TW201410703A - 艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 - Google Patents

艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 Download PDF

Info

Publication number
TW201410703A
TW201410703A TW102120842A TW102120842A TW201410703A TW 201410703 A TW201410703 A TW 201410703A TW 102120842 A TW102120842 A TW 102120842A TW 102120842 A TW102120842 A TW 102120842A TW 201410703 A TW201410703 A TW 201410703A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ser
lys
group
ala
artificial sequence
Prior art date
Application number
TW102120842A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Haack
Andreas Evers
Michael Wagner
Bernd Henkel
Siegfried Stengelin
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of TW201410703A publication Critical patent/TW201410703A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本發明係關於艾賽那-4胜肽類似物及其醫療用途，例如用於治療代謝症候群之病症，包括糖尿病和肥胖症，以及降低過量食物攝取。

Description

艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物
本發明係關於艾賽那-4胜肽類似物及其醫療用途，例如用於治療代謝症候群之病症，包括糖尿病和肥胖症，以及降低過量食物攝取。
艾賽那-4為一39個胺基酸之胜肽，其係由希拉毒蜥(Heloderma suspectum)的唾腺所產生(Eng,J.等人，J.Biol.Chem.,265：20259-62,1990；Ng,J.等人，J.Biol.Chem.,267：7402-05,1992)。如同GLP-1，艾賽那-4為GLP-1受體之活化劑。不同於GLP-1，艾賽那-4在活體內具有長效的降葡萄糖作用(Eng J.,Diabetes,45(Suppl 2)：152A(abstract 554),1996)。
艾賽那-4之胺基酸序列係如SEQ ID NO：1所示：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2。
GLP-1之胺基酸序列係如SEQ ID NO：2所示：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR。
其作用包括刺激胰島素合成和分泌、抑制升糖素(glucagon)分泌及抑制食物攝取。GLP-1已顯現可降低糖尿病之高血糖。
亦有證據顯示GLP-1和艾賽那-4可降低食物攝取及促進減重(Buse J.B.等人，Lancet,374：39-47,2009)。此效應不僅對糖尿病有利，對於患有肥胖症之病患亦為有利的。此等患有肥胖症的病患具有糖尿病、高血壓、高脂血 症、心血管疾病和肌肉骨骼疾病之高風險。
升糖素為一29-個胺基酸之胜肽，其當循環的葡萄低時，則釋放至血液中。升糖素具有如SEQ ID NO：3所示之胺基酸序列：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT。在低血糖期間，當血液葡萄糖降至正常量以下時，升糖素傳遞訊號至肝臟分解肝糖並釋放葡萄糖，使得血液葡萄糖量升至正常量。低血糖為由於糖尿病而患有高血糖(升高的血液葡萄糖量)病患之胰島素治療常見的副作用。因此，升糖素在葡萄糖調節中最為人認知之角色為抵消胰島素作用及維持血液葡萄糖量。
結合及活化升糖素和GLP-1受體二者(Hjort等人Journal of Biological Chemistry,269,30121-30124,1994)和抑制體重及降低食物攝取之其他胜肽係描述於WO 2011/075393、WO 2011/006497、WO 2011/152181和WO 2011/152182中，其內容係以引用的方式併入本文中。
艾賽那-4促效劑用於治療糖尿病、降低胃蠕動、延緩胃排空和預防高血糖之用途，已有提出(美國專利第5,424,286號、美國專利第6,858,576號、W098/05351)。艾賽那-4促效劑用於降低食物攝取之用途係描述於WO98/30231中，其內容係以引用的方式併入本文中。
艾賽那-4類似物已描述於WO99/43708、W09/035540中，其內容係以引用的方式併入本文中。
本發明係提供具有式(I)之胜肽化合物：R1-Z-R2 (I)其中Z為具有式(II)之胜肽基團X0m-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X 17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-X35-Pro-Pro-Pro-X39-X40n (II)
X0不存在或代表選自Gly之胺基酸殘基，X1代表選自His、D-His和Des-胺基-His之胺基酸殘基，X2代表選自Gly、Ser或功能化-Ser，例如Ser(OCH3)、D-Ser或功能化D-Ser，例如D-Ser(OCH3)、Aib、Ala或D-Ala之胺基酸殘，其中Ser可經其中OH側鏈基團的H係經C1-4烷基，例如甲基取代之功能化，X3代表選自Glu、Gln、His及α-胺基-功能化Gln，例如Gln(α-NHCH3)之胺基酸殘基，其中Gln可經其中α-NH2基團之H係經C1-4烷基，例如甲基取代之功能化，X14代表選自Met、Phe、Aib、Nle或環烷基-Ala，例如環己基(Chx)-Ala、環戊基(Cp)-Ala或環丁基(Cb)-Ala之胺基酸殘基，其中Ala可經其中CH3側鏈基團之H係經C3-8環烷基取代之功能化，X15代表選自Glu或Asp之胺基酸殘基，X16代表選自Ser、Glu和Lys之胺基酸殘基，X17代表選自Arg、Glu、Gln、Aib和Lys之胺基酸殘基，X18代表選自Arg、Ala和Lys之胺基酸殘基，X19代表選自Ala和Val之胺基酸殘基，X20代表選自Gln、Arg、Lys、His和Aib之胺基酸殘基，X21代表選自Asp、Leu和Glu之胺基酸殘基，X28代表選自Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、Glu和Ala之胺基酸殘基，X29代表選自Gly、Ala、D-Ala或Thr之胺基酸殘基，及X35代表選自Ala、Glu、Arg和Lys之胺基酸殘基，X39代表選自Ser之胺基酸殘
具有帶有-NH2基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Lys、Orn、Dab或Dap， 其中-NH2側鏈係視需要功能化，及具有帶有-SH基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Cys，其中-SH側鏈係視需要功能化，及X40代表選自具有帶有-NH2基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Lys、Orn、Dab或Dap，其中-NH2側鏈係視需要功能化，及具有帶有-SH基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Cys，其中-SH側鏈係視需要功能化，R1代表胜肽化合物之N-端基團及選自NH2或單-或雙功能化NH2，R2代表胜肽化合物之C-端基團及係選自(i)OH或功能化OH，及(ii)NH2或單-或雙功能化NH2，m和n在各情況下獨立地係選自0或1或其鹽或溶劑化物其限制條件為不包括艾賽那-4(SEQ ID NO：1)。
本發明化合物典型地為GLP-1及/或升糖素受體促效劑，較佳地GLP-1和升糖素受體雙重促效劑，如藉由觀察其因與至少一種GLP-1以及升糖素的受體結合而能刺激胞內cAMP形成所測定。此等化合物對於GLP1受體可，例如具有低於5nM之EC50值(以如實例中所述之體外細胞分析所測定)，較佳地低於1nM，更佳地低於500pM及甚佳地低於200pM。另外，此等化合物對於升糖素受體可具有低於5nM之EC50值，較佳地低於1nM，更佳地低於500pM及甚佳地低於200pM。再者，此等化合物可具有低於5nM，較佳地低於1nM，更佳地低於500pM及甚佳地低於200pM之GLP1受體的EC50值和升糖素受體的EC50值
另外，本發明化合物在pH 4.5及/或在pH 7.4於25℃下較佳地具有高溶解度(如實例中所述來測定)，較佳地至少0.5mg/ml及更佳地至少1.0 mg/ml。
再者，本發明化合物當在25℃儲存7天時，較佳地具有高安定性(如實例中所述以色層分析所測)，較佳地至少80%，更佳地至少85%的剩餘胜肽量，甚佳地至少90%及甚佳地至少95%的剩餘胜肽量。
較佳地，本發明化合物係包括胜肽基團Z(II)，其為39-41個胺基羧酸之線性序列，特別是藉由胜肽連接之α-胺基羧酸，亦即羧醯胺鍵。
胜肽基團Z具有可變的位置X0、X1、X2、X3、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X28、X29、X35、X39和X40，其在各情況下係獨立地代表如上所述之胺基酸殘基，其限制條件為X0及/或X40可能不存在。在可變位置上的胺基酸殘基較佳地為具有非功能化或功能化之側鏈的α-胺基羧酸殘基。在不可變位置上的胺基酸殘基為胺基羧酸，特別是帶有對應式(II)所指意義之側鏈的L-胺基羧酸。
至少一個在可變位置上的胺基酸殘基係與艾賽那-4(SEQ ID NO.1)之對應的胺基酸殘基不同。此差異可能構成不同側鏈的存在，例如Ser或功能化Ser取代Gly，或功能化側鏈的存在取代非-功能化側鏈，例如N-功能化Lys取代Lys。
R1係代表N-端基團且係選自NH2或單-或雙功能化NH2。術語「單-或雙功能化NH2」就R1係指至少一個NH2的H係經不同的基團取代，例如至高20個或至高30個碳原子及視需要包括雜原子例如鹵基(F、Cl、Br或I)、N、O、S及/或P之有機基團或有機聚合物，特別是親水性有機聚合物。較佳的聚合物為包括至高2000個環氧烷烴基團之(聚)環氧烷烴-基底的聚合物，特別是(聚)環氧乙烷為基底的聚合物。R1之功能性基團的實例有烷基、甲醯基、(聚)烷氧基烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-(聚)烷氧基烷基，其中各烷氧基或烷基可包括1-12個，較佳地1-8個，更佳地1-5個C-原子，且可經鹵基及/或OH取代，其中(聚)烷氧基烷基基團可包括至高2000個環氧 烷烴基團，特別是CH2-CH2-O基團。功能性基團之特定的實例有甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基。
R2係代表胜肽化合物之C-端基團且係選自OH或功能化OH及NH2或單-或雙功能化功能化NH2。術語「功能化OH」和「單-或雙功能化NH2」就R2係指OH基團的H係經不同的基團取代，例如有機基團，或至少一個NH2的H係經不同的基團取代，例如至高30個或至高40個碳原子及視需要包括雜原子例如鹵基(F、Cl、Br或I)、N、O、S及/或P之有機基團或有機聚合物，特別是親水性有機聚合物。較佳的聚合物為包括至高2000個環氧烷烴基團之(聚)環氧烷烴-基底的聚合物，特別是(聚)環氧乙烷為基底的聚合物。R2之功能性基團的實例有式R3-R4之基團，其中R3為伸烷基或(聚)烷氧基-伸烷基，其中各烷氧基和伸烷基可包括1-12個，較佳地1-8個，更佳地1-5個C-原子，並可經鹵基及/或OH取代，其中(聚)烷氧基烷基基團可包括至高2000個環氧烷烴基團，特別是CH2-CH2-O基團，而R4為H、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-C4烷基)、N(C1-4烷基)2、OH、O(C1-4烷基)、SH、S(C1-4烷基)。另一種選擇，胺基基團亦可經OH或NH2功能化。功能性基團的特定實例有2-巰基-乙基、2-第三丁基硫基-乙基、5-羥基-戊基、4-胺基-丁基、5-胺基-戊基或3-{2-[2-(5-胺基-戊氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基。
在一實施例中，N-端基團R1為NH2。在另一實施例中，C-端基團R2為NH2。又在另一實施例中，N-端基團R1和C-端基團R2為NH2。
在另一實施例中，1、2或3個選自X2、X3、X19之胺基酸殘基為與艾賽那-4(SEQ ID NO：1)之對應的胺基酸殘基不同之胺基酸殘基。
又在另一實施例中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個選自X1、X2、X3、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X28、X29、X35和X39之胺基酸殘基為與艾賽那-4(SEQ ID NO：1)之對應的胺基 酸殘基不同之胺基酸殘基。
例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個選自X1、X2、X3、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X28、X29、X35和X39之胺基酸殘基可為與艾賽那-4(SEQ ID NO：1)之對應的胺基酸殘基不同之胺基酸殘基。
在本發明一實施例中，X0不存在。在另一實施例中，X40不存在。又在另一實施例中，X0不存在而X40存在。又在另一實施例中，X0存在而X40不存在。又在另一實施例中，X0存在及X40存在。
若X40不存在，則X39較佳地係代表Ser或帶有非-功能化或功能化-NH2側鏈基團之胺基酸殘基，例如Lys或功能化Lys、Orn、功能化Orn、Dab、功能化Dab、Dap或功能化Dap，更佳地Lys或功能化Lys及甚佳地功能化Lys。
若X40存在，則X39較佳地係代表Ser。若X40存在，其較佳地係代表帶有非-功能化或功能化-NH2側鏈基團之胺基酸殘基，或帶有功能化-SH側鏈基團之胺基酸殘基，例如Lys或功能化Lys、Orn、功能化Orn、Dab、功能化Dab、Dap、功能化Dap或功能化Cys，更佳地Lys或功能化Lys及甚佳地功能化Lys。
帶有-NH2側鏈基團之胺基酸殘基，例如Lys、Orn、Dab或Dap，可經功能化，其中至少一個-NH2側鏈基團之H原子係經-C(O)-R5、-S(O)2-R5或R5取代，較佳地經-C(O)-R5取代，其中R5可為(i)包括至高50個或至高100個碳原子及視需要選自鹵基、N、O、S及/或P之雜原子的基團，及/或(ii)有機聚合物，特別是親水性有機聚合物。較佳的R5基團可包括親脂性基團，例如非環狀直鏈或支鏈C12-30飽和或不飽和烴基基團，及/或環狀飽和、不飽和或芳香基團，例如環己基、苯基、聯苯、基、菲基或萘基，其中非環狀或環狀基團可為未取代或經例如鹵基、-OH及/或CO2H取 代。親脂性基團可藉由連接子與-NH2側鏈基團相連接，例如包括一或多個(例如2個)胺基酸連接基團之連接子，例如γ-胺基丁酸(γ-Abt)、ε-胺基己酸(ε-Ahx)、γ-Glu及/或β-Ala。胺基酸連接基團之特定實例有(β-Ala)1-4、(γ-Glu)1-4、(ε-Ahx)1-4或(γ-Abt)1-4。又另外較佳的R5基團可包括C1-4醯基基團，例如乙醯基。又另外較佳的R5基團可包括至少一個胺基酸殘基，例如γ-Abt、ε-Ahx、γ-Glu及/或β-Ala。較佳的聚合物為(聚)環氧烷烴-基底的聚合物，特別是(聚)環氧乙烷為基底的聚合物，例如包括(CH2-CH2-O)q-R6基團之聚合物，其中q為1-2000而R6為H或C1-4烷基。實例為具有從約1000至高達約100,000Da，例如約2000、約5000、約20,000、約40,000或約80,000Da的平均重量基準分子量之(聚)乙二醇。
帶有-SH側鏈之胺基酸殘基，例如Cys經功能化，其中-SH側鏈基團之H原子係經-Y-R7取代，其中Y為一鍵或硫醇連接基團，例如馬來醯亞胺或乙醯胺基團或硫醇，且R7係代表如上R5所定義之基團。較佳地R7為有機聚合物，特別是如上定義之(聚)環氧乙烷為基底的聚合物。
-C(O)-R5基團之特定較佳的實例係列於下表1中。另外較佳的為立體異構物，特別是這些基團的鏡像異構物，S-或R-鏡像異構物。術語「R」在表1中希望係指胜肽骨架中-C(O)-R5之連接位置，亦即特別是Lys的ε-胺基基團。
在另一實施例中，X14係代表Met或Nle，較佳地Met。
又在另一實施例中，X3係代表Gln，X16係代表Ser，X17係代表Arg，X18係代表Arg，X19係代表Ala，X20係代表Gln及/或X21係代表Asp或Glu。
又在另一實施例中，X2係代表Ser、D-Ser或Aib，較佳地D-Ser或Aib及更佳地D-Ser。
又在另一實施例中，(i)X2係代表D-Ser或Aib而X40為功能化Lys，(ii)X2係代表Ser、D-Ser或Aib，X39為功能化Lys而X40不存在，(iii)X2係代表Ser、D-Ser或Aib，而X40不存在，或(iv)X2係代表Ser、D-Ser或Aib，而X40為功能化Cys。
Lys較佳地，例如係以如上所述之-C(O)R5基團功能化，Cys較佳地，例如係以-Y-R7基團功能化，其中Y為硫醇連接子而R7較佳地為(聚)烷氧基基團，例如(CH2-CH2-O)q-R6基團，其中q為1-2000而R6為H或C1-4烷基。
又在另一實施例中，X15係代表Glu，及/或X16係代表Lys或Ser，及/或X19係代表Ala，及/或X20係代表Lys或Gln，及/或X21係代表Leu或Glu。
又在另一實施例中，1、2、3、4、5或6個，特別是5或6個選自X15、X16、X17、X18、X19、X20和X21之胺基酸殘基，其係與艾賽那-4(SEQ ID NO.1)之對應的胺基酸殘基不同。此實施例特別可與上文所指之位置X15、X16、X17、X18、X19、X20及/或X21的特定胺基酸殘基組合。
又另一實施例係指一群化合物，其中X2=D-Ser；X3=Gln；X14=Met；X15=Asp或Glu； X16=Ser；X17=Arg；X18=Arg或Ala；X19=Ala；X20=Gln或Arg，特別是Gln；X21=Asp或Leu；X28=Asn、Ala、Ser、Lys、Aib或Arg；X29=Gly或D-Ala；X35=Ala；及(i)X39=Ser及X40=Lys、Orn、Dab或Dap，其可在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40=不存在。
又在一較佳的實施例中係指一群化合物，其中X2=D-Ser或Aib；X3=Gln；X14=Met；X15=Asp或Glu；X16=Ser、Glu或Lys；17=Arg；X18=Arg；X19=Ala； X20=Gln或Lys；X21=Asp；X28=Asn、Ser、Lys或Aib；X29=Gly、Thr、Ala或D-Ala；X35=Ala及(i)X39=Ser及X40=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，或(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40不存在。
又另一較佳的實施例係關於一群化合物，其中X2=D-Ser；X3=Gln；X14=Nle,Chx-Ala,Cp-Ala或Cb-Ala；X15=Asp或Glu；X16=Ser；X17=Arg；X18=Arg或Ala；X19=Ala；X20=Gln或Lys；X21=Asp,Glu或Leu；X28=Ala或Ser；X29=Gly；X35=Ala； (i)X39=Ser及X40=Lys、Orn、Dab或Dap，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，或(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40=不存在。
又另一較佳的實施例係關於一群化合物，其中X2=Ser或D-Ser；X3=Gln；X14=Met；X15=Asp或Glu；X16=Ser；X17=Arg；X18=Arg；X19=Ala；X20=Gln；X21=Asp；X28=Asn；X29=Gly；X35=Ala；及(i)X39=Ser及X40=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五醯基胺基)-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能 化或(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40不存在。
又另一較佳的實施例係關於一群化合物，其中X2=Ser或D-Ser；X3=Gln；X14=Met或Nle；X15=Asp或Glu；X16=Ser、Glu或Lys；X17=Arg或Glu；X18=Arg或Ala；X19=Ala；X20=Gln,Arg或Lys；X21=Asp,Glu或Leu；X28=Asn；X29=Gly；X35=Ala；X39=Ser及X40=不存在。
又另一較佳的實施例係關於一群化合物，其中X2=Aib或D-Ser；X3=Gln；X14=Met或Nle；X15=Asp或Glu； X16=Ser、Glu或Lys；X17=Arg、Lys或Gln；X18=Arg或Ala；X19=Ala；X20=Gln或Lys；X21=Asp；X28=Asn、Ala、Aib、Lys、Arg或Ser；X29=Gly、Ala、D-Ala或Thr；X35=Ala；X39=Ser及X40=不存在或Lys。
式(I)之胜肽化合物的特定實例為SEQ ID NO：7-238之化合物以及其鹽類和溶劑化物。
在特定的實施例中，亦即當式(I)化合物係由基因編碼的胺基酸殘基所組成時，本發明進一步係包括編碼該化合物之核酸(其可為DNA或RNA)，包括此核酸之表現載體和含有此核酸或表現載體之宿主細胞。
在另一方面，本發明係提供包括本發明化合物與載體混合之組成物。在較佳的實施例中，此組成物為醫藥上可接受組成物且此載劑為醫藥上可接受的載劑。本發明化合物可為鹽形式，例如醫藥上可接受鹽或溶劑化物，例如水合物。又在另一方面，本發明係提供用於醫療治療方法，特別是人類藥物中之組成物。
在特定的實施例中，核酸或表現載體可用於，例如基因治療中做為治療劑。
式(I)化合物係適合在無另外的治療上有效藥劑下供治療應用。然而，在其他的實施例中，此等化合物係與至少一種另外的治療活性劑共同使用，其可為，例如GLP1化合物及/或胰島素化合物及/或胃腸胜肽。
式(I)化合物特別適合治療或預防有關及/或伴隨碳水化合物及/或脂質代謝障礙所造成的疾病或病症，例如用於治療或預防高血糖、第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、第1型糖尿病、肥胖症和代謝症候群。另外，本發明化合物特別係用於治療或預防退化性疾病，特別是神經退化性疾病。
所述的化合物係應用於(其中包括)預防體重增加或促進減重。「預防」係指當相較於無此治療時，抑制或減少且不一定係指意味完全停止病症。
本發明化合物可使食物攝取降低及/或增加能量消耗，產生體重上的可視效應。
與其在體重上效應無關，本發明化合物對於循環的膽固醇量可具有有利的效應，能降低循環的LDL量及增加HDL/LDL比率。
因此，本發明可直接或間接用於治療任何由體重過重所造成或特徵為體重過重之症狀，例如治療及/或預防肥胖症、病態肥胖、與肥胖有關的發炎、與肥胖有關的膽囊疾病、肥胖引起的睡眠呼吸中止症。其亦可用於治療和預防代謝症候群、糖尿病、高血壓、致動脈粥樣化的血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病或中風。其在這些症狀中之效應可能係由於或與體重有關，或可能與其無關。
較佳的醫療用途包括延緩或防止第2型糖尿病之進程、治療代謝症候群、治療肥胖症或預防過重，用於減少食物攝取、增加能量消耗、降低體重、延緩葡萄糖耐受不良(IGT)至第2型糖尿病的進程；延緩第2型糖尿病至胰島素需求型糖尿病之進程；調節食慾；誘發飽足感；預防成功減重後的再度復胖；治療與過重或肥胖症有關的疾病或狀態；治療貪食症；治療暴食；治療動脈粥樣硬化、高血壓、第2型糖尿病、IGT、血脂異常、冠心病、肝硬化、治療β-阻斷劑中毒，用於抑制胃腸道蠕動，使用例如X-光、CT-和NMR-掃描技術可用於與胃腸道有關的研究。
另外較佳的醫療用途包括治療或預防低血糖、胰島素引發的低血糖、反應性低血糖、糖尿病低血糖、非糖尿病低血糖、空腹低血糖、藥物引發 的低血糖、胃繞道引發的低血糖、懷孕之低血糖、酒精引發的低血糖、胰島素瘤和馮吉爾克氏症(Von Girkes disease)。
另外較佳的醫療用途包括治療或預防退化性病症，特別是神經退化性病症例如阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、運動失調，例如脊髓小腦萎縮症、甘迺迪疾病(Kennedy disease)、肌肉強直症、路易氏體失智症、多發性系統萎縮症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性脊髓側索硬化、脊髓性肌肉萎縮症、普里昂蛋白(prion)有關的疾病，例如賈庫氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)、多發性硬化症、微血管擴張症、巴藤病(Batten disease)、皮質基底核退化、脊髓亞急性聯合變性、脊髓癆(Tabes dorsalis)、泰賽二氏病(Tay-Sachs disease)、中毒性腦病變、嬰兒型雷弗素姆氏病變(infantile Refsum disease)、雷弗素姆氏病變、神經棘細胞症、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、萊姆病(Lyme disease)、約瑟夫病(Machado-Joseph disease)、山德霍夫症(Sandhoff disease)、夏伊-德雷格症後群(Shy-Drager syndrome)、刺蝟搖擺症、蛋白質構象病(proteopathy)、腦β-澱粉樣病變、青光眼之視網膜神經節細胞退化、共核蛋白病變(synucleinopathies)、Tau病變(tauopathies)、額顯葉退化症(FTLD)、失智症、cadasil症候群、帶有澱粉樣病變之遺傳性大腦出血、亞歷山大症(Alexander disease)、seipin蛋白病變(seipinopathies)、家族性澱粉樣多發性神經病變、老年型全身性澱粉樣病變、絲胺酸蛋白酶病變((serpinopathies)、AL(輕鏈)澱粉樣病變(原發型全身性澱粉樣病變)、AH(重鏈)澱粉樣病變、AA(續發性)澱粉樣病變、主動脈中膜澱粉樣病變、ApoAI澱粉樣病變、ApoAII澱粉樣病變、ApoAIV澱粉樣病變、芬蘭型之家族性澱粉樣病變(FAF)、溶菌酶澱粉樣病變、纖維蛋白原澱粉樣病變、透析澱粉樣病變、包涵體肌炎/肌肉病變、白內障、帶有視紫紅質突變之視網膜色素變性、甲狀腺髓質癌、心房澱粉樣病變、垂體催乳素腺瘤、遺傳性角膜格狀失養症、皮膚苔蘚澱粉樣病變、馬洛裡氏小體、角膜乳鐵蛋白澱粉樣病變、肺泡蛋白沉積症、齒源性(平伯氏)腫瘤澱粉樣、囊狀纖維 化、鐮刀型貧血症或重症肌肉病變(CIM)。
本發明之詳細說明 定義
本發明之胺基酸序列包含習用的單一字母碼和天然生成胺基酸之三字母碼，以及一般可接受的用於其他胺基酸之三字母碼，例如Aib(α-胺基異丁酸)、Orn(鳥胺酸)、Dab(2,4-二胺基丁酸)、Dap(2,3-二胺基丙酸)、Nle(正白胺酸)、Abt(γ-胺基丁酸)或Ahx(ε-胺基己酸)。
術語「天然艾賽那-4」係指具有下列序列之天然艾賽那-4：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：(1))。
本發明係提供如上所定義之胜肽化合物。
本發明之胜肽化合物包括線性胺基羧酸骨架，係藉由胜肽，亦即醯胺鍵相連接。除非另有指出，否則較佳地，胺基羧酸為α-胺基羧酸及更佳地L-α-胺基羧酸。胜肽化合物較佳地係包括39-41個胺基羧酸之骨架序列。
胜肽化合物可在其N-端、C-端及/或至少一側鏈上經化學基團功能化(共價連接)。胜肽化合物之N-端可未經修飾，亦即NH2基團或單-或雙功能化NH2基團。
在C-端，胜肽化合物可未經修飾，亦即具有OH基團或經例如NH2基團、單功能化或雙功能化NH2基團修飾。
本發明之胜肽化合物可具有未修飾側鏈或在其中一個側鏈帶有至少一個修飾。
為了避免存疑，在文中所提供的定義中，一般係希望胜肽基團(II)之序列與天然艾賽那-4至少在其中一個容許變異的位置不同。胜肽基團(II)中之胺基酸可考慮以習用N-端至C-端的方向從0至40連續編號。所提及的胜肽基團(II)內之「位置」應據此建立，天然艾賽那-4和其他分子內的位置亦 應如此。
在位置39及/或40以具有反應性側鏈，例如NH2或SH基團之胺基酸取代一或多個天然生成胺基，使其能與功能性基團連接。例如在位置39及/或40之殘基可為Lys、Orn、Dab、Dap或Cys。
胺基酸側鏈可與功能性，例如親脂性醯基基團連接。因此，本發明之胜肽中一或多個所選的胺基酸可在其側鏈帶有共價連附物。在某些情況下，該等連附物可為親脂性的。這些親脂性側鏈連附物具有在活體內降低胜肽清除率之潛在性因而增加彼等在活體內的半衰期。
親脂性連附物可由親脂性基團(其可為支鏈或非支鏈)、脂系或不飽和非環狀基團及/或選自一或數個脂系或不飽和碳環或雜環、芳香縮合或非縮合碳環或雜環之環狀基團，醚鍵、不飽和鍵以及取代基，例如羥基及/或羧基基團所組成。親脂性基團可與胜肽直接連接(烷化、還原性胺化)或在胺基酸於其側鏈帶有胺基之情況下係藉由醯胺鍵或磺醯胺鍵，在胺基酸於其側鏈帶有羥基之情況下係藉由酯鍵，或在胺基酸於其側鏈帶有硫醇基團之情況下係藉由硫醚或硫酯鍵，或其可與經修飾的胺基酸側鏈連接，因而得以藉由鏈接化學(click-chemistry)或麥可添加(Michael-addition)導入親脂性基團。
可與胺基酸側鏈連接之親脂性基團的非限定實例包括脂肪酸，例如C12-30脂肪酸，例如棕櫚酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和油酸，及/或如上述之環狀基團或其衍生物。
在胜肽的胺基酸和親脂性連附物之間可能有一或數個連接子。這些連接子之非限定實例有β-丙胺酸、γ-麩胺酸、γ-胺基丁酸及/或ε-胺基己酸或二胜肽，例如β-Ala-β-Ala及/或γ-Glu-γ-Glu。
因此，側鏈連附物之一非限定實例為與麩胺酸之胺基基團共價連接形成醯胺鍵之棕櫚酸。此經取代的麩胺酸之γ-羧基基團可在胜肽內與離胺酸之側鏈胺基形成醯胺鍵。
在另一方面，本發明係提供包括如文中所述之本發明化合物，或其鹽或溶劑化物與載劑混合之組成物。
本發明亦提供本發明化合物用作醫藥品之用途，特別是用於治療如下所述之症狀。
本發明亦提供一組成物，其中該組成物為一醫藥上可接受組成物，及該載劑為醫藥上可接受載劑。
胜肽合成
熟習技術者了解本發明中所述之各種不同製備胜肽的方法。這些方法包括(但不限於)合成方法和重組基因表現。因此，一製備這些胜肽之方法為在溶液中或固體載體上合成，及隨後分離並純化。一製備胜肽之不同的方法為於其中已導入編碼此胜肽的DNA序列之宿主細胞中表現基因。另一種選擇，基因表現可在無利用細胞系統下進行。上述之方法亦可以任何方式組合。
製備本發明胜肽之較佳的方法為於適合的樹脂上固相合成。固相胜肽合成為一完善的方法(參見例如：Stewart和Young,Solid Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase Peptide Synthesis.A Practical Approach,Oxford-IRL Press,New York,1989)。固相合成係將N-端經保護的胺基酸以其羧基端與惰性的固體載體相連接。此固體載體可為任何能與最初的胺基酸偶合之聚合物，例如三苯甲基樹脂、王氏樹脂(Wang resin)或Rink樹脂，其中羧基基團(或Rink樹脂之羧醯胺)與樹脂之鍵對於酸敏感(當使用Fmoc策略時)。在胜肽合成期間，在用於將α-胺基基團去保護之條件下，聚合物載體必須為穩定的。
在第一個胺基酸已和固體載體偶合後，移除此胺基酸的α-胺基保護基團。然後將剩餘的受保護胺基酸，使用適當的醯胺偶合試劑，例如BOP(苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-)、HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻)或DIC (N,N'-二異丙基碳二亞胺)/HOBt(1-羥基苯并三唑)，依胜序列代表的順序一個接著一個偶合，其中BOP、HBTU和HATU係以三級胺基底來使用。另一種選擇，游離的N-端可用胺基酸以外的基團，例如羧酸功能化。
通常，胺基酸的反應性側鏈基團係以適合的阻斷基團保護。這些保護基團係於所欲的胜肽已合成後移除。其一般係在所欲的產物從樹脂裂解時，於相同的條件下移除。保護基團和導入保護基團之程序可參見Protective Groups in Organic Synthesis,3d ed.,Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Wiley & Sons(New York：1999)。
在某些情況下，可能希望具有側鏈保護基團，其可經選擇性移除同時其他側鏈保護基仍為完整的。在此情況下，游離的功能基可選擇性功能化。例如，離胺酸可以具有非常親和基傾向之ivDde保護基團保護(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)，例如4%肼之DMF(二甲基甲醯胺)溶液。因此，若N-端胺基及所有側鏈功能基係以酸穩定的保護基團保護，則ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧環己-1-亞基)-3-甲基丁基)基團可使用4%肼之DMF溶液選擇性移除及然後可進一步藉由醯化加以修飾。離胺酸另外可與保護的胺基偶合，及然後此胺基酸的胺基可去保護，產生另一個游離胺基基團，其可經醯化或進一步連附其他胺基酸。
最後，將胜肽從樹脂裂解。此項可藉由使用金氏混合液(King’s cocktail)來進行(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。然後，若需要，可用層析將粗物質純化。
效力
如文中所用，術語「效力」或「活體外效力」係以細胞分析就化合物活化GLP-1或升糖素受體之能力做測量。就數字之表示上，係以「EC50值」表示，其為在劑量-反應實驗中引發半數最大反應增加(例如形成胞內cAMP)之化合物濃度。
治療用途
本發明化合物為GLP-1及/或升糖素之受體促效劑(例如「雙重促效劑」)，較佳地GLP-1和升糖素，且可藉由同時治療肥胖症和糖尿病提供以代謝症候群為目標之具吸引力的選擇。
代謝症候群為醫學病症之組合，其，當一起發生時，增加發展成第2型糖尿病之風險，以及動脈粥狀硬化血管疾病，例如心臟疾病和中風。定義代謝症候群之醫學參數包括糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹葡糖升高、胰島素阻抗、尿白蛋白分泌、中央型肥胖、高血壓、升高的三酸甘油酯、升高的LDL膽固醇和降低的HDL膽固醇。
肥胖症為其中過多的體脂肪堆積至可能對健康及預期壽命具有有害效應之程度的醫學症狀，且由於其在成人和小孩中漸增的盛行率，肥胖症已變成現代社會之主要可預防的死亡因素之一。其增加各種其他疾病之可能性，包括心臟疾病、第2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸中止症、特定類型的癌症以及骨性關節炎，且其最常見係由過量食物攝取、能量消耗減少以及遺傳上易罹患性之組合所造成。
糖尿病(Diabetes mellitus)，通常簡稱為糖尿病(diabetes)，為一群代謝性疾病，其中在此人中具有高血糖，因為身體無法產生足夠的胰島素，或因為細胞對所產生的胰島素無反應。最常見的糖尿病類型有：(1)第1型糖尿病，其身體無法產生胰島素；(2)第2型糖尿病，其身體無法恰當地使用胰島素，加上隨著時間胰島素不足量增加，及(3)妊娠糖尿病，其中女性由於懷孕而產生糖尿病。所有的糖尿病型式皆會增加長期併發症之風險，其典型地係在許多年後發生。大多數這些長期的併發症係以血管傷害為基礎，並可分成二類「大血管」疾病，其係由於大血管之動脈粥樣硬化所致，及「微血管」疾病，其係由於小血管損傷所致。大血管疾病症狀之實例有缺血性心臟疾病、心肌梗塞、中風和週邊血管疾病。微血管疾病之實例有糖 尿病視網膜病變、糖尿病腎病變以及糖尿病神經病變。
GLP-1和升糖素之受體二者為G-蛋白偶合受體之B家族成員。其彼此高度相關且不僅共享大量的序列一致性，亦具有類似的配體辨識機制和胞內訊號傳遞路徑。
類似地，胜肽GLP-1和升糖素彼此具有類似長度和高序列一致性區域之高度同源性。二者係由共同的前驅物前升糖素原(preproglucagon)所產生，其係以組織-專一性方式差別處理，例如在小腸的內分泌細胞中產生GLP-1，而在胰小島的α細胞中產生升糖素。
腸促胰島素激素GLP-1係由腸內分泌細胞回應食物所分泌並促進食物-刺激性胰島素分泌。證據顯示，在患有葡萄糖耐受不良和第2型糖尿病的對象中GLP-1分泌減少，然而在這些病患中仍保留對GLP-1之反應性。因此，以GLP-1受體為目標之適合的促效劑提供治療代謝性病症，包括糖尿病之吸引人的方法。GLP-1受體分布廣泛，主要係在胰小島、腦、心臟、腎臟和胃腸道中發現。在胰臟中，GLP-1係以嚴格地胰島素依賴之方式藉由從β細胞增加胰島素分泌來作用。此葡萄糖-依賴性顯示GLP-1受體的活化不太可能會造成低血糖。
在β細胞層級，GLP-1已顯現提高葡萄糖敏感性、新生、增生、胰島素原之轉錄和肥大，以及抗細胞凋亡。其他胰臟以外的GLP-1相關效應包括延緩胃排空、增加飽足、降低食物攝取、降低體重以及神經保護和心血管保護效應。在第2型糖尿病之病患中，此胰臟外的效應，在考量高比率的如肥胖症和心血管疾病之合併症時，可能特別重要。
升糖素為一29個-胺基酸的胜肽激素，其係由胰臟的α細胞所產生並在循環的葡萄低時釋放至血流中。升糖素的重要生理學角色為刺激肝臟中葡萄糖輸出，其乃在活體內維持葡萄糖動態平衡上對胰島素提供主要反調節機制之過程。
然而，升糖素受體亦表現在肝外組織，例如腎、心臟、脂肪細胞、淋 巴母細胞、腦、視網膜、腎上腺和胃腸道，顯現葡萄糖動態平衡以外更廣泛的生理學角色。因此，最近研究已提出升糖素在能量管理上具有治療上正面效應，包括刺激能量消耗和產熱作用、伴隨降低食物攝取和減重。總言之，刺激升糖素受體對於治療肥胖症和代謝症候群可能為有效的。
胃泌酸調節素(oxyntomodulin)為一37個-胺基酸的激素，係由八個包括C-端延伸之升糖素所組成。如同GLP-1和升糖素，其係以前升糖素原預先形成並裂解及以組織-專一性的方式由小腸的內分泌細胞所分泌。胃泌酸調節已知係刺激GLP-1和升糖素之受體且因此為一雙重促效劑之原型。
因GLP-1係以其抗-糖尿病效應著稱，所以GLP-1和升糖素二者係以其食物攝取-抑制效應著稱，且升糖素亦為一額外能量消耗之介質，結合二種激素之活性於一分子中可產生治療代謝症候群，特別是其成員糖尿病和肥胖症之強力藥物為可行的。
因此，本發明化合物可用於治療葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗、糖尿病前期、空腹之葡萄糖增加、第2型糖尿病、高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、周邊動脈疾病、中風或任何這些個別疾病成員之組合。
此外，其可用於控制食慾、飲食和卡洛里攝取、增加能量消耗、預防增重、促進減重、降低過多的體重和整體肥胖症治療，包括並態肥胖症。
可以本發明化合物治療之其他疾病狀態和健康狀況有肥胖症有關的發炎、肥胖症有關的膽疾病和肥胖症引起的睡眠呼吸中止症。
雖然所有這些症狀可能直接或間接與肥胖症有關，但是本發明化合物之效應可全部或部分經由對體重之效應來媒介，或與其無關。
另外，可治療的疾病有神經退化性疾病例如阿茲海默症或帕金森氏症或其他如上所述之退化性疾病。
醫藥組成物
術語「醫藥組成物」係指含有當混合時相容且可投予之成份的混合物。醫藥組成物可包括一或多種藥物。另外，醫藥組成物可包括載劑、溶劑、佐劑、潤滑劑、擴充劑、安定劑和其他組份，無論此等是否被認為具活性或失活的成份。就熟習製備醫藥組成物者之指南可參見，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams & Wilkins。
本發明之艾賽那-4胜肽類似物或其鹽係與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑結合作為醫藥組成物的部分來給藥。「醫藥上可接受載劑」為當與其一起給藥時保留了物質之治療性質的生理學上可接受載劑。標準的可接受醫藥載劑和其調配物已為熟習本項技術者所知並描述於，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams & Wilkins。一示例的醫藥上可接受載劑為生理食鹽水溶液。
可接受醫藥載劑或稀釋劑包括該等用於調配物中，適合口服、直腸、鼻內或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內和經皮)給藥之載劑或稀釋劑。本發明化合物典型地將以非經腸給藥。
術語「醫藥上可接受鹽」係指本發明化合物之鹽類可安全和有效地用於哺乳動物。醫藥上可接鹽類可包括(但不限於)酸加成鹽類和鹼鹽。酸加成鹽之實例括氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸(氫)鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。鹼鹽之實例包括無機陽離子之鹽類，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽類，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽及有機陽離子之鹽類例如胺鹽。醫藥上可接受鹽之另外的實例係描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams & Wilkins或於Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,e.d.P.H.Stahl,C.G.Wermuth,2002年由瑞士蘇黎世Verlag Helvetica Chimica Acta和德國衛因海姆Wiley-VCH聯合出版。
術語「溶劑化物」係指本發明化合物或其鹽類與溶劑分子，例如有機溶劑分子及/或水之複合物。
術語「醫藥上有效量」係指無毒但足以提供所欲效用之化合物量。需要達到所欲生理效用之式I化合物的量係依照許多因子而定。例如所選的特定化合物、希望用途、給藥方法和病患的臨床症狀。適合的「有效量」在任何個別的案例可由熟習本項技術之一般技術者使用例行的實驗來決定。
雖然最適合的給藥模式係依各個別案例中所欲治療的症狀之性質和嚴重度以及各案例中所用的式I化合物之性質而定，但本發明之醫藥組成物為該等適用於非經腸(例如皮下、肌肉內、皮內或靜脈內皮)、口服、直腸、局部和經口(例如舌下)給藥之組成物。
適合的醫藥組成物可為分開單位的形式，例如各含有定義量化合物之膠囊、錠劑和小瓶或安瓶中的散劑；為散劑或顆粒；為水性或非水性之溶液或懸浮液；或水包油或油包水乳液。其可以單位劑量可注射形式來提供，例如筆型之形式。組成物，如已提及的，可藉由任何包括其中讓活性成分和載劑(其可由一或多種另外的成份組成)接觸之步驟的適合醫藥方法來製備。
組合治療
本發明化合物，GLP-1和升糖素受體之雙重促效劑可廣泛地與其他藥學活性化合物組合，例如所有Rote Liste 2012中所提及之藥物，例如2012第12章中所提及之抗糖尿病藥物，Rote Liste 2012第1章中所提及的所有減重劑或胃口抑制劑，Rote Liste 2012第58章中所提及之所有降脂劑，Rote Liste 2012中所提及之所有的抗高血壓劑和腎保護劑，或Rote Liste 2012第36章中所提及之所有利尿劑。
活性成份組合物可特別用於作用之協同改善。其可藉由分開投予活性成份給病患或以其中有多數個活性成份存在於醫藥製備物中之組合產物的 形式來施用。當活性成份係以分開投予活性成份來給藥時，其可同時或連續來進行。
大多數下文所提及之活性成份係揭示於USP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2011中。
其他適合此等組合物之活性物質包括，特別是該等例如就所提及之適應症賦予一或多種活性物質之治療效用，及/或能降低一或多種活性物質之劑量的物質。
適合用於組合之治療劑包括，例如抗糖尿病劑，例如：胰島素和胰島素衍生物，例如：甘精胰島素(Glargin)/Lantus®(參見www.lantus.com)、格魯辛(Glulisin)/Apidra®、地特胰島素(Detemir)/Levemir®、離脯胰島素(Lispro)/Humalog®/Liprolog®、德古胰島素(Degludec)/德古門冬雙胰島素(DegludecPlus)、門冬胰島素(Aspart)、基礎胰島素和類似物(例如LY-2605541、LY2963016)、PEG化離脯胰島素、Humulin®、Linjeta、SuliXen®、NN1045、普蘭林肽加強胰島素(Insulin plus Symlin)、速效和短效胰島素(例如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-003)水凝膠、口服、可吸入、經皮及舌下胰島素(例如Exubera®、Nasulin®、Afrezza、Tregopil、TPM 02、Capsulin、Oral-lyn®、Cobalamin®口服胰島素、ORMD-0801、NN1953、VIAtab)。另外亦包括該等藉由功能性連接子與白蛋白或其他蛋白結合之胰島素衍生物。
GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體促效劑，例如利希拉來(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾賽那肽/艾賽那-4/Byetta/Bydureon/ITCA 650、利拉鲁肽(Liraglutide)/Victoza、司美魯肽(Semaglutide)、他司鲁泰(Taspoglutide)、阿必鲁泰(Albiglutide)、杜拉魯肽(Dulaglutide)、艾賽那-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1 Eligen、ORMD-0901、NN-9924、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、 DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾賽那肽-XTEN和升糖素-Xten。
DPP-4抑制劑，例如：阿格列汀(Alogliptin/)Nesina、利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/翁德羅(Ondero)/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、沙格列汀(Saxagliptin)/昂格莎(Onglyza)、西格列汀(Sitagliptin)/佳糖維(Januvia)/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、維格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、格米列汀(Gemigliptin)、特力列汀(Tenegliptin)、美格列汀(Melogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223。
SGLT2抑制劑，例如：卡格列淨(Canaglifozin)、達格列淨(Dapaglifloxin)、瑞格列淨(Remoglifoxin)、舍格列淨(Sergliflozin)、依帕列淨(Empagliflozin)、Ipraglifloxin、Tofoglifloxin、Iuseoglifloxin、LX-4211、PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、DSP-3235。
雙胍類(例如美福明(Metformin)、丁福明(Buformin)、苯乙雙胍(Phenformin)、噻唑啶二酮類(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、雙重PPAR促效劑(例如阿格列札(Aleglitazar)、莫格他唑(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar))、磺醯脲類(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)/Amaryl、格列齊特(Gliclazide))、美格列奈類(Meglitinides)(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose))、胰澱素(Amylin)和胰澱素類似物(例如普蘭林肽(Pramlintide,Symlin))。
GPR119促效劑(例如GSK-263A、PSN-821、MBX-2982、APD-597)，GPR40促效劑(例如TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
其他適合的組合物質有：Cycloset、11-β-HSD抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡萄糖激酶活化劑(例如TTP-399、AMG-151、TAK-329)、DGAT抑制劑(e.g. LCQ-908)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1之抑制劑(例如曲度奎明(Trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶之抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶之抑制劑、肝糖磷酸化酶之抑制劑、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶之抑制劑、肝糖合成酶激沒之抑制劑、丙酮酸去氫酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑。
一或多種降脂劑亦為適合的組合物質，例如：HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(Simvastatin)、阿伐他汀(Atorvastatin))、纖維酸(例如倍利脂(Bezafibrate)、弗尼利脂(Fenofibrate))、菸酸及其衍生物(例如菸鹼酸)。PPAR-(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑(例如阿格列箚)、PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(Avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝(Ezetimibe))、膽酸結合物質(例如考來烯胺(Cholestyramine))、迴腸膽酸運送抑制劑、MTP抑制劑或PCSK9之調節劑。
HDL-升高化合物例如：CETP抑制劑(例如托徹普(Torcetrapib)、Anacetrapid、Dalcetrapid、Evacetrapid、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1調節劑。
其他適合的組合物質有一或多種治療肥胖症之活性物質，例如：西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奧利司他(Orlistat)、類大麻-1受體之拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體拮抗劑、NPY5或NPY2拮抗劑(例如韋利貝特(Velneperit))、β-3-促效劑、瘦體素(leptin)或瘦體素模擬物、5HT2c受體之促效劑(例如氯卡色林(Lorcaserin))或安非他酮(bupropione)/那曲酮(naltrexone)、安非他酮/唑尼沙胺(zonisamide)、安非他酮/芬他命(phentermine)或普蘭林肽/美曲普汀(metreleptin)之組合物。
其他適合的組合物質有：其他的胃腸胜肽例如YY 3-36肽(PYY3-36)或其類似物、胰多肽(PP)或其類似物。升糖素受體促效劑或拮抗劑、GIP受體促效劑或拮抗劑、飢餓素(ghrelin)拮抗劑或反促效劑、類爪蟾肽(Xenin)及其類似物。
再者，適合的為與影響高血壓、慢性心衰竭或動脈粥樣硬化之藥物的 組合：例如血管緊張素II受體拮抗劑(例如替米沙坦(elmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan))、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用降血壓藥、α-2-腎上腺素受體拮抗劑、中性內肽酶之抑制劑、血小板聚集抑制劑和其他或其組合物。
在另一方面，本發明係關於本發明化合物或其生理上可接受鹽與至少一種上述的活性物質作為組合搭檔之用途，供製備適合治療或預防可藉由與GLP-1和升糖素受體結合，或藉由調節其活性而影響之疾病或症狀的醫藥品。其較佳地為代謝症候群內容中的疾病，特別是上列之疾病或症狀之一，最特別是糖尿病或肥胖症或其併發症。
根據本發明化合物，或其生理上可接受鹽，與一或多種活性物質組合使用可同時、分開或先後進行。
根據本發明化合物，其生理上可接受鹽，與一或多種活性物質組合使用可同時或於錯開的時間來進行，但特別係在短時間間隔內。若其係同時給藥，則係一起給與病患二種活性物質；若其係於錯開的時間使用，則係在一段小於或等於12小時，特別是小於或等於6小時的期間內給予二種活性物質。
因此，在另一方面，本發明係關於包括本發明化合物或此化合物之生理上可接受鹽及至少一種上述活性物質作為組合搭檔，視需要與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起之醫藥品。
本發明化合物或其生理上可接受鹽或溶劑化物以及與其組合之另外的活性物質可共同存在於一調配物中，例如錠劑或膠囊，或分開存在於二種相同或不同調配物，例如所謂的部件套組。
方法 胜肽化合物之通用合成 材料：
使用不同的Rink-醯胺樹脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂)，以0.3-0.4mmol/g範圍內之負載量合成的胜肽醯胺。供應商為默克生科公司(Merck Biosciences)和安捷倫科技公司(Agilent Technologies)。從相同的供應商購買負載量至高1.4mmol/g之2-氯-三苯甲基-氯化聚苯乙烯樹脂並用於肽酸合成。
Fmoc保護的天然胺基酸係購自Protein Technologies、Senn Chemicals、Merck Biosciences、Novabiochem或Iris Biotech公司。整個合成係使用下列標準胺基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。
此外，下列特別的胺基酸係購自上述之相同供應商：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Boc-L-His(Boc)-OH和Boc-L-His(Trt)-OH。
固相胜肽合成係使用標準的Fmoc化學和HBTU/DIPEA活化於Prelude胜肽合成儀(Protein Technologies Inc)上進行。使用DMF作為溶劑。去保護：20%哌啶/DMF進行2 x 2.5min。清洗：7 x DMF。偶合2：5：10 200mM AA/500mM HBTU/2M DIPEA於DMF 2 x進行20min。清洗：5 x DMF。
在其中Lys-側鏈經修飾的案例中，係於對應的位置使用Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH。合成完成後，根據文獻中的程序將ivDde基團移除(s.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)。下列醯化作用係藉由所欲的酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯來處理樹脂或使用偶合劑如HBTU/DIPEA 或HOBt/DIC來進行。
將所有已合成的的胜肽以由82.5% TFA、5%酚、5%水、5%苯基甲基硫醚、2.5% EDT所組成之金氏裂解混合液從樹脂裂解出。然後將粗胜肽以乙醚或異丙醚沉澱，離心及冷凍乾燥。然後以分析式HPLC分析並以ESI質譜檢查。以習用的製備式HPLC純化程序將粗胜肽純化。
分析式HPLC係於帶有Waters XBridge BEH130 3.5μm C18管柱(2.1 x 150mm)之Agilent 1100 Series HPLC系統，在40℃以溶離梯度於0.5mL/min的流速下進行並於215和280nm監看。梯度係設定為10% B至90% B於15min內及然後90% B進行1min或為15% B至50% B於12.5min內及然後50% B至90% B於3min內。緩衝液A=0.1%甲酸之水溶液而B=0.1%甲酸之乙腈溶液。
通用的製備式HPLC純化程序：
粗胜肽係以Äkta純化系統或於Jasco semiprep HPLC系統上純化。依照所欲純化的粗胜肽量，使用不同大小的製備式RP-C18-HPLC管柱和不同的流速。使用乙腈+0.1% TFA(B)以及水+0.1% TFA(A)作為溶離劑。收集含有產物的溶離份並冷凍乾燥，得到純產物。
艾賽那-4類似物之溶解度和安定性試驗
在試驗胜肽批件之溶解度和安定性之前，測定其含量。因此，評估二個參數，其純度(HPLC-UV)和批件的鹽負載量(離子交換樹脂)。因為合成的樹脂含有最初的三氟乙酸陰離子，僅進行陰離子層析。然後以胜肽相關雜質係在與目標胜肽相同的UV-吸收率下偵測，以及樣本中無陽離子存在的假設為基礎，計算含量。
對於溶解度試驗，目標濃度為1.0mg/mL純化合物。因此，固體樣本之溶液係以之前測定的含量為基礎，以帶有1.0mg/mL化合物濃度之不同 的緩衝系統來製備。輕度震盪2h後從上清液，進行HPLC-UV，該上清液係於4000rpm離心20min所得來。然後藉由與溶於純水或可變乙腈量(光學對照，所有的化合物皆溶解)之濃度2mg/mL的胜肽儲存溶液所得來的UV波峰面積相比較。此分析亦作為安定性試驗之t0。
就安定性試驗，係將用於溶解度所得來的上清液等份於25℃儲存7天。該段時間過後，將樣本於4000rpm離心20min並以HPLC-UV分析上清液。
就測定剩餘的胜肽量，目標化合物於t0和t7之波峰作比較，依照下列方程式產生「%剩餘胜肽」
%剩餘胜肽=[(t7胜肽波鋒面積)x 100]/t0胜肽波鋒面積.
可溶性降解產物之量係將所有觀察到雜質波峰總面積減去t0時所有觀察到的波峰總面積之比較來計算(亦即測定新形成的胜肽-相關種類之量)。此值係依照下列方程式，以相對於t0時之最初胜肽量的百分率來表示：%可溶性降解產物={[(t7雜質總面積)-(t0雜質總面積)]x 100}/t0胜肽波鋒面積
依照下列方程式，100%對「剩餘胜肽%」與「可溶性降解產物%」總合之差係反應因壓力條件而不可溶之胜肽量
沉澱%=100-([剩餘胜肽%]+[可溶性降解產物%])
此沉澱包括已藉由離心從分析中移除之不可溶降解產物、聚合物及/或纖維。
陰離子層析
儀器：Dionex ICS-2000，預柱/管柱：Ion Pac AG-18 2 x 50mm(Dionex)/AS18 2 x 250mm(Dionex)，溶離劑：氫氧化鈉水溶液，流速：0.38mL/min，梯度：0-6min：22mM KOH，6-12min：22-28mM KOH，12-15min：28-50mM KOH，15-20min：22mM，抑制器：ASRS 300 2mm，偵測：傳導率。
HPLC-UV
儀器：Agilent 1100，管柱：X-Bridge C18 3.5μm 2,1 x 150mm(Waters)，溶離劑：A：H20+500ppm TFA/B：甲醇，流速：0.55mL/min，梯度：0-5min：10-60% B；5-15min：60-99% B；偵測：214nm。
GLP-1受體和升糖素受體功效之體外細胞分析
化合物對二種受體之促效性係藉由功能性分析測量穩定表現人類GLP-1或升糖素受體之HEK-293細胞的cAMP反應。
細胞的cAMP含量係使用Cisbio公司的套組(型號：62AM4PEC)以HTRF(均相時間差螢光)為基準所測定。就製備，係將細胞分入T175培養燒瓶中並於培養基(DMEM/10% FBS)中使其生長至隔夜到達近乎全滿。然後移除培養基並以無鈣和鎂的PBS清洗細胞，接著以accutase(Sigma-Aldrich公司，型號A6964)進行蛋白酶處理。清洗脫附的細胞並再懸浮於分析緩衝液中(1 x HBSS；20mM HEPES,0.1% BSA,2mM IBMX)以及測定細胞密度。然後將其稀釋至400000細胞/ml並將25μl-等份分散於96-孔盤之孔槽中。就測定，係將25μl試驗化合物之分析緩衝液加到孔槽中，接著於室溫培養30分鐘。加入以解離緩衝液稀釋之HTRF試劑(套組組份)後，將此盤培養1hr，接著於665/620nm測量螢光。活體外促效劑之功效係藉由測定造成50%最大反應之活化的濃度(EC50)來量化。
對雌性飲食-引發肥胖的C57BL/6NCrl小鼠(9個月高脂飲食)血糖之艾賽那-4類似物的單一皮下治療
將雌性C57BL/6NCrl小鼠分組豢養(n=8)並任意給予高脂飲食和水。在將媒劑(磷酸緩衝溶液)或艾賽那-4類似物(例如SEQ ID NO：(7))(100μg/kg溶於磷酸緩衝液)給予(s.c.)飼養的DIO小鼠之前，採集最初的血液樣 本。投予的量為5mL/kg。在實驗期間給予動物高脂飲食和水，在血液採樣之所有的時間點皆測定食物消耗量。血糖量係於t=0.5h、t=1h、t=2h、t=4h、t=6h、t=8h和t=24h時測量。血液採樣係以無麻醉尾部切口來進行。
統計分析係以Everstat 6.0藉由重複測量雙因子ANOVA和Dunnetts事後分析(post-hoc analyses)來進行。在p<0.05程度時，係視為統計上顯著的差異。
小鼠之胃排空和小腸通過
使用體重介於20至30g的雌性NMRI-小鼠。讓小鼠適應豢養環境至少一週。
讓小鼠禁食至隔夜，而水仍隨時可取得。在研究當天，將小鼠秤重，單獨關於籠中並餵食500mg飼料30min，同時移除水。在30分鐘餵食終了時，將剩餘的飼料移除並秤重。60min後，將一有色、無卡路里的食團經由管餵滴注至胃中。當給予有色食團時，在對照組中係以皮下給予試驗產物或其媒劑，以達到Cmax。另再30min後，將動物處死並製備胃和小腸。將填滿的胃秤重、排空，小心的清潔並乾燥和秤重。所計算的胃含量係表示胃排空程度。在無強力下將小腸弄直並測量長度。然後測量從腸道的胃開始至最遠傳送的小腸內容物團之頂端的距離。小腸通過係以後者距離和小腸總長度之百分比關係來表示。
統計分析係以Everstat 6.0藉由學生T-試驗來進行。在p<0.05程度時，係視為統計上顯著的差異。
小鼠食物攝取之自動評估
使用體重介於20至30g的雌性NMRI-小鼠。在同時記錄基礎數據時，讓小鼠適應豢養環境至少一週並至少一天單獨關在評估設備的籠中。在研 究當天，將試驗產物以皮下投予接近熄燈期(12h熄燈)及之後直接開始評估食物消耗。評估包括於22小時內持續監看(每30min)。可能在數天內重複此程序。限制評估22小時之實際理由為讓動物再秤重、重新填裝飼料和水及程序間的藥物投予。結果可以22小時內累積的數據或分成30min間隔來評估。
統計分析係以Everstat 6.0藉由重複測量之雙因子ANOVA和Dunnetts事後分析(post-hoc analyses)來進行。在p<0.05程度時，係視為統計上顯著的差異。
圖1：皮下給予化合物SEQ ID NO：(7)對飲食引發肥胖的雌性C57BL/6NCrl小鼠(9個月高脂飲食)之血糖的效應。數據為平均值+SEM.*p<0.05。
圖2：皮下給予化合物SEQ ID NO：(7)對NMRI-小鼠之胃排空的效應。數據為平均值+SEM。
圖3：皮下給予化合物SEQ ID NO：(7)對NMRI-小鼠之腸蠕動的效應。數據為平均值+SEM.*p<0.0001。
圖4：皮下給予化合物SEQ ID NO：(7)對雌性NMRI-小鼠之22-小時食物攝取的效應。數據為平均值+SEM.*p<0.05。
實例
本發明進一步係以下列實例來說明。
實例1： 合成SEQ ID NO：(4)
此固相合成係於負載量0.38mmol/g，75-150μm來自Agilent Technologies公司之Rink-樹脂上進行。Fmoc-合成策略係以HBTU/DIPEA-活化來施行。以金氏混合液(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)從樹脂裂解胜肽。將粗產物經由製備式HPLC於Waters管柱上(XBridge,BEH130,Prep C18,5μM)使用乙腈/水梯度(二種緩衝液皆含0.1% TFA)加以純化。
最後，以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4188.5g/mol；M.W.(實測)=4188.6g/mol。
實例2：
合成SEQ ID NO：(5)
固相合成係於Novabiochem Rink-醯胺樹脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂)，100-200網眼，負載0.34mmol/g進行。Fmoc-合成策略係以HBTU/DIPEA-活化來施行。以金氏混合液(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)從樹脂裂解胜肽。將粗產物經由製備式HPLC於Waters管柱上(Sunfire,Prep C18)使用乙腈/水梯度(二種緩衝液皆含0.1% TFA)加以純化。
最後，以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4259.6g/mol；M.W.(實測)=4259.0g/mol。
實例3：
合成SEQ ID NO：(6)
如實例2中所述進行合成和純化。在固相合成法中，在位置39使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH及在位置1使用Boc-His(Boc)-OH。根據文獻，從樹脂上的胜肽列解ivDde-基團(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)。之後將Palm(γOSu)(αOtBu)Glu與游離的胺基-基團偶合。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4626.2g/mol；M.W.(實測)=4626.2g/mol。
實例4：
合成SEQ ID NO：(7)
如實例2中所述進行合成和純化。在固相合成法中，在位置 40使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH及在位置1使用Boc-His(Boc)-OH。根據文獻，從樹脂的胜肽列解ivDde-基團(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)。之後將Palm(γOSu)(αOtBu)Glu與游離的胺基-基團偶合。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4713.3g/mol；M.W.(實測)=4712.7g/mol。
實例5：
合成SEQ ID NO：(8)
用於合成之樹脂係購自Iris Biotech(1-胺基-乙烷-2-硫醇(半胱胺)-Mmt樹脂；0.4mmol/g；200-400網眼)。以此樹脂合成胜肽，裂解和純化係如實例1所述來進行。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4277.8g/mol；M.W.(實測)=4277.5g/mol。
實例6：
合成SEQ ID NO：(9)
如實例1中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4217.6g/mol；M.W.(實測)=4217.1g/mol。
實例7：
合成SEQ ID NO：(10)
如實例1中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4218.6g/mol；M.W.(實測)=4218.1g/mol。
實例8：
合成SEQ ID NO：(11)
如實例1中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4187.6g/mol；M.W.(實測)=4187.2g/mol。
實例9：
合成SEQ ID NO：(12)
如實例1中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4186.7g/mol；M.W.(實測)=4186.6g/mol。
實例10：
合成SEQ ID NO：(13)
如實例1中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4271.8g/mol；M.W.(實測)=4272.0g/mol。
實例11：
合成SEQ ID NO：(14)
如實例1中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4215.6g/mol；M.W.(實測)=4215.5g/mol。
實例12：
合成SEQ ID NO：(15)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4273.7g/mol；M.W.(實測)=4273.5g/mol。
實例13：
合成SEQ ID NO：(16)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4273.7g/mol；M.W.(實測)=4273.6g/mol。
實例14：
合成SEQ ID NO：(17)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4246.6g/mol；M.W.(實測)=4246.4g/mol。
實例15：
合成SEQ ID NO：(18)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4159.6g/mol；M.W.(實測)=4159.1g/mol。
實例16：
合成SEQ ID NO：(19)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4258.7g/mol；M.W.(實測)=4258.5g/mol。
實例17：
合成SEQ ID NO：(20)
如實例3中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4626.2g/mol；M.W.(實測)=4626.2g/mol。
實例18：
合成SEQ ID NO：(21)
如實例3中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4497.1g/mol；M.W.(實測)=4497.1g/mol。
實例19：
合成SEQ ID NO：(22)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4130.6g/mol；M.W.(實測)=4130.0g/mol。
實例20：
合成SEQ ID NO：(23)
如實例1中所述進行合成和純化。在固相合成法中，係使用位置1 Fmoc-D-His(Trt)-OH。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4217.6g/mol；M.W.(實測)=4217.5g/mol。
實例21：
合成SEQ ID NO：(24)
如實例1中所述進行合成和純化。在固相合成法中，係使用位置1 Des-胺基His(Trt)-OH。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4202.6g/mol；M.W.(實測)=4202.5g/mol。
實例22：
合成SEQ ID NO：(25)
如實例1中所述進行合成和純化。在固相合成法中，在位置3使用N-甲基化Gln，此方法因此係描述於文獻中(E.Biron,J.Chatterjee,H.Kessler,J.Peptide Sci.12,2006,213-219)。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4231.6g/mol；M.W.(實測)=4231.5g/mol。
實例23：
合成SEQ ID NO：(26)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4584.2g/mol；M.W.(實測)=4583.5g/mol。
實例24：
合成SEQ ID NO：(27)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4743.3g/mol；M.W.(實測)=4742.6g/mol。
實例25：
合成SEQ ID NO：(28)
如實例1中所述進行合成和純化。在固相合成法中，在位置2係使用Fmoc-Ser(Me)-OH。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4231.7g/mol；M.W.(實測)=4231.4g/mol。
實例26：
合成SEQ ID NO：(29)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4226.6g/mol；M.W.(實測)=4226.0g/mol。
實例27；
合成SEQ ID NO：(30)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4217.6g/mol；M.W.(實測)=4217.0g/mol。
實例28：
合成SEQ ID NO：(31)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4245.7g/mol；M.W.(實測)=4245.2g/mol。
實例29：
合成SEQ ID NO：(32)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4259.7g/mol；M.W.(實測)=4259.0g/mol。
實例30：
合成SEQ ID NO：(33)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4289.7g/mol；M.W.(實測)=4289.0g/mol。
實例31：
合成SEQ ID NO：(34)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4231.7g/mol；M.W.(實測)=4231.0g/mol。
實例32：
合成SEQ ID NO：(35)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4215.7g/mol；M.W.(實測)=4215.2g/mol。
實例33：
合成SEQ ID NO：(36)
此胜肽可經由製備式HPLC從實例5中所得到的粗產物分離出。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4333.9g/mol；M.W.(實測)=4333.6g/mol。
實例34：
合成SEQ ID NO：(37)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4231.6g/mol；M.W.(實測)=4231.0g/mol。
實例35：
合成SEQ ID NO：(38)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4171.5g/mol；M.W.(實測)=4171.0g/mol。
實例36：
合成SEQ ID NO：(39)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4201.6g/mol；M.W.(實測)=4201.0g/mol。
實例37：
合成SEQ ID NO：(40)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4201.6g/mol；M.W.(實測)=4201.0g/mol。
實例38：
合成SEQ ID NO：(41)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4174.6g/mol；M.W.(實測)=4174.1g/mol。
實例39：
合成SEQ ID NO：(42)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4188.6g/mol；M.W.(實測)=4188.4g/mol。
實例40：
合成SEQ ID NO：(43)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4233.6g/mol；M.W.(實測)=4233.1g/mol。
實例41：
合成SEQ ID NO：(44)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4215.7g/mol；M.W.(實測)=4215.2g/mol。
實例42：
合成SEQ ID NO：(45)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4185.6g/mol；M.W.(實測)=4185.2g/mol。
實例43：
合成SEQ ID NO：(46)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4201.6g/mol；M.W.(實測)=4201.0g/mol。
實例44：
合成SEQ ID NO：(47)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4173.6g/mol；M.W.(實測)=4173.0g/mol。
實例45：
合成SEQ ID NO：(48)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4242.7g/mol；M.W.(實測)=4242.1g/mol。
實例46：
合成SEQ ID NO：(49)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4300.8g/mol；M.W.(實測)=4300.1g/mol。
實例47：
合成SEQ ID NO：(50)
用於合成之樹脂係購自Iris Biotech(5-胺基-丙醇2-氯三苯甲基樹脂；0.6mmol/g；200-400網眼)。以此樹脂合成胜肽，裂解和純化係如實例1所述來進行。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4303.8g/mol；M.W.(實測)=4303.5g/mol。
實例48：
合成SEQ ID NO：(51)
如實例3中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4626.2g/mol；M.W.(實測)=4625.8g/mol。
實例49：
合成SEQ ID NO：(52)
如實例3中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4624.3g/mol；M.W.(實測)=4623.5g/mol。
實例50：
合成SEQ ID NO：(53)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4187.6g/mol；M.W.(實測)=4187.0g/mol。
實例51：
合成SEQ ID NO：(54)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4187.6g/mol；M.W.(實測)=4187.0g/mol。
實例52：
合成SEQ ID NO：(55)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4217.6g/mol；M.W.(實測)=4217.0g/mol。
實例53：
合成SEQ ID NO：(56)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4159.6g/mol；M.W.(實測)=4159.2g/mol。
實例54：
合成SEQ ID NO：(57)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4189.5g/mol；M.W.(實測)=4189.0g/mol。
實例55：
合成SEQ ID NO：(58)
如實例2中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4214.7g/mol；M.W.(實測)=4214.1g/mol。
實例56：
合成SEQ ID NO：(59)
如實例2中所述進行合成和純化。在固相合成法中，位置40係使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH及位置1係使用Boc-His(Boc)-OH。根據文獻從樹脂上的胜肽裂解ivDde-group(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)。之後將Palm(γOSu)(αOtBu)Glu與游離的胺基-基團偶合。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4711.4g/mol；M.W.(實測)=4710.6g/mol。
實例57：
合成SEQ ID NO：(60)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4670.3g/mol；M.W.(實測)=4669.6g/mol。
實例58：
合成SEQ ID NO：(61)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4727.4g/mol；M.W.(實測)=4726.6g/mol。
實例59：
合成SEQ ID NO：(62)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4725.4g/mol；M.W.(實測)=4724.7g/mol。
實例60：
合成SEQ ID NO：(63)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4684.3g/mol；M.W.(實測)=4683.7g/mol。
實例61：
合成SEQ ID NO：(64)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4741.4g/mol；M.W.(實測)=4740.7g/mol。
實例62：
合成SEQ ID NO：(65)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4686.3g/mol；M.W.(實測)=4685.7g/mol。
實例63：
合成SEQ ID NO：(66)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4727.4g/mol；M.W.(實測)=4726.8g/mol。
實例64：
合成SEQ ID NO：(67)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4727.4g/mol；M.W.(實測)=4726.8g/mol。
實例65：
合成SEQ ID NO：(68)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4727.4g/mol；M.W.(實測)=4726.7g/mol。
實例66：
合成SEQ ID NO：(69)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4754.4g/mol；M.W.(實測)=4753.8g/mol。
實例67：
合成SEQ ID NO：(70)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4755.4g/mol；M.W.(實測)=4754.8g/mol。
實例68：
合成SEQ ID NO：(71)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4757.4g/mol；M.W.(實測)=4757.0g/mol。
實例69：
合成SEQ ID NO：(72)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4684.3g/mol；M.W.(實測)=4683.8g/mol。
實例70：
合成SEQ ID NO：(73)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4698.4g/mol；M.W.(實測)=4697.9g/mol。
實例71：
合成SEQ ID NO：(74)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4771.4g/mol；M.W.(實測)=4771.0g/mol。
實例72：
合成SEQ ID NO：(75)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4769.4g/mol；M.W.(實測)=4769.0g/mol。
實例73：
合成SEQ ID NO：(76)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4783.5g/mol；M.W.(實測)=4782.9g/mol。
實例74：
合成SEQ ID NO：(77)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4741.4g/mol；M.W.(實測)=4740.9g/mol。
實例75：
合成SEQ ID NO：(78)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4700.3g/mol；M.W.(實測)=4699.8g/mol。
實例76：
合成SEQ ID NO：(79)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4597.3g/mol；M.W.(實測)=4596.8g/mol。
實例77：
合成SEQ ID NO：(80)
如實例3中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4611.3g/mol；M.W.(實測)=4610.5g/mol。
實例78：
合成SEQ ID NO：(81)
如實例3中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4482.2g/mol；M.W.(實測)=4481.5g/mol。
實例79：
合成SEQ ID NO：(82)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4757.4g/mol；M.W.(實測)=4756.6g/mol。
實例80：
合成SEQ ID NO：(83)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4742.3g/mol；M.W.(實測)=4741.4g/mol。
實例81：
合成SEQ ID NO：(84)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4728.4g/mol；M.W.(實測)=4727.6g/mol。
實例82：
合成SEQ ID NO：(85)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4599.3g/mol；M.W.(實測)=4598.5g/mol。
實例83：
合成SEQ ID NO：(86)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4974.7g/mol；M.W.(實測)=4974.0g/mol。
實例84：
合成SEQ ID NO：(87)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4666.3g/mol；M.W.(實測)=4665.5g/mol。
實例85：
合成SEQ ID NO：(88)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4686.3g/mol；M.W.(實測)=4685.7g/mol。
實例86：
合成SEQ ID NO：(89)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4672.3g/mol；M.W.(實測)=4671.5g/mol。
實例87：
合成SEQ ID NO：(90)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4658.2g/mol；M.W.(實測)=4657.4g/mol。
實例88：
合成SEQ ID NO：(91)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4726.4g/mol；M.W.(實測)=4725.7g/mol。
實例89：
合成SEQ ID NO：(92)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4827.5g/mol；M.W.(實測)=4826.8g/mol。
實例90：
合成SEQ ID NO：(93)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4748.3g/mol；M.W.(實測)=4747.6g/mol。
實例91：
合成SEQ ID NO：(94)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4619.2g/mol；M.W.(實測)=4618.6g/mol。
實例92：
合成SEQ ID NO：(95)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4706.3g/mol；M.W.(實測)=4705.6g/mol。
實例93：
合成SEQ ID NO：(96)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4664.3g/mol；M.W.(實測)=4663.6g/mol。
實例94：
合成SEQ ID NO：(97)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4829.4g/mol；M.W.(實測)=4828.9g/mol。
實例95：
合成SEQ ID NO：(98)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4713.4g/mol；M.W.(實測)=4712.8g/mol。
實例96：
合成SEQ ID NO：(99)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4655.8g/mol；M.W.(實測)=4656.3g/mol。
實例97：
合成SEQ ID NO：(100)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4626.3g/mol；M.W.(實測)=4625.8g/mol。
實例98：
合成SEQ ID NO：(101)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4555.2g/mol；M.W.(實測)=4555.1g/mol。
實例99：
合成SEQ ID NO：(102)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4657.3g/mol；M.W.(實測)=4657.8g/mol。
實例100：
合成SEQ ID NO：(103)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4615.2g/mol；M.W.(實測)=4614.5g/mol。
實例101：
合成SEQ ID NO：(104)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4799.4g/mol；M.W.(實測)=4799.0g/mol。
實例102：
合成SEQ ID NO：(105)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4374.8g/mol；M.W.(實測)=4374.3g/mol。
實例103：
合成SEQ ID NO：(106)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4532.0g/mol；M.W.(實測)=4531.4g/mol。
實例104：
合成SEQ ID NO：(107)
如實例4中所述進行合成和純化。以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4761.3g/mol；M.W.(實測)=4760.6g/mol。
同樣地，合成下列化合物：
實例105：
合成SEQ ID NO：(108)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4614.2g/mol；M.W.(實測)=4613.2g/mol。
實例106：
合成SEQ ID NO：(109)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4572.1g/mol；M.W.(實測)=4571.2g/mol。
實例107：
合成SEQ ID NO：(110)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4614.2g/mol；M.W.(實測)=4614.0g/mol。
實例108：
合成SEQ ID NO：(111)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4528.1g/mol；M.W.(實測)=4527.6g/mol。
實例109：
合成SEQ ID NO：(112)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4526.2g/mol；M.W.(實測)=4525.6g/mol。
實例110：
合成SEQ ID NO：(113)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4612.3g/mol；M.W.(實測)=4611.6g/mol。
實例111：
合成SEQ ID NO：(114)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4570.2g/mol；M.W.(實測)=4569.5g/mol。
實例112：
合成SEQ ID NO：(115)
以LC-MS確認純化胜肽之分子量。M.W.(理論)=4571.2g/mol；M.W.(實測)=4569.5g/mol。
以類似方式，可合成下列胜肽：
實例113：
SEQ ID NO：(116)
實例114：
SEQ ID NO：(117)
實例115：
SEQ ID NO：(118)
實例116：
SEQ ID NO：(119)
實例117：
SEQ ID NO：(120)
實例118：
SEQ ID NO：(121)
實例119：
SEQ ID NO：(122)
實例120：
SEQ ID NO：(123)
實例121：
SEQ ID NO：(124)
實例122：
SEQ ID NO：(125)
實例123：
SEQ ID NO：(126)
實例124：
SEQ ID NO：(127)
實例125：
SEQ ID NO：(128)
實例126：
SEQ ID NO：(129)
實例127：
SEQ ID NO：(130)
實例128：
SEQ ID NO：(131)
實例129：
SEQ ID NO：(132)
實例130：
SEQ ID NO：(133)
實例131：
SEQ ID NO：(134)
實例132：
SEQ ID NO：(135)
實例133：
SEQ ID NO：(136)
實例134：
SEQ ID NO：(137)
實例135：
SEQ ID NO：(138)
實例136：
SEQ ID NO：(139)
實例137：
SEQ ID NO：(140)
實例138：
SEQ ID NO：(141)
實例139：
SEQ ID NO：(142)
實例140：
SEQ ID NO：(143)
實例141：
SEQ ID NO：(144)
實例142：
SEQ ID NO：(145)
實例143：
SEQ ID NO：(146)
實例144：
SEQ ID NO：(147)
實例145：
SEQ ID NO：(148)
實例146：
SEQ ID NO：(149)
PEG40kDa係指分子量約40kDa之聚乙二醇。
實例147：
SEQ ID NO：(150)
PEG40kDa係指分子量約40kDa之聚乙二醇。
實例148：
SEQ ID NO：(151)
實例149：
SEQ ID NO：(152)
實例150：
SEQ ID NO：(153)
實例151：
SEQ ID NO：(154)
實例152：
SEQ ID NO：(155)
實例153：
SEQ ID NO：(156)
實例154：
SEQ ID NO：(157)
實例155：
SEQ ID NO：(158)
實例156：
SEQ ID NO：(159)
實例157：
SEQ ID NO：(160)
實例158：
SEQ ID NO：(161)
實例159：
SEQ ID NO：(162)
實例160：
SEQ ID NO：(163)
實例161：
SEQ ID NO：(164)
實例162：
SEQ ID NO：(165)
實例163：
SEQ ID NO：(166)
實例164：
SEQ ID NO：(167)
實例165：
SEQ ID NO：(168)
實例166：
SEQ ID NO：(169)
實例167：
SEQ ID NO：(170)
實例168：
SEQ ID NO：(171)
實例169：
SEQ ID NO：(172)
實例170：
SEQ ID NO：(173)
實例171：
SEQ ID NO：(174)
實例172：
SEQ ID NO：(175)
實例173：
SEQ ID NO：(176)
實例174：
SEQ ID NO：(177)
實例175：
SEQ ID NO：(178)
實例176：
SEQ ID NO：(179)
實例177：
SEQ ID NO：(180)
實例178：
SEQ ID NO：(181)
實例179：
SEQ ID NO：(182)
實例180：
SEQ ID NO：(183)
實例181：
SEQ ID NO：(184)
實例182：
SEQ ID NO：(185)
實例183：
SEQ ID NO：(186)
實例184：
SEQ ID NO：(187)
實例185：
SEQ ID NO：(188)
實例186：
SEQ ID NO：(189)
實例187：
SEQ ID NO：(190)
實例188：
SEQ ID NO：(191)
實例189：
SEQ ID NO：(192)
實例190：
SEQ ID NO：(193)
實例191：
SEQ ID NO：(194)
實例192：
SEQ ID NO：(195)
實例193：
SEQ ID NO：(196)
實例194：
SEQ ID NO：(197)
實例195：
SEQ ID NO：(198)
實例196：
SEQ ID NO：(199)
實例197：
SEQ ID NO：(200)
實例198：
SEQ ID NO：(201)
實例199：
SEQ ID NO：(202)
實例200：
SEQ ID NO：(203)
實例201：
SEQ ID NO：(204)
實例202：
SEQ ID NO：(205)
實例203：
SEQ ID NQ：(206)
實例204：
SEQ ID NO：(207)
實例205：
SEQ ID NO：(208)
實例206：
SEQ ID NO：(209)
實例207：
SEQ ID NO：(210)
實例208：
SEQ ID NO：(211)
實例209：
SEQ ID NO：(212)
實例210：
SEQ ID NO：(213)
實例211：
SEQ ID NO：(214)
實例212：
SEQ ID NO：(215)
實例213：
SEQ ID NO：(216)
實例214：
SEQ ID NO：(217)
實例215：
SEQ ID NO：(218)
實例216：
SEQ ID NO：(219)
實例217：
SEQ ID NO：(220)
實例218：
SEQ ID NO：(221)
實例219：
SEQ ID NO：(222)
實例220：
SEQ ID NO：(223)
實例221：
SEQ ID NO：(224)
實例222：
SEQ ID NO：(225)
實例223：
SEQ ID NO：(226)
實例224：
SEQ ID NO：(227)
實例225：
SEQ ID NO：(228)
實例226：
SEQ ID NO：(229)
實例227：
SEQ ID NO：(230)
實例228：
SEQ ID NO：(231)
實例229：
SEQ ID NO：(232)
實例230：
SEQ ID NO：(233)
實例231：
SEQ ID NO：(234)
實例232：
SEQ ID NO：(235)
實例233：
SEQ ID NO：(236)
實例234：
SEQ ID NO：(237)
實例235：
SEQ ID NO：(238)
實例236：化學安定性和溶解度
胜肽化合物之化學安定性係如方法中所述進行試驗。
實例237：活體外對GLP-1和升糖素受體之數據
胜肽化合物在GLP-1和升糖素受體之功效係藉由將表現人類升糖素受體(hGlucagon R)和GLP-1受體(hGLP-1 R)之細胞暴露於濃度漸增的所列化合物中，並如方法中所述，測量所形成的cAMP。
結果係如表1中所示：
實例238：單一皮下投予SEQ ID NO：7對雌性飲食-引起肥胖的(DIO)C57BL/6NCrl小鼠(9個月高脂飲食)之效應
相較於媒劑治療的對照組動物，於DIO小鼠中以SEQ ID NO：(7)治療在24小時內顯著地降低血糖(圖1)。
實例239：SEQ ID NO：7對雌性NMRI-小鼠之胃排空和小腸通過之效應
在給予有色食團30min之前，雌性NMRI-小鼠，平均重約25g，皮下接受0.02mg/kg的試驗化合物SEQ ID NO：(7)或磷酸緩衝食鹽水(媒劑對照組)。30min後，評估胃容量(圖2)和小腸通過(圖3)。
就試驗的劑量，SEQ ID NO：(7)降低了小腸通過54%(p<0.0001，學生T-試驗)。
實例240：SEQ ID NO：7對雌性NMRI-小鼠之22-小時食物攝取的效應
將餵食的雌性NMRI-小鼠，平均重約27g，就在餵食監測開始之前，以皮下投予0.01或0.1mg/kg的SEQ ID NO：(7)或磷酸緩衝食鹽水(媒劑對照組)。4小時後開始熄燈期(暗期)。
以試驗的劑量，SEQ ID NO：(7)展現劑量-依賴的食物攝取減低，在研究終了時分別達到17%(p=0.0027)和37%(p<0.0001,2-W-ANOVA-RM，事後鄧奈特氏試驗(post hoc Dunnett’s Test))(圖4)。
<110> 賽諾菲公司
<120> 艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物
<130> DE2012/086
<140> 102120842
<141> 2013-06-13
<150> EP 12172010.6
<151> 2012-06-14
<160> 238
<170> BiSSAP 1.1
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 希拉毒蜥(希拉毒蜥(Heloderma suspectum))
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/生物體="希拉毒蜥(Heloderma suspectum)"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 1
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..30
<223> /分子類型="蛋白質"/生物體="智人"
<400> 2
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..29
<223> /分子類型="蛋白質"/生物體="智人"
<400> 3
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 4
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 5
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys在胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 6
<210> 7
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa is a D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys在胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 7
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> 絲胺酸係在胺基側鏈基團經功能化為Ser-NH-CH2-CH2-SH.
<400> 8
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 9
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> 絲胺酸經NH2修飾
<400> 10
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 11
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 12
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 13
<210> 14
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 14
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 15
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 16
<210> 17
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 17
<210> 18
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 18
<210> 19
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 19
<210> 20
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(omega-羧基十五醯基))))-NH2
<400> 20
<210> 21
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(十六醯基))-NH2
<400> 21
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 22
<210> 23
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 1
<223> Xaa is a D-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 23
<210> 24
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質"/註記="艾賽那-4胜肽類似物"/生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 24
<210> 25
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 3
<223> Gln為alpha-N-MeGln
<400> 25
<210> 26
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(十六醯基))-NH2
<400> 26
<210> 27
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(omega-羧基十五醯基))))-NH2
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa is a D-Ser
<400> 27
<210> 28
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Ser為Ser(Me)
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 28
<210> 29
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 29
<210> 30
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾/
<400> 30
<210> 31
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 31
<210> 32
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 32
<210> 33
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 33
<210> 34
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 34
<210> 35
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 35
<210> 36
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經修飾為Ser-NH-CH2-CH2-S-tBu
<400> 36
<210> 37
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 37
<210> 38
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 38
<210> 39
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 39
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 40
<210> 41
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 41
<210> 42
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 42
<210> 43
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 43
<210> 44
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 44
<210> 45
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 45
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 46
<210> 47
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 47
<210> 48
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 48
<210> 49
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 49
<210> 50
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser modified as Ser-NH-(CH2)5-OH
<400> 50
<210> 51
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 51
<210> 52
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 52
<210> 53
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 53
<210> 54
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 54
<210> 55
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 55
<210> 56
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 56
<210> 57
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 57
<210> 58
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 58
<210> 59
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 59
<210> 60
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 60
<210> 61
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 61
<210> 62
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 62
<210> 63
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 63
<210> 64
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 64
<210> 65
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 65
<210> 66
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 66
<210> 67
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2/
<400> 67
<210> 68
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 68
<210> 69
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 69
<210> 70
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 70
<210> 71
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 71
<210> 72
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 72
<210> 73
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 73
<210> 74
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 74
<210> 75
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 75
<210> 76
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<400> 76
<210> 77
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 77
<210> 78
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 78
<210> 79
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 79
<210> 80
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 80
<210> 81
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(十六醯基))-NH2
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 81
<210> 82
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..41
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 3
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 41
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 82
<210> 83
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> His經alfa-N醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 83
<210> 84
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十八醯基)))-NH2
<400> 84
<210> 85
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(十八醯基))-NH2
<400> 85
<210> 86
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-生育醯基-琥珀醯基)))-NH2
<400> 86
<210> 87
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 87
<210> 88
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Xaa為Orn(N-delta-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 88
<210> 89
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Xaa為Dab(N-gamma-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 89
<210> 90
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Xaa為Dap(N-beta-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 90
<210> 91
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 91
<210> 92
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 92
<210> 93
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(gamma-Glu(N-alfa-紫膠桐醯基))-NH2
<400> 93
<210> 94
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經修飾為Lys(N-alfa-紫膠桐醯基)-NH2
<400> 94
<210> 95
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Ala為環己基(Chx)-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 95
<210> 96
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Ala為Cyclopentyl-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 96
<210> 97
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基))))-NH2
<400> 97
<210> 98
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(beta-Ala(N-alfa-(beta-Ala(N-alfa-十六醯基)))))-NH2
<400> 98
<210> 99
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-aminobutyroyl(N-gamma-十六醯基)))-NH2
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 99
<210> 100
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(beta-Ala(N-alfa-(beta-Ala(N-alfa-十六醯基)))))-NH2
<400> 100
<210> 101
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(beta-Ala(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 101
<210> 102
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 20
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 102
<210> 103
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 103
<210> 104
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 104
<210> 105
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsi lon-乙醯基)-NH2
<400> 105
<210> 106
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-丙醯基)))-NH2
<400> 106
<210> 107
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(6-[(4,4-聯苯-環己基氧基)-羥基-磷醯基氧基]-己醯基)-NH2
<400> 107
<210> 108
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 108
<210> 109
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 109
<210> 110
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 110
<210> 111
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<220>
<221> MOD_RES
<222> 17
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 111
<210> 112
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 17
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-eosi lon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2/
<400> 112
<210> 113
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 113
<210> 114
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 114
<210> 115
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 20
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 115
<210> 116
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 3
<223> Gln為alpha N-Me-Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 116
<210> 117
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十八醯基)))-NH2
<400> 117
<210> 118
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-生育醯基-琥珀醯基)))-NH2
<400> 118
<210> 119
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-紫膠桐醯基)))-NH2
<400> 119
<210> 120
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Ala為環丁基-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 120
<210> 121
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基))))-NH2
<400> 121
<210> 122
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 122
<210> 123
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 20
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 123
<210> 124
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-胺基丁醯基(N-gamma-十六醯基))-NH2
<400> 124
<210> 125
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-胺基丁醯基(N-gamma-十六醯基))-NH2
<400> 125
<210> 126
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-膽醯基)))-NH2
<400> 126
<210> 127
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-石膽醯基)))-NH2
<400> 127
<210> 128
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-亞麻醯基)))-NH2
<400> 128
<210> 129
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(4-十二烷基苯甲醯基))))-NH2
<400> 129
<210> 130
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsi lon-(gamma-Glu(N-二十一醯基)))-NH2
<400> 130
<210> 131
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-二十二醯基)))-NH2
<400> 131
<210> 132
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(順-1-十九醯基))))-NH2
<400> 132
<210> 133
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(4-n-癸基苯甲醯基))))-NH2
<400> 133
<210> 134
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(4'-辛氧基-聯苯-4-羰基))))-NH2
<400> 134
<210> 135
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(12-苯基-十二醯基))))-NH2
<400> 135
<210> 136
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-膽醯基)))-NH2
<400> 136
<210> 137
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-石膽醯基)))-NH2
<400> 137
<210> 138
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-亞麻醯基)))-NH2
<400> 138
<210> 139
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(4-十二烷基苯甲醯基))))-NH2
<400> 139
<210> 140
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-二十一醯基)))-NH2
<400> 140
<210> 141
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-二十二醯基)))-NH2
<400> 141
<210> 142
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(順-1-十九醯基))))-NH2
<400> 142
<210> 143
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(4-n-癸基苯甲醯基))))-NH2
<400> 143
<210> 144
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(4'-辛氧基-聯苯-4-羰基))))-NH2
<400> 144
<210> 145
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-(12-苯基-十二醯基))))-NH2
<400> 145
<210> 146
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(beta-Ala(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<400> 146
<210> 147
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 147
<210> 148
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 148
<210> 149
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(PEG40kDa))-NH2
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 149
<210> 150
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Cys經功能化為Cys(PEG40kDa)-NH2
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 150
<210> 151
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(gamma-Glu(N-alfa-十六醯基)))-NH2
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 151
<210> 152
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys係於胺基側鏈基團經功能化為Lys(N-epsilon-(十六醯基))-NH2
<400> 152
<210> 153
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<400> 153
<210> 154
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 154
<210> 155
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 155
<210> 156
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 156
<210> 157
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 157
<210> 158
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 158
<210> 159
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 159
<210> 160
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 160
<210> 161
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 161
<210> 162
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<400> 162
<210> 163
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 163
<210> 164
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 164
<210> 165
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 165
<210> 166
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 166
<210> 167
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 167
<210> 168
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 168
<210> 169
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 169
<210> 170
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<400> 170
<210> 171
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 171
<210> 172
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 172
<210> 173
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 173
<210> 174
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 174
<210> 175
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 175
<210> 176
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 176
<210> 177
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 177
<210> 178
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 178
<210> 179
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<400> 179
<210> 180
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 180
<210> 181
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 181
<210> 182
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 182
<210> 183
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 183
<210> 184
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 184
<210> 185
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 185
<210> 186
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<400> 186
<210> 187
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 187
<210> 188
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 188
<210> 189
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為n Nle胺基酸
<400> 189
<210> 190
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 190
<210> 191
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 191
<210> 192
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 192
<210> 193
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 193
<210> 194
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 194
<210> 195
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 195
<210> 196
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 196
<210> 197
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 197
<210> 198
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 198
<210> 199
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 199
<210> 200
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 200
<210> 201
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 201
<210> 202
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 202
<210> 203
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 203
<210> 204
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 204
<210> 205
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 205
<210> 206
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 206
<210> 207
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 207
<210> 208
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..40
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 40
<223> Lys經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 208
<210> 209
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 209
<210> 210
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 210
<210> 211
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 211
<210> 212
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 212
<210> 213
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 213
<210> 214
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 214
<210> 215
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 215
<210> 216
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 216
<210> 217
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 217
<210> 218
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<400> 218
<210> 219
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 219
<210> 220
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾/
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 220
<210> 221
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 221
<210> 222
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 222
<210> 223
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 28
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 223
<210> 224
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 224
<210> 225
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 225
<210> 226
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> NON_STD
<222> 29
<223> Xaa為D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 226
<210> 227
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 227
<210> 228
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 228
<210> 229
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 229
<210> 230
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 230
<210> 231
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 231
<210> 232
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 232
<210> 233
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 233
<210> 234
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 234
<210> 235
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<400> 235
<210> 236
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> NON_STD
<222> 2
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 236
<210> 237
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<400> 237
<210> 238
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..39
<223> /分子類型="蛋白質" /註記="艾賽那-4胜肽類似物" /生物體="人工序列"
<220>
<221> MOD_RES
<222> 39
<223> Ser經NH2基團修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> 2
<223> Xaa為Aib胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 14
<223> Xaa為Nle胺基酸
<400> 238

Claims (24)

  1. 一種具有式(I)之胜肽化合物：R1-Z-R2 (I)其中Z為具有式(II)之胜肽基團X0m-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-X35-Pro-Pro-Pro-X39-X40n (II)X0不存在或代表選自Gly之胺基酸殘基，X1代表選自His、D-His和Des-胺基-His之胺基酸殘基，X2代表選自Gly、Ser或功能化-Ser，例如Ser(OCH3)、D-Ser或功能化D-Ser，例如D-Ser(OCH3)Aib、Ala或D-Ala之胺基酸殘基，其中Ser可經其中OH側鏈基團的H係經C1-4烷基，例如甲基取代之功能化，X3代表選自Glu、Gln、His和α-胺基-功能化Gln，例如Gln(NHCH3)之胺基酸殘基，其中Gln可經其中α-NH2基團之H係經C1-4烷基，例如甲基取代之功能化，X14代表選自Met、Phe、Aib、Nle，或環烷基-Ala，例如環己基(Chx)-Ala、環戊基(Cp)-Ala或環丁基(Cb)-Ala之胺基酸殘基，其中Ala可經其中CH3側鏈基團之H係經C3-8環烷基取代之功能化，X15代表選自Glu或Asp之胺基酸殘基，X16代表選自Ser、Glu和Lys之胺基酸殘基，X17代表選自Arg、Glu、Gln、Aib和Lys之胺基酸殘基，X18代表選自Arg、Ala和Lys之胺基酸殘基，X19代表選自Ala和Val之胺基酸殘基，X20代表選自Gln、Arg、Lys、His和Aib之胺基酸殘基，X21代表選自Asp、Leu和Glu之胺基酸殘基， X28代表選自Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、Glu和Ala之胺基酸殘基，X29代表選自Gly、Ala、D-Ala或Thr之胺基酸殘基，及X35代表選自Ala、Glu、Arg和Lys之胺基酸殘基，X39代表選自Ser之胺基酸殘基，具有帶有-NH2基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Lys、Orn、Dab或Dap，其中-NH2側鏈係視需要功能化，及具有帶有-SH基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Cys，其中-SH側鏈係視需要功能化，及X40係代表選自具有帶有-NH2基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Lys、Orn、Dab或Dap，其中-NH2側鏈係視需要功能化，及具有帶有-SH基團之側鏈的胺基酸殘基，特別是Cys，其中-SH側鏈係視需要功能化，R1係代表胜肽化合物之N-端基團及係選自NH2或單-或雙功能化NH2，R2係代表胜肽化合物之C-端基團及係選自(i)OH或功能化OH，及(i)NH2或單-或雙功能化NH2，m和n在各情況下獨立地係選自0或1，或其鹽或溶劑化物其限制條件為不包括艾賽那-4(SEQ ID NO：1)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為NH2，R2為NH2或R1和R2為NH2。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物， 其中X0不存在。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中X40不存在，特別是其中X40不存在而X39係代表Lys或功能化Lys。
  5. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中X40存在，特別是其中X40存在而X39係代表Ser，或X40存在並代表Lys或功能化Lys。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中功能化Lys係在其ε-胺基基團上經-C(O)-R5、S(O)2-R5或-R5功能化，其中R5為(i)包括至高100個碳原子和視需要選自N、O、S及/或P之雜原子的基團或(ii)有機聚合物。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中-C(O)-R5為(S)-4-羧基-4-十六醯基-胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十六醯基或十八醯基。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物，其中X14代表Met或Nle，較佳地Met。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物，其中X3代表Gln，X16代表Ser，X17代表Arg，X18代表Arg，X19代表Ala，X20代表Gln及X21代表Asp或Glu。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物，其中X2代表Ser、D-Ser或Aib，較佳地D-Ser或Aib及更佳地D-Ser。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中(i)X2代表D-Ser或Aib而X40為功能化Lys，(ii)X2代表Ser、D-Ser或Aib，X39為功能化Lys而X40不存在，(iii)X2代表Ser、D-Ser或Aib而X40不存在，或(iv)X2代表Ser、D-Ser或Aib而X40為功能化Cys。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項之化合物，其中X15代表Glu。
  13. 如申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物，其中X16代表Lys或Ser。
  14. 如申請專利範圍第1-13項中任一項之化合物，其中X19代表Ala。
  15. 如申請專利範圍第1-14項中任一項之化合物，其中X20代表Lys或Gln。
  16. 如申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物，其中X21代表Leu或Glu。
  17. 如申請專利範圍第1-16項中任一項之化合物，其中X15代表Glu，X16代表Lys或Ser，X19代表Ala，X20代表Lys或Gln及X21代表Leu或Glu。
  18. 如申請專利範圍第1-17項中任一項之化合物，其中1、2、3、4、5或6個，特別是5或6個選自X15、X16、X17、X18、X19、X20和X21之胺基酸殘基為與對應的艾賽那-4(SEQ ID NO：1) 之胺基酸殘基不同之胺基酸殘基。
  19. 如申請專利範圍第1-18項中任一項之化合物，其中(a)X2=D-Ser；X3=Gln；X14=Met；X15=Asp或Glu；X16=Ser；X17=Arg；X18=Arg或Ala；X19=Ala；X20=Gln或Arg；特別是Gln；X21=Asp或Leu；X28=Asn、Ala、Ser、Lys、Aib或Arg；X29=Gly或D-Ala；X35=Ala；及(i)X39=Ser及X40=Lys、Orn、Dab或Dap，其可在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，或(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40=不存在，(b)X2=D-Ser或Aib；X3=Gln；X14=Met； X15=Asp或Glu；X16=Ser,Glu或Lys；X17=Arg；X18=Arg；X19=Ala；X20=Gln或Lys；X21=Asp；X28=Asn、Ser、Lys或Aib；X29=Gly、Thr、Ala或D-Ala；X35=Ala；X39=Ser和(i)X40=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，或(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40不存在，(c)X2=D-Ser；X3=Gln；X14=Nle、Chx-Ala、Cp-Ala或Cb-Ala；X15=Asp或Glu；X16=Ser；X17=Arg；X18=Arg或Ala；X19=Ala； X20=Gln或Lys；X21=Asp、Glu或Leu；X28=Ala或Ser；X29=Gly；X35=Ala及(i)X39=Ser及X40=Lys、Orn、Dab或Dap，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基-、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40=不存在，(d)X2=Ser或D-Ser；X3=Gln；X14=Met；X15=Asp或Glu；X16=Ser；X17=Arg；X18=Arg；X19=Ala；X20=Gln；X21=Asp；X28=Asn；X29=Gly；X35=Ala；及 (i)X39=Ser及X40=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-(十六醯基胺基)-丁醯基或(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，或(ii)X39=Lys，其係在胺基側鏈基團，特別經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基、(S)-4-羧基-4-十八醯基胺基-丁醯基、十八醯基或十六醯基功能化，及X40不存在，(e)X2=Ser或D-Ser；X3=Gln；X14=Met或Nle；X15=Asp或Glu；X16=Ser、Glu或Lys；X17=Arg或Glu；X18=Arg或Ala；X19=Ala；X20=Gln、Arg或Lys；X21=Asp、Glu或Leu；X28=Asn；X29=Gly；X35=Ala；X39=Ser和X40=不存在，或(f)X2=Aib或D-Ser；X3=Gln；X14=Met或Nle； X15=Asp或Glu；X16=Ser、Glu或Lys；X17=Arg、Lys或Gln；X18=Arg或Ala；X19=Ala；X20=Gln或Lys；X21=Asp；X28=Asn、Ala、Aib、Lys、Arg或Ser；X29=Gly、Ala、D-Ala或Thr；X35=Ala；X39=Ser及X40=不存在或Lys。
  20. 如申請專利範圍第1-19項中任一項之化合物，係選自SEQ ID NO.7-238之化合物或其鹽或溶劑化物。
  21. 如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物，係用於藥物特別是人類藥物。
  22. 如申請專利範圍第21項所用之化合物，其係用作為活性劑與至少一種醫藥上可接受載劑共同存在於醫藥組成物中。
  23. 如申請專利範圍第21或22項所用之化合物，係與至少一種習用的治療活性劑共同使用，其中該習用的治療劑特言之為GLP-1化合物及/或胰島素化合物及/或胃腸胜肽。
  24. 如申請專利範圍第21-23項中任一項所用之化合物，係用於治療或預防高血糖、第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、第1型糖尿病、肥胖症、代謝症候群和退化性病症，特別是延緩或防止第2型糖尿病之進程、治療代謝症候群、治療肥胖症或預防過重，用於減少食物攝取、增加能量消耗、降低體重、延緩葡萄糖耐受不良(IGT)至第2型糖尿病的進 程；延緩第2型糖尿病至胰島素需求型糖尿病之進程；調節食慾；誘發飽足感；預防成功減重後的再度復胖；治療與過重或肥胖症有關的疾病或狀態；治療貪食症；治療暴食；治療動脈粥樣硬化、高血壓、第2型糖尿病、IGT、血脂異常、冠心病、肝硬化、治療β-阻斷劑中毒，用於抑制胃腸道蠕動，使用例如X-光、CT-和NMR-掃描技術可用於與胃腸道有關的研究，或用於治療或預防低血糖、胰島素引發的低血糖、反應性低血糖、糖尿病低血糖、非糖尿病低血糖、空腹低血糖、藥物引發的低血糖、胃繞道引發的低血糖、懷孕低血糖、酒精引發的低血糖、胰島素瘤和馮吉爾克氏症(Von Girkes disease)。
TW102120842A 2012-06-14 2013-06-13 艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 TW201410703A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12172010 2012-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201410703A true TW201410703A (zh) 2014-03-16

Family

ID=48699003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102120842A TW201410703A (zh) 2012-06-14 2013-06-13 艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9181305B2 (zh)
JP (1) JP2015525226A (zh)
KR (1) KR20150023690A (zh)
CN (1) CN104583234A (zh)
AR (1) AR091422A1 (zh)
AU (1) AU2013276610A1 (zh)
CA (1) CA2875743A1 (zh)
EA (1) EA201590011A1 (zh)
IL (1) IL236120A0 (zh)
IN (1) IN2014KN02830A (zh)
MX (1) MX2014015423A (zh)
SG (1) SG11201407860PA (zh)
TW (1) TW201410703A (zh)
UY (1) UY34859A (zh)
WO (1) WO2013186240A2 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
WO2014096150A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
CN112043835B (zh) 2013-12-06 2022-10-21 韩捷 用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) * 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) * 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
WO2016198604A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as dual glp-1 /glucagon receptor agonists
WO2016198628A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2016198624A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists
TW201706291A (zh) * 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
TW201821434A (zh) 2016-10-10 2018-06-16 法商賽諾菲公司 製備包含親脂性修飾的離胺酸側鏈的肽的方法
CA3052639A1 (en) * 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
PL3774862T3 (pl) 2018-04-05 2022-10-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Nowe analogi glp-1
EP3774837A1 (en) * 2018-04-10 2021-02-17 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Method for cleavage of solid phase-bound peptides from the solid phase
CN114599665A (zh) 2019-08-16 2022-06-07 应用分子转运公司 组合物、制剂及白细胞介素产生和纯化
CN110551203B (zh) * 2019-09-25 2023-02-10 成都奥达生物科技有限公司 一种艾塞那肽类似物
CN112409460B (zh) * 2020-11-27 2022-02-01 江苏师范大学 一类glp-1/胰高血糖素受体双重激动剂及其应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
JP2001501593A (ja) 1996-08-08 2001-02-06 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 胃腸運動を調節するための方法
US6956026B2 (en) 1997-01-07 2005-10-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins for the reduction of food intake
WO1999043708A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
BR0314996A (pt) * 2002-10-02 2005-08-09 Zealand Pharma As Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada
WO2006134340A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Imperial Innovations Limited Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
JP2009538356A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 鬱血性心不全の治療のための組成物および方法
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
KR20090119876A (ko) 2007-02-15 2009-11-20 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질
ATE520714T1 (de) 2007-06-15 2011-09-15 Zealand Pharma As Glucagonanaloga
US20100256056A1 (en) 2007-09-07 2010-10-07 Zheng Xin Dong Analogues of exendin-4 and exendin-3
PA8830501A1 (es) 2008-06-17 2010-07-27 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
CA2747155A1 (en) 2008-12-15 2010-06-24 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PL2370460T3 (pl) 2008-12-15 2014-09-30 Zealand Pharma As Analogi glukagonu
CN102292348B (zh) 2008-12-15 2015-07-08 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
KR20110126589A (ko) 2008-12-15 2011-11-23 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
AP3329A (en) 2009-07-13 2015-06-30 Zealand Pharma As Acylated glucagon analogues
US20120148586A1 (en) 2009-08-27 2012-06-14 Joyce Ching Tsu Chou Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders
US8703701B2 (en) 2009-12-18 2014-04-22 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
EP2528618A4 (en) 2010-01-27 2015-05-27 Univ Indiana Res & Tech Corp GLUCAGON ANTAGONISTE AND GIP AGONISTS CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND ADIPOSITAS
RU2559320C2 (ru) * 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
EP2569000B1 (en) * 2010-05-13 2017-09-27 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
CN102918177B (zh) 2010-05-31 2015-09-09 株式会社捷太格特 覆盖部件的制造方法
EP2579435B1 (en) 2010-06-01 2016-11-30 Honda Motor Co., Ltd. Controller for dc/dc converter
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon

Also Published As

Publication number Publication date
CA2875743A1 (en) 2013-12-19
AR091422A1 (es) 2015-02-04
EA201590011A1 (ru) 2015-05-29
IN2014KN02830A (zh) 2015-05-08
SG11201407860PA (en) 2014-12-30
WO2013186240A2 (en) 2013-12-19
KR20150023690A (ko) 2015-03-05
JP2015525226A (ja) 2015-09-03
UY34859A (es) 2014-01-31
IL236120A0 (en) 2015-01-29
US9181305B2 (en) 2015-11-10
CN104583234A (zh) 2015-04-29
MX2014015423A (es) 2015-04-09
AU2013276610A1 (en) 2015-01-15
US20130336893A1 (en) 2013-12-19
WO2013186240A3 (en) 2014-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10253079B2 (en) Functionalized Exendin-4 derivatives
TWI613213B (zh) 作為雙重ｇｌｐ１／升糖素激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201410703A (zh) 艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
CA2944682A1 (en) Exendin-4 derivatives as peptidic dual glp-1 / glucagon receptor agonists
OA17287A (en) New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
OA17436A (en) Functionalized exendin-4 derivatives.