PT1891105E

PT1891105E - Análogos de oxintomodulina e seus efeitos sobre o comportamento da alimentação

Info

Publication number: PT1891105E
Application number: PT06744197T
Authority: PT
Inventors: Stephen Robert Bloom; Mohammad Ali Ghatei
Original assignee: Imp Innovations Ltd
Priority date: 2005-06-13
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2012-06-27
Also published as: CY1113014T1; DK1891105T3; KR101349808B1; JP2008543816A; SI1891105T1; KR20080039375A; WO2006134340A2; PL1891105T3; WO2006134340A9; IL186802A0; EP2351776A1; EP1891105A2; BRPI0612069A2; RU2008100238A; HK1109906A1; ES2385093T3; AU2006258841A1; AU2006258841B2; RU2485135C2; ATE553124T1

Description

1 DESCRIÇÃO "ANÁLOGOS DE OXINTOMODULINA E SEUS EFEITOS SOBRE O COMPORTAMENTO DA ALIMENTAÇÃO"

1. CAMPO DA INVENÇÃO O presente pedido de patente refere-se à utilização de agentes para controlar o apetite, alimentação, ingestão de alimentos, gasto de energia e consumo de calorias, tratamento do excesso de peso, obesidade e para prevenir e tratar as comorbidades de obesidade.

2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a obesidade representa uma epidemia global em que mais de um bilhão de adultos tem sobrepeso, dos quais pelo menos 300 milhões são clinicamente obesos. Além disso, a OMS estima que 250000 mortes ao ano na Europa, e mais de 2,5 milhões de mortes no mundo, estão relacionadas com o peso (Organização Mundial da Saúde, Estratégia global sobre dieta, actividade física e saúde, 2004) . A causa da obesidade é complexa e multifactorial. Cada vez mais evidências sugerem que a obesidade não é um simples problema do autocontrolo, mas que é um distúrbio complexo que implica a regulação do apetite e o metabolismo energético. Além disso, a obesidade está associada a uma variedade de afecções associadas ao aumento da morbidade e mortalidade numa população. Embora a etiologia da obesidade não esteja definitivamente estabelecida, acredita-se que contribuem factores genéticos, metabólicos, bioquímicos, culturais e psicossociais. Em geral, a obesidade foi descrita como uma afecção em que o excesso de gordura corporal põe a um indivíduo num risco para a saúde.

Existem claras evidências de que a obesidade está associada a um aumento da morbidade e mortalidade. O risco de doença, tal como o risco de doença cardiovascular e o risco de 2 doença de diabetes de tipo 2, aumenta independentemente com o aumento do índice de massa corporal (IMC). De facto, este risco foi quantificado como um aumento de cinco por cento no risco de doença cardíaca para mulheres e um aumento do sete por cento no risco de doença cardíaca para homens, para cada ponto de um IMC superior ao 24, 9 (vejam-se Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002). Além disso, existem evidências substanciais de que a perda de peso em pessoas obesas ou com sobrepeso reduz importantes factores de risco de doença. Uma perda de peso de 10 % do peso corporal inicial em adultos tanto obesos como com sobrepeso foi associada a uma diminuição nos factores de risco tais como hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia.

Embora a dieta e o exercício proporcionem um processo simples para reduzir o aumento de peso e promovem a perda de peso, os indivíduos com sobrepeso e obesos frequentemente não podem controlar suficientemente estes factores para perder peso eficazmente. Está disponível farmacoterapia; vários fármacos para a perda de peso foram aprovados pela UN Food And Drug Administration que podem ser usados como parte de um amplo programa de perda de peso. No entanto, muitos destes fármacos têm graves efeitos secundários adversos. Um exemplo de um supressor do apetite amplamente usado é a sibutramina (revisada por McNeely, W et al., Drugs, 1998, 56(6), 1093-1124). Os metabolitos primários e secundários da sibutramina são farmacologicamente activos e acredita-se que induzem um potenciamento da saciedade e termogénese inibindo a recaptação de serotonina e noradrenalina. Quando os métodos menos invasivos fracassaram e o paciente tem um alto risco de morbidade ou mortalidade relacionada com a obesidade, a cirurgia de perda de peso é uma opção em pacientes cuidadosamente seleccionados com obesidade clinicamente grave. No entanto, estes tratamentos têm um alto risco, e 3 somente são adequados para uso num número limitado de pacientes (Wolfe e Morton, JAMA, 2005, 294,1960-1963). Não somente os indivíduos obesos desejam perder peso. Pessoas com peso dentro do intervalo recomendado, por exemplo, na parte superior do intervalo recomendado, podem desejar reduzir seu peso para aproximá-lo ao peso ideal. A oxintomodulina (a seguir no presente documento oxm) é um membro dos péptidos de 37 aminoácidos da superfamília do glucagon (Sherwood et al., Endocrine Reviews, 2000, 21(6): 619-670) que compreende a sequência de 29 aminoácidos completa do glucagon, com uma extensão da extremidade carboxi de oito aminoácidos, resultante do processamento específico de tecido do precursor de pre-pro-glucagon no cérebro e intestino (Holst, Ann Rev Physiol, 1997, 59:257-271) . A administração de oxm a ratos por via intracerebroventricular e injecçao nos núcleos paraventricular e arqueado do hipotálamo inibe a realimentação depois de um jejum (Dakin et al., Endocrinology, 2001, 142 : 4244-4250; Dakin et al., Endocrinology, 2004, 145:2687-2695). A administração central crónica produziu um aumento reduzido de peso de acordo com uma redução na ingestão de alimentos (Dakin et al., Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283:E1173-E1177). As injecções periféricas duas vezes ao dia também produziram uma redução do aumento de peso corporal e a adiposidade (Dakin et al., Endocrinology, 2004, 145:2687-2695). O documento WO 03/022304 revela o uso de oxm em sua forma nativa e análogos da mesma como um medicamento para uso no controlo do apetite, alimentação, ingestão de alimentos, gasto de energia e consumo de calorias, particularmente no campo da obesidade. Estudos em seres humanos mostraram que a oxm intravenosamente infundida é um eficaz supressor do apetite (Cohen et al., J. Clin. Endocrinol Metab, 2003, 88(10): 4696-4701). Num estudo dos efeitos da oxm sobre a 4 perda de peso em seres humanos foi encontrado que injecções subcutâneas de 1,8 mg (aproximadamente 400 nmol) de oxm a seres humanos voluntários três vezes ao dia (30 min antes das comidas) durante 28 dias produziram uma redução significativa do peso corporal (Wynne et al., Diabetes, 2005, 54: 2390-2395). O documento WO2004062685 revela variantes de oxm para uso na redução da ingestão de alimentos. Os péptidos são usados amplamente na prática médica, embora quando sejam usados péptidos nativos ou análogos dos mesmos em terapêutica geralmente encontra-se que têm uma alta taxa de eliminação e ou são sensíveis à degradação. Em particular, uma alta eliminação ou rápida degradação de um agente terapêutico é um inconveniente em casos em que se deseja manter um alto nível em sangue durante um período de tempo prolongado, já que então serão necessárias administrações repetidas, diminuindo a adesão do paciente e, por conseguinte, aumentando o custo da terapêutica. 0 receptor para a α-latrotoxina, uma neurotoxina pré-sináptica isolada do veneno da aranha viúva negra Latrodectus tredecimguttatus mostra uma marcada homologia de sequências de aminoácidos primários com a família de receptores acoplados a proteína de ligação a GTP que incluíram receptores para a superfamília do glucagon, que inclui glucagon, péptido 1 similar ao glucagon (GLP-1), GLP-2, polipéptido insulinotrópico dependente de glicose (GIP), hormona libertadora de GH (GRF), péptido histidina-metionina (PHM), PACAP, secretina e polipéptido intestinal vasoactivo (VIP). A comparação das sequências de aminoácidos primários de α-latrotoxina e exendina-4 (a seguir no presente documento exendina), um péptido de 39 aminoácidos isolado das glândulas salivares do monstro de Gila (Heloderma suspectum), revela sequências conservadas que também mostraram que estão conservadas em membros da superfamília do glucagon de hormonas (glucagon, GLP-1, VIP, 5 oxm) e neuropéptidos (PACAP). Foi proposto que estas sequências podem conferir propriedades terapêuticas úteis (Holz e Habener, Comp Biochem Physiol, 1998, parte B 121: 177-184).

Permanece uma necessidade aqentes que possam ser usados para efectuar perda de peso em indivíduos com sobrepeso e obesos, e/ou para tratar pacientes com outras afecções que implicam excesso de peso, por exemplo, diabetes e distúrbios da alimentação. Especialmente existe uma necessidade de agentes estruturalmente similares a oxm que mostrem maior potência e/ou um perfil de acção prolongado ou mais terapeuticamente útil e/ou uma menor taxa de eliminação que a oxm nativa.

3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os compostos da invenção são análogos novos de péptidos de oxm a seguir no presente documento "análogos de oxm") em que um ou mais aminoácidos ou partes da sequência de oxm foram substituídos com um ou mais aminoácidos substituintes particulares ou sequências. Surpreendentemente, os inventores encontraram que a mudança dos aminoácidos 15 -24 de oxm com tanto 968 - 977 do péptido de a-latrotoxina (e variações da mesma) como 15 -24 de exendina-4 (e variações da mesma), ou combinações da sequências destas regiões, e/ou a mudança dos aminoácidos 27 - 33 de oxm a 27 - 33 de exendina-4 (e variações da mesma), e/ou a adição de aminoácidos à extremidade C do péptido, produz uma serie de análogos de oxm que demonstram actividade similar à oxm de reduzir a ingestão de alimentos, e com certas formas de realização uma maior capacidade para reduzir a ingestão de alimentos. Nenhuma destas regiões das hormonas peptídicas anteriores foi associada previamente a estas propriedades. Acredita-se que as mudanças a estas regiões de oxm alteram beneficiosamente a rigidez da estrutura secundária de hélice a do péptido, conferindo assim uma estabilidade potenciada aos análogos e/ou melhorando sua função 6 biológica. A sequência de comprimento completa da a-latrotoxina é dada no registro de GenBank 1616226A. No entanto, deve ser observado que a numeração de resíduos usada anteriormente se corresponde com a numeração de resíduos usada em Holz e Habener (ibíd) em vez da usada no registro de GenBank.

Também foi encontrado surpreendentemente que alterando a sequência da extremidade N de oxm, em particular a D-His Ala Asp ou D-His Ala Glu, tornando a sequência mais homóloga à de GLP-1 e, portanto, possivelmente mais sensível à degradação por DPP IV, também aumentam os efeitos anorécticos da oxm.

Também são descritas outras mudanças de aminoácidos dentro destas regiões dando efeitos benéficos, junto com sequências de análogos derivatizadas a outras fracções químicas tais como cadeias de acilo, albumina e espécies de PEG.

Pode ser deduzido a partir dos dados de exemplo que tais efeitos anorécticos potenciados são indicativos de um aumento da potência devido a tanto (1) a dose marcadamente menor requerida para conseguir uma diminuição equivalente (ou maior) na ingestão de alimentos; como (2) o aumento da resistência a actividade degradativa devido aos efeitos anorécticos dos análogos que são prolongados significativamente em comparação com os da oxm nativa.

No presente documento é descrito um composto de fórmula geral (I) : Z-X-Sl (I) em que X é oxm4-14 (que significa, de acordo com a nomenclatura usada no presente documento, resíduos 4 a 14 ambos incluídos de uma sequência de oxm); e Z é uma sequência de aminoácidos de três resíduos de aminoácidos em que SI é uma sequência de aminoácidos correspondente à 7 linha A ou uma sequência de aminoácidos correspondente à linha A em que m aminoácidos de dita linha A são substituídos com m aminoácidos correspondentes dos resíduos 15 a 37 na linha B, e t resíduos de aminoácidos adicionais da linha A são substituídos com t resíduos de aminoácidos correspondentes dos resíduos 15 a 24 da linha R, sendo a linha A (SEQ ID N°: 1), a linha B (SEQ ID N° : 2) e a linha R (SEQ ID N°: 145) do seguinte modo:

Linha A Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Linha B Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly

Linha Asn Ile Ala A 35 36 37 Linha Ala Pro Pro B

Linha A Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Linha B Glu Glu Glu Ala Va Arg Leu Phe Ile Glu Linha R Arg Ile Glu Ile Va Lys Tyr Phe Vai Gly o composto opcionalmente incluindo adicionalmente uma fracção de extensão ligada ao aminoácido na posição 37, a fracção de extensão opcional compreendendo um ou mais aminoácidos; sendo m um número inteiro não inferior a 1; e sendo t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 uma variante ou derivado do mesmo; ou um sal ou solvato do mesmo com a condição de que, se SI é idêntico à linha A, Z não é His Ser Gin.

Portanto, também é descrito no presente documento um composto de fórmula geral (II) : (II)

Z-X-S2-E em que X e Z são como foi definido anteriormente com referência à fórmula (I) ; E é oxm25-37; e em que S2 é uma sequência de aminoácidos correspondente à linha C (SEQ ID N°: 3) em que n aminoácidos de dita linha C são substituídos com n aminoácidos correspondentes da linha D (SEQ ID N°: 4), e ou aminoácidos adicionais da linha C são substituídos com ou aminoácidos correspondentes da linha S (SEQ ID N°: 145),

Linha C Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Linha D Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Linha S Arg Ile Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Vai Gly sendo a linha C, a linha D e a linha S do seguinte modo: n é um número inteiro não inferior a 1; eouéO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 uma variante ou derivado do mesmo; ou um sal ou solvato do mesmo.

Portanto, também é descrito no presente documento um composto de fórmula geral (III) : Z-X'-S3-Y' (III) em que X' é oxm4-26; Z é como foi definido anteriormente com referência à fórmula (I); Y' é oxm34-37; e em que S3 é uma sequência de aminoácidos correspondente à linha E em que p aminoácidos de dita linha E são substituídos com p aminoácidos correspondentes da linha F, sendo a linha E (SEQ ID N°: 5) e a linha F (SEQ ID N°: 6) do seguinte modo: 9

Linha E Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg 27 28 29 30 31 32 33 Linha F Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser e p é um número inteiro não inferior a 1; uma variante ou derivado do mesmo; ou um sal ou solvato do mesmo.

Por conseguinte, também é descrito no presente documento um composto de acordo com a fórmula (I) anterior em que: X foi definido anteriormente com referência à fórmula (I), SI se corresponde com pelo menos uma sequência da linha A como foi definido anteriormente com referência à fórmula (I), e que tem pelo menos seis aminoácidos; e Z é A1-A3-, em que: A1 é um aminoácido distinto de L-histidina; A2 é L-alanina ou L-serina; e A3 é L-aspartato ou L-glutamato ou L-glutamina.

Portanto, também é descrito no presente documento um composto que tem a fórmula geral (VI):

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp

Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys

Arg Asn E Asn Asn Ile Ala-X (VI, SEQ ID N°: 7) em que E é Arg ou Lys e X é pelo menos um aminoácido, uma variante ou derivado do mesmo; ou um sal ou solvato do mesmo.

Seguindo os princípios brevemente explicados anteriormente rendeu uma série de mais de 160 análogos de oxm, dos quais a grande maioria são inibidores mais potentes da ingestão de alimentos que a oxm nativa.

4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As Figuras la, lb, lc, ld, le e lf mostram os resultados de 10 experiências em que os efeitos supressores do apetite em ratinhos de três compostos da invenção foram comparados com oxintomodulina humana nativa e solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 2a, 2b e 2c mostram a ingestão de alimentos acumulada com o tempo.

As Figuras 3a, 3b, 3c, 3d e 3e mostram os resultados de experiências em que os efeitos supressores do apetite de três compostos da invenção foram comparados com exendina 4 e com solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 4a, 4b, 4c e 4d mostram a ingestão de alimentos acumulada com o tempo, calculada a partir dos dados representados nas Figs. 3a a 3c.

As Figuras 5a, 5b, 5c, 5d e 5e mostram os resultados de experiências em que os efeitos supressores do apetite em ratinhos de dois compostos da invenção foram comparados com as mesmas quantidades de oxm humana e solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 6a, 6b, 6c e 6d mostram a ingestão de alimentos acumulada com o tempo como se calcula a partir dos dados nas Figs. 5a a 5e.

As Figuras 7a, 7b e 7c mostram os resultados de experiências em que os efeitos supressores do apetite em ratinhos de um composto da invenção foram comparados com oxm humana, oxm porcina (porco) e solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 8a, 8b, 8c e 8d mostram a ingestão de alimentos acumulada com o tempo para o composto ilustrado nas Figs. 7a a 7c.

As Figuras 9a, 9b e 9c mostram os resultados de experiências em que os efeitos supressores do apetite de três compostos da invenção foram comparados com oxm humana e com solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção. 11

As Figuras 10a e 10b mostram a ingestão de alimentos acumulada com o tempo, calculada a partir dos dados representados nas Figs. 9a a 9c.

As Figuras 11a, 11b, 11c e lld mostram os resultados de experiências em gue os efeitos supressores do apetite de dois compostos da invenção foram comparados com oxm humana e solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 12a, 12b e 12c mostram a ingestão de alimentos acumulada calculada a partir dos dados representados nas Figs. 11a a lld.

As Figuras 13a, 13b, 13c, 13d e 13e mostram os resultados de experiências em gue os efeitos supressores do apetite dos dois compostos da invenção representados nas Figs. 11a a lld a menores dosagens foram comparados com oxm humana, com exendina 4 e com solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 14a, 14b, 14c e 14d mostram a ingestão de alimentos acumulada com o tempo, calculada a partir dos dados representados nas Figs. 13a a 13e.

As Figuras 15a, 15b, 15c e 15d mostram os resultados de experiências em gue os efeitos supressores do apetite de quatro compostos da invenção foram comparados com exendina 4 e com solução salina durante intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 16a, 16b e 16c mostram a ingestão de alimentos acumulada com o tempo, calculada a partir dos dados presentados nas Figs. 15a a 15d.

As Figuras 17a, 17b, 17c, 17d e 17e mostram os resultados de experiências em que os efeitos supressores do apetite em ratinhos administrados com dosagens variáveis de cinco compostos da invenção foram comparados com oxm humana e solução salina.

As Figuras 18a e 18b mostram os resultados de experiências em gue os efeitos supressores do apetite de um composto da 12 invenção foram comparados com oxm humana e solução salina a intervalos de tempo dados após a injecção.

As Figuras 19a a 19e mostram os resultados de experiências em que os efeitos supressores do apetite de quatro compostos da invenção foram monitorizados durante intervalos de tempo dados após a injecção, e foram comparados com um controlo de solução salina. As Figuras 20 a 116 mostram os resultados de mais experiências em que os efeitos supressores do apetite de compostos da invenção foram monitorizados durante intervalos de tempo dados após a injecção, e foram comparados com um controlo de solução salina.

5. DEFINIÇÕES

As seguintes explicações de termos específicos são proporcionadas com a finalidade de facilitar a revisão das diversas formas de realização desta divulgação:

Animal: Organismos vertebrados pluricelulares vivos, uma categoria que inclui, por exemplo, mamíferos e aves. 0 termo mamífero inclui tanto mamíferos humanos como não humanos. Similarmente, o termo "indivíduo" inclui tanto indivíduos humanos como não humanos, que inclui indivíduos veterinários.

Apetite: Um desejo natural, ou ânsia de comida. Numa forma de realização, o apetite é medido por um estudo para avaliar o desejo de comida. 0 aumento do apetite geralmente leva ao aumento do comportamento de alimentação.

Supressores do apetite: Compostos que diminuem o desejo de comida. Supressores do apetite comercialmente disponíveis incluem, mas não se limitam a, anfepramona (dietilpropiona), fentermina, mazindol e fenilpropanolamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, rimonabant e fluoxetina. índice de massa corporal (IMC): Uma fórmula matemática para medir a massa corporal, também algumas vezes denominado índice de Quetelet. 0 IMC é calculado dividindo o peso (em 13 kg) entre a altura2 (em metros2) . As classificações recomendadas para o IMC em seres humanos, adoptadas pelo Painel de expertos sobre a identificação, avaliação e tratamento de sobrepeso e obesidade em adultos, e aprovado pelas principais organizações de profissionais da saúde, são do seguinte modo: Peso abaixo do normal <18,5 kg/m2; peso normal 18,5-24,9 kg/m2; sobrepeso 25-29, 9 kg/m2; obesidade (classe 1) 30-34,9 kg/m2; obesidade (classe 2) 35-39,9 kg/m2; obesidade extrema (classe 3) >40 kg/m2 (Guia prática para a identificação, avaliação e tratamento de sobrepeso e obesidade em adultos, Sociedade norte-americana para o estudo da obesidade (NAASO) e o Instituto nacional do coração, os pulmões e a sangue (NHLBI) 2000). Numa forma de realização, um IMC superior a 25 kg/m2 pode ser utilizado para identificar um indivíduo em necessidade de um tratamento para excesso de peso ou obesidade. O peso corporal ideal variará entre espécies e indivíduos com base na altura, constituição física, estrutura óssea e sexo. Substituições conservativas: A substituição de um resíduo de aminoácido com outro resíduo similar num polipéptido. Substituições conservativas típicas, mas não limitantes, são as substituições, de um por outro, entre os aminoácidos alifáticos Ala, Vai, Leu e Ile; intercâmbio de resíduos hidroxi que contêm Ser e Thr, intercâmbio dos resíduos ácidos Asp e Glu, intercâmbio entre os resíduos que contêm amida Asn e Gin, intercâmbio dos resíduos básicos Lys e Arg, intercâmbio dos resíduos aromáticos Phe e Tyr, e intercâmbio dos aminoácidos de pequeno tamanho Ala, Ser, Thr, Met e Gly.

Substituições não conservativas: A substituição, num polipéptido, de um resíduo de aminoácido com outro resíduo que não é biologicamente similar. Por exemplo, a substituição de um resíduo de aminoácido com outro resíduo que tem uma carga substancialmente diferente, uma hidrofobia substancialmente diferente ou uma configuração 14 espacial substancialmente diferente. A frase "aminoácido alternativo" como se usa nas reivindicações abrange aminoácidos alternativos que são o resultado de substituições tanto conservativas como não conservativas. Além disso dos vinte aminoácidos que comummente são produzidos que estão normalmente em polipéptidos que são produzidos naturalmente, como "aminoácidos alternativos" de acordo com a invenção podem ser usados aminoácidos raros, por exemplo, canavanina, ornitina e 5-hidroxitriptofano, e aminoácidos artificiais, isto é, aminoácidos que normalmente não se encontram in vivo, por exemplo, t-butilglicina. Pode ser utilizado qualquer forma quiral de um aminoácido.

Diabetes: Uma insuficiência das células para transportar gl icose endógena através de sus membranas tanto devido a uma deficiência endógena de insulina como a um defeito na sensibilidade a insulina. A diabetes é uma sindrome crónica de metabolismo alterado dos hidratos de carbono, proteínas e gorduras devido a uma secreção insuficiente de insulina ou a resistência à insulina do tecido alvo. Se produz em duas formas principais: diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM, tipo I) e diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM, tipo II) que se diferencia em etiologia, patologia, genética, idade de aparição e tratamento.

As duas formas principais de diabetes são ambas caracterizadas por uma incapacidade para administrar insulina numa quantidade e no momento de tempo preciso que é necessário para controlo a homeostase da glicose. A diabetes de tipo I, ou diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), ocorre pela destruição de linfócitos β, que produz níveis insuficientes de insulina endógena. A diabetes de tipo II, ou diabetes não dependente de insulina, resulta de um defeito em tanto a sensibilidade do corpo a insulina como de uma deficiência relativa na 15 produção de insulina.

Ingestão de alimentos: A quantidade de comida consumida por um sujeito individual. A ingestão de alimentos pode ser medida em volume ou em peso. Por exemplo, a ingestão de alimentos pode ser a quantidade total de comida consumida por um indivíduo individual. Ou a ingestão de alimentos pode ser a quantidade de proteínas, gordura, hidratos de carbono, colesterol, vitaminas, minerais, ou qualquer outro componente da comida, do sujeito individual. "Ingestão de proteínas" refere-se à quantidade de proteína consumida por um indivíduo. Similarmente, "ingestão de gorduras" "ingestão de hidratos de carbono", "ingestão de colesterol", "ingestão de vitaminas" e "ingestão de minerais" referem-se à quantidade de gordura, hidratos de carbono, colesterol, vitaminas ou minerais consumidos por um indivíduo individual respectivamente.

Hiperpolarização: Uma diminuição no potencial da membrana de uma célula. Os neurotransmissores inibidores inibem a transmissão de impulsos nervosos por meio da hiperpolarização. Esta hiperpolarização se denomina potencial pós-sináptico inibidor (IPSP). Embora a voltagem limite da célula seja invariável, uma célula hiperpolarizada requer um estímulo excitador mais forte para alcançar o limite.

Dieta diária normal: A ingestão de alimentos média para um indivíduo de uma dada espécie. Uma dieta diária normal pode ser expressa em termos de aporte calórico, ingestão de proteínas, ingestão de hidratos de carbono e/ou ingestão de gorduras. Uma dieta diária normal em seres humanos geralmente compreende o seguinte: aproximadamente 2.000, aproximadamente 2.400 ou aproximadamente 2.800 a significativamente mais calorias. Além disso, uma dieta diária normal em seres humanos geralmente inclui de aproximadamente 12 g a aproximadamente 45 g de proteína, de aproximadamente 120 g a aproximadamente 610 g de hidrato de 16 carbono, e de aproximadamente 11 g a aproximadamente 90 g de gordura. Uma dieta baixa em calorias seria não superior a aproximadamente 85 %, e preferentemente não superior a aproximadamente 70 %, do aporte calórico normal de um indivíduo humano.

Em animais, os requisitos calóricos e de nutrientes variam dependendo da espécie e o tamanho do animal. Por exemplo, em gatos, o aporte calórico total por libra, além da distribuição em percentagem de proteína, hidrato de carbono e gordura, varia com a idade do gato e o estado reprodutivo. No entanto, uma pauta geral para gatos é 40 cal/lb/dia (18,2 cal/kg/dia). De aproximadamente 30 % a aproximadamente 40 % deveria ser proteína, de aproximadamente 7 % a aproximadamente 10 % deveria ser hidrato de carbono e de aproximadamente a 50 % a aproximadamente 62,5 % deveria ser derivado da ingestão de gorduras. Um perito na especialidade pode identificar facilmente a dieta diária normal de um indivíduo de qualquer espécie.

Obesidade: Uma afecção em que o excesso de gordura corporal pode por a uma pessoa num risco para a saúde (veja-se Barlow e Dietz, Pediatrics 102:E29, 1998; Institutos nacionais de saúde, Instituto nacional do coração, pulmões e a sangue (NHLBI), Obes. Res. 6 (supl. 2):51S-209S, 1998). O excesso de gordura corporal é um resultado de um desequilíbrio do consumo de energia e o gasto de energia. Por exemplo, o índice de massa corporal (IMC) pode ser utilizado para avaliar a obesidade. Numa convenção comummente usada, um IMC de 25,0 kg/m2 a 29,9 kg/m2 é sobrepeso, enquanto que um IMC de 30 kg/m2 ou superior é obeso.

Em outra convenção, a circunferência da cintura é usada para avaliar a obesidade. O excesso de gordura abdominal é uma avaliação independente importante dos riscos associados a obesidade ou sobrepeso. A medição da circunferência da 17 cintura é particularmente útil em pacientes que são classificadas como normais ou com sobrepeso. Normalmente não é necessário medir a circunferência da cintura em indivíduos com IMC á 35 kg/m2 já que aporta pouco à potência preditiva da classificação do risco de doença de IMC. Os homens que têm circunferências da cintura superiores a 40 polegadas (102 cm) e as mulheres que têm circunferências da cintura superiores a 35 polegadas (90 cm) tem um maior risco de diabetes, dislipidemia, hipertensão e doença cardiovascular devido ao excesso de gordura abdominal. Os indivíduos com circunferências da cintura superiores a estes valores deveriam ser considerados numa categoria de risco acima da definida pelo seu IMC.

Claros indícios mostram que a obesidade afecta tanto à morbidade como à mortalidade de indivíduos. Por exemplo, um indivíduo com sobrepeso ou obeso tem um risco elevado de doença cardíaca, diabetes não dependente de insulina (tipo 2), hipertensão, acidente vascular cerebral, cancro (por exemplo, cancro de endométrio, mama, próstata e de colon), dislipidemia, doença da vesícula biliar, apneia do sono, fertilidade reduzida e osteoartrite, entre outras (veja-se Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001).

Sobrepeso: Um indivíduo que pesa mais de seu peso corporal ideal. Um indivíduo com sobrepeso pode ser obeso, mas não é necessariamente obeso. Por exemplo, um indivíduo com sobrepeso é qualquer indivíduo que deseja reduzir seu peso. Numa convenção, um indivíduo com sobrepeso é um indivíduo com um IMC de 25,0 kg/m2 a 2 9,9 kg/m2.

Pegilação: O processo de fazer reagir um poli(alquilenoglicol), preferentemente um poli(alquilenoglicol) activado, para formar uma ligação covalente. Pode ser utilizado um facilitador, por exemplo, um aminoácido, por exemplo, lisina. Embora a "pegilação" é levada a cabo frequentemente usando poli(etilenoglicol) ou 18 derivados do mesmo tais como metoxipoli(etilenoglicol), o termo não se limita no presente documento à utilização de metoxipoli(etilenoglicol) , mas que também inclui o uso de qualquer outro poli(alquilenoglicol) útil, por exemplo, poli (propilenoglicol) . Em consequência deve ser definido pegilado.

Administração periférica: Administração fora do sistema nervoso central. A administração periférica não inclui administração directa ao cérebro. A administração periférica inclui, mas não se limita a, administração intravascular, intramuscular, subcutânea, inalação, oral, rectal, transdérmica, bucal, sublingual ou intranasal Polipéptido: Um polímero em que os monómeros são resíduos de aminoácidos que são unidos juntamente por ligações amida. Se os aminoácidos são alfa-aminoácidos pode ser utilizado tanto o isómero óptico L como o isómero óptico D, sendo preferidos os isómeros L. Os termos "polipéptido" ou "proteína" como são usados no presente documento abrangem qualquer sequência de aminoácidos e incluem sequências modificadas tais como glicoproteínas. 0 termo "polipéptido" cobre proteínas que são produzidas naturalmente, além de aquelas que são produzidas recombinantemente ou sinteticamente. 0 termo "fragmento de polipéptido" refere-se a uma parte de um polipéptido, por exemplo, um fragmento tal que presenta pelo menos uma sequência útil na ligação a receptor. 0 termo "fragmentos funcionais de um polipéptido" refere-se a todos os fragmentos de um polipéptido que retêm uma actividade do polipéptido. Os péptidos biologicamente funcionais também podem incluir proteínas de fusão, em que o péptido de interesse está fusionado com outro(s) péptido(s).

Quantidade terapeuticamente eficaz: Uma dose suficiente para prevenir o avanço, ou para produzir a regressão de um distúrbio, ou que pode aliviar um sinal ou sintoma de um distúrbio, ou que pode alcançar um resultado desejado. Em 19 varias formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção é uma quantidade suficiente para inibir ou deter o aumento de peso, ou uma quantidade suficiente para reduzir o apetite, ou uma quantidade suficiente para reduzir o aporte calórico ou a ingestão de alimentos ou aumentar o gasto de energia, ou uma quantidade suficiente para reduzir peso, ou para reduzir o risco de mortalidade ou morbidade de afecções associadas ao distúrbio.

Nota sobre a nomenclatura: Os análogos de oxm citados no presente documento são nomeados de tal forma que sua sequência de aminoácidos possa ser derivada dos seus nomes. "Oxm" refere-se à sequência natural de oxm humana. As regiões em que a sequência de oxm foi substituída por a sequência de exendina-4 correspondente são identificadas do modo "oxm(ex-15-27)" em cujo exemplo os resíduos 15 a 27 de oxm foram substituídos com resíduos de exendina-4 correspondentes. Outras substituições de aminoácidos ou extensões terminais se denominam do modo "Ser3-oxm" em cujo exemplo o terceiro aminoácido de oxm foi substituído com serina. As duas convenções de nomenclatura podem ser combinadas do modo de "Leul8-oxm(exl5-27)". Deve ser observado que quando ambas as convenções são usadas juntamente, o resíduo especificamente nomeado toma prioridade de maneira que no exemplo "Leul8-oxm(exl5-27) o resíduo 18 é Leu e não Ala que é o 18° resíduo da exendina. 6. DESCRIÇÃO DETALHADA

Os inventores encontraram surpreendentemente que os análogos de oxm da invenção são eficazes supressores do apetite e/ou têm um efeito mais sustentado que a oxm nativa sobre a ingestão de alimentos, e/ou têm um efeito mais potente que a oxm nativa sobre a ingestão de alimentos. Também têm uma semivida ou tempo de eliminação maior ou resistência melhorada à degradação em comparação com a oxm. 0 aumento da duração da supressão do apetite pode ser 20 particularmente importante para prevenir o efeito conhecido como "escape". Um supressor do apetite de curta duração pode reduzir o apetite durante o tempo coberto por uma comida e, em essa comida, o indivíduo normalmente come menos comida. Se, no entanto, o supressor do apetite tem uma semivida curta ou tempo de eliminação rápido ou depois se metaboliza ou se elimina de outro modo da circulação do indivíduo, então, no momento da seguinte hora de comer, o indivíduo pode ganhar seu apetite "normal" de novo. Em vista de que o indivíduo comeu uma pequena comida à hora de comer anterior, o indivíduo pode de facto ter um aumento do apetite no momento da comida posterior. Se o indivíduo satisfaz esse apetite, é possível que a ingestão de alimentos durante as duas comidas seja, em total, não inferior à ingestão de alimentos que tivesse sido sem o supressor do apetite. Isto é, que o indivíduo pode ter "escapado" dos efeitos do supressor do apetite. O "escape" pode ser reduzido usando doses adicionais de supressor do apetite, ou usando um supressor do apetite com uma maior duração da acção. Se o indivíduo tem um apetite reduzido durante mais tempo, então o grau ao que pode recuperar a comida perdida de uma comida à seguinte comida é reduzido já que existe um limite prático para a capacidade total para a comida numa comida particular. A administração repetida ou contínua de um composto durante um período de tempo, por exemplo, durante um período de dias ou semanas, levará a uma supressão prolongada do apetite e a possibilidades reduzidas de escape dos efeitos da supressão do apetite. A actividade melhorada e/ou duração da acção dos análogos de oxm em comparação com a oxm oferece diversas vantagens. Por exemplo, será permitido a supressão eficaz do apetite a menores dosagens (oferecendo a menor dosagem e/ou os menores níveis pico a possibilidade de efeitos secundários reduzidos (incluindo náuseas) e a redução no custo do 21 tratamento), ou o uso a dosagens relativamente altas será melhor tolerado por o paciente permitindo uma perda de peso mais rápida e/ou maior. Acredita-se que o efeito supressor do apetite e as náuseas induzidas da oxm operarão em virtude de diferentes vias, que podem ser separáveis. Com base nessa premissa, por meio da escolha de substituições de aminoácidos apropriadas na molécula de oxm acredita-se que pode ser possível que os análogos de oxm assim obtidos tenham boa actividade supressora do apetite que se desacopla completamente ou em parte das náuseas que comummente são experimentados no uso de, por exemplo, o supressor do apetite altamente nauseabundo exendina, ou que recentemente foi observado no uso de maiores dosagens de oxm por alguns indivíduos. Certos compostos da invenção usados nos exemplos no presente documento apresentam um padrão da supressão do apetite indicativo de uma 'curva em sangue mais plana', isto é, têm uma aparição mais gradual da actividade supressora do apetite que a oxm e assim evitam possivelmente um pico agudo inicial (que pode ser associado a náuseas) e uma duração da acção possivelmente mais longa.

Preferentemente, a oxm, ou fragmentos de oxm citados no presente documento com referência a compostos da invenção, especialmente os fragmentos X, X', E e Y' de fórmulas (I), (II) e (III), são oxm humana ou fragmentos de oxm humana. De acordo com outra forma de realização pode ser oxm porcina ou fragmentos de oxm porcina. A sequência de oxm humana de comprimento completa (que é a mesma que a de rato e hámster) mostra-se na SEQ ID N°: 7. A oxml-14 humana mostra-se na SEQ ID N° : 8 e se corresponde com a oxm humana de comprimento completa sem os resíduos 15 a 37. A oxml-26 humana mostra-se na SEQ ID N° : 9 e se corresponde com a oxm humana de comprimento completa sem os resíduos 27 a 37. A oxml5-37 humana (SEQ ID N° : 1) se corresponde com a oxm humana de comprimento completa sem os 22 resíduos 1 a 14 na extremidade N. A oxml5-24 humana (SEQ ID N°: 3) se corresponde com a oxm humana de comprimento completa sem os resíduos 1 a 14 na extremidade N e os resíduos 25 a 37 na extremidade C. A oxm27-33 humana (SEQ ID N° : 5) se corresponde com oxm humana de comprimento completa sem os resíduos 1 a 26 na extremidade N e 34 a 37 na extremidade C. A oxm34-37 humana mostra-se na SEQ ID N° : 10 e se corresponde com a oxm humana de comprimento completa sem os resíduos 1 a 33 na extremidade N. A oxm3-37 humana mostra-se na SEQ ID N°: 11 e se corresponde com a oxm humana de comprimento completa sem os resíduos 1 e 2 na extremidade N. Os números referem-se à localização sobre a molécula de oxm de comprimento completa, empezando na extremidade N. A numeração de análogos se usa para outros fragmentos e variantes de oxm descritos no presente documento. Quadro 1: Sequências de oxm e certos fragmentos de oxm_

Oxm humana His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai GlnTip Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala SEQ ID NO: 7 Oxml-14 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys humana Tyr Leu SEQ ID N°: 8 Oxml-2 6 humana His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu SEQ ID NO: 9 Oxm34-37 humana Asn Asn Ile Ala SEQ ID N°: 10 Oxm3-37 humana Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala SEQ ID NO: 11 Oxml5-37 humana Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala SEQIDNO:l Oxml5-24 Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin SEQ ID humana N° : 3 Oxm27-33 humana Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg SEQ ID N°: 5 23

Oxm porcina His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala SEQ ID NO: 12 Oxm de enguia* His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Thr Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Ser Lys Arg Ser Gly Gly Pro Thr SEQIDNO:13 *Veja-se Uesaka et al., "Glucagon-like peptide isolated from the eel intestine: effects on atrial beating", Journal of Experimental Biology, 204, 3019-3026 (2001).

Os fragmentos de oxm numa molécula da invenção podem ser, ou pode estar relacionados com, uma oxm de uma espécie distinta de humana. A sequência de oxm porcina (que é a mesma que a bovina) e a oxm de enguia estão incluídas no Quadro 1 (SEQ ID N° : 12 e SEQ ID N° : 13, respectivamente) de exemplo. Os fragmentos de oxm numa molécula da invenção também podem ser tomados de quaisquer daquelas sequências. No presente documento são descritos em particular compostos de fórmula I em que os resíduos 15 a 37 são como são definidos na linha A, excepto em tanto que um ou mais resíduos 15 a 37 como são definidos na linha A estejam substituídos com o resíduo numerado correspondente na linha B, e em que opcionalmente um ou mais resíduos adicionais da posição 15 à posição 24 da linha A são substituídos com os resíduos correspondentes numerados da linha R. a fracção de extensão, se está presente, pode compreender de 1 a 6 aminoácidos, preferentemente de 1 a 4 aminoácidos, e especialmente dois aminoácidos.

Num primeiro aspecto, os análogos de oxm podem ter um primeiro fragmento correspondente a um fragmento da extremidade N de oxm nativa, um segundo fragmento correspondente a um fragmento da extremidade C de oxm nativa e, entre e interconectando o primeiro e o segundo fragmento, um fragmento intermediário que tem a sequência de oxml5-24 (SEQ ID N°: 3), excepto a substituição de um ou mais aminoácidos ou grupos de aminoácidos com um número 24 correspondente de aminoácidos tomado da sequência a seguir:

Posição 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 AA Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu (SEQ ID N°: 4) em que qualquer de dita substituição é levada a cabo na posição correspondentemente numerada na oxml5-24. Preferentemente, o primeiro fragmento compreende oxml-x em que x é um número inteiro no intervalo de 14 a 23, por exemplo, de 14 a 21, preferentemente 14 a 20, mais preferentemente 14 a 18 e especialmente 14. Numa forma de realização especialmente preferida, o análogo de oxm é oxml-14subl5-24oxm25-37 em que subl5-24 indica a substituição de todos os aminoácidos nas posições 15 a 24 por a sequência inteira SEQ ID N°: 4. Certos compostos preferidos têm a sequência de oxm de comprimento completa, excepto a substituição de 3 a 10 aminoácidos em ou entre as posições 15 a 24 da molécula de oxm com 3 a 10 resíduos sequenciais começando desde a extremidade N da SEQ ID N°: 4. A substituição de quatro resíduos, por exemplo, a substituição de oxm 15-18 com os resíduos 1 a 4 da SEQ ID N° : 4 pode dar uma inibição aumentada e/ou prolongada da ingestão de alimentos em comparação com um controlo de solução salina e em comparação com oxm. A substituição de mais de quatro resíduos, por exemplo de cinco, vantajosamente seis, e preferentemente sete resíduos, dá compostos com ainda maior actividade supressora do apetite. Propriedades especialmente vantajosas em termos de actividade supressora do apetite são observadas quando de sete a dez resíduos, começando desde oxml5 inclusive, são substituídos com de sete a dez resíduos sequenciais de número correspondente da SEQ ID N°: 4.

Com referência à fracção S2 na fórmula II, a sequência completa na linha D (SEQ ID N°: 4) se corresponde com os resíduos 15-24 de exendina 4. Como foi mencionado 25 anteriormente, sabe-se que a exendina 4 tem actividade supressora do apetite, mas sua utilidade está limitada pelo efeito secundário de náuseas encontradas em seu uso (Buse et al., Diabetes Care, 27(11), 2628-2635, 2004). Acredita-se que os análogos de oxm da invenção terão certas caracteristicas em comum com a oxm (incluindo ausência ou niveis reduzidos de náuseas em comparação com exendina) ; embora como é demonstrado no presente documento podem ter actividade prolongada em comparação com a oxm nativa. Além disso, as regiões de exendina que têm um efeito vantajoso sobre as propriedades anorécticas de oxm não se han associado previamente a este efeito.

Com referência à fracção Z em qualquer das fórmulas no presente documento, Z pode ser uma sequência de aminoácidos de qualquer de dois resíduos de aminoácidos seguidos de Gin, Asp ou Glu, o mais preferentemente Z é uma sequência de aminoácidos de qualquer de dois resíduos de aminoácidos seguidos de Gin.

Com referência à fracção S2 na fórmula (II), prefere-se que pelo menos três aminoácidos, por exemplo, pelo menos quatro aminoácidos, preferentemente pelo menos seis aminoácidos, e especialmente de sete a dez aminoácidos, da linha C sejam substituídos com aminoácidos correspondentemente numerados da linha D. Vantajosamente, os aminoácidos substituídos compreendem pelo menos um grupo sequencial de dois ou mais aminoácidos, e preferentemente pelo menos um grupo sequencial de pelo menos quatro aminoácidos. Preferentemente, os aminoácidos substituídos compreendem um grupo sequencial de não mais de dez aminoácidos. Um grupo sequencial substituído pode ter de 5 a 10 aminoácidos, por exemplo, de 6 a 10 aminoácidos, preferentemente de 7 a 10 aminoácidos, o mais preferentemente de 8 a 10 aminoácidos, especialmente 9 ou 10 aminoácidos.

Opcionalmente, os análogos de oxm da invenção podem compreender adicionalmente substituições de resíduos de 26 aminoácidos em que um ou mais aminoácidos ou grupos de aminoácidos das posições 15 a 24 podem ser substituídos com um número correspondente de aminoácidos tomado da sequência a seguir: _

Posição 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 AA Arg Ile Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Vai Gly (SEQ ID N°: 145)

Com referência à fracção S2 na fórmula (II), prefere-se que pelo menos três aminoácidos, por exemplo pelo menos quatro aminoácidos, preferentemente pelo menos seis aminoácidos, e especialmente de sete a dez aminoácidos, da linha A sejam substituídos com aminoácidos correspondentemente numerados da linha R. Vantajosamente, os aminoácidos substituídos compreendem pelo menos um grupo sequencial de dois ou mais aminoácidos, e preferentemente pelo menos um grupo sequencial de pelo menos quatro aminoácidos. Preferentemente, os aminoácidos substituídos compreendem um grupo sequencial de não mais de dez aminoácidos. Um grupo sequencial substituído pode ter de 5 a 10 aminoácidos, por exemplo, de 6 a 10 aminoácidos, preferentemente de 7 a 10 aminoácidos, o mais preferentemente de 8 a 10 aminoácidos, especialmente 9 ou 10 aminoácidos.

Os compostos preferidos de dito primeiro aspecto incluem:

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Gl u Ala Ala Gtn Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met AsnThr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala(SEQ ID NO: 14)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 15)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met AsnThr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala (SEQ IDNO: 16).

Num segundo aspecto, os análogos de oxm podem ter um primeiro fragmento correspondente a um fragmento da extremidade N de oxm nativa, um segundo fragmento correspondente a um fragmento da extremidade C de oxm nativa e, entre e interconectando o primeiro e o segundo fragmento, um fragmento intermediário que tem a sequência 27 de oxm27-33 (SEQ ID N°: 5), excepto a substituição de um ou mais aminoácidos ou grupos de aminoácidos com um número correspondente de aminoácidos tomado da sequência a seguir:

Posição 27 28 29 30 31 32 33 Ácido Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser (SEQ ID N°: 6) em que qualquer de dita substituição é levada a cabo na posição correspondentemente numerada na oxm27-33.

Preferentemente, o primeiro fragmento compreende oxml-e em que e é um número inteiro no intervalo de 2 6 a 32, preferentemente 26 a 30, especialmente 26 ou 30. Numa forma de realização especialmente preferida, o análogo de oxm é oxml-26sub27-33oxm34-37 em que sub27-33 indica a substituição de todos os aminoácidos nas posições 27 a 33 com os aminoácidos correspondentemente numerados facilitados na SEQ ID N°: 6. Certos compostos preferidos têm a sequência de oxm, excepto a substituição de 4 a 7 aminoácidos, em ou entre as posições 27 a 33 da molécula de oxm com 4 a 7 resíduos sequenciais que começa desde a extremidade N da SEQ ID N° : 6. A substituição de quatro resíduos, por exemplo, a substituição de oxm27-30 com os resíduos 27 a 30 da SEQ ID N°: 6 pode dar uma inibição aumentada e/ou prolongada da ingestão de alimentos em comparação com um controlo de solução salina e em comparação com oxm. A substituição de mais de quatro resíduos, por exemplo de cinco, vantajosamente seis, e preferentemente sete resíduos, pode dar compostos com ainda maior actividade supressora do apetite. Propriedades especialmente vantajosas em termos de actividade supressora do apetite são observadas quando sete resíduos sequenciais, começando desde oxm27 inclusive, são substituídos com sete resíduos sequenciais de número correspondente da SEQ ID N°: 6.

Com referência à fracção S3 na fórmula (III), a sequência 28 completa na linha F se corresponde com os resíduos 27-33 de exendina 4. Como foi mencionado anteriormente, sabe-se que a exendina 4 tem actividade supressora do apetite, mas sua utilidade está limitada pelo efeito secundário de náuseas encontradas em seu uso (Buse et al., Diabetes Care, 27(11), 2628-2635, 2004) . Além disso, as regiões de exendina que têm um efeito vantajoso sobre as propriedades anorécticas de oxm não foram associadas previamente a este efeito. Portanto, com referência à fracção S3 na fórmula (III), prefere-se que pelo menos três aminoácidos, por exemplo, pelo menos quatro aminoácidos, preferentemente pelo menos seis aminoácidos e especialmente sete aminoácidos, da linha E estejam substituídos com aminoácidos correspondentemente numerados da linha F.

Vantajosamente, os aminoácidos substituídos compreendem pelo menos um grupo sequencial de dois ou mais aminoácidos, e preferentemente pelo menos um grupo sequencial de pelo menos quatro aminoácidos. Preferentemente, os aminoácidos substituídos compreendem um grupo sequencial de não mais de sete aminoácidos.

Um grupo sequencial substituído pode ter de 3 a 7 aminoácidos, por exemplo, de 4 a 7 aminoácidos, por exemplo, quatro aminoácidos, cinco aminoácidos, seis aminoácidos ou, o mais preferentemente, sete aminoácidos.

As variantes podem ser como foi definido anteriormente com referência à primeira forma de realização.

Os compostos preferidos de dito segundo aspecto incluem compostos das sequências: Hís Ser Qln Oly Thr Phe Thr Ser Aap Tyr Ser Lya Tyr Leu Asp Sor Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn He Ala (SEQ1DNO: 17)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Tip Leu Lya Asn Gly Gly ArgAsnAigAsn AsnlleAla (SEQ IDNO: 18)

His Ser Gta Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala (SEQ 1D NO: 19). 29

Na terceira forma de realização preferida da invenção, um composto consiste na fórmula A1-A3-oxm4-r em que r é de 15 a 37 e A1 é um aminoácido distinto de His (preferentemente D-histidina), A2 é Ala ou Ser e A3 é Glu, Asp ou Gin. Nesta memória descritiva, "His" deve ser entendido que refere-se a L-histidina, a menos que se indique explicitamente pelo prefacio "D-" de que está prevista D-histidina. Preferentemente, A1-A3- representa D-His-Ala-Asp-, D-His-Ser-Asp-, D-His-Ala-Glu-, D-His-Ser-Glu-, D-His-Ala-Gln- ou D-His-Ser-Gln.

Em certas formas de realização especialmente preferidas da invenção, um análogo de oxm pode compreender dois ou mais do seguinte: (i) uma ou mais substituições em ou entre as posições de oxm 15 a 24 como se define com referência à fórmula (II); (ii) uma ou mais substituições em ou entre as posições de oxm 27 a 33 como se define com referência à fórmula (III); (iii) Z que presenta D-His-Ser-Asp-, D-His-Ala-Asp-, His-Ala, Asp-, D-His-Ala-Glu-, D-His-Ser-Glu-, D-His-Ala-Gln-ou D-His-Ser-Gln; (iv) L-leucina na posição 18; e (v) uma fracção de extensão que compreende de um a cinco, por exemplo, dois aminoácidos, nas posições 38 em diante. Por exemplo, um primeiro grupo preferido de análogos de oxm tem (i) anterior em combinação com (iii) anterior. Um segundo grupo preferido de análogos de oxm tem (ii) anterior em combinação com (iii) anterior. Outros grupos preferidos de análogos de oxm têm (i) e (iii) ou todos de (i), (ii) e (iii) anterior. Portanto, certos análogos preferidos são definidos por a fórmula (IV) Z-X-S2-Trp-Leu-S3-Y' (IV) em que Z e X são como são definidos com referência à fórmula (I), S2 é como se define com referência à fórmula (II) e S3 e Y' são como são definidos com referência à fórmula (III), sendo qualquer das identidades preferidas de 30 Z, S2 e S3 definidas com referência às fórmulas (I), (II) e (III) analogamente aplicáveis à fórmula anteriormente indicada.

Análogos de oxm ainda mais especialmente preferidos da invenção, e especialmente análogos de qualquer das formas de realização preferidas tratadas anteriormente, que incluem aquelas formas de realização especialmente preferidas, podem incluir vantajosamente uma fracção de extensão de preferentemente dois aminoácidos na posição 38 e 39. Numa forma de realização vantajosa, a fracção de extensão é -Pro-Ser. Em outra forma de realização vantajosa, a fracção de extensão é -Ala-Ala. Outras formas de realização preferidas incluem -Ala-Ala-Lys; e -Ala-Ala-Glu-Glu-Lys. Os compostos da invenção podem mostrar fracções de extensão em combinação com as formas de realização (I) e/ou (ii) e/ou (iii) , e especialmente com todas de (i) a (iii) . Acredita-se que a presença de uma fracção de extensão pode proteger contra a degradação, diminuindo assim a taxa de degradação e aumentando a semivida do análogo.

Num quarto aspecto, um análogo de oxm de fórmula (I) compreende como fragmento da extremidade N oxml-26, estando os residuos de oxm 27 a 37 substituídos com os aminoácidos correspondentemente numerados 27 a 37 da linha B anterior. Para evitar dúvidas, se a substituição ocorre na posição 22 e/ou posição 28, pelo menos um e preferentemente dois ou mais aminoácidos adicionais também serão substituídos. A invenção também proporciona um composto de fórmula geral: Z-X-S4-S5-E (V) em que: X é oxm 4-14; Z é uma sequência de aminoácidos de três resíduos de aminoácidos, por exemplo, que tem qualquer das identidades preferidas facilitadas anteriormente para Z em relação com a fórmula geral I; 31 54 representa uma sequência de dez aminoácidos que consiste em de 0 a 10 aminoácidos correspondentemente posicionados da sequência Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin (SEQ ID N° : 35), de 1 a 10 aminoácidos correspondentemente posicionados da sequência Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu (SEQ ID N°: 4), opcionalmente de 0 a 9 aminoácidos correspondentemente posicionados da sequência Arg Ile Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Vai Gly (SEQ ID N° : 145) e de 0 a 5 aminoácidos que se diferenciam na identidade dos aminoácidos correspondentemente posicionados na SEQ ID N°: 4 e SEQ ID N°: 35, 55 representa oxm25-37 ou representa oxm25-37 em que pelo menos um resíduo nas posições 27 a 33 foi substituído com um ou mais resíduos correspondentemente numerados da sequência Lys (27) Asn(28) Gly(29) Gly(30) Pro(31) Ser(32)

Ser (33) (SEQ ID N°: 24); e E representa uma fracção de extensão opcional que compreende um ou mais resíduos de aminoácidos, por exemplo, qualquer das fracções de extensão indicados como fracções de extensão preferidos com referência à fórmula geral I; uma variante ou derivado do mesmo; ou um sal ou solvato do mesmo.

Em a fórmula V, S4 contêm vantajosamente pelo menos três aminoácidos correspondentemente posicionados da SEQ ID N°: 4, e numa forma de realização vantajosa S4 inclui pelo menos um aminoácido que se diferencia na identidade dos aminoácidos correspondentemente numerados na SEQ ID N°: 4 e SEQ ID N°: 35. Preferentemente, S4 contêm pelo menos seis aminoácidos correspondentemente posicionados da SEQ ID N°: 4 e pelo menos um aminoácido que se diferencia na identidade dos aminoácidos correspondentemente numerados na SEQ ID N°: 4 e SEQ ID N°: 35. Mais preferentemente, S4 está constituído por nove aminoácidos correspondentemente posicionados da SEQ ID N°: 4 e pelo menos um aminoácido que se diferencia na identidade dos aminoácidos 32 correspondentemente numerados na SEQ ID N°: 4 e SEQ ID N° : 35. Os inventores encontraram que vários de tais compostos apresentam uma aparição retardada da actividade supressora do apetite em comparação com outros compostos (SEQ ID N°: 16 e SEQ ID N°: 7), que podem em particular ter a vantagem de que dosagens maiores (e, portanto, de acção prolongada) de aqueles compostos possam ser administradas em comparação com, por exemplo, a própria oxm, sendo reduzida assim a probabilidade das denominadas "náuseas por explosão", isto é, náuseas iniciais associadas a uma alta concentração em sangue dos péptidos activos imediatamente após a administração e/ou sendo permitido um maior efeito com perda de peso mais rápida. Ilustrativos de compostos de acordo com este aspecto são:

His Ser Gin Gly ThrPheThr Ser AspTyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gl u Glu Vai Vai Arg Leu Phe Oe GIu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 31)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Aso He Ala (SEQ ID NO: 32)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 33) e

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 34)

Os péptidos das SEQ ID N°: 31 e SEQ ID N°: 34 em particular apresentam a aparição retardada possivelmente vantajosa mencionada anteriormente.

De acordo com a forma de realização da invenção mostrada na fórmula VI, X pode ser 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos ou mais de 5, por exemplo, 5 a 10 ou 5 a 20 aminoácidos. X pode ser Ala-E em que E é um qualquer ou mais aminoácidos ou está ausente.

Outros exemplos de compostos da invenção incluem: 33 D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ite Arg Gtu Glu lie Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr lie Arg lie Glu Leu Vai Lys Leu Phe Vai Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Αβπ Lys Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala; D-HIs Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Pha Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai lie Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Pha Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Va) Ite Arg Leu Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lle Ala Ma Ate; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ite Ala Ala AJa Lys; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lle Vai Arg Tyr Phe Vai Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ite Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lle Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lle Ala Ala Ala; D-HIs Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Glu Gtu Ite Vai Lys Leu Phe lle Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lle Ala; 34 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vat Lys Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-iauroíio Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- paimitoíio Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-paimitoíic Asn Asn lie Ala; D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Lys-paimitoíio; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Val-paimitoíio Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-paimitoíio; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-iauroiio; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Sar Lys Tyr Leu Arg lie Glu Leu Vai Arg Tyr Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-iauroiio Asn Asn He Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-paimitoíio Asn Asn lie Ala Ala Ala.

Outros exemplos de compostos descritos no presente documento incluem: {lis Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser; 35

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser, D-His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;

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His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ue Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Se Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;

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His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala; Hís Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gin Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn tte Ala;

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His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala;

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His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ue Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp TJr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai Vai Aig Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ue Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai He Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn De Ala Ala Ala; 38 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai Ile Arg Leu Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala;

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Qe Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ata Ala Glu Glu Lys; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gin Gin Gin Vai Ile Arg Ile Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys; D-Hls Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys;

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala; D-His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser,

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser, D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-lauroilo Asn Asn Ile Ala; 39 D-His Ala GJn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- palmitoíio Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-paimttbiio Asn Asn Ile Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Val-paimítoíio Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Qe Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-paimitoíio i

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn De Ala Ala Ala Lys-palmitoilo; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys-iauroíio; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-paimítoilo; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys- lauroíjo. D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-paimiíoílo Asn Asn De Ala Ala Ala;

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ue Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn He Ala Ala Ala Glu Glu Lys-paimitoiio; íis Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe /al Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala Ala; 40

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys;

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His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr;

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His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-paímitoilo Asn Asn Ile Ala.

Variantes A oxm referida no presente documento inclui variantes de oxm. Os análogos de oxm da invenção incorporam um ou mais fragmentos de oxm, gue incluem em particular, mas não exclusivamente, fragmentos seleccionados do grupo que consiste nos fragmentos oxml-14, oxml-26, oxm3-37, oxm4-37, oxm34-37 e oxm25-37. A oxm ou fragmento de oxm pode ser uma variante de oxm nativa ou de um fragmento de oxm nativa, por exemplo, uma variante de oxm humana nativa ou um fragmento de oxm humana nativa, ou oxm porcina nativa ou um fragmento de oxm porcina nativa. As variantes incluem moléculas de oxm ou fragmentos com deleções, inserções, inversões, repetições e substituições (por exemplo, substituições conservativas e substituições não conservativas; veja-se, por exemplo, a Quadro 2 a seguir) que retêm pelo menos alguma actividade de uma molécula ou fragmento de oxm não mutada correspondente quando está numa molécula da invenção. Mais de um aminoácido (por exemplo, 41 2, 3 ou 4) pode ser substituído com outro aminoácido. Preferentemente, pelo menos 70 %, por exemplo, pelo menos 80 %, especialmente pelo menos 90 %, dos aminoácidos de fragmentos de oxm especificados com referência a qualquer das fórmulas (I), (II) e (III), em particular de X, X', E ou Y', se correspondem com aminoácidos do fragmento de oxm nativa. Preferentemente, os quatro aminoácidos da extremidade C de oxm nativa estão todos presentes numa molécula da invenção. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos das posições 3 a 37 podem ser substituídos com aminoácido(s) alternativo(s).

Normalmente, as substituições conservativas são as substituições, mutuamente, entre os aminoácidos alifáticos Ala, Vai, Leu e lie; intercâmbio de resíduos hidroxi que contêm Ser e Thr, intercâmbio dos resíduos ácidos Asp e Glu, intercâmbio entre os resíduos de amida Asn e Gin, intercâmbio dos resíduos básicos Lys e Arg, intercâmbio dos resíduos aromáticos Phe e Tyr, e intercâmbio dos aminoácidos de pequeno tamanho Ala, Ser, Thr, Met e Gly. É proporcionada orientação referente a como fazer substituições de aminoácidos fenotipicamente silenciosas, isto é, substituições que não alteram o fenótipo expressado em Bowie et al., Science 247:1306-1310, 1990.

Quadro 2: Exemplos não limitantes de substituições de aminoácidos conservativas

Resíduo original Substituições conservativas Ala Ser Arg Lys Asn Gin, His Asp Glu Cys Ser Gin Asn Glu Asp His Asn; Gin 42

Resíduo Substituições original conservativas

Ile Leu, Vai Leu Ile; Vai Lys Arg; Gin; Glu Met Leu; Ile Phe Met; Leu; Tyr Ser Thr Thr Ser Trp Tyr Thr Trp; Phe Vai Ile; Leu

As variantes de oxm ou fragmentos de oxm incluem adicionalmente variantes em que um ou mais aminoácidos (por exemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) de oxm de uma espécie são substituídos com um aminoácido presente na posição equivalente na oxm derivada de uma espécie diferente. A sequência de oxm humana e porcina está incluída no Quadro 1 anterior. Em particular, variantes de oxm humana ou porcina incluem variantes em que um ou mais aminoácidos (por exemplo 2, 3 ou 4) de oxm humana ou porcina são substituídos com um aminoácido presente na posição equivalente em oxm derivada de uma espécie diferente.

As variantes foram descritas nesta secção com referência a oxm humana nativa. As variantes também são possíveis numa parte de uma molécula que não se deriva principalmente da sequência de oxm. Tais variantes podem existir num modo análogo às variantes descritas para oxm.

Prefere-se que os aminoácidos citados no presente documento sejam aminoácidos que são produzidos naturalmente, mas as sequências ou fragmentos citados no presente documento podem incluir, se for desejado, um ou mais aminoácidos não naturais.

Para evitar dúvidas, a referência doravante nesta descrição à fórmula (I) inclui referência à fórmula (II) ou fórmula 43 (III) ou fórmula (IV) ou fórmula (V) ou fórmula (VI), e também a compostos que são de acordo com qualquer das outras formas de realização preferidas mencionadas anteriormente.

Um composto de variante retém preferentemente pelo menos algo da actividade do composto de não variante correspondente.

Mais preferentemente, um composto de variante apresenta actividade da supressão do apetite potenciada com respeito ao composto de não variante correspondente.

Derivados

Um composto da invenção pode compreender a estrutura de fórmulas (IV) ou (V) modificadas por processos bem conhecidos que incluem amidação, glicosilação, carbamilação, alquilação, acilação, por exemplo, acetilação, sulfatação, fosforilação, ciclização, lipidação, conjugação de proteínas (por exemplo, albumina) e pegilação. A estrutura de fórmulas (IV) ou (V) pode ser modificada em posições aleatórias dentro da molécula, ou em posições predeterminadas dentro da molécula e pode incluir um, dois, três ou mais resíduos químicos unidos.

Um composto da invenção pode ser uma proteína de fusão, pelo qual a estrutura de fórmulas (IV) ou (V) está fusionada com outra proteína ou polipéptido (o componente de fusão) usando métodos recombinantes conhecidos na técnica. Como alternativa, tal proteína de fusão pode ser sintetizada sinteticamente por qualquer método conhecido. Tal proteína de fusão compreende a estrutura de fórmulas (IV) ou (V). Qualquer péptido ou proteína adequado pode ser utilizado como componente de fusão (por exemplo, albumina de soro, anidrase carbónica, glutationa-S-transferase anticorpos de cadeia simples, anticorpos, fragmentos de anticorpos ou tiorredoxina, etc.). Por exemplo, um composto da invenção poderia ser fusionado com um dominio variável da cadeia leve de imunoglobulina que tem especificidade de 44 ligação por albumina de soro, como é descrito no documento WO 05/118642. Os componentes de fusão preferidos não terão uma actividade biológica adversa in vivo. Tais proteínas de fusão podem ser preparadas ligando a extremidade carboxi do componente de fusão à extremidade amino da estrutura de fórmulas (IV) ou (V) ou vice-versa. Opcionalmente, pode ser utilizado um ligante clivável para ligar a estrutura de fórmulas (IV) ou (V) ao componente de fusão. Uma proteína de fusão clivável resultante pode ser clivada in vivo de forma gue seja libertada uma forma activa de um composto da invenção. Exemplos de tais ligantes cliváveis incluem, mas não se limitam a, os ligantes D-D-D-D-E, G-P-R, A-G-G e H-P-F-H-L gue podem ser clivados por enterocinase, trombina, enzima gue cliva ubiguitina e renina, respectivamente. Veja-se, por exemplo, a patente dos E.U.A n° 6.410.707.

Como alternativa, um composto da invenção pode ser uma proteína de fusão, pelo qual a estrutura das fórmulas (IV) ou (V) está unida a um componente de fusão por ligação(ões) dissulfureto que produz(em) um ligação covalente entre pelo menos um resíduo de Cys do composto da invenção e pelo menos um resíduo de Cys do componente de fusão.

Quando uma proteína é usada como componente de fusão, é escolhida preferentemente de forma que não apresente antigenicidade não desejável. A antigenicidade não desejável pode ser evitada escolhendo uma proteína que é alogénica para o animal ao qual o composto é para ser administrado.

Um composto da invenção pode ser um derivado fisiologicamente funcional da estrutura de fórmulas (IV) ou (V) . O termo "derivado fisiologicamente funcional" é usado no presente documento para denotar um derivado químico de um composto de fórmulas (IV) ou (V) que tem a mesma função fisiológica gue o composto sem modificar correspondente de fórmulas (IV) ou (V). Por exemplo, um derivado fisiologicamente funcional pode ser convertido no corpo a 45 um composto de fórmulas (IV) ou (V) . De acordo com a presente invenção, exemplos de derivados fisiologicamente funcionais incluem ésteres, amidas e carbamatos; preferentemente ésteres e amidas.

Os ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem compreender um éster ou amida de alquilo Ci-6, arilo C5-i0, ar C5-i0-alquilo Ci_6 ou aminoácido unido num local apropriado, por exemplo, num grupo ácido.

Podem ser vantajosas cadeias laterais de acilo, por exemplo, por sua natureza lipofilica, que fazem com que o resíduo se uma a albumina, provocando assim uma taxa de eliminação enormemente reduzida de um indivíduo e aumentando assim a semivida e a duração do efeito. Embora as cadeias laterais de acilo podem ser acilo de cadeia curta, por exemplo, acilo Ci_C9, especialmente acilo Ci_6, prefere-se que sejam acilo C4-40, em particular C8-2s, especialmente acilo Ci6 ou Ci8. Prefere-se especialmente palmitoílo como cadeia lateral de acilo como é lauroílo. As cadeias laterais de acilo podem ser adicionadas em qualquer posição sobre o esqueleto do péptido. Um substituinte de acilo pode ser ligado a um resíduo de aminoácido de tal forma que um grupo carboxilo do substituinte de acilo forme uma ligação amida com um grupo amino do resíduo de aminoácido. Como alternativa, um substituinte de acilo pode ser ligado a um resíduo de aminoácido de tal forma que um grupo amino do substituinte de acilo forme uma ligação amida com um grupo carboxilo do resíduo de aminoácido. Em outra forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a um derivado de oxm em que um substituinte de acilo está unido ao péptido parental por meio de um espaçador. Por exemplo, o substituinte de acilo pode ser ligado ao resíduo de oxm por meio de um espaçador de tal forma que um qrupo carboxilo do espaçador forme uma ligação amida com um grupo amino da fracção de oxm. Prefere-se 46 especialmente adicionar uma cadeia lateral de acilo (opcionalmente por meio de um espaçador) a uma posição no esqueleto do péptido em que esteja um resíduo de lisina. Isto é porque a lisina, que tem uma cadeia lateral de quatro átomos de carbono que termina num grupo épsilon-amino, é particularmente adequada para adicionar facilmente uma cadeia lateral de acilo. Pode ser necessário introduzir o resíduo de lisina na sequência unicamente com a finalidade de proporcionar um local conveniente em que adicionar uma cadeia lateral de acilo. Como alternativa, a cadeia lateral de acilo pode ser adicionada ao resíduo de lisina antes da síntese do péptido, pelo qual sua incorporação na etapa sintética relevante produzirá directamente a acilação. Esta metodologia é vantajosa se a sequência de péptidos contêm mais de um resíduo de lisina, já que se evita a necessidade de uso de condições selectivas que acilam somente a lisina particular de interesse. Preferentemente, os derivados de péptido têm três, mais preferentemente dois, e o mais preferentemente um substituinte de cadeia lateral de acilo. Exemplos de acilo (e outros substituintes lipófilos), abordagens e métodos sintéticos específicos de unir tais a péptidos (com e sem o uso de espaçadores) são descritos na patente dos E.U.A. n° 6.268.343; e a patente dos E.U.A. número 6.458.924.

De acordo com certas formas de realização preferidas, as cadeias laterais de acilo podem ser adicionadas na posição 30 e/ou posição 33 e/ou posição 39 e/ou posição 40 do esqueleto do péptido.

Amidas e carbonatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas (IV) ou (V) podem compreender um éster ou amida ou carbamato de alquilo Ci-6-, arilo C5_io, ar C5_io-alquilo Ci_6 ou aminoácido unido num local apropriado, por exemplo, num grupo amino.

Os métodos para a lipidação de compostos que contêm 47 sulfidrilo com derivados de ácidos gordos são revelados na patente dos E.U.A. n° 5.936.092; a patente dos E.U.A. n° 6.093.692; e a patente dos E.U.A. n° 6.225.445. Os derivados de ácidos gordos de um composto da invenção que compreendem um composto da invenção ligado a ácido gordo por meio de uma ligação dissulfureto podem ser usados para a administração de um composto da invenção a células e tecidos neuronais. A lipidização aumenta marcadamente a absorção dos compostos com respeito à taxa de absorção dos compostos sem lipidizar correspondentes, além de prolongar a retenção dos compostos no sangue e tecidos. Além disso, a ligação dissulfureto no derivado lipidado é relativamente lábil nas células e, portanto, facilita a libertação intracelular da molécula das fracções de ácido gordo. As fracções que contêm lipidos adequadas são substituintes hidrófobos com 4 a 26 átomos de carbono, preferentemente 5 a 19 átomos de carbono. Grupos de lipidos adequados incluem, mas não se limitam a, os seguintes: palmitilo (C15H31,), oleilo (C15H29) , estearilo (Ci7H35) , colato; e desoxicolato.

Se apreciará pelo perito que resíduos de aminoácidos particulares podem ser introduzidos na sequência de oxm com a finalidade de facilitar uma ou mais das modificações descritas no presente documento.

Os métodos de ciclização incluem ciclização por meio da formação de um ponte dissulfureto e ciclização cabeça a cauda usando uma resina de ciclização. Os péptidos ciclizados podem ter estabilidade potenciada, que inclui aumento da resistência a degradação enzimática como resultado de sus limitações conformacionais. A ciclização pode ser em particular conveniente quando o péptido sem ciclizar inclua um grupo cisteína da extremidade N. Péptidos ciclizados adequados incluem estruturas ciclizadas cabeça a cauda monoméricas e diméricas. Os péptidos ciclizados podem incluir um ou mais resíduos adicionais, 48 especialmente uma cisteína adicional incorporada com a finalidade de formar uma ligação dissulfureto ou uma cadeia lateral incorporada com a finalidade de ciclização basada em resina.

Um composto da invenção pode ser uma estrutura pegilada de fórmulas (IV) ou (V). Compostos pegilados da invenção podem proporcionar vantagens adicionais tais como aumento da solubilidade, estabilidade e tempo em circulação do polipéptido, ou diminuição da imunogenicidade (veja-se a patente dos E.U.A. n° 4.179.337).

As fracções químicas para a derivatização de um composto da invenção também podem ser seleccionadas a partir de polímeros solúveis em água tais como polietilenoglicol, copolímeros de etilenoglicol/propilenoglicol, carboximetilcelulose, dextrano, poli(álcool vinílico) e similares. Um resíduo de polímero para a derivatização de um composto da invenção pode ser de qualquer peso molecular, e pode estar ramificado ou sem ramificar. Para facilitar a manipulação e a fabricação, o peso molecular preferido de um polietilenoglicol para a derivatização de um composto da invenção é de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 100 kDa, indicando o termo "aproximadamente" que, em preparações de polietilenoglicol, algumas moléculas pesarão mais, algumas menos, que o peso molecular estabelecido. Podem ser usados polímeros de outros pesos moleculares, dependendo do perfil terapêutico desejado, por exemplo, a duração da libertação sustentada desejada, os efeitos, se existe, sobre a actividade biológica, a facilidade na manipulação, o grau ou a falta de antigenicidade e outros efeitos conhecidos do polietilenoglicol para uma proteína ou análogo terapêutico. Por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular médio de aproximadamente 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10.000, 10.500, 11.000, 11.500, 49 12.000, 12.500, 13.000, 13.500, 14.000, 14.500 , 15.000, 15.500, 16.000, 16.500, 17.000, 17.500, 18.000 , 18.500, 19.000, 19.500, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000 , 40.000, 50.000, 55.000, 60.000, 65.000, 70.000, 75.000 , 80.000, 85.000, 90.000, 95.000 ou 100.000 kDa. Sais e solvatos de compostos da : invenção que são adequados para uso num medicamento são aqueles em que um contraião ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. No entanto, os sais e solvatos que têm contraiões não farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão dentro do âmbito da presente invenção, por exemplo, para uso como produtos intermediários na preparação dos compostos de fórmula (I) e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Sais adequados de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxaloacético, metanossulfónico, etanossulfónico, p-toluenossulfónico, fórmico, benzóico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, benzenossulfónico e isetiónico. Outros ácidos tais como oxálico, embora não sejam por si mesmos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como produtos intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais aceitáveis farmacêuticos. Sais farmaceuticamente aceitáveis com bases incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de potássio e sódio, sais de metais alcalino terrosos, por exemplo, sais de cálcio e magnésio, e sais com bases orgânicas, por exemplo, diciclohexilamina e N-metil-D-glucosamina.

Aqueles peritos na especialidade da química orgânica 50 apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes em que são feitos reagir ou em que precipitam ou cristalizam. Tais complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". A presente invenção proporciona solvatos de compostos da invenção.

Os péptidos da invenção podem ser preparados por qualquer técnica adequada para preparar péptidos que inclui, mas não se limita a, metodologia convencional, por exemplo, sintese a partir de aminoácidos individuais, especialmente sintese escalonada usando um sintetizador de péptidos automático; modificação de péptidos nativos; ou técnicas de fabrico recombinante.

Afecções A invenção também proporciona uma composição farmacêutica para uso no controlo do apetite, alimentação, ingestão de alimentos, gasto de energia e consumo de calorias, compreendendo a composição uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção. Mais particularmente, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para uso no tratamento de obesidade, para uso no tratamento de distúrbios da alimentação ou para uso no tratamento de diabetes ou um sintoma de diabetes, ou para uso no tratamento ou a prevenção de comorbidades associadas a obesidade ou excesso de peso.

Além disso, a invenção proporciona compostos para uso na redução do excesso de peso, por exemplo, excesso de peso cosmético, que compreende administrar a um paciente que deseja reduzir peso uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção.

Além disso, a invenção proporciona compostos para uso no tratamento de uma afecção seleccionada de obesidade, distúrbios da alimentação e diabetes que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento para dita afecção uma quantidade eficaz de um composto de 51 acordo com a invenção. A invenção também proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção na preparação de um medicamento para uso no tratamento de uma afecção seleccionada de obesidade, distúrbios da alimentação, diabetes, doença cardíaca, hipertensão, doença por lípidos e distúrbios da actividade motora intestinal e gástrica e outros aspectos do intestino e a função intestinal, por exemplo, absorção de água e manipulação de fluidos, ou função pancreática que inclui o pâncreas endócrino, ou distúrbios da função hepato-biliar, ou a prevenção de cancro. Além disso, a invenção proporciona uso de um composto de acordo com a invenção na preparação de um medicamento para uso no controlo de um qualquer ou mais de apetite, alimentação, ingestão de alimentos, gasto de energia e consumo de calorias. 0 indivíduo ao qual é administrado o composto pode ter sobrepeso, por exemplo, ser obeso. Como alternativa, ou além disso, o indivíduo pode ser diabético, por exemplo, ter resistência à insulina ou intolerância à glicose, ou ambos. 0 indivíduo pode ter diabetes mellitus, por exemplo, o indivíduo pode ter diabetes de tipo II. 0 indivíduo pode ter sobrepeso, por exemplo, ser obeso e ter diabetes mellitus, por exemplo, diabetes de tipo II.

Além disso, ou como alternativa, o indivíduo pode ter, ou pode estar em risco de ter, um distúrbio em que a obesidade ou o sobrepeso é um factor de risco. Tais distúrbios incluem, mas não se limitam a, doença cardiovascular, por exemplo, hipertensão, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e dislipidemia; acidente vascular cerebral; doença da vesícula biliar; osteoartrite; apneia do sono; distúrbios reprodutivos, por exemplo, síndrome do ovário policístico; cancros, por exemplo, cancro de mama, próstata, colon, endométrio, rim e esófago, veias varicosas; acantose pigmentaria; eczema; intolerância ao exercício; resistência à insulina; hipertensão; 52 hipercolesterolemia; colitiase; osteoartrite; lesão ortopédica; resistência à insulina, por exemplo, diabetes de tipo 2 e sindrome X; sindrome metabólico; e doença tromboembólica (veja-se Kopelman (2000), Nature 404:635-43; Rissanen et al., British Med. J. 301, 835, 1990).

Outros distúrbios associados a obesidade incluem depressão, ansiedade, ataques de pânico, cefaleias por enxaqueca, PMS, estados de dor crónica, fibromialgia, insónia, impulsividade, distúrbio obsesivo-compulsivo, sindrome do intestino irritável (SII) e mioclonia. Além disso, a obesidade é um factor de risco reconhecido para o aumento da incidência de complicações de anestesia geral (veja-se, por exemplo, Kopelman, Nature 404:635-43, 2000). Em geral, a obesidade reduz a vida e leva a um grave risco de comorbidades tais como aquelas enumeradas anteriormente. Outras doenças ou distúrbios associados a obesidade são anomalias congénitas, obesidade maternal que está associada a um aumento da incidência de defeitos do tubo neural, sindrome do túnel carpiano (STC); insuficiência venosa crónica (IVC); sonolência diurna; trombose venosa profunda (TVP); doença renal terminal (ERT); gota; distúrbios por calor; resposta imune alterada; função respiratória alterada; infertilidade; doença hepática; lombalgia; complicações obstétricas e ginecológicas; pancreatite; além de hérnias abdominais; acantose pigmentaria; anomalias endócrinas; hipoxia crónica e hipercapnia; efeitos dermatológicos; elefantite; refluxo gastroesofágico; esporão calcário; edema das extremidades inferiores; mamegalia que produz problemas consideráveis tais como dor da tira do sutiã, lesão de pele, dor cervical, odores crónicos e infecções nas pregas da pele debaixo das mamas, etc.; grandes massas da parede abdominal anterior, por exemplo, paniculite abdominal com paniculite frequente, dificuldade para caminhar, que causa frequentes infecções, olores, dificuldades para se vestir, lombalgia; doença 53 músculo-esquelética; pseudotumor cerebral (ou hipertensão intracraniana benigna) e hérnia hiatal deslizante. A presente invenção proporciona além disso compostos para uso em aumentar o gasto de energia num indivíduo. 0 uso inclui, por exemplo, administrar perifericamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ao indivíduo, alterando-se assim o gasto de energia. A energia é queimada em todos os processos fisiológicos. 0 corpo pode alterar a taxa de gasto de energia directamente, modulando a eficiência de aqueles processos, ou cambiando o número e a natureza dos processos a serem produzidos. Por exemplo, durante a digestão, o corpo gasta energia movendo a comida pelo intestino, e digerindo a comida, e dentro de células, a eficiência do metabolismo celular pode ser alterado para produzir mais ou menos calor.

Num aspecto, o uso da invenção implica a manipulação do circuito arqueado que altera a ingestão de alimentos coordenadamente, e reciprocamente altera o gasto de energia. 0 gasto de energia é um resultado de metabolismo celular, síntese de proteínas, velocidade metabólica e utilização de calorias. Portanto, neste aspecto da invenção, a administração de um composto de fórmulas (IV) ou (V) pode produzir um aumento do gasto de energia e diminuição da eficiência de utilização de calorias. A invenção também proporciona compostos para uso na melhoria de um perfil de lípidos num indivíduo. A invenção também proporciona compostos para uso em aliviar uma afecção ou distúrbio que pode ser aliviado reduzindo a disponibilidade de nutrientes. 0 apetite pode ser medido por meio de qualquer meio conhecido para um perito na especialidade. Por exemplo, a diminuição do apetite pode ser avaliada por uma avaliação psicológica. Por exemplo, a administração de um composto da invenção produz um mudança na fome percebida, saciedade 54 e/ou plenitude. A fome pode ser avaliada por meio de qualquer meio conhecido para um perito na especialidade. Por exemplo, o fome é avaliada usando ensaios psicológicos tais como por uma avaliação da sensação de fome e percepção sensorial usando um questionário tal como, mas não se limita a, um questionário de pontuação de análogos visuais (VAS) . Num exemplo não limitante especifico, a fome é avaliada respondendo a preguntas relacionadas com o desejo de comida, bebida, consumo prospectivo de comida, náuseas e percepções relacionadas com o cheiro ou sabor.

Um composto da invenção pode ser utilizado para o controlo e o tratamento de peso, por exemplo, redução ou prevenção de obesidade, em particular um qualquer ou mais de o seguinte: prevenir e reduzir o aumento de peso; induzir e promover perda de peso; e reduzir obesidade como é medida pelo índice de massa corporal. Um composto da invenção pode ser utilizado no controlo de um qualquer ou mais de apetite, saciedade e fome, em particular um qualquer ou mais do seguinte: reduzir, suprimir e inibir o apetite; induzir, aumentar, potenciar e promover a saciedade e sensações de saciedade; e reduzir, inibir e suprimir a fome e as sensações de fome. Um composto da invenção pode ser utilizado em manter um qualquer ou mais de um peso corporal desejado, um índice de massa corporal desejado, um aspecto desejado e boa saúde.

Um indivíduo pode ser um indivíduo que deseja perda de peso, por exemplo, indivíduos femininos e masculinos que desejam uma mudança em seu aspecto. Um indivíduo pode desejar diminuir as sensações de fome, por exemplo, o indivíduo pode ser uma pessoa implicada numa tarefa prolongada que requer um alto nível de concentração, por exemplo, soldados em serviço activo, controladores do tráfico aéreo ou motoristas de camões em rotas de longa distância, etc. A presente invenção também pode ser utilizada no tratamento 55 de, prevenção, melhora ou alivio de afecções ou distúrbios produzidos por, complicados por ou agravados por uma disponibilidade de nutrientes relativamente alta. 0 termo "afecção ou distúrbio que pode ser aliviado reduzindo a disponibilidade calórica (ou de nutrientes)" é usado no presente documento para denotar qualquer afecção ou distúrbio num indivíduo que é tanto produzida por, complicada por como agravada por uma disponibilidade de nutrientes relativamente alta, ou que pode ser aliviada reduzindo a disponibilidade de nutrientes, por exemplo, diminuindo a ingestão de alimentos. Os indivíduos que são resistentes a insulina, intolerantes a glicose ou têm qualquer forma de diabetes mellitus, por exemplo, diabetes de tipo 1, 2 ou gestacional, também podem ser beneficiadas dos métodos de acordo com a presente invenção.

As afecções ou distúrbios associados ao aumento do aporte calórico incluem, mas não se limitam a, resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes, que inclui diabetes de tipo 2, distúrbios da alimentação, síndromes de resistência à insulina e doença de Alzheimer. De acordo com a presente invenção, um composto de fórmulas (IV) ou (V) é usado preferentemente no tratamento de um ser humano. No entanto, embora os compostos da invenção normalmente sejam usados para tratar indivíduos humanos, também podem ser usados para tratar afecções similares ou idênticas em outros vertebrados, por exemplo, outros primatas; animais de granja, por exemplo, cerdos, gado e aves de curral; animais para deportos, por exemplo cavalos; animais de companhia, por exemplo, cães e gatos.

Composições

Embora seja possível administrar o princípio activo somente, é preferível que esteja presente numa formulação ou composição farmacêutica. Por conseguinte, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica que compreende um composto de fórmulas (IV) ou (V) ou uma variante ou 56 derivado do mesmo ou um sal ou solvato do mesmo como foram definidos anteriormente, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da invenção podem tomar a forma de uma formulação farmacêutica como é descrito a seguir.

As formulações farmacêuticas de acordo com a invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, parentérica (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular) , inalação (incluindo pós ou névoas de partículas finas que podem ser geradas por meio de diversos tipos de doses medidas, aerossóis pressurizados, nebulizadores ou insufladores) , rectal e tópica (incluindo dérmica, transdérmica, transmucosa, bucal, sublingual e intraocular), embora a via mais adequada pode depender, por exemplo, da afecção e distúrbio do receptor.

As formulações podem ser apresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de por o princípio activo em associação com um veículo farmacêutico que constitui um ou mais componentes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas pondo em associação uniformemente e intimamente o princípio activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se for necessário, moldando o produto na formulação desejada. As formulações da presente invenção adequadas para administração por via oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do princípio activo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. 0 princípio activo também pode ser apresentado como um bolus, 57 electuário ou pasta. Diversos veículos farmaceuticamente aceitáveis e sus formulação são descritos em tratados de formulação padrão, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences por B. W. Martin. Veja-se também Wang, E. J. e Hanson, Μ. A., Journal of Parentérica Science and Technology, Technical Report n° 10, supl. 42:2S, 1988.

Um comprimido pode ser preparado por meio de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada o princípio activo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente lubrificante, tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser preparados moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser revestidos ou entalhados opcionalmente e podem ser formulados de maneira que se proporcione libertação lenta ou controlada do princípio activo em seu interior. Os presentes compostos podem ser administrados, por exemplo, numa forma adequada para libertação imediata ou libertação prolongada. A libertação imediata ou libertação prolongada pode conseguidas pelo uso de composições farmacêuticas adequadas que compreendem os presentes compostos ou, particularmente no caso de libertação prolongada, usando dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os compostos podem ser formulados para administração por via oral, com agentes de libertação ou veículos que facilitam o transporte de macromoléculas terapêuticas e compostos altamente carregados através de membranas celulares, especialmente no intestino delgado. Tais agentes de administração ou veículos podem além disso inibir a degradação enzimática de péptidos durante o a passagem pelo tubo gastrointestinal (GI) e/ou a formulação pode incluir agentes adicionais que protegem contra tal 58 degradação. Os presentes compostos também podem ser administrados lipossomicamente.

Composições de exemplo para administração por via oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir massa, ácido alginico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como potenciador da viscosidade e edulcorantes ou aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, substâncias de recheio, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos de fórmulas (IV) ou (V) também podem ser administrados pela cavidade bucal por administração sublingual e/ou por via oral. Os comprimidos moldados, comprimidos ou comprimidos liofilizados são formas de exemplo que podem ser usados. Composições de exemplo incluem aquelas que formulam o(s) presente(s) composto(s) com diluentes de rápida solução tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também podem ser incluídos em tais formulações excipientes de alto peso molecular tais como celuloses (Avicel) ou polietilenoglicóis (PEG). Tais formulações também podem incluir um excipiente para ajudar na aderência à mucosa tal como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) , carboximetilcelulose de sódio (SCMC), copolímero de anidrido maleico (por exemplo, Gantrez) e agentes para controlar a libertação tais como copolímero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Também podem ser adicionados lubrificantes, deslizantes, aromas, agentes corantes e estabilizantes para facilitar a fabrico e uso.

As formulações para administração parentérica incluem soluções para injecção estéril aquosa e não aquosa que 59 podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que fazem com que a formulação seja isotónica com o sanque do receptor previsto; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada que requer somente a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo, solução salina ou água para injecção, imediatamente antes de uso. As soluções e suspensões para injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. Composições de exemplo para administração parentérica incluem soluções ou suspensões injectáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parentericamente aceitáveis não tóxicos adequados tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotónica de cloreto de sódio ou outros agentes de dispersão ou humectação e suspensão adequados que incluem mono- ou diglicéridos sintéticos, e ácidos gordos que incluem ácido oleico, ou Cremaphor. Um veiculo aquoso pode ser, por exemplo, uma solução isotónica de tampão a um pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 8,0, preferentemente a um pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 7,4, por exemplo, de 3,5 a 6,0, por exemplo, de 3,5 a aproximadamente 5,0. Tampões úteis incluem tampões citrato de sódio-ácido cítrico e fosfato de sódio-ácido fosfórico, e acetato de sódio/ácido acético. A composição preferentemente não inclui agentes de oxidação e outros compostos que se sabe que são prejudiciais para oxm e agonistas de oxm.

Excipientes que podem ser incluídos são, por exemplo, outras proteínas tais como preparações de albumina de soro humano ou plasma. Se for desejado, a composição farmacêutica também pode conter quantidades menores de 60 substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes humectantes ou emulsionantes, conservantes e agentes de tamponamento do pH e similares, por exemplo, acetato de sódio ou monolaurato de sorbitano.

Composições de exemplo para administração de aerossol ou por inalação nasal incluem soluções em solução salina que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores da absorção para potenciar a biodisponibilidade e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Convenientemente, em composições para administração de aerossol ou por inalação nasal, o composto da invenção é administrado em forma de uma apresentação de spray em aerossol de uma embalagem pressurizada ou um nebulizador com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó do composto e uma base de pó adequada, por exemplo, lactose ou amido. Num exemplo não limitante especifico, um composto da invenção é administrado como um aerossol de uma válvula de dose medida por meio de um adaptador de aerossol também conhecido como um accionador. Opcionalmente também se inclui um estabilizador, e/ou estão incluídas partículas porosas para a administração profunda ao pulmão (por exemplo, veja-se a patente dos E.U.A. n° 6.447.743). As formulações intranasais podem incluir agentes de administração para abrir de maneira reversível a estreita ligação nasal, aumentando assim a permeabilidade ao fármaco (por exemplo, veja-se o pedido de patente dos E.U.A. 10/322.266). 61

As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como um enema de retenção ou um supositório com os veiculos usuais tais como manteiga de cacau, ésteres de glicéridos sintéticos ou polietilenoglicol. Tais veículos são normalmente sólidos a temperaturas ordinárias, mas liquefazem e/ou se dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco.

As formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem pastilhas para chupar que compreendem o princípio activo numa base aromatizada tais como sacarose e goma-arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o princípio activo numa base tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica. Composições de exemplo para administração tópica incluem um veículo tópico tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno).

Formulações de dosagem unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose eficaz, como foi listada anteriormente no presente documento, ou uma fracção apropriada das mesmas, do princípio activo

Deve ser entendido que, além disso dos componentes particularmente mencionados anteriormente, as formulações da presente invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração por via oral podem incluir aromatizantes.

Os compostos da invenção também são administrados adequadamente como sistemas de libertação sustentada. Exemplos de sistemas de libertação sustentada adequados da invenção incluem materiais poliméricos adequados, por exemplo, matrizes de polímero semipermeáveis em forma de artículos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas; materiais hidrófobos adequados, por exemplo, como uma emulsão num óleo aceitável; ou resinas de permuta iónica; e derivados moderadamente solúveis do composto da invenção, 62 por exemplo, um sal moderadamente solúvel. Os sistemas de libertação sustentada podem ser administrados por via oral; rectalmente; parentericamente; intracisternalmente; intravaginalmente; intraperitonealmente; normalmente, por exemplo, como um pó, pomada, gel, gota ou parche transdérmico; bucalmente; ou como spray oral ou nasal.

As preparações para administração podem ser formuladas adequadamente para dar a libertação controlada de compostos da invenção. Por exemplo, as composições farmacêuticas podem estar em forma de partículas que compreendem um ou mais de polímeros biodegradáveis, polissacárido gelificante e/ou polímeros bioadesivos, polímeros anfifílicos, agentes que podem modificar as propriedades interfaciais das partículas do composto de fórmulas (IV) ou (V) . Estas composições apresentam certas características de biocompatibilidade que permitem uma libertação controlada da sustância activa. Veja-se a patente dos E.U.A. n° 5.700.486.

Um composto da invenção pode ser administrado como uma bomba (vejam-se Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. EngL J. Med. 321:574, 1989) ou por uma infusão subcutânea contínua, por exemplo, usando uma mini-bomba. Também pode ser utilizada uma solução para bolsa intravenosa. O factor chave na selecção de uma dose apropriada é o resultado obtido, como é medido pela diminuição no peso corporal total ou relação de massa gordo com respeito a magra, ou por outros critérios para medir o controlo ou a prevenção de obesidade ou a prevenção de afecções relacionadas com a obesidade, como se considera apropriado pelo médico. Outros sistemas de libertação controlada são tratados na revisão por Langer, arriba. Em outro aspecto da divulgação, os compostos da invenção são administrados como uma bomba implantada descrita, por exemplo, na patente dos E.U.A. n° 63 6.436.091; a patente dos E.U.A. n° 5.939.380; a patente dos E.U.A. n° 5.993.414.

Os dispositivos de infusão de fármaco implantáveis são usados para prover aos pacientes com uma dosagem ou infusão constante e a longo prazo de um fármaco ou gualguer outro agente terapêutico. Essencialmente, tal dispositivo pode ser classificado como tanto activo como passivo. Um composto da presente invenção pode ser formulado como uma preparação de libertação prolongada. Uma formulação de libertação prolongada de longa acção pode ser administrada por implantação, por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente; ou por injecção intramuscular. Portanto, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados, por exemplo, como uma emulsão num óleo aceitável; ou resinas de permuta iónica; ou como um derivado moderadamente solúvel, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode ser administrada como uma única dose de pulso, como uma dose em bolus ou como dose de pulso administrada com o tempo. Portanto, nas doses de pulso se proporciona uma administração em bolus de um composto da invenção, seguido de um periodo de tempo em que um composto da invenção é administrado ao individuo, seguido de uma segunda administração em bolus. Em exemplos não limitantes específicos, uma dose de pulso de um composto da invenção é administrado durante o transcurso de um dia, durante o transcurso de uma semana ou durante o transcurso de um mês. Numa forma de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção é administrada com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente, por exemplo, um supressor do apetite adicional, um agente redutor da ingestão de alimentos, redutor da glicose em plasma ou que altera os lípidos em plasma. Exemplos não limitantes específicos de um supressor do apetite adicional 64 incluem anfepramona (dietilpropiona) , fentermina, mazindol e fenilpropanolamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, rimonabant e fluoxetina. 0 composto da invenção pode ser administrado simultaneamente com o supressor do apetite adicional, ou pode ser administrado sequencialmente. Portanto, numa forma de realização, o composto da invenção é formulado e é administrado com um supressor do apetite como uma dose única.

Em outra forma de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente para o tratamento de doenças distintas de obesidade, por exemplo diabetes, em que exemplos não limitantes específicos de um agente terapêutico adicional são GLP-1 ou um análogo do mesmo, exenatida e pramlintida.

Um composto da invenção pode ser administrados sempre que se deseje o efeito, por exemplo, a supressão do apetite, diminuição da ingestão de alimentos ou diminuição do aporte calórico, ou um pouco antes de que se deseje o efeito tal como, mas não se limita a, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas ou aproximadamente 12 horas antes de que se deseje o momento do efeito.

Um composto da invenção pode ser administrado em combinação sempre que se deseje o efeito, por exemplo, a supressão do apetite, diminuição da ingestão de alimentos ou diminuição do aporte calórico, ou um pouco antes de que se deseje o efeito tal como, mas não se limita a, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, ou aproximadamente 12 horas 65 antes de que se deseje o momento do efeito.

Dosagens A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção dependerá da molécula utilizada, o indivíduo que está sendo tratado, a gravidade e tipo de aflição, e o modo e via de administração. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode variar de aproximadamente 0,01 pg por quilograma (kg) de peso corporal a aproximadamente 1 g por kg de peso corporal, por exemplo, aproximadamente 1 pg a aproximadamente 5 mg por kg de peso corporal, ou aproximadamente 5 pg a aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal. Um composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo a 0,5 a 200 picomol (pmol) por kg de peso corporal, ou aproximadamente 20 pmol por kg de peso corporal. Num exemplo não limitante específico, um composto da invenção é administrado numa dose de aproximadamente 1 nmol ou mais, 2 nmol ou mais, ou 5 nmol ou mais. Neste exemplo, a dose do composto da invenção é geralmente não mais de 100 nmol, por exemplo, a dose é 90 nmol ou menos, 80 nmol ou menos, 70 nmol ou menos, 60 nmol ou menos, 50 nmol ou menos, 40 nmol ou menos, 30 nmol ou menos, 20 nmol ou menos, 10 nmol. Por exemplo, um intervalo de dosagem pode compreender qualquer combinação de qualquer dos limites de dose inferiores especificados com qualquer dos limites de dose superiores especificados. Portanto, exemplos de intervalos de dose não limitantes de compostos da invenção estão dentro do intervalo de 1 a 100 nmol, de 1 a 90 nmol, de 1 a 80 nmol.

Num exemplo não limitante específico são administrados de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 nmol de um composto da invenção, por exemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nmol, por exemplo, são administrados aproximadamente 2 nmol como injecção subcutânea. A dose exacta se determina facilmente por um perito na 66 especialidade com base na potência do composto especifico utilizado, a idade, peso, sexo e afecção fisiológica do indivíduo

Em outro exemplo não limitante específico, um composto da invenção é administrado a um indivíduo numa dose de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 2 mg por dose, aproximadamente uma vez, aproximadamente duas vezes, aproximadamente três vezes, ou aproximadamente quatro vezes por dia.

Dose adequadas de compostos da invenção também incluem aqueles que produzem uma redução no consumo de calorias, ingestão de alimentos ou o apetite, ou aumento no gasto de energia que é equivalente à redução no consumo de calorias, ingestão de alimentos ou o apetite, ou para aumentar o gasto de energia produzido por níveis de oxm que foram observados no homem. Exemplos de dose incluem, mas não se limitam a, dose que produzem o efeito demostrado quando os níveis em soro de oxm são de aproximadamente 800 pM a aproximadamente 1300 pM, ou de aproximadamente 900 pM a aproximadamente 1000 pM, ou de aproximadamente 950 pM.

Doses adequadas de compostos da invenção também incluem aquelas que são equivalentes a níveis de oxm observados em indivíduos que experimentam afecções associadas a redução do apetite, por exemplo, derivação jejunoileal (Sarson et al., . Int J Obes, 1981, 5:471-480; Holst et al. , Scand J Gastroenterol, 1979, 14:205-207).

Num estudo dos efeitos da oxintomodulina sobre a supressão do apetite e a redução da ingestão de alimentos em seres humanos (Cohen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88(10), 4696-4701) encontrou-se que uma infusão de oxintomodulina a voluntários humanos a 3,0 pmol/kg.min durante 90 minutos levou a um consumo de energia a vontade (19,3 +/- 5,6 %; P<0,01). A oxintomodulina total infundida foi 270 pmol/kg de peso corporal. A imunorreactividade similar a oxintomodulina observada no sangue dos indivíduos 67 subiu a aproximadamente 800 pmol/1 durante a infusão.

Num estudo dos efeitos da oxintomodulina sobre a perda de peso em seres humanos (Wynne et ai.; Diabetes., 2005, 54(Aug), 2390-2395) encontrou-se que injecções subcutâneas de oxintomodulina a seres humanos voluntários produziram uma redução significativa do peso corporal. Durante o período de estudo de 28 dias, o peso corporal do grupo de tratamento foi reduzido 2,3 ± 0,4 kg no grupo de tratamento em comparação com 0,5 ± 0,5 kg no grupo de controlo (P<0,0106). Foram administrados 1,8 mg (aproximadamente 400 nmol) de oxintomodulina três vezes ao dia 30 min antes das comidas. Em médio, o grupo de tratamento teve uma perda de peso de 0,45 kg adicionais por semana. O consumo de energia por o grupo de tratamento foi reduzido significativamente 170 ± 37 kcal (25 ± 5 %) na comida do estudo inicial dentro do período de estudo de 28 dias (P ± 0,0007) e 250 ± 63 kcal (35 ± 9 %) na comida do estudo final durante o período de estudo de 28 dias (P ± 0,0023), sem mudança na palatabilidade subjectiva da comida. O tratamento com oxintomodulina produziu perda de peso e uma mudança nos níveis de hormonas adiposas de acordo com uma perda de tecido adiposo. O efeito anoréctico foi mantido durante o período de 4 semanas.

Foi encontrado que os compostos da invenção são mais activos e/ou de acção mais prolongada que a oxintomodulina nativa como é usado em estudos humanos até hoje (Cohen et al. (2003) e Wynne et al. (2005) Diabetes 54(Aug), 2390-2395) . A dosagem requerida para um composto da invenção pode ser um pouco inferior à requerida para a oxintomodulina nativa. Como foi mencionado na secção de exemplos, a potência dos péptidos citados no presente documento como SEQ ID N°: 25, SEQ ID N°: 15, SEQ ID N°: 16, SEQ ID N° : 19 e SEQ ID N° : 29 são, respectivamente, 2,5 vezes, 200 vezes, 400 vezes e 1-4000 vezes a da oxintomodulina e, por conseguinte, pode ser esperado que as 68 dosagens da SEQ ID N°: 25, SEQ ID N° : 15, SEQ ID N° : 16, SEQ ID N° : 19 e SEQ ID N°: 29 requeridas para observar um efeito em seres humanos sejam de uma ordem de magnitude similar inferior, por exemplo 2,5 vezes, 200 vezes, 400 vezes e 1-4000 vezes inferiores à dose de oxintomodulina nativa. A magnitude da potência dos péptidos da invenção em comparação com o péptido de oxintomodulina nativa também pode permitir que a frequência de administração de um composto da invenção seja inferior à requerida para a oxintomodulina nativa. A descrição é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLOS

Materiais e métodos

Animais: Todos os procedimentos com animais foram autorizados por a British Home Office Animais (Scientific Procedures) Act 1986 (licença de projecto número 70/5516). Ratinhos C57BL/6 macho e ratos Wistar macho foram mantidos em jaulas individuais sob temperatura controlada (21-23 °C) com acesso ad libitum a ração padrão (RM1 diet, SDS Ltd, Conam, Essex, RU) e a água. O ciclo de luz foi 14 horas de luz e 10 horas de escuridão com 'amanhecer' às 07:00, luzes ao máximo a 07:30, 'anoitecer' a 21:00 com luzes apagadas a 21:30. Estes tempos foram fixados na instalação do animal. Todos os animais foram manipulados quase diariamente durante uma média de nove dias antes do primeiro estudo. Durante o período de aclimatação, cada animal recebeu duas injecções de solução salina separadas pelo menos dois dias com a finalidade de aclimatá-los adicionalmente ao procedimento nos dias de estudo.

Injecções intraperitoneais (IP): As injecções IP foram administradas a ratinhos por meio de uma seringa de 0,5 ml com uma agulha de calibre 29 (volume máximo de injecção 0,1 ml). O volume máximo administrado IP foi 0,1 ml.

Injecções subcutâneas (SC): As injecções SC foram 69 administradas a ratos por meio de uma seringa de 0,5 ml com uma agulha de calibre 29 (volume máximo de injecção 0,1 ml). O volume máximo administrado SC foi 0,1 ml.

Protocolo de estudo: Ratinhos C57BL/6 (20-35 g) foram injectados com o péptido em investigação após um jejum de 20 horas. Ratos Wistar foram injectados após um jejum de 24 horas. Uma quantidade previamente pesada de ração foi apresentada imediatamente depois da injecção. A comida restante foi medida a intervalos de tempo regulares (por exemplo, 1, 2, 3,4, 6, 8, 24 e 48 horas após a injecção) e foi calculada a ingestão de alimentos.

Protocolo de estudo da jaula metabólica: Os animais foram mantidos a 24 °C com um ciclo de luz-escuridão de 12:12 horas (período de luz 07:00-19:00). As injecçóes de solução salina ou péptido foram levadas a cabo de manhã depois de um jejum durante a noite ou de tarde imediatamente antes da aparição da fase de escuridão. As injecções foram administradas com um volume máximo de 0,1 ml intraperitonealmente (IP) para um ratinho e 0,5 ml IP ou 0,1 ml subcutaneamente (SC) para um rato. Todos os ratinhos ou ratos foram aclimatados a suas jaulas metabólicas durante um a dois dias antes de começar as injecções. Os ratos/ratinhos foram alojados individualmente em jaulas de Plexiglass especiais (Columbus Instruments) com água disponível ad libitum. Os ratos/ratinhos tiveram acesso ad libitum a comida moída (dieta RM1, SDS Ltd., Conam, RU) colocada em comedouros laterais unidos a cada jaula. Os comedouros laterais descansavam sobre balanças directamente ligadas a um ordenador que media a Ingestão de alimentos (IA) da jaula individual. Isto foi fixado para medir o peso de comida tanto uma vez a cada minuto como uma vez a cada 30 min. A IA acumulada foi calculada automaticamente. A actividade ambulatória de cada animal individualmente alojado foi avaliada usando a técnica do feixe óptico por uma técnica Opto M3 (Columbus Instruments). As contagens de 70 actividade acumulada ao longo dos eixos x e z foram registrados simultaneamente cada 30 min e foram usados para determinar o movimento horizontal (XAMB) e de cria (ZTOT) , respectivamente. Síntese de péptidos Síntese de péptidos

Os péptidos foram produzidos por síntese escalonada em fase sólida (SPSS) usando a estratégia de protecção da extremidade N com Fmoc. A montagem de cadeias foi realizada em sintetizadores automatizados Applied Biosystems 431, 433 ou Pioneer. As resinas de fase sólida foram usadas com aminoácido da extremidade C previamente carregado de fábrica ou com um ligante de amida conforme fosse paropriado. Foram usados os seguintes grupos protectores de cadeias laterais: Asn(Trt), Gln(Trt), Cys(Trt), His(Trt), Asp (tBu) , Glu(tBu), Ser (tBu) , Thr (tBu) , Tyr(tBu), Arg(Pbf), Lys (Boc), Trp(Boc) . Em alguns casos, em que a dificuldade da síntese foi antecipada, foram usados dipéptidos de oxazolidina previamente formados em lugar de monómeros respectivos. Todos os produtos químicos (de diversos fornecedores que incluem Applied Biosystems, Merck Biosciences e AGCT) foram de qualidade para síntese. Em todos os instrumentos foi utilizada monitorização da realimentação para optimizar as sínteses.

Recuperação de péptidos

Depois da síntese, os péptidos foram clivados do suporte de resina de fase sólida e foi desprotegida a cadeia lateral completa. Isto foi conseguido por meio de tratamento durante 2 horas com ácido trifluoroacético (TFA) que continha 4 % de água e 2,5 % de tri-isopropilsilano para eliminar grupos protectores de cadeias laterais. As soluções de péptido-TFA foram filtradas das resinas e os péptidos foram precipitados com éter terc-butilmetílico (MTBE). Os péptidos foram isolados por centrifugação, lavados em MTBE e secos a vácuo. 71

Análise e purificação de péptidos

Os péptidos foram dissolvidos em água desionizada, com adição de ácido acético se for necessário. As soluções de péptidos foram clarificadas por centrifugação ou filtração (filtro de seringa Whatman GD/X) antes da análise e a purificação.

Todos os produtos peptidicos foram analisados por HPLC de fase reversa num instrumento BioCad de Applied Biosystems usando uma coluna analítica Brownlee Aquapore RP300 C8 ou Phenomenex Synergi Hydro C18. A purificação foi realizada por HPLC de fase reversa usando colunas preparativas dos tipos anteriores. Os gradientes de acetonitrilo-água (com TFA como contraião) foram usados para a eluição de produtos. A electroforese capilar de zona (CZE) foi realizada sobre péptidos brutos e purificados usando um instrumento Hewlett Packard 3DCE. A determinação do peso molecular foi realizada num espectrómetro de massas Micromass NIALDI-R.

Os péptidos purificados foram liofilizados em frascos de vidro de qualidade farmacêutica (frascos de Adelphi) e fechados a vácuo.

Nos seguintes exemplos, "xx" ou "ex" refere-se à inserção de aminoácidos nas posições indicadas para substituir os resíduos correspondentemente numerados.

Cadelas laterais derlvatlzadas

Os péptidos que têm cadeias laterais derivatizadas com um grupo acilo ou alquilo foram preparados por meio de métodos padrão.

Conjugação de albumina

Os análogos a serem conjugados com albumina foram sintetizados como foi descrito anteriormente, com o que normalmente 0,5 pmol de péptido foram dissolvidos em 50 μΐ de DMSO e 450 μΐ de solução salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,4), e 0,25 μιτιοί de albumina de ratinho (isto é, a metade do número de mol de péptido usado) foram 72 dissolvidos em 500 μΐ de PBS. As soluções de albumina e péptido foram combinadas e 1 ml de 2 % (v/v) de solução de glutaraldehído foi adicionado em forma de gotas com agitação durante duas horas a 4 °C. A reacção foi interrompida por meio da adição de 200 μΐ de 10 mg/ml de NaBH4, com agitação durante 1 h a 4 °C. A solução resultante foi submetida a diálise contra 3 mudanças de PBS em excesso (0,02 % de NaN3) a 4 °C durante 24 horas, e o conjugado de péptido-albumina foi liofilizado e guardado a -20 °C.

Solubilidade de péptidos derivatizados

Os polipéptidos derivatizados devem ser dissolvidos completamente antes da administração. Com a finalidade de conseguir a solubilidade pode ser necessário dissolver os polipéptidos numa pequena quantidade de álcali diluído (por exemplo, 50 μΐ de NaOH 0,01) e depois diluir o péptido dissolvido em solução salina.

Exemplo 1: Análogos de oxm em que de 4 a 10 aminoácidos numa região geralmente central foram substituídos com sequências substitutas.

Investigaram-se os efeitos sobre a alimentação de três análogos de oxm que incorporavam substituições de 4, 7 ou 10 resíduos. Os três compostos correspondem-se com a sequência de aminoácidos de oxintomodulina humana de comprimento completa (SEQ ID N°: 7) com a excepção de que comprimentos variáveis (4-10 aminoácidos) foram substituídos do seguinte modo: oxm(xxl5-18) : oxm (SEQ ID Na: 7) com os resíduos 15 a 18 substituídos com a sequência Glu Glu Glu Ala (SEQ ID N2: 20) oxm(xxl5-21) : oxm (SEQ ID Na: 7) com os resíduos 15 a 21 substituídos com a sequência Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu (SEQ ID N2: 21) oxm(xxl5—24) : oxm (SEQ ID N2: 7) com os resíduos 15 a 24 substituídos com a sequência Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu 73

Phe Ile Glu (SEQ ID Na: 4)

As sequências anteriormente definidas estão dentro da secção média da molécula de oxm e não invadem o octapéptido da extremidade C. As sequências completas são do seguinte modo: oxm(xx!5-18) SEQ ID N°; 14

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala oxm(xxl5-21) SEQ ID N°: 15

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala oxm(xx!5-24) SEQ ID N°: 16

His Ser Gin Gly. Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala

Os péptidos anteriores foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 2700 nmol/kg (conhecida como uma dose eficaz para oxm humana) como um 'crivo' para os efeitos de inibição do apetite. A outros grupos administrou-se tanto oxm (para fines de comparação) como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. la a lf para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8, 8 a 24 e 24 a 32 horas depois da injecção. Nas Figs. 2a a 2c mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2, 4 e 8 horas depois da injecção. Os resultados sugerem que inclusive a substituição de 4 aminoácidos oxm(xxl5-18) produz um aumento da inibição e inibição prolongada da ingestão de alimentos em comparação com tanto solução salina como oxm (vejam-se especialmente as Figs. ld e 2c que se referem à ingestão de alimentos até 8 horas) . Embora não seja estatisticamente significativa, a tendência para oxm(xxl5-21) e oxm(xxl5-24) é dar um efeito supressor do apetite maior e mais prolongado.

Exemplo 2: Estudos de menor dosagem

Três péptidos de acordo com a invenção foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 300 nmol/kg. A outros grupos administrou-se tanto exendina 4 à mesma dosagem (para fines de comparação) como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 3a a 3e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Nas Figs. 4a a 4d mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2, 4, 8 e 24 horas depois da injecção.

Portanto, os péptidos examinados são: oxm (xxl5-24): substituição de 10 aminoácidos (SEQ ID N°: 16 - veja-se Exemplo 1) oxm(xx27-33): His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ© NO: 19)

Exendina 4 (SEQ ID N°: 22):

His Gly GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pio Ser oxm(xxl5-39):

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

Como mostra-se no Exemplo 1, a oxm(xxl5-24) tem um efeito mais potente sobre alimentação que a oxm.

Das Figs. 3a a 3c pode ser observado que a oxm(xxl5-24) e a oxm(xxl5-39) são de potência similar à exendina até 4 horas. Parece que a exendina tem um maior efeito sobre a ingestão de alimentos no período de 4-8 horas, mas os dados acumulados na Fig. 4c mostram que a oxm(xxl5-24) reduz a ingestão de alimentos somente ligeiramente menos que a exendina durante as 8 primeiras horas depois da injecção. Das Figs. 3a a 3d pode ser observado que a oxm (xx27-33) é de potência similar à exendina durante um período inicial. Exemplo 3: Análogos de oxm em que uma sequência de aminoácidos numa região não terminal foi substituída com sequências substitutas. 75

Investigaram-se os efeitos sobre a alimentação de dois análogos de oxm que incorporavam diferentes substituições de 4 residuos. Os três compostos correspondem-se com a sequência de aminoácidos de oxintomodulina (SEQ ID N°: 1), com a excepção de que quatro comprimentos sequenciais foram substituídos do seguinte modo: oxm (xx30-33) : oxm humana (SEQ ID N°: 7) com os resíduos 30 a 33 substituídos com a sequência Gly Pro Ser Ser (SEQ ID N° : 23) ou=(xx27-33) : oxm (SEQ ID N°: 7) com os resíduos 27 a 33 substituídos com a sequência Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser (SEQ ID N°: 24)

As sequências anteriormente definidas estão dentro da secção média da molécula de oxm e não invadem o tetrapéptido da extremidade C. As sequências completas são do seguinte modo: oxm(xx30-33):

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 17) oxm(xx27-33):

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Tip Leu Lys Asn Gly GlyPTOSerSer Asn Asnlle Ala (SEQIDNO: 19)

Os péptidos anteriores foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 2700 nmol/kg (conhecida como uma dose eficaz para oxm humana) como um 'crivo' para os efeitos de inibição do apetite. A outros grupos administrou-se tanto oxm à mesma dosagem (para fines de comparação) como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 5a a 5e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Nas Figs. 6a a 6d mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2, 4, 8 e 24 horas depois da injecção. Os resultados sugerem que a substituição de 4 aminoácidos produz um aumento da inibição e inibição prolongada da 76 ingestão de alimentos em comparação com tanto solução salina como com oxm, particularmente com oxm(xx27-33). Exemplo 4: D-amino-His-oxm

Grupos de ratinhos que consiste cada um em de 9 a 10 ratinhos em jejum foram injectados com um dos seguintes: 1-D-amino-His-oxm (oxm humana de comprimento completa com a histidina na posição 1 substituída com D-histidina) solução salina (controlo) oxm porcina (comparação) oxm humana (comparação)

As doses de péptido administradas foram 2700 nmol/kg. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 7a a 7c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção. Não foram obtidos resultados significativos das medições tomadas depois de 4 horas. Nas Figs. 8a a 8d mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2, 4, 8 e 24 horas depois da injecção. A partir de aquelas figuras pode ser deduzida que a D-amino-His-oxm é tão potente como a oxm humana nativa e a inibição da ingestão de alimentos é de acção mais prolongada que a observada com oxm humana sem modificar (p<0,05 durante 0-2 e 0-4 horas). Exemplo 5: Substituição do residuo 2 com Ala, com ou sem modificação de D-amino-His no residuo 1

Grupos de 9 a 10 ratinhos em jejum foram injectados cada um com um dos seguintes: oxm com Ser no resíduo 2 substituído com Ala ("Ala2-oxm") oxm com D-His no resíduo 1 e substituição de 2-Ala (D-His-Ala2-oxm") oxm com 1-D-His no resíduo 1 e sem substituição de 2-Ala oxm (comparação) solução salina (controlo) A sequência de D-His-Ala 2-oxm é do seguinte modo: 77 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala SEQID NO:25

As doses de péptido administradas foram 2700 nmol/kg. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 9a a 9c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção. Nas Figs. 10a e 10b mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2 e 4 horas depois da injecção. A oxm reduziu a ingestão de alimentos como era de esperar. Neste estudo, a D-His-oxm reduziu a ingestão de alimentos, mas os resultados não confirmaram nenhuma vantagem sobre a oxm nativa. A Ala2-oxm NÃO reduz significativamente a ingestão de alimentos em comparação com solução salina (e o seu efeito é estatisticamente significativamente diferente do da oxm nativa) . A Ala2 modifica o péptido para gue seja mais parecido a GLP-1 e acredita-se gue isso faça com que ao péptido mais susceptível à degradação por dipeptidilpeptidase IV (DPPIV). A D-His-Ala2-oxm é mais eficaz na redução da ingestão de alimentos que a Ala2-oxm, que é postulado que é devido a que provavelmente o D-aminoácido na posição 1 proporciona protecção de DPPIV.

De maneira surpreendente, a D-His-Ala2-oxm é mais eficaz na redução da ingestão de alimentos que a oxm nativa ou, neste exemplo, que a D-His-oxm. Acredita-se que poderia ser devido a que a modificação de Ala2 ajuda na ligação a e activação do receptor com a protecção de DPPIV postulada que se proporciona adicionalmente por a D-His.

Exemplo 6: Análogos de oxm com substituição em oxm27-39 e oxml5-39

Investigaram-se os efeitos sobre a alimentação de dois análogos de oxm que têm as seguintes sequências:

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Qln Asp Phe

Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ 1D NO: 26) 78

His Ser Oln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQID NO: 27) 0 análogo anterior da SEQ ID N°: 26 consiste em oxml-26 com uma cauda correspondente aos aminoácidos 27 a 39 de exendina 4 (isto é, aminoácidos 27 a 39 da SEQ ID N° : 22) unidos na extremidade C. A SEQ ID N°: 27 consiste em oxml-14 com uma cauda correspondente aos aminoácidos 15 a 39 de exendina 4.

Os péptidos anteriores foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 2700 nmol/kg (conhecida como uma dose eficaz para oxm humana) como um 'crivo' para os efeitos de inibição do apetite. A outros grupos administrou-se tanto oxm humana nativa à mesma dosagem (para fines de comparação) como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 11a a lld para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas e 4 a 8 horas depois da injecção. Nas Figs. 12a a 12c mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2 e 4 depois da injecção.

Os resultados mostram que a oxm26ex (SEQ ID N°: 26) e a oxml4ex (SEQ ID N°: 27) têm um efeito potente e de larga duração sobre a ingestão de alimentos.

Previamente foi pensado que a exendina é mais potente no receptor de GLP1 que o próprio GLP1, devido em grande parte à ausência de um resíduo 2-alanina adjacente à extremidade N, sendo proposto como hipótese que é o motivo para a resistência de exendina a DPPIV. Este exemplo sugere que, de maneira surpreendente, outro efeito está presente, já que as porções de exendina foram da extremidade C. Acredita-se que as fortes actividades de oxm26ex e oxml4ex podem ser devidas a uma forte resistência a endopeptidases. Exemplo 7: Estudo de menor dosagem

Foram administrados oxm26ex (SEQ ID N°: 26) e oxm!4ex (SEQ 79 ID N°: 27) por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 1000 nmol/kg. A outros grupos administrou-se oxm humana nativa, GLP-1 ou exendina 4 à mesma dose (para fines de comparação), ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 13a a 13e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e 8 a 24 horas depois da injecção. Nas Figs. 14a a 14d mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2, 4, 8 e 24 horas depois da injecção.

Neste exemplo, o efeito sobre a alimentação de oxm a 1000 nmol/kg não alcançou bastante significância estatística. A exendina 4 inibe a ingestão de alimentos. Não é surpreendente que a exendina seja mais potente que GLP-1 a esta dose. A oxm26ex e a oxml4ex inibem significativamente a alimentação tanto em comparação com controlo de solução salina como em comparação com o grupo tratado com oxm, enquanto que os efeitos de oxm26ex não são de duração tão longa quanto os da exendina.

Exemplo 8: Análogos de oxm com mais de uma sequência substituta.

Investigaram-se os efeitos sobre a alimentação dos seguintes análogos de oxm. Os três compostos correspondem-se com a sequência de aminoácidos de oxintomodulina (SEQ ID N° : 7), com a excepção de que os comprimentos sequenciais foram substituídos do seguinte modo: oxl4ex (SEQ ID N°: 27 - veja-se o Exemplo 6) oxm(xxl5-24): veja-se o Exemplo 1 SEQ ID N°: 16 oxm(xxl5-24)(xx27-33):

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Ghi GIu GIu Ala Vai Arg Leu Phe Ue GIu Trp Leu Lys Asn Gty Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 28) D-Hisl-Ala2-oxm(xxl5-24) (xx27-33) : D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 29)

Os péptidos de teste anteriores foram administrados por 80 meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 100 nmol/kg. A outros grupos administrou-se tanto exendina 4 à mesma dosagem (para fines de comparação) como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 15a a 15d para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Nas Figs. 16a a 16c mostra-se a ingestão de alimentos acumulada para cada grupo durante 2, 4 e 8 horas depois da injecção. Os resultados sugerem gue todos os péptidos de teste são eficazes em comparação com solução salina. As Figs. 15d e 15e sugerem gue a oxm(xxl5-24) (xx27-33) pode ser mais eficaz gue a oxm(xxl5-24) . O análogo de D-Hisl-Ala2-oxm(xxl5-24)(xx27-33) é especialmente de acção prolongada. De hecho, a Fig. 16c sugere gue esse análogo pode ser de acção inclusive mais prolongada que a exendina 4. sobre a alimentação dos para determinar dosagens

Exemplo 9: Estudo de dosagem Investigaram-se os efeitos seguintes análogos de oxm adequadas: D-His-Ala2-oxm: veja-se o Exemplo 5 SEQ ID N O ♦ oxm(xxl5-21) : veja-se o Exemplo 1 SEQ ID N° : 15 oxm(xxl5-24) : veja-se o Exemplo 1 SEQ ID N° : 16 oxm(xx27-33) : veja-se o Exemplo 3 SEQ ID N° : 19 D-Hisl-Ala2- oxm(xxl5-24) (xx27-33) : veja- -se o SEQ ID N°: 29.

Os péptidos de teste anteriores foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a diversas dosagens (todas em nmol/kg) como mostra-se na seguinte quadro. 81

Quadro 2 SEQ ID Ia 2a 3a 4a N° : dosagem dosagem dosagem dosagem 25 250 500 1000 2000 15 3 10 30 100 16 1 3 10 30 19 3 10 30 100 29 0,1 0,3 0, 9 - A outros grupos administrou-se tanto oxm a uma dosagem de 1400 nmol/kg como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida durante a primeira hora depois da injecção mostra-se para cada grupo nas Figs. 17a a 17e. A seguinte quadro resume a actividade de cada um dos péptidos de teste com respeito a oxm. Múltiplos da inibição de comida oxm Oxm(DHisl Ala2) Oxm(xx 15-21) Oxm(xxl5 24) Oxm(xx27-33) Oxm(DHisAla2)(xxl5-24)(xx27-33) Factor 1 2,5 200 400 7 1000-4000 O supressor do apetite exendina 4 tem uma potência, calculada de acordo com o mesmo método, de aproximadamente 2000 .

Exemplo 10: Adição da extensão de Ala-Ala na extremidade C de oxm

Investigaram-se os efeitos sobre a alimentação do seguinte análogo de oxm. O análogo se corresponde com a sequência de aminoácidos de oxintomodulina (SEQ ID N°: 1), com a excepção de que se han incluído dois resíduos de Ala adicionais na extremidade C, isto é, nas posições 38 e 39: His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala Ala Ala SEQ ID NO: 30 O péptido de teste anterior foi administrado por meio de 82 injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 1400 nmol/kg. A outros grupos administrou-se tanto oxm humana de comprimento completa à mesma dosagem (para fines de comparação) como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 18a e 18b para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 hora e de 1 a 2 horas depois da injecção. A Fig. 18a demonstra que a adição dos dois resíduos de Ala aumenta a redução na ingestão de alimentos em comparação com a oxm nativa.

Exemplo 11: Derivados de oxm em que 10 aminoácidos nas posições 15-24 foram substituídos com sequências substitutas.

Investigaram-se os efeitos sobre a alimentação de quatro análogos de oxm que cada um incorpora uma substituição de 10 resíduos. Os quatro compostos correspondem-se com SEQ ID N°: 7, com a excepção de que em cada caso um único aminoácido na sequência substituída tinha sido substituído do seguinte modo: (i) substituição de Ala com Vai no resíduo 18:

Vai 18-oxm(xxl 5-24); IlLs Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu

Vai Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 31) (ii) substituição de Leu com Ile no resíduo 21 ne21-oxm(xxlS-24): His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala

Vai Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 32) (iii) substituição de Ile com Leu no resíduo 23 Leu23-oxm(xxl 5-24): His Ser GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 33)

Os péptidos anteriores foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 100 nmol/kg. A outros grupos administrou-se tanto oxm(xxl5-24) como solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se 83 nas Figs. 19a a 19e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e 8 a 24 horas depois da injecção. Os resultados nas Figs. 19a a 19e sugerem gue as variantes 18Val-oxm(xxl5-24), 21Ile-oxm(xxl5-24) e Leu23-oxm(xxl5-24) oferecem potência similar a oxm (xxl5-24) . Além disso, no caso de 18Val-oxm(xxl5-24), existe uma aparição retardada da actividade em comparação com oxm(xxl5-24), enquanto que a actividade é mais prolongada (vejam-se as Figs. 19a a 19d) , com referência particular às Figs. 19a e 19d. 0 resultado da aparição retardada oferece a possibilidade de uma curva de sangue mais suave que pode permitir administrar uma dose relativamente grande sem náuseas iniciais não aceitáveis, e sendo a duração do efeito depois da administração maior, sendo reduzido assim a probabilidade de escape. Testes em condições análogas usando o análogo Ilel9-oxm(xxl5-24): ΗΪ3 Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ue Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ Π> NO: 34) mostraram que o análogo era equipotente a ou ligeiramente mais potente que oxm(xxl5-24), além de ter uma acção ligeiramente retardada possivelmente benéfica em comparação com oxm (xxl5-24).

Exemplo 12: Outros dados referentes à substituição do residuo 2 com Ala com ou sem modificação de D-amino-His

Grupos de 9 a 10 ratinhos em jejum foram injectados cada um com um dos compostos de teste.

Dois análogos de oxm foram testados com substituições do primeiro aminoácido (His 1). Os compostos testados foram Des-His-oxm D-His-oxm

Oxm porcina (comparação)

Oxm humana (controlo) A dose de péptido administrada foi 2700 nmol/kg. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 20a a 20c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, 84 de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção. Des-His-oxm e D-his-oxm também reduziram a ingestão de alimentos. Estes compostos de variante mostraram uma acção mais sustentada que a oxm nativa.

Exemplo 13: Derivados de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm26ex (SEQ ID N°: 26) D-His-oxm2 6ex D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gty Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ D NO: 36) oxml4Ex (SEQ ID N°: 27) D-His-oxml4ex D-His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ CD NO: 57)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 1000 nmol/kg. A outros grupos administrou-se exendina 4 à mesma dose (para fines de comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 21a a 21c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção. A Fig. 21d mostra dados acumulados em que D-His-oxm26ex mostra uma redução na ingestão de alimentos em comparação com oxm26ex, e todos os análogos mostram uma redução marcada na ingestão de alimentos em comparação com os controles de solução salina.

Exemplo 14: Comparação de oxm e acetil-oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Oxintomodulina Acetiloxintomodulina CH3-CO-NH-CRH-CO-Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (em que R é o grupo lateral de His). 85

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de 9 a 10 ratinhos a uma dose de 1400 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 22a a 22c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção.

Os dados mostram a actividade para ambos compostos. O efeito anoréctico da acetiloxintomodulina é de acção posterior ao da oxintomodulina.

Exemplo 15: Variantes de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Vai23-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu Gtu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQID NO: 37)

Alai9-Val2 3-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe De Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala (SEQ ID NO: 38)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 100 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 23a a 23e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Mostra-se uma redução na ingestão de alimentos de 0 a 4 horas.

Exemplo 16: Variantes de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Vai18-oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ IS NO: 40) D-Hisl-Ala2-Vall8-oxm(exl5-21) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Vai Gin Tip Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala (SEQ ID NO: 41) 86

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 30 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 24a a 24e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 24f mostra dados acumulados. Mostra-se uma redução na ingestão de alimentos de 0 a 2 horas, com vall8-oxm(exl5-21) , e de 0 a 8 horas com D-His-Ala2-Vall8-oxm(exl5-21).

Exemplo 17: Variantes de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Arg27-oxm(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Tip Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala (SEQ1D NO: 42)

Thr29-oxm(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ Π) NO: 43)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 300 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 25a a 25c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção. Mostra-se uma redução na ingestão de alimentos de 0 a 1 horas com Arg27-oxm(ex27-33).

Exemplo 18: Extensões da extremidade C de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm-Ala38

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Tip Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala (SEQ ID NO: 44) oxm-Ala38,39 87 H!s Ser Gin Oly Thr Phe Thr Ser Asp Tyi Ser Lys Tyr Leu Aip Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Aan Thr Lya Arg Asn Arg Asn Aan He Ala Ala Ala Tyr (SEQID NO: 50)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 1400 nmol/kg. A outros grupos administrou-se oxm de enguia nativa (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 27a a 27e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção. A adição de Lys40 terminal e a um menor grau Tyr40 parece diminuir o efeito de oxm-Ala28,39 sobre a ingestão de alimentos.

Exemplo 20: Efeito de Ala38,39 sobre oxm substituída A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-24)(ex27-33) D-Hia Ala G!n Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lya Tyr Leu Glú Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe De Glu Trp Leu Lya Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala (SEQ Π> NO :S1) D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lya Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Jle Ala Ala Ala (SEQ 1D NO: 52)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a dose de 0,5, 1 ou 2 nmol/kg. A outros grupos administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 28a a 28e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção.

Parece que a extensão da extremidade C reduz a potência inicial, mas prolonga o efeito do péptido.

Exemplo 21: Extensões da extremidade carboxi adicionais A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 H is Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lro Asp Scr Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Md Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQID NO: 45) oxm-Ala38-42

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Mel Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala Ala Ala Ala Ala Ata (SEQ ID NO: 4<) oxm-Lys33-Ala38

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Mel Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala Ala (SEQ ID NO. 47)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 1400 nmol/kg. A outros grupos administrou-se oxm humana nativa (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 26a a 26e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 26f mostra dados acumulados. Mostra-se uma redução na ingestão de alimentos de 0 a 1 horas com todos os compostos. A modificação de Ala38,39 mostra maior potência que a oxm nativa.

Exemplo 19: Extensões da extremidade C de oxm adicionais A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm-Ala38,39

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vaf Gin Dp Leu Met Asn Thr Lys Aig Asn Arg Asn Asn fie Ata Ala Ala (SEQ ID NO: 4β) oxm-Ala38,39, Lys40

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Tip Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ue Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 49) oxm-Ala38,39, Tyr40

His Ser Gin Oly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GlU Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID ÍIO: 53) oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile

Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ite Ala Ala Ata Glu Glu Lys (SEQ 1DNO: 54) oxm(ex!5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-palmitoílo 89

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser AspTyr SerLys TyrLeuGlu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Qly Gly Pro Ser Ser Asn Asn He Ala Ala Ata Glu Glu Lys- Paimitoito (SEQr 1D NO: 55)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a dose de 100 ou 400 nmol/kg. A outros grupos administrou-se exendina-4 (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 29a a 29e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção. Todos os compostos produziram redução da ingestão de alimentos durante as 8 primeiras horas.

Exemplo 22: Variantes de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ue Ala (SEQID NO: 56) oxm(ex27-30)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Va] Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn íle Ata (SEQ. ID NO: 57) oxm(ex27-31)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn lie Ata (SEQ ID NO: 58)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 300 nmol/kg. A outros grupos administrou-se exendina-4 (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 30a a 30e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 30f mostra dados acumulados. Todos os compostos produziram redução da 90 ingestão de alimentos.

Exemplo 23: Variantes de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe De Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 59) oxm(exl6-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 60) oxm(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Se- Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Πβ Ala (SEQ ID NO: 61) oxm(ex2 8-32)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 62)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a dose de 30 ou 300 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 31a a 31e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção. As Figs. 31f e 31g mostram dados acumulados. Todos os compostos produziram redução da ingestão de alimentos acumulada em pelo menos alguns momentos de tempo.

Exemplo 24: Variantes de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn De Ala (SEQ ID NO: 61) oxm(ex29-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Da Ala (SEQ CD NO: 62)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 300 nmol/kg. A outro grupo 91 administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 32a a 32e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção. Todos os compostos produziram redução da ingestão de alimentos em pelo menos alguns momentos de tempo.

Exemplo 25: Variantes de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-23)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Aap Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe De Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQID NO: 63) oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 59)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 30 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 33a a 33e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4, de 4 a 8 e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 33f mostra dados acumulados. Ambos compostos reduziram a ingestão de alimentos durante até 4 horas (e cumulativamente) uma quantidade aproximadamente igual.

Exemplo 26: oxm(exl5-24) com modificações de um único aminoácido A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr PheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gfu Glu Ala Vá) Arg Leu Phe lie GluTip Leu Met Asn Thr Lys Arg Asnr Aig Asn Asn Ué Ala (SEQ ID NO: 59).'-:

Alai9-oxm(exl5-24)

His Ser Glii Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Otu Ala Ala Arg Léu Phe Ré ;

Glu Tip Leu Met Asn Thr Lys AigAsn-Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 64) 92

Val23-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe.Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ghi GhiAIaVal Aig Ue Pha Vai Glu Trp Leu Mel Asn Thr Lys Arg Asn Aig Asn Asn Ue Ala (SEQID »0:68)·

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 100 nmol/kg. A outros grupos administrou-se exendina 4 (comparação) ou solução salina (controlo). As modificações de Alal9 e Val23 produzem uma sequência que está mais próxima à sequência de oxm antes da modificação. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 34a a 34c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção. A Fig. 34d mostra dados acumulados. Todos os compostos reduziram a ingestão de alimentos em pelo menos alguns momentos de tempo. As modificações de um único aminoácido produziram uma redução na actividade.

Exemplo 27: oxm(exl3-24) com modificações de um único aminoácido A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-24) Hís Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Mel Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ1D NO: 59)

Asp24-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu MA Asn Thr Lys Arg. Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 65)

Asp17-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Mel Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Alá (SEQ ID NO: 66).

Lys20-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu.Glu Glu Glu Ala Vai Lys Leu Phe Ue Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 67)1

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 100 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se 93 nas Figs. 35a a 35d para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas e de 4 a 8 horas depois da injecção. A Fig. 35e mostra dados acumulados. Todos os compostos reduziram a ingestão de alimentos, mas a oxm(exl5-24) foi a mais eficaz.

Exemplo 28: oxm(exl5-24) com modificações de aminoácidos. A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Val23-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Τφ Leu Mct Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQIDNO. 146)

Alal9, Val23-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 38)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 100 nmol/kg. A outros grupos administrou-se oxm nativa (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 36a a 36e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Ambos compostos reduziram a ingestão de alimentos acumulada.

Exemplo 29: oxm(exl5-24) com modificações de aminoácidos A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ale Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 63)

Vai18-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Ile Gfu TYp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn ile Ala (SEQ ID NO: 68)

Gin18-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gin Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys AigAsn Aig Asn Asn Ile Ala (SEQ IDNO: 69)

Ilel9-oxm(exl5-24) 94

His Ser Gin Gly Thr PheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Plie Ile Glu Tip Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQIDNO: 70)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 30 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 37a a 37e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 37f mostra dados acumulados. Todos os compostos reduziram a ingestão de alimentos acumulada.

Exemplo 30: oxm(ex27-33) com modificações de aminoácidos A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Oxm

His Ser Gin Gly Thr PheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ 1D NO: 7)

Ala38-Ala39-oxm

His Ser Gin Gly Thr PheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phc Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ale Ala Ala (SEQ ID NO: 45) oxm(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe ·

Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pró Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ IDNO: 56) ·

Arg27-oxm(ex27-33) Hã Ser Gfa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser AigAig Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ata (SEQ IDNO: 147)

Thr2 9-oxm(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gfn Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pm Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ IDNO: 148)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a dose de 1400 ou 300 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 38a a 38c para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas e de 2 a 4 horas depois da injecção. A Fig. 38d mostra dados acumulados. Os mudanças 95 de um único aminoácido Arg27 e Thr29 reduzem o efeito de oxm(ex27-33) sobre a ingestão de alimentos de um modo similar às substituições de um único aminoácido em oxm(exl5-24).

Exemplo 31: oxm(ex27-33) com modificações de aminoácidos A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(ex27-33)

His Ser Gin Oly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lya Tyr Leu Aap Scr Aig Aig Ala Gin Asp Phe Vai Cln Trp Leu Lys As» Gly Gly Pro Ser Ser As» Asn Ile Ala (SEQ1D NO: 56)

Asn32-oxm(ex27-33)

Hm Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai GlnTrp Leu Lya Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ 1DNO: 71)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 300 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 39a a 39e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. a mudança de um único aminoácido de Asn32 reduz o efeito de oxm(ex27-33) sobre a ingestão de alimentos.

Exemplo 32: oxm(exl5-21) com modificações de aminoácidos A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai GlnTrp Leu Met Asn Thr Lys ArgAsn ArgAsn Asn Ile Ala(SEQlDNO: 15)

Glnl5-oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gin Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO. 73)

Gin16-oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala (SEQ ID NO: 74)

Vai18-oxm(exl5-21) 96

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lya Tyr Leu GIu 01 u Glu Vai Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQID NO: 40)

Vali 8,Ilel9-oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu GIu Vai Ile Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 75)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 30 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 40a a 40e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 40f mostra dados acumulados. Todos os compostos reduziram a ingestão de alimentos acumulada durante 8 horas.

Exemplo 33: Variantes de oxm(exl5-21) A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ue AJa (SEQ ID NO: 15) D-Hisl,Ala2-oxm(exl5-21) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 76) D-Hisl,Ala2-oxm(exl5-21)-Lys33-Ala38,39 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu Glu Ala Vai Arg Leu Phe

Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 77)

Vall8-oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ue Ala (SEQ ID NO: 40)

Vali 8,Alai 9-oxm(exl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lya Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Ala Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ue Ala (SEQ ID NO: 75)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 30 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se 97 nas Figs. 41a a 41e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 41f mostra dados acumulados. Todos os compostos reduziram a ingestão de alimentos acumulada. A modificação da extremidade N prolongou a actividade biológica.

Exemplo 34: Variantes de oxm(exl5-24) A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm(exl5-24)

His Ser Cln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GluGlu GIu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Qtu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQIDNO: 63).

Vall8-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIu Glu. Vai Vai Arg Leu Phe He'

Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 68)

Gin18-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gin Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 69)

Ilel9-oxm(exl5-24)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe fie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ite Ata (SEQ IDNO: 70)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 30 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 42a a 42e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Todos os compostos mostraram bioactividade; em particular, Vall8-oxm(exl5-24) e Ilel9-oxm(exl5-24) mostraram uma redução similar na ingestão de alimentos em comparação com oxm(exl5-24) durante 4 horas.

Exemplo 35: Múltiplas substituições A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2-oxm(ex!5-24,27-33) (identificada como "combi" 98 nas figuras) D-His Ate Gin Gly Thr PheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu OtuGluGlu Ala Vai Arg Leu Phe He GIu Trp Leu Lys. Asn Gly Gly nu Ser Ser AsnAsn fie Ate (SEQID NO: 51) D-

Hisl,Ala2,Glnl5,Glnl6,Glnl7,Vali8,Ilel9,Arg20,Ile21,Phe22,I le23,Gln24,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) (identificada como "xple sust." nas figuras) D-His Ala GJn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser LysTyr Leu Gin Gin Oln Vai Ile Aig Ile Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pre Ser Lys AsnAsn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 79)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 10 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 43a a 43e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Ambos compostos mostraram uma redução potente e prolongada na ingestão de alimentos.

Exemplo 36: Múltiplas substituições A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40/oxm (ex15-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIu GIu Ala Vai Aig Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn íle Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: SO) D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,AIa39-oxm(exl5-23,2 7-33) D-His Ala Oln Gly Thr PheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GluGlu Ala Vai Arg Leu Phe Ite Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 81)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 3 nmol/kg. A outros grupos administrou-se oxm nativa (comparação), exendina 4 (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 44a a 44e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Ambos compostos mostraram uma actividade biológica gue foi mais potente e 99 prolongada que a oxm nativa.

Exemplo 37: Múltiplas substituições A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) D-His Ala Cia Gly Thr Pht Thr Ser Asp Tyr Ser LysTyrLeuGJu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe -lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Itè Ala Ala' Ala (SEQ IO MO: 81) D-Hisl,Ala2,Glnl6,Vai18,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Tm- Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vál Vai Arg Leu Phe Ue Gin Γιρ Leu. Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn íte Ala Ala Ala (SEQ. ID NO: 82). D-Hisl,Ala2,Glnl6,Vali8,Ilel9,Ala38,Ala39-omx(exl5-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai lie Arg Leu Phe.

Ue Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO.: 83) D-Hisl,AIa2,Glnl6,Vall8,Ilel9,Leu23,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai Ile Arg Leu Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 84)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 3 nmol/kg ou 100 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo administrado com 3 nmol/kg mostra-se nas Figs. 45 e para cada grupo administrado com 100 nmol/kg mostra-se na Fig. 46. As Figs. 45a e 46b a Figs. 45e e 46e mostram, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Todos os compostos mostraram uma redução na ingestão de alimentos durante 8 horas.

Exemplo 38: Múltiplas substituições - dose media A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Lys33,AIa38,AIa3 9-oxm(exl5-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp.Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Qln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pio Ser Lya Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 81) D-Hisl-Ala2-Glnl6,Vall8,Ala39-oxm(exl5-23,27-33) 100 D-His Ala Gin G|y Thr PhoThr Ser Asp Tyr Ser Lys l^r Leu Glii Gin Glu Vai Vai Arg Leu Phe HeGInTrpLeuLys AmGlyGly ProSerSerAsn ΑαηΠβ AlaAlaAla(SEQ IDNO: 82) D-His1,Ala2,Glnl6,Vali8,Ilel9,Ala38,Ala39-omx(exl5-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser LysTyr Leu Glu Gin Glu Vai He Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly G|y Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQID NO : 83)- · D-Hisl,Ala2,Glnl6,Vall8,Ilel9,Leu23,Ala38,Ala39-omx(exl5-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai He Arg Leu Phe Leu Gin TTp Leu Lys Asn Gly Gly Ptu Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 84)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 50 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo) e exendina 4 (comparador). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 47a a 47e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 47f mostra dados acumulados. Todos os compostos reduziram a ingestão de alimentos acumulada.

Exemplo 39: Efeitos de Lys33 e Lys40 sobre potentes análogos de oxm A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-Lys40-omx(ex15-23,27-33) D-His AlaGIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Ttp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ais Ala Lys (SEQ IDNO: 85) D-Hisl,Ala2,Ala39,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glii Ala Val Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn He Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 86) D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala3 9-omx(ex15-23,27-33) D-Hls Ala Gin Gly Thr Phe TTs- Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ata Ala Ala (SEQ ID NO: 81)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 3 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). 101 A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 48a a 48e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 48f mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram redução da ingestão de alimentos acumulada, mostrando a presença de Lys40 em particular um efeito benéfico sobre a longevidade da actividade.

Exemplo 40: Múltiplas substituições A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala3 9-oxm(ex15-23, 27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pra Ser Ser Asn Asnlle Ala Ala Ala (SEQID NO: 96)· D-Hisl,AIa2,Glu3,Ala3 9,Ala3 9-oxm(ex15-23, 27-33) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 87) D-Hisl,Ser2,Asp3,Ala38,Ala3 9-omx(ex15-23, 27-33) D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe

Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 88)

Ala2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile

Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 89)

Gly2,Glu3,Ala38,Ala38-oxm(exl5-23,27-33) D-His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn De Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 149)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 7 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 49a a 49f para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 6 horas, de 6 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 49g mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram uma redução na ingestão de alimentos.

Exemplo 41: Substituições de 1 a 3 resíduos 102 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23, 27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Ghi Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ TD NO: 86)

Tyrl,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)

Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn He Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 91) D-Hisl,Ala2,Gln3,Asn9,Ala38,Ala3 9-oxm(ex15-23,27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn He Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 92) D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Ala38,Ala3 9-oxm(ex15-23, 27-33) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ata (SEQ ID NO: 93) D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Asp35,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe

Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asp Qe Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 94)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 7 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 50a a 50f para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 6 horas, de 6 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 50g mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram uma redução na ingestão de alimentos.

Exemplo 42: Outras substituições de 1 a 3 resíduos A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala3 9-oxm(ex15-23, 27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Aig Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 86) D-His1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe

Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala (SEQ Π) NO: 87) D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23, 27-33) 103 D-His Ala Glu Gly Thi Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu GIu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQID NO: 93) D-His1,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33) D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe

Ite Gin Trp Leu Lys Asn Oly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Alaria Ala (SEQ ID NO: 88)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 5 nmol/kg. A outros grupos administrou-se exendina 4 (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 51a a 51f para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 6 horas, de 6 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. As Figs. 51g e 51h mostram dados acumulados. Todos os compostos mostraram uma redução na ingestão de alimentos, em alguns casos esta actividade é mais prolongada que a da exendina 4.

Exemplo 43: Respostas a dose A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Aig AJa Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Mef Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO; 7) D-His-AIa2-oxm D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp.Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 93)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a diversas doses (estabelecidas em nmol/kg na Fig. 52). A outro grupo administrou-se solução salina (controlo) . A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 52a a 52d para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas e de 4 a 8 horas depois da injecção.

Mostrou-se que D-His-Ala2-oxm era mais eficaz que a oxm. A dose eficaz mínima de D-His-Ala2-oxm é aproximadamente 250 104 nmol/kg, que reduziu a ingestão de alimentos o 84,3 % na primeira hora. 500 nmol/kg de D-His-Ala2-oxm proporcionaram uma redução similar na ingestão de alimentos que a oxm nativa à maior dose de 1400 nmol/kg.

Exemplo 44: Cadeias laterais adicionadas A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Lys30-hexadecanoato-oxm (identificada como "Lys30" nas figuras)

His Ser Qln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys- hexadecanoato Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQID NO: 97)

Lys33-hexadecanoato-oxm (identificada como "Lys33" nas figuras)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- hexadecanoato Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 93)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a diversas doses (estabelecidas em nmol/kg na Fig. 53) . A outros grupos administrou-se oxm (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 53a a 53e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 53f mostra dados acumulados. A adição de cadeias laterais não reduziu apreciavelmente a bioactividade do composto.

Exemplo 45: Cadeia lateral de palmitoilo A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com o seguinte:

Lys33-palmitoílo-oxm (identificada como "palm33" nas figuras)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- paimítoiió Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 99) 105 O composto foi administrado por meio de injecção a grupos de ratinhos a diversas doses (estabelecidas em nmol/kg na Fig. 54) . A outros grupos administrou-se oxm (comparação) ou solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 54a a 54e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 54f mostra dados acumulados. A adição de cadeias laterais prolongou a actividade dos análogos no período de 1-2 horas.

Exemplo 46: Cadeia lateral de palmitoilo A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Lys33-palmitoílo-oxm(exl5-21) (identificada como "combipalm33" nas figuras) D-His Ala Gin G!y Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- palmitoilo Asn Asn He Ala (SEQID NO: 100)

Lys33-palmitoílo-oxm (identificada como "palm33" nas figuras)

Hts Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- palmitoilo Asn Asn He Ala (SEQ DD NO: 99)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a diversas doses (estabelecidas em nmol/kg na Fig. 55) . A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 55a a 55e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 55f mostra dados acumulados. A adição de cadeias laterais não reduziu apreciavelmente a bioactividade do composto. A adição de cadeias laterais prolongou a redução da ingestão de alimentos no período de 106 tempo de 4 a 8 horas.

Exemplo 47: Cadeia lateral de palmitoílo A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Lys33-palmitoilo-oxm (identificada como ”palm33" nas figuras)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Pfae Vai Gin Tip Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- palmitoílo Asn Asn He Ala (SEQ DD NO: 99) D-His,Ala2-oxm(exl5-21)Lys33-palmitoilo (identificada como "combipalm33" nas figuras) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys^ palmitoílo Asn Asn He Ala (SEQ IDNO: 100) D-His,AIa2,Vali8-oxm(exl5-21)Lys33-palmitoílo (identificada como "Vall8combipalm33" nas figuras) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-paimitoíio Asn Asn lie Ala (SEQ 1D NO: 101)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a diversas doses (estabelecidas em nmol/kg na Fig. 56) . A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 56a a 56d para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas e 4 a 8 horas depois da injecção. A Fig. 56e mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram redução da ingestão de alimentos em pelo menos alguns momentos de tempo. As Figs. 57a e 57f mostram os resultados de experiências similares, mas separados, usando os mesmos péptidos, mas diferentes dosagens. As Figs. 57a a 57e mostram a ingestão de alimentos para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas. A Fig. 57f mostra dados acumulados.

Exemplo 48: Cadeia lateral de lauroilo em Lys40 107 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(exl5-23)(ex27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser. Lys Tyr Leu Glii Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys (SEQ1D NO: 85) D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroilo-oxm(exl5-23)(ex27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-iauroílo(SEQ ID NO: 105) O derivado de lauroilo foi solubilizado facilmente usando 50 μΐ de NaOH 0,01 M mais 50 μΐ de NaOH 0,1 M adicionais num volume final (constituído de solução salina) até 1,56 ml.

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a diversas doses (estabelecidas em nmol/kg na Fig. 58) . A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 58a a 58e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Todos os compostos mostraram redução da ingestão de alimentos.

Exemplo 49: Cadeia lateral de palmitoilo em Lys33 ou Lys40 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: oxm-Lys33-palmitoílo

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- palmitoilo Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 99) D-Hisl,AIa2,Lys33-palmitoilo-oxm(ex 15-21) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- palmitoilo Asn Asn lie Ala (SEQ IDNO: 100) D-Hisl,AIa2,Lys33-palmitoílo,Ala38,39-oxm(exl5-23)(ex27-33) 108 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoiiol Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO : 103) D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,39,Lys4 0-palmitoílo-oxm(exl5-23) (ex27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys- pa lmitoíio (SEQ ID NO; 104)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a diversas doses (estabelecidas em nmol/kg na Fig. 59) . A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 59a a 59e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 59f mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram uma redução da ingestão de alimentos acumulada. Os derivados de palmitoílo mostram actividade prolongada.

Exemplo 50: Comparação entre cadeias laterais de palmitoilo e lauroilo A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-His1,AIa2,Lys33-palmitoílo,Ala38,39-oxm(exl5-23)(ex27-33) . D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmítoílói Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO : 103) D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-lauroílo-oxm(exl5-23)(ex27=33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Giy Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroilo(SEQ ID NO: 105) D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-palmitoílo-oxm(ex!5-23)(ex27-33) 109

D-Hia Ala GlnGly Thr Phe-Thr Ser AspTyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala ValAig Leu Phe fle Gin Τφ Leu Lys Asn Gly Gfy Pfo Ser Ser Asn Asn ífeAla Ala AfaLys-paímitoíio (SEQ ÍD NO: 106V

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 100 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 60a a 60e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 60f mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram redução da ingestão de alimentos acumulada. Os derivados de Lys40 são mais potentes que os derivados de Lys33. Os derivados de palmitoilo parecem mais potentes nos momentos de tempo mais precoces com derivados de lauroilo que mostram maior potência no período de tempo de 4 a 8 horas.

Exemplo 51: Variantes complexas A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pn> Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 107)

Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Aig Leu Phe Be Gin Tty Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys Lys Lys (SEQ ID NO: 108)

Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-palmitoílo-oxm(exl5-23)(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Πβ Ala Ala Ala Lys Lys Lys-pa imítoíio,(SEQ IDNO: 109) D-Hisl,Ala2, Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoílo- oxm(exl5-23)(ex27-33) 110 D-Hís Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe · le Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-paimitoiió SEQ ID NO: 110)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 100 ou 400 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 61a a 61e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Todos os compostos mostraram uma redução na ingestão de alimentos.

Exemplo 52: Variantes complexas testadas a diferentes dose A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex 15-23)(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQID NO: 107)

Ala38,Ala3 9,Glu4 0,Glu41,Lys42-lauroílo-oxm(exl5-23) (ex27- 33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys- iaurotio(SEQ ID NO: 111)

Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoílo-oxm(exl5-23) (ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoilo (SEQ > IDNO: 112)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 20 ou 50 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 62a a 62e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. Todos os compostos 111 mostraram uma redução na ingestão de alimentos.

Exemplo 53: Variantes complexas testadas a outras doses A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes:

Ala38,Ala3 9,Glu4 0,Glu41,Lys42-oxm(exl5-23) (ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phelle Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQID NO : 107)

Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroilo-oxm(exl5-23)(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys- tauroíio(SEQ ID NO: 111)

Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,lys42-palmitoílo-oxm(exl5-23)(ex27- 33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn De Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoíio (SEQ» IDNO: 112)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 5 ou 10 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 63a a 63h para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 6 horas, 6 a 8 horas, 8 a 10 horas, 10 a 12 horas e de 12 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 63i mostra dados de ingestão de alimentos acumulada. Todos os compostos mostraram uma redução na ingestão de alimentos.

Exemplo 54: Comparações de cadeias laterais de acilo A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38.Ala3 9,Lys4 0-oxm (exl5-23) (ex27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe-Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ IDNO: 85) D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroilo-oxm (ex!5- 112 23) (ex27-33) D-His Alá Gin Gly Thr Phe Thr Se· AspTyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gtn Trp Leu Lys Asn Gly Gfy Pro Ser Lys Asn Asn fie Ata Ala Aia Lys- lauroiio (SEQ ÍD NO: 104) D-Hisl,Ale2,AIa38,AIa39,Lys40-palmitoílo-oxm(exl5-2 3) (ex2 7-33) D*His Ala Gin Gty Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gfy Gly Pro Ser Ser Asn Asn ile Ala Ala Afa Lys· paimitoíio (SEQ ID NO: 106) D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala3 9,Lys4 0-lauroílo-oxm(exl5-2 3) (ex2 7-33) D-Hts Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gíy Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala AJa Lys-iauroiio (SEQ ID NO: 105)

Ala38,ala39,Glu40,41,Lys42-lauroílo-oxm(exl5-23)(ex27-33)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile AJa Aia Aia Glu Glu Lys-iauroíio (SEQ ID NO: 1Π)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 10 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 64a a 64g para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 6 horas, 6 a 8 horas, 8 a 10 horas e 10 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 64h mostra dados acumulados. Todos os compostos (com a excepção de D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroílo-oxm(exl5-21)(ex27-33), que previamente se tinha mostrado que funcionava) mostraram uma redução na ingestão de alimentos.

Exemplo 55: Comparações de cadeias laterais de acilo A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(exl5-23)(ex27-33) 113 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai GlnTrp Leu Lys Asn Gly Gly Pio Ser Lys Asn Asn lie Ala Ata Ala Lys (SEQ [D NO : 85) . D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroílo-oxm(exl5-23) (ex27-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys-iauroíio (SEQ ID NO: 104) D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala3 9,Lys4 0-lauroílo-oxm(exl5-2 3) (ex2 7-33) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gtn Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ue Ala Ala Ala Lys-sauroíio (SEQ 1D NO: 105)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 3, 7 ou 10 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 65a a 65e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 65f mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram uma redução na ingestão de alimentos.

Exemplo 56: Comparações de cadeias laterais de acilo e PEG A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2-oxm (exl5-23)(ex27-33)-

Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41-Lys42 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn De Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ 1D NO: 113) D-Hisl,Ala2,Asp3,Glnl6, Vall8-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42 D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai Vai Arg Leu Phe Ile Gin Tip Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 114) D-Hisl,Ala2,Asp3,Glnl6,Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-octanoílo 114 D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gin Glu Vai Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn De Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Octanoíio (SEQ IDNO: 115) D-Hisl,Ala2,Asp3,Glnl6, Vall8-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-PEG D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn De Ala Ala Ala Glu Glu Lys-PEG (SEQ IDNO: 116)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 6 ou 20 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 66a a 66g para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 3 horas, de 3 a 4 horas, 4 a 6 horas, de 6 a 8 horas e 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 66h mostra dados acumulados. Todos os compostos produziram uma redução na ingestão de alimentos acumulada em comparação com o controlo de solução salina. Exemplo 57: Comparações de cadeias laterais de acilo A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ser2,Asp3-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42 D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 117) D-Hisl,Ser2,Asp3,Vai18-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42 D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Qe Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 118) D-Hisl,Ser2,Asp3,Vali8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroílo D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-i-auroíio (SEQ IDNO: 119) 115 D-Hisl,Ser2,Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroílo D-Ser Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile GlriTrp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Lauroilo (SEQIDNO: 120)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 6 ou 20 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 67a a 67g para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 3 horas, de 3 a 4 horas, 4 a 6 horas, de 6 a 8 horas e 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 67h mostra dados acumulados. Todos os compostos produziram uma redução na ingestão de alimentos em alguns dos momentos de tempo. Em particular, os análogos de D-Hisl,Ser2,Asp3,Vali18-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroílo e D-

Hisl,Ser2,Asp3-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroílo mostraram uma ingestão de alimentos marcadamente diminuída em comparação com o controlo de solução salina.

Exemplo 58 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com um dos seguintes: D-Hisl,Ala2-oxm OHis Ala Gin GlyThrPheThr SerAspTyr Ser Lys Tyr LeuAspSerArg Arg Ala Gin Aap Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Tle Ala (SEQIDNO: 25) D-Hisl,Val2-oxm D-His Vai Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tjt Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn íle Ala(SEQ IDNOi 121)'

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a 1400 nmol/kg. A outros grupos administrou-se solução salina e oxm humana como controles negativos e positivos respectivamente. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 68a a 68d para, respectivamente, os intervalos de 116 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, 4 a 8 horas e 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 68e mostra dados acumulados. Ambos compostos produziram uma redução na ingestão de alimentos em alguns dos momentos de tempo. Exemplo 59 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com o seguinte: D-Ala37-oxm

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Se Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Me* Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn IleD-Ala (SEQIDNO: 122) 0 composto foi administrado por meio de injecção a grupos de ratinhos a 2700 nmol/kg. A outros grupos administrou-se solução salina e oxm humana como controles negativos e positivos, respectivamente. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 69a e 69b para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 hora e de 0 a 2 horas. A D-Ala37-oxm produziu uma redução na ingestão de alimentos em comparação com o controlo de solução salina.

Exemplo 60 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com os seguintes: oxm(xxl5-39) - "oxl4ex":

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala VaJ Glu Leu Phe Ite Gtu Trp Leu Lys Asn Gty Gly Pro Ser Ser Oly Ale Pio Pro Pro Ser (SEQ1D NO: 123)

Glu20-oxm(xx27-39) = "ox26ex":

His Ser Oln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Glu Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Oly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ ID NO: 124)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 2700 nmol/kg. A outros grupos administrou-se tanto oxm humana à mesma dosagem (para fines de comparação) como solução salina (controlo). Ambos compostos mostraram uma redução da ingestão de alimentos em comparação com experiências com tanto solução salina como oxintomodulina humana em alguns momentos de tempo. 117 A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 70a a 70e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção.

Exemplo 61 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com os seguintes:

Oxm(xxl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Tbr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala (SEQID NO: 15) D-Hisl,Ala2-oxm(xxl5-21) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala {SEQ ID NO: 76) D-Hisl,Ala2-oxm(15-21)-Lys33,Ala38,Ala39 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Τ)τ Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe

Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn De Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 77)

Vall8-oxm(xx15-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn De Ala (SEQ ID NO: 40)

Vali 8,Alai 9-oxm(xxl5-21)

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Ala Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ue Ala (SEQ ID NO: 75)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 30 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 71a a 71e para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. A Fig. 71f mostra dados acumulados. Todos os compostos mostraram redução da ingestão de alimentos em comparação com o controlo de solução salina em alguns momentos de tempo.

Exemplo 62 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com os seguintes: 1/4 Exendina-4 (SEQ ID N°: 22) 118 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 86) 24/82 DHisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 87) 24/203 DHisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)-Glu24-(ex27-33)-

Ala38,39 (SEQ ID N°: 93) 24/84 DHisl-Ser2-Asp3oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N° : 88)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 5 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se nas Figs. 72a a 72f para, respectivamente, os intervalos de 0 a 1 horas, de 1 a 2 horas, de 2 a 4 horas, de 4 a 6 horas, 6 a 8 horas e de 8 a 24 horas depois da injecção. As Figs. 72g e h mostram dados acumulados. Todos os compostos mostraram redução da ingestão de alimentos em comparação com o controlo de solução salina em alguns momentos de tempo. Os péptidos da invenção mostraram efeitos vantajosos em comparação com exendina-4, que foi mais potente na primeira hora, mas que passa antes.

Exemplo 63 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com os seguintes: 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N° : 86) 24/44 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 125) 24/41 DHisl-Ala2-Glnl7-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 120)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 6 nmol/kg. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 73. Todos os compostos mostraram redução da ingestão 119 de alimentos em comparação com o controlo de solução salina em alguns momentos de tempo.

Exemplo 64 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com os seguintes: 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N° : 86) 24/42 DHisl-Ala2-Serl8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 127) 24/43 DHisl-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 128)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos a uma dose de 6 nmol/kg (esperado quando seja estabelecido na Figura 74). A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 74. Todos os compostos mostraram redução da ingestão de alimentos em comparação com o controlo de solução salina em alguns momentos de tempo.

Exemplo 65 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se cada um com os seguintes: 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N° : 86) 24/43 DHisl-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 128) 24/82 DHisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 87) 24/84 DHisl-Ser2-Asp3-oxm (exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 88)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos às doses mostradas na Fig. 75. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 75. Ambos compostos mostraram uma redução da ingestão 120 de alimentos em comparação com o controlo de solução salina em alguns momentos de tempo. A substituição de Leul8 teve um efeito favorável sobre o perfil de alimentação e é uma caracteristica preferida de certas formas de realização. Exemplo 66 A um grupo de ratinhos em jejum injectou-se com os seguintes: 24/110 DHis-Ser2-Glu3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-

Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 110) 23/102 DHisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-

Ala38,39-Glu40,41-Lys42-lauroílo (SEQ ID N°: 129) O composto foi administrado por meio de injecção a grupos de ratinhos às doses mostradas na Fig. 76. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 76. Os dados mostram adicionalmente a resposta a dose para DHisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-GLu40,41-Lys42-lauroilo.

Exemplo 67 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 1/4: Exendina 4 (3 nmol/kg) (SEQ ID N°: 22) 24/76: DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 11 23/77: DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,41-Lys42-lauroílo (SEQ ID N°: 132) 23/79: DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,41-Lys42-palmitoílo (SEQ ID N°: 110)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos às doses mostradas na Fig. 77. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 77. A acilação modula o perfil de resposta como foi observado previamente.

Exemplo 68 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 121 23/77 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-lauroílo (SEQ ID N°: 132) 23/79 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-palmitoílo (SEQ ID N°: 110)

Os compostos foram administrados por meio de injecção a grupos de ratinhos às doses mostradas na Fig. 78. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 78. Não foi demonstrada diferença significativa entre a modificação de lauroilo e palmitoilo.

Exemplo 69 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 24/76 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,41-Lys42 (3 nmol/kg) (SEQ ID N°: 113) 24/102 DHisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-AIa38,39-Glu40,41-Lys42(l e 3 nmol/kg) (SEQ ED NO: 133) 23/102 DHisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ly333-Ala38i39-Glu40,41-Lys42- Lauroilo (3 nmol/kg) (SEQ ID NO: 129) 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (como comparador) (3 nmol/kg) (SEQ ID N°: 86) 24/44 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 (3 nmol/kg) (SEQ ID N°: 125) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 79.

Exemplo 70 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 24/76 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 113) 24/102 mesmo esqueleto que 24/76 mas com DHisl-Ser2-Glu3 (SEQ ID N°: 133) 24/104 mesmo esqueleto que 24/7 mas com DHisl-Ser2-Asp3 (SEQ ID N°: 117) 24/110 que é o mesmo que 24/102 (DHisl-Ser2-Glu3) mas com 122

Vall8 adicional. (SEQ ID N°: 134) 23/104 que é o mesmo esqueleto que 24/104 (DHisl-Ser3-Asp3) com lauroilo adicional em Lys42. (SEQ ID N°: 120)

Os compostos foram administrados às doses mostradas na Fig. 80. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 80.

Exemplo 71 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 86) 24/43 DHisl-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 128) 24/82 DHisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 87) 24/84 DHisl-Ser2-Asp3-oxm (exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 88)

Os compostos foram administrados às doses mostradas na Fig. 81. A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 81.

Exemplo 72 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 24/104 DHisl-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-

Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (6 nmol/kg) (SEQ ID N°: 117) 24/112 que é o mesmo esqueleto que 24/104, mas com Vall8 (6 nmol/kg) (SEQ ID N°: 118) 23/112 que é 24/112 com uma cadeia lateral de lauroilo em Lys42 (6 e 20 nmol/kg) (SEQ ID N°: 119) 23/104 que é 24/104 com Lys42-lauroílo (20 nmol/kg) (SEQ ID N° : 120) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na 123

Fig. 82.

Exemplo 73 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 24/104 DHisl-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-

Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 117) 24/210 DHisl-Ala2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-

Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 114) 24/114 DHisl-Ser2-Asp3-Glnl6,Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 135) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo). Todos os compostos foram administrados a uma dose de 6 nmol/kg. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 83.

Exemplo 74 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 15/1 DHisl-Ala2-oxm(exl5-24)(ex27-33) (SEQ ID N°: 51) 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 86) 24/29 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40 (SEQ ID N°: 85) 24/75 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 137) 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105) 23/75 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala38,39-Lys40,41-

Lys42-palmitoilo (SEQ ID N°: 131) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo).

Os compostos foram injectados à dose estabelecida na Fig. 84. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 84.

Exemplo 75 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 25/1 Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 124 (SEQ ID N°: 138) 25/2 Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-DHisl-Ala2-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 139) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo).

Os compostos foram injectados à dose estabelecida na Fig. 85. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 85 (outros dados não citado neste exemplo também se apresentam na Fig. 85.)

Exemplo 76 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105) 28/75 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23Xex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-

Lys42-albumina de ratinho (a relação de albumina-conjugado foi 20:1) (SEQ ID N°: 140) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo).

Os compostos foram injectados à dose estabelecida na Fig. 86. A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 86.

Exemplo 77 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 24/76 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 113) 24/210 DHisl-Ala2-Asp3-Glnl6,Vall8-oxm(exl5-23) (ex27-33)-

Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 114) 23/210 DHisl-Ala2-Asp3-Glnl6,Vali8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-

Lys33-Ala38,39-Glu40,4l-Lys42-octanoilo (SEQ ID N°: 115) 27/210 DHis1-Ala2-Asp3-Glnl6,Vai18-oxm(exl5-2 3) (ex27-33)-

Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-PEG (a relação de albumina-conjugado foi 20:1) (SEQ ID N°: 116) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo).

Os compostos foram injectados à dose estabelecida na Fig. 87. 125 A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 87.

Exemplo 7 8 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105) 28/76 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-albumina de ratinho (SEQ ID N° : 140) (a relação de albumina-conjugado foi 2:1) A outro grupo administrou-se solução salina (controlo).

Os compostos foram injectados à dose estabelecida na Fig. 88 A ingestão de alimentos medida para cada grupo mostra-se na Fig. 88 Exemplo 7 9 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina exendina-4 (SEQ ID N°: 22) 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105)

As injecções foram uma vez ao dia durante os 7 primeiros dias e depois duas vezes ao dia até o dia 10.

Os compostos foram injectados à dose estabelecida na Fig. 89 A Fig. 89a mostra a mudança de peso desde o nível inicial em ratinhos injectados uma vez ao dia (durante a fase escura) durante o período de estudo de dia 1 a dia 7. A Fig. 89b mostra a mudança de peso desde o nível inicial em ratinhos injectados duas vezes ao dia (durante a fase escura) durante o período de estudo de dia 7 a dia 10. A Fig. 89c mostra a mudança de peso desde o nível inicial em ratinhos injectados duas vezes ao dia (durante a fase escura) durante o período de estudo de dia 7 a 10. A Fig. 89d mostra a ingestão de alimentos em 24 horas durante o período de estudo de dia 1 a dia 7. 126 A Fig. 89e mostra a ingestão de alimentos em 24 horas durante o período de estudo de dia 7 a dia 10. A Fig. 89f mostra a ingestão de alimentos durante o período de 2 horas após a injecção de tarde durante o estudo período de dia 1 a dia 10.

Exemplo 80 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105).

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 90. As injecções subcutâneas foram uma vez ao dia de tarde durante os 3 primeiros dias e a ingestão de alimentos seguiu durante 72 horas. Os dados se apresentam na Fig. 90.

Exemplo 81

Grupos de ratos grandes em jejum (peso máximo = 420 g) foram injectados IP ou SC com o seguinte: solução salina 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105)

As doses foram 10 nmol/kg. Os dados se apresentam na Fig. 91.

Exemplo 82 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 23/104 DHis2-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23Xex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroí!o ip a lOnmol/kg (SEQ f D NO: 120) 23/104 DHis2-Ser2-Asp3-oxm(exI5-23Xex27-33>-Lys33-Ala38,39*GIu40,41'Lys42'LauroiioSC a 5, 10 ou 30 nmol/kg (SEQ ID NO: 120) lauroílo SC a 5, 10 ou 30 nmol/kg

Os dados de ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 92. Pode ser observado que o péptido administrado por injecção IP tem melhor rendimento que o administrado por via SC. Exemplo 83 127 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 23/104 DHis2-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-

Ala38,39-Glu40,41-Lys42-lauroilo (SEQ ID N°: 120)

As doses e a via de administração (injecção IP ou SC) foram como foi estabelecido na Fig. 93. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 93. Pode ser observado gue os péptidos mostraram actividade biológica guando foram administrados por qualquer via.

Exemplo 84 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105)

As doses e via de administração (injecção IP ou SC) foram como foi estabelecido na Fig. 94. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 94. Pode ser observado que o péptido mostrou actividade biológica quando foi administrado por qualquer via.

Exemplo 85 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/40 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 86) 24/43 DHisl-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 128)

As doses e via de administração (injecção IP ou SC) foram como foi estabelecido na Fig. 95. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 95. Pode ser observado que os péptidos mostraram actividade biológica guando foram administrados por qualquer via.

Exemplo 86 A grupos de ratos em jejum injectaram-se SC com o seguinte: solução salina

24/29 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40 (SEQ 128 ID N°: 85) 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 96. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 96.

Exemplo 87 A grupos de ratos em jejum injectaram-se SC com o seguinte: solução salina 24/78 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 113) 23/79 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,4l-Lys42-palmitoílo (SEQ ID N°: 110)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 97. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 97.

Exemplo 88 A grupos de ratos em jejum injectaram-se SC com o seguinte: solução salina 23/36 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40- lauroílo (SEQ ID N°: 105) 23/79 DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,4l-Lys42-palmitoílo (SEQ ID N°: 110)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 98. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 98.

Exemplo 89 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/43 DHis-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 128) 24/314 DHisl-Ser2-Asp3-Alal8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 141) 24/316 DHisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 142) 24/318 DHisl-Ser2-Asp3-Ilel8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 143) 24/322 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-Alal9-oxm(exl5-23)(ex27-33)- 129

Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 144)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 99. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 99.

Exemplo 90 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/43 DHis-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID N°: 128) 24/300 DHisl-ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33 (SEQ ID N°: 150) 24/301 DHisl-Sec2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-parada (SEQ ID N°: 151) 24/302 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Lys36-parada (SEQ ID N°: 152) 24/303 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID N°: 153)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 100. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 100.

Exemplo 91 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/300 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33 (SEQ ID N°: 150) 24/314 DHisl-Ser2-Asp3-Alal8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 141) 24/316 DHisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 142) 24/320 DHisl-Ser2-Asp3-Glnl6-Leul8-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 154) 24/324 DHisl-Ser2-Asp3-Alal6-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 155)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 101. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 101. Os dados confirmam observações prévias de que péptidos que contêm Leul8 têm um perfil de actividade favorável e 130 preferido e, portanto, são preferidos.

Exemplo 92 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/318 DHisl-Ser2-Asp3-Ilel8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 143)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 102. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 102. Os dados mostra o perfil de resposta a dose para o composto injectado.

Exemplo 93 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/316 DHisl-Sec2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 142) 24/330 DHisl-Ala2-Glu3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 156) 24/331 DHisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 157) 24/337 DHisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24) (ex27-33)-Lys33-Asp35-Lys38 (SEQ ID N°: 158) 24/327 DHisl-Ala2-Asp3-Ile8-Lys20-Tyr21-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 159)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 103. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 103.

Exemplo 94 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 114) 23/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-octanoílo (SEQ ID N°: 160) 23/311 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-lauroílo (SEQ ID N°: 161) 23/312 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33- 131

Lys38-palmitoílo (SEQ ID N°: 162) 27/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33-Lys38-PEG (SEQ ID N°: 163)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 104. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 104.

Exemplo 95 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/327 DHisl-Ser2-Asp3-Ilel8-Lys20,Tyr21-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 164) 24/330 DHisl-Ala2-Glu3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 156) 24/331 DHisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 157) 24/310 DHisl-Ala2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 114) 24/316 DHisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 142)

As doses foram como são estabelecidas na Fig. 105. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 105.

Exemplo 96 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/310 DHisl-ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys3-

Lys38 (SEQ ID N°: 114) 23/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38-octanoílo (SEQ ID N°: 160) 23/311 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38-lauroílo (SEQ ID N°: 161) 23/312 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys3-

Lys38-palmitoílo (SEQ ID N°: 162) 27/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38-PEG (SEQ ID N°: 163)

As doses são estabelecidas na Fig. 106. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 106. 132

Exemplo 97 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38 (SEQ ID N°: 114) 24/316 DHisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38 (SEQ ID N°: 142)

As doses são estabelecidas na Fig. 107. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 107.

Exemplo 98 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/314 DHisl-Ser2-Asp3-Alal8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38 (SEQ ID N°: 141) 24/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38 (SEQ ID N°: 114) 24/316 DHisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 142) 24/318 DHisl-Ser2-Asp3-Ilel8-oxm(exl5-23) (ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 143)

As doses são estabelecidas na Fig. 108. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 108.

Exemplo 99 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 114) 23/310 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoílo (SEQ ID N°: 160) 23/311 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23) (ex27-33)Lys33-Lys38-lauroílo (SEQ ID N°: 161) 23/312 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoílo (SEQ ID N°: 162)

As doses são estabelecidas na Fig. 109. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 109. 133

Exemplo 100 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 1/4 Exendina-4 (SEQ ID N°: 22) 24/310 D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys 38 (SEQ ID N°: 114) 23/310 D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys 38-octanoílo (SEQ ID N°: 160)

As doses são estabelecidas na Fig. 110. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 110.

Exemplo 101 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 1/4 Exendina-4 (SEQ ID N°: 165) 240/10 D-Hisl-Leul8-exendina-4 (SEQ ID N°: 165) 24/340 D-Hisl-Ser2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (SEQ ID N°: 166) 24/342 D-Hisl-Ala2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (SEQ ID N°: 167) 24/344 D-Hisl-Ala2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (SEQ ID N°: 168)

As doses são estabelecidas na Fig. 111. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 111.

Exemplo 102 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 1/4 Exendina-4 (SEQ ID N°: 22) 24/342 D-Hisl-Ala2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (SEQ ID N°: 167) 24/344 D-Hisl-Ala2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (SEQ ID N°: 168) 23/344 D-Hisl-Ala2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys38-lauroílo (SEQ ID N°: 169)

As doses são estabelecidas na Fig. 112. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 112. 134

Exemplo 103 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/344 D-Hisl-Ala2-Gln3-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys38-NH2 (SEQ ID N°: 168) 24/331 D-Hisl-Ala2-Asp3, Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 157) 23/344 D-Hisl-Ala2-Gln3-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys38-lauroílo (SEQ ID N°: 169)

As doses são estabelecidas na Fig. 113. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 113.

Exemplo 104 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/343 D-Hisl-Ala2-Asp3-Ilel8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 170) 24/347 D-Hisl-Ala2-Asp3-Glnl6-Ilel8-Lys20-Tyr21-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 171) 24/348 D-Hisl-Ala2-Asp3-Ilel8-Lys20-Tyr21-Val23-oxm(exl5- 23) (ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 172) 24/349 D-Hísl-Ala2-Asp3-Argl5-Hel6-Ilel8-Lys20-Tyi21-OXM(exl5-23Xex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ IDNO: 173) 24/350 D-Hisl -Ala2-Asp3-Lys 15-Ile 16-Del 8-Lys20-Tyi21 -OXM(exl 5-23Xex27-33>Lys33-Lys38 (SEQ IDNO: 174)

As doses são estabelecidas na Fig. 114. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 114.

Exemplo 105 A grupos de ratinhos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 24/331 D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)Lys33-

Lys38 (SEQ ID N°: 157) 24/370 D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 175) 23/370 D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoílo (SEQ ID N°: 176) 23/371 D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23) (ex27-33)Lys33- 135

Lys38-lauroílo (SEQ ID N°: 177) 23/372 D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23) (ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoílo (SEQ ID N°: 178)

As doses são estabelecidas na Fig. 115. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 115.

Exemplo 106 A grupos de ratos em jejum injectaram-se com o seguinte: solução salina 1/4 Exendina-4 (SEQ ID N°: 22) 24/331 D-Hisl-Ala2-Asp3,Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID N°: 157)

As doses são estabelecidas na Fig. 116. Os dados da ingestão de alimentos se apresentam na Fig. 116.

Outras sequências de exemplo

Outro exemplo das sequências que estão dentro do âmbito da invenção é dado a seguir no código de aminoácidos de uma única letra. Será entendido que a invenção abrange não somente as sequências dadas a seguir, mas as variantes e derivados das mesmas como são descritas no presente documento. Deve ser observado que nas sequências dadas a seguir, o código de aminoácidos "H" na primeira posição numa sequência representa "D-histidina": 136

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HADGTFTSDYSKYLEIELVKYFVGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVKYFVGWLMNTKRNKNNIA HADGTTTSDYSKYLRIELVRYFVGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLRJELVKLFVGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLRJELVKYFIGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSK YLRJELVKY F VE WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSD Y SKYLEEELVK YFV GWLMKIKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLEIELVRYFVGWLMNTFCRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLEffiLVKLFVGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLEIELVKLFIGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLEIELVKYFVE WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVRYFVGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVRYFVG WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVKLFVGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVKYFIG WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLREELVKYFVE WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLRIELVRLFVG WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLRIELVRYFIGWLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLRIELWYFVE WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDY SKYLRIELVKLFIG WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLRIELVKLFVE WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDY SKYLRIELVKYFIE WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDY SKYLEEELVRYFVG WLMNTKRNKNNIA HADGTFTSDYSKYLEEELVKLFVGWLMNTKRNKNNIA 139

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HAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFIQWLMNTKRNKNNIA 150

LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> Imperial Innovations Limited

<120> NOVOS COMPOSTOS E SEUS EFEITOS SOBRE O COMPORTAMENTO DA ALIMENTAÇÃO <130> 11660 WO <150> GBO 6 0256 7,0 <151> 08-02-2006 <1 60> 178 <17 0> Patentln versão <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 1

Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 15 10 15

Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala 20 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

Linha B <223> 151 <4Ο0> 2

Glu Glu Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 1 5 10 15 pro ser ser Gly Ala ργο Pro 20

<210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3

Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Linha D <400> 4

Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu 1 5 10

<210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens 152 <4Ο0> 5

Het Asn Thr Lys Arg Asn Arg 1 S

<210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 6

Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser 1 5

<210> 7 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 15 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala 35

<210> 8 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 153

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu 15 10

<210> 9 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 5 10 15

Ara Ara Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu 20 25

<210> 10 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 10

Asn Asn lie Ala 1

<210> 11 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 11 154

Gin Gly Thr phe !hr ser AsP Typ ser Lys Tyr Leu asp ser Arg Arg 1 5 10 15

Ala ei0 ASP pJíe Val e"*n TrP Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn

Asn lle A|a <210> 12 <211> 37 <212> PRT <213> sus scrofa <400> 12 h1s Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> Anguilla sp. <400> 13 h1s Ser Gin Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Thr 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe val Gin Trp Leu Met Asn Ser Lys Arg ser 20 25

Gly Gly Pro Thr 155 <210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 14 <4 0 0> 14

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn He Ala 35 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(exl5-21) <400> 15

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tvr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Ljjs Arg Asn &ra Asn Asn He Ala * * 35 <2l0> 16 156 <211> 37

<212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 16 <4 Ο 0> 16

His ser Gin Gly Thr phe Thr Ser AsP Tyr Ser Lys Ty·" Leu Glu Glu j 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 17 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 17 <4 0 0> 17

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu \ 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala 35 <210> 18 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial 157 <220> <223> 18 <400> 18

His ser Gin Gly Thr phe Thr ser Asp Tvr ser Lys Tyr Leu A|P ser 1 5 10

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala <2lO> 19 <2ll> 37 <2l2> prt <2l3> Artificial <220> <223> 19 <400> 19 «is ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Asn Asn He Ala 35 <210> 20 <400> 20 000 <210> 21 158 <4 0 0> 21 000 <210> 22 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <4 0 0> 22

His Gly Glu Gly Thr pne Tnr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met 15 10

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 2S 30 ser Gly Ala Pro pro Pro ser 35

Glu Glu 15

Pro ser <210> 23 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 23 <4 0 0> 23 Gly Pro Ser Ser <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial 159 <22 0> <223> 24 <4 0 0> 24 Lys Asn Gly Gly Pro Ser 1 5 <210> 25 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 25 <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1) ..(1) <223> D-His <4 0 0> 25 xaa Ala Gin Gly Thr Phe 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 26 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial 160 <220> <223> 26 <400> 26

His ser Gin Gly Thr phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 S 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro pro pro Ser <210> 27 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 27 <400> 27

His Ser Gin Gly Thr phe Thr Ser asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Gly Ala pro Pro Pro ser 35 <210> 28 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> 28 161 <400> 28

His Ser Gin Gly Thr phe Thr ser Asp TVr ser Lys Tyr Leu Glu 6lu 15 10 15

ser Asn Asr» lie Ala 35 <210> 29 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 29 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <400> 29 xaa Ala 6ln Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly pro Ser 20 25 30 ser Asn Asn lie Ala 35

<210> 30 <211> 39 <212> PRT 162 <2i3> Artificial <220> <223> 30 <400> 30

Hfs Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tjjr ser Lys Tyr Leu Asp ser Arg Arg Ala Gin Asp phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr ljjs Arg Asn

Arg Asn Asn ile Ala Ala Ala 35 <210> 31 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 31 <4 0 0> 31

Hls ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tjjr ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Vai Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 25 w

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 32 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial 163 <22 0> <223> 32 <4Ο0> 32

His ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser ASP ser Lys Tyr LeU

Glu Ala vai Arg ile Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 33 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 33 <4 0 0> 33

His ser Gin Gly Thr phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 7 15

Glu Ala vai Arg Leu phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala 35 <210> 34 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial 164 <22 0> <223> 34 <4Ο0> 34

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala lie Arg Leu phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 35 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> 35 <4 0 0> 35

Asp ser Arg Arg Ala Gin Asp phe vai Gin 15 10 <210> 36 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-His-oxm26ex <22 0>

<221> MOD_RES 165 <222> (1)..(1) <223> D-His <4Ο0> 36 xaa ser Gin Gly Thr phe Thr Ser Asp Tjjr ser Lys Tyr í-eu A|p Ser

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly <}ly pro ser

Ser Gly Ala pro Pro pro ser 35 <210> 37 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-His-oxml4ex <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 37 xaa ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp T^r ser Lys Tyr **eu Glu Glu

Ser Gly Ala Pro Pro Pro ser 35 <210> 38 16 6 <211> 37

<212> PRT <213> Artificial <220> <223> val23-oxm(exl5-24) <4Ο0> 38

His ser Gin Gly Thr phe τ*»Γ ser AsP Tyr ser Lys Tyr Leu Glu <3lu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe vai Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie A^a 35 <210> 39 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Alal9-val23-oxm(exl5-24) <400> 39

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp TVr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 1° 15

Glu Ala Ala Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25

Arg Asn Asn ΐΊβ A^a 35 <210> 40 <211> 37 167 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Vall8-oxm(exl5-21) <4Ο0> 40

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 15 10

Glu vai vai Arg Leu Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30

Arg

Glu Glu 15 Arg Asn

Asn Asn lie Ala , 35 <210> 41 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-vall8-oxm(exl5-21) <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 41 168 xaa Ala Gin 1

Glu vai vai

Arg Asn Asn 35

Gly Thr Phe Thr Ser Asp T^r Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Arg Leu Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 lie Ala <210> 42 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Arg27-oxm(ex27-33) <400> 42

Hls ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys TyP Leu Asp SeP 1 5 10 15

Ara Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Arg Asn Gly Gly pro Ser 20 25 30 ser Asn Asn lie Ala 35 <210> 43 <2H> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Thr29-oxm( <400> 43 169

Hls Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu asp ser X 5 10 X5

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn ile Ala 35 <210> 44 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm-Ala38 <4 0 0> 44

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp ser 15 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala Ala 35 <210> 45 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> oxm-Ala38,39 <400> 45 170 170 Gly Thr Phe Thr ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Asp ser hís ser Gin 1

Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 lie Ala Ala Ala

Arg Arg Ala Arg Asn A|n <210> 46 <2H> 42 <2l2> PRT <2l3> Artificial <220> <223> oxm-Ala38-42 <400> 4 6

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala Ala Ala Ala Ala Ala 35 40 <210> 47 <2ll> 38 <2l2> PRT <213> Artificial <220> <223> oxm-Lys33-Ala38 <4 0 0> 47 171

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp ser 15 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Ala 35 <210> 48 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> oxm-Ala38,39 <400> 48

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser χ 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg A$n Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 49 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm-Ala38,39,Lys40 <400> 49 172

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr teu Asp ser 1 5 lo 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 2S 30

Arg Asn Asn Xle Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 50 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm-Ala38,39,Tyr40 <4 0 0> 50 H-is Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr l^s Arg Asn

Arg Asn Asn lie Ala Ala Ala Tyr 35 40 <210> 51 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-24)(ex27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) 173 <223> D-His < 4 Ο Ο > 51 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 S 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Giy PP0 Ser 20 25 3o

Ser aso Asn lie Ala 35 <210> 52 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <400> 52

Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1° 15 Trp Leu Lys Asn Gly 6ly Pro ser 25 30

Xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser 1 5

Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin 20

Ser Asn Asn xle Ala Ala Ala 35 <210> 53 <211> 39 174 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 <400> 53

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu X S 10 is

Glu Ala Vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn ile Ala Ala Ala 35 <210> 54 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 <400> 54

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Ala val Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser A$n Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lvs 35 40 <210> 55 <211> 42 175 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(exl5-23) (ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42- palmitoílo <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> Palmitoilo <400> 55 HÍS 1 Ser Gin Gly Thr 5 phe Thr ser Asp ÍSr ser Lys Tyr Leu Glu 15 Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn ASH ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 56 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(ex27-33) <4 0 0> 56 176

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp jyr ser Lys Tvr Leu Asp ser 1 S 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Asn Asn ile Ala 35 <210> 57 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(ex27-30) <400> 57

His ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu lvs Asn sly G^y Ar® Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala " 35 <210> 58 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> oxm(ex27-31) <400> 58 177

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 59 <211> 37

<212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(exl5-24) <400> 59

His ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu l 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 60 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(exl6-2 <400> 60 178

His ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu ASp Glu 1 5 10 15

Glu Ala val Arg Leu Phe ile Glu Trp Leu Met Asn Thr L^s Arg Asn

Arg Asn Asn ile Ala <210> 61 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(ex28-32) <400> 61

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tjjr ser Lys Tyr Leu Asp Ser ara Arg Ala Gin Asp Phe val Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro ser A 8 20 2S 30

Arg Asn A|n ile Ala <2l0> 62 <2U> 37 <212> PRT <2l3> Artificial <220> <223> oxm(ex29-33) <400> 62 179

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 S 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 ser Asn Asn ile Ala 35 <210> 63 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> oxm(exl5-23 <4 0 0> 63

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 S 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arq Asn 20 25 30

Arg Asn Asn He Ala 35 <210> 64 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Alai9-oxm( <400> 64 180

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Arg Asn Asn He Ala 35 <210> 65 <211> 37 <212> PRT Λ oo 1—1 CNl V Artificial <220> <223> Asp24-oxm(exl5-24 <4 0 0> 65

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn 20 25 30 3

Arg Asn Asn ile Ala 35 <210> 66 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Aspl7-oxm(exl5-24) <400> 6 6 181

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu £5 10 15 asd Ala vai Arg Leu Phe ile-Glu Trp Leu wet Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asr» lie Ala 35 <210> 67 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Lys20-oxm(exl5 <4 0 0> 67

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp iyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 68 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> vall8-oxm(exl5-24) <400> 68 182 tris ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 S 10 15

Glu Vai Vai Arg Leu Phe ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 69 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Glnl8-oxm(exl5-24) <400> 6 9

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Gin val Arg Leu Phe ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala 35 <210> 70 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Ilel9-oxm(exl5-24) <400> 70 183 h1s ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu χ 5 10 15

Glu Ala ile Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 71 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Asn32-oxm(ex27-33) <400> 71

Ser Lys Tyr Leu Asp ser 15

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp ivr 2 5 10

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn

Ser Asn Asn lie Ala <210> 72 <4 0 0> 72 000 <210> 73 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Glnl5-oxm(exl5-21) 184 <4Ο0> 73

His Ser Gin Gly 1

Glu Ala Val Arg 20

Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu 5 íu 15

Leu Phe val Gln Trp Leu Met Asn Thr lvs Arg Asn

Arg Asn Asn ile Ala 35 <210> 74 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Glnl6-oxm(exl5-21) <400> 74

His ser Gln Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Gln 15 10 15

Glu Ala val Arg Leu Phe val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala 35 <210> 75 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> vall8,Ilel9-oxm(exl5-21) <400> 75 185

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys ivr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu val ile Arg Leu Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 76 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2-oxm(exl5-21) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 76

Xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala val Arg Leu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 77 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> 186 <223> D-Hisl,Ala2-oxm(exl5-21)-Lys33-Ala38,39 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 77 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu gIu 15 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 78 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Vall8,Alal9-oxm(exl5-21) <400> 78

Hls ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 .10 15

Glu val Ala Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 .30

Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 79 <211> 39 187 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-

Hisl,Ala2,Glnl5,Glnl6,Glnl7,Vall8,Ilel9,Arg20,Ile21,Phe22,I le23 ,Gln24,Lys33, Ala38,Ala39-oxm (exl5-23,27-33) <22 0> <221> MOD_ RES <222> ( D . . (D 1 <223> D -Hi s <400> 7 9 Xaa Ala 1 Gin Gly Thr 5 Phe Thr ser Asp ΙΓ Ser Lys Tyr Leu Gin 15 Gin Gin vai He Arg 20 ile Phe lie Gin Trp 25 Leu Lys Asn Gly Gly 30 Pro ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 80 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys4 0-oxm(exl5-23,27- 33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4Ο0> 80 xaa Ala sln Gly Thr phe Thr Ser Asp Tgr Ser Lys Tyr Leu gu Glu 1 5

Glu Ala vai Arg Leu Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly ely pro s

Lys Asn Asn Xle Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 81 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33) <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1) . . (D <223> D-His <400> 81

Xaa Ala Gin Gly Thr phe Thr Ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Ala Vai Arg Leu phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Ρ*"θ Ser 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala <210> 82 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial 189 <223> D-His-l,Ala2,Glnl6,Vall8,Ala38,AIa3 9-oxm(exl5-2 3,2 7 33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 82 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Gin 15 10 15

Glu val Vai Ara Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 83 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Glnl6,Vall8,Ilel9,Ala38,AIa3 9-oxm(exl5 23,27-33) <22 0> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 83 190 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin 1 5 10 15

Glu vai lie Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 84 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> D-Hisl,Ala2,Glnl6,Vali8,Ilel9,Leu23,Ala38, Ala39- oxm(exl5-23,27-33 ) <220> <221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <400> 84 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin 15 10 15

Glu Vai lie Arg Leu Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 85 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial 191 <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala39,Lys4O-oxm(exl5-23,2 7-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 85 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser 1 5

Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Gin 20

Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 25 30 ser A$n Asn ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 86 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Ala38,AIa39-oxm(exl5-23,2 7-33) <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <400> 8 6 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 192

Glu Ala vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly G-]y PPO ser 20 2S 3or ser Asn Asn ile Ala Ala Ala 35 <210> 87 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23 27-33) <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <400> 87

Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu giu 10 15 xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 1 5

Leu Lys Asn Gly Gly pro ser

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Gin Trp 20 25

Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 88 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> ? 7 — 33) <223> D-His 1, Ser2, Asp3, Ala38, Ala3 9-oxm (ex 15-23/- 193 <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <4 0 0> 88 xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala val Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 89 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Ala2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <400> 89 H1s Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly |ly Pro ser 20 25

Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 90 <400> 90 000 194 <210> 91 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Tyrl,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39)oxm(Exl5-23,2 7-33) <400> 91

Tyr Ala Glu Gly Thr Phê Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 92 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Gln3,Asn9,Ala38,AIa39-oxm(exl5-23,2 7-33) <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 92 195

Xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asn Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 01 u Ala Vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu lvs Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 93 <211> 39 <212> PRT <213> artificial <220> <223> D-Hisl,Ala2,Glu3,Glu24Ala38,AIa39-oxm(exl5-23,2 7-33) <22 0> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 93 xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 94 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial 196 <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Glu3,Glu24,Asp35Ala38,Ala39-oxm(exl5- 23,27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <400> 94 xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser aso Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Asn Asp ile Ala Ala Ala 35 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-His-Ala2-oxm <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His 197 <4Ο0> 96

Xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu asp ser 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu «et Asn Thr Lys Arg Asn

Arg Asn Asn lie Ala <210> 97 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Lys30-hexadecanoato-oxm <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (30) .. (30) <223> Hexadecanoato <4 0 0> 97

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 15 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile Ala 35

<210> 98 <211> 37 <212> PRT <213 198 <220 <223 <220 <221 <222 <223 <400 H1S X Arg Lys <210 <211 <212 <213 <220 <223 <220 <221 <222 <223 > Artificial > > Lys33-hexadecanoato-oxm > > LIPÍDEO > (33)..(33) > Hexadecanoato > 98 ser Gin Gly Thr 5 Phe Thr ser Asp Kr ser Lys Tyr Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 Asn Asn He Ala 35

Leu ASp 15

Lys Arg ser Asn > 99 > 37 > PRT > Artificial > > Lys33-palmitoílo-oxm > > LIPÍDEO > (33)..(33) > Palmitoilo > 99 <400 199

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15

Aro Ara Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 .30

Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 100 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> D-Hisl,Ala2,Lys33-palmitoilo-oxm(exl5-21) <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (33)..(33) <223> Palmitoilo <400> 100

Xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Asp phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg 20 25 30

Asn Lys Asn Asn xle Ala 200 <210> 101 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-His,Ala2,vali8-oxm(exl5-21)Lys33-palmítoílo <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (33)..(33) <223> Palmitoílo <4 0 0> 101

Thr ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Glu Glu xaa Ala Gin Gly Thr Phe 1 5

Glu val vai Arg Leu Phe 20 val Gin Trp Leu Het Asn Thr Lys Arg Asn 25 30

Lys Asn Asn lie Ala 35 <210> 102 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0> D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-Lauroilo <223> 201 oxm(exl5-23)(ex27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (40)..(40) <223> Lauroílo <4 0 0> 102 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 ' 30

Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 103 <211> 39 <212> PRT <213> Artifici <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Lys33-palmitoílo,Ala38,39-oxm(exl5- 23)(ex27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His 202 <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (33)..(33) <223> Palmitoílo <4 0 0> 103 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala vai Arg Leu phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn ile Ala Ala Ala 35 <210> 104 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,39,Lys40-palmitoí1o-oxm(exl5-23) (ex27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (40) .. (40 <223> Palmitoílo <4 0 0> 104 203 xaa Ala Gin Giy Thr Phe Thr ser Asp Tgr ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Ala vai Arg Leu phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn A|n ile Ala Ala Ala Lys <210> 105 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D- 23) (ex27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (40) . . (40) <223> Lauroílo <400> 105

Hisl,Ala2,Ala38,39,Lys4O-Lauroilo-oxm(exl5- xaa Ala Gin Gly pir Phe Thr Ser Asp T|jr ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly pro Ser

Ser A$n Asn ile Ala Ala Ala Lys 35 40 204 <210> 106 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Ala38,39,Lys4 0-palmitoί1ο-oxm(exl5- 23) (ex27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-his <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (40)..(40) <223> Palmitoilo <4 0 0> 106

Xaa 1 Ala Gin Gly Thr 5 Phe Thr ser ASp Kr ser Lys Tyr Leu Glu 15 Glu Glu Ala vai Arg 20 Leu phe lie Gin Trp 25 Leu Lys Asn Gly Gly 30 pro Ser Ser Asn Asn 11 e Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 107 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial 205 <22 0> <223> Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33) <4 0 0> 107 His ser Gin Gly 1

Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu giu giu 5 10 15

Glu Ala val Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser ser Asn Asn He Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 108 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33) <4 0 0> 108

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala val Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly §lv Pro ser 20 25 30 ser Asn Asn He Ala Ala Ala Lys Lys Lys 35 4Ó <210> 109 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <220> 206 <223> Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-palmitoílo-oxm(exl5 23) (ex27-33) <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> Palmitoílo <4 0 0> 109

Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 Lvs Asn Gly Gly Pro ser 30

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 1 5 10

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Gin Trp teu 20 25 ser Asn Asn ile Ala Alà Ala l^s Lys Lys <210> 110 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2, Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42 palmitoilo-oxm(exl5-23)(ex27-33) <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) 207 <223> Palmitoilo <4 0 0> 110 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 ser Asn Asn ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 111 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-Lauroílo-oxm(exl5- 23)(ex27-33) <220> <221> LIPÍDEO <222> (42) . . (42) <223> Lauroilo <4 0 0> 111

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 112 208 <211> 42

<212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoílo-oxm(exl5 23) (ex27-33) <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> Palmitoilo <4 0 0> 112

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 113 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> (exl5-23) (ex27-33) <223> D-Hisl,Ala2-oxm

Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41-Lys42 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His 209 <4 0 0> 113 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thp ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 J 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser

Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 114 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ala2,Asp3,Glnl6, Vall8-oxm(exl5-23) (ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 114 ser Lys Tyr Leu Glu Gin Lys Asn Gly Gly Pro ser xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr 15 10

Glu vai Vai Arg Leu Phe He Gin Trp Leu 20 25

Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 115 <211> 42 210 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> D-Hisl,Ala2,ASp3,Glnl6, vall8-oxm(exl5-23) (ex27 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-octanoilo <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> octanoilo <400> 115

Leu Glu Gin 15 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tgr Ser Lys Tyr

Gly pro ser 30

Glu vai vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly 20 25

Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 116 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-His1,Ala2,ASp3,Glnl6, Vall8-oxm(exl5-23) (ex27

33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-PEG 211 <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> D-His <22 0> <221> MOD_RES <222> (42) . . (42 <223> PEGilação <4 0 0> 116

Xaa 1 Ala Asp Gly Thr 5 Phe Thr ser Asp 3r ser Lys Tyr Leu Glu 15 Gin Glu vai vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 117 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,Ser2,Asp3-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 117 212 212

Pro Ser xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tg

Glu Ala val Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly |1^ 20 25

Lys Asn Asn ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 118 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> D-Hisl, Ser2, Asp3, Vall8-oxm(exl5-23) (ex27- 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu 40, Glu41,Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 118

Xaa ser Asp Gly Thr phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu val val Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly pro Ser 30

Lys Asn Asn ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 119 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial 213 <22 0> 3)(ex27 <223> D-Hisl,Ser2,Asp3,Vali8-oxm(exl5-2 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu 40, Glu41,Lys42-Lauroílo <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> Lauroílo <4 0 0> 119

Glu Ser

xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu 15 10 IS

Glu val vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

Lys Asn Asn ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 120 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> 3) (ex27 <223> D-Hisl,Ser2,Asp3-oxm(exl5-2 33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-Lauroilo <22 0>

<221> MOD RES 214 <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> Lauroílo <4 0 0> 120 xaa ser Asp .Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser lvs Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 121 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl,val2 <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> D-His <4 0 0> 121 215

Xaa vai Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tgr Ser Lys Tyr Leu Asp ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg A$n Asn He Ala <210> 122 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Ala37-oxm <22 0> <221> M0D_RES <222> (37) .. (37) <223> D-Ala <4 0 0> 122

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Asp ser 1 5 10 15

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn ile xaa 35 <210> 123 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> 216 <223> oxm(xxl5-39) <4 Ο 0> 123

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu X 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser ser Gly Ala Pro Pro Pro ser 35 <210> 124 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Glu20-oxm(xx27-39) <4 0 0> 124

His ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu A|p ser

Arg Arg Ala Glu Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly £!/ pr0 Ser 20 25 ser Gly Ala Pro Pro Pro ser 35 <210> 125 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 217 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 Ο 0> 125 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys tyr Leu 15 101¾

Glu Ala val Apg Leu Phe ile Gin Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 126 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> DHisl-Ala2-Glnl7-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 <220> <221> M0D_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His

Ser Asn Asn ile Ala Ala Ala 35 218 <210> 127 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-serl8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 Ο 0> 127

Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 5 10 15 xaa Ala Gin Gly 1

Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 25 30

Glu ser vai Arg 20

Ala Ala Ala ser Asn Asn ile . 35 <210> 128 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His 219 <4 Ο 0> 128

Tyr Leu Glu Glu 15 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys 15 10

Gly Gly Pro ser 30

Glu Leu vai Arg Leu phe ile Gin Trp Leu Lys Asn 20 25

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 3S <210> 129 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-GLu40,41-Lys 42-Lauroilo <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> Lauroilo <4 0 0> 129 220 xaa 1 ser Glu Gly Thr 5 Phe Thr Ser Asp 3r Ser Lys Tyr Leu Glu 15 Glu Glu Ala vai Arg 20 Leu Phe 11 e Gin Trp 25 Leu Lys ASn Gly Gly 30 Pro Ser Lys Asn Asn ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 130 <4 0 0> 130 000 <210> 131 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(27-33)-Ala38,39-Lys40,41-

Lys42-Palmitoílo <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42) . . (42) <223> Palmitoilo <4 0 0> 131 221

xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 IS

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ljjs Lys Lys <210> 132 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-

Glu40,4l-Lys42-Lauroilo <22 0> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (42)..(42) <223> Lauroilo <4 0 0> 132 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tgr ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Pro ser

Glu Ala vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

Ser Asn Asn ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 222 <210> 133 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39 Glu4Ο,41-Lys 42 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <4 Ο 0> 133 xaa 1 Ser Glu Gly Thr 5 Phe Thr ser ASp ISr Glu Ala vai Arg Leu Phe 11 e Gin Trp Leu 20 25 Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15

Lys Asn Gly Gly pro ser 30 <210> 134 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> (ex27-33)-Lys33 <223> DHisl-Ser2-Glu3-vall8-oxm(exl5-23) Ala38,39-Glu40, 41-Lys42 <22 0>

<221> MOD RES 223 <222> (1) .. (1) <223> D-His <400> 134

Xaa ser Glu Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 -15

Glu val vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 135 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-ser2-Asp3-Glnl6,vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-

Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 <22 0>

<221> M0D_RES <222> (1) . . (D <223> D-His <4 0 0> 135 xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tjjr ser Lys Tyr Leu Glu Gin

Glu val val Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25

Lys Asn Asn He Al» A1» A1» =JU alu LV* 224 <210> 136 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39 Glu4Ο,41-Lys 42 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 Ο 0> 136

Leu Glu Glu 15 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr 15 10

Gly Pro Ser 30

Glu Ala Vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly 20 25

Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 137 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41 Lys42 <22 0>

<221> MOD RES 225 <222> (1) . . (1) <223> D-His <4 Ο 0> 137 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys Lys Lys 35 40 <210> 138 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-oxm(exl5-23)(ex27-33)-

Ala38,39 <4 0 0> 138

Met Asn Glu Asp Lys Arg His Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ^ 5 ser Lvs Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu 7 7 20 25 30

Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 40 <210> 139 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial 226 <22 0> <223> Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27 33)-Ala38,39 <22 0> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-His <4 0 0> 139

Met Asn Glu Asp Lys Arg Xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 15 10 15 ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu 20 25 30

Lys Asn Gly Gly pro ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 40 45 <210> 140 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> DHisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41 Lys42-M.Alb <22 0> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> M0D_RES <222> (42)..(42) 227 <223> Albumina de ratinho <4 0 0> 140 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu gIu 1 5 XO 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly pro ser 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys Lys Lys 55 40 <210> 141 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-ser2-ASp3-Alal8-oxm(exl5-23) Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <4 0 0> 141 xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tjjr ser Lys Tyr (ex27-33)Lys33

Leu

Glu Glu 15

. γΛμ pro ser Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly *** 20 25 íU

Lys Asn Asn He Ala Lys 35 <210> 142 <211> 38 228 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 142

Xaa 1 ser Asp Gly Thr 5 Phe Thr ser Asp Kr ser Lys Tyr Leu Glu 15 Glu Glu Leu vai ΑΓΟ Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn lie Ala Lys r * 35 <210> 143 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-ser2-Asp3-Ilel8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His 229 <400> 143

Xaa Ser Asp Gly Thr phe Thr ser Asp TVp Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 S 10

Glu ile val Arg Leu phe lie Gin Trp Leu Lys Asn 6ly f Jy pr0 Sep 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys <210> 144 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> DHisl-Ser2-ASp3-vall8-Alal9-oxm(exl5-23)(ex27- 33)Lys33-Lys38 <22 0> <221> MODERES <222> (1) . . (1) <223> D-His <4 0 0> 144 xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Typ Leu Glu Glu 15 10 15

Glu val Ala Arg Leu Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Lys 35

<210> 145 <211> 10 <212> PRT <213> Latrodectus tredecimguttatus 230 <4 0 0> 145

Arg ile Glu ile Vai Lys Tyr Phe vai Gly 1 5 10

Arg lie Glu lie vai Lys Tyr Phe Vai Gly 15 10 <210> 146 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> val23-oxm(exl5-24) <4 0 0> 146 h1s ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 S 10 15.

Glu Ala vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 147 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Arg27-oxm(ex27-33) <4 0 0> 147 231 231 Asp Ser 15 Pro ser

His ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp T|jr ser Lys Tyr Leu

Arg Arg Ala Gin Asp Phe vai Gin Trp Leu Arg Asn Gly Gly 20 25 30

Ser Asn Asn lie Ala 35 <210> 148 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Thr29-oxm(ex27-33) <4 0 0> 148

Asp Ser 15 Pro ser

His ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu 15 10

Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Thr Gly 20 25 30

Ser Asn Asn ile Ala <210> 149 <2H> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl,Gly2,Glu3,Ala38,Ala38-oxm(exl5-23,27 <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His -33) 232 <4 Ο 0> 149 xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thp ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Asn Asn lie Ala Ala Ala 35 <210> 150 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-ser2-Asp3-vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33 <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <4 0 0> 150

Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 IS

Glu vai vai Arg Leu Phe ile Gin Trp Leu Lys A$n Gly $1y Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn ile Ala 35 <210> 151 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial 233 233 <22 0> <223> Asn34 DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23) (ex27-33)-Lys33 ,35-Parada <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 151 xaa 1 ser ASp Gly Thr 5 Phe Ttir ser Asp 3r Ser Lys Tyr Leu GlU 15 Glu GlU vai vai Arg Leu phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly pro ser 20 25 30 Lys Asn Asn 35 <210> 152 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33 Asn34,35-Lys36-Parada <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 152 234

Xaa ser asd Gly Th** Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu val Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn Lys 35 <210> 153 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> DHisl-ser2-Asp3-vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40, 41-Lys42 <22 0> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <400> 153

Xaa ser Asp Gly Thr phe Thr ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Val val Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly.Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu ivs 35 40

<210> 154 <211> 38 <212> PRT 235 <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ser2-ASp3-Glnl6-Leul8-oxm(exl5-23) (ex27-33) Lys33-Lys38 <22 0>

<221> MOD_RES <222 > ( D · · . (D <223 > D -His <400 > 1 54 xaa 1 Ser ASp Gly Thr 5 Phe Thr ser Asp 3r Ser Lys Tyr Leu Glu 15 Gin Glu Ala Leu Arg 20 Leu Phe Ile Gin Trp 25 Leu Lys Asn Gly Gly 30 pro ser Lys Asn Asn ile Ala Lys 35 <210> 155 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ser2-Asp3-Alal6-Leul8-oxm(exl5-23) (ex27-33) Lys33-Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 155 236 xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tjjr ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Ala Leu Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 156 <211> 38

<212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-Glu3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 156 xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr ser Asp Tjjr ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu Leu vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 157 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> 237 <223> DHisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33 Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 157 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Leu vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 158 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33 ASp35-Lys38 <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <4 0 0> 158 238 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr teu Glu Glu 15 10 is

Glu Leu vai ΑΓ9 Leu Phe Ile Glu Trp Leu lvs Asn Gly Gly pro ser 20 25 30

Lys Asn Asp Ile Ala Lys 35 <210> 159 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-Ala2-Asp3-Ilel8-Lys20-Tyr21-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <400> 159 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu ile vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 50

Lys Asn Asn ile Ala Lys 35 <210> 160 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial 239 <22 0> <223> DHisl-Ser2-Asp3-vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33 Lys38-Octanoílo <22 0> <221> M0D_RES <222> (D . · (D <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (38) .. (38 <223> octanoilo <4 0 0> 160

Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 Lys Asn Gly Gly Pro ser 30

Xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp ^jr

Glu vai vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu 20 25

Lys Asn Asn ile Ala Lys 35 <210> 161 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> DHisl-ser2-Asp3-vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33 Lys38-Lauroilo <22 0> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) 240 <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (38)..(38) <223> Lauroílo <4 0 0> 161 xaa ser Asp 1 Gly Thr 5 Phe Thr ser Asp ΪΓ ser Lys Tyr Leu Glu 15 Glu Glu vai 1 Vai Arg 20 Leu phe ile Gin Trp 25 Leu Lys Asn Gly Gly 30 Pro Ser Lys Asn Asn 35 He Ala Lys <210> 162 <211> 38 <212> PRT <213> Art i fic ial <22 0> <223> DHisl-ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Palmitoílo <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (38)..(38) <223> Palmitoílo <4 0 0> 162 241 xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu val vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn'Gly G]y Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Lys <210> 163 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> DHisl-ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-PEG <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) .. (1) <223> D-His <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38)

<223> PEG <400> 163 xaa ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser ASP Tgr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

Glu val val Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly pr® ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 164 242 <211> 38

<212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> DHisl-ser2-Asp3-Ilel8-Lys20,Tyr21-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys 38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 164 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu ile vai Lys Tyr Phe ile Gin Trp Leu Lys Aso Gly Gly Pro Ser 20 25 30 35 <210> 165 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Leul <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> D-His

Lys Asn Asn ile Ala Lys 243 <4 Ο 0> 165 xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Leu Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro pro Pro Ser 35 <210> 166 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ser2-Glnl6, Leul8-OXM(exl5-23)(ex27-33)Ala37-NH2 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Grupo amino C-terminal <4 0 0> 166 244 xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp T^r ser Lys Tyr Leu Glu Gin

Glu Leu vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly P^o Ser 20 25 30 ser Asn Asn Ile Ala 35 <210> 167 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Glnl6, Leul8-0XM(exl5-23)(ex27-33)Ala37-NH2 <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <22 0> <221> M0D_RES <222> (37)..(37) <223> Grupo amino C-terminal <400> 167 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser A$p Tyr 1 5 10 ser Lys Tyr Leu Glu Gin 15

Glu Leu Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu 20 25

Lys Asn-Giy G-jy pro Ser 30 ser Asn Asn ile Ala 35 245 <210> 168 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Glnl6, Leul8-0XM(exl5-23) ΝΗ2 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-his <22 0> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> amino C-terminal xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser uys Tyr 1 5 10

Glu Leu vai Arg Leu Phe rle Gin Trp Leu Lys Asn Gly 20 2S ser Asn Asn ile Ala Lys 35 <210> 169 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Glnl6, Leul8-0XM(exl5-23) Lauroilo (ex27-33)Lys38-

Leu Glu Gin 15

Gly Pro ser 30 (ex27-33)Lys38- 246 <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> D-His <22 0> <221> MOD_RES <222> (38) .. (38 <223> Lauroilo <4 0 0> 169 xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Gin 15 10 15

Glu Leu Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30 ser Asn Asn lie Ala Lys 35 <210> 170 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Asp3-Ilel8-OXM(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 170 247 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu £ 5 10 15

Glu ile vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Lys 35 <210> 171 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> D-His-l-Ala2-Asp3-Glnl6-Ilel8-Lys20-Tyr21-OXM(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <220> <221> M0D_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <400> 171 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Gin 15 10 is

Glu lie Val Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lvs Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Lys 35 <210> 172 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial 248 <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Asp3-Ilel8-Lys20-Tyr21-Val23-OXM(exl5-23) (ex27-33)-Lys33-Lys38 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 172 xaa Ala Asp Gly

Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 5 10 15

Glu lie vai Lys

Tyr Phe vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 25 30

Lys Asn Asn lie 35

Ala Lys <210> 173 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <22 3> D-His1-Ala2-Asp3-Argl5-Ilel6-Ilel8-Lys2 0-Tyr21- OXM(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His 173 <4 0 0> 249xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp 1 5 3 r ser Lys Tyr Leu Arg ile

Glu ile vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala Lys 35 <210> 174 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> D-HiSl-Ala2-Asp3-Lysl5-Ilel6-Ilel8-Lys20-Tyr21- oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) . . (D <223> D-His <4 0 0> 174 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Lys ile 1 5 10 15

Glu ile Vai Lys Tyr phe ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly pp° ser 20 25 7 30

Lys Asn Asn lie Ala Lys 35 <210> 175 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial 250 <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-ΟΧΜ(exl5-23)(ex27-33)Lys33 Lys38 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <4 0 0> 175

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr ser Lys Tyr 1 5 10 Glu Leu vai Arg Leu phe lie Gin Trp Leu Lys Α5Π Gly 20 25 Lys Asn Asn 11 e Ala Lys

Leu Glu Glu 15

Gly Pro ser 30 <210> 176 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-OXM(exl5-23)(ex27-33)Lys33 Lys38-octanoilo <22 0> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (38) .. (38) 251 <223> Octanoílo <4 0 0> 176 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1. 5 10 15

Glu Leu vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 20 25 30

Lys Asn Asn lie Ala Lys. 35 <210> 177 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-OXM(exl5-23) (ex27-33)Lys33-Lys38-Lauroílo <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> (38)..(38) <223> Lauroilo <4 0 0> 177 252 xaa AU ASp ely J"· *· ·«"· ser «» g' ser W V>r 1-« elu <Slu

Glu Leu vai Ar9 Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro ser 2®

Lys Asn Asn I^e A^a 35 <210> 178 <211> 38 <212> PRT <213> Artific^a <22 0> <223> D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-OXM(exl5-23)(ex27-33)Lys33-

Lys38-Palmitoílo <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> D-His <22 0> <221> LIPÍDEO <222> C38)..(38) <223> Palmitoílo <400> 178 xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Tyr ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Leu Lys Asn Gly Gly pro Ser 30

Glu Leu Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp 20 25

Lys Asn Asn lie Ala Lys 253

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 03022304 A [0007] • WO 2004062685 A [0008] • WO 05118642 A [0079] • US 6410707 B [0079] • US 6268343 B [0084] • US 6458924 B [0084] • US 5936092 A [0087] • US 6093692 A [0087] • US 6225445 B [0087] • US 4179337 A [0090] • US 6447743 B [0121] • US 10322266 B [0121] • US 5700486 A [0127] • US 6436091 B [0128] • US 5939380 A [0128] • US 5993414 A [0128] • GB 0602567 A [0461]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health. World Health Organisation, 2004 [0002] • Kenchaiah et al. N. Engl. J. Med., 2002, vol. 347, 305 [0004] • Massie. N. Engl. J. Med., 2002, vol. 347, 358 [0004] 254

McNeely, W et al. Drugs, 1998, vol. 56 (6), 1093-1124 [0005]

Wolfe ; Morton. JAMA, 2005, vol. 294, 1960-1963 [0005] Sherwood et al. Endocrine Reviews, 2000, vol. 21 (6), 619-670 [0006]

Holst. Ann Rev Physiol, 1997, vol. 59, 257-271 [0006]

Dakin et al. Endocrinology, 2001, vol. 142, 4244-4250 [0006] Dakin et al. Endocrinology, 2004, vol. 145, 2687-2695 [0006]

Dakin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2 002, vol. 283, E1173-E1177 [0006]

Cohen et al. J. Clin. Endocrinol Metab, 2003, vol. 88 (10), 4696-4701 [0007]

Wynne et al. Diabetes, 2005, vol. 54, 2390-2395 [0007] Holz ; Habener. Comp Biochem Physiol, 1998, vol. 121, 177-184 [0009]

Practical Guide to the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The North American Association for the Study of Obesity (NAASO), 2000 [0022]

Barlow ; Dietz. Pediatrias, 1998, vol. 102, E29 [0030]

Obes. Res. National Institutes of Health, National

Heart, 1998, vol. 6, 51S-209S [0030]

Lyznicki et al. Am. Fam. Phys., 2001, vol. 63, 2185 [0032]

Uesaka et al. Glucagon-like peptide isolated from the eel intestine: effects on atrial beating. Journal of Experimental Biology, 2001, vol. 204, 3019-3026 [0042] Buse et al. Diabetes Care, 2004, vol. 27 (11), 2628- 2635 [0045] [0052]

Bowie et al. Science, 1990, vol. 247, 1306-1310 [0071] Kopelman. Nature, 2000, vol. 404, 635-43 [0101] [0102]

Rissanen et al. British Med. J., 1990, vol. 301, 835 [0101] B. W. Martin. Remington's Pharmaceutical Sciences [0116]

Wang, Y. J. ; Hanson, Μ. A. Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, 1988, vol. 42, 2 [0116]

Langer. Science, 1990, vol. 249, 1527-1533 [0128]

Sefton. CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, vol. 14, 201 [0128]

Buchwald et al. Surgery, 1980, vol. 88, 507 [0128] Saudek et al. N. EngL J. Med., 1989, vol. 321, 574 [0128]

Sarson et al. Int J Obes, 1981, vol.5,47 1-480[0139] Holst et al. Scand J Gastroenterol, 1979, vol. 14, 205-207 [0139]

Cohen et al. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, vol. 88 (10), 4696-4701 [0140]

Wynne et al. Diabetes, August 2005, vol. 54, 2390-2395 [0141] [0142]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto que tem a fórmula geral (IV): Z-X-S2-Trp-Leu-S3-Y' (IV) em que: X são aminoácidos 4-14 da SEQ ID N°: 7; Z representa D-His-Ala-Gln; D-His-Ala-Glu; D-His-Ala-Asp; D-His-Ser-Gln; D-His-Ser-Glu; ou D-His-Ser-Asp; S2 é uma sequência de aminoácidos correspondente à linha C (SEQ ID N° : 3) em que n aminoácidos de dita linha C são substituídos por n aminoácidos correspondentes da linha D (SEQ ID N°: 4), eu aminoácidos adicionais da linha C são substituídos por u aminoácidos correspondentes da linha S (SEQ ID N° : 145), em que a linha C, a linha D e a linha S Linha C Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Linha D Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Linha S Arg Ile Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Vai Gly são do seguinte modo:_ sendo n um número inteiro não inferior a 1; e uéO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9; S3 é uma sequência de aminoácidos correspondente à linha E (SEQ ID N° : 5) em que p aminoácidos da dita linha E são substituídos por p aminoácidos correspondentes da linha F (SEQ ID N° : 6), em que a linha E e a linha F são do Linha E Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg 27 28 29 30 31 32 33 Linha F Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser seguinte modo:_ 2 p é um número inteiro não inferior a 1; e Y' são aminoácidos 34-37 da SEQ ID N°: 7; em que as substituições de aminoácidos das linhas D ou S compreendem, pelo menos, um grupo sequencial de, pelo menos, dois ou mais aminoácidos, o composto opcionalmente incluindo ainda uma fracção de extensão ligada ao aminoácido na posição 37, a fracção de extensão opcional compreendendo um ou mais aminoácidos, ou um sal ou solvato do mesmo, em que independentemente das substituições de sequência definidas anteriormente, outros um, dois, três ou quatro aminoácidos das posições 4 a 37 são substituídos por um aminoácido alternativo.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que u = 0.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que u = 5 ou mais.

4. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que as substituições de aminoácidos da linha F compreendem, pelo menos, um grupo sequencial de, pelo menos, três aminoácidos.

5. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que as substituições de aminoácidos dentro de S2 compreendem um grupo sequencial de não mais de dez aminoácidos e as substituições de aminoácidos dentro de S3 compreendem um grupo sequencial de não mais de sete aminoácidos.

6. Um composto que tem a fórmula geral (V): Z-X-S4-S5-E (V) 3 em que: X são aminoácidos 4-14 da SEQ ID N°: 7, Z representa D-His-Ala-Gln; D-His-Ala-Glu; D-His-Ala-Asp; D-His-Ser-Gln; D-His-Ser-Glu; ou D-His-Ser-Asp, 54 representa uma sequência de dez aminoácidos que consiste em de 0 a 10 aminoácidos correspondentemente posicionados da sequência Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin (SEQ ID N°: 35), de 1 a 10 aminoácidos correspondentemente posicionados da sequência Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu (SEQ ID N°: 4), opcionalmente de 0 a 10 aminoácidos correspondentemente posicionados da sequência Arg Ile Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Vai Gly (SEQ ID N° : 145) e de 0 a 5 aminoácidos que se diferenciam na identidade dos aminoácidos correspondentemente posicionados na SEQ ID N°: 4, SEQ ID N°: 145 e SEQ ID N°: 35, 55 representa aminoácidos 25-37 da SEQ ID N°: 7, ou representa aminoácidos 25-37 da SEQ ID N°: 7 em que, pelo menos, um resíduo nas posições 27 a 33 foi substituído por um ou mais resíduos correspondentemente numerados da sequência Lys(27) Asn(28) Gly(29) Gly(30) Pro(31) Ser(32) Ser (33) (SEQ ID N°: 24) ; em que S4 contém, pelo menos, três aminoácidos correspondentemente posicionados de tanto SEQ ID N° : 4 como SEQ ID N°: 145; e E representa uma fracção de extensão opcional que compreende um ou mais resíduos de aminoácidos; ou um sal ou solvato do mesmo, em que independentemente das substituições de sequências definidas anteriormente, outros um, dois, três ou quatro aminoácidos das posições 4 a 37 são substituídos por um aminoácido alternativo.

7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o resíduo terminal está amidado. 4

8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 que tem uma fracção de extensão que consiste em, pelo menos, dois aminoácidos.

9. Um composto de acordo com a reivindicação 8 que tem uma das seguintes fracções de extensão -Ala(38)-Ala(39); -Lys (38); -Ala(38)-Ala(39)-Lys(40); -Ala(38)-Ala(39)- Lys(40)-Lys(41); -Ala(38)-Ala(39)-Glu(40)-Glu(41)-Lys(42) ; ou -Pro (38)-Ser(39) .

10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo menos um dos resíduos de aminoácidos tem uma cadeia lateral de alquilo ou de acilo.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que a dita cadeia lateral ou cadeias laterais de alquilo ou de acilo são seleccionadas a partir do grupo composto por hexadecilo, dodecilo, palmitoílo e lauroílo.

12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo menos um dos resíduos amino é modificado por amidação, glicosilação, carbamilação, sulfação, fosforilação, ciclização, lipidação, conjugação de proteínas ou pegilação.

13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que tem uma fórmula seleccionada a partir do seguinte grupo: D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr lie Arg Glu Glu lie Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr lie Arg lie Glu Leu Vai Lys Leu Phe Vai Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala; 5 D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai lie Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Vai lie Arg Leu Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Arg Tyr Phe Vai Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Glu Glu lie Vai Lys Leu Phe lie Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala; D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn ile Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-lauroyl Asn Asn Ile Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys- paimitoiio Asn Asn Ile Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-paimitoiio Asn Asn Ile Ala; D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys-patmitoíio; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Vai Val- paimitoíio Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys- paimitoífo; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys- lauroílo | 6 D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg lie Glu Leu Vai Arg Tyr Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys- lauroilo Asn Asn lie Ala; D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-paimítoíio Asn Asn lie Ala Ala Ala.

14. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso como um medicamento.

16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso no tratamento ou na prevenção de obesidade.

17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso no tratamento ou na prevenção de uma co -morbidade de obesidade.

18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso para a redução do apetite num indivíduo, ou para a redução da ingestão de alimentos num indivíduo, ou para a redução do consumo de calorias num indivíduo, a redução de peso corporal num indivíduo , a redução do aumento de peso corporal num indivíduo ou o aumento de gasto de energia num indivíduo.

19. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 que i compreende além disso um componente de fusão, em que o componente de fusão é uma proteína ou polipéptido. 7

20. O composto da reivindicação 19, em que o componente de fusão é um anticorpo ou um fragmento de anticorpo.