KR20150023690A - 엑센딘-4 펩타이드 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 엑센딘-4 펩타이드 유사체 및 그의 의학적 용도, 예를 들어, 과도한 식품 섭취 감량뿐만 아니라 당뇨와 비만을 포함하는 대사 증후군 장애의 치료에서의 의학적 용도에 관한 것이다.

Description

엑센딘-4 펩타이드 유사체{Exendin-4 Peptide Analogues}
본 발명은 엑센딘-4 펩타이드 유사체 및 그의 의학적 용도, 예를 들어, 과도한 식품 섭취 감량뿐만 아니라 당뇨와 비만을 포함하는 대사 증후군 장애의 치료에서의 의학적 용도에 관한 것이다.
엑센딘-4는 힐라 몬스터(Gila monster, Heloderma suspectum)의 침샘에 의해 생산되는 39개 아미노산 펩타이드이다(Eng, J. et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62,1990; Ng,J. et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05,1992). GLP-1처럼 엑센딘-4는 GLP-1 수용체의 활성제이다. GLP-1처럼 엑센딘-4는 생체 내에서 장기적인 글루코오스 저하 작용을 나타낸다(Eng J., Diabetes, 45(Suppl 2):152A (abstract 554), 1996).
엑센딘-4의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1로 나타내었다:
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2.
GLP-1의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 2로 나타내었다:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR.
그 작용으로는 인슐린 합성 및 분비의 자극, 글루카곤 분비의 억제, 및 식품 섭취의 억제를 포함한다. GLP-1은 당뇨병에서 고혈당증을 감소시키는 것으로 나타났다.
또한, GLP-1과 엑센딘-4가 식품 섭취를 감소시키고 체중 감소를 촉진시킬 수 있다는 증거도 있다(Buse J.B. et al., Lancet, 374:39-47, 2009). 이러한 효과는 당뇨병 환자뿐만 아니라 비만으로 고통받는 환자에게도 유익할 것이다. 그러한 비만 환자는 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심혈관 질환 및 근골격 질환의 위험이 더 높다.
글루카곤은 순환성 글루코오스가 낮을 때 혈류로 방출되는 29개 아미노산 펩타이드다. 글루카곤은 SEQ ID NO: 3으로 나타낸 아미노산 서열을 가지고 있다:
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT.
저혈당증 중에 혈당 수준이 정상 아래로 떨어질 때, 글루카곤은 간이 글리코겐을 분해하여 글루코오스를 방출하도록 신호를 보내어, 혈당 수준이 정상 수준으로 상승하게 한다. 저혈당증은 당뇨로 인한 고혈당증(높아진 혈당 수준) 환자에 있어서 인슐린 치료의 일반적인 부작용이다. 따라서, 글루코오스 조절에 있어서의 글루카곤의 가장 인정받는 역할은 인슐린의 작용을 중화하고 혈당 수준을 유지하는 것이다.
글루카곤 및 GLP-1 수용체 양자와 결합하여 활성화시키고(Hjort et al. Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124, 1994) 체중 증가를 억제하고 식품 섭취를 감소시키는 기타 펩타이드는 WO 2011/075393, WO 2011/006497, WO 2011/152181, 및 WO 2011/152182호에 기술되어 있으며, 이들의 내용은 본 출원에 참조로 통합된다.
엑센딘-4 작용제의 이용은 당뇨병, 위 운동 감소, 위 배출 지연의 치료 및 고혈당증의 예방을 위해 제안된 바 있다(미국 특허번호 5,424,286, 미국 특허번호 6,858,576, W098/05351). 식품 섭취 감량을 위한 엑센딘-4 작용제의 이용은 WO98/30231에 기술되어 있으며, 그 내용은 본 출원에 참조로 통합된다.
엑센딘-4 유사체는 WO99/43708, W09/035540에 기술되었으며, 그 내용은 본 출원에 참조로 통합된다.
본 발명은 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)는 포함되지 않는다는 단서 하에, 화학식 (I)을 가지고 있는 펩타이드 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다:
R1 - Z - R2 (I)
이때, Z는 화학식 (II)를 가지고 있는 펩타이드 모이어티로서,
X0m-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-X35-Pro-Pro-Pro-X39-X40n (II)
X0는 없거나, Gly로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X1은 His, D-His, 및 데스-아미노-His로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X2는 Gly, Ser 또는 기능화된 Ser, 예컨대, Ser (OCH3), D-Ser 또는 기능화된 D-Ser, 예컨대, D-Ser (OCH3), Aib, Ala, 또는 D-Ala로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Ser은 OH 곁사슬 기의 H가 C1-4 알킬, 예컨대, 메틸로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,
X3는 Glu, Gln, His 및 α-아미노-기능화된 Gln, 예컨대, Gln (NHCH3)로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Gln은 α-NH2 기의 H가 C1-4 알킬, 예컨대, 메틸로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,
X14는 Met, Phe, Aib, Nle, 또는 시클로알킬-Ala, 예컨대 시클로헥실 (Chx)-Ala, 시클로펜틸 (Cp)-Ala 또는 시클로부틸 (Cb)-Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Ala은 CH3 곁사슬 기의 하나의 H가 C3-8 시클로알킬로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,
X15는 Glu 또는 Asp로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Glu, Gln, Aib 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Arg, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala 및 Val으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Gln, Arg, Lys, His 및 Aib로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X21은 Asp, Leu 및 Glu로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg, Lys, Aib, Ser, Glu 및 Ala로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Ala, D-Ala 또는 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X35는 Ala, Glu, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X39는 Ser; -NH2 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히, Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 이때, -NH2 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기; 및 -SH 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Cys로서, 이때, -SH 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 -NH2 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 이때, -NH2 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기; 및 -SH 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Cys로서, 이때, -SH 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
R1은 펩타이드 화합물의 N 말단 기를 나타내고, NH2 또는 단일 또는 이기능화된(bifunctionalized) NH2로부터 선택되며,
R2는 펩타이드 화합물의 C 말단 기를 나타내고,
(i) OH 또는 기능화된 OH 및
(ii) NH2 또는 단일 또는 이기능화된 NH2로부터 선택되고,
m과 n은 각각의 경우에 독립적으로 O 또는 1로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 GLP-1 및/또는 글루카곤 수용체 작용제이며, 바람직하게는 본 발명의 화합물이 글루카곤 뿐만 아니라, GLP-1에 대한 수용체 중 적어도 하나와 결합 시, 세포내 cAMP 형성을 자극할 수 있다는 관찰에 의해 결정된 바와 같이 이중적인 GLP-1 및 글루카곤 수용체 작용제이다. 이러한 화합물은 예컨대, GLP1 수용체에 대해 (실시예에 기술된 바와 같이 시험관 내 세포 분석법에 의해 결정된) EC50 값을 나타낼 수 있는데, 이는 5nM 미만, 바람직하게는 1nM 미만, 더욱 바람직하게는 500pM 미만, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 200pM 미만이다. 또한, 이러한 화합물은 글루카곤 수용체에 대해 (실시예에 따라 결정된) EC50 값을 나타낼 수 있는데, 이는 5nM 미만, 바람직하게는 1nM 미만, 더욱 바람직하게는 500pM 미만, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 200pM 미만이다. 나아가, 이러한 화합물은 GLP1 수용체에 대한 EC50 값과 글루카곤 수용체에 대한 EC50 값을 나타낼 수 있는데, 이는 5nM 미만, 바람직하게는 1nM 미만, 더욱 바람직하게는 500pM 미만, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 200pM 미만이다.
또한, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 25℃에서 pH 4.5 및/또는 pH 7.4에서 높은 용해도를 나타내며(실시예에 기술된 바와 같이 결정됨), 바람직하게는 적어도 0.5mg/ml 및 더욱 바람직하게는 적어도 1.0mg/ml를 나타낸다.
나아가, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 25℃에서 7일 동안 보관 시, 높은 안정성을 나타내며(실시예에서 기술된 바와 같이 크로마토그래피 분석법에 의해 결정됨), 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 90%, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%의 잔여 펩타이드 양을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 39~41개의 아미노 카르복시산, 특히 펩타이드, 즉, 카복스아마이드 결합에 의해 연결된 α-아미노 카르복시산의 선형 서열인 펩타이드 모이어티 Z (II)를 포함한다.
펩타이드 모이어티 Z는 가변적인 위치인 X0, X1, X2, X3, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X28, X29, X35, X39 및 X40을 가지고 있으며, 이는 X0 및/또는 X40이 없을 수 있다는 단서 하에 각각의 경우에서 독립적으로 위에 기술된 아미노산 잔기를 나타낸다. 가변 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 비 기능화 또는 기능화된 것일 수 있는 곁사슬이 있는 α-아미노 카르복시산이다. 비 가변 위치의 아미노산 잔기는 아미노 카르복시산, 특히 화학식 (II)에서 지시된 의미에 해당하는 곁사슬이 있는 L-아미노 카르복시산이다.
가변 위치의 적어도 하나의 아미노산 잔기는 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)의 상응하는 아미노산 잔기와 상이하다. 이러한 차이는 상이한 곁사슬의 존재, 예컨대, Gly 대신 Ser 또는 기능화된 Ser, 또는 비 기능화 곁사슬 대신 기능화된 곁사슬의 존재, 예컨대, Lys 대신 비 기능화 Lys을 야기할 수 있다.
R1은 N 말단 기를 나타내며, NH2 또는 단일 또는 이기능화된 NH2로부터 선택된다. R1에 대한 용어 "단일 또는 이기능화된 NH2"는 NH2 기의 적어도 하나의 H가 상이한 모이어티, 예컨대, 최대 20개 또는 최대 30개의 탄소 원자로 이루어지고, 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I), N, O, S 및/또는 P와 같은 헤테로원자, 또는 유기 고분자, 특히 친수성 유기 고분자를 포함하는 유기 모이어티로 치환됨을 의미한다. 바람직한 고분자는 최대 2000개의 산화 알킬렌 기를 포함하는 산화 (폴리)알킬렌 계열의 고분자, 특히 산화 (폴리)에틸렌 계열의 고분자이다. R1에 대한 기능기의 예는 알킬, 포르밀, (폴리)알콕시알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-(폴리)알콕시알킬이고, 이때, 각각의 알콕시 또는 알킬은 1~12개, 바람직하게는 1~8개, 더욱 바람직하게는 1~5개의 C 원자를 포함할 수 있고, 할로겐 및/또는 OH로 치환될 수 있으며, (폴리)알콕시알킬 기는 최대 2000개의 산화 알킬렌 기, 특히 CH2-CH2-O 기를 포함할 수 있다. 기능 기의 구체적인 예는 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일이다.
R2는 펩타이드 화합물의 C 말단 기를 나타내며, OH 또는 기능화된 OH 및 NH2 또는 단일 또는 이기능화된 NH2로부터 선택된다. R2에 대한 용어 "기능화된 OH" 및 "단일 또는 이기능화된 NH2"는 OH 기의 H가 상이한 모이어티, 예컨대, 유기 모이어티로 치환되거나, NH2 기의 적어도 하나의 H가 상이한 모이어티, 예컨대, 유기 모이어티, 예컨대, 최대 30개 또는 최대 40개의 탄소 원자로 이루어지고 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I), N, O, S 및/또는 P와 같은 헤테로원자, 또는 유기 고분자, 특히 친수성 유기 고분자를 포함하는 유기 모이어티로 치환됨을 의미한다. 바람직한 고분자는 최대 2000개의 산화 알킬렌 기를 포함하는 산화 (폴리)알킬렌 계열의 고분자, 특히 산화 (폴리)에틸렌 계열의 고분자이다. R2에 대한 기능 기의 예는 화학식 R3-R4의 모이어티로, 이때, R3는 알킬렌 또는 (폴리)알콕시-알킬렌이고, 이때, 각각의 알콕시 또는 알킬렌은 1~12개, 바람직하게는 1~8개, 더욱 바람직하게는 1~5개의 C 원자를 포함할 수 있고, 할로겐, 및/또는 OH로 치환될 수 있으며, (폴리)알콕시-알킬렌은 최대 2000개의 산화 알킬렌 기, 특히 CH2-CH2-O 기를 포함할 수 있고, R4는 H, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-C4 알킬), N(C1-4 알킬)2, OH, O(C1-4 알킬), SH, S(C1-4 알킬)이다. 대안적으로, 아미노 기는 OH 또는 NH2에 의해 기능화될 수도 있다. 기능 기의 구체적인 예는 2-메르캅토-에틸, 2-tert-부틸 설파닐-에틸, 5-하이드록시-펜틸, 4-아미노-부틸, 5-아미노-펜틸, 또는 3-{2-[2-(5-아미노-펜틸옥시)-에톡시]-에톡시}-프로필이다.
일 구현예에서, N 말단 기 R1은 NH2이다. 추가적인 구현예에서, C 말단 기 R2는 NH2이다. 또 추가적인 구현예에서, N 말단 기 R1과 C 말단 기 R2는 NH2이다. 추가적인 구현예에서, X2, X3, X19로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 잔기는 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)의 상응하는 아미노산 잔기와는 다른 아미노산 잔기이다.
또 다른 구현예에서, X1, X2, X3, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X28, X29, X35 및 X39로부터 선택된 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 잔기는 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)의 상응하는 아미노산 잔기와는 다른 아미노산 잔기이다.
예를 들어, X1, X2, X3, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X28, X29, X35 및 X39로부터 선택된 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개 아미노산 잔기는 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)의 상응하는 아미노산 잔기와는 다른 아미노산 잔기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, X0는 존재하지 않는다. 추가적인 구현예에서, X40은 존재하지 않는다. 또 다른 구현예에서, X0는 존재하지 않으며, X40은 존재한다. 또 다른 구현예에서, X0는 존재하며, X40은 존재하지 않는다. 또 다른 구현예에서, X0는 존재하고, X40은 존재한다.
X40이 존재하지 않는 경우, X39는 바람직하게는 Ser 또는 비 기능화 또는 기능화된 -NH2 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기, 예컨대, Lys 또는 기능화된 Lys, Orn, 기능화된 Orn, Dab, 기능화된 Dab, Dap, 또는 기능화된 Dap, 더욱 바람직하게는 Lys 또는 기능화된 Lys, 훨씬 더 바람직하게는 기능화된 Lys을 나타낸다.
X40이 존재하는 경우, X39는 바람직하게는 Ser을 나타낸다. X40이 존재하는 경우, 그것은 바람직하게는 비 기능화 또는 기능화된 -NH2 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기 또는 기능화된 -SH 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기, 예컨대, Lys 또는 기능화된 Lys, Orn, 기능화된 Orn, Dab, 기능화된 Dab, Dap, 기능화된 Dap, 또는 기능화된 Cys, 더욱 바람직하게는 Lys 또는 기능화된 Lys, 훨씬 더 바람직하게는 기능화된 Lys를 나타낸다.
-NH2 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기, 예컨대, Lys, Orn, Dab 또는 Dap는 -NH2 곁사슬 기의 적어도 하나의 H 원자가 -C(O)-R5, -S(O)2-R5 또는 R5, 바람직하게는 -C(O)-R5로 교체된다는 점에서 기능화될 수 있는데, 이때, R5는 (i) 최대 50개 또는 최대 100개 탄소 원자 및 선택적으로, 할로겐, N, O, S 및/또는 P로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 모이어티, 및/또는 (ii) 유기 고분자, 특히 친수성 유기 고분자일 수 있다. 바람직한 기능기 R5는 친유성 모이어티, 예컨대, 비고리형의 선형 또는 가지형 C12-30 포화 또는 불포화 탄화수소 기, 및/또는 고리형의 포화, 불포화 또는 방향족 기, 예컨대, 시클로헥실, 페닐, 비페닐, 크로마닐, 페난트레닐 또는 나프틸을 포함할 수 있는데, 이때, 비고리형 또는 고리형 기는 예컨대, 할로겐, -OH 및/또는 CO2H에 의해 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 친유성 모이어티는 링커, 예컨대, γ-아미노부티르산(γ-Abt), ε- 아미노헥산산(ε- Ahx), γ-Glu 및/또는 β-Ala와 같은 하나 이상의, 예컨대 2개의 아미노산 링커 기를 포함하는 링커에 의해 -NH2 곁사슬 기에 부착될 수 있다. 아미노산 링커 기의 구체적인 예는 (β-Ala)1-4, (γ-Glu)1-4, (ε-Ahx)1-4, 또는 (γ-Abt)1-4이다. 또 다른 바람직한 기 R5는 C1-4 아실 기, 예컨대, 아테실을 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 기 R5는 적어도 하나의 아미노산 잔기, 예컨대, γ-Abt, ε-Ahx, γ-Glu 및/또는 βAla을 포함할 수 있다. 바람직한 고분자는 산화 (폴리)알킬렌 계열의 고분자, 특히 산화 (폴리)에틸렌 계열의 고분자, 예컨대, (CH2-CH2-O)q-R6(이때, q는 1~2000이고, R6는 H 또는 C1-4 알킬임)를 포함하는 고분자이다. 그 예는 약 1000 내지 최대 약 100,000Da, 예컨대, 약 2000, 약 5000, 약 20,000, 약 40,000 또는 약 80,000Da의 평균 중량 기반의 분자량을 갖는 (폴리)에틸렌글리콜이다.
-SH 곁사슬이 있는 아미노산 잔기, 예컨대, Cys는 -SH 곁사슬 기의 H 원자가 -Y-R7로 교체된다는 점에서 기능화될 수 있는데, 이때, Y는 결합 또는 티올 링커 기, 예컨대, 말레이미드 또는 아세트아미드 기 또는 티올이고, R7은 위에서 R5에 대해 정의한 기를 나타낸다. 바람직하게는 R7은 유기 고분자, 특히 위에서 정의한 산화 (폴리)에틸렌 계열의 고분자이다.
-C(O)-R5 기에 대해 구체적인 바람직한 예를 다음 표 1에 열거하였다. 또한, 이러한 기의 입체 이성질체, 특히 거울상 이성질체, S- 또는 R-거울상 이성질체가 바람직하다. 표 1의 용어 "R"은 펩타이드 주골격의 -C(O)-R5의 부착 자리, 즉, 특히 Lys의 ε- 아미노 기를 의미하고자 한 것이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
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Figure pct00008
Figure pct00009
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Figure pct00013
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Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018

추가적인 구현예에서, X14는 Met 또는 Nle, 바람직하게는 Met을 나타낸다.
또 다른 추가적인 구현예에서, X3은 Gln을 나타내고, X16은 Ser을 나타내고, X17은 Arg을 나타내고, X18은 Arg을 나타내고, X19는 Ala을 나타내고, X20은 Gln을 나타내고/나타내거나, X21은 Asp 또는 Glu을 나타낸다.
또 다른 추가적인 구현예에서, X2는 Ser, D-Ser 또는 Aib, 바람직하게는 D-Ser 또는 Aib, 더욱 바람직하게는 D-Ser을 나타낸다.
또 다른 추가적인 구현예에서, (i) X2는 D-Ser 또는 Aib를 나타내고, X40은 기능화된 Lys이고, (ii) X2는 Ser, D-Ser, 또는 Aib를 나타내고, X39는 기능화된 Lys이고, X40은 존재하지 않고, (iii) X2는 Ser, D-Ser, 또는 Aib를 나타내고, X40은 존재하지 않고, 또는 (iv) X2는 Ser, D-Ser 또는 Aib를 나타내고, X40은 기능화된 Cys이다.
Lys은 바람직하게는 기능화되는데, 예컨대, 위에 기술된 바와 같이 -C(O)R5 기로 기능화된다. Cys는 바람직하게는 기능화되는데, 예컨대, -Y-R7 기로 기능화되며, 이때, Y는 티올 링커이고, R7은 바람직하게는 (폴리)알콕시 기, 예컨대, (CH2-CH2-O)q-R6 기이고, 이때, q는 1~2000이고, R6는 H 또는 C1-4 알킬이다.
또 다른 추가적인 구현예에서, X15는 Glu를 나타내고/나타내거나, X16은 Lys 또는 Ser을 나타내고/나타내거나, X19는 Ala을 나타내고/나타내거나, X20은 Lys 또는 Gln을 나타내고/나타내거나, X21은 Leu 또는 Glu을 나타낸다.
또 다른 추가적인 구현예에서, X15, X16, X17, X18, X19, X20 및 X21로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 특히 5개 또는 6개의 아미노산 잔기는 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)의 상응하는 아미노산 잔기와 상이한 아미노산 잔기이다. 이러한 구현예는 특히 X15, X16, X17, X18, X19, X20 및/또는 X21 위치의 위에서 명시된 구체적인 아미노산 잔기와 조합될 수 있다.
또 다른 추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,
X2 = D-Ser;
X3 = Gln;
X14 = Met;
X15 = Asp 또는 Glu;
X16 = Ser;
X17 = Arg;
X18 = Arg 또는 Ala;
X19 = Ala;
X20 = Gln 또는 Arg, 특히 Gln;
X21 = Asp 또는 Leu;
X28 = Asn, Ala, Ser, Lys, Aib 또는 Arg;
X29 = Gly 또는 D-Ala;
X35 = Ala이고;
(i) X39 = Ser이고,
X40 = Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이며,
(ii) X39 = Lys으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이고,
X40 = 부존재이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화합물 군에 관한 것으로, 이때,
X2 = D-Ser 또는 Aib;
X3 = Gln;
X14 = Met;
X15 = Asp 또는 Glu;
X16 = Ser, Glu 또는 Lys;
X17 = Arg;
X18 = Arg;
X19 = Ala;
X20 = Gln 또는 Lys;
X21 = Asp;
X28 = Asn, Ser, Lys 또는 Aib;
X29 = Gly, Thr, Ala 또는 D-Ala;
X35 = Ala 및
(i) X39 = Ser이고,
X40 = Lys으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이거나,
(ii) X39 = Lys으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이고,
X40은 부존재한다.
또 다른 바람직한 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,
X2 = D-Ser;
X3 = Gln;
X14 = Nle, Chx-Ala, Cp-Ala 또는 Cb-Ala;
X15 = Asp 또는 Glu;
X16 = Ser;
X17 = Arg;
X18 = Arg 또는 Ala;
X19 = Ala;
X20 = Gln 또는 Lys;
X21 = Asp, Glu 또는 Leu;
X28 =Ala 또는 Ser;
X29 = Gly;
X35 = Ala;
(i) X39 = Ser이고,
X40 = Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이거나,
(ii) X39 = Lys으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이고,
X40 = 부존재이다.
또 다른 추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,
X2 = Ser 또는 D-Ser;
X3 = Gln;
X14 = Met;
X15 = Asp 또는 Glu;
X16 = Ser;
X17 = Arg;
X18 = Arg;
X19 = Ala;
X20 = Gln;
X21 = Asp;
X28 = Asn;
X29 = Gly;
X35 = Ala; 그리고
(i) X39 = Ser이고,
X40 = Lys으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이거나,
(ii) X39 = Lys으로, 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 아미노 곁사슬 기에서 기능화된 것이고,
X40은 부존재한다.
또 다른 추가적인 바람직한 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,
X2 = Ser 또는 D-Ser;
X3 = Gln;
X14 = Met 또는 Nle;
X15 = Asp 또는 Glu;
X16 = Ser, Glu 또는 Lys;
X17 = Arg 또는 Glu;
X18 = Arg 또는 Ala;
X19 = Ala;
X20 = Gln, Arg 또는 Lys;
X21 = Asp, Glu 또는 Leu;
X28 = Asn;
X29 = Gly;
X35 = Ala;
X39 = Ser이고
X40 = 부존재이다.
또 다른 추가적인 바람직한 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,
X2 = Aib 또는 D-Ser;
X3 = Gln;
X14 = Met 또는 Nle;
X15 = Asp 또는 Glu;
X16 = Ser, Glu 또는 Lys;
X17 = Arg, Lys 또는 Gln;
X18 = Arg 또는 Ala;
X19 = Ala;
X20 = Gln 또는 Lys;
X21 = Asp;
X28 = Asn, Ala, Aib, Lys, Arg 또는 Ser;
X29 = Gly, Ala, D-Ala 또는 Thr;
X35 = Ala;
X39 = Ser이고
X40 = 부존재 또는 Lys이다.
화학식 (I)의 펩타이드 화합물의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 7~238의 화합물뿐만 아니라, 이의 염 및 용매 화합물이다.
특정 구현예에서, 즉, 화학식 (I)의 화합물이 유전적으로 암호화된 아미노산 잔기로 이루어질 때, 본 발명은 상기 화합물을 암호화하는 핵산(이는 DNA 또는 RNA일 수 있다), 그러한 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및 그러한 핵산 또는 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포를 추가로 제공한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물이고, 이러한 담체는 약학적으로 허용 가능한 담체이다. 본 발명의 화합물은 염, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 예컨대, 수화물 형태일 수 있다. 또 다른 추가적인 양태에서, 본 발명은 의학적 치료의 방법, 특히 인간 의학에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 이러한 핵산 또는 이러한 발현 벡터는 예컨대, 유전자 치료법에서 치료제로서 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 추가적으로 치료적으로 유효한 작용제 없이 치료적 적용에 적합하다. 그러나, 다른 구현예에서, 이러한 화합물은 적어도 하나의 추가적인 치료적으로 활성이 있는 작용제와 함께 이용되는데, 이는 예컨대, GLP1 화합물 및/또는 인슐린성 화합물 및/또는 위장 펩타이드일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 탄수화물 및/또는 지질 대사의 교란에 의해 유발, 이와 관련이 있고/있거나 이를 수반하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 예컨대, 고혈당증, 제2형 당뇨병, 글루코오스 내성 손상, 제1형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 치료 또는 예방에 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 특히나 퇴행성 질병, 특히 신경퇴행성 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
기술된 화합물은 그 중에서도 체중 증가 방지 또는 체중 감소 촉진에서 용도를 찾는다. "방지"는 치료 부재 시와 비교할 때 억제 또는 감소시킴을 의미하며, 반드시 장애를 완전히 중단시킴을 의미하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 식품 섭취 감량 및/또는 에너지 소비의 증가를 유발하여, 체중에 대해 이러한 관측 결과를 초래할 수 있다.
체중에 미치는 그것들의 효과와는 별도로, 본 발명의 화합물은 순환하는 콜레스테롤 수준에 유익한 효과를 나타낼 수 있어, 순환하는 LDL 수준을 낮추고 HDL/LDL 비율을 증가시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 비만, 병적 비만, 비만과 관련된 염증, 비만과 관련된 담낭 질병, 비만 유도성 수면 무호흡증의 치료 및/또는 예방과 같은, 과도한 체중에 의해 유발되거나 이를 특징으로 하는 임의의 병태의 직접적인 또는 간접적인 치료법에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 대사 증후군, 당뇨병, 고혈압, 죽상 경화성 이상지질혈증, 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥성 심장 질병, 또는 뇌졸중의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 이러한 병태에서 본 발명의 화합물의 효과는 체중에 미치는 본 발명의 화합물의 영향의 결과일 수 있거나, 그것과 관련이 있을 수 있거나, 그와는 독립적일 수 있다.
바람직한 의학적 용도로는 제2형 당뇨병에서의 질병 진행의 지연 또는 예방, 대사 증후군 치료, 비만 치료 또는 과체중 예방, 식품 섭취 감소, 에너지 소비 증가, 체중 감소, 글루코오스 내성 손상(IGT)으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행 지연; 제2형 당뇨병으로부터 인슐린 필요성 당뇨병으로의 진행 지연; 식욕 조절; 포만감 유도; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복 방지; 과체중 또는 비만과 관련된 질병 또는 상태 치료; 식욕 이상 항진증 치료; 폭식증 치료; 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 제2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관상 동맥성 질병, 간 지방증 치료, 베타 차단제 중독 치료, 기법, 예컨대, X선, CT 스캐닝 및 NMR 스캐닝을 이용한 위장관 조사와 연결하여 유용한, 위장관의 운동성 억제를 위한 사용을 포함한다.
또한, 바람직한 의학적 용도는 저혈당증, 인슐린 유도성 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비 당뇨병성 저혈당증, 단식, 저혈당증, 약물 유도성 저혈당증, 위장 접합술에 의해 유도된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알코올 유도성 저혈당증, 인슐린종 및 폰 기에르케 병의 치료 또는 예방을 포함한다.
또한, 바람직한 의학적 용도는 퇴행성 장애, 특히 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 실조, 예컨대, 척수소뇌증 실조증, 케네디병, 근육긴장 디스트로피, 레비소체 치매, 다계통 위축증, 근육 위축 가쪽 경화증, 원발 가쪽 경화증, 척수 근육 위축증, 프라이언 관련 질병, 예컨대, 크로이츠펠트-야콥 병, 다발성 경화증, 모세혈관확장증, 배튼병, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트-야콥 병, 아급성 연합성 척수 변성증, 척수로, 테이색스 병, 중독성 뇌병증, 유아기 레프슘 병, 레프슘 병, 유극적혈구신경증, 니만-피크 병, 라임병, 마카도-조셉병, 잔트호프병, 샤이 드레거 증후군, 불안정 고슴도치 증후군(wobbly hedgehog syndrome), 프로테오패시(proteopathy), 뇌의 β-아밀로이드 맥관병증, 녹내장에서 망막 신경절 세포 퇴행, 시누클레인병증(synucleinopathies), 타우병증(tauopathies), 전측두엽 변성(FTLD), 치매, 카다실 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌일혈, 알렉산더 병, 세이피노패시(seipinopathies), 가족성 아밀로이드 신경병, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노패시(serpinopathies), AL(경쇄) 아밀로이드증(1차 전신성 아밀로이드증), AH(중쇄) 아밀로이드증, AA(2차) 아밀로이드증, 대동맥판막 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 핀란드형 가족성 아밀로이드증(FAF), 리소자임 아밀로이드증, 피브리노겐 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 포함체 근육염/근육병증, 백내장, 로돕신 돌연변이성 망막 색소 변성증, 갑상선 수질 암종, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴분비종양, 유전성 격자 각막 이상증, 피부 태선 아밀로이드증, 맬로리 소체, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 치원성(핀드버그) 종양 아밀로이드, 낭성 섬유증, 겸상 적혈구병 또는 중증 질환 근육병증(critical illness myopathy, CIM)의 치료 또는 예방을 포함한다.
도 1은 암컷의 식이로 유도한 비만 C57BL/6NCrl 마우스(고지방 식이 9개월)의 혈당에 미치는 화합물 SEQ ID NO: (7)의 피하 투여의 영향을 나타낸다. 데이터는 평균 + SEM이다. *p<0.05.
도 2는 암컷 NMRI 마우스의 위 배출에 미치는 화합물 SEQ ID NO: (7)의 피하 투여의 영향을 나타낸다. 데이터는 평균 + SEM이다.
도 3은 암컷 NMRI 마우스의 장 이동성에 미치는 화합물 SEQ ID NO: (7)의 피하 투여의 영향을 나타낸다. 데이터는 평균 + SEM이다. *p<0.0001.
도 4는 암컷 NMRI 마우스의 22시간 사료 섭취에 미치는 화합물 SEQ ID NO: (7)의 피하 투여의 영향을 나타낸다. 데이터는 평균 + SEM이다. *p<0.05.
정의
본 발명의 아미노산 서열은 종래의 하나의 문자 및 자연적으로 발생하는 아미노산에 대한 세 개의 문자 부호뿐만 아니라, Aib(α-아미노이소부티르산), Orn(오르니틴), Dab(2,4-디아미노 부티르산), Dap(2,3-디아미노 프로피온산), Nle(노르류신), Abt(γ-아미노부티르산) 또는 Ahx(ε- 아미노헥산산)과 같이 기타 아미노산에 대해 일반적으로 받아들여지는 세 개의 문자 부호를 함유한다.
용어 "고유(native) 엑센딘-4"는 서열 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO: (1))을 가지고 있는 고유 엑센딘-4를 지칭한다.
본 발명은 위에 정의된 바와 같은 펩타이드 화합물을 제공한다.
본 발명의 펩타이드 화합물은 펩타이드, 즉, 카복스아마이드 결합에 의해 연결된 아미노 카르복시산의 선형 주골격을 포함한다. 바람직하게는, 아미노 카르복시산은 달리 명시되지 않는 한 α-아미노 카르복시산이고, 더욱 바람직하게는 L-α-아미노 카르복시산이다. 펩타이드 화합물은 바람직하게는 39~41개 아미노 카르복시산의 주골격 서열을 포함한다.
펩타이드 화합물은 N 말단, C 말단 및/또는 적어도 하나의 곁사슬에서 화학적 모이어티로 기능화(공유적으로 결합)될 수 있다. 펩타이드 화합물의 N 말단은 개질되지 않을 수 있거나, 즉, NH2 기이거나, 단일 또는 이기능화 NH2 기일 수 있다.
C 말단에서, 펩타이드 화합물은 개질되지 않을 수 있거나, 즉, OH 기를 가지고 있을 수 있거나, 예컨대, NH2 기로 개질될 수 있거나, 단일 기능화 또는 이기능화된 NH2 기일 수 있다.
본 발명의 펩타이드 화합물은 개질되지 않은 곁사슬을 가지고 있거나, 곁사슬 중 하나에 적어도 하나의 개질을 보유할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 출원에 제공된 정의에서는, 일반적으로 펩타이드 모이어티 (II)의 서열이 적어도 변형을 허용한다고 명시된 위치 중 하나에서 고유 엑센딘-4와 상이하다는 점을 의도하였다. 펩타이드 모이어티 (II) 내의 아미노산은 종래의 N 말단에서 C 말단 방향으로 0부터 40까지 연속하여 번호가 매겨진다고 간주될 수 있다. 펩타이드 모이어티 (II) 내의 ?㎵?에 대한 언급은 고유 엑센딘-4 및 기타 분자 내의 위치에 대해 언급해야 하므로, 이에 따라 구성되어야 한다.
39번 및/또는 40번 위치에서 자연적으로 발생하는 아미노산 중 하나 이상을 반응성 곁사슬, 예컨대, 기능 기에 접합할 수 있는 NH2 또는 SH 기를 가지고 있는 아미노산으로 치환.예를 들어, 39번 및/또는 40번 위치의 잔기는 Lys, Orn, Dab, Dap 또는 Cys일 수 있다.
아미노산 곁사슬은 기능 기, 예컨대, 친유성 아실 기와 콘쥬게이트될 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드의 하나 이상의 선택된 아미노산은 그 곁사슬에 공유 부착을 수반할 수 있다. 일부 사례에서, 그러한 부착은 친유성일 수 있다. 이러한 친유성 곁사슬 부착은 펩타이드의 생체 내 청소율을 감소시켜, 생체 내 반감기를 증가시킬 잠재력을 가지고 있다.
친유성 부착은 가지형 또는 비 가지형, 지방족 또는 불포화 비고리형 모이어티 및/또는 하나 또는 여러 개의 지방족 또는 불포화 호모사이클 또는 헤테로사이클, 방향족 응축 또는 비응축 호모사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 고리형 모이어티, 에테르 결합, 불포화 결합 및 치환기, 예컨대, 하이드록시 및/또는 카르복시 기로 이루어질 수 있다. 친유성 모이어티는 직접적으로(알킬화, 환원성 아미노화) 또는 그 곁사슬에 아미노 기를 수반하는 아미노산의 경우 아미드 결합 또는 설폰아미드 결합에 의해, 그 곁사슬에 하이드록시 기를 수반하는 아미노산의 경우 에스테르 결합에 의해, 그 곁사슬에 티올 기를 수반하는 아미노산의 경우 티오에테르 또는 티오에스테르 결합에 의해 펩타이드에 부착될 수 있거나, 아미노산의 개질된 곁사슬에 부착될 수 있어 클릭 화학 또는 미카엘 첨가에 의해 친유성 모이어티의 도입을 가능하게 할 수 있다.
아미노산 곁사슬에 부착될 수 있는 친유성 모이어티의 비제한적인 예로는 지방산, 예컨대, 팔미트산, 미리스트산, 스테아르산 및 올레산과 같은 C12-30 지방산, 및/또는 위에 기술된 고리형 기 또는 이의 유도체를 포함한다.
펩타이드의 아미노산과 친유성 부착 사이에는 하나 또는 여러 개의 링커가 있을 수 있다. 그러한 링커의 비제한적인 예는 β-알라닌, γ-글루탐산, γ-아미노부티르산 및/또는 ε- 아미노헥산산 또는 β-Ala-β-Ala 및/또는 γ-Glu-γ-Glu와 같은 디펩타이드이다.
따라서, 곁사슬 부착의 한 가지 비제한적인 예는 글루탐산의 아미노 기에 공유적으로 연결되어 아미드 결합을 형성하는 팔미트산이다. 이러한 치환된 글루탐산의 γ-카르복시 기는 펩타이드 내에서 리신의 곁사슬 아미노 기와 아미드 결합을 형성할 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 담체와 혼합된 상태의 본 출원에 기술된 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 특히 아래에 기술된 병태의 치료용 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 조성물을 제공하는데, 이때, 이러한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물이고, 담체는 약학적으로 허용 가능한 담체이다.
펩타이드 합성
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 기술된 펩타이드를 제조하는 여러 가지 상이한 방법을 안다. 이러한 방법은 합성 접근법 및 재조합 유전자 발현을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 이러한 펩타이드를 제조하는 한 가지 방법은 용액에서 또는 고체 지지체 상에서의 합성 및 이후의 분리 및 정제이다. 펩타이드를 제조하는 다른 방법은 펩타이드를 부호화하는 DNA 서열이 도입된 숙주 세포에서의 유전자 발현이다. 대안적으로, 유전자 발현은 세포 시스템을 활용하지 않고도 달성될 수 있다. 위에 기술된 방법들은 임의의 방식으로 조합될 수도 있다.
본 발명의 펩타이드를 제조하는 바람직한 방법은 적절한 수지 상에서의 고체상 합성이다. 고체상 펩타이드 합성은 잘 확립된 방법론이다(예를 들어, Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984; E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach, Oxford-IRL Press, New York, 1989 참조). 고체상 합성은 카르복시 말단이 있는, N 말단이 보호된 아미노산을 불활성 고체 지지체에 부착함으로써 개시된다. 이러한 고체 지지체는 예컨대, 트리틸 수지, 클로로트리틸 수지, 왕(Wang) 수지 또는 링크(Rink) 수지와 같은, 초기의 아미노산의 결합을 가능하게 하는 임의의 고분자일 수 있는데, 이때, 수지에 대한 카르복시 기(또는 링크 수지의 경우 카복스아마이드 기)의 연결은 산에 민감하다(Fmoc 전략이 이용될 때). 고분자 지지체는 펩타이드 합성 중에 α-아미노 기를 탈보호하는 데 이용되는 조건 하에서 안정적이어야 한다.
제1 아미노산이 고체 지지체에 결합된 후, 이러한 아미노산의 α-아미노 보호 기는 제거된다. 그런 다음, 나머지 보호된 아미노산은 적당한 아마이드 결합 시약을 이용하여, 예를 들어, BOP(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄), HBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄), HATU(O-(7-아자벤즈트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄) 또는 DIC(N,N'-디이소프로필카보디이미드)/HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸)(이때, BOP, HBTU 및 HATU는 3차 아민 염기와 함께 이용된다)를 이용하여 펩타이드 서열에 의해 표현된 순서대로 줄줄이 결합된다. 대안적으로, 자유로운 N 말단은 아미노산 외의 기, 예를 들어, 카르복시산으로 기능화될 수 있다.
대개, 아미노산의 반응성 곁사슬 기는 적절한 차단 기로 보호된다. 이러한 보호 기는 원하는 펩타이드가 조립된 후에는 제거된다. 이러한 보호 기는 동일한 조건 하에서 원하는 생성물이 수지로부터 분할되는 동안 흔히 제거된다. 보호 기 및 보호 기를 도입하는 절차는 Protective Groups in Organic Synthesis, 3d ed., Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Wiley & Sons (New York: 1999)에서 찾아볼 수 있다.
일부 사례에서, 다른 곁사슬 보호 기가 온전하게 남아있는 동안 선택적으로 제거될 수 있는 곁사슬 보호 기를 보유하는 것은 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 자유로운 기능성은 선택적으로 기능화될 수 있다. 예를 들어, 리신은 매우 친핵성의 염기, 예를 들어, DMF(디메틸 포름아마이드) 내의 4% 하이드라진에 불안정한 ivDde 보호 기(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603)로 보호될 수 있다. 따라서, N 말단 아미노 기 및 모든 곁사슬 기능성이 산에 불안정한 보호 기로 보호된다면, ivDde([1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸) 기는 DMF 내의 4% 하이드라진을 이용하여 선택적으로 제거될 수 있고, 그런 다음, 예컨대, 아실화에 의해 추가로 개질될 수 있다. 리신은 대안적으로 보호된 아미노산에 결합될 수 있고, 그러면 이러한 아미노산의 아미노 기는 탈보호될 수 있어, 아실화되거나 추가적인 아미노산에 부착될 수 있는 또 다른 유리 아미노 기를 생성한다.
최종적으로, 이러한 펩타이드는 수지로부터 분할된다. 이는 킹의 칵테일(King? cocktail, D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. 펩타이드 Protein Res. 36, 1990, 255-266)을 이용하여 달성될 수 있다. 그런 다음, 필요하다면 이러한 원료는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
효능
본 출원에 사용된 용어 "효능" 또는 "시험관 내 효능"은 세포 기반의 분석법에서 화합물이 GLP-1 또는 글루카곤에 대한 수용체를 활성화시키는 능력에 대한 측정치이다. 수치적으로, 그것은 "EC50 값"으로 표현되는데, 이는 용량-반응 실험에서 반응(예컨대, 세포 내 cAMP의 형성)의 최대치의 절반의 증가를 유도하는 화합물의 유효 농도이다.
치료적 용도
본 발명의 화합물은 GLP-1 및/또는 글루카곤(예컨대, "이중적인 작용제")에 대한 수용체, 바람직하게는 GLP-1 및 글루카곤에 대한 수용체에 대한 작용제이고, 비만 및 당뇨병의 동시 치료를 가능하게 함으로써 대사 증후군을 표적으로 하는 매력적인 선택권을 제공할 수 있다.
대사 증후군은 함께 발생할 때 제2형 당뇨병뿐만 아니라 죽상 경화성 혈관 질병, 예컨대, 심장병 및 뇌졸중을 발달시킬 위험을 증가시키는 의학적 장애들의 조합이다. 대사 증후군에 대한 의학적 매개 변수를 정의하는 것은 당뇨병, 글루코오스 내성 손상, 공복 시 글루코오스 상승, 인슐린 저항성, 소변 알부민 분비, 중심성 비만, 고혈압, 트리글리세라이드 상승, LDL 콜레스테롤 상승 및 HDL 콜레스테롤 감소를 포함한다.
비만은 과도한 체지방이 건강 및 기대 수명에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 정도까지 축적되었으며, 성인 및 아동에서 그 발병률이 증가하고 있어서 현대에서 대표적인 예방 가능한 사망 원인 중 하나가 된 의학적 상태이다. 비만은 심장병, 제2형 당뇨병, 폐쇄성 수면 무호흡, 특정 유형의 암뿐만 아니라, 골관절염을 포함하는 다양한 기타 질병의 가능성을 증가시키며, 과도한 식품 섭취, 에너지 소비 감소뿐만 아니라 유전적 감수성의 조합에 의해 가장 흔히 유발된다.
종종 간단히 당뇨병이라 불리는 진성 당뇨병은 신체가 충분한 인슐린을 생산하지 않기 때문에 또는 세포들이 생산되는 인슐린에 반응하지 않기 때문에 높은 혈당을 나타내는 대사 질병군이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병은 (1) 신체가 인슐린을 생산하지 못하는 제1형 당뇨병, (2) 시간이 흐름에 따른 인슐린 결핍 증가와 함께, 신체가 인슐린을 적절히 이용하지 못하는 제2형 당뇨병, 및 (3) 여성이 임신으로 인해 당뇨병을 발달시키는 임신성 당뇨병이다. 모든 유형의 당뇨병은 장기적인 합병증의 위험을 증가시키며, 이는 전형적으로 수년 후에 발전한다. 이러한 장기적인 합병증 대부분은 혈관에 대한 손상을 기초로 하고 있고, 두 개의 카테고리, 큰 혈관의 죽상 경화증으로부터 발생하는 "큰 혈관(macrovascular)" 질병과 작은 혈관의 손상으로부터 발생하는 "미세혈관" 질병으로 나눌 수 있다. 큰 혈관 질병 상태의 예는 허혈성 심장 질병, 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 혈관 질병이다. 미세혈관 질병의 예는 당뇨성 망막증, 당뇨성 신장병 및 당뇨성 신경병이다.
GLP-1 및 글루카곤에 대한 수용체는 모두 G-단백질 결합 수용체의 B형 패밀리의 구성원이다. 그것들은 서로와 매우 관련이 있으며, 상당한 수준의 서열 동일성을 공유할 뿐만 아니라 비슷한 리간드 인식 메커니즘 및 세포 내 신호 전달 경로를 보유한다.
마찬가지로, 펩타이드 GLP-1과 글루카곤은 비슷한 길이와 높은 서열 동일성 영역을 나타내며, 서로 매우 상동적이다. 양자는 공통적인 전구물질인 프리프로글루카곤으로부터 생산되는데, 이는 별도로 예컨대, 장의 내분비 세포에서 GLP-1를, 췌장도의 알파 세포에서 글루카곤을 얻기 위하여 조직 특이적인 방식으로 가공된다.
인크레틴 호르몬 GLP-1은 식품에 반응하여 장의 내분비 세포에 의해 분비되어 식사에 의해 자극되는 인슐린 분비를 촉진한다. 증거에 따르면, GLP-1 분비는 글루코오스 내성 손상 또는 제2형 당뇨병을 앓는 대상자에서 감소되는 반면, GLP-1에 대한 반응성은 이들 환자에서 여전히 보존되는 것으로 나타났다. 따라서, 적절한 작용제로 GLP-1 수용체를 표적화하는 것은 당뇨병을 포함하는 대사 장애 치료에 매력적인 접근법을 제공한다. GLP-1에 대한 수용체는 널리 분포되어 있고, 췌장도, 뇌, 심장, 신장 및 위장관에서 주로 발견되고 있다. 췌장에서, GLP-1은 베타 세포로부터 인슐린의 분비를 증가시킴으로써 엄격하게 글루코오스 의존적인 방식으로 작용한다. 이러한 글루코오스 의존도는 GLP-1 수용체의 활성화가 저혈당증을 유발할 가능성이 없음을 보여준다.
베타 세포 수준에서, GLP-1은 글루코오스 민감성, 신생, 증식, 프로인슐린의 전사 및 비대증뿐만 아니라 항세포사멸을 촉진하는 것으로 나타났다. GLP-1의 췌장을 넘어서는 기타 관련 있는 효과로는 위 배출 지연, 포만도 증가, 식품 섭취량 감소, 체중 감소뿐만 아니라, 신경 보호 및 심장 보호 효과를 포함한다. 제2형 당뇨병 환자에서, 비만 및 심장 혈관 질병과 같이 동시 이환의 높은 비율을 고려하면 그러한 췌장 외 효과는 특히 중요할 수 있다.
글루카곤은 췌장 알파 세포에 의해 생산되어, 순환하는 글루코오스가 낮을 때 혈류로 방출되는 29개 아미노산 펩타이드 호르몬이다. 글루카곤의 중요한 생리적인 역할은 간에서의 글루코오스 생산을 자극하는 것으로, 이는 생체 내에서 글루코오스 항상성을 유지하는 데 있어서 인슐린에 대한 메이어(mayor) 대응 조절 메커니즘을 제공하는 과정이다.
그러나, 글루카곤 수용체는 또한 신장, 심장, 지방 세포, 림포 아세포, 뇌, 망막, 부신 및 위장관과 같은 간 외 조직에서도 발현되어, 글루코오스 항상성을 넘어선, 더 넓은 생리학적 역할을 시사한다. 따라서, 최근 연구는 글루카곤이 식품 섭취 감량 및 체중 감량을 수반하는, 에너지 소비 자극 및 열 발생을 포함하는 에너지 관리에 대해 치료적으로 긍정적인 영향을 미친다고 보고한 바 있다. 종합하자면, 글루카곤 수용체의 자극은 비만 및 대사 증후군의 치료에 유용할 수 있다.
옥신토모듈린은 C 말단 연장을 포함하는 8개의 아미노산과 함께 글루카곤으로 이루어지는 37개 아미노산 펩타이드 호르몬이다. GLP-1 및 글루카곤과 마찬가지로, 옥신토모듈린은 프리프로글루카곤으로 미리 형성되고, 쪼개져, 소장의 내분비 세포에 의해 조직 특이적인 방식으로 분비된다. 옥신토모듈린은 GLP-1 및 글루카곤에 대한 수용체 모두를 자극하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이중적인 작용제의 원형이다.
GLP-1은 항당뇨 효과가 알려져 있고, GLP-1과 글루카곤은 모두 식품 섭취 억제 효과가 알려져 있으며, 글루카곤은 추가적인 에너지 소비의 매개자이기도 하므로, 하나의 분자에 두 가지 호르몬 활성을 조합하면 대사 증후군 및 특히 그 요소인 당뇨병과 비만의 치료를 위한 강력한 의약을 생산할 수 있으리라는 점을 생각할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 글루코오스 불내성, 인슐린 저항성, 전 당뇨병, 공복 시 글루코오스 상승, 제2형 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 심장 질병, 말초 동맥 질병, 뇌졸중 또는 이러한 개별적인 질병 요소들의 임의의 조합의 치료에 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 식욕, 섭식 및 칼로리 섭취의 제어, 에너지 소비 증가, 체중 증가 억제, 체중 감량 촉진, 과도한 체중 감소 및 전체로서 병적 비만을 포함하는 비만 치료에 이용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질병 상태 및 건강 상태는 비만과 관련된 염증, 비만과 관련된 담낭 질병 및 비만에 의해 유도된 수면 무호흡증이다.
모든 이러한 상태가 비만과 직접적으로 또는 간접적으로 관련이 있을 수 있지만, 본 발명의 화합물의 효과는 전적으로 또는 부분적으로 체중에 미치는 영향을 통해, 또는 그와 무관하게 매개될 수 있다.
나아가, 치료되는 질병은 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병과 같은 신경퇴행성 질병, 또는 위에 기술된 기타 퇴행성 질병이다.
약학적 조성물
용어 "약학적 조성물"은 혼합될 때 양립 가능한 성분을 함유하며, 투여될 수 있는 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물은 하나 이상의 의학적 약물을 포함할 수 있다. 추가적으로, 약학적 조성물은 활성 성분이라고 간주되든 불활성 성분이라고 간주되든 담체, 용매, 보조제, 완화제, 증량제, 안정제 및 기타 성분을 포함할 수 있다. 약학적 조성물을 제조하는 데 있어서 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자를 위한 지침은 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins에서 찾을 수 있다.
본 발명의 엑센딘-4 펩타이드 유사체, 또는 이의 염은 허용 가능한 약학적 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 약학적 조성물의 일부분으로서 투여된다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 함께 투여되는 물질의 치료적 성질을 보유하는 한편, 생리학적으로 허용 가능한 담체이다. 일반적인 허용 가능한 약학적 담체 및 그 제형은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있으며, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins에 기술되어 있다. 한 가지 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체는 생리 식염수 용액이다.
허용 가능한 약학적 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 비강 또는 (피하, 근육 내, 정맥 내, 피내, 및 경피를 포함하는) 비경구 투여에 적합한 제형에 사용되는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 비경구적으로 투여될 것이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 포유동물에 이용하기에 안전하고 효과적인 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 염을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 산 부가염의 예로는 염화물, 황산염, 황산 수소염, 인산 (수소)염, 아세트산염, 시트르산염, 토실산염 또는 메실산염을 포함한다. 염기 염의 예로는 무기 양이온과의 염, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속염 및 아민염과 같은 유기 양이온과의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 예는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, e.d. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 2002(Verlag Helvetica Chimica Acta(스위스 취리히)와 Wiley-VCH(독일 바인하임) 공동 출판)에 기술되어 있다.
용어 "용매 화합물"은 용매 분자, 예컨대, 유기 용매 분자 및/또는 물과본 발명의 화합물 또는 이의 염의 복합체를 의미한다.
용어 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 무독성의, 원하는 효과를 제공하는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 원하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 양은 다수의 인자, 예를 들어, 선택된 구체적인 화합물, 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적인 상태에 달려 있다. 임의의 개별적인 사례에서 적당한 "유효한" 양은 일상적인 실험을 이용하여 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 결정할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구(예를 들어, 피하, 근육 내, 피내 또는 정맥 내), 구강, 직장, 국소 및 경구(예를 들어, 설하) 투여에 적합한 것들이지만, 가장 적합한 투여 방식은 각각의 개별적인 사례에서 치료되는 병태의 특징 및 중증도에 의존하고, 각각의 사례에 사용된 화학식 I의 화합물의 특징에 의존한다.
적절한 약학적 조성물은 별도의 단위 형태, 예를 들어, 캡슐제, 정제 및 바이알 또는 앰플 내의 분말제일 수 있는데, 이들 각각은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유적 또는 유중수적 유화제로서 한정된 양의 화합물을 함유한다. 그것은 단일 용량의 주사 가능한 형태, 예를 들어, 펜의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 이미 언급된 바와 같이 활성 성분 및 (하나 이상의 추가적인 성분들로 이루어질 수 있는) 담체가 접촉하게 되는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물인 GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 이중적인 작용제는 Rote Liste 2012에 언급된 모든 약물과 같은 기타 약물학적으로 활성이 있는 화합물, 예컨대, Rote Liste 2012의 12장에 언급된 모든 항당뇨병약, Rote Liste 2012의 1장에 언급된 모든 체중 감소제 또는 식욕 억제제, Rote Liste 2012의 58장에 언급된 모든 지질 저하제, Rote Liste 2012에 언급된 모든 항고혈압제 및 신장보호제, 또는 Rote Liste 2012의 36장에 언급된 모든 이뇨제와 널리 병용될 수 있다.
활성 성분 조합물은 특히 작용에 상승적인 향상을 위해 이용될 수 있다. 활성 성분 조합물은 환자에 활성 성분들을 별도 투여하거나 복수의 활성 성분들이 하나의 약학적 제제에 존재하는 조합 제품의 형태로 적용될 수 있다. 활성 성분들이 활성 성분의 별도 투여에 의해 투여될 때, 이는 동시에 또는 연속적으로 이루어질 수 있다.
이하에 언급된 활성 성분 대부분은 USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2011에 개시되어 있다.
그러한 병용에 적합한 기타 활성 물질들로는 특히, 예를 들어, 언급된 지시 중 하나에 대하여 하나 이상의 활성 물질들의 치료적 효과를 강화하고/강화하거나 하나 이상의 활성 물질들의 투여량이 줄어들게 하는 것들을 포함한다.
병용에 적합한 치료제로는 예를 들어,
인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들어, 글라진/란투스(Lantus®)(www.lantus.com 참조), 글루리신/애피드라(Apidra®), 데테미르/레베미르(Levemir®), 리스프로/휴마로그(Humalog®)/리프롤로그(Liprolog®), 데글루덱/데글루덱플러스, 아스파르트, 기저 인슐린 및 유사체(예컨대, LY-2605541, LY2963016), 페길화 인슐린 리스프로, 휴물린(Humulin®), 린제타, 술리젠(SuliXen®), NN1045, 인슐린 플러스 심린, 속성 작용 및 단기 작용 인슐린(예컨대, 린제타, PH20, NN1218, 힌스벳), (APC-003)하이드로겔, 경구, 흡입성, 경피 및 설하 인슐린(예컨대, 익쥬베라(Exubera®), 나슐린(Nasulin®), 아프레자, 트레고필, TPM 02, 캡슐린, 오랄린(Oral-lyn®), 코발아민(Cobalamin®) 경구 인슐린, ORMD-0801, NN1953, 비아탭(VIAtab)). 또한, 이기능성 링커에 의해 알부민 또는 또 다른 단백질에 결합되는 인슐린 유도체도 추가적으로 포함된다;
GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용제 작용제, 예를 들어, 릭시세나타이드(Lixisenatide) / AVE0010 / ZP10 / 릭수미아, 엑세나타이드 / 엑센딘-4 / 바이에타 / 바이두레온 / ITCA 650, 리라글루타이드 / 빅토자, 세마글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드, r엑센딘-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 엘리젠, ORMD-0901, NN-9924, 노덱센, 비아도르-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, 엑세나타이드-XTEN 및 글루카곤-Xten;
DPP-4 저해제, 예를 들어, 알로글립틴 / 네시나, 리나글립틴 / BI-1356 / 온데로 / 트라젠타 / 트라드젠타 / 트라옌타 / 트라드젠타, 삭사글립틴 / 온글리자, 시타글립틴 / 자누비아 / 젤레비아 / 테사베 / 자누멧 / 벨메티아, 빌다글립틴, 아나글립틴, 제미글립틴, 테네글립틴, 멜로글립틴, 트렐라글립틴, DA-1229, MK-3102, KM-223;
SGLT2 저해제, 예를 들어, 카나글리포진, 다파글리플록신, 레모글리폭신, 세르글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플록신, 토포글리플록신, 루세오글리플록신, LX-4211, PF-04971729, RO-4998452, EGT-0001442, DSP-3235;
비구아니드(예컨대, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존), 이중적인 PPAR 작용제(예컨대, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르), 설포닐우레아(예컨대, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드/아마릴, 글리피지드), 메글리티니드(예컨대, 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드), 알파-글루코시아다제 저해제(예컨대, 아카보즈, 미글리톨, 보글리보스), 아밀린 및 아밀린 유사체(예컨대, 프람린티드, 심린);
GPR119 작용제(예컨대 GSK-263A, PSN-821, MBX-2982, APD-597), GPR40 작용제(예컨대 TAK-875, TUG-424, P-1736, JTT-851, GW9508):
와 같은 항당뇨병제를 포함한다.
기타 적절한 병용 파트너는 사이클로세트, 11-베타-HSD 저해제(예컨대, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585), 글루코키나아제 활성화제(예컨대 TTP-399, AMG-151, TAK-329), DGAT 저해제(예컨대, LCQ-908), 단백질 티로신포스파타아제 1 저해제(예컨대, 트로두스퀘민), 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제 저해제, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 포스포에놀 피루브산 카르복시키나아제 저해제, 글리코겐 합성효소 키나아제 저해제, 피루브산 디하이드로키나아제 저해제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제이다.
또한, 예를 들어, HMG-CoA-환원효소 저해제(예컨대, 심바스타틴, 아토바스타틴), 피브레이트(예컨대, 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체(예컨대, 니아신), PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제(예컨대, 알레글리타자르), PPAR-델타 작용제, ACAT 저해제(예컨대, 아바시마이브), 콜레스테롤 흡수 저해제(예컨대, 에제티마이브), 담즙산 결합 물질(예컨대, 콜리스티라민), 회장 담즙산 수송 저해제, MTP 저해제, 또는 PCSK9 조절제와 같은 하나 이상의 지질 저하제;
CETP 저해제(예컨대 토르세트라핍, 아나세트라피드, 달세트라피드, 에바세트라피드, JTT-302, DRL-17822, TA-8995) 또는 ABC1 조절제와 같은 HDL 상승 화합물은 병용 파트너로 적합하다.
기타 적절한 병용 파트너는 예를 들어, 시부트라민, 테소펜신, 오를리스타트, 카나비노이드-1 수용체 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 작용제, NPY5 또는 NPY2 길항제(예컨대, 벨네페리트), 베타-3-작용제, 렙틴 또는 렙틴 미메틱스, 5HT2c 수용체 작용제(예컨대, 로카세린), 또는 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사마이드, 부프로피온/펜터민 또는 프람린타이드/메트레렙틴의 병용과 같은 비만 치료를 위한 하나 이상의 활성 물질이다.
기타 적절한 병용 파트너는
펩타이드 YY 3-36 (PYY3-36) 또는 이의 유사체, 췌장 폴리펩타이드(PP) 또는 이의 유사체와 같은 추가적인 위장의 펩타이드;
글루카곤 수용체 작용제 또는 길항제, GIP 수용체 작용제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 작용제, 제닌(Xenin) 및 이의 유사체이다.
나아가, 예컨대, 안지오텐신 II 수용체 길항제(예컨대, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 에프로사르탄, 일베사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 아질사르탄), ACE 저해제, ECE 저해제, 이뇨제, 베타 차단제, 칼슘 길항제, 중심 작용성 혈압항진제, 알파-2-아드레날린 작용성 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다아제 저해제, 혈소판 응집 저해제 및 기타 또는 이의 병용과 같이, 높은 혈압, 만성 심부전 또는 죽상 동맥 경화증에 영향을 미치는 약물의 병용이 적절하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 병용 파트너로서 위에 기술된 활성 물질들 중 적어도 하나와 병용된 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의, GLP-1 및 글루카곤에 대한 수용체에 결합하여 그것들의 활성을 조절하는 것에 의하여 영향을 받을 수 있는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 적합한 의약을 제조하기 위한 용도와 관련이 있다. 이것은 바람직하게는 대사 증후군의 맥락 내의 질병, 특히 위에 열거된 질병 또는 병태 중 하나, 가장 특별하게는 당뇨병 또는 비만 또는 이의 합병증이다.
하나 이상의 활성 물질과 병용하는, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의 이용은 동시에, 별도로 또는 연속적으로 일어날 수 있다.
또 다른 활성 물질과 병용하는, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의 이용은 동시에 또는 시간차를 두어, 그러나 특히 짧은 시간 내에 일어날 수 있다. 그것들이 동시에 투여되는 경우, 두 가지 활성 물질들은 환자에 함께 제공된다. 그것들이 시간차를 두어 이용되는 경우, 두 가지 활성 물질들은 12시간 이하, 특히 6시간 이하의 기간 내에 환자에 제공된다.
결과적으로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따른 화합물 또는 그러한 화합물의 생리적으로 허용 가능한 염 및 병용 파트너로서 위에 기술된 활성 물질들 중 적어도 하나를 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 및 함께 병용되는 추가적인 활성 물질은 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 하나의 제형에 함께, 또는 두 개의 동일하거나 상이한 제형, 예를 들어, 소위 부부품 키트에 별도로 존재할 수 있다.
방법
펩타이드 화합물의 일반적인 합성
재료:
상이한 링크-아마이드 수지(4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르류실아미노메틸 수지)를 0.3~0.4mmol/g 범위의 부하량으로 펩타이드 아마이드의 합성에 이용하였다. 공급업체는 머크 바이오사이언스(Merck Biosciences)와 애질런트 테크놀로지(Agilent Technologies)였다. 동일한 공급업체로부터 최대 1.4mmol/g 부하량의 2-클로로-트리틸-염화물 폴리스티렌 수지를 구입하여 펩타이드 산의 합성에 이용하였다.
Fmoc 보호된 천연 아미노산을 프로테인 테크놀로지사(Protein Technologies Inc.), 센 케미컬즈(Senn Chemicals), 머크 바이오사이언스(Merck Biosciences), 노바바이오켐(Novabiochem) 또는 아이리스 바이오테크(Iris Biotech)로부터 구매하였다. 다음과 같은 표준 아미노산을 합성 전반에 걸쳐 이용하였다: Fmoc-L-Ala-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Cys(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Pro-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH.
또한, 다음과 같은 특별한 아미노산을 위의 동일한 공급업체로부터 구매하였다: Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-D-Ser(tBu)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, Boc-L-His(Boc)-OH and Boc-L-His(Trt)-OH.
표준 Fmoc 화학 및 HBTU/DIPEA 활성화를 이용하여 고체상 펩타이드 합성을 프렐류드 펩타이드 합성기(Prelude Peptide Synthesizer)(프로테인 테크놀로지사(Protein Technologies Inc)) 상에서 수행하였다. DMF를 용매로 이용하였다. 탈보호: 20% 피페리딘/DMF, 2 x 2.5분. 세척: 7 x DMF. 결합(Coupling) 2:5:10 200mM AA / 500mM HBTU / 2M DMF 내 DIPEA 2 x 20분. 세척: 5 x DMF.
Lys 곁사슬이 개질되는 경우, 상응하는 위치에 Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH를 이용하였다. 합성 완료 후, 문헌의 절차에 따라 ivDde 기를 제거하였다(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603). 수지를 원하는 산의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르로 처리하거나 HBTU/DIPEA 또는 HOBt/DIC와 같은 결합 시약을 이용하여 다음과 같은 아실화를 수행하였다.
합성된 모든 펩타이드를 82.5% TFA, 5% 페놀, 5% 물, 5% 티오아니솔, 2.5% EDT로 이루어지는 킹 절단 칵테일(King? cleavage cocktail)로 수지로부터 분리하였다. 그런 다음, 미정제 펩타이드를 디에틸 또는 디이소프로필 에테르에 침전시키고, 원심분리시키고, 동결건조시켰다. 분석 HPLC로 펩타이드를 분석하고, ESI 질량 분광분석법으로 확인하였다. 미정제 펩타이드를 종래의 예비적 HPLC 정제 절차로 정제하였다.
유속 0.5mL/분의 기울기 용리로 40℃에서 워터스(Waters) XBridge BEH130 3.5? C18 컬럼(2.1 x 150mm)를 이용하여 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 시스템 상에서 분석적 HPLC를 수행하고, 215 및 280nm에서 모니터링하였다. 기울기는 15분에 걸쳐 10% B에서 90% B로, 그런 다음, 1분 동안 90% B로 설정하거나, 12.5분에 걸쳐 15% B에서 50% B로, 그런 다음, 3분에 걸쳐 50% B에서 90% B로 설정하였다. 완충액 A = 물 내 0.1% 포름산, B = 아세토나이트릴 내 0.1% 포름산.
일반적인 예비적 HPLC 정제 절차:
액타(?ta) 정제기 시스템 또는 재스코(Jasco) 세미프렙 HPLC 시스템에서 미정제 펩타이드를 정제하였다. 상이한 크기 및 상이한 유속을 나타내는 예비적 RP-C18-HPLC 컬럼을 정제할 미정제 펩타이드 양에 따라 이용하였다. 아세토나이트릴 + 0.1% TFA(B) 및 물 + 0.1% TFA(A)를 용리액으로 이용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 동결 건조시켜 정제된 생성물을 수득하였다.
엑센딘-4 유사체의 용해도 및 안정성 시험
펩타이드 배치의 용해도 및 안정성 시험 전에, 그 함량을 확인하였다. 따라서, 순도(HPLC-UV)와 배치의 염 부하량(이온 크로마토그래피)의 두 가지 매개변수를 조사하였다. 합성된 펩타이드는 주로 트리플루오로아세트산염 음이온을 함유하므로, 음이온 크로마토그래피만 수행하였다. 그런 다음, 펩타이드 관련된 불순물은 표적 펩타이드와 동일한 UV 흡수율로 검출되며, 양이온은 시료 내에 존재하지 않는다는 가정을 기초로 하여, 함량을 계산하였다.
용해도 시험을 위해, 표적 농도는 1.0mg/mL 순수한 화합물이었다. 따라서, 고체 시료로부터의 용액을 이전에 결정한 함량을 기초로 하여 1.0mg/mL 화합물 농도와 함께 상이한 완충액 시스템에 제조하였다. 상층액으로부터 2시간의 조심스러운 교반 후에 HPLC-UV를 수행하였는데, 이러한 상층액은 4000rpm에서 20분의 원심분리에 의해 얻어졌다. 그런 다음, 순수한 물 내의 2mg/mL의 농도의 펩타이드 모액 또는 가변적인 양의 아세토나이트릴(화합물 모두가 용해되는 광학적 대조군)으로 얻어진 UV 피크 면적과의 비교를 통해 용해도를 결정하였다. 이러한 분석은 안정성 시험을 위한 tO로도 쓰였다.
안정성 시험을 위해, 용해도를 위해 얻어진 상층액의 분취액을 25℃에서 7일 동안 보관하였다. 그 시간이 경과한 후, 시료를 4000rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 상층액을 HPLC-UV로 분석하였다.
나머지 펩타이드의 양을 확인하기 위하여, t0와 t7에서 표적 화합물의 피크 면적을 비교하여, 다음 식에 따라 "잔여 펩타이드 %"를 얻었다:
잔여 펩타이드 % = [(t7에서 펩타이드 피크 면적) x 100]/t0에서 펩타이드 피크 면적.
t0에서 관찰된 피크 면적의 합으로 줄인, 모든 관찰된 불순물로부터의 피크 면적의 합을 비교하여 가용성 있는 분해 생성물의 양을 계산하였다(즉, 새롭게 형성된 펩타이드 관련 종의 양을 결정하기 위하여). 이러한 값을 t0에서의 펩타이드의 초기 양에 대한 퍼센트로 연관지어 다음 식에 따라 제공하였다:
가용성 분해 생성물 % = {[(t7에서 불순물의 피크 면적의 합) - (t0에서 불순물의 피크 면적의 합)] x 100}/t0에서 펩타이드 피크 면적
"잔여 펩타이드 %"와 "가용성 분해 생성물 %"합으로부터 100%까지의 잠재적인 차이는 다음 식에 따라 응력 조건 하에서 가용성 있게 남아있지 않은 펩타이드의 양을 반영한다:
침전물 % = 100-([잔여 펩타이드 %] + [가용성 분해 생성물 %])
이러한 침전물은 불용성 분해 생성물, 고분자 및/또는 소섬유를 포함하며, 이것들은 원심분리에 의해 분석으로부터 제거되었다.
음이온 크로마토그래피
계측기: 디오넥스(Dionex) ICS-2000, 프리/컬럼: Ion Pac AG-18 2 x 50 mm (디오넥스)/AS18 2 x 250 mm (디오넥스), 용리액: 수성 수산화나트륨, 유속: 0.38mL/분, 기울기: 0~6분: 22mM KOH, 6~12분: 22~28mM KOH, 12~15분: 28~50mM KOH, 15~20분: 22mM, 억제제: ASRS 300 2mm, 검출: 전도도.
HPLC-UV
계측기: 애질런트(Agilent) 1100, 컬럼: X-Bridge C18 3.5? 2,1 x 150mm (워터스(Waters)), 용리액: A: H20 + 500ppm TFA/ B: 메탄올, 유속: 0.55mL/분, 기울기: 0~5분: 10 ~ 60% B; 5 ~ 15분: 60 ~ 99% B; 검출: 214nm.
GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 효능에 대한 시험관 내 세포 분석법
인간 GLP-1 또는 글루카곤 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포주의 cAMP 반응을 측정하는 기능적 분석법에 의해 두 수용체에 대한 화합물의 길항작용을 결정하였다.
HTRF(Homogenous Time Resolved Fluorescence, 균일한 시간차 형광)을 기초로 한 시스바이오사(Cisbio Corp.)의 키트(카탈로그 번호 62AM4PEC)를 이용하여 세포의 cAMP 함량을 결정하였다. 준비를 위해, 세포를 T175 배양 플라스크에 분주하고, 배지(DMEM / 10% FBS)에서 합류에 가깝게 밤새 성장시켰다. 그런 다음, 배지를 제거하고, 세포를 칼슘과 마그네슘이 결여된 PBS로 세척한 다음, 아큐타아제(시그마 알드리치(Sigma-Aldrich) 카탈로그 번호 A6964)로 단백질 가수분해효소 처리를 하였다. 분리된 세포를 세척하고, 분석 완충액(1 x HBSS; 20mM HEPES, 0.1% BSA, 2mM IBMX)에 재현탁시키고 세포 밀도를 결정하였다. 그런 다음, 그것들을 400000개 세포/ml로 희석시키고, 25?의 분취액을 96웰 플레이트의 웰로 분주하였다. 측정을 위해, 분석 완충액 내의 시험 화합물 25?를 웰에 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 항온배양하였다. 용해 완충액에 희석시킨 HTRF 시약(키트 성분)을 첨가한 후, 플레이트를 1시간 동안 항온배양하고, 665 / 620nm에서 형광 비율을 측정하였다. 최대 반응의 50% 활성화를 유발하는 농도(EC50)를 결정하여 작용제의 시험관 내 효능을 정량하였다.
암컷 식이 유도 비만 C57BL/6NCrl 마우스(고지방 식이 9개월)의 혈당에 미치는 엑센딘-4 유사체의 단일 피하 처리
암컷 C57BL/6NCrl 마우스를 군별(n = 8)로 수용시키고, 고지방 식이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 사육한 DIO 마우스에 용제(인산염 완충 용액) 또는 엑센딘-4 유사체(예컨대, SEQ ID NO: (7))(인산염 완충액 내 100?/kg) 투여(피하) 직전에 초기 혈액 시료를 채취하였다. 투여 부피는 5ml/kg이었다. 동물들은 실험 중에 고지방 식이 및 물에 접근할 수 있었고, 모든 채혈 시점에서 식품 소비량을 결정하였다. 혈당 수준을 t = 0.5 h, t = 1 h, t = 2 h, t = 4 h, t = 6 h, t = 8 h, 및 t = 24 h에 측정하였다. 마취 없이 꼬리 절개에 의해 채혈을 수행하였다.
반복 측정 양방향 ANOVA 및 던넷 사후 분석에 의해 Everstat 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
마우스에서의 위 배출 및 장 통과
20 내지 30g 체중의 암컷 NMRI 마우스를 이용하였다. 마우스는 적어도 1주일 동안 사육 조건에 적응시켰다.
마우스를 밤새 단식시켰는데, 물은 항상 이용할 수 있게 하였다. 연구 당일, 마우스의 체중을 재고, 단일 케이지에 넣고, 30분 동안 500mg의 사료에 접근할 수 있게 하였으나 물은 제거하였다. 30분의 급이 기간 종료 시, 잔여 사료를 제거하고 무게를 쟀다. 60분 후, 유색의 칼로리가 없는 볼러스를 위관을 통해 위장으로 주입하였다. 유색의 볼러스를 투여할 때 Cmax에 도달하도록 시험 생성물 또는 대조군에서는 그 용제를 피하로 투여하였다. 또 다른 30분 후, 동물들을 희생시키고, 위장과 소장을 준비하였다. 채워진 위장을 무게를 재고, 비우고, 조심스럽게 세정하고, 건조시켜, 다시 무게를 쟀다. 계산된 위장 함량은 위 배출 정도를 나타내었다. 소장은 완력을 사용하지 않고 곧게 하여, 길이를 측정하였다. 그런 다음, 소화관의 위의 시작부터 가장 멀리 이동된 장 내용물 볼러스의 끝까지의 거리를 측정하였다. 후자의 거리와 소장의 총 길이의 백분율과 관련하여 장 통과를 제공하였다.
스튜던트 T 검정에 의해 Everstat 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
마우스에서 식품 섭취량의 자동화 평가
20 내지 30g 체중의 암컷 NMRI 마우스를 이용하였다. 마우스는 적어도 1주일 동안 사육 조건에 적응시켰고, 적어도 1일 동안 평가 장비의 단일 케이지에 넣었으며, 이때, 동시에 기초 데이터를 기록하였다. 연구 당일, 차광기(12시간 차광기)에 가까운 시점에 시험 생성물을 피하 투여하고, 그 후 사료 소비 평가를 곧바로 개시하였다. 평가는 22시간에 걸친 지속적인 모니터링(매 30분)을 포함하였다. 며칠 동안 이러한 절차를 반복하는 것이 가능했다. 22시간으로 평가를 제한한 것은 동물 체중 재측정, 사료 및 물의 재충전 및 절차 사이의 약물 투여를 가능하게 하고자 하는 실질적인 이유에서였다. 결과는 22시간에 걸쳐 축적된 데이터로 평가할 수 있거나 30분 간격으로 구별지을 수 있었다.
반복 측정치에 대한 양방향 ANOVA 및 던넷 사후 분석에 의해 Everstat 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
실시예
본 발명을 다음 실시예에 의해 더 설명한다.
실시예 1:
SEQ ID NO: (4)의 합성
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
애질런트 테크놀로지(Agilent Technologies) 회사로부터 0.38mmol/g, 75~150?의 부하량의 링크 수지 상에서 고체상 합성을 수행하였다. Fmoc 합성 전략을 HBTU/DIPEA 활성화와 함께 적용하였다. 킹 칵테일(D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266)로 수지로부터 펩타이드를 분리하였다. 아세토나이트릴/물 기울기(둘 다 0.1% TFA를 함유한 완충액)를 이용하여 워터스(Waters) 컬럼(XBridge, BEH130, Prep C18, 5?) 상에서 예비적 HPLC를 통해 미정제 생성물을 정제하였다.
최종적으로, 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4188.5 g/mol; M.W.(발견치) = 4188.6 g/mol.
실시예 2:
SEQ ID NO: (5)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
노바바이오켐(Novabiochem) 링크 아마이드(Rink-Amide) 수지(4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르류실아미노메틸 수지)(100~200메시, 0.34mmol/g의 부하량) 상에서 고체상 합성을 수행하였다. Fmoc 합성 전략을 HBTU/DIPEA 활성화와 함께 적용하였다. 킹 칵테일(D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266)로 수지로부터 펩타이드를 분리하였다. 아세토나이트릴/물 기울기(둘 다 0.1% TFA를 함유한 완충액)를 이용하여 워터스(Waters) 컬럼(Sunfire, Prep C18) 상에서 예비적 HPLC를 통해 미정제 생성물을 정제하였다.
최종적으로, 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4259.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4259.0 g/mol.
실시예 3:
SEQ ID NO: (6)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 39번 위치에서 Fmoc-Lys(ivDde)-OH와 1번 위치에서 Boc-His(Boc)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 문헌에 따라 수지 상의 펩타이드로부터 ivDde 기를 분리하였다(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603). 이후에 Palm(γοSu)(αOtBu)Glu을 자유로운 아미노 기에 결합시켰다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4626.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4626.2 g/mol.
실시예 4:
SEQ ID NO: (7)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 40번 위치에서 Fmoc-Lys(ivDde)-OH와 1번 위치에서 Boc-His(Boc)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 문헌에 따라 수지 상의 펩타이드로부터 ivDde 기를 분리하였다(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603). 이후에 Palm(γοSu)(αtBu)Glu을 자유로운 아미노 기에 결합시켰다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4713.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4712.7 g/mol.
실시예 5:
SEQ ID NO: (8)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH-CH2-CH2-SH.
합성에 이용된 수지는 아이리스 바이오테크(Iris Biotech)로부터 구매하였다(1-아미노-에탄-2-티올(시스테아민)-Mmt 수지; 0.4mmol/g; 200~400메시). 이러한 수지를 이용한 펩타이드 합성, 분리 및 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4277.8 g/mol; M.W.(발견치) = 4277.5 g/mol.
실시예 6:
SEQ ID NO: (9)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4217.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4217.1 g/mol.
실시예 7:
SEQ ID NO: (10)의 합성
H-His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4218.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4218.1 g/mol.
실시예 8:
SEQ ID NO: (11)의 합성
H-His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4187.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4187.2 g/mol.
실시예 9:
SEQ ID NO:(12)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4186.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4186.6 g/mol.
실시예 10:
SEQ ID NO: (13)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4271.8 g/mol; M.W.(발견치) = 4272.0 g/mol.
실시예 11:
SEQ ID NO:(14)의 합성
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4215.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4215.5 g/mol.
실시예 12:
SEQ ID NO: (15)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4273.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4273.5 g/mol.
실시예 13:
SEQ ID NO: (16)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4273.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4273.6 g/mol.
실시예 14:
SEQ ID NO: (17)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4246.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4246.4 g/mol.
실시예 15:
SEQ ID NO: (18)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4159. 6 g/mol; M.W.(발견치) = 4159.1 g/mol.
실시예 16:
SEQ ID NO:(19)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4258.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4258.5 g/mol.
실시예 17:
SEQ ID NO: (20)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(ω-카르복시펜타데카노일))))-NH2.
실시예 3에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4626.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4626.2 g/mol.
실시예 18:
SEQ ID NO: (21)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(헥사데카노일))-NH2.
실시예 3에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4497.1 g/mol; M.W.(발견치) = 4497.1 g/mol.
실시예 19:
SEQ ID NO: (22)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4130.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4130.0 g/mol.
실시예 20:
SEQ ID NO: (23)의 합성
H-D-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 1번 위치에서 Fmoc-D-His(Trt)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4217.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4217.5 g/mol.
실시예 21:
SEQ ID NO: (24)의 합성
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 1번 위치에서 데스-아미노 His(Trt)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4202.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4202.5 g/mol.
실시예 22:
SEQ ID NO: (25)의 합성
H-His-Ser-MeGln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 3번 위치에서 N-메틸화 Gln을 고체상 합성 프로토콜에 이용하였고, 따라서 프로토콜은 문헌에 기술되어 있다(E. Biron, J. Chatterjee, H. Kessler, J. 펩타이드 Sci. 12, 2006, 213-219). 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4231.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4231.5 g/mol.
실시예 23:
SEQ ID NO: (26)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(헥사데카노일))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4584.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4583.5 g/mol.
실시예 24:
SEQ ID NO: (27)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(ω-카르복시펜타데카노일))))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4743.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4742.6 g/mol.
실시예 25:
SEQ ID NO: (28)의 합성
H-His-Ser(Me)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 1에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 2번 위치에서 Fmoc-Ser(Me)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4231.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4231.4 g/mol.
실시예 26:
SEQ ID NO: (29)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-His-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4226.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4226.0 g/mol.
실시예 27:
SEQ ID NO: (30)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4217.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4217.0 g/mol.
실시예 28:
SEQ ID NO: (31)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4245.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4245.2 g/mol.
실시예 29:
SEQ ID NO: (32)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4259.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4259.0 g/mol.
실시예 30:
SEQ ID NO: (33)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4289.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4289.0 g/mol.
실시예 31:
SEQ ID NO: (34)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4231.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4231.0 g/mol.
실시예 32:
SEQ ID NO: (35)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4215. 7 g/mol; M.W.(발견치) = 4215.2 g/mol.
실시예 33:
SEQ ID NO: (36)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH-CH2-CH2-S-tBu.
이 펩타이드는 실시예 5에서 얻어진 미정제 생성물로부터 예비적 HPLC를 통해 분리할 수 있다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4333.9 g/mol; M.W.(발견치) = 4333.6 g/mol.
실시예 34:
SEQ ID NO: (37)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4231. 6 g/mol; M.W.(발견치) = 4231.0 g/mol.
실시예 35:
SEQ ID NO: (38)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Aib-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4171.5 g/mol; M.W.(발견치) = 4171.0 g/mol.
실시예 36:
SEQ ID NO: (39)의 합성
H-His-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4201. 6 g/mol; M.W.(발견치) = 4201.0 g/mol.
실시예 37:
SEQ ID NO: (40)의 합성
H-His-D-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4201. 6 g/mol; M.W.(발견치) = 4201.0 g/mol.
실시예 38:
SEQ ID NO: (41)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4174.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4174.1 g/mol.
실시예 39:
SEQ ID NO: (42)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4188.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4188.4 g/mol.
실시예 40:
SEQ ID NO: (43)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Phe-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4233.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4233.1 g/mol.
실시예 41:
SEQ ID NO: (44)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4215.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4215.2 g/mol.
실시예 42:
SEQ ID NO: (45)의 합성
H-His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4185.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4185.2 g/mol.
실시예 43:
SEQ ID NO: (46)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4201.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4201.0 g/mol.
실시예 44:
SEQ ID NO: (47)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4173.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4173.0 g/mol.
실시예 45:
SEQ ID NO: (48)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4242.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4242.1 g/mol.
실시예 46:
SEQ ID NO: (49)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Arg-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4300.8 g/mol; M.W.(발견치) = 4300.1 g/mol.
실시예 47:
SEQ ID NO: (50)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH-(CH2)5-OH.
합성에 이용된 수지를 아이리스 바이오테크(Iris Biotech)로부터 구매하였다(5-아미노-1-펜타놀 2-클로로트리틸 수지; 0.6 mmol/g; 200~400메시). 이러한 수지를 이용한 펩타이드 합성, 분리 및 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4303.8 g/mol; M.W.(발견치) = 4303.5 g/mol.
실시예 48:
SEQ ID NO: (51)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 3에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4626.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4625.8 g/mol.
실시예 49:
SEQ ID NO: (52)의 합성
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 3에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4624.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4623.5 g/mol.
실시예 50:
SEQ ID NO: (53)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4187. 6 g/mol; M.W.(발견치) = 4187.0 g/mol.
실시예 51:
SEQ ID NO: (54)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4187. 6 g/mol; M.W.(발견치) = 4187.0 g/mol.
실시예 52:
SEQ ID NO: (55)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4217.6 g/mol; M.W.(발견치) = 4217.0 g/mol.
실시예 53:
SEQ ID NO: (56)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4159. 6 g/mol; M.W.(발견치) = 4159.2 g/mol.
실시예 54:
SEQ ID NO: (57)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4189. 5 g/mol; M.W.(발견치) = 4189.0 g/mol.
실시예 55:
SEQ ID NO: (58)의 합성
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Ala-Ala-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4214. 7 g/mol; M.W.(발견치) = 4214.1 g/mol.
실시예 56:
SEQ ID NO: (59)의 합성
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 40번 위치에서 Fmoc-Lys(ivDde)-OH과 1번 위치에서 Boc-His(Boc)-OH을 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 문헌에 따라 수지 상의 펩타이드로부터 ivDde 기를 분리하였다(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603). 이후에 Palm(γοSu)(αOtBu)Glu을 자유로운 아미노 기에 결합시켰다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4711.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4710.6 g/mol.
실시예 57:
SEQ ID NO: (60)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4670.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4669.6 g/mol.
실시예 58:
SEQ ID NO: (61)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4727.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4726.6 g/mol.
실시예 59:
SEQ ID NO: (62)의 합성
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4725.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4724.7 g/mol.
실시예 60:
SEQ ID NO: (63)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4684.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4683.7 g/mol.
실시예 61:
SEQ ID NO: (64)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4741.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4740.7 g/mol.
실시예 62:
SEQ ID NO: (65)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (N-γGlu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4686.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4685.7 g/mol.
실시예 63:
SEQ ID NO: (66)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4727.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4726.8 g/mol.
실시예 64:
SEQ ID NO: (67)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4727.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4726.8 g/mol.
실시예 65:
SEQ ID NO: (68)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4727.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4726.7 g/mol.
실시예 66:
SEQ ID NO: (69)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4754.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4753.8 g/mol.
실시예 67:
SEQ ID NO: (70)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4755.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4754.8 g/mol.
실시예 68:
SEQ ID NO: (71)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4757.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4757.0 g/mol.
실시예 69:
SEQ ID NO: (72)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4684.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4683.8 g/mol.
실시예 70:
SEQ ID NO: (73)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4698.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4697.9 g/mol.
실시예 71:
SEQ ID NO: (74)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4771.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4771.0 g/mol.
실시예 72:
SEQ ID NO: (75)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4769.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4769.0 g/mol.
실시예 73:
SEQ ID NO: (76)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4783.5 g/mol; M.W.(발견치) = 4782.9 g/mol.
실시예 74:
SEQ ID NO: (77)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4741.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4740.9 g/mol.
실시예 75:
SEQ ID NO: (78)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4700.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4699.8 g/mol.
실시예 76:
SEQ ID NO: (79)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N- α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4597.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4596.8 g/mol.
실시예 77:
SEQ ID NO: (80)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 3에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4611.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4610.5 g/mol.
실시예 78:
SEQ ID NO: (81)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε- (헥사데카노일))-NH2.
실시예 3에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4482.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4481.5 g/mol.
실시예 79:
SEQ ID NO: (82)의 합성
H-Gly-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-ε-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4757.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4756.6 g/mol.
실시예 80:
SEQ ID NO: (83)의 합성
H-Ac-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4742.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4741.4 g/mol.
실시예 81:
SEQ ID NO: (84)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-옥타데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4728.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4727.6 g/mol.
실시예 82:
SEQ ID NO: (85)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(옥타데카노일))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4599.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4598.5 g/mol.
실시예 83:
SEQ ID NO: (86)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α-토코페릴-석시닐)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4974.7 g/mol; M.W.(발견치) = 4974.0 g/mol.
실시예 84:
SEQ ID NO: (87)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4666.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4665.5 g/mol.
실시예 85:
SEQ ID NO: (88)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Orn(N-ε-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4686.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4685.7 g/mol.
실시예 86:
SEQ ID NO: (89)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Dab(N-ε- (γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4672.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4671.5 g/mol.
실시예 87:
SEQ ID NO: (90)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Dap(N-ε-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4658.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4657.4 g/mol.
실시예 88:
SEQ ID NO: (91)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4726.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4725.7 g/mol.
실시예 89:
SEQ ID NO: (92)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Arg-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4827.5 g/mol; M.W.(발견치) = 4826.8 g/mol.
실시예 90:
SEQ ID NO: (93)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(γ-Glu(N-α- 알류리톨릴(aleuritolyl))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4748.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4747.6 g/mol.
실시예 91:
SEQ ID NO: (94)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- Lys(N-α-알류리톨릴)-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4619.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4618.6 g/mol.
실시예 92:
SEQ ID NO: (95)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Chx-Ala-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4706.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4705.6 g/mol.
실시예 93:
SEQ ID NO: (96)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Cp-Ala-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4664.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4663.6 g/mol.
실시예 94:
SEQ ID NO: (97)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일))))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4829.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4828.9 g/mol.
실시예 95:
SEQ ID NO: (98)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (β-Ala(N-α-(β-Ala(N-α-헥사데카노일)))))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4713.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4712.8 g/mol.
실시예 96:
SEQ ID NO: (99)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-아미노부티로일(N-γ-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4655.8 g/mol; M.W.(발견치) = 4656.3 g/mol.
실시예 97:
SEQ ID NO: (100)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(β-Ala(N-α-(β- Ala(N-α-헥사데카노일)))))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4626.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4625.8 g/mol.
실시예 98:
SEQ ID NO: (101)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Ala(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4555.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4555.1 g/mol.
실시예 99:
SEQ ID NO: (102)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Aib-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4657.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4657.8 g/mol.
실시예 100:
SEQ ID NO: (103)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4615.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4614.5 g/mol.
실시예 101:
SEQ ID NO: (104)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Lys-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4799.4 g/mol; M.W.(발견치) = 4799.0 g/mol.
실시예 102:
SEQ ID NO: (105)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- 아세틸)-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4374.8 g/mol; M.W.(발견치) = 4374.3 g/mol.
실시예 103:
SEQ ID NO: (106)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α- 프로피오닐)))-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4532.0 g/mol; M.W.(발견치) = 4531.4 g/mol.
실시예 104:
SEQ ID NO: (107)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(6-[(4,4-디페닐-시클로헥실옥시)-하이드록시-포스포릴옥시]-헥사노일)-NH2.
실시예 4에 기술된 바와 같이 합성 및 정제를 수행하였다. 정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4761.3 g/mol; M.W.(발견치) = 4760.6 g/mol.
마찬가지로, 다음의 화합물을 합성하였다:
실시예 105:
SEQ ID NO: (108)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4614.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4613.2 g/mol.
실시예 106:
SEQ ID NO: (109)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Glu-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4572.1 g/mol; M.W.(발견치) = 4571.2 g/mol.
실시예 107:
SEQ ID NO: (110)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W.(계산치) = 4614.2 g/mol; M.W.(발견치) = 4614.0 g/mol.
실시예 108:
SEQ ID NO: (111)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Aib-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W. (계산치) = 4528.1 g/mol; M.W. (발견치) = 4527.6 g/mol.
실시예 109:
SEQ ID NO: (112)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Aib-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W. (계산치) = 4526.2 g/mol; M.W. (발견치) = 4525.6 g/mol.
실시예 110:
SEQ ID NO: (113)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W. (계산치) = 4612.3 g/mol; M.W. (발견치) = 4611.6 g/mol.
실시예 111:
SEQ ID NO: (114)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Glu-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W. (계산치) = 4570.2 g/mol; M.W. (발견치) = 4569.5 g/mol.
실시예 112:
SEQ ID NO: (115)의 합성
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Aib-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
정제된 펩타이드의 분자량을 LC-MS로 확인하였다. M.W. (계산치) = 4571.2 g/mol; M.W. (발견치) = 4569.5 g/mol.
비슷한 방식으로, 다음의 펩타이드를 합성할 수 있다:
실시예 113:
SEQ ID NO: (116)
H-His-Ser-N-Me-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 114:
SEQ ID NO: (117)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α- 옥타데카노일)))-NH2.
실시예 115:
SEQ ID NO: (118)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-토코페릴-석시닐)))-NH2.
실시예 116:
SEQ ID NO: (119)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-알류리톨릴)))-NH2.
실시예 117:
SEQ ID NO: (120)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Cb-Ala-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 118:
SEQ ID NO: (121)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α-(γ- Glu(N-α-헥사데카노일))))-NH2.
실시예 119:
SEQ ID NO: (122)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 120:
SEQ ID NO: (123)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Aib-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 121:
SEQ ID NO: (124)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-아미노부티로일(N-α-헥사데카노일))-NH2.
실시예 122:
SEQ ID NO: (125)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-아미노부티로일(N-α-헥사데카노일))-NH2.
실시예 123:
SEQ ID NO: (126)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-콜릴)))-NH2.
실시예 124:
SEQ ID NO: (127)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-리토콜릴)))-NH2.
실시예 125:
SEQ ID NO: (128)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- 리놀레오일)))-NH2.
실시예 126:
SEQ ID NO: (129)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- (4-도데시클로벤조일))))-NH2.
.
실시예 127:
SEQ ID NO: (130)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헤네이코사노일)))-NH2.
실시예 128:
SEQ ID NO: (131)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-베헤노일)))-NH2.
실시예 129:
SEQ ID NO: (132)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α- (시스-1-노나데카노일))))-NH2.
실시예 130:
SEQ ID NO: (133)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε- (γ- Glu(N-α- (4-n-데시클록시벤조일))))-NH2.
실시예 131:
SEQ ID NO: (134)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ- Glu(N-α-(4'-옥틸옥시-비페닐-4-카르보닐))))-NH2.
실시예 132:
SEQ ID NO: (135)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-(12-페닐-도데카노일))))-NH2.
실시예 133:
SEQ ID NO: (136)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α- 콜릴)))-NH2.
실시예 134:
SEQ ID NO: (137)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-리토콜릴)))-NH2.
실시예 135:
SEQ ID NO: (138)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-리놀레오일)))-NH2.
실시예 136:
SEQ ID NO: (139)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4-도데시클로벤조일))))-NH2.
실시예 137:
SEQ ID NO: (140)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-헤네이코사노일)))-NH2.
실시예 138:
SEQ ID NO: (141)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-베헤노일)))-NH2.
실시예 139:
SEQ ID NO: (142)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (γ-Glu(N-α-(시스-1-노나데카노일))))-NH2.
실시예 140:
SEQ ID NO: (143)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4-n-데시클록시벤조일))))-NH2.
실시예 141:
SEQ ID NO: (144)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4'-옥틸옥시-비페닐-4-카르보닐))))-NH2.
실시예 142:
SEQ ID NO: (145)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε(γ-Glu(N-α- (12-페닐-도데카노일))))-NH2.
실시예 143:
SEQ ID NO: (146)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- Lys(N-ε-(β-Ala(N-α-헥사데카노일)))-NH2.
실시예 144:
SEQ ID NO: (147)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 145:
SEQ ID NO: (148)
H-Gly-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
실시예 146:
SEQ ID NO: (149)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(PEG40kDa))-NH2.
PEG40kDa는 약 40kDa의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다.
실시예 147:
SEQ ID NO: (150)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(PEG40kDa)-NH2.
PEG40kDa는 약 40kDa의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다.
실시예 148:
SEQ ID NO: (151)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-a 헥사데카노일)))-NH2.
실시예 149:
SEQ ID NO: (152)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε- (헥사데카노일))-NH2
실시예 150:
SEQ ID NO: (153)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 151:
SEQ ID NO: (154)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 152:
SEQ ID NO: (155)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 153:
SEQ ID NO: (156)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 154:
SEQ ID NO: (157)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 155:
SEQ ID NO: (158)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 156:
SEQ ID NO: (159)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 157:
SEQ ID NO: (160)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 158:
SEQ ID NO: (161)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 159:
SEQ ID NO: (162)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 160:
SEQ ID NO: (163)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 161:
SEQ ID NO: (164)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 162:
SEQ ID NO: (165)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 163:
SEQ ID NO: (166)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 164:
SEQ ID NO: (167)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 165:
SEQ ID NO: (168)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 166:
SEQ ID NO: (169)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 167:
SEQ ID NO: (170)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 168:
SEQ ID NO: (171)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 169:
SEQ ID NO: (172)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 170:
SEQ ID NO: (173)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 171:
SEQ ID NO: (174)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 172:
SEQ ID NO: (175)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 173:
SEQ ID NO: (176)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 174:
SEQ ID NO: (177)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 175:
SEQ ID NO: (178)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 176:
SEQ ID NO: (179)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 177:
SEQ ID NO: (180)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 178:
SEQ ID NO: (181)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 179:
SEQ ID NO: (182)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 180:
SEQ ID NO: (183)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 181:
SEQ ID NO: (184)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 182:
SEQ ID NO: (185)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 183:
SEQ ID NO: (186)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 184:
SEQ ID NO: (187)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 185:
SEQ ID NO: (188)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 186:
SEQ ID NO: (189)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 187:
SEQ ID NO: (190)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 188:
SEQ ID NO: (191)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 189:
SEQ ID NO: (192)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 190:
SEQ ID NO: (193)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 191:
SEQ ID NO: (194)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 192:
SEQ ID NO: (195)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 193:
SEQ ID NO: (196)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 194:
SEQ ID NO: (197)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 195:
SEQ ID NO: (198)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 196:
SEQ ID NO: (199)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 197:
SEQ ID NO: (200)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 198:
SEQ ID NO: (201)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 199:
SEQ ID NO: (202)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 200:
SEQ ID NO: (203)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 201:
SEQ ID NO: (204)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 202:
SEQ ID NO: (205)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 203:
SEQ ID NO: (206)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 204:
SEQ ID NO: (207)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 205:
SEQ ID NO: (208)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
실시예 206:
SEQ ID NO: (209)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 207:
SEQ ID NO: (210)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 208:
SEQ ID NO: (211)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 209:
SEQ ID NO: (212)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 210:
SEQ ID NO: (213)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 211:
SEQ ID NO: (214)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 212:
SEQ ID NO: (215)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 213:
SEQ ID NO: (216)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 214:
SEQ ID NO: (217)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 215:
SEQ ID NO: (218)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 216:
SEQ ID NO: (219)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 217:
SEQ ID NO: (220)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 218:
SEQ ID NO: (221)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 219:
SEQ ID NO: (222)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 220:
SEQ ID NO: (223)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 221:
SEQ ID NO: (224)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 222:
SEQ ID NO: (225)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 223:
SEQ ID NO: (226)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 224:
SEQ ID NO: (227)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 225:
SEQ ID NO: (228)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 226:
SEQ ID NO: (229)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 227:
SEQ ID NO: (230)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 228:
SEQ ID NO: (231)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 229:
SEQ ID NO: (232)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 230:
SEQ ID NO: (233)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 231:
SEQ ID NO: (234)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 232:
SEQ ID NO: (235)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 233:
SEQ ID NO: (236)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 234:
SEQ ID NO: (237)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 235:
SEQ ID NO: (238)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
실시예 236: 화학적 안정성 및 용해도
Figure pct00019
펩타이드 화합물의 화학적 안정성을 방법에 기술한 바와 같이 시험하였다.
실시예 237: GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 시험관 내 데이터
방법에 기술된 바와 같이, 인간 글루카곤 수용체(h글루카곤R) 및 인간 GLP-1 수용체(hGLP-1R)를 발현하는 세포를 증가하는 농도의 열거된 화합물에 노출시키고, 형성된 cAMP를 측정함으로써 GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 펩타이드 화합물의 효능을 결정하였다.
결과를 표 2에 나타내었다.
GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 엑센딘-4 펩타이드 유사체의 EC50 값(pM로 나타냄)
SEQ ID NO EC50
hGLP-1R		 EC50
h글루카곤R
(4) 17.4 565000.0
(9) 22.2 26.4
(10) 31.3 16700.0
(11) 25.4 2320.0
(12) 1.2 794.0
(13) 3.2 410.0
(14) 5.8 419.0
(5) 16.6 67.0
(15) 35.2 538.0
(16) 7.6 2130.0
(17) 24.1 3360.0
(18) 1.1 2570.0
(19) 17.0 52.0
(6) 3.1 1.9
(20) 7.7 1.8
(21) 78.2 547.0
(22) 0.8 127.0
(23) 723.0 374.0
(24) 264.0 168.0
(25) 170.0 171.0
(7) 5.2 6.2
(26) 9.7 3.3
(27) 202.0 2280.0
(28) 128.0 6480.0
(29) 28.0 149.0
(30) 50.5 1050.0
(31) 10.9 132.0
(32) 75.7 262.0
(33) 138.0 347.0
(34) 102.0 590.0
(35) 89.4 43.0
(8) 20.3 35.1
(36) 18.9 45.8
(37) 75.9 58.2
(50) 14.0 22.5
(38) 980.0 2810.0
(39) 4.6 683.0
(40) 8.1 1180.0
(41) 89.6 186.0
(42) 152.0 195.0
(43) 300.0 148.0
(44) 0.7 1120.0
(45) 0.8 103000.0
(46) 0.4 3520.0
(47) 0.8 1020.0
(48) 0.9 327.0
(49) 5.3 6880.0
(51) 5.8 6.3
(52) 4.1 24.1
(53) 0.2 317.0
(54) 0.6 2920.0
(55) 0.4 1020.0
(56) 1.8 2420.0
(57) 1.1 1080.0
(58) 0.9 413.0
(59) 2.9 40.9
(60) 3.5 4.8
(61) 4.2 30.4
(62) 6.3 130.0
(63) 9.9 58.0
(64) 21.9 67.0
(65) 15.0 5.7
(66) 13.0 16.2
(67) 21.5 7.7
(68) 12.3 7.8
(69) 7.6 5.9
(70) 5.0 17.2
(71) 5.6 1.9
(72) 5.2 2.9
(73) 4.4 21.2
(74) 39.6 35.5
(75) 4.6 64.1
(76) 4.8 74.1
(77) 3.0 37.2
(78) 4.2 18.1
(79) 3.7 195.0
(80) 10.8 38.1
(81) 19.7 29.3
(82) 2590.0 5520.0
(83) 369.0 375.0
(84) 3.9 13.8
(85) 6.4 9.0
(86) 28.1 21.8
(87) 5.7 19.1
(88) 5.1 18.2
(89) 5.9 19.8
(90) 4.9 33.6
(91) 6.7 121.0
(92) 6.0 38.0
(93) 188.0 1870.0
(95) 6.7 6.4
(96) 7.4 59.2
(97) 4.7 36.3
(98) 5.1 14.6
(100) 9.6 16.6
(102) 26.0 221.0
(103) 3.7 45.9
(104) 7.3 28.7
(105) 142.0 614.0
(106) 315.0 1320.0
(107) 9.0 5155.0
(108) 2.1 541.0
(109) 3.3 277.0
(110) 2.9 323.0
(111) 4.1 206.0
(112) 9.7 876.0
(113) 2.0 311.0
(114) 3.1 295.0
(115) 0.7 175.0
(124) 13.9 21.3
(125) 10.8 17.1
실시예 238: 암컷 식이 유도된 비만 (DIO) C57BL/6NCrl 마우스(9개월의 고지방 식이)에서의 혈당에 미치는 SEQ ID NO: 7의 단일 피하 투여의 영향
SEQ ID NO: (7) 처리는 용제를 처리한 대조군 동물과 비교할 때 비만 DIO 마우스에서 24시간에 걸쳐 혈당을 상당히 감소시켰다(도 1).
실시예 239: 암컷 NMRI 마우스에서 위 배출 및 장 통과에 미치는 SEQ ID NO: 7의 영향
평균 25g 체중의 암컷 NMRI 마우스에 유색의 볼러스를 투여하기 30분 전에 시험 화합물 SEQ ID NO: (7) 0.02mg/kg 또는 인산염 완충 식염수(용제 대조군)를 피하로 제공하였다. 30분 후에, 위 내용물(도 2)과 장 통과(도 3) 평가를 수행하였다.
시험 용량에서, SEQ ID NO: (7)은 장 통과를 54% 감소시켰다(p<0.0001, 스튜던트 T 검정).
실시예 240: 암컷 NMRI 마우스에서 22시간의 식품 섭취에 미치는 SEQ ID NO: 7의 영향
평균 27g 체중의 사육된 암컷 NMRI 마우스에 급이 모니터링 개시 직전에 0.01 또는 0.1mg/kg의 SEQ ID NO: (7) 또는 인산염 완충 식염수(용제 대조군)를 피하로 투여하였다. 차광기(암기)를 4시간 후에 개시하였다.
시험 용량에서, SEQ ID NO: (7)은 용량 의존적인 식품 섭취량 감소를 나타내어, 각각 연구 말기에 17%(p=0.0027)와 37%(p<0.0001, 2-W-ANOVA-RM, 사후 던넷 검정)에 달했다(도 4).
SEQUENCE LISTING <110> Sanofi <120> GLP-1/Glucagon Agonists <130> DE2012/086 <140> EP12172010.6 <141> 2012-06-14 <160> 238 <170> BiSSAP 1.1 <210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /organism="Heloderma suspectum" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> SOURCE <222> 1..30 <223> /mol_type="protein" /organism="Homo sapiens" <400> 2 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> SOURCE <222> 1..29 <223> /mol_type="protein" /organism="Homo sapiens" <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 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1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Serine modified with an NH2. <400> 10 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 11 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 11 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 12 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 12 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 13 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 13 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 14 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 2 <223> Xaa is an Aib amino acid <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 14 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser 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D-His <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 23 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 24 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 24 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 25 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> MOD_RES <222> 3 <223> Gln is an alpha-N-MeGln 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Lys(N-epsi lon-(gamma-Glu(N-alfa-(omega-carboxypentadecanoyl))))-NH2 <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <400> 27 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 28 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 2 <223> Ser is a Ser(Me) <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 28 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 29 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <400> 29 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala His Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 30 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group/ <400> 30 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 31 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> 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<400> 35 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 36 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser modified as Ser-NH-CH2-CH2-S-tBu <400> 36 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 37 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <400> 37 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 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<221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> MOD_RES <222> 2 <223> Xaa is an Aib amino acid <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 209 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 210 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 210 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 211 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 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Pro Pro Ser 35 <210> 213 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 213 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 214 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 214 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 215 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 215 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ser Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 216 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 216 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 217 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 217 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 218 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <220> <221> NON_STD <222> 29 <223> Xaa is a D-Ala <400> 218 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 219 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 219 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 220 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" 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acid <400> 223 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 224 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 224 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 225 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 225 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Arg Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 226 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> NON_STD <222> 29 <223> Xaa is a D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 226 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Arg Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 227 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <400> 229 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ser 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 230 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 230 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 231 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> MOD_RES <222> 2 <223> Xaa is an Aib amino acid <400> 231 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ser 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 232 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> MOD_RES <222> 2 <223> Xaa is an Aib amino acid <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 232 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 233 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <400> 233 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 234 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 234 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 235 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <400> 235 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 236 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> NON_STD <222> 2 <223> Xaa is a D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 236 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 237 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> MOD_RES <222> 2 <223> Xaa is an Aib amino acid <400> 237 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 238 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="Exendin-4 peptide analogue" /organism="Artificial Sequence" <220> <221> MOD_RES <222> 39 <223> Ser is modified with an NH2 group <220> <221> MOD_RES <222> 2 <223> Xaa is an Aib amino acid <220> <221> MOD_RES <222> 14 <223> Xaa is an Nle amino acid <400> 238 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims (24)

  1. 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)는 포함되지 않는다는 단서 하에, 화학식 (I)을 가지고 있는 펩타이드 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물:
    R1 - Z - R2 (I)
    (이때, Z는 화학식 (II)를 가지고 있는 펩타이드 모이어티로서,
    X0m-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-X35-Pro-Pro-Pro-X39-X40n (II)
    X0는 없거나, Gly로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X1은 His, D-His, 및 데스-아미노-His로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X2는 Gly, Ser 또는 기능화된 Ser, 예컨대, Ser (OCH3), D-Ser 또는 기능화된 D-Ser, 예컨대, D-Ser (OCH3), Aib, Ala, 또는 D-Ala로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Ser은 OH 곁사슬 기의 H가 C1-4 알킬, 예컨대, 메틸로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,
    X3는 Glu, Gln, His 및 α-아미노-기능화된 Gln, 예컨대, Gln (NHCH3)로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Gln은 α-NH2 기의 H가 C1-4 알킬, 예컨대, 메틸로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,
    X14는 Met, Phe, Aib, Nle, 또는 시클로알킬-Ala, 예컨대 시클로헥실 (Chx)-Ala, 시클로펜틸 (Cp)-Ala 또는 시클로부틸 (Cb)-Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Ala은 CH3 곁사슬 기의 하나의 H가 C3-8 시클로알킬로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,
    X15는 Glu 또는 Asp로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X16은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X17은 Arg, Glu, Gln, Aib 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X18은 Arg, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X19는 Ala 및 Val으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X20은 Gln, Arg, Lys, His 및 Aib로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X21은 Asp, Leu 및 Glu로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X28은 Asn, Arg, Lys, Aib, Ser, Glu 및 Ala로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X29는 Gly, Ala, D-Ala 또는 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X35는 Ala, Glu, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X39는 Ser; -NH2 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히, Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 이때, -NH2 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기; 및 -SH 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Cys로서, 이때, -SH 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    X40은 -NH2 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 이때, -NH2 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기; 및 -SH 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Cys로서, 이때, -SH 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
    R1은 펩타이드 화합물의 N 말단 기를 나타내고, NH2 또는 단일 또는 이기능화된(bifunctionalized) NH2로부터 선택되며,
    R2는 펩타이드 화합물의 C 말단 기를 나타내고,
    (i) OH 또는 기능화된 OH 및
    (ii) NH2 또는 단일 또는 이기능화된 NH2로부터 선택되고,
    m과 n은 각각의 경우에 독립적으로 O 또는 1로부터 선택된다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 NH2,
    R2는 NH2 또는
    R1 및 R2는 NH2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X0는 없는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X40은 없는 화합물, 특히, X40은 없고, X39는 Lys 또는 기능화된 Lys인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X40이 존재하는 화합물, 특히, X40이 존재하고, X39는 Ser을 나타내거나, X40이 존재하고, Lys 또는 기능화된 Lys을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 기능화된 Lys은 그 ε-아미노 기가 -C(O)-R5, S(O)2-R5 또는 -R5로 기능화된 것으로서, 이때, R5는
    (i) 최대 100개의 탄소 원자를 포함하고, 선택적으로 N, O, S 및/또는 P로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 모이어티, 또는
    (ii) 유기 고분자인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, -C(O)-R5는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일-아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 헥사데카노일 또는 옥타데카노일인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X14는 Met 또는 Nle, 바람직하게는 Met를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3은 Gln을 나타내고,
    X16은 Ser을 나타내고,
    X17은 Arg를 나타내고,
    X18은 Arg를 나타내고,
    X19는 Ala을 나타내고,
    X20은 Gln을 나타내고,
    X21은 Asp 또는 Glu를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2는 Ser, D-Ser 또는 Aib, 바람직하게는 D-Ser 또는 Aib, 더욱 바람직하게는 D-Ser을 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) X2는 D-Ser 또는 Aib를 나타내고, X40은 기능화된 Lys,
    (ii) X2는 Ser, D-Ser 또는 Aib를 나타내고, X39는 기능화된 Lys이고, X40은 부존재,
    (iii) X2는 Ser, D-Ser 또는 Aib를 나타내고, X40은 부존재, 또는
    (iv) X2는 Ser, D-Ser 또는 Aib를 나타내고, X40은 기능화된 Cys인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    X15는 Glu을 나타내는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    X16은 Lys 또는 Ser을 나타내는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    X19는 Ala을 나타내는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    X20은 Lys 또는 Gln을 나타내는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    X21은 Leu 또는 Glu을 나타내는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    X15는 Glu를 나타내고,
    X16은 Lys 또는 Ser을 나타내고,
    X19는 Ala을 나타내고,
    X20은 Lys 또는 Gln을 나타내고,
    X21은 Leu 또는 Glu를 나타내는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    X15, X16, X17, X18, X19, X20 및 X21로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 특히 5개 또는 6개의 아미노산 잔기는 엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)의 상응하는 아미노산 잔기와 상이한 아미노산 잔기인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) X2 = D-Ser;
    X3 = Gln;
    X14 = Met;
    X15 = Asp 또는 Glu;
    X16 = Ser;
    X17 = Arg;
    X18 = Arg 또는 Ala;
    X19 = Ala;
    X20 = Gln 또는 Arg; 특히 Gln;
    X21 = Asp 또는 Leu;
    X28 = Asn, Ala, Ser, Lys, Aib 또는 Arg;
    X29 = Gly 또는 D-Ala;
    X35 = Ala; 그리고
    (i) X39 = Ser이고,
    X40 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일, 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys, Orn, Dab 또는 Dap,
    또는
    (ii) X39 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일, 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys이고,
    X40 = 부존재,
    (b) X2 = D-Ser 또는 Aib;
    X3 = Gln;
    X14 = Met;
    X15 = Asp 또는 Glu;
    X16 = Ser, Glu 또는 Lys;
    X17 = Arg;
    X18 = Arg;
    X19 = Ala;
    X20 = Gln 또는 Lys;
    X21 = Asp;
    X28 = Asn, Ser, Lys 또는 Aib;
    X29 = Gly, Thr, Ala 또는 D-Ala;
    X35 = Ala;
    X39 = Ser, 그리고
    (i) X40 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일, 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys, 또는
    (ii) X39 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일, 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys이고,
    X40는 부존재,
    (c) X2 = D-Ser;
    X3 = Gln;
    X14 = Nle, Chx-Ala, Cp-Ala 또는 Cb-Ala;
    X15 = Asp 또는 Glu;
    X16 = Ser;
    X17 = Arg;
    X18 = Arg 또는 Ala;
    X19 = Ala;
    X20 = Gln 또는 Lys;
    X21 = Asp, Glu 또는 Leu;
    X28 =Ala 또는 Ser;
    X29 = Gly;
    X35 = Ala, 그리고
    (i) X39 = Ser이고,
    X40 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys, Orn, Dab 또는 Dap,
    (ii) X39 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys이고,
    X40 = 부존재,
    (d) X2 = Ser 또는 D-Ser;
    X3 = Gln;
    X14 = Met;
    X15 = Asp 또는 Glu;
    X16 = Ser;
    X17 = Arg;
    X18 = Arg;
    X19 = Ala;
    X20 = Gln;
    X21 = Asp;
    X28 = Asn;
    X29 = Gly;
    X35 = Ala; 그리고
    (i) X39 = Ser이고,
    X40 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys, 또는
    (ii) X39 = 아미노 곁사슬 기에서 특히 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴, 옥타데카노일 또는 헥사데카노일에 의해 기능화된 Lys이고,
    X40은 부존재,
    (e) X2 = Ser 또는 D-Ser;
    X3 = Gln;
    X14 = Met 또는 Nle;
    X15 = Asp 또는 Glu;
    X16 = Ser, Glu 또는 Lys;
    X17 = Arg 또는 Glu;
    X18 = Arg 또는 Ala;
    X19 = Ala;
    X20 = Gln, Arg 또는 Lys;
    X21 = Asp, Glu 또는 Leu;
    X28 = Asn;
    X29 = Gly;
    X35 = Ala;
    X39 = Ser이고,
    X40 = 부존재, 또는
    (f) X2 = Aib 또는 D-Ser;
    X3 = Gln;
    X14 = Met 또는 Nle;
    X15 = Asp 또는 Glu;
    X16 = Ser, Glu 또는 Lys;
    X17 = Arg, Lys 또는 Gln;
    X18 = Arg 또는 Ala;
    X19 = Ala;
    X20 = Gln 또는 Lys;
    X21 = Asp;
    X28 = Asn, Ala, Aib, Lys, Arg 또는 Ser;
    X29 = Gly, Ala, D-Ala 또는 Thr;
    X35 = Ala;
    X39 = Ser이고,
    X40 = 부존재 또는 Lys
    인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO. 7~238의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매 화합물로부터 선택된 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 의약, 특히 인간 의약에 이용하기 위한 화합물.
  22. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 약학적 조성물 내에 활성 작용제로서 존재하는 제21항에 따른 용도를 위한 화합물.
  23. 적어도 하나의 추가적인 치료적으로 활성을 나타내는 작용제와 함께 제21항 또는 제22항에 따른 용도를 위한 화합물로서, 추가적인 치료적으로 활성을 나타내는 작용제는 특히 GLP-1 화합물 및/또는 인슐린성 화합물 및/또는 위장 펩타이드인 것인 화합물.
  24. 고혈당증, 제2형 당뇨병, 글루코오스 내성 손상, 제1형 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방, 특히, 제2형 당뇨병에서의 질병 진행의 지연 또는 예방, 대사 증후군 치료, 비만 치료 또는 과체중 예방, 식품 섭취 감소, 에너지 소비 증가, 체중 감소, 글루코오스 내성 손상(IGT)으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행 지연; 제2형 당뇨병으로부터 인슐린 필요성 당뇨병으로의 진행 지연;
    식욕 조절; 포만감 유도; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복 방지; 과체중 또는 비만과 관련된 질병 또는 상태 치료; 식욕 이상 항진증 치료; 폭식증 치료;
    죽상 동맥 경화증, 고혈압, 제2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관상 동맥성 질병, 간 지방증 치료, 베타 차단제 중독 치료, 기법, 예컨대, X선, CT 스캐닝 및 NMR 스캐닝을 이용한 위장관 조사와 연결하여 유용한, 위장관의 운동성 억제를 위한 사용, 또는
    저혈당증, 인슐린 유도성 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비 당뇨병성 저혈당증, 단식, 저혈당증, 약물 유도성 저혈당증, 위장 접합술에 의해 유도된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알코올 유도성 저혈당증, 인슐린종 및 폰 기에르케 병의 치료 또는 예방을 위한 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 화합물.
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