JP2013535471A - 安定化した領域を有するglp−1受容体アゴニスト化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年7月28日出願の米国出願第61/368,522号に基づく優先権を主張するもので、その開示を、本明細書では出典明示により援用する。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(I)
と少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むベンズアミド含有ペプチド化合物を提供し、ここで、式(I)は、1または2以上の生理学的アミノ酸の側鎖を模倣する少なくとも1つのベンズアミド部分を有し、かつ式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、およびZは、本明細書において定義される通りである。1つの実施形態においては、ベンズアミド含有ペプチド化合物は、式(I)と少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。本開示は、これらのベンズアミド含有化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、ベンズアミド含有化合物および該化合物を含有する医薬組成物を使用して数多くの疾患(例えば、糖尿病)を処置する方法を提供する。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(IV)
と少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む束縛されたアルケンペプチド化合物を提供し、式中、ペプチド化合物における少なくとも一対のアミノ酸残基は、アルケニレニル架橋またはアルキレニル架橋によって結合し、かつ式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、およびZは、本明細書において定義される通りである。1つの実施形態においては、束縛されたアルケンペプチド化合物は、式(IV)と少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。本開示は、これらの束縛されたアルケン化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、束縛されたアルケン化合物および該化合物を含有する医薬組成物を使用して数多くの疾患(例えば、糖尿病)を処置する方法を提供する。
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)下記から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(i)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(ii)下記から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(a)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールならびに、
(b)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(I)
と少なくとも50%のアミノ酸配列同一性を有するベンズアミド含有ペプチド化合物を提供するもので、式中、Xaa置換基は本明細書において定義される通りであり、かつ式(I)の1以上の連続したアミノ酸残基は、1〜6のベンズアミド基と置換される。ベンズアミド基は、式(I)の生理的アミノ酸(例えば、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyr)の側鎖の1以上の特性(例えば、形状、電荷分布、かさ高さ、およびこれらに類するもの)を模倣するよう設計される。側鎖代用部分は、ベンズアミド要素を形成するフェニル環に結合する。1つの実施形態において、式(I)の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12の連続したアミノ酸残基は、本明細書において説明されるベンズアミド基Y1と置換される。1つの実施形態において、式(I)の4、5、6、7、8、9、または10の連続したアミノ酸残基は、本明細書において説明されるベンズアミド基Y1と置換される。1つの実施形態において、式(I)の5、6、7、8、または9の連続したアミノ酸残基は、本明細書において説明されるベンズアミド基Y1と置換される。1つの実施形態において、ベンズアミド含有ペプチド化合物は、式(I)と少なくとも75%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、ベンズアミド含有ペプチド化合物は、式(I)と少なくとも80%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、ベンズアミド含有ペプチド化合物は、式(I)と少なくとも85%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、ベンズアミド含有ペプチド化合物は、式(I)と少なくとも88%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、ベンズアミド含有ペプチド化合物は、式(I)と少なくとも92%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、ベンズアミド含有ペプチド化合物は、式(I)と少なくとも95%の配列同一性を有する。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15
Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 -Y1-Z (II)
のベンズアミド含有ペプチド化合物によってより詳細に表される。式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、Y1、およびZは、式(I)のペプチド化合物について示されるのと同じ意味を有し、かつ式中、Xaa10はLeuまたは非存在であり(好ましくはLeu)、Xaa11はSerまたは非存在であり(好ましくはSer)、Xaa12はLysまたは非存在であり(好ましくはLys)、Xaa13はGlnまたは非存在であり(好ましくはGln)、Xaa15はGluまたは非存在であり(好ましくはGlu)、Xaa16はGluまたはAlaであり(好ましくはGlu)、Xaa17はGluまたはAlaであり(好ましくはGlu)、Xaa19はValまたは非存在であり(好ましくはVal)、Xaa20はArgまたは非存在であり(好ましくはArg)、かつXaa21はLeuまたは非存在である(好ましくはLeu)。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Val Arg
Leu Phe Ile Glu Xaa25 Leu Lys Asn -Z (III)
のベンズアミド含有ペプチド化合物によってより詳細に表される。式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、およびZは、式(I)のペプチド化合物について示されるのと同じ意味を有する。式(III)の化合物において、Xaa6〜Xaa14は集約的に、下記から選択されるようひとまとめにして考えられる:Phe Thr Ser Y1、Phe Y1 Gln Met、Phe Thr Y1 Met、Y1 Lys Gln Met、Phe Y1 Gln Leu、Phe Thr Y1 Leu、Y1 Lys Gln Leu、Y1 Ser Lys Gln Met、Phe Y1 Lys Gln Met、Phe Thr Y1 Gln Met、Phe Thr Ser Y1 Met、Phe Thr Ser Asp Y1、Y1 Ser Lys Gln Leu、Phe Y1 Lys Gln Leu、Phe Thr Y1 Gln Leu、Phe Thr Ser Y1 Leu、Phe Thr Ser Asp Leu Y1、Phe Thr Ser Asp Y1 Met、Phe Thr Ser Y1 Gln Met、Phe Thr Y1 Lys Gln Met、Phe Y1 Ser Lys Gln Met、Y1 Leu Ser Lys Gln Met、Phe Thr Ser Asp Y1 Leu、Phe Thr Ser Y1 Gln Leu、Phe Thr Y1 Lys Gln Leu、Phe Y1 Ser Lys Gln Leu、およびY1 Leu Ser Lys Gln Leu。当業者は、Xaa6〜Xaa14について、これらのアミノ酸残基を化学部分Y1とともに表すために集約的にひとまとめにして考えるために、Xaa6〜Xaa14によって表されるアミノ酸残基の一部はこの化合物に存在しないことを認識している。換言すれば、Xaa6〜Xaa14の各々は、アミノ酸残基またはY1に対応しないし、したがって、この化合物に存在しない。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(IV)
の構造と少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む束縛型アルケンペプチド化合物が提供される。式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、およびZは式(I)についてのものと同じ定義を有し、かつアミノ酸残基の少なくとも一対は、アルケニレニル架橋またはアルキレニル架橋によって連結される。1つの実施形態において、アミノ酸残基の少なくとも一対は、アルケニレニル架橋によって連結される。1つの実施形態において、アルケニレニル架橋によって連結されるアミノ酸残基は、2、3、または4個のアミノ酸残基によって、好ましくは3個のアミノ酸残基によって分離される。用語「束縛型GLP-1受容体アゴニスト」、「束縛型ペプチド化合物」、「束縛型化合物」、「束縛型アルケン化合物」、およびこれらに類するものは、アルケニレニル架橋またはアルキレニル架橋が残基の少なくとも一対を接続するよう該対が置換されたペプチド化合物を指す。本開示は、式(IV)と少なくとも75%の配列同一性を有する束縛型アルケンペプチド化合物も提供する。1つの実施形態において、該束縛型アルケンペプチド化合物は、式(IV)と少なくとも80%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、該束縛型アルケンペプチド化合物は、式(IV)と少なくとも85%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、該束縛型アルケンペプチド化合物は、式(IV)と少なくとも88%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、該束縛型束縛型アルケンペプチド化合物は、式(IV)と少なくとも92%の配列同一性を有する。1つの実施形態において、該束縛型アルケンペプチド化合物は、式(IV)と少なくとも95%の配列同一性を有する。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu
Ser Lys Gln Xaa14 Glu Glu Glu Ala Val Arg
Leu Phe Ile Y2-Z (V)
の束縛型アルケンペプチド化合物によってより詳細に表される。式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、およびZは、式(I)において示されるのと同じ意味を有し、かつ式中Y2は
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu
Ser Lys Gln Xaa14 Glu Glu Glu Ala Val Arg
Leu Phe Ile Y3-Z (VI)
の束縛型アルケンペプチド化合物によってより詳細に表される。式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、およびZは、式(I)において示されるのと同じ意味を有し、かつ式中Y3は、
本明細書において説明される方法および組成物において有用な化合物は、下記のスキーム3において説明される合成経路を含む種々の経路によって合成され得る。
化合物1のメチル-3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(1.0g、1.0当量)をマイクロ波バイアル中のTHF(6mL)に溶解した。ベンジルアルコール(1.0当量)およびPPh3(1.0当量)を該バイアルに添加した。該反応バイアルを窒素流の下に置き、この反応物を1.5時間撹拌した後、DIAD(1.0当量)を暗所で添加した。この反応物に100℃で6分間マイクロ波を照射した(Biotage Initiator(商標)Eight)。この溶液を濃縮し、得られた物の精製を、6%EtOAc:94%ヘキサンで出発して60%EtOAc:40%ヘキサンに至るSP1フラッシュクロマトグラフィーシステム(Biotage(商標))で実施した。回収された黄色の固体をDCMにおけるMP-カーボネート樹脂(2当量)で処理し、この混合物を室温で一晩振盪した。この樹脂を濾過し、DCMで複数回洗浄した。この濾液を真空下で濃縮して、化合物2を黄色の固体(1.39g、94%収率)として得た。
化合物2(1.53g、1.0当量)を丸底フラスコ中のTHF(52.8mL)およびMeOH(26.4mL)に溶解した後、2N NaOH(13.2mL、5.0当量)を添加した。この反応物を60℃で3時間加熱し、時折該フラスコを開栓して圧力を放出した。この反応物をTLC(5%MeOH:95%DCM)によって監視した。生成した混合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、1N HClでpH=2〜3に酸性化した。この酸性溶液をAcOEtで3回抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物3を明黄色の固体(1.25g、96%収率)として得た。分析:1H NMR (DMSO d6, 500 mHz): δ7.99 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 5.39 (s, 2H)。LCMS(C18, 6分間にわたる0.1% TFA/H2O中の2〜98% CH3CN); C14H11NO5 (M+H)+について計算された質量274.06、LC-MSによる実測値274。
分析:1H NMR (DMSO d6, 500 mHz): δ7.98 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.63 (dd, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.02 (hp, 1H), 0.97 (d, 6H)。LCMS(C18, 6分間にわたる0.1% TFA/H2O中の2〜98% CH3CN)、C11H13NO5 (M+H)+について計算された質量240.0、LC-MSによる実測値240.1。
分析:1H NMR (DMSO d6, 500 mHz): δ7.94 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 4.91 (hp, 1H), 1.3 (s, 6H)。LCMS(C18, 6分間にわたる0.1% TFA/H2O中の2〜98% CH3CN)、C10H11NO5 (M+H)+について計算された値226.0、LC-MSによる実測値226.1。
分析:1H NMR (DMSO d6, 500 mHz): δ8.0-7.92 (m, 6H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 5.56 (s, 2H)。LCMS(C18, 6分間にわたる0.1%TFA/H2O中の2〜98% CH3CN)、C18H13NO5(M+H)+について計算された質量323.0、LC-MSによる実測値323.8。
分析:1H NMR (DMSO d6, 500 mHz): δ7.91 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 4.72-4.68 (hx, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.91 (t, 3H)。LCMS(C18, 6分間にわたる0.1% TFA/H2O中の2〜98% CH3CN)、C11H13NO5 (M+H)+について計算された質量240.0、LC-MSによる実測値240.1。
ベンズアミド部分および/またはポリベンズアミド部分を組み込んでいる本明細書において説明される化合物の調製は一般的に、下記のスキーム5において提供される反応工程に従った。
スキーム5における本明細書において説明される自動および手動固相ペプチド合成技術の組み合わせを使用して、化合物12を下記の通り合成した。
分析:化合物13の逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1%TFA/H2O中の5〜95%CH3CNの勾配):白色の粉末, 18.3 mg, 12%; RP-HPLC(C18, 5分間にわたる0.1%TFA/H2O中の5〜90%CH3CN)における保持時間: 2.68分; C145H214N36O42 (M+H)+について算出された質量3133.54, LC-MSによる実測値1045.6 (M+3H)3+, 784.4 (M+4H)4+, 1567.9 (M+2H)2+。
分析:化合物14の逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CNの勾配):白色の粉末, 2.7 mg, 3%; RP-HPLC(C18, 4分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CN)における保持時間: 3.03分; C142H207N33O41 (M+H)+について計算された質量3032.43, LC-MSによる実測値1012.6 (M+3H)3+, 1517.8 (M+2H)2+。
分析:化合物15の逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CNの勾配):白色の粉末, 0.35 mg, >1%; RP-HPLC(C18, 4分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CN)における保持時間: 3.12分; C136H192N30O35 (M+H)+について計算された質量2807.23, LC-MSによる実測値937.5 (M+3H)3+, 1404.8 (M+2H)2+。
分析:化合物16の逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CNの勾配):白色の粉末, 0.4 mg, >1%; RP-HPLC(C18, 35分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の10〜60% CH3CN)における保持時間:17.02分; C94H127N23O24 (M+H)+について計算された質量1963.20, LC-MSによる実測値1965.1 (M+1), 982.5 (M+2H)2+。
分析:化合物17の逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CNの勾配):白色の粉末, 0.35 mg, >1%; RP-HPLC(C18, 35分間にわたる0.1% TFA/H2O中の10〜60% CH3CN)における保持時間: 21.45分; C122H164N26O37 (M+H)+について計算された質量2586.82, LC-MSによる実測値1294.7 (M+2H)2+。
分析:化合物18の逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CNの勾配):白色の粉末, 0.4 mg, 1%; RP-HPLC(C18, 35分間にわたる0.1% TFA/H2O中の10〜60% CH3CN)における保持時間: 18.79分; C89H118N22O23 (M+H)+ について計算された質量1864.07, LC-MSによる実測値1866.0 (M+1), 933.5 (M+2H)2+。
ベンズアミド含有化合物の生物活性のインビトロアッセイを、本明細書において説明されるGLP-1シクラーゼアッセイを使用して実施した。表3に示すように、最も活性のある化合物(化合物13〜化合物14)は、ナノモルレベルの活性を示している。
RCMを組み込んでいる本明細書において説明されるような化合物の調製は一般的に、手動および自動固相ペプチド合成法の手順の組み合わせに従った。典型的な概要スキームを下記のスキーム6に示す。
スキーム6において説明されるような自動および手動固相ペプチド合成技術の組み合わせを使用して、化合物22を下記の通り合成した。
分析:収量:2.4 mg, 1.5%; RP-HPLC(C18, 5分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜90% CH3CN)における保持時間: 2.67分; C145H225N37O41 (M+H)+について計算された質量3142.63, LC-MSによる実測値1048.6 (M+3H)3+, 1572.9 (M+2H)2+。
分析:収量:34 mg, 22%; RP-HPLC(C18, 5分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜90% CH3CN)における保持時間: 2.68分; C145H225N37O41 (M+H)+について計算された質量3142.63, LC-MSによる実測値1048.6 (M+3H)3+, 1572.9 (M+2H)2+。
分析:収量:7.2 mg, 7%; RP-HPLC(C18, 5分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜90% CH3CN)における保持時間: 2.68分; C145H225N37O41 (M+H)+について計算された質量3142.63, LC-MSによる実測値1048.6 (M+3H)3+, 1572.9 (M+2H)2+。
収率: 22 mg, 18%; RP-HPLC(C18, 5分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜90% CH3CN)における保持時間: 2.95分; C146H227N37O41 (M+H)+について計算された質量3156.66 LC-MSによる実測値 1053.6 (M+3H)3+, 1579.9 (M+2H)2+, 790.4 (M+4H)4+。
収率: 28 mg, 21%; RP-HPLC(C18, 5分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜90% CH3CN)における保持時間: 2.93分; C147H229N37O41 (M+H)+について計算された質量3170.69 LC-MSによる実測値1058.6 (M+3H)3+, 1586.9 (M+2H)2+, 794.6 (M+4H)4+。
化合物35の合成は、スキーム7において説明された手順に従ったが、例外として、第4のカップリングにおいてFmoc-L-アリルGly-OHの代わりにFmoc-L-β-ホモアリルGly-OHを使用した。切断後、粗生成物を溶解し、逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CNの勾配)に適用して、化合物35を白色の粉末として得た。分析:収量:22.1 mg, 13%; RP-HPLC(C18, 5分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜90% CH3CN)における保持時間: 2.92分; C149H232N38O42 (M+H)+について計算された質量3227.74, LC-MSによる実測値1077.6 (M+3H)3+, 808.4 (M+4H)4+, 1614.9 (M+2H)2+。
化合物35の合成は、スキーム7において説明された手順に従ったが、例外として、光延アルキル化工程(工程3)においてアリルアルコールを使用した。切断後、粗生成物を溶解し、逆相HPLCカラム(C18, 40分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5〜95% CH3CNの勾配)に適用して、化合物36を白色の粉末として得た。分析:収量:12.1 mg, 9%; RP-HPLC(C18, 30分間にわたる0.1% TFA/H2O中の10〜90% CH3CN)における保持時間: 17.68分; C147H228N38O42 (M+H)+について計算された質量3199.69, LC-MSによる実測値1067.6 (M+3H)3+, 801.4 (M+4H)4+, 1601.9 (M+2H)2+。
束縛型アルケン化合物の生物活性のインビトロアッセイを本明細書において説明されるGLP-1シクラーゼアッセイを使用して実施した。表4に示すように、最も活性のある化合物(化合物27および化合物34)は、ナノモル未満のレベルの活性を示し、化合物22はナノモルレベルの活性を有する。
分子模型構築試験を実施して、化合物T1の側鎖および化合物13の対応する側鎖代用部分について共通のコンホメーション空間およびそのエネルギー特性を評価した。図3に示すように、本質的に完全な重複は、対応する化合物T1のPhe基との比較において化合物13の2つの側鎖代用フェニル環の最小エネルギー構造で観察される。
分子模型構築試験を実施して、化合物T1の側鎖ならびに化合物27および化合物34の対応する側鎖代用部分について共通のコンホメーション空間およびそのエネルギー特性を評価した。図4に示すように、本質的に完全な重複は、対応する化合物T1のPhe基との比較において化合物27および化合物34の2つの側鎖代用フェニル環の最小エネルギー構造で観察される。
Claims (82)
- 式(I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(I)
の化合物(式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、およびZは特許請求の範囲において定義される通りであり、かつ2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12の連続したアミノ酸残基はベンズアミド基Y1を有する)。 - 式(II):
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15
Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 -Y1-Z (II)
の化合物(式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、Y1、およびZは特許請求の範囲において定義される通りであり、かつXaa10はLeuまたは非存在であり、Xaa11はSerまたは非存在であり、Xaa12はLysまたは非存在であり、Xaa13はGlnまたは非存在であり、Xaa15はGluまたは非存在であり、Xaa16はGluまたはAlaであり、Xaa17はGluまたはAlaであり、Xaa19はValまたは非存在であり、Xaa20はArgまたは非存在であり、かつXaa21はLeuまたは非存在である)。 - 式(III):
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Val Arg
Leu Phe Ile Glu Xaa25 Leu Lys Asn -Z (III)
の化合物(式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25、およびZは特許請求の範囲において定義される通りであり、Xaa6〜Xaa14は集約的に、下記:
Phe Thr Ser Y1、
Phe Y1 Gln Met、
Phe Thr Y1 Met、
Y1 Lys Gln Met、
Phe Y1 Gln Leu、
Phe Thr Y1 Leu、
Y1 Lys Gln Leu、
Y1 Ser Lys Gln Met、
Phe Y1 Lys Gln Met、
Phe Thr Y1 Gln Met、
Phe Thr Ser Y1 Met、
Phe Thr Ser Asp Y1、
Y1 Ser Lys Gln Leu、
Phe Y1 Lys Gln Leu、
Phe Thr Y1 Gln Leu、
Phe Thr Ser Y1 Leu、
Phe Thr Ser Asp Leu Y1、
Phe Thr Ser Asp Y1 Met、
Phe Thr Ser Y1 Gln Met、
Phe Thr Y1 Lys Gln Met、
Phe Y1 Ser Lys Gln Met、
Y1 Leu Ser Lys Gln Met、
Phe Thr Ser Asp Y1 Leu、
Phe Thr Ser Y1 Gln Leu、
Phe Thr Y1 Lys Gln Leu、
Phe Y1 Ser Lys Gln Leu、または
Y1 Leu Ser Lys Gln Leu
(式中、Y1は特許請求の範囲において定義される通りである)から選択されるようひとまとめにして考えられ、
Xaa15はGluまたは非存在であり、
Xaa16はGluまたはAlaであり、かつ
Xaa17はGluまたはAlaである)。 - R4が単結合である、請求項4に記載の化合物。
- R4が、アルキル、ヒドロキシ、またはカルボキシで所望により置換されていてもよいC1、C2、C3、またはC4アルキレニルである、請求項4に記載の化合物。
- R4がメチレンである、請求項4に記載の化合物。
- R4が、1以上の置換基R5で置換されたエチレニルであり、この中でR5は独立して、アルキル、ヒドロキシ、またはカルボキシである、請求項4に記載の化合物。
- Xaa1が、HisまたはデスアミノHisである、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa2が、Gly、Ala、D-Ala、またはAibである、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa2が、Gly、d-Ala、またはAlaである、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa3が、Gly、Ala、Glu、またはProである、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa3が、GlyまたはProである、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa14が、MetまたはLeuである、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa25が、TrpまたはPheである、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、-OH、-NH2、Gly Gly-OH、Gly Gly-NH2、Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-OH、またはGly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2である、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが-OHまたは-NH2である、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が
R'は、置換または非置換アルキルであり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
R1aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、置換もしくは非置換カルボキサミド、カルバモイル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換イミノ、置換もしくは非置換尿素、ニトロ、ニトロソ、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換アルケニルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキルオキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルケニルチオ、置換もしくは非置換シクロアルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロアルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換アリールチオ、置換もしくは非置換ヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルケニルスルホニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールスルホニルであり、かつ
Sは、1、2、3、4、5、または6の整数である、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物と医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- R4が単結合である、請求項25に記載の化合物。
- R4が、アルキル、ヒドロキシ、またはカルボキシで所望により置換されていてもよいC1、C2、C3、またはC4アルキレニルである、請求項25に記載の化合物。
- R4がメチレンである、請求項25に記載の化合物。
- R4が、1以上の置換基R5で置換されたエチレニルであり、この中でR5は独立して、アルキル、ヒドロキシ、またはカルボキシである、請求項25に記載の化合物。
- Xaa1がHisまたはデスアミノHisである、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa2が、Gly、Ala、D-Ala、またはAibである、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa2が、Gly、d-Ala、またはAlaである、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa3が、Gly、Ala、Glu、またはProである、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa3が、GlyまたはProである、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa14が、MetまたはLeuである、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaa25が、TrpまたはPheである、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、-OH、-NH2、Gly Gly-OH、Gly Gly-NH2、Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-OH、またはGly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2である、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが-OHまたは-NH2である、請求項22、23、または24のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項22〜40のいずれか1項に記載の化合物と医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 化合物12。
- 化合物13。
- 化合物14。
- 化合物15。
- 化合物16。
- 化合物17。
- 化合物18。
- 化合物22。
- 化合物23。
- 化合物24。
- 化合物25。
- 化合物26。
- 化合物27。
- 化合物34。
- 化合物35。
- 化合物36。
- 請求項42〜57のいずれか1項に記載の化合物と医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜20、22〜40、および42〜57のいずれか1項に記載の化合物または請求項21、41、もしくは58のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与して、糖尿病を処置する必要のある患者における糖尿病を処置することを含む、該患者における糖尿病を処置するための方法。
- 前記糖尿病が1型糖尿病である、請求項59に記載の方法。
- 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項59に記載の方法。
- 前記糖尿病が妊娠糖尿病である、請求項59に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜20、22〜40、および42〜57のいずれか1項に記載の化合物または請求項21、41、もしくは58のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与して、肥満または過体重を処置する必要のある患者における肥満または過体重を処置することを含む、該患者における肥満または過体重を処置するための方法。
- 肥満を処置するための請求項63に記載の方法。
- 過体重を処置するための請求項63に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜20、22〜40、および42〜57のいずれか1項に記載の化合物または請求項21、41、もしくは58のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与して、体重を減少させる必要のある患者における体重を減少させることを含む、該患者における体重を減少させるための方法。
- 治療有効量の請求項1〜20、22〜40、および42〜57のいずれか1項に記載の化合物または請求項21、41、もしくは58のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与して、インスリン抵抗性または食後高血糖を処置する必要のある患者におけるインスリン抵抗性または食後高血糖を処置することを含む、該患者におけるインスリン抵抗性または食後高血糖を処置するための方法。
- 治療有効量の請求項1〜20、22〜40、および42〜57のいずれか1項に記載の化合物または請求項21、41、もしくは58のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与して、HBA1cまたは血漿グルコースを低下させる必要のある患者におけるHBA1cまたは血漿グルコースを低下させることを含む、該患者におけるHBA1cまたは血漿グルコースを低下させるための方法。
- 治療有効量の請求項1〜20、22〜40、および42〜57のいずれか1項に記載の化合物または請求項21、41、もしくは58のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与して、心血管疾患を処置する必要のある患者における心血管疾患を処置することを含む、該患者における心血管疾患を処置するための方法。
- 前記心血管疾患が、心疾患、うっ血性心不全、高血圧症、末梢血管疾患、狭心症、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、高トリグリセリド血症、または高コレステロール血症である、請求項69に記載の方法。
- 置換ベンズアミド含有化合物の固相合成方法であって、
a)遊離アミンを有する樹脂結合試薬を1つの側鎖代用部分、1つの遊離カルボン酸、および1つのニトロ部分を有する置換フェニルと反応させ、それにより樹脂結合置換ベンズアミジルを形成すること、ならびに
b)該ニトロ部分を還元して遊離アミンを形成し、それにより遊離アミンを有する樹脂結合置換ベンズアミジルを形成すること
を含む方法。 - c)工程a)〜工程b)を反復して、1以上の追加的な置換フェニル部分を前記樹脂結合置換ベンズアミジルに付加し、それにより遊離アミンを有する伸長した樹脂結合置換ベンズアミジルを形成すること
をさらに含む、請求項71に記載の方法。 - d)遊離アミンを有する前記樹脂結合置換ベンズアミジルを追加的なアミノ酸と反応させ、それにより置換ベンズアミド含有化合物を形成すること
をさらに含む、請求項71に記載の方法。 - d)遊離アミンを有する前記伸長した樹脂結合置換ベンズアミジルを追加的なアミノ酸と反応させ、それにより置換ベンズアミド含有化合物を形成すること
をさらに含む、請求項72に記載の方法。 - 前記樹脂結合試薬が、該樹脂に結合した遊離アミン部分である、請求項71に記載の方法。
- 前記樹脂結合試薬がペプチドを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記側鎖代用部分が各場合において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、置換もしくは非置換カルボキサミド、カルバモイル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換イミノ、置換もしくは非置換尿素、ニトロ、ニトロソ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換アルケニルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキルオキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルケニルチオ、置換もしくは非置換シクロアルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロアルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換アリールチオ、置換もしくは非置換ヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルケニルスルホニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールスルホニルである、請求項71〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 置換ベンズアミド含有化合物の固相合成方法であって、
a)遊離アミンを有する樹脂結合試薬を複数の側鎖代用部分、1つの遊離カルボン酸、および1つのニトロ部分を有する置換ポリベンズアミド試薬と反応させ、それにより樹脂結合置換ポリベンズアミジルを形成すること、ならびに
b)該ニトロ部分を還元して遊離アミンを形成し、それにより遊離アミンを有する樹脂結合置換ポリベンズアミジルを形成すること
を含む方法。 - c)工程a)〜工程b)を反復して1以上の追加的な置換ポリベンズアミド部分を前記樹脂結合ポリベンズアミジルに付加し、それにより遊離アミンを有する伸長した樹脂結合置換ポリベンズアミジルを形成すること
をさらに含む、請求項78に記載の方法。 - d)遊離アミンを有する前記樹脂結合置換ポリベンズアミジルを追加的なアミノ酸と反応させ、それにより置換ベンズアミド含有化合物を形成すること
をさらに含む、請求項79に記載の方法。 - d)遊離アミンを有する前記伸長した樹脂結合置換ベンズアミジルを追加的なアミノ酸と反応させ、それにより置換ベンズアミド含有化合物を形成すること
をさらに含む、請求項79に記載の方法。 - 前記複数の側鎖代用部分の各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、置換もしくは非置換カルボキサミド、カルバモイル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換イミノ、置換もしくは非置換尿素、ニトロ、ニトロソ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換アルケニルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキルオキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルケニルチオ、置換もしくは非置換シクロアルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロアルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換アリールチオ、置換もしくは非置換ヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルケニルスルホニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールスルホニルである、請求項78〜81のいずれか1項に記載の方法。
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