了した後のペプチド樹脂アリコートに対するカイザー試験は陽性であった。
１８－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－４－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－４－オキソ－ブチル］アミノ］－１８－オキソ－ステアリン酸をペプチドに付加（段階的合成）：３ｘ３０ｍｌの酢酸：トリフルオロエタノール：ジクロロメタン＝１：２：７の溶液でＭｍｔ－基をリジンのεアミノ基から脱保護した。次に樹脂を、ＴＳＴＵ（３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）及びＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３当量）で予め活性化されたＤＭＦ中の２－［２－［２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸（１当量）の溶液で２４時間処理した。生成物をＤＭＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。ピペリジン（ＤＭＦ中２０％）でＦｍｏｃ保護基を切断した後、上記の手順を繰り返して、２－［２－［２－［［２－［２－［２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセトアミド誘導体を生成した。Ｆｍｏｃ保護基を切断し、樹脂を、ＴＳＴＵ（３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及びＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３当量）で予め活性化されたＤＭＦ中の（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸（１当量）の溶液で一晩処理した。樹脂を上記のように洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基を切断し、生成物を、ＴＳＴＵ（３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）及びＮ－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール（３ｅｑ）で事前に活性化されたＤＭＦ中の１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカン酸（１当量）で処理した。最終ペプチドを樹脂から切断すると、ｔｅｒｔ－ブチルエステルが切断された。
樹脂からのペプチドの最終切断（手動合成ステップ）
手動合成によって合成されたペプチジル樹脂を、ＤＣＭ（６ｘ１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（６ｘ１０ｍｌ）、及びエチルエーテル（６ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空デシケーターで一晩乾燥させた。固体支持体からのペプチドの切断は、ペプチド樹脂を試薬カクテル（９２％ＴＦＡ、２％フェニレンスルフィド、２％フェノール、２％水、及び２％ＴＩＰＳ）で室温で３～４時間処理することによって達成した。切断混合物を濾過により回収し、樹脂をＴＦＡ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。過剰のＴＦＡ及びＤＣＭを窒素下で少量に濃縮し、少量のＤＣＭ（５～１０ｍｌ）を残留物に加え、窒素下で蒸発させた。このプロセスを３～４回繰り返して、ほとんどの揮発性不純物を除去した。残留物を０℃に冷却し、無水エーテルを加えてペプチドを沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離し、上澄みのエーテルを除去し、新しいエーテルをペプチドに加え、再び遠心分離した。粗試料を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。ペプチドの同一性は、ＬＣＭＳによって確認された。
さらに、リジン側鎖を導入する別の経路を使用し、ペプチド合成のカップリングパートナーとして、側鎖がリジンに結合された、事前に官能化されたビルディングブロック（例えば、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ［｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ］－ＯＨ）を使用した。アミノ基を有するペプチド樹脂０．６７ｍｍｏｌをジメチルホルムアミド２０ｍｌで洗浄した。２．９３ｇのＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ［｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ］－ＯＨを、３１０ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び０．３２ｍｌのジイソプロピルカルボジイミドアミドと一緒に２０ｍｌのジメチルホルムアルデヒドに溶解した。５分間攪拌した後、溶液を樹脂に添加した。樹脂を２０時間撹拌し、次いで毎回２０ｍｌのジメチルホルムアミドで３回洗浄した。少量の樹脂サンプルを採取し、カイザー試験とテトラクロロベンゾキノン試験を行った（Ｅ．Ｋａｉｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ，Ｃ．Ｄ．Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ，Ｐ．Ｉ．Ｃｏｏｋ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７０，３４，５９５－５９８；Ｃｈｌｏｒａｎｉｌ－Ｔｅｓｔ：Ｔ．Ｖｏｊｋｏｖｓｋｙ，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９５，８，２３６－２３７）。この手順により、選択的な脱保護ステップの必要性と、非常に高度な合成中間体への側鎖ビルディングブロックの選択的な結合が回避される。
分析用ＨＰＬＣ／ＵＨＰＬＣ
方法Ａ：２１４ｎｍでの検出
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＣＳＨ（商標） Ｃ１８ １．７μｍ（１５０ｘ２．１ｍｍ）、５０℃；
溶媒：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０４５％ＴＦＡ（流速０．５ｍｌ／分）；
勾配：８０：２０（０分）～８０：２０（３分）～２５：７５（２３分）～５：９５（２３．５分）～５：９５（２６．５分）～８０：２０（２７分）～８０：２０（３３分）；
必要に応じて質量分析器を使用：ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ、エレクトロスプレーカチオンモード。
方法Ｂ：２１４ｎｍでの検出
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＣＳＨ（商標） Ｃ１８ １．７μｍ（１５０ｘ２．１ｍｍ）、５０℃；
溶媒：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ（流速０．５ｍｌ／分）；
勾配：８０：２０（０分）～８０：２０（３分）～２５：７５（２３分）～２：９８（２３．５分）～２：９８（３０．５分）～８０：２０（３１分）～８０：２０（３７分）；
質量分析器： Ａｇｉｌｅｎｔ ６２３０ Ａｃｃｕｒａｔｅ－Ｍａｓｓ ＴＯＦまたはＡｇｉｌｅｎｔ ６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ－ＴＯＦ；どちらもＤｕａｌ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊｅｔ Ｓｔｒｅａｍ ＥＳＩイオン源を装備。
方法Ｃ：２１４ｎｍでの検出
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＣＳＨ（商標） Ｃ１８ １．７μｍ（１５０ｘ２．１ｍｍ）、７０℃；
溶媒：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ（流速０．５ｍｌ／分）；
勾配６３：３７ （０分）～６３：３７（３分）～４５：５５（２３分）～２：９８（２３．５分）～２：９８（３０．５分）～６３：３７（３１分）～６３：３７（３８分）；
質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ６２３０ Ａｃｃｕｒａｔｅ－Ｍａｓｓ ＴＯＦ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊｅｔ Ｓｔｒｅａｍ ＥＳＩ；
一般的な分取ＨＰＬＣ精製ステップ
粗ペプチドは、Ａｋｔａ精製システム、Ｊａｓｃｏセミ分取ＨＰＬＣシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムまたは同様のＨＰＬＣシステムで精製した。精製する粗ペプチドの量に応じて、異なるサイズと流速の分取ＲＰ－Ｃ１８－ＨＰＬＣカラムを使用した。例えば、次のカラムを使用した：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ３０ｘ２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ３０ｘ２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ５０ｘ１５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ２１．２ｘ２５０ｍｍ。アセトニトリル（Ｂ）及び水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）または水＋０．１％ＦＡ（Ａ）を溶離液として使用した。生成物を含む画分を集め、凍結乾燥して精製生成物を通常ＴＦＡ塩として得た。
あるいは、ペプチドを水に溶解し、ＮａＨＣＯ３で溶液をｐＨ７．０５に調整することにより、ペプチドを酢酸塩として単離することができる。次に、溶解した化合物をＲＰ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２１．２ｘ２５０ｍｍ（カラム容量ＣＶ ８８ｍｌ、５μｍ、Ｃ１８、１００Ａ、Ａｋｔａ ａｖａｎｔ ２５）で精製した。カラムを溶媒Ａ（３ｘＣＶ）で平衡化し、化合物を注入し、続いて溶媒Ａ（９５％）及び溶媒Ｂ（５％）の混合物を３ＣＶで洗浄した。次に、Ａ：Ｂ（９５：５）からＡ：Ｂ（２０：８０）への勾配溶媒を１５ＣＶで実行した。精製ペプチドを収集し、凍結乾燥した。
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＡＸＩＡ ５μｍ Ｃ１８ ２１．２ｘ２５０ｍｍ；
溶媒：Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．５％酢酸）：Ｂ（ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋０．５％酢酸）（流速７ｍｌ／分）；
勾配：９５：５（０分）～９５：５（３７分）～２０：８０（１８０分）～０：１００（６分）。
溶解性評価
溶解度測定の前に、ペプチドのバッチの純度をＵＨＰＬＣ／ＭＳによって決定した。
溶解性試験の場合、目標濃度は１０ｍｇ純粋な化合物／ｍｌであった。したがって、前に決定された％純度に基づいて、固体サンプルからの溶液は、緩衝系で１０ｍｇ／ｍｌの化合物濃度で調製された。
溶解性緩衝系Ａ）１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４；
溶解性緩衝系Ｂ）８ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、１４ｍｇ／ｍｌプロピレングリコール、５．５ｍｇ／ｍｌフェノール；
溶解性緩衝系Ｃ）１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、２．７ｍｇ／ｍｌ ｍ－クレゾール。
２５００ＲＣＦ（相対遠心加速度）で１５分間遠心分離した後、上清を取得し、５℃で一晩（２４時間）保存した後、１時間穏やかに攪拌した後、ＵＨＰＬＣ－ＵＶにかけた。溶解度は、１：１０希釈バッファーサンプルの２μｌ注入液のＵＶピーク面積を既知濃度の参照ペプチドの標準曲線と比較することによって決定した。サンプル及び参照ペプチドの異なるＵＶ吸光係数は、異なるアミノ酸配列に基づいて計算され、濃度計算で考慮された。
使用した分析メソッドは、分析性ＵＨＰＬＣ方法Ａであった。
化学的安定性評価
ペプチドのバッチの純度は、化学的安定性を測定する前にＵＨＰＬＣ／ＭＳによって決定した。目標濃度は３００μｍの純粋な化合物であった。固体サンプルからの溶液は、前に決定された％純度に基づいて、緩衝系で化合物濃度が約３００μＭで調製された。
化学的安定性緩衝系Ａ）２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４；
化学的安定性緩衝系Ｂ）８ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、１４ｍｇ／ｍｌプロピレングリコール、５．５ｍｇ／ｍｌフェノール。
化学的安定性緩衝系Ｃ）１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、２．７ｍｇ／ｍｌ ｍ－クレゾール。
調製した溶液を０．２２μｍ孔径でろ過し、層流条件下で滅菌ガラス容器に充填した。
ガラス容器は、それぞれ５℃及び４０℃で２８日間保管された。その後、試料を２５００ＲＣＦで１５分間遠心分離した。次に、未希釈の上清１．５μＬをＵＨＰＬＣ－ＵＶで分析した。
化学的安定性は、次の式で計算された相対純度損失によって評価した。
［（５℃で２８日後の純度）－（４０℃で２８日後の純度）］／（５℃で２８日後の純度）］×１００％
純度は次のように計算する：［（ペプチドピーク面積）／（総ピーク面積）］＊１００％
使用した分析メソッドは、分析性ＵＨＰＬＣ方法ＢまたはＣであった。
物理的安定性を評価するための動的光散乱（ＤＬＳ）
単色コヒーレントビーム（レーザー）を使用して、液体サンプルを照射する。動的光散乱（ＤＬＳ）は、ブラウン運動をする粒子（１ｎｍ≦半径≦１μｍ）から散乱される光を測定する。この運動は、粒子と溶媒分子の間の衝突によって引き起こされ、それら自体が熱エネルギーによって移動する。これらの粒子の拡散運動は、散乱光の時間変動を引き起こす（Ｒ．Ｐｅｃｏｒａ，Ｄｙｎａｍｉｃ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｈｏｔｏｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）。
散乱光強度変動を記録し、自己相関関数に変換する。自己相関曲線を指数関数に当てはめることにより、溶液中の粒子の拡散係数Ｄを導き出すことができる。次に、拡散係数を使用して、球状粒子を仮定したＳｔｏｋｅｓ－Ｅｉｎｓｔｅｉｎ方程式によって、流体力学的半径Ｒｈ（または見かけのＳｔｏｋｅｓ半径）を計算する。この計算は、ＩＳＯ １３３２１及びＩＳＯ ２２４１２に定義されている（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＩＳＯ１３３２１ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔ ８： Ｐｈｏｔｏｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ （ＩＳＯ） １９９６； Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＩＳＯ２２４１２ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ－Ｄｙｎａｍｉｃ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ， ２００８）。
多分散サンプルの場合、自己相関関数は各種（ｓｐｅｃｉｅｓ）に対応する指数関数的減衰の合計である。次に、散乱光の時間変動を使用して、粒子の一部（ｆｒａｃｔｉｏｎ）またはファミリーのサイズ分布曲線を決定できる。一次結果は、粒子サイズの関数としての散乱光強度分布である。強度分布は、各粒子部分またはファミリーの散乱強度に従って自然に重み付けされる。生物材料またはポリマーの場合、粒子散乱強度は分子量の２乗に比例する。したがって、少量の凝集体／凝集塊またはより大きな粒子種の存在が、強度分布を支配することができる。ただし、この分布は、サンプル内の大きな物質の存在に対する高感度検出器として使用できる。
ＤＬＳ技術は、固有のピークの広がりを伴う分布を生成できる。多分散性指数％ＰＤは、粒子サイズ分布の幅の尺度であり、ＩＳＯ１３３２１及びＩＳＯ２２４１２に記載されている標準的な方法で計算する［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＩＳＯ１３３２１ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔ ８： Ｐｈｏｔｏｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ （ＩＳＯ） １９９６； Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＩＳＯ２２４１２ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ－Ｄｙｎａｍｉｃ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ （ＩＳＯ） ２００８］。
前に決定された％純度に基づいて、固体サンプルからの溶液は、緩衝系（以下を参照）で３００μＭの化合物目標濃度で調製された。
ＤＬＳ緩衝系Ａ）２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４；
ＤＬＳ緩衝系Ｂ）８ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、１４ｍｇ／ｍｌプロピレングリコール、５．５ｍｇ／ｍｌフェノール；
ＤＬＳ緩衝系Ｃ）１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、２．７ｍｇ／ｍｌ ｍ－クレゾール。
溶液を０．２２μｍ孔径で濾過し、層流条件下で滅菌ガラス容器に充填した。各ペプチド溶液について、見かけの流体力学的半径（Ｒｈ）、対応する散乱強度（Ｉ）、及び質量寄与（Ｍ）は、高質量測定散乱光強度分布からのみ取得した３～６回の反復の平均として決定された。これらのパラメーターの相対標準偏差（ＲＳＤ）は、同じ数の反復から計算された。
ＤＬＳ測定は、Ｄｙｎａｐｒｏ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ，ＵＳ）で、次の黒色の少量の未処理プレートの１つを使用して実行した：底面が透明なポリスチレン３８４－アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳ）、または底面が透明なシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）３８４－アッセイプレート（Ａｕｒｏｒａ，ＭＴ，ＵＳ）、または底面が透明なポリスチレン３８４－アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。データは、Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙが提供するダイナミクスソフトウェアを使用して処理した。粒子サイズ分布のパラメーターは、ＤｙｎａＬＳアルゴリズムを使用した非負の制約付き最小二乗法（ＮＮＬＳ）を使用して決定した。測定は、８３０ｎｍレーザー光源を１５８°の角度で使用して、２５℃で実行した。
物理的安定性を評価するためのＴｈＴ分析
ペプチド溶液の物理的安定性が低いと、アミロイド線維が形成される可能性がある。これは、サンプル内で整然とした線形高分子構造として観察され、最終的にゲル形成につながる可能性がある。チオフラビンＴ（ＴｈＴ）は、誤って折り畳まれたタンパク質凝集体の存在を視覚化及び定量化するために広く使用されている［Ｂｉａｎｃａｌａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２０１０，１８０４（７），１４０５］。アミロイド凝集体などのフィブリルに結合すると、色素は独自の蛍光標識を表示する［Ｎａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８９，１７７，２４４；ＬｅＶｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９９，３０９，２７４］。フィブリル形成の時間経過は、一般にシグモイド曲線の特徴的な形状に従い、遅滞期、急成長期、及びプラトー期の３つの領域に分けることができる。
典型的なフィブリル化プロセスは、部分的に折り畳まれたペプチドがフィブリルに変換される量が検出されるほど顕著ではない遅滞期から始まる。遅滞時間は、コアのクリティカルマスが構築される時間に相当する。その後、急激な伸長期が続き、フィブリル濃度が急速的に増加する。
この研究は、ストレス条件下でのフィブリル化の傾向を判断するために、３７℃でＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬまたはＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔで振盪することによって実施された。
Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ （ＦＬ）でのテストでは、２００μＬのサンプルを９６ウェルマイクロタイタープレートＰＳ、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｆｌｕｏｔｒａｃ Ｎｏ．６５５０７６に入れた。プレートをＱｉａｇｅｎテープで密封した。
３７℃で９６０ｒｐｍで１０秒間振盪し、５０秒間静置する連続サイクルによってサンプルを加圧した。動態は、２０分ごとに蛍光強度を測定することによって監視した。
ペプチドを緩衝系で最終濃度３ｍｇ／ｍｌに希釈した。１００μＭの最終ＴｈＴ濃度を得るために、１０．１ ｍＭ ＴｈＴの水溶液２０ μｌをペプチド溶液２ｍｌに加えた。各サンプルを８回繰り返してテストした。
ＴｈＴ緩衝系Ａ）１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４；
ＴｈＴ緩衝系Ｂ）１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、２．７ｍｇ／ｍｌ ｍ－クレゾール。
ＧＬＰ－１及びＧＩＰ受容体の有効性のインビトロ細胞解析（ＨＥＫ－２９３細胞株過剰発現受容体）
ヒトＧＬＰ－１またはＧＩＰ受容体をそれぞれ発現する組換えＰＳＣ－ＨＥＫ－２９３細胞株のｃＡＭＰ応答を測定することにより、ヒトグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）またはグルコース依存性インスリン分泌促進性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体における化合物のアゴニズムを測定した。
細胞を、Ｔ－１７５フラスコ中の培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）中３７℃でほぼ飽和するまで増殖させ、１０％ＤＭＳＯを含む細胞培養培地を含む２ｍｌバイアルに、細胞濃度１～５千万細胞／ｍｌで回収した。各バイアルには１．８ｍｌの細胞が含まれている。バイアルをイソプロパノールで－８０°Ｃまでゆっくりと凍結し、液体窒素に移して保存した。
使用前に凍結細胞を３７℃で急速に解凍し、２０ｍｌの細胞緩衝液（１ｘＨＢＳＳ；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、実施例の条件で指定されている場合は０．１％ＨＳＡを添加）で洗浄（９００ｒｐｍで５分間）した。細胞をアッセイ緩衝液（細胞緩衝液＋２ｍＭ ＩＢＭＸ）に再懸濁し、細胞密度を１００万細胞／ｍｌに調整した。
ｃＡＭＰ産生を検出するために、５μＬの細胞（最終５０００細胞／ウェル）及び５μＬの試験化合物を３８４ウェルプレートに添加し、室温で３０分間インキュベートした。
産生されたｃＡＭＰは、Ｃｉｓｂｉｏ社のキットを使用して、ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）に基づいて決定した。ｃＡＭＰアッセイは、製造元（Ｃｉｓｂｉｏ）の指示に従って行った。
切断緩衝液（キットコンポーネント）で希釈したＨＴＲＦ試薬を添加した後、プレートを１時間インキュベートし、蛍光比を６６５／６２０ｎｍで測定した。アゴニストのインビトロ効力は、最大応答の５０％活性化を誘発する濃度（ＥＣ５０）を決定することによって定量化した。
ＧＩＰ受容体の有効性に関するインビトロ細胞分析（脂肪細胞）
さらに、化合物のＧＩＰＲアゴニズムは、ヒトＧＩＰ受容体を内因的に発現するヒト脂肪細胞のｃＡＭＰ応答を測定することによって決定した。
このために、Ｔ－７５細胞培養皿で１バイアルのヒト前駆脂肪細胞（～１０６細胞；Ｌｏｎｚａ）を解凍した。細胞は、Ｐｒｏｍｏ Ｃｅｌｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｉｘを含む前駆脂肪細胞増殖培地で、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で培養した。３日後、細胞をＰＢＳ及び１．５ｍｌトリプシンで洗浄し、４分間インキュベートした後、培地に再懸濁し、室温で３００ｒｃｆで１０分間遠心分離し、再び再懸濁し、４つのＴ－７５細胞培養皿に分配した。同様に、細胞は３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で培養した。５日後、細胞をＰＢＳと１．５ｍｌのトリプシンで洗浄し、４分間インキュベートした後、培地に再懸濁し、室温で３００ｒｃｆで１０分間遠心分離し、再度再懸濁し、１５ｍＬの分化細胞を含むＴ－７５培養皿に分配した（皿あたり２．５ｘ１０６細胞）。
分化培地の組成は次のとおりである：ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１０（Ｇｉｂｃｏ）、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、３％ＦＣＳ（ＰＡＡ）、３３μＭビオチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１７μＭパントテン酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１μＭヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１μＭデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１μＭ ＰＰＡＲγアゴニスト（＃Ｒ２４０８、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．６ｘＡｎｔｉ－Ａｎｔｉ（＃１５２４０、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、２００μＭ ＩＢＭＸ（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ）及び０．０１μＭ Ｌ－サイロキシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）。
分化の６日後、９６ウェルプレート（Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈからのＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）からの＃ＣＬＳ３６９４）のウェルあたり５０００個の細胞を分注した。ｃＡＭＰ産生を検出するために、２５μＬの試験化合物を９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、続いて室温で３０分間インキュベートした。
試験化合物による刺激で産生されたｃＡＭＰは、Ｃｉｓｂｉｏ社からのキットを使用して、ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）に基づいて決定した。ｃＡＭＰ分析は、製造元（Ｃｉｓｂｉｏ）の指示に従って行った。
細胞のｃＡＭＰ含量は、Ｃｉｓｂｉｏ社からのキットを使用して、ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）に基づいて決定した。
切断緩衝液で希釈したＨＴＲＦ試薬（キットコンポーネント）を添加した後、プレートを１時間インキュベートし、蛍光比を６６５／６２０ｎｍで測定した。
アゴニストのインビトロ効力は、最大応答の５０％活性化を誘発する濃度（ＥＣ５０）を決定することによって定量化された。
ヒトＧＩＰ及びヒトＧＬＰ－１受容体への結合のインビトロアッセイ
（１）ＧＩＰＲまたはＧＬＰ－１Ｒを過剰発現するＨＥＫ－２９３細胞からの膜の調製
ＧＩＰＲまたはＧＬＰ－１Ｒを組換え的に過剰発現するＨＥＫ－２９３細胞を５０％飽和まで増殖させ、温ＩＸＰＢ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、ＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＥＤＴＡ）中で分離した。細胞を４℃、３０００×ｇでの遠心分離により回収し、細胞ペレットをさらに処理するまで－８０℃で保存した。
氷上で解凍した後、細胞ペレットをＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ緩衝液に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｙ Ｔ２５を使用して氷上で１分間ホモジナイズした。その後の超音波処理の後、４℃、１０００ｘｇで遠心分離することにより細胞破片を除去した。次いで、上清を４℃、１００，０００×ｇで３０分間真空にて超遠心分離した。細胞ペレットをＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ／ＮａＣｌ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１０ｍｌ緩衝液に１つのＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ Ｐｒｏｔｅａｓｅ阻害剤カクテル（ｃｏｃｋｔａｉｌ）を加えたもの）に再懸濁し、タンパク質含有量をＢＣＡタンパク質によって分析して決定した。
（２）試験化合物のヒトＧＩＰＲまたはＧＬＰ－１Ｒに対する結合活性の測定
ＧＩＰＲまたはＧＬＰ－１Ｒに対する結合活性を測定するために、［１２５Ｉ］ＧＩＰまたは［１２５Ｉ］ＧＬＰ－１（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の最終濃度をそれぞれ１００ｐＭとし、１０濃度の試験化合物を、アッセイバッファー［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、ＷＡＫＯ）、５ｍＭ ＥＧＴＡ（ＷＡＫＯ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ＷＡＫＯ）、及び０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０（ＢｉｏＲａｄ）］中でＧＬＰ－１ＲまたはＧＩＰＲを発現するＨＥＫ－２９３細胞膜（１μｇ／ウェルのタンパク質）でコーティングされたＰＶＴ－ＷＧＡ ＳＰＡビーズと混合し、室温で２時間インキュベートした。特異的結合は、それぞれ１μＭ及び２μＭの非標識コールドリファレンスリガンドの非存在下（総結合）及び存在下（非特異的結合）で結合した［１２５Ｉ］標識サーマルリガンド（ＧＩＰ、ＧＬＰ－１）の量の差として計算した。
マウス、ラット、サル、ブタにおけるエキセンジン－４誘導体の薬物動態評価
化合物は、剤量、種及び投与量に応じて、０．０５、０．１、０．５または１ｍｇ／ｍＬなどの濃度の、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液またはＤＰＢＳなどの適切な緩衝系で投与される。
マウス
メスのＣ５７ＢＬ／６マウスに０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇを静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）に投与した。マウスを殺処分し、静脈内投与の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２、及び４８時間後、及び皮下投与の０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２及び４８時間後に血液サンプルを採取した。タンパク質沈殿後の血漿サンプルを液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）で分析した。ＰＫパラメーター及び半減期は、非コンパートメントモデル及び線形台形補間計算によるＰｈｏｅｎｉｘ－ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１を使用して計算した。
ラット
オスＳＤラットに０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇを静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）に投与した。静脈内投与の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２、及び４８時間後、及び０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２、及び４８時間後にそれぞれ血液サンプルを採取した。タンパク質沈殿後の血漿サンプルを液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）で分析した。ＰＫパラメーター及び半減期は、非コンパートメントモデル及び線形台形補間計算によるＰｈｏｅｎｉｘ－ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１を使用して計算した。
サル
オスのカニクイザルに０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）に投与した。静脈内投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２、４８、及び７２時間後、及び皮下投与の０．５、１、２、４、８、２４、４８、７２、及び９６時間後、それぞれ血液サンプルを採取した。タンパク質沈殿後の血漿サンプルを液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）で分析した。ＰＫパラメーター及び半減期は、非コンパートメントモデル及び線形台形補間計算によるＰｈｏｅｎｉｘ－ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１を使用して計算した。
ミニブタ
メスのゲッティンゲンミニブタに０．０５ｍｇ／ｋｇを静脈内（ｉ．ｖ．）または０．１ｍｇ／ｋｇを皮下（ｓ．ｃ．）に投与した。０時間及び静脈内投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２、４８、５６、７２、８０、及び９６時間後、ならびに０時間後及び皮下投与の０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２、４８、５６、７２、８０、及び９６時間後に血液サンプルを採取した。タンパク質沈殿後の血漿サンプルを液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）で分析した。ＰＫパラメーター及び半減期は、非コンパートメントモデル及び線形台形補間計算によるＰｈｏｅｎｉｘ－ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１を使用して計算した。
健康なオスＣ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下投与後の腹腔内耐糖能試験（ｉｐＧＴＴ）における血糖に対する急性効果
９～１０週齢で体重が約２４～２６グラムの健康な正常血糖のオスＣ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ，９７６３３ Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入した。マウスを群分けで輸送し（ケージあたり４匹）、新しい環境に１週間順応させ、研究全体を通じて群分けで培養を維持した。マウスは、１２時間の明暗サイクル（点灯時間０６：００ＡＭ～０６：００ＰＭ）、平均室温２２±２℃、相対平均湿度５５±１０％を含む動物飼育環境条件下で飼育した。すべての動物は、研究の開始前に食物（Ｓｓｎｉｆｆ Ｒ／Ｍ－Ｈ食餌）と水を自由に摂取できた。研究開始時のマウスは１０～１１週齢であり、平均体重は２４．７±０．１３ｇ（ｎ＝４８）であった。
この研究の主な目的は、ｉｐＧＴＴ環境でマウスの化合物誘発性の血糖変動の減少と耐糖能の改善を調査することであったため、主なパラメーターには血糖値、デルタ血糖値（標準：腹腔内グルコース負荷の直前の時点をｔ＝０時間として標準化）、及びそれぞれの計算された曲線下面積（ＡＵＣ）値が含まれた。この研究は、急性の単回投与研究として実施され、オス動物はランダムに６つの群に分けられ、各群で７～８匹のマウスとした。
ＧＩＰＲアゴニストの用量依存的な薬力学的血糖降下効果は、腹腔内グルコース注射の６時間前に３～１００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量範囲で皮下注射し、溶媒群及び１０ｎｍｏｌ／ｋｇ用量のセマグルチド陽性対照と比較して分析した。
より詳細には、マウスに一晩餌を与え、翌朝、実験室に持ち込み、餌を取り除いたが、水は自由に与えた。ｔ＝０の時点で、腹腔内グルコースボーラス（１ｇグルコース／ｋｇ体重）により、ボーラスの前後－６．５、－０．５、０、０．１７、０．５、１、１．５、２及び３時間に採血した（５μＬ）。ｔ＝０．１７ｈの時点で、別のＫ－ＥＤＴＡ血漿サンプルを６０～８０μＬの血液から採取し、血漿インスリン分析を行った。尻尾の先から採血した。ｔ＝０時間で５ｍｌ／ｋｇの注入量でグルコースを負荷する（ｔ＝０時間）６時間前に、ＧＩＰＲアゴニスト及びセマグルチドを、皮下注射により、２．３％グリセロール及び０．０１％ポリソルベート２０（溶媒）を含むｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝液に溶解して処理した。注射液は、実験前に無菌ろ過された溶媒を使用して新たに調製した。
血中グルコースは酵素的に決定された（Ｒｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ ９１２のＧｌｕｃｏ－ｑｕａｎｔ（登録商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ／ＨＫキット）。Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙのマウス／ラットインスリンサンドイッチイムノアッセイキットを使用して、血漿インスリンを測定した。
データ収集と統計分析
すべてのデータは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して収集した。これらのデータはオンラインで収集されたものではなかった。結果は、平均±平均の標準偏差（ＳＥＭ）として表される。主な研究パラメーターとして、血糖値、ベースライン（ｔ＝０ｈ時点）を差し引いたデルタ血糖値、及びそれらのそれぞれの計算された曲線下面積（ＡＵＣ）値を測定した。ｔ＝０ｈからｔ＝２ｈまでの期間のそれぞれのＡＵＣデータは、台形則を使用して計算した。
皮下化合物または溶媒処置後のｉｐＧＴＴ血糖変動データに対する応答の統計分析は、生の血糖データについて計算されたＡＵＣ値及びベースラインを差し引いたデルタ血糖データのＡＵＣ値で実施された。第１のステップでは、群間の分散の均一性をＬｅｖｅｎｅ’ｓ ｔｅｓｔで検定した。Ｌｅｖｅｎｅ’ｓ ｔｅｓｔが有意な場合（Ｐ≦０．０５）、ＡＮＯＶＡ分析を実行する前に、計算されたＡＵＣデータのランク変換を適用して分散を安定させた。Ｌｅｖｅｎｅ’ｓ ｔｅｓｔが有意でない場合（ｐ＞０．０５）、事前のランク変換なしでＡＮＯＶＡ分析を実行した。第２のステップでは、一元配置ＡＮＯＶＡ分析を因子処理で実行し、その後、統計的差異をテストするために、テスト群と溶媒群の間でＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を行った。異なるレベルでの有意性は、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．００１、＊＊＊＝ｐ＜０．０００１と定義した。すべての分析は、ＥｖｅｒＳｔ＠ｔ Ｖ６．１インターフェイスソフトウェアを介して、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）の下でＳＡＳ（バージョン９．４）を使用して実行した。
実施例
本願を次の実施例によってさらに説明する。
実施例１：配列番号８の合成
「方法」に記載の固相合成は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ－アミド樹脂（４－（２’，４’－ジメトキシフェニル－Ｆｍｏｃ－アミノメチル）－フェノキシアセトアミド－ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００～２００メッシュ、０．３５ｍｍｏｌ／ｇの負荷で実施した。アミノ酸配列に応じて、自動Ｆｍｏｃ合成ストラテジーがＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化またはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化のいずれかと一緒に適用された。１４位でＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ及び１位でＢｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。「方法」に記載されているように、Ｍｍｔ基を樹脂上のペプチドから切断した。その後、ＤＩＰＥＡを塩基とし、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔをカップリング剤として、ＨＯ－｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ（ＣＡＳ－Ｎｏ．１１１８７６７－１６－０）を放出されたアミノ基にカップリングした。Ｋｉｎｇ’ｓカクテルを用いて樹脂からペプチドを切断した（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９９０，３６，２５５－２６６）。粗生成物を、アセトニトリル／水勾配（０．１％ＴＦＡ含有水）を使用したＷａｔｅｒｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ５０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。精製ペプチドをＬＣＭＳによって分析した（方法Ｂ）。保持時間１４．８６分のピークの下で検出された質量シグナルのデコンボリューション（Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）により、ペプチド質量が４９６８．６１であることが明らかになり、これは４９６８．６０の期待値と一致している。
実施例２：配列番号９の合成
「方法」に記載の固相合成は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ－アミド樹脂（４－（２’，４’－ジメトキシフェニル－Ｆｍｏｃ－アミノメチル）－フェノキシアセトアミド－ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００～２００メッシュ、０．３５ｍｍｏｌ／ｇの負荷で実施した。アミノ酸配列に応じて、自動Ｆｍｏｃ合成ストラテジーがＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化またはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化のいずれかと一緒に適用された。１４位でＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ及び１位でＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。「方法」に記載されているように、Ｍｍｔ基を樹脂上のペプチドから切断した。その後、ＤＩＰＥＡを塩基とし、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔをカップリング剤として、ＨＯ－｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ（ＣＡＳ－Ｎｏ．１１１８７６７－１６－０）を放出されたアミノ基にカップリングした。Ｋｉｎｇ’ｓカクテルを用いて樹脂からペプチドを切断した（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９９０，３６，２５５－２６６）。粗生成物を、アセトニトリル／水勾配（０．１％ＴＦＡ含有水）を使用したＷａｔｅｒｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ５０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。精製ペプチドを収集し、凍結乾燥した。その後、ペプチドを水に溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７．０５に調整し、アセトニトリル／水勾配（両方の緩衝液が０．５％酢酸を含有する）を使用して分取ＨＰＬＣ（Ａｋｔａ ａｖａｎｔ ２５ａ，カラム：ＲＰ Ｋｉｎｅｔｅｘ２１．２ｘ２５０ｍｍ）によって３回目の精製をした。精製ペプチドを収集し、凍結乾燥した。精製ペプチドをＬＣＭＳによって分析した（方法Ｂ）。保持時間１４．２０分のピークの下で検出された質量シグナルのデコンボリューションにより、ペプチド質量が４９９８．６０であることが明らかになり、これは４９９８．５８の期待値と一致している。
実施例３：配列番号１１の合成
「方法」に記載の固相合成は、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｗａｎｇ樹脂（（Ｓ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキシプロパン－２－イル）カーバメート樹脂）、１００～２００メッシュ、０．４２ｍｍｏｌ／ｇの負荷で実施した。アミノ酸配列に応じて、自動Ｆｍｏｃ合成ストラテジーがＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化またはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化のいずれかと一緒に適用された。１４位でＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ及び１位でＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。「方法」に記載されているように、Ｍｍｔ基を樹脂上のペプチドから切断した。その後、ＤＩＰＥＡを塩基とし、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔをカップリング剤として、ＨＯ－｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ（ＣＡＳ－Ｎｏ．１１１８７６７－１６－０）を放出されたアミノ基にカップリングした。Ｋｉｎｇ’ｓカクテルを用いて樹脂からペプチドを切断した（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９９０，３６，２５５－２６６）。粗生成物を、アセトニトリル／水勾配（０．１％ＴＦＡ含有水）を使用したＷａｔｅｒｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。精製ペプチドを収集し、凍結乾燥した。精製ペプチドをＬＣＭＳによって分析した（方法Ｂ）。保持時間１４．２１分のピークの下で検出された質量シグナルのデコンボリューションにより、ペプチド質量が４９９９．５８であることが明らかになり、これは４９９９．５６の期待値と一致している。
実施例４：配列番号１２の合成
「方法」に記載の固相合成は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ－アミド樹脂（４－（２’，４’－ジメトキシフェニル－Ｆｍｏｃ－アミノメチル）－フェノキシアセトアミド－ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００～２００メッシュ、０．３５ｍｍｏｌ／ｇの負荷で実施した。アミノ酸配列に応じて、自動Ｆｍｏｃ合成ストラテジーがＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化またはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化のいずれかと一緒に適用された。１４位でＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ及び１位でＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。「方法」に記載されているように、Ｍｍｔ基を樹脂上のペプチドから切断した。その後、ＤＩＰＥＡを塩基とし、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔをカップリング剤として、８－（９－フルオレニルメトキシカルボニル－アミノ）－３，６－ジオキソオクタン酸（ＣＡＳ－Ｎｏ．１６６１０８－７１－０）を放出されたアミノ基にカップリングした。Ｋｉｎｇ’ｓカクテルを用いて樹脂からペプチドを切断した（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９９０，３６，２５５－２６６）。粗生成物を、アセトニトリル／水勾配（０．１％ＴＦＡ含有水）を使用したＷａｔｅｒｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。精製ペプチドを収集し、凍結乾燥した。精製ペプチドをＬＣＭＳ（方法Ｂ）によって分析した。保持時間１２.２４分のピークの下で検出された質量シグナルのデコンボリューションにより、ペプチド質量が５１４３.６８であることが明らかになり、これは５１４３.６５の期待値と一致している。
実施例５：配列番号１３の合成
「方法」に記載の固相合成は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ－アミド樹脂（４－（２’，４’－ジメトキシフェニル－Ｆｍｏｃ－アミノメチル）－フェノキシアセトアミド－ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００～２００メッシュ、０．３５ｍｍｏｌ／ｇの負荷で実施した。アミノ酸配列に応じて、自動Ｆｍｏｃ合成ストラテジーがＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化またはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化のいずれかと一緒に適用された。１４位でＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ［｛ＡＥＥＡ｝２－ｇＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｃ１８ＯｔＢｕ］及び１位でＢｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを固相合成プロトコルで使用した。Ｋｉｎｇ’ｓカクテルを用いて樹脂からペプチドを切断した（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９９０，３６，２５５－２６６）。粗生成物を、アセトニトリル／水勾配（０．１％ＴＦＡ含有水）を使用したＷａｔｅｒｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ ５０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した後、アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸含有水）を使用したＷａｔｅｒｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ３０ｘ２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。精製ペプチドを収集し、凍結乾燥した。精製ペプチドをＬＣＭＳによって分析した（方法Ｂ）。保持時間１２.３０分のピークの下で検出された質量シグナルのデコンボリューションにより、ペプチド質量が５０１２.６２であることが明らかになり、これは５０１２.６０の期待値と一致している。
同様の方法で、表２に挙げた他のペプチドを合成し、キャラクタライズした。
Figure 2023519516000005
実施例６：化学的安定性
ペプチドサンプルを化学安定性緩衝系ＡまたはＢで調製し、「方法」で説明したように安定性を評価した。結果を表３及び表４に示す。
Figure 2023519516000006
Figure 2023519516000007
実施例７：溶解度
ペプチドサンプルを溶解性緩衝系ＡまたはＣで調製し、「方法」で説明したように溶解度を評価した。結果を表５及び表６に示す。
Figure 2023519516000008
Figure 2023519516000009
実施例８：ＴｈＴアッセイで評価された安定性
ペプチドサンプルのチオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイにおける遅延時間（ｈ）は、「方法」に記載されているように、ＴｈＴ緩衝系Ａで決定した。結果を表７に示す。
Figure 2023519516000010
実施例９：ＤＬＳアッセイで評価された安定性
見かけの流体力学的半径（Ｒｈ）、散乱強度、及び質量寄与は、ＤＬＳ緩衝系ＡまたはＢの「方法」で説明されているように、製造後（０週間）及び４０℃で４週間保存した後に決定した。結果を表８及び表９に示す。
Figure 2023519516000011
Figure 2023519516000012
実施例１０：ヒトＧＬＰ－１及びＧＩＰ受容体（受容体を過剰発現するＨＥＫ－２９３細胞株）のインビトロデータ
ヒトＧＬＰ－１またはＧＩＰ受容体に対するペプチド化合物の効力は、ヒトＧＩＰ受容体（ｈＧＩＰＲ）またはヒトＧＬＰ－１受容体（ｈＧＬＰ－１Ｒ）を発現する細胞を、濃度が増加した列挙された化合物に曝露し、「方法」に記載されているように、０．１％ＨＡＳ存在下またはアルブミン非存在下（０％ＨＳＡ）で産生されたｃＡＭＰを測定することによって確定した。
結果を表１０に示す。
Figure 2023519516000013
実施例１１：ヒトＧＩＰ受容体のインビトロデータ（ヒト脂肪細胞）
ヒトＧＩＰ受容体に対するペプチド化合物の効力は、ヒトＧＩＰ受容体を発現する細胞（ヒト脂肪細胞）を、濃度が増加した列挙された化合物に曝露し、「方法」に記載されているように産生されたｃＡＭＰを測定することによって確定した。
結果を表１１に示す。
Figure 2023519516000014
実施例１２：ヒトＧＬＰ－１及びＧＩＰ受容体のインビトロ親和性データ（結合アッセイ）
ヒトＧＩＰ受容体及びヒトＧＬＰ－１受容体に対するペプチド化合物の親和性は、「方法」に記載されているように決定された。
結果を表１２に示す。
Figure 2023519516000015
実施例１３：薬物動態試験
「方法」に記載されているように、薬物動態プロファイルを決定した。計算されたＴ１／２及びＣｍａ値を表１３～１６に示し、経時的な血漿レベルを図５及び図６に示す。
Figure 2023519516000016
Figure 2023519516000017
Figure 2023519516000018
Figure 2023519516000019
実施例１４：Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのｉｐＧＴＴ期間中に配列番号９での皮下処理による血中グルコース変動及び耐糖能への急性効果
オスＣ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウスに一晩餌を与え、翌朝、実験室に持ち込み、餌を取り除いたが、水は自由に与えた。６群のマウス（各群Ｎ＝７～８匹）に溶媒を１回皮下注射したか、または用量を増加させたＧＩＰＲアゴニスト配列番号９（３、１０、３０、または１００ｎｍｏｌ／ｋｇ）を皮下注射し、または１０ｎｍｏｌ／ｋｇセマグルチドを陽性対照として皮下注射した。個体ごとについて朝に測定された最新の体重記録に基づいて用量を調整した。投与は、午前６時３０分から午前７時の間に開始して完了した。投与の６時間後、マウスにブドウ糖溶液を急速に腹腔内ボーラス投与し、溶媒群及びセマグルチド陽性対照と比較して、血糖値の低下及び耐糖能の改善に対するＧＩＰＲアゴニストの用量依存的な薬力学的有効性を分析した。
観察された元の血糖濃度のＡＵＣ分析データの減少（１０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量でｐ＝０．００４５、表１７及び図１、２を参照）またはベースライン補正血糖濃度値の増分ＡＵＣｉ分析（３ｎｍｏｌ／ｋｇ用量の場合、ｐ＝０．００５８、表１８、図３、４を参照）に示すように、溶媒群と比較して、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの腹腔内グルコース負荷後に３～１０ｎｍｏｌ／ｋｇの範囲の最小有効用量で処置した場合、ＧＩＰＲアゴニスト配列番号９の単回投与処置は、腹腔内耐糖能の有意な用量依存的改善を誘発した。
Figure 2023519516000020
Figure 2023519516000021
本願はまた、下記項の特徴を有する。
項１．式Ｉの化合物：
Ｒ１－ＨＮ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－ｌｌｅ－Ａｉｂ－Ｘ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－ｌｌｅ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｘ２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ２ Ｉ
式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで、－ＮＨ２側鎖基は－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５によって官能化されており、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２は、すべての立体異性体形態のリンカーを表し、
Ｒ５は最大７０個の炭素原子と、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子とを含む部分であり、
Ｘ２０は、Ｇｌｕ及びＡｉｂから選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである、
前記化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項２．ヒトＧＩＰ受容体を活性化することができる、項１に記載の化合物。
項３．ヒトＧＩＰ受容体のアゴニストである、項１～２に記載の化合物。
項４．ヒトＧＩＰ受容体を発現する全細胞のアッセイにおいて、ヒトＧＩＰ受容体を活性化することができる、項１～３に記載の化合物。
項５．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が１０ｐＭ以下である、項１～４に記載の化合物。
項６．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が５ｐＭ以下である、項１～４に記載の化合物。
項７．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が１ｐＭ以下である、項１～４に記載の化合物。
項８．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が０.３６ｐＭ以下である、項１～４に記載の化合物。
項９．ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０がヒトＧＬＰ－１受容体に対するＥＣ５０よりも低い、項１～８に記載の化合物。
項１０．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ受容体－１に対するＥＣ５０が１００ｐＭ以上である、項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
項１１．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ受容体－１に対するＥＣ５０が１０００ｐＭ以上である、項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
項１２．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ受容体－１に対するＥＣ５０が５０００ｐＭ以上である、項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
項１３．ヒト血清アルブミンの非存在下での実施例１０の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ受容体－１に対するＥＣ５０が１００００ｐＭ以上である、項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
項１４．実施例１１の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ受容体－１に対するＥＣ５０が１０ｎＭ以下である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
項１５．実施例１１の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が８ｎＭ以下である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
項１６．実施例１１の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が４.６ｎＭ以下である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
項１７．実施例１１の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が２ｎＭ以下である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
項１８．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に結合するＩＣ５０が１０ｎＭ以下である、項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
項１９．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に結合するＩＣ５０が８ｎＭ以下である、項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
項２０．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に結合するＩＣ５０が５ｎＭ以下である、項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
項２１．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に結合するＩＣ５０が３.１３ｎＭ以下である、項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
項２２．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＩＰ受容体に結合するＩＣ５０が１ｎＭ以下である、項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
項２３．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ－１受容体に結合するＩＣ５０が１０ｎＭ以上である、項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
項２４．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ－１受容体に結合するＩＣ５０が５０ｎＭ以上である、項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
項２５．実施例１２の方法により決定されたように、ｈＧＬＰ－１受容体に結合するＩＣ５０が１００ｎＭ以上である、項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
項２６．生理的ｐＨで高い溶解度を有する、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
項２７．ｐＨ６～８で高い溶解度を有する、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
項２８．２５℃または４０℃、ｐＨ６～８で溶解度が高い、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
項２９．２５℃または４０℃、ｐＨ７.４で溶解度が高い、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物
項３０．少なくとも１ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
項３１．少なくとも５ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
項３２．少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
項３３．少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
項３４．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤の存在下、生理的ｐＨで高い溶解度を有する、項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
項３５．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤の存在下、ｐＨ７～８の酸性範囲の生理的ｐＨで高い溶解度を有する、項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
項３６．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤の存在下、２５℃または４０℃、ｐＨ７.４、生理的ｐＨで高い溶解度を有する、項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
項３７．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下、生理的ｐＨで少なくとも１ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
項３８．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下、生理的ｐＨで少なくとも５ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
項３９．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下、生理的ｐＨで少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの高い溶解度を有する、項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
項４０．溶液中で保存した場合に高い化学的安定性を有する、項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
項４１．高い化学的安定性を有し、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日後に相対純度の損失が２０％以下である、項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
項４２．高い化学的安定性を有し、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日後に相対純度の損失が１５％以下である、項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
項４３．高い化学的安定性を有し、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日後に相対純度の損失が１２％以下である、項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
項４４．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤を含む溶液で保存した場合に高い化学的安定性を有する、項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
項４５．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤の存在下で高い化学的安定性を有し、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日後に相対純度の損失が２０％以下である、項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
項４６．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤の存在下で高い化学的安定性を有し、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日後に相対純度の損失が１５％以下である、項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
項４７．フェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤の存在下で高い化学的安定性を有し、４０℃、ｐＨ７．４の溶液中で２８日後に相対純度の損失が１２％以下である、項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
項４８．物理的安定性が高い、項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
項４９．チオフラビンＴを蛍光プローブとして濃度３ｍｇ／ｍｌで蛍光強度の増加を示さない、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
項５０．チオフラビンＴを蛍光プローブとして濃度３ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６～８の範囲で蛍光強度の増加を示さない、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
項５１．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌで５時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
項５２．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌで１０時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
項５３．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌで３０時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
項５４．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌで４５時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
項５５．チオフラビンＴを蛍光プローブとして濃度３ｍｇ／ｍｌでフェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下で蛍光強度の増加を示さない、項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
項５６．チオフラビンＴを蛍光プローブとして濃度３ｍｇ／ｍｌでｐＨ６～８の酸性範囲、且つフェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下で蛍光強度の増加を示さない、項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
項５７．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌ、且つフェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下で５時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
項５８．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌ、且つフェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下で１０時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
項５９．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌ、且つフェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下で３０時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
項６０．チオフラビンＴを蛍光プローブとして３７℃、ｐＨ７.４、濃度３ｍｇ／ｍｌ、且つフェノール、ｍ－クレゾールなどの抗菌防腐剤存在下で４５時間以内に蛍光強度の増加を示さない、項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
項６１．改善された薬物動態特性を有する、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６２．増加した生体内半減期を有する、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６３．ミニブタで測定した場合に増加した半減期を有する、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６４．カニクイザルで測定した場合に増加した半減期を有する、項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
項６５．本明細書の実施例１４に記載のマウスでの急性試験によって決定されたように、生体内での耐糖能を改善する効果を有する、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
項６６．Ｒ１がＨまたはメチルである、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項６７．Ｒ１がＨである、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項６８．Ｒ１がメチルである、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項６９．Ｒ２がＮＨ２である、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項７０．Ｒ２がＯＨである、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
項７１．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、ＡＥＥＡ、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、｛Ｇｌｙ｝３、Ｎ－ＭｅＧｌｙ、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝２、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は基－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯＯＨを表し、ここでｘは１５から２２までの整数である、
項１～７０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７２．－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５基の鏡像異性形態、Ｓ－またはＲ－鏡像異性体の鏡像異性形態である、項目１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７３．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、｛Ｇｌｙ｝３、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は基－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯＯＨを表し、ここでｘは１５から２２までの整数である、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７４．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、ＡＥＥＡ、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、｛Ｇｌｙ｝３、Ｎ－ＭｅＧｌｙ、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝２、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルを表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７５．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１は、｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、｛Ｇｌｙ｝３、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
前記Ｒ５は１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルを表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７６．［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－、
［２－［メチル－［２－［メチル－［２－［メチル－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－
である、項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７７．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕを表し、
前記Ｒ５は、ペンタデセノイル、ヘプタデセノイル、ノナデカイル、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７８．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕを表し、
前記Ｒ５は、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項７９．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が以下の基：
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、または２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－によって官能化されているＬｙｓを表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項８０．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－によって官能化されているＬｙｓを表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項８１．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕ－を表し、
前記Ｒ５は、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項８２．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
－Ｚ１－Ｚ２－は、ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－ｇＧｌｕ－ｇＧｌｕ－を表し、
前記Ｒ５は、１７－カルボキシ－１－オキソヘプタデシルまたは１９－カルボキシ－１－オキソノナデシルから選択される基を表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項８３．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が以下の基：
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－または
［２－［メチル－［２－［メチル－［２－［メチル－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－
から選択される基によって官能化されているＬｙｓを表し、
Ｒ２はＮＨ２を表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項８４．前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が以下の基：
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
［２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－または
［２－［メチル－［２－［メチル－［２－［メチル－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－
から選択される基によって官能化されているＬｙｓを表し、
Ｒ２はＯＨを表す、
項１～７１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項８５．前記Ｒ１がＨまたはメチルから選択され、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項８６．前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項８７．前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項８８．前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項８９．前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９０．前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９１．前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＧｌｕであり、前記Ｒ２がＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９２．前記Ｒ１がＨまたはメチルから選択され、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９３．前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９４．前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９５．前記Ｒ１がＨであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９６．前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２またはＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９７．前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＮＨ２である、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９８．前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｘ２０がＡｉｂであり、前記Ｒ２がＯＨである、項１～６５及び項７１～８４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項９９．配列番号９～１７の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１００．配列番号４～８及び１８～２０の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０１．配列番号１１及び２０の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０２．配列番号８及び１３の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０３．配列番号４～１０及び１２～１９の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０４．配列番号４～１７の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０５．配列番号４～２０の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０６．配列番号４の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０７．配列番号７の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０８．配列番号９の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
項１０９．項１～１０８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と担体との混合物を含む組成物。
項１１０．項１～１０８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を担体と混合して含む組成物。
項１１１．項１～１０８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と担体との混合物を含む組成物であって、前記組成物が薬学的に許容される組成物であり、前記担体が薬学的に許容される担体である、前記組成物。
項１１２．医療方法に使用するための、項１～１１１のいずれか一項に記載の組成物。
項１１３．ヒト医療の治療方法に使用するための、項１～１１２のいずれか一項に記載の組成物。
項目１１４．炭水化物及び／または脂質代謝障害によって引き起こされる、それに関連する、及び／または付随する疾患または障害の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１１５．高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満及びメタボリックシンドロームの治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１１６．変性疾患の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１１７．神経変性疾患の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１１８．体重増加の防止または体重減少の促進に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１１９．体重に対する観察可能な効果をもたらす食物摂取の減少に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２０．肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、または肥満誘発性睡眠時無呼吸の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２１．メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧、アテロームを引き起こす脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈性心疾患または脳卒中の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２２．２型糖尿病の疾患進行の遅延または予防、メタボリックシンドロームの治療、肥満の治療または過体重の予防、食物摂取量の減少、体重の減少、耐糖能異常（ＩＧＴ）から２型糖尿病への進行の遅延、２型糖尿病からインスリン依存性糖尿病及び脂肪肝への進行の遅延に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２３．耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病前症、空腹時血糖値の上昇（高血糖）、２型糖尿病、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中またはこれらの個々の疾患要素の任意の組み合わせの治療に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２４．食欲制御、食物及びカロリー摂取、体重増加の防止、体重減少の促進、過剰体重の減少、及び病的肥満を含むすべての肥満の治療に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２５．糖尿病及び肥満の同時治療に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２６．肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満誘発性睡眠時無呼吸の治療に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２７．アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２８．高血糖、２型糖尿病及び／または肥満の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１２９．患者の血中グルコースレベル及び／またはＨｂＡ１ｃレベルを低下させるための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１３０．患者の体重を減少させるための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１３１．骨粗鬆症の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１３２．非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１３３．吐き気及び／または嘔吐の治療または予防に使用するための、項１～１１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
項１３４．任意の立体異性体形態の項１～１３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、及び本明細書に記載の方法における前記化合物の使用に関する一連の説明書を含む、キット。
項１３５．１つまたは複数の不活性担体及び／または希釈剤を含む、項１３４に記載のキット。
項１３６．１つまたは複数の不活性担体及び／または希釈剤を含み、１つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物をさらに含む、項１３４に記載のキット。
項１３７．使用のための装置を含む、項１３４～１３６のいずれか一項に記載のキット。
項１３８．注射器、注射ペン、または自動注射器を含む、項１３４～１３７のいずれか一項に記載のキット。
項１３９．前記装置は、医薬組成物とは別に提供するか、または前記医薬組成物があらかじめ充填されている、項１３４～１３８のいずれか一項に記載のキット。
項１４０．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と抗糖尿病剤との組み合わせ。
項１４１．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物とインスリンと及びインスリン誘導体との組み合わせ。
項１４２．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、下記の群：インスリングラルギン（例えば、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））、１００Ｕ／ｍｌを超える濃縮インスリングラルギン、例えば、２７０～３３０Ｕ／ｍｌインスリングラルギンまたは３００Ｕ／ｍｌインスリングラルギン（例えば、Ｔｏｕｊｅｏ（登録商標））、インスリングルリシン（例えば、Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンデテミル（例えば、Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンデグルデク（例えば、ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ（登録商標）、ＩｄｅｇＬｉｒａ（ＮＮ９０６８））、インスリンアスパルト及びインスリンアスパラギン酸製剤（例えば、ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））、基礎インスリン及び類似体（例えば、ＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６、ＮＮ１４３６）、ペグ化インスリンリスプロ（例えば、ＬＹ－２７５５８５）、持効型インスリン（例えば、ＮＮ１４３６、Ｉｎｓｕｍｅｒａ（ＰＥ０１３９）、ＡＢ－１０１、ＡＢ－１０２、Ｓｅｎｓｕｌｉｎ ＬＬＣ）、中間作用型インスリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｎ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｎ）、速効型及び短時間型インスリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｌｉｎｊｅｔａ（登録商標）（ＶＩＡｊｅｃｔ（登録商標））、ＰＨ２０インスリン、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ（登録商標）、プレミックスインスリン、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、インスリンプラスＳｙｍｌｉｎ（登録商標）、ＰＥ－０１３９、ＡＣＰ－００２ハイドロゲルインスリン、及び経口、吸入、経皮、口腔または舌下インスリン（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｆｒｅｚｚａ（登録商標）、インスリンＴｒｅｇｏｐｉｌ、ＴＰＭ－０２インスリン、Ｃａｐｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ｏｒａｌ－ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）経口インスリン、ＯＲＭＤ－０８０１、Ｏｓｈａｄｉ経口インスリン、ＮＮ１９５３、ＮＮ１９５４、ＮＮ１９５６、ＶＩＡｔａｂ（登録商標））から選択される化合物との組み合わせ。
項１４３．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、二官能性リンカーを介してアルブミンまたは別のタンパク質に結合するインスリン誘導体との組み合わせ。
項１４４．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体及びＧＬＰ－１受容体アゴニスト、例えばリキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）（例えばＬｙｘｕｍｉａ（登録商標））、エクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）（例えばエキセンジン－４、組換えエキセンジン－４、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）、エクセナチドＮｅｘＰ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）（例えばＶｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）（例えば、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標））、タソールタスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）（例えば、Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））、ＡＣＰ－００３、ＣＪＣ－１１３４－ＰＣ、ＧＳＫ－２３７４６９７、ＰＢ－１０２３、ＴＴＰ－０５４、エフペグレナチド（ｅｆｐｅｇｌｅｎａｔｉｄｅ）（ＨＭ－１１２６０Ｃ）、ＣＭ－３、ＧＬＰ－１ Ｅｌｉｇｅｎ、ＡＢ－２０１、ＯＲＭＤ－０９０１、ＮＮ９９２４、ＮＮ９９２６、ＮＮ９９２７、ノデクセン（Ｎｏｄｅｘｅｎ）、Ｖｉａｄｏｒ－ＧＬＰ－１、ＣＶＸ－０９６、ＺＹＯＧ－１、ＺＹＤ－１、ＺＰ－３０２２、ＣＡＭ－２０３６、ＤＡ－３０９１、ＤＡ－１５８６４、ＡＲＩ－２６５１、ＡＲＩ－２２５５、エクセナチド－ＸＴＥＮ（ＶＲＳ－８５９）、エクセナチド－ＸＴＥＮ＋グルカゴン－ＸＴＥＮ（ＶＲＳ－８５９＋ＡＭＸ－８０８）及びポリマー結合ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１類似体との組み合わせ。
項１４５．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、デュアルＧＬＰ－１／グルカゴン受容体アゴニスト、例えば、ＢＨＭ－０３４、ＯＡＰ－１８９（ＰＦ－０５２１２３８９、ＴＫＳ－１２２５）、ペガパモデュチド（ｐｅｇａｐａｍｏｄｕｔｉｄｅ）（ＴＴ－４０１／４０２）、ＺＰ２９２９、ＪＮＪ６４５６５１１１（ＨＭ１２５２５Ａ、ＬＡＰＳ－ＨＭＯＸＭ２５）、ＭＯＤ－６０３０、ＮＮ９２７７、ＬＹ－３３０５６７７、ＭＥＤＩ－０３８２、ＭＫ８５２１、ＢＩ４５６９０６、ＶＰＤ－１０７、Ｈ＆Ｄ－００１Ａ、ＰＢ－７１８、ＳＡＲ４２５８９９またはＷＯ２０１４／０５６８７２に開示されている化合物からなる群より選ばれる化合物との組み合わせ。
項１４６．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、デュアルＧＬＰ－１／ＧＩＰアゴニスト、例えば、ＲＧ－７６８５（ＭＡＲ－７０１）、ＲＧ－７６９７（ＭＡＲ－７０９、ＮＮ９７０９）、ＢＨＭ０８１、ＢＨＭ０８９、ＢＨＭ０９８、ＬＢＴ－６０３０、ＺＰ－Ｉ－７０）、ＴＡＫ－０９４、ＳＡＲ４３８３３５、チルゼパチド（Ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ）（ＬＹ３２９８１７６）、またはＷＯ２０１４／０９６１４５、ＷＯ２０１４／０９６１４８、ＷＯ２０１４／０９６１４９、ＷＯ２０１４／０９６１５０及びＷＯ２０２０／０２３３８６に開示されている化合物との組み合わせ。
項１４７．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、トリプルＧＬＰ－１／グルカゴン／ＧＩＰ受容体アゴニスト（例えば、トリプルアゴニスト１７０６（ＮＮ９４２３）、ＨＭ１５２１１）との組み合わせ。
項１４８．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、デュアルＧＬＰ－１Ｒアゴニスト／プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン（ｋｅｘｉｎ）９型（例えば、ＭＥＤＩ－４１６６）との組み合わせ。
項１４９．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、デュアルＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２受容体アゴニスト（例えば、ＺＰ－ＧＧ－７２）との組み合わせ。
項１５０．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、デュアルＧＬＰ－１／ガストリンアゴニスト（例えば、ＺＰ－３０２２）との組み合わせ。
項１５１．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ペプチドＹＹ３－３６（ＰＹＹ３－３６）またはその類似体、及び膵臓ポリペプチド（ＰＰ）またはその類似体（例えば、ＰＹＹ１５６２（ＮＮ９７４７／ＮＮ９７４８））との組み合わせ。
項１５２．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、カルシトニン及びカルシトニン類似体、アミリン及びアミリン類似体（プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）など）、デュアルカルシトニン及びアミリン受容体アゴニスト、例えば、サケカルシトニン（Ｍｉａｃａｌｃｉｃ（登録商標）など）、ダバリンチド（ｄａｖａｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ２３０７）、ミミリン（ｍｉｍｙｌｉｎ）、ＡＭ８３３（ＮＮ９８３８）、ＫＢＰ－０４２、ＫＢＰ－０８８、及びＫＢＰ－０８９、ＺＰ－４９８２／ＺＰ－５４６１、エルカルシトニンからなる群より選択される化合物との組み合わせ。
項１５３．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ－２）、ＧＬＰ－２類似体、及びＧＬＰ－２受容体アゴニスト、例えば、テドゥグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）（Ｇａｔｔｅｘ（登録商標）など）、エルシグルチド（ｅｌｓｉｇｌｕｔｉｄｅ）、グレパグルチド（ｇｌｅｐａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＦＥ－２０３７９９、ＨＭ１５９１０との組合せ。
項１５４．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、グルカゴン受容体アゴニスト（例えば、Ｇ５３０Ｓ（ＮＮ９０３０）、ダシグルカゴン（ｄａｓｉｇｌｕｃａｇｏｎ）、ＨＭ１５１３６、ＳＡＲ４３８５４４、ＤＩＯ－９０１、ＡＭＸ－８０８）またはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニスト（例えば、ＺＰ－Ｉ－９８、ＡＣ１６３７９４）またはアンタゴニスト（例えば、ＧＩＰ（３－３０）ＮＨ２）、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニン（ｘｅｎｉｎ）及びその類似体からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１５５．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ヒト線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）及びその誘導体または類似体、例えばＬＹ２４０５３１９及びＮＮ９４９９またはＦＧＦ２１の他のバリアントとの組合せ。
項１５６．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤との組合せ。
項１５７．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）、Ｋａｚａｎｏ（登録商標））、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｏｎｄｅｒｏ（登録商標）、Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標））、Ｔｒａｙｅｎｔａ（登録商標））、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）、Ｋｏｍｂｏｇｌｙｚｅ ＸＲ（登録商標））、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）、Ｘｅｌｅｖｉａ（登録商標）、Ｔｅｓａｖｅｌ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、Ｖｅｌｍｅｔｉａ（登録商標）、Ｊｕｖｉｓｙｎｃ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ ＸＲ（登録商標））、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｔｅｎｅｌｉａ（登録商標））、トレラグリプチン（ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）（例えば、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、Ｇａｌｖｕｍｅｔ（登録商標））、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、オマリグリプチン（ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ）、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ＤＡ－１２２９、ＭＫ－３１０２、ＫＭ－２２３、ＫＲＰ－１０４、ＰＢＬ－１４２７、ピノフロキサシン塩酸塩、Ａｒｉ－２２４３からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１５８．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤との組合せ。
項１５９．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、カナグリフロジン（Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（例えば、Ｉｎｖｏｋａｎａ（登録商標））、ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（例えば、Ｆｏｒｘｉｇａ（登録商標））、レモグリフロジン（Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、セルグリフロジン（Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（Ｊａｒｄｉａｎｃｅ（登録商標）など）、イプラグリフロジン（Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（Ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エルトゥグリフロジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）／ＰＦ－０４９７１７２９、ＲＯ－４９９８４５２、ベキサグリフロジン（Ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（ＥＧＴ－０００１４４２）、ＳＢＭ－ＴＦＣ－０３９、ヘナグリフロジン（Ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（ＳＨＲ３８２４）、ジャナグリフロジン（Ｊａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（Ｔｉａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＳＴ１９３５、ＪＲＰ４９３、ＨＥＣ－４４６１６からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１６０．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ＳＧＬＴ－１及びＳＧＬＴ－２二重阻害剤（例えば、ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＬＸ－４２１１、ＬＩＫ０６６）、ＳＧＬＴ－１阻害剤（例えば、ＬＸ－２７６１、ミザグリフロジン（Ｍｉｚａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（ＫＧＡ－３２３５））、またはＳＧＬＴ－１阻害剤と抗肥満薬（例えば、回腸胆汁酸移動（ＩＢＡＴ）阻害剤（ＧＳＫ－１６１４２３５及びＧＳＫ－２３３０６７２など））からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１６１．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物とビグアニドとの組合せ。
項１６２．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、メトホルミン、ブホルミン、またはフェンホルミンとの組合せ。
項１６３．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、チアゾリジンジオンとの組合せ。
項１６４．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、グリタゾンからなる群より選択される化合物との組合せ。
項１６５．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ－）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター（例えば、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）（例えば、Ｌｉｐａｇｌｙｎ（登録商標））、ＧＦＴ－５０５）またはＰＰＡＲγ部分アゴニスト（例えば、Ｉｎｔ－１３１）からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１６６．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（例えば、Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ））、メタニル酸（例えば、ナテグリニド（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（Ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（Ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ））からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１６７．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）との組合せ。
項１６８．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＧＳＫ－１２９２２６３、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ－５９７、ＡＲＲＹ－９８１、ＺＹＧ－１９、ＤＳ－８５００、ＨＭ－４７０００、ＹＨ－Ｃｈｅｍ１、ＹＨ１８４２１、ＤＡ－１２４１）との組合せ。
項１６９．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＵＧ－４２４、Ｐ－１７３６、Ｐ－１１１８７、ＪＴＴ－８５１、ＧＷ９５０８、ＣＮＸ－０１１－６７、ＡＭ－１６３８、ＡＭ－５２６２）との組合せ。
項１７０．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ＧＰＲ１２０アゴニスト及びＧＰＲ１４２アゴニストとの組合せ。
項１７１．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、全身性または低吸収性のＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１）アゴニスト（例えば、ＩＮＴ－７７７、ＸＬ－４７５、ＳＢ７５６０５０）との組合せ。
項１７２．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、糖尿病免疫療法薬、例えば、経口Ｃ－Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ－２）アンタゴニスト（ＣＣＸ－１４０、ＪＮＪ－４１４４３５３２など）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ－１β）アンタゴニスト（ＡＣ－２０１など）または経口モノクローナル抗体（ＭｏＡｓ）（例えば、メタロザミド（ｍｅｔｈａｌｏｚａｍｉｄｅ）、ＶＶＰ８０８、ＰＡＺ－３２０、Ｐ－１７３６、ＰＦ－０５１７５１５７、ＰＦ－０４９３７３１９）からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１７３．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、メタボリックシンドローム及び糖尿病の治療のための抗炎症剤（例えば転写因子κＢ阻害剤（Ｔｒｉｏｌｅｘ（登録商標）など））との組合せ。
項１７４．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激剤（例えば、Ｉｍｅｇｌｉｍｉｎ（ＰＸＬ－００８）、Ｄｅｂｉｏ－０９３０（ＭＴ－６３－７８）、Ｒ－１１８）との組合せ。
項１７５．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、１１－β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１－β－ＨＳＤ－１）の阻害剤（例えば、ＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ－４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ－８３２９、ＨＳＤ－０１６、ＢＩ－１３５５８５）との組合せ。
項１７６．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、グルコキナーゼ活性化剤（例えば、ＰＦ－０４９９１５３２、ＴＴＰ－３９９（ＧＫ１－３９９）、ＧＫＭ－００１（ＡＤＶ－１００２４０１）、ＡＲＲＹ－４０３（ＡＭＧ－１５１）、ＴＡＫ－３２９、ＴＭＧ－１２３、ＺＹＧＫ１）との組合せ。
項１７７．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤（プラジガスト（ｐｒａｄｉｇａｓｔａｔ）（ＬＣＱ－９０８）など）、プロテインチロシンホスファターゼ１阻害剤（トロドゥスクミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）など）、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、フルクトース－１，６－ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１７８．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、グルコース輸送体４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト（ＭＫ－４２５６など）との組合せ。
項１７９．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、１つまたは複数の脂質低下剤との組合せ。
項１８０．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）、Ｉｎｅｇｙ（登録商標）、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）など）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｓｏｒｔｉｓ（登録商標）、Ｃａｄｕｅｔ（登録商標））、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標）、Ｓｅｌｉｐｒａｎ（登録商標））、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｉｖａｚｏ（登録商標）、Ｌｉｖａｌｏ（登録商標））、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ（登録商標））、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｌｉｐｏｂａｙ（登録商標））などの３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ－レダクターゼ（ＨＭＧ－ＣｏＡ－レダクターゼ）阻害剤；ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）（例えば、Ｃｅｄｕｒ（登録商標）阻害剤）、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）（例えば、Ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｎ（登録商標））、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（例えば、Ａｎｔａｒａ（登録商標）、Ｌｉｐｏｆｅｎ（登録商標）、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標））、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）（例えば、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｇｅｖｉｌｏｎ（登録商標））、エトフィブラート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、シンフィブラート（ｓｉｍｆｉｂｒａｔｅ）、ロニフィブラート（ｒｏｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ペマフィブラート（ｐｅｍａｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）などのフィブラート；クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）；クロフィブリド（ｃｌｏｆｉｂｒｉｄｅ）；ナイアシン及びその誘導体（例えば、ナイアシン、ナイアシンを含む持続放出製剤）；ナイアシン受容体１アゴニスト（例えば、ＧＳＫ－２５６０７３）；ＰＰＡＲ－δアゴニスト；アセチル－ＣｏＡ－アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、Ｅｚｅｔｒｏｌ（登録商標）、Ｚｅｔｉａ（登録商標）、Ｌｉｐｔｒｕｚｅｔ（登録商標）、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、Ｓ－５５６９７１）；胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミン、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）；回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２３３０６７２、ＬＵＭ－００２）；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤（例えば、ロミタピド（ｌｏｍｉｔａｐｉｄｅ）（ＡＥＧＲ－７３３）、ＳＬｘ－４０９０、グラノタピド（ｇｒａｎｏｔａｐｉｄｅ））；プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）モジュレーター（例えば、アリロクマブ（ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ）（例えば、Ｐｒａｌｕｅｎｔ（登録商標））、エボロクマブ（ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ）（例えば、Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標））、ＬＧＴ－２０９、ＰＦ－０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ－３０６、ＡＬＮ－ＰＣＳ、ＢＭＳ－９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ－３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ－２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ－ＰＣＳＫ９Ｒｘ－２、ＳＸ－ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）；ＬＤＬ受容体アップレギュレーター、例えば、肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト（例えば、エプロチローム（ｅｐｒｏｔｉｒｏｍｅ）（ＫＢ－２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチローム（ｓｏｂｅｔｉｒｏｍｅ）（ＱＲＸ－４３１）、ＶＩＡ－３１９６、ＺＹＴ１）；ＨＤＬ上昇化合物、例えば、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、アンセトラピブ（ＭＫ０８５９）、ダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）、エバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＪＴＴ－３０２、ＤＲＬ－１７８２２、ＴＡ－８９９５、Ｒ－１６５８、ＬＹ－２４８４５９５、ＤＳ－１４４２）；またはＣＥＴＰ／ＰＣＳＫ９二重阻害剤（例えば、Ｋ－３１２）；ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ１）モジュレーター；脂質代謝モジュレーター（例えば、ＢＭＳ－８２３７７８、ＴＡＰ－３０１、ＤＲＬ－２１９９４、ＤＲＬ－２１９９５）；ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤（例えば、ダラプラディブ（ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）、Ｔｙｒｉｓａ（登録商標）、ｖａｒｅｓｐｌａｄｉｂ、ｒｉｌａｐｌａｄｉｂ）；ＡｐｏＡ－Ｉエンハンサー（例えば、ＲＶＸ－２０８、ＣＥＲ－００１、ＭＤＣＯ－２１６、ＣＳＬ－１１２）；コレステロール合成阻害剤（ＥＴＣ－１００２など）；脂質代謝調節剤（ＢＭＳ－８２３７７８、ＴＡＰ－３０１、ＤＲＬ－２１９９４、ＤＲＬ－２１９９５など）、ｏｍｅｇａ－３脂肪酸及びその誘導体（エチルエイコサペンタエン（ＡＭＲ１０１）、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）、ＡＫＲ－０６３、ＮＫＰＬ－６６、ＰＲＣ－４０１６、ＣＡＴ－２００３）からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１８１．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ＨＤＬ上昇化合物、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ（Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、アナセトラピド（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｄ）、ダルセトラピド、エバセトラピド（Ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＪＴＴ－３０２、ＤＲＬ－１７８２２、ＴＡ－８９９５）またはＡＢＣ１調節剤）との組合せ。
項１８２．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、肥満の治療のための１つまたは複数の活性物質との組合せ。
項１８３．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）（例えば、Ｃｙｃｌｏｓｅ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）及びフェンテルミン製剤または組成物（例えば、Ａｄｉｐｅｘ－Ｐ、Ｉｏｎａｍｉｎ、Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）（例えば、Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）（例えば、Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンジメトラジン）ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎ）（例えば、Ａｄｉｐｏｓｔ（登録商標）、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標））、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）及び組成物（例えば、Ｚｙｂａｎ（登録商標）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ ＸＬ（登録商標）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標）、Ｅｍｐａｔｉｃ（登録商標））、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（例えば、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔ）（例えば、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄ）（例えば、Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）などのオピオイド拮抗薬（例えば、Ｎａｌｔｒｅｘｉｎ（登録商標）、ナルトレキソン及びブプロピオン）、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）拮抗薬（例えば、ＴＭ－３８８３７）、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ－８３０２１６、ＡＬＢ－１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体アゴニスト及び部分アゴニスト（例えば、ＡＺＤ－２８２０、ＲＭ－４９３）、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）またはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えば、ベルネペリット（ｖｅｌｎｅｐｅｒｉｔ）、Ｓ－２３４４６２）、ＮＰＹ４アゴニスト（例えば、ＰＰ－１４２０）、β－３－アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチン類似体、セロトニン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト（例えば、ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ、Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）／メトレレプチン（ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ）、セチリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）などのリパーゼ阻害剤（Ｃａｍｅｔｏｒ（登録商標）など）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ｃａｌｏｂａｌｉｎ（登録商標）など）、血管新生阻害剤（ＡＬＳ－Ｌ１０２３など）、ベータヒスチジン（ｂｅｔａｈｉｓｔｉｄｉｎ）及びヒスタミンＨ３アンタゴニスト（ＨＰＰ－４０４など）、ＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉ－関連タンパク質）阻害剤（例えば、ＴＴＰ－４３５）、フルオキセチン（例えば、Ｆｌｕｃｔｉｎｅ（登録商標））、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）（例えば、Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））などのセロトニン再取り込み阻害剤、デュアルまたはトリプル モノアミン取り込み阻害剤(ドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン再取り込み)、例えば、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、テソフェンシン、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ｂｅｌｏｒａｎｉｂ）及び線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）（例えば、ＩＳＩＳ－ＦＧＦＲ４Ｒｘ）またはスタチンターゲティングペプチド－１（例えば、Ａｄｉｐｏｔｉｄｅ（登録商標））に対して生成されたアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群より選択される化合物との組合せ。
項１８４．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む脂肪性肝疾患の治療のための１つまたは複数の活性物質との組合せ。
項１８５．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、インスリン感作物質（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、他のＰＰＡＲモジュレーター（例えば、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、ＩＶＡ－３３７）、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール（ｏｂｅｔｈｉｃｏｌｉｃ）酸（ＩＮＴ－７４７）、ＧＳ－９６７４、ＬＪＮ－４５２、ＥＤＰ－３０５）、ＦＧＦ１９アナログ（例えば、ＮＧＭ－２８２）、ＦＧＦ２１アナログ（ＰＦ－０５２３１０２３）、ＧＬＰ－１類似体（例えば、リラグルチド）、ＳＣＤ１阻害剤（例えば、アラキジルアミドコール（ａｒａｍｃｈｏｌ））、抗炎症化合物（例えば、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５拮抗薬セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ペンタミジンＶＬＸ－１０３）、酸化ストレス低減化合物（例えば、ＡＳＫ１阻害剤ＧＳ－４９９７、ＶＡＰ－１阻害剤（ＰＸＳ－４７２８Ａ）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ））、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ））、ガレクチン－３タンパク質阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１８６．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、高血圧、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症に影響を与える薬物との組合せ。
項１８７．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、一酸化窒素供与体、ＡＴ１拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ（ＡＴ２）受容体拮抗薬（テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）など）（例えば、Ｋｉｎｚａｌ（登録商標）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）（例えば、Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）、Ｂｌｏｐｒｅｓｓ（登録商標））、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）、Ｃｏ－Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｃｏｓａａｒ（登録商標））、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、イルベサルタン）ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）（例えば、Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）、ＣｏＡｐｒｏｖｅｌ（登録商標））、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｖｏｔｕｍ（登録商標））、Ｏｌｍｅｔｅｃ（登録商標））、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、アジルサルタン（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ）（例えば、Ｅｄａｒｂｉ（登録商標））、二重アンジオテンシン受容体遮断薬（二重ＡＲＢ）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥ－２活性化剤、レニン阻害剤、プロレニン阻害剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体（ＥＴ１／ＥＴＡ）遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン酵素阻害薬、α－受容体遮断薬、α－２アドレナリン受容体拮抗薬、β－遮断薬、混合α－／β－遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢｓ）、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼム（ＣＰ－４０４など）の経鼻剤形、デュアルミネラルコルチコイド／ＣＣＢ、中枢作用性降圧薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＡ阻害剤、アンジオペプチド阻害剤、エンケファリナーゼ－ＡＣＥ阻害剤またはエンケファリナーゼ－ＥＣＥ阻害剤などの二重バソペプチド阻害剤、二重作用型ＡＴ受容体－エンケファリナーゼ阻害剤、デュアルＡＴ１／ＥＴＡアンタゴニスト、終末糖化産物（ＡＧＥ）破壊剤、組換えネフリナーゼ、抗ＲＡＡＳ（レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系）ワクチンなどの血圧ワクチン、ＡＴ１－またはＡＴ２－ワクチン、高血圧の薬理ゲノミクスに基づく薬剤、例えば、降圧応答を伴う遺伝子多型のモジュレーター、血小板凝集阻害剤からなる群より選択される化合物との組合せ。
項１８８．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩を、同時に、別々に、または連続して、項１４０～１８７のいずれか一項に記載の１つまたは複数の活性物質と組合せた使用。
項１８９．項１～１３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩を、同時にまたは時間をずらして、項１４０～１８７のいずれか一項に記載の別の活性物質と組合せた使用。
Figure 2023519516000022
Figure 2023519516000023

Claims (21)

  1. 式Ｉの化合物：
    Ｒ１－ＨＮ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－ｌｌｅ－Ａｉｂ－Ｘ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－ｌｌｅ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｘ２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－ｌｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ２ Ｉ
    式中、
    Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、
    Ｘ１４は－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
    －Ｚ１－Ｚ２は、γ－グルタミン酸（ｇＧｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、Ｎ－メチル－グリシン（Ｎ－ＭｅＧｌｙ）、及び８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＥＥＡ）から選択される１～５個のアミノ酸リンカー基を含むすべての立体異性体形態のリンカーを表し、
    Ｒ５は非環式直鎖状または分岐状（Ｃ８～Ｃ３０）飽和または不飽和炭化水素基であり、置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ及び／または－ＣＯ２Ｈで置換されており、
    Ｘ２０は、Ｇｌｕ及びＡｉｂから選ばれるアミノ酸残基を表し、
    Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである、
    前記化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. 前記Ｘ１４は、－ＮＨ２側鎖基が－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基によって官能化されているＬｙｓを表し、ここで、
    Ｚ１は｛ＡＥＥＡ｝２、｛ＡＥＥＡ｝３、｛Ｇｌｙ｝３、｛Ｎ－ＭｅＧｌｙ｝３から選ばれる基を表し、
    Ｚ２はｇＧｌｕまたはｇＧｌｕ－ｇＧｌｕから選択される基を表し、
    前記Ｒ５は基－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯＯＨを表し、ここでｘは１５から２２までの整数である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 前記－Ｚ１－Ｚ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ５基は、
    ［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
    ［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
    ［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
    ［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
    ［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］ブチリル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル－、
    ［２－［［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－または
    ［２－［メチル－［２－［メチル－［２－［メチル－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］－
    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記Ｒ１はＨまたはメチルから選択され、前記Ｘ２０はＧｌｕであり、前記Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  5. 前記Ｒ１はＨまたはメチルから選択され、前記Ｘ２０はＡｉｂであり、前記Ｒ２はＮＨ２またはＯＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  6. 前記Ｒ１はＨであり、前記Ｘ２０はＧｌｕまたはＡｉｂであり、前記Ｒ２はＮＨ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  7. 前記Ｒ１はＨであり、前記Ｘ２０はＧｌｕであり、前記Ｒ２はＮＨ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  8. 前記Ｒ２はＮＨ２を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  9. 前記Ｒ２はＯＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  10. 配列番号４～２０の化合物、及びそれらの塩または溶媒和物から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  11. 前記化合物が配列番号９で表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  12. ヒト医療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に医薬組成物中に活性剤として存在する、請求項１２に記載の使用のための化合物。
  14. 耐糖能障害、インスリン抵抗性、前糖尿病、空腹時血糖値の上昇、高血糖、２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、冠状動脈性心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、またはこれらの個々の疾患要素の任意の組み合わせの治療に使用される、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
  15. 食欲の制御、摂食及びカロリー摂取の制御、体重増加の予防、減量の促進、過剰体重の減少、ならびに病的肥満を含むすべての肥満の治療に使用される、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
  16. 骨粗鬆症の治療または予防のための、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
  17. 悪心及び嘔吐の治療または予防の、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
  18. 糖尿病及び肥満の同時治療のための、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
  19. 患者の血中グルコースレベルを低下させる、及び／または患者のＨｂＡ１ｃレベルを低下させるための、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
  20. 患者の体重を減少させるための、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
  21. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはそれらのいずれかの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、薬剤として使用される医薬組成物。
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