ES2647418T3 - Derivados de exendina-4 como agonistas dobles de GLP1/glucagón - Google Patents
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Abstract
Un compuesto peptídico que tiene la fórmula (I): R1-Z-R2 (I) en la que Z es un resto peptídico que tiene la fórmula (II)**Fórmula** X2 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ser, D-Ser y Aib, X3 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gln, His y Gln funcionalizada en α-amino, en donde Gln puede estar funcionalizada en que un H del grupo α-NH2 está sustituido por alquilo (C1-C4), X14 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Lys, Orn, Dab y Dap, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral está funcionalizado por -C(O)-R5, X15 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Glu y Asp, X16 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ser, Lys y Glu, X17 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg, Glu, Gln, Leu y Lys, X18 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg y Ala, X20 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gln, Arg, Lys y Aib, X21 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asp, Leu y Glu, X28 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asn, Arg, Lys, Aib, Ser, Glu, Asp y Ala, X29 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gly, Ala, D-Ala y Thr, X35 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ala or Glu, X39 es Ser o está ausente, X40 bien está ausente o bien representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral puede estar funcionalizado por -C(O)-R5 y R5 es un resto lipófilo seleccionado de un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado (C4-C30) acíclico lineal o ramificado y/o un grupo cíclico saturado, insaturado o aromático, en donde el resto lipófilo puede estar ligado al grupo -NH2 de la cadena lateral mediante un conector seleccionado de (ß-Ala)1-4, (γ-Glu)1-4, (ε-Ahx)1-4 o (GABA)1-4 en todas las formas estereoisómeras; R1 representa el grupo N-terminal del compuesto peptídico y se selecciona de NH2 y NH2 mono- o bifuncionalizado. R2 representa el grupo C-terminal del compuesto peptídico y se selecciona de (i) OH u OH funcionalizado y (ii) NH2 o NH2 mono- o bifuncionalizado, o una sal o solvato del mismo, y en donde el compuesto es un agonista doble de receptores de GLP-1 y glucagón.
Description
Tabla 1
- estructura
- IUPAC nombre
- imagen8
- (S)-4-Carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril γE-x53
- imagen9
- (S)-4-Carboxi-4-octadecanoilamino-butiril γE-x70
- imagen10
- 4-Hexadecanoilamino-butiril- GABAx53
- imagen11
- 4-{3-[(R)-2,5,7,8-tetrametil-2-((4R,8R)4,8,12-trimetil-tridecil)-croman-6iloxicarbonil]-propionilamino}-butiril GABAx60
- imagen12
- 4-octadecanoilamino-butiril- GABAx70
- imagen13
- 4-((Z)-octadec-9-enoilamino)-butiril- GABAx74
- imagen14
- 6-[(4,4-Difenil-ciclohexiloxi)-hidroxifosforiloxi]-hexanoil- Fosfo1
- imagen15
- Hexadecanoil x53
- imagen16
- (S)-4-Carboxi-4-(15-carboxipentadecanoilamino)-butiril x52
- imagen17
- (S)-4-Carboxi-4-{3-[3-((2S,3R,4S,5R)-5carboxi-2,3,4,5-tetrahidroxipentanoilamino)-propionilamino]propionilamino}-butiril γE-x59
- imagen18
- (S)-4-Carboxi4-{3-[(R)-2,5,7,8-tetrametil-2((4R,8R)-4,8,12-trimetil-tridecil)-croman-6iloxicarbonil]-propionilamino}-butiril γE-x60
- imagen19
- (S)-4-Carboxi-4-((9Z,12Z)-octadeca-9,12 dienoilamino)butiril γE-x61
- imagen20
- (S)-4-Carboxi-4-[6-((2S,3R,4S,5R)-5 carboxi-2,3,4,5-tetrahidroxipentanoilamino)-hexanoilamino]-butiril γE-x64
- imagen21
- (S)-4-Carboxi-4-((2S,3R,4S,5R)-5-carboxi2,3,4,5-tetrahidroxi-pentanoilamino)-butiril γE-x65
- imagen22
- (S)-4-Carboxi-4-tetradecanoilamino-butiril γE-x69
- imagen23
- (S)-4-(11-Benciloxicarbonilundecanoilamino)-4-carboxi-butiril γE-x72
- imagen24
- (S)-4-Carboxi-4-[11-((2S,3R,4R,5R)2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexilcarbamoil) undecanoilamino]-butiril γE-x73
- imagen25
- (S)-4-Carboxi-4-((Z)-octadec-9enoilamino)-butiril γE-x74
- imagen26
- (S)-4-Carboxi-4-(4-dodeciloxibenzoilamino)-butiril γE-x75
- imagen27
- (S)4-Carboxi-4-henicosanoilamino-butiril γE-x76
- imagen28
- (S)-4-Carboxi-4-docosanoilamino-butiril yE-x77
- imagen29
- (S)-4-Carboxi-4-((Z)-nonadec-10enoilamino)-butiril γE-x79
- imagen30
- (S)-4-Carboxi-4-(4-deciloxi-benzoilamino)butiril γE-x80
- imagen31
- (S)-4-Carboxi-4-[(4'-octytoxi-bifenil-4 carbonil)-amino]-butiril γE-x81
- imagen32
- (S)-4-Carboxi-4-(12-fenildodecanoilamino)-butiril γE-x82
- imagen33
- (S)-4-Carboxi-4-icosanoilamino-butiril γE-X95
- imagen34
- (S)-4-Carboxi-4-((S)-4-carboxi-4hexadecanoilamino-butirilamino)-butiril γE-γEx53
- imagen35
- (S)-4-Carboxi-4((S)-4-carboxi-4octadecanoilamino-butirilamino)-butiril γE-γEx70
- imagen36
- 3-(3-Octadecanoilamino-propionila-mino)propionil ß-Ala-ßAla-x70
- imagen37
- 3-(3-Hexadecanoilamino-propionila-mino)propionil β-Ala-βAla-x53
- imagen38
- 3-Hexadecanoilamino-propionil β-Ala-x53
- imagen39
- (S)-4-Carboxi-4-[(R)-4((3R,5S,7R,8R,9R,10S,12S,13R,14R,17R) 3,7,12-trihidroxi-8,10,13-trimetilhexadecahydro-ciclopenta[a]fenantren-17il)-pentanoilamino]-butiril γE-x16
- imagen40
- (S)-4-Carboxi-4-[(R)-4((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahydrociclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoilamino]-butiril γE-x19
- imagen41
- (S)-4-Carboxi-4-((9S,10R)-9,10,16trihidroxi-hexadecanoilamino)-butiril γE-x25
- imagen42
- tetradecanoil x69
- imagen43
- 11-Carboxi-undecanoil x71
- imagen44
- 11-Benciloxicarbonil-undecanoil x72
- imagen45
- (S)-4-Carboxi-4-((S)-4-carboxi-4tetradecanoilamino-butirilamino)-butiril γE-γEx69
- imagen46
- 6-[Hidroxi-(naphthalen-2-iloxi)-fosforiloxi]hexanoil- Fosfo2
X2 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ser, D-Ser y Aib,
X3 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gln, His y Gln funcionalizada en α-amino, en donde Gln puede estar funcionalizada en que un H del grupo α-NH2 está sustituido por alquilo (C1 -C4), X14 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Lys, Orn, Dab y Dap, en donde el grupo -NH2 de
la cadena lateral está funcionalizado por -C(O)-R5, X15 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Glu y Asp, X16 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ser, Lys y Glu, X17 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg, Glu, Gln, Leu y Lys, X18 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg y Ala, X20 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gln, Arg, Lys y Aib, X21 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asp, Leu y Glu, X28 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asn, Arg, Lys, Aib, Ser, Glu, Asp y Ala, X29 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gly, Ala, D-Ala y Thr, X35 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ala or Glu, X39 es Ser o está ausente, X40 bien está ausente o bien representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral puede estar
funcionalizado por -C(O)-R5 y
-C(O)-R5 es como se define anteriormente. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X2 representa un residuo de aminoácido seleccionado de D-Ser y Aib,
X3 representa Gln,
X14 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Lys y Orn, en donde el grupo -NH2 de la cadena
lateral está funcionalizado por -C(O)-R5, X15 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Glu y Asp, X16 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ser y Glu, X17 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg, Gln y Lys, X18 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg y Ala, X20 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gln, Arg, Lys y Aib, X21 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asp, Leu y Glu, X28 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asn, Arg, Lys, Aib, Ser y Ala, X29 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gly, Ala or Thr,
5
10
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30
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X35 representa Ala, X39 es Ser o está ausente, X40 bien está ausente o bien representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral puede estar
funcionalizado por -C(O)-R5 y -C(O)-R5 es como se define anteriormente. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que X20 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gln, Lys y Aib.
Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que X2 representa un residuo de aminoácido seleccionado de D-Ser y Aib, X3 representa Gln, X14 representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de 3-(3-octadecanoilamino-propionil-amino)-propionil-, 4-hexadecanoilamino-butiril-, 4-{3[(R)-2,5,7,8-tetrametil-2-((4R,8R)-4,8,12-trimetil-tridecil)-croman-6-iloxicarbonil]-propionilamino}-butiril-, 4octadecanoilam ino-butiril-, 4-((Z)-octadec-9-enoilamino)-butiril-, hexadecanoil-, (S)-4-carboxi-4-((Z)octadec-9-enoilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4-(4-dodeciloxi-benzoilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4henicosanoilamino-butiril-, (S)-4-carboxi-4-docosanoilamino-butiril-, (S)-4-carboxi-4-((Z)-nonadec-10enoilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4-(4-deciloxi-benzoilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4-[(4'-octiloxi-bifenil-4carbonil)-amino]-butiril-, (S)-4-carboxi-4-(12-fenil-dodecanoilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4hexadecanoilamino-butirilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilamino)butiril-, (S)-4-carboxi-4-{3-[(R)-2,5,7,8-tetrametil-2-((4R,8R)-4,8,12-trimetil-tridecil)-croman-6-iloxicarbonil]propionilamino}-butiril-, (S)-4-carboxi-4-((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4octadecanoilamino-butiril-y (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-,
X15 representa Glu, X16 representa Ser, X17 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg, Gln y Lys, X18 representa Ala, X20 representa Gln, X21 representa Asp, X28 representa Ala, X29 representa Gly, X35 representa Ala, X39 es Ser X40 está ausente.
Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I), en el que X2 representa Aib,
5
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25
30
X16 representa Ser, X17 representa Arg, X18 representa Arg, X20 representa Gln, X21 representa Asp, X28 representa Ala, X29 representa Gly, X35 representa Ala, X39 es Ser, X40 está ausente.
Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que X2 representa D-Ser, X3 representa Gln, X14 representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral está funcionalizado, particularmente por
(S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-or hexadecanoil-; X15 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Glu y Asp, X16 representa Ser, X17 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg y Lys, X18 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg y Ala, X20 representa Gln, X21 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asp y Leu, X28 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ala y Asn, X29 representa Gly, X35 representa Ala, X39 representa Ser o está ausente, X40 está ausente o representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral está opcionalmente
funcionalizado, particularmente por (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-y R2 es NH2, NH-alquilo(C1-C18), que están sin sustituir o monosustituido con OH o sustituidos 3 veces con F, N[alquilo(C1-C6)]2, NH(CH2-CH2-O)1-24-alquil(C1-C4)-COOH, NH-pirrolidina (N-pirrolidin-1-il-amido), NHbencilo (N-bencil-amido) o N-morfolina (1-morfolin-4-il), particularmente con NH2, NH-CH2-CH3, NH-(CH2)2-CH3, NH-C(CH3)3, NH-CH2-CF3, NH-(CH2)12-OH, NH-(CH2)13-CH3, NH-(CH2)14-CH3, NH-(CH2)15-CH3, NH
5
15
25
35
45
55
65
En una realización, los portadores se seleccionan del grupo de tampones (p. ej. citrato/ácido cítrico), agentes acidificantes (p. ej. ácido clorhídrico), agentes alcalinizantes (p. ej. hidróxido sódico), conservantes (p. ej. fenol), codisolventes (p. ej. polietilenglicol 400), ajustadodores de la tonicidad (p. ej. manitol), estabilizantes (p. ej. un tensioactivo, antioxidantes, aminoácidos).
Las concentraciones usadas están en un intervalo que es fisiológicamente aceptable.
Portadores o diluyentes farmacéuticos aceptables incluyen los usados en formulaciones adecuadas para la administración oral, rectal, nasal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica y transdérmica). Típicamente, los compuestos de la presente invención se administrarán parenteralmente.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa sales de los compuestos de la invención que son seguras y eficaces para el uso en mamíferos. Las sales farmacéuticamente aceptable pueden incluir, pero no se limitan a, sales por adición de ácido y sales básicas. Ejemplos de sales por adición de ácido incluyen sales de cloruro, sulfato, hidrogenosulfato, (hidrogeno)fosfato, acetato, citrato, tosilat o mesilato. Ejemplos de sales básicas incluyen sales con cationes inorgánicos, p. ej. sales de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sales sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas y sales con cationes orgánicos tales como sales de amina. Ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20ª ed.) ed. A.
R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins o en Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, e.d. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 2002, publicados conjuntamente por Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Suiza y Wiley-VCH, Weinheim, Alemanio.
El término "solvato" significa complejos de los compuestos de la invención o sales de los mimsos con moléculas de doisolvente, p. ej. moléculas de disolvente orgánico, y/o agua.
En la composición farmacéutica, el derivado de exendina-4 puede estar en forma monómera u oligómera.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad atóxica pero suficiente del compuesto para proporcionar el efecto deseado. La cantidad de una compuesto de la fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de un número de factores, por ejemplo el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto normal en la técnica usando una experimentación habitual. Por ejemplo, la cantidad "terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la fórmula (I) es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/dosis, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/dosis.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), oral, rectal, tópica y peroral (por ejemplo sublingual), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y la gravedad de la afección que se va a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden estar en la forma de unidades separadas, por ejemplo cápsulas, comprimidos y polvos en viales o ampollas, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto; como polvos o gránulos; como solución o suspensión en un líquido cuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Se puede proporcionar en una forma inyectable de una sola dosis o múltiples dosis, por ejemplo en la forma de una pluma. Las composiciones se pueden preparar, como ya se ha mencionado, mediante cualquier método farmacéutico adeuado que incluya una etapa en la que el ingrediente activo y el portador (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se pongan en contacto.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se puede proporcionar junto con un dispositivo para la aplicación, por ejemplo junto con una jeringa, una pluma de inyección o un autoinyector. Estos dispositivos se pueden proporcionar separados de una composición farmacéutica o precargados con la composición farmacéutica.
Terapia combinada
Los compuestos de la presente invención, agonistas dobles para los receptores de GLP-1 y glucagón, se pueden combinar ampliamente con otros compuestos farmacológicamente activos, tales como todos los fármacos mencionado en the Rote Liste 2012 y/o the Rote Liste 2013, p. ej. con todos los antidiabéticos mencionados en the Rote Liste 2012, capítulo 12 y/o the Rote Liste 2013, capítulo 12, todos los agentes reductores del peso o supresores del apetito mencionados en the Rote Liste 2012, capítulo 1 y/o the Rote Liste 2013, capítulo 1, all lipidlowering agents mentioned in the Rote Liste 2012, capítulo 58 y/or the Rote Liste 2013, capítulo 58, all antihypertensives y nephroprotectives, mentioned in the Rote Liste 2012 y/o the Rote Liste 2013, or all diuretics mentioned in the Rote Liste 2012, capítulo 36 y/or the Rote Liste 2013, capítulo 36.
Las combinaciones de ingredientes activos se pueden usar especialmente para una mejora sinérgica en la acción. Se pueden aplicar bien mediante la administración separada de los ingredientes al paciente o en la forma de productos combinados en la que una pluralidad de ingredientes activos están presentes en una preparación
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Otros socios de combinación adecuados son una o más sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, tales como, por ejemplo: Sibutramina, Tesofensina, Orlistat, antagonistas del receptor cannabinoide-1, antagonistas del receptor de MCH-1, agonistas del receptor de MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 (p. ej. Velneperit), agonistas beta-3, leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor de 5HT2c (p. ej. Lorcaserina) o las combinaciones de bupropiona/naltrexona, bupropiona/zonisamida, bupropiona/fentermina o pramlintida/metreleptina.
Otros socios de combinación adecuados son:
Péptidos gastrointestinales adicionales tales como Péptido YY 3-36 (PYY3-36) o análogos del mismo, polipéptido pancreático (PP) o análogos del mismo.
Agonistas o antagonistas del receptor de glucagón, agonistas o antagonistas del receptor de GIP, antagonistas o agonistas inversos de grelina, xenina y análogos de la misma.
Por otra parte, son adecuadas combinaciones con fármacos para ingfluir en la presión sanguínea elevada, la insuficiencia cardíaca crónica o la aterosclerosis, tales como, p. ej.: antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej. telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, eprosartán, irbesartán, olmesartán, tasosartán, azilsartán), inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, bloqueantes beta, antagonistas del calcio, hipertensivos que actúan centralmente, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros o combinaciones de los mismos.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable del mismo combinados con al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como un socio de combinación, para preparar un medicamento que sea adecuado para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones que puedan estar afectadas por la unión a los receptores para GLP-1 y glucagón y por la modulación de su actividad. Esta es una enfermdad dentro del contexto del síndrome metabólico, particularmente una de las enfermedades o afecciones listadas anteriormente, lo más particularmente diabetes u obesidad o complicaciones de las mismas.
El uso de los compuestos según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, en combinación con una o más sustancias activas puede tener lugar simultáneamente, separadamente o secuencialmente.
El uso del compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con otra sustancia activa puede tener lugar simultáneamente o en momentos alternos, pero particularmente en un corto espacio de tiempo. Si se administran simultáneamente, las dos sustancias activas se aportan al paciente conjuntamente; si se usan en momentos alternos, las dos sustancias activas se aportan al paciente en un período de menos de o igual a 12 horas, pero particularmente menos de o igual a 6 horas.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un medicamento que comprende un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto y al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como socios de combinación, opcionalmente junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
El compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable o un solvato del mismo, y la sustancia activa adicional que se va a combinar con el mismo pueden estar ambos presentes conjuntamente en una formulación, por ejemplo un comprimido o una cápsula, o separadamente en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo como un llamado estuche de partes.
Leyendas para las figuras
Figura 1. Efecto de la administración s.c. del compuesto SEQ ID Nº: 97 y comparadores sobre el vaciado gástrico y el tránsito intestinal en ratones NMRI hembra. Los datos son media+EEM. "*" indicate la significación estadística frente al vehículo, "#" frente a los comparadores, respectivamente.
a) Efecto de SEQ ID Nº: 97 y Liraglutida (todos 0,02 mg/kg, s.c.) sobre el contenido gástrico restante (como un indicador para el vaciado gástrico)
b) Efecto de SEQ ID Nº: 97 y Liraglutide todos 0,02 mg/kg, s.c., sobre la movilidad del intestino delgado
c) Efecto de SEQ ID Nº: 97, a 0,02 y 0,002 mg/kg, s.c., sobre el contenido gástrico restante (como un indicador para el vaciado gástrico)
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2) Efecto subcrónico sobre glucosa en sangre y HbA1c: todos los animales fueron tratados una vez al día s.c. bien con vehículo o bien con derivados de exendina-4 derivatives a las dosis susodichas durante 4 semanas. Al final del estudio, las muestras de sangre (cola, sin anestesia) se analizaron con respecto a la glucosa y la HbA1c.
Se obetnían datos comparable para ratones tanto hembra como macho.
Los análisis estadísticos se realizaron con Everstat 6.0 mediante análisis ANOVA bidireccional de medidas repertidas y post-hoc de Dunnett. Las diferencias frente a ratones de control db/db tratados con vehículo se consideraban estadísticamente significativas al nivel de p < 0,05.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1:
Síntesis de SEQ ID Nº: 4
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amida de Rink de Novabiochem (4-(2',4'-DimetoxifenilFmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucilaminometil-resina), malla 100-200, carga de 0,34 mmol/g. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación con HBTU/DIPEA. En el protocolo de síntesis en fase sólida, se usaron en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 1 Boc-His(Boc)-OH . El grupo ivDde se escindió del péptido sobre resina según un procedimiento bibliográfico modificado (S.R. Chhabra y cols., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603), usando hidrato de hidrazina al 4% en DMF. Posteriormente, se acopló Palm-Glu(γOSu)-OtBu al grupo amino liberado. El péptido se escindió de la resina con cóctel de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, lnt. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa en una columna Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilo/agua (ambos tampones con TFA al 0,1%).
Finalmente, la masa molecular del péptido purificado se confirmó mediante LC-MS.
Ejemplo 2:
Síntesis de SEQ ID Nº: 5
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amida de Rink de Novabiochem (4-(2',4'-DimetoxifenilFmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucilaminometil-resin), malla 100-200, carga de 0.34 mmol/g. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación con HBTU/DIPEA. En el protocolo de síntesis en fase sólida, se usaron en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 1 Boc-His(Boc)-OH . El grupo ivDde se escindió del péptido sobre la resina según un procedimiento bibliográfico modificado (S.R. Chhabra y cols., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603), usando hidrato de hidrazina al 4% en DMF. Posteriormente, se acopló Palm(γOSu) al grupo amino liberado. El péptido se escindió de la resina con cóctel de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, lnt. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa en una columna Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilo/agua (ambos tampones con TFA al 0,1%).
Finalmente, la masa molecular del péptido modificado se confirmó mediante LC-MS.
Ejemplo 3:
Síntesis de SEQ ID Nº: 6
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amida de Rink de Novabiochem (4-(2',4'-DimetoxifenilFmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucilaminometil-resin), malla 100-200, carga de 0,34 mmol/g. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación con HBTU/DIPEA. En el protocolo de síntesis en fase sólida, se usaron en la posición 14 y en la posición 40 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 1 Boc-His(Boc)-OH . El grupo ivDde se escindió del péptido sobre la resina según un procedimiento bibliográfico modificado (S.R. Chhabra y cols., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603), usando hidrato de hidrazina al 4% en DMF. Posteriormente, se acopló PalmGlu(γOSu)-OtBu al grupo amino liberado. El péptido se escindió de la resina con cóctel de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa en una columna Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilo/agua (ambos tampones con TFA al 0,1%).
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Finalmente, la masa molecular del péptido modificado se confirmó mediante LC-MS.
Ejemplo 4:
Síntesis de SEQ ID Nº: 7
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amida de Rink de Novabiochem (4-(2',4'-DimetoxifenilFmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucilaminometil-resina), malla 100-200, carga de 0,34 mmol/g. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación con HBTU/DIPEA. En el protocolo de síntesis en fase sólida, se usaron en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 1 Boc-His(Boc)-OH . El grupo ivDde se escindió del péptido sobre la resina según un procedimiento bibliográfico modificado (S.R. Chhabra y cols., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603), usando hidrato de hidrazina al 4% en DMF. Posteriormente, se acopló Fmoc-GABA al grupo amino liberado empleando los reactivos de acoplamiento HBTU/DIPEA seguido por desprotección de Fmoc con piperidina al 20% en DMF. Finalmente, el ácido palmítico se acopló al grupo amino de GABA usando HBTU/DIPEA. El péptido se escindió de la resina con cóctel de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa en una columna Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilo/agua (ambos tampones con TFA al 0,1%).
Finalmente, la masa molecular del péptido modificado se confirmó mediante LC-MS.
Ejemplo 5:
Síntesis de SEQ ID Nº: 8
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amida de Rink de Agilent Technologies (4-[(2,4Dimetoxifenil)(Fmoc-amino)metil]fenoxiacetomidometil-resina), 75-150 µm, carga de 0,38 mmol/g. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación con HBTU/DIPEA. En el protocolo de síntesis en fase sólida, se usaron en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 1 Boc-His(Boc)-OH . El grupo ivDde se escindió del péptido sobre la resina según un procedimiento bibliográfico modificado (S.R. Chhabra y cols., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603), usando hidrato de hidrazina al 4% en DMF. Posteriormente, se acopló Fmoc-Glu-OtBu al grupo amino liberado usando HBTU/DIPEA para la activación seguido por la retirada del grupo Fmoc con piperidina al 20% en DMF. Se acopló ácido al grupo amino resultante después de la activación con HBTU/DIPEA. El péptido se escindió de la resina con cóctel de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa en una columna Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilo/agua (ambos tampones con TFA al 0,1%).
Finalmente, la masa molecular del péptido modificado se confirmó mediante LC-MS.
Ejemplo 6:
Síntesis de SEQ ID Nº: 9
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amida de Rink de Agilent Technologies (4-[(2,4Dimetoxifenil)(Fmoc-amino)metil]fenoxiacetomidometil-resina), 75-150 µm, carga de 0,38 mmol/g. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación con HBTU/DIPEA. En el protocolo de síntesis en fase sólida, se usaron en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 1 Boc-His(Boc)-OH . El grupo ivDde se escindió del péptido sobre la resina según un procedimiento bibliográfico modificado (S.R. Chhabra y cols., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603), usando hidrato de hidrazina al 4% en DMF. Posteriormente, se acopló Fmoc-Glu-OtBu al grupo amino liberado usando HBTU/DIPEA para la activación seguido por la retirada del grupo Fmoc con piperidina al 20% en DMF. Se acopló ácido 4-dodeciloxibenzoico al grupo amino rresultante después de la activación con HBTU/DIPEA. El péptido se escindió de la resina con cóctel de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa en una columna Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilo/agua (ambos tampones con TFA al 0,1%).
Finalmente, la masa molecular del péptido modificado se confirmó mediante LC-MS.
Ejemplo 7:
Síntesis de SEQ ID Nº: 10
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amida de Rink de Agilent Technologies Cl-Trt-Cl resin (2,αDiclorobenzhidril-poliestireno reticulado con divinilbenceno), 75-150 µm, carga de 1.4 mmol/g. Fmoc-Ser-OAlilo se sintetizó según la bibliografía (S. Ficht, R.J.Payne, R.T. Guy, C.-H. Wong, Chem. Eur. J. 14, 2008, 3620-3629) y se acopló a través de la función hidroxilo de la cadena lateral a Cl-Trt-Cl-resina usando DIPEA en diclorometano. La 5 estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación con HBTU/DIPEA. En el protocolo de síntesis en fase sólida, se usaron en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 1 Boc-His(Boc)-OH. El grupo ivDde se escindió del péptido sobre la resina según un procedimiento bibliográfico modificado (S.R. Chhabra y cols., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603), usando hidrato de hidrazina al 4% en DMF. Posteriormente, se acopló Fmoc-Glu-OtBu al grupo amino liberado usando HBTU/DIPEA para la activación, seguido por la retirada del grupo Fmoc con piperidina al 20% en
10 DMF. Se acopló ácido palmítico al grupo aminp resultante después de la activación con HBTU/DIPEA. El grupo éster alílico se retiró empleando el procedimiento descrito en la bibliografía (S. Ficht, R.J.Payne, R.T. Guy, C.-H. Wong, Chem. Eur. J. 14, 2008, 3620-3629) seguido por la activación del extremo C con HOBt/DIC en DMF y adición de npropilamina. El péptido se escindió de la resina con cóctel de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266).
15 El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa en una columna Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilo/agua (ambos tampones con TFA al 0,1%).
Finalmente, la masa molecular del péptido modificado se confirmó mediante LC-MS. 20 De un modo análogo, se sintetizaron los otros péptidos listados en la Tabla 2.
Tabla 2: Lista de péptidos sintetizados y comparación del peso molecular calculado frente al encontrado
- SEQ ID NO
- masa calculada masa encontrada
- 4
- 4553,1 4552,4
- 5
- 4422,0 4421,4
- 6
- 5046,9 5046,8
- 7
- 4396,0 4395,1
- 8
- 4610,2 4609,8
- 9
- 4518,1 4518,2
- 10
- 4624,2 4624,6
- 11
- 4425,0 4424,4
- 12
- 4352,0 4351,2
- 13
- 4395,0 4394,1
- 14
- 4396,9 4396,0
- 15
- 4395,0 4394,4
- 16
- 4483,0 4482,0
- 17
- 4483,0 4483,2
- 18
- 4439,9 4439,1
- 19
- 4481,1 4480,5
- 20
- 4440,9 4440,0
- 21
- 4439,0 4438,2
- 22
- 4468,0 4467,9
- 23
- 4537,2 4536,5
- 24
- 4440,0 4439,5
- 25
- 4438,0 4437,4
- 26
- 4468,1 4467,2
- 27
- 4466,1 4465,3
- 28
- 4454,0 4454,0
- SEQ ID NO
- masa calculada masa encontrada
- 29
- 4438,1 4437,3
- 30
- 4426,0 4425,9
- 31
- 4424,0 4423,9
- 32
- 4310,9 4310,3
- 33
- 4308,9 4308,3
- 34
- 4468,0 4467,9
- 35
- 4439,9 4439,4
- 36
- 4438,0 4437,3
- 37
- 4454,0 4453,9
- 38
- 4452,0 4451,9
- 39
- 4425,9 4425,9
- 40
- 4468,0 4467,4
- 41
- 4466,0 4465,4
- 42
- 4310,8 4310,3
- 43
- 4308,9 4308,3
- 44
- 4468,0 4467,4
- 45
- 4494,1 4493,4
- 46
- 4423,0 4422,3
- 47
- 4482,0 4482,0
- 48
- 4466,1 4465,4
- 49
- 4597,1 4596,4
- 50
- 4424,0 4423,5
- 51
- 4496,1 4495,2
- 52
- 4625,2 4626,0
- 53
- 4452,1 4452,0
- 54
- 4509,1 4509,0
- 55
- 4494,0 4493,7
- 56
- 4450,0 4449,6
- 57
- 4742,4 4741,6
- 58
- 4698,4 4698,0
- 59
- 4538,2 4538,3
- 60
- 4552,2 4552,1
- 61
- 4508,1 4507,7
- 62
- 4490,0 4490,2
- 63
- 4474,0 4474,3
- 64
- 4474,0 4474,3
- 65
- 4496,1 4495,5
- 66
- 4338,9 4338,4
- 67
- 4496,1 4495,7
- 68
- 4551,2 4550,5
- SEQ ID NO
- masa calculada masa encontrada
- 69
- 4422,1 4421,5
- 70
- 4466,1 4465,5
- 71
- 4539,1 4538,8
- 72
- 4525,0 4524,8
- 73
- 4562,1 4561,5
- 74
- 4539,1 4538,4
- 75
- 4510,1 4509,4
- 76
- 4381,0 4380,3
- 77
- 4551,1 4550,5
- 78
- 4553,1 4552,7
- 79
- 4567,1 4566,7
- 80
- 4583,1 4582,4
- 81
- 4454,0 4453,5
- 82
- 4696,3 4695,8
- 83
- 4567,1 4566,7
- 84
- 4596,2 4595,4
- 85
- 4610,2 4609,7
- 86
- 4513,0 4512,8
- 87
- 4624,2 4623,4
- 88
- 4623,2 4622,5
- 89
- 4856,5 4856,3
- 90
- 4554,1 4553,7
- 91
- 4646,1 4645,8
- 92
- 4626,2 4625,5
- 93
- 4596,1 4595,4
- 94
- 4596,1 4595,3
- 95
- 4610,2 4609,5
- 96
- 4640,2 4639,8
- 97
- 4582,1 4581,7
- 98
- 4651,3 4651,1
- 99
- 4672,3 4672,1
- 100
- 4638,3 4638,0
- 101
- 4638,3 4638,2
- 102
- 4652,2 4652,2
- 103
- 4664,2 4663,7
- 104
- 4830,4 4830,3
- 105
- 5711,5 5711,2
- 106
- 4806,6 4806,5
- 107
- 4766,5 4766,0
- 108
- 4792,6 4792,6
- SEQ ID NO
- masa calculada masa encontrada
- 109
- 4834,6 4834,5
- 110
- 4778,5 4778,9
- 111
- 4724,3 4723,9
- 112
- 4595,2 4594,7
- 113
- 4637,2 4636,7
- 114
- 4508,1 4507,7
- 115
- 4580,1 4579,4
- 116
- 4596,1 4595,4
- 117
- 4594,2 4593,4
- 118
- 4539,1 4538,6
- 119
- 4424,0 4423,4
- 120
- 4553,1 4552,5
- 121
- 4466,1 4466,0
- 122
- 4337,0 4336,5
- 123
- 4511,0 4511,0
- 124
- 4525,1 4525,0
- 125
- 4624,2 4623,7
- 126
- 4652,2 4651,7
- 127
- 4638,2 4637,7
- 128
- 4555,1 4554,3
- 129
- 4569,1 4568,6
- 131
- 4381,0 4380,9
- 133
- 4506,2 4505,4
- 134
- 4470,0 4470,0
- 135
- 4484,0 4484,0
- 136
- 4468,1 4468,0
- 137
- 4463,0 4462,4
- 138
- 4475,2 4475,8
- 139
- 4495,2 4495,6
- 140
- 4555,1 4554,0
- 142
- 4482,1 4481,4
- 143
- 4468,0 4467,0
- 144
- 4440,0 4439,1
- 145
- 4442,0 4440,0
- 146
- 4468,0 4466,1
- 147
- 4441,0 4438,8
- 148
- 4464,1 4462,2
- 149
- 4506,2 4505,4
- 150
- 4453,1 4453,6
- 151
- 4468,0 4467,9
- SEQ ID NO
- masa calculada masa encontrada
- 152
- 4593,2 4592,1
- 153
- 4506,2 4505,1
- 155
- 4423,9 4423,9
- 156
- 4452,0 4451,9
- 157
- 4454,0 4453,9
- 158
- 4464,1 4462,8
- 159
- 4506,2 4504,8
- 161
- 4581,2 4580,7
- 162
- 4565,2 4564,2
- 163
- 4567,1 4566,4
- 164
- 4468,1 4468,0
- 166
- 4541,1 4540,8
- 173
- 4442,0 4441,9
- 174
- 4609,2 4608,3
- 175
- 4595,2 4594,8
- 183
- 4214,6 4214,1
- 184
- 4188,6 4190,7
- 185
- 4259,7 4259,0
- 186
- 4231,7 4231,0
- 187
- 4188,6 4188,4
- 188
- 4174,6 4172,0
- 189
- 4075,5 4074,8
- 190
- 4145,6 4145,1
- 191
- 4057,4 4056,2
- 192
- 4043,4 4043,4
- 193
- 4043,4 4043,2
- 196
- 4496,1 4494,4
- 197
- 4577,3 4575,6
- 198
- 4563,2 4561,2
- 199
- 4593,2 4591,2
- 200
- 4591,3 4589,7
- 201
- 4548,3 4546,2
- 202
- 4536,2 4534,0
- 203
- 4534,2 4532,4
- 204
- 4548,3 4546,2
- 205
- 4591,3 4590,4
- 206
- 4565,3 4567,0
- 207
- 4710,3 4710,6
- 208
- 4562,1 4559,6
- 209
- 4620,3 4618,8
5
10
15
20
25
30
35
- SEQ ID Nº
- EC50 hGLP-1 R EC50 hGlucagón-R residuo en la posición 14
- 225
- 0,7 2870 L
- 215
- 5,3 42,6 K(γE-x70)
Ejemplo 16: Efectos agudos y crónicos de SEQ ID Nº: 24 después del tratamiento subcutáneou sobre el peso corporal en ratones C57BL/6NCrl macho con obesidad inducida por la dieta (DIO)
Peso corporal
Ratones C57BL/6NCrl macho obesos se trataron durante 3 semanas dos veces al día subcutáneamente con 0,5, 1,5, 5 o 15 µg/kg de SEQ ID Nº: 24 o vehículo. El peso corporal se registró diariamente y el contenido de grasa corporal se determinó antes del inicio y después de 3 semanas de tratamiento.
El tratamiento con SEQ ID Nº: 24 reducía el peso corporal significativamente en dosificaciones de 1,5, 5 y 15 µg/kg (*: p < 0,05, 1-W-ANOVA, prueba de Dunnett post-hoc, Tabla 9, Fig. 7 y 8). Estos cambios daban como resultado un incremento en la grasa corporal, según se muestra por los cambios absolutos en el contenido de grasa corporal (Tabla 9, Fig. 9).
Tabla 9. Cambio de peso en ratones DIO a lo largo de un período de tratamiento de 3 semanas (media ± EEM)
- Ejemplo (Dosis)
- Cambio de peso global (g) Cambio de grasa corporal (g)
- Dieta de control estándar
- 0,02 ± 0,2 -0,02 ± 0,22
- Dieta de control con alto contenido de grasas
- -0,5 ± 0,3 -0,8 ± 0,3
- SEQ ID Nº: 24 (0,5 µg/kg dos veces al día)
- -0,9 ± 0,4 -0,09 ± 0,3
- SEQ ID Nº: 24 (1.5 µg/kg dos veces al día)
- -6,9 ± 0,7 -3,9 ± 0,5
- SEQ ID Nº: 24 (5 µg/kg dos veces al día)
- -7,4 ± 0,8 -4,4 ± 0,7
- SEQ ID Nº: 24 (15 µg/kg dos veces al día)
- -9,1 ± 0,7 -6,7 ± 0,4
Ejemplo 17: Efectos agudos y crónicos de SEQ ID Nº: 24 después del tratamiento subcutáneo sobre la glucosa en sangre y la HbA1c en ratones diabéticos deficientes en receptor de leptina db/db hembra
1. Perfil de glucosa
Después del muestreo de sangre para determinar el nivel inicial de glucosa en sangre, a ratones hembra diabéticos db/db alimentados se les administraron 50 µg/kg de SEQ ID Nº: 24 o solución salina tamponada con fosfato (control db/db tratado con vehículo) dos veces al día subcutáneamente. En momentos predefinidos, se recogieron más muestras de sangre para medir la glucosa en sangre y generar el perfil de glucosa en sangre a lo largo de 24 h.
A las dosis probadas, SEQ ID Nº: 24 demostraba una disminución significativa en la glucosa en sangre en comparación con los ratones de control db/db, que duraba > 24 h (p < 0,001; 2-W-ANOVA-RM, prueba de Dunnett post-hoc; Fig. 10, media ± EEM).
2. Glucosa en sangre y HbA1c
Ratones diabéticos hembra fueron tratados durante 4 semanas subcutáneamente con 50 µg/kg de SEQ ID Nº: 24 o vehículo dos veces al día. Se determinaron la glucosa en sangre y la HbA1c antes del comienzo del tratamiento y al final del estudio después de 4 semanas de tratamiento.
Antes de que comezara el tratamiento, no se podían detectar diferencias significativas en los niveles de glucosa en sangre entre los grupos db/db, solamente los animales de control magros tenían niveles de glucosa significativamente inferiores. Durante las 4 semanas de tratamiento, los niveles de glucosa se incrementaban en el grupo de control db/db tratado con vehículo, indicando un empeoramiento de la situación diabética. Los animales tratados con SEQ ID Nº: 24 presentaban un nivel de glucosa en sangre significativamente inferior que los ratones de control db al final del estudio (p < 0,01 en el grupo de SEQ ID Nº: 24; 2-W-ANOVA-RM, prueba de Dunnett post-hoc; Fig. 11, media ± EEM).
Correspondiendo a la glucosa en sangre, al principio del estudio, no se podían detectar diferencias significativas en los niveles de HbA1c entre grupos db/db, solamente los animales de control magros tenían niveles significativamente inferiores. Durante las 4 semanas de tratamiento, la HbA1c se incrementaba en el hrupo de control db/db tratado con vehículo, correspondiendo a los niveles de glucosa en sangre crecientes. Los animales tratados con SEQ ID Nº: 24 presentaban un nivel de HbA1c significativamente inferior que los ratones de control db al final del estudio (p < 0,001, 2-W-ANOVA-RM, prueba de Dunnett post-hoc; Fig. 12, media ± EEM).
Tabla 10. Secuencias
- ID SEC.
- secuencia
- 1 *
-
imagen78
- 2 *
-
imagen79
- 3 *
-
imagen80
- 4
-
imagen81
- 5
-
imagen82
- 6
-
imagen83
- 7
-
imagen84
- 8
-
imagen85
- 9
-
imagen86
- 10
-
imagen87
- 11 *
-
imagen88
- 12 *
-
imagen89
- imagen90
-
imagen91
- 13 *
-
imagen92
- 14 *
-
imagen93
- 15 *
-
imagen94
- 16
-
imagen95
- 17
-
imagen96
- 18
-
imagen97
- 19
-
imagen98
- 20
-
imagen99
- 21
-
imagen100
- 22
-
imagen101
- 23 *
-
imagen102
- 24
-
imagen103
- 25
-
imagen104
- imagen105
-
imagen106
- 26
-
imagen107
- 27
-
imagen108
- 28
-
imagen109
- 29
-
imagen110
- 30
-
imagen111
- 31
-
imagen112
- 32
-
imagen113
- 33
-
imagen114
- 34
-
imagen115
- 35
-
imagen116
- 36
-
imagen117
- 37
-
imagen118
- 38
-
imagen119
- 39
-
imagen120
- 40
-
imagen121
- 41
-
imagen122
- 42
-
imagen123
- 43
-
imagen124
- 44
-
imagen125
- 45
-
imagen126
- 46
-
imagen127
- 47
-
imagen128
- 48
-
imagen129
- 49
-
imagen130
- 50
-
imagen131
- 51
-
imagen132
- 52
-
imagen133
- 53
-
imagen134
- 54
-
imagen135
- 55
-
imagen136
- 56
-
imagen137
- 57
-
imagen138
- 58
-
imagen139
- 59
-
imagen140
- 60
-
imagen141
- 61
-
imagen142
- 62
-
imagen143
- 63
-
imagen144
- 64
-
imagen145
- 65
-
imagen146
- 66
-
imagen147
- 67
-
imagen148
- 68
-
imagen149
- 69
-
imagen150
- 70
-
imagen151
- 71
-
imagen152
- 72
-
imagen153
- 73
-
imagen154
- 74
-
imagen155
- 75
-
imagen156
- 76
-
imagen157
- 77
-
imagen158
- 78
-
imagen159
- 79
-
imagen160
- 80
-
imagen161
- 81
-
imagen162
- 82 *
-
imagen163
- 83 *
-
imagen164
- 84
-
imagen165
- 85
-
imagen166
- 86
-
imagen167
- 87
-
imagen168
- 88
-
imagen169
- 89
-
imagen170
- 90
-
imagen171
- 91
-
imagen172
- 92
-
imagen173
- 93
-
imagen174
- 94
-
imagen175
- 95
-
imagen176
- 96
-
imagen177
- 97
-
imagen178
- 98
-
imagen179
- 99
-
imagen180
- 100
-
imagen181
- 101
-
imagen182
- 102
-
imagen183
- 103
-
imagen184
- 104
-
imagen185
- 105
-
imagen186
- 106
-
imagen187
- 107
-
imagen188
- 108
-
imagen189
- imagen190
-
imagen191
- 109
-
imagen192
- 110
-
imagen193
- 111
-
imagen194
- 112
-
imagen195
- 113
-
imagen196
- 114
-
imagen197
- 115
-
imagen198
- 116
-
imagen199
- 117
-
imagen200
- 118
-
imagen201
- 119
-
imagen202
- 120
-
imagen203
- 121
-
imagen204
- 122
-
imagen205
- 123
-
imagen206
- 124
-
imagen207
- 125
-
imagen208
- 126
-
imagen209
- 127
-
imagen210
- 128
-
imagen211
- 129
-
imagen212
- 130
-
imagen213
- 131 *
-
imagen214
- 132 *
-
imagen215
- 133
-
imagen216
- 134
-
imagen217
- 135
-
imagen218
- 136
-
imagen219
- 137
-
imagen220
- 138
-
imagen221
- 139
-
imagen222
- 140
-
imagen223
- 141
-
imagen224
- 142
-
imagen225
- 143
-
imagen226
- 144
-
imagen227
- 145
-
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- 146
-
imagen229
- 147
-
imagen230
- 148
-
imagen231
- 149
-
imagen232
- 150
-
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- 151
-
imagen234
- 152
-
imagen235
- 153
-
imagen236
- 154
-
imagen237
- 155
-
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- 156
-
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- 157
-
imagen240
- 158
-
imagen241
- 159
-
imagen242
- 160
-
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- 161
-
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- 162
-
imagen245
- 163
-
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- 164
-
imagen247
- 165*
-
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- 166
-
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- 167
-
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- 168
-
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- 169
-
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- 170
-
imagen253
- 171
-
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- 172
-
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- 173
-
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- 174
-
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- 175
-
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- 176
-
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- 177
-
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- imagen261
-
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- 178
-
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- 179
-
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- 180
-
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- 181
-
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- 182 *
-
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- 183 *
-
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- 184 *
-
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- 185 *
-
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- 186*
-
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- 187*
-
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- 188*
-
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- 189*
-
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- 190*
-
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- 191*
-
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- 192*
-
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- 193*
-
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- 194*
-
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- 195*
-
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- 196
-
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- 197
-
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- 198
-
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- 199
-
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- 200
-
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- 201
-
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- 202
-
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- 203
-
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- 204
-
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- 205
-
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- 206 *
-
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- 207
-
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- 208
-
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- 209
-
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- 210
-
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- 211
-
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- 212
-
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- 213
-
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- 214
-
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- 215
-
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- 216
-
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- 217
-
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- 218
-
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- 219
-
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- 220
-
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- 221
-
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- 222
-
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- 223
-
imagen308
- 224 *
-
imagen309
- 225 *
-
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- 226
-
imagen311
- 227
-
imagen312
- 228
-
imagen313
- 229
-
imagen314
- * compuesto fuera del alcance de la invención
Claims (4)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 X39 representa Ser andX40 está ausente. -
- 12.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que
la Lys funcionalizada en la posición 14 está funcionalizada en su grupo ε-amino con -C(O)-R5 y -C(O)-R5 es (S)-4carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo, (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo, hexadecanoil u octadecanoil. -
- 13.
- Un compuesto según la reivindicación 12, en el que X2 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Aib y D-Ser; X3 representa Gln; X14 representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo, (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo, hexadecanoil y octadecanoil; X15 representa Glu; X16 representa Ser; X17 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg, Gln y Lys; X18 representa Ala; X20 representa Gln; X21 representa Asp; X28 representa Ala; X29 representa Gly; X35 representa Ala; X39 representa Ser y X40 está ausente. -
- 14.
- El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que X2 representa Aib, X3 representa Gln, X14 representa Lys, en donde el grupo -NH2 de la cadena lateral está funcionalizado, particularmente por (S)-4
Carboxi-4-henicosanoilaminobutiril-y (S)-4-Carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-; X15 representa Asp, X16 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Lys y Glu, X17 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Arg y Glu, X18 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Ala y Arg, X20 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gln y Lys, X21 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Asp y Leu, X28 representa Ala, X29 representa un residuo de aminoácido seleccionado de Gly y D-Ala,281imagen6 imagen7
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