JP6373270B2 - 二重glp1/グルカゴンアゴニストとしてのエキセンディン−4誘導体 - Google Patents
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Description
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS−NH2
として示される。
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−NH2
として示される。
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−)EFIAWLVRGRG−OH
として示される。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT−OH
中に示される。
R1−Z−R2 (I)
を有するペプチド性化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Zは、式(II)
His−X2−X3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−X14−X15−X16−X17−X18−Ala−X20−X21−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−X28−X29−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−X35−Pro−Pro−Pro−X39−X40
(II)
を有するペプチド部分であり、
X2は、Ser、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3は、Gln、Hisおよびα−アミノ官能化Glnから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、Glnは、α−NH2基のHが(C1〜C4)−アルキルによって置換されているという点で官能化されていてもよく、
X14は、−NH2基を有する側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5、−C(O)O−R5、−C(O)NH−R5、−S(O)2−R5またはR5、好ましくは−C(O)−R5によって官能化されており、ここで、R5は、最大50または最大100の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、N、O、Sおよび/またはPから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、Ser、GluおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、Arg、Glu、Gln、Leu、AibおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、Arg、AlaおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、Arg、Lys、His、GluおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、Asp、LeuおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、Glu、AlaおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Gly、Ala、D−AlaおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35は、Ala、Glu、ArgおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X39は、Serを表すかまたは存在せず、
X40は、存在しないかまたは−NH2基を有する側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5、−C(O)O−R5、−C(O)NH−R5、−S(O)2−R5またはR5、好ましくは−C(O)−R5によって場合により官能化され、ここで、R5は、最大50または最大100の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、N、O、Sおよび/またはPから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
R1は、該ペプチド性化合物のN末端基を表し、NH2およびモノ官能化NH2またはビス官能化NH2から選択され、
R2は、ペプチド性化合物のC末端基を表し、
(i)OHまたは官能化OH、および
(ii)NH2またはモノ官能化NH2もしくはビス官能化NH2
から選択される。
大50または最大100の炭素原子ならびに場合によりハロゲン、N、O、Sおよび/またはPから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよい。
ノイルアミノ−ブチリル(γE−x77)、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−ノナデカ−10−エノイルアミノ)−ブチリル(γE−x79)、(S)−4−カルボキシ−4−(4−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル(γE−x80)、(S)−4−カルボキシ−4−[(4’−オクチルオキシ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリル(γE−x81)、(S)−4−カルボキシ−4−(12−フェニル−ドデカノイルアミノ)−ブチリル(γE−x82)、(S)−4−カルボキシ−4−イコサノイルアミノ−ブチリル(γE−x95)、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル(γE−γE−x53)、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル(γE−γE−x70)、および3−(3−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル(β−Ala−β−Ala−x70)からなる群から選択される。
シルオキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−ヘキサノイル(Phospho1)、ヘキサデカノイル(x53)、(S)−4−カルボキシ−4−(15−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ)−ブチリル(x52)、(S)−4−カルボキシ−4−{3−[3−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ブチリル(γE−x59)、(S)−4−カルボキシ−4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル(γE−x60)、(S)−4−カルボキシ−4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルアミノ)−ブチリル(γE−x61)、(S)−4−カルボキシ−4−[6−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−ヘキサノイルアミノ]−ブチリル(γE−x64)、(S)−4−カルボキシ−4−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−ブチリル(γE−x65)、(S)−4−カルボキシ−4−テトラデカノイルアミノ−ブチリル(γE−x69)、(S)−4−(11−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ)−4−カルボキシ−ブチリル(γE−x72)、(S)−4−カルボキシ−4−[11−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル)−ウンデカノイルアミノ]−ブチリル(γE−x73)、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−オクタデカ−9−エノイルアミノ)−ブチリル(γE−x74)、(S)−4−カルボキシ−4−(4−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル(γE−x75)、(S)−4−カルボキシ−4−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル(γE−x76)、(S)−4−カルボキシ−4−ドコサノイルアミノ−ブチリル(γE−x77)、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−ノナデカ−10−エノイルアミノ)−ブチリル(γE−x79)、(S)−4−カルボキシ−4−(4−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル(γE−x80)、(S)−4−カルボキシ−4−[(4’−オクチルオキシ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリル(γE−x81)、(S)−4−カルボキシ−4−(12−フェニル−ドデカノイルアミノ)−ブチリル(γE−x82)、(S)−4−カルボキシ−4−イコサノイルアミノ−ブチリル(γE−x95)、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル(γE−γE−x53)、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル(γE−γE−x70)、および3−(3−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル(β−Ala−β−Ala−x70)からなる群から選択される。
R1はNH2であり、
R2はNH2であり、または
R1およびR2はNH2である。
X2は、Ser、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3は、Gln、Hisおよびα−アミノ官能化Glnから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、Glnは、α−NH2基のHが(C1〜C4)−アルキルによって置換されているという点で官能化されていてもよく、
X14は、Lys、Orn、DabおよびDapから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化されており、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、Ser、LysおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、Arg、Glu、Gln、LeuおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、Arg、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、Asp、LeuおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、Glu、AspおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Gly、Ala、D−AlaおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35は、AlaまたはGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X39は、Serであるかまたは存在せず、
X40は、存在しないかまたはLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化され得、
−C(O)−R5は上に規定されるとおりである。
X2は、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3はGlnを表し、
X14は、LysおよびOrnから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化されており、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、Arg、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、Arg、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、Asp、LeuおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Asn、Arg、Lys、Aib、SerおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Gly、AlaまたはThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35はAlaを表し、
X39は、Serであるかまたは存在せず、
X40は、存在しないかまたはLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化され得、
−C(O)−R5は、上に規定されるとおりである。
X20は、Gln、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表す。
X2は、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、3−(3−オクタデカノイルアミノ−プロピオニル−アミノ)−プロピオニル−、4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、4−((Z)−オクタデカ−9−エノイルアミノ)−ブチリル−、ヘキサデカノイル−、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−オクタデカ−9−エノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(4−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−ノナデカ−10−エノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(4−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−[(4’−オクチルオキシ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(12−フェニル−ドデカノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−および(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち1つによって官能化されており、
X15はGluを表し、
X16はSerを表し、
X17はArg、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18はAlaを表し、
X20はGlnを表し、
X21はAspを表し、
X28はAlaを表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2はAibを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−および(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており;
X15は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18はAlaを表し、
X20は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28はAlaを表し、
X29は、GlyおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2は、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化され;
X15はAspを表し、
X16はSerを表し、
X17はArgを表し、
X18はArgを表し、
X20はGlnを表し、
X21はAspを表し、
X28はAlaを表し、
X29は、GlyおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2はD−Serを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に、(S)−4−カルボキシ−4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−テトラデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、2−((S)−4−カルボキシ−4−{3−[3−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、2−{(S)−4−カルボキシ−4−[6−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−ヘキサノイルアミノ]−ブチリル−、2−[(S)−4−カルボキシ−4−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−ブチリル−、2−[(S)−4−(11−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ)−4−カルボキシ−ブチリル−、2−{(S)−4−カルボキシ−4−[11−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル)−ウンデカノイルアミノ]−ブチリル−によって官能化され得、
X15はAspを表し、
X16はSerを表し、
X17はArgを表し、
X18はArgを表し、
X20はGlnを表し、
X21はAspを表し、
X28はAsnを表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2はD−Serを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており;
X15は、GluまたはAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16はSerを表し、
X17はArgを表し、
X18はArgを表し、
X20はGlnを表し、
X21はAspを表し、
X28は、Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Gly、Ala、D−AlaおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35は、Ala、Glu、ArgおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2はD−Serを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており;
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、Arg、Glu、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、Arg、LysおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、AlaおよびAsnから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2はD−Serを表し、
X3はGlnを表し、
X14はOrnまたはDabを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており;
X15はGluを表し、
X16はSerを表し、
X17はArgを表し、
X18はArgを表し、
X20はGlnを表し、
X21はAspを表し、
X28はAlaを表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2はD−Serを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており;
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16はSerを表し、
X17は、ArgおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20はGlnを表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、AlaおよびAsnから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39は、Serを表すかまたは存在せず、
X40は、存在しないかまたはLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−によって場合により官能化されており、
R2は、NH2、非置換であるか、またはOHによって一置換されているか、またはF、N[(C1〜C6)アルキル]2、NH(CH2−CH2−O)1〜24−(C1〜C4)アルキル−COOH、NH−ピロリジン(N−ピロリジン−1−イル−アミド)、NH−ベンジル(N−ベンジル−アミド)もしくはN−モルホリン(1−モルホリン−4−イル)によって、特にNH2、NH−CH2−CH3、NH−(CH2)2−CH3、NH−C(CH3)3、NH−CH2−CF3、NH−(CH2)12−OH、NH−(CH2)13−CH3、NH−(CH2)14−CH3、NH−(CH2)15−CH3、NH−(CH2)17−CH3、NH(CH2−CH2−O)4−CH2−CH2−COOH、NH(CH2−CH2−O)24−CH2−CH2−COOH、NH−N(CH2)4、NH−CH2−C6H5、N(CH2−CH2)2Oによって3重置換された、NH(C1〜C18)アルキルである。
X2は、Ser、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3は、Gln、His、AsnおよびNα−メチル化Gln[Gln(α−NHCH3)]から選択されるアミノ酸残基を表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており;
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、ArgおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、ArgおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、AlaおよびAsnから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2はSer、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3はGln、HisおよびNα−メチル化Gln[Gln(α−NHCH3)]から選択されるアミノ酸残基を表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており;
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17はArgを表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、GlnおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、AlaおよびAsnから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2は、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3は、GlnおよびHisから選択されるアミノ酸残基を表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリルまたは(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており;
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16はGluを表し、
X17はGluを表し、
X18はAlaを表し、
X20は、ArgおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21はLeuを表し、
X28はAlaを表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
X2は、AibおよびD−Serから選択されるアミノ酸残基を表し;
X3は、GlnおよびHisから選択されるアミノ酸残基を表し;
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、3−(3−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル−、3−(3−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル−、(S)−4−カルボキシ−4−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−および4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち1つによって官能化されており、
X15は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し;
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し;
X17は、Arg、Glu、Lys、AibおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し;、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し;
X20は、Gln、AibおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し;
X21は、Asp、GluおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し;
X28は、Asn、Ser、Aib、AlaおよびArgから選択されるアミノ酸残基を表し;
X29は、Gly、Thr、AlaおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し;
X35はAlaを表し;
X39はSerを表し、
X40は存在しない。
X2は、AibおよびD−Serから選択されるアミノ酸残基を表し;
X3はGlnを表し;
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイル−アミノ−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイルから選択される基のうち1つによって官能化されており;
X15はGluを表し;
X16はSerを表し;
X17は、Arg、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し;
X18はAlaを表し;
X20はGlnを表し;
X21はAspを表し;
X28はAlaを表し;
X29はGlyを表し;
X35はAlaを表し;
X39はSerを表し、
X40は存在しない。
X2はAibを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、特に(S)−4−カルボキシ−4−ヘニコサノイルアミノ−ブチリル−および(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており;
X15はAspを表し、
X16は、LysおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、ArgおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、AlaおよびArgから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28はAlaを表し、
X29は、GlyおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない。
R1−Z−R2 (I)
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Zは、式(IIa)
H−dSer−Q−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−K(γE−x53)−D−S−K−A−Aib−Q−D−F−I−E−W−L−K−A−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2 (IIa)
を有するペプチド部分である。
R1−Z−R2 (I)
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Zは、式(IIb)
H−dSer−Q−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−K(γE−x53)−D−S−K−A−S−Q−D−F−I−E−W−L−K−A−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2 (IIb)
を有するペプチド部分である。
R1−Z−R2 (I)
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Zは、式(IIc)
H−dSer−Q−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−K(γE−x53)−D−S−K−A−L−Q−D−F−I−E−W−L−K−A−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2 (IIc)
を有するペプチド部分である。
R1−Z−R2 (I)
を有するペプチド性化合物を提供し、式中、
Zは、式(IId)
H−dSer−Q−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−K(γE−x53)−D−S−K−A−A−Q−D−F−I−E−W−K−K−A−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2 (IId)
を有するペプチド部分である。
本発明のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸については従来の1文字コードおよび3文字コード、ならびに他のアミノ酸については一般に受容された3文字コード、例えばAib(α−アミノイソ酪酸)、Orn(オルニチン)、Dab(2,4−ジアミノ酪酸)、Dap(2,3−ジアミノプロピオン酸)、Nle(ノルロイシン)、GABA(γ−アミノ酪酸)またはAhx(ε−アミノヘキサン酸)を含む。
当業者は、本発明に記載されるペプチドを製造するための種々の異なる方法を知っている。これらの方法には、合成アプローチおよび組換え遺伝子発現が含まれるがこれらに限定されない。従って、これらのペプチドを製造する1つの方法は、溶液中または固体支持体上での合成、ならびに引き続く単離および精製である。ペプチドを製造する異なる方法は、このペプチドをコードするDNA配列が導入された宿主細胞における遺伝子発現である。代替的に、この遺伝子発現は、細胞系を利用することなしに達成され得る。上記の方法は、任意の方法で組み合わせることもできる。
本明細書で使用する場合、用語「効力」または「in vitro効力」は、細胞ベースのアッセイにおける、GLP−1またはグルカゴンに対する受容体を活性化する化合物の能力についての測定である。数値的に、効力は、「EC50値」として表され、この「EC50値」は、用量反応実験において応答(例えば、細胞内cAMPの形成)の最大半量増加を誘導する、化合物の有効濃度である。
一態様によれば、本発明の化合物は、医薬、特にヒト医薬における使用のためのものである。
用語「医薬組成物」は、混合された場合に適合性である、投与され得る成分を含む、混合物を示す。医薬組成物は、1種またはそれ以上の医薬品薬物を含み得る。さらに、この医薬組成物は、それらが活性成分とみなされようと不活性成分とみなされようと、担体、緩衝液、酸性化剤、アルカリ化剤、溶媒、アジュバント、浸透圧調整剤、軟化剤、増量剤、防腐剤、物理的および化学的安定剤、例えば、界面活性剤、抗酸化剤および他の構成要素を含み得る。医薬組成物を調製する際の当業者にとってのガイダンスは、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、(第20版)編 A.R.Gennaro A.R.、2000、Lippencott Williams & WilkinsおよびR.C.Roweら(編)、Handbook of Pharmaceutical Excipients、PhP、2013年5月の更新中に見出すことができる。
本発明の化合物、GLP−1受容体およびグルカゴン受容体に対する二重アゴニストは、他の薬理学的に活性な化合、例えば、Rote Liste 2012中および/またはRote Liste 2013中で言及される全ての薬物、例えば、Rote Liste 2012、第12章中および/またはRote Liste 2013、第12章中で言及される全ての抗糖尿病剤、Rote Liste 2012、第1章中および/またはRote Liste 2013、第1章中で言及される全ての体重低減剤もしくは食欲抑制剤、Rote Liste 2012、第58章中および/またはRote Liste 2013、第58章中で言及される全ての脂質低下剤、Rote Liste 2012中および/またはRote Liste 2013中で言及される全ての降圧剤および腎保護剤、またはRote Liste 2012、第36章中および/またはRote Liste 2013、第36章中で言及される全ての利尿剤と、広く組み合わされ得る。
インスリンおよびインスリン誘導体、例えば:グラルギン/Lantus(登録商標)、270〜330U/mLのインスリングラルギン(欧州特許出願公開第2387989号)、300U/mLのインスリングラルギン(欧州特許出願公開第2387989号)、グルリジン/Apidra(登録商標)、デテミル/Levemir(登録商標)、リスプロ/Humalog(登録商標)/Liprolog(登録商標)、デグルデク/デグルデクプラス、アスパルト、基礎インスリンおよびアナログ(例えば、LY−2605541、LY2963016、NN1436)、PEG化インスリンリスプロ、Humulin(登録商標)、リンジェタ(Linjeta)、SuliXen(登録商標)、NN1045、インスリンプラスシムリン、PE0139、速効性および短時間作用性インスリン(例えば、リンジェタ、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC−002)ヒドロゲル、経口、吸入可能な、経皮および舌下インスリン(例えば、Exubera(登録商標)、Nasulin(登録商標)、アフレッザ、トレゴピル(Tregopil)、TPM 02、カプスリン(Capsulin)、Oral−lyn(登録商標)、Cobalamin(登録商標)経口インスリン、ORMD−0801、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab、オシャジ(Oshadi)経口インスリン)。さらに、二機能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合されたインスリン誘導体もまた含まれる。
使用される略語は以下の通りである:
ivDde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)3−メチル−ブチル
Dde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−エチル
TFA:トリフルオロ酢酸
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−tris−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMF ジメチルホルムアミド
EDT エタンジチオール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Fmoc フルオレニルオキシカルボニル
PEG ポリエチレングリコール
HTRF ホモジニアス時間分解蛍光測定
BSA ウシ血清アルブミン
FBS 胎仔ウシ血清
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
PBS リン酸緩衝食塩水
HEPES 2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
材料:
0.3〜0.4mmol/gの範囲のローディングを有する異なるRink−Amide樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂、Merck Biosciences;4−[(2,4−ジメトキシフェニル)(Fmoc−アミノ)メチル]フェノキシアセトアミドメチル樹脂、Agilent Technologies)を、ペプチドアミドの合成に使用した。供給業者は、Merck BiosciencesおよびAgilent Technologiesであった。同じ供給業者から、最大1.4mmol/gのローディングの2−クロロ−トリチル−クロリドポリスチレン樹脂を購入し、ペプチド酸の合成に使用した。
粗製ペプチドを、Akta Purifier SystemまたはJasco semiprep HPLC Systemのいずれかで精製した。異なるサイズのおよび異なる流速を用いる分取RP−C18−HPLCカラムを、精製される粗製ペプチドの量に依存して使用した。アセトニトリル+0.1%TFA(B)および水+0.1%TFA(A)を、溶出剤として使用した。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥して、精製された生成物を得た。
ペプチドバッチの溶解度および安定性の試験の前に、その含量を決定した。従って、2つのパラメータ、その純度(HPLC−UV)およびバッチの塩ロードの量(イオンクロマトグラフィー)を調査した。合成されたペプチドは、主にトリフルオロ酢酸アニオンを含むので、アニオンクロマトグラフィーのみを実施した。
%残存ペプチド=[(ピーク面積ペプチドt7)×100]/ピーク面積ペプチドt0
に従って、「%残存ペプチド」を得た。
%可溶性分解生成物={[(不純物のピーク面積合計t7)−(不純物のピーク面積合計t0)]×100}/ピーク面積ペプチドt0
に従って、t0におけるペプチドの開始量に対する百分率として与えた。
%沈殿物=100−([%残存ペプチド]+[%可溶性分解生成物])
に従って、ストレス条件に際して可溶性のままでなかったペプチドの量を反映する。
機器:Dionex ICS−2000、分取/カラム:Ion Pac AG−18 2×50mm(Dionex)/AS18 2×250mm(Dionex)、溶出剤:水性水酸化ナトリウム、フロー:0.38mL/分、勾配:0〜6分:22mM KOH、6〜12分:22〜28mM KOH、12〜15分:28〜50mM KOH、15〜20分:22mM、サプレッサー:ASRS 300 2mm、検出:伝導率。
機器:Agilent 1100、カラム:X−Bridge C18 3.5μm 2.1×150mm(Waters)、溶出剤:A:H20+500ppm TFA/B:メタノール、フロー:0.55mL/分、勾配:0〜5分:10〜60%B;5〜15分:60〜99%B;検出:214nm。
2つの受容体に対する化合物のアゴニズムを、ヒトGLP−1受容体またはグルカゴン受容体を安定に発現するHEK−293細胞株のcAMP応答を測定する機能的アッセイによって決定した。
マウスに、1mg/kgを皮下で投薬した(皮下)。これらのマウスを屠殺し、血液サンプルを、適用の0.25、1、2、4、8、16および24時間後に収集した。血漿サンプルを、液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)を介して、タンパク質沈殿後に分析した。PKパラメータおよび半減期を、WinonLin Version 5.2.1(ノンコンパートメントモデル)を使用して計算した。
20gと30gとの間の体重の雌性NMRIマウスを使用した。マウスを、少なくとも1週間にわたり収容条件に適応させた。
20gと30gとの間の体重の雌性NMRIマウスを使用した。マウスを、少なくとも1週間にわたり収容条件に適応させ、少なくとも1日間にわたり評価設備中に1匹ずつケージに入れ、その時に基礎データを同時に記録した。研究当日に、試験生成物を、消灯期(12時間の消灯)の寸前に皮下投与し、飼料消費の評価を、その直後に開始させた。評価は、22時間にわたる継続モニタリング(30分毎)を含んだ。数日間にわたるこの手順の反復が可能であった。22時間への評価の制限は、動物の再計量、飼料および水の再充填、ならびに手順間の薬物投与を可能にするための実務上の理由のためであった。結果は、22時間にわたって蓄積されたデータとして評価できた、または30分間の間隔へと微分できた。
雌性C57BL/6NCrlマウスを、水および高脂肪食への自由なアクセスと共に、12時間の明/暗サイクルで、特定病原体除去障壁設備中で、群で収容した。高脂肪食で10カ月間の後、各群が類似の平均体重を有するように、処置群(n=8)にマウスを層別した。
雌性BKS.Cg−m+/+Leprdb/J(db/db)およびBKS.Cg−m+/+Leprdb/+(痩せコントロール)マウスを、9〜10週齢でCharles River Laboratories、Germanyから得た。これらの動物を、水およびげっ歯類標準固形飼料への自由なアクセスと共に、12時間の明/暗サイクルで、特定病原体除去障壁設備中で、群で収容した。1週間の順応後、血液サンプルを、麻酔なしに尾部から引き出し、血中グルコース(方法:d−グルコースヘキソキナーゼ、溶血血液、AU640 Beckman Coulter)およびHbA1cレベル(方法:溶血血液、Cobas6000 c501、Roche Diagnostics、Germany)を決定した。
配列番号4の合成
固相合成を、Novabiochem Rink−Amide樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.34mmol/gのローディング上で実施した。このFmoc合成戦略を、HBTU/DIPEA活性化と共に適用した。14位においてFmoc−Lys(ivDde)−OHを、1位においてBoc−His(Boc)−OHを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ivDde基を、改変された文献手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.39、(1998)、1603)に従って、DMF中4%のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Palm−Glu(γOSu)−OtBuを、遊離したアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Kingカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(共に0.1%TFAを有する緩衝液)を使用して、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)上での分取HPLCを介して精製した。
配列番号5の合成
固相合成を、Novabiochem Rink−Amide樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.34mmol/gのローディング上で実施した。このFmoc合成戦略を、HBTU/DIPEA活性化と共に適用した。14位においてFmoc−Lys(ivDde)−OHを、1位においてBoc−His(Boc)−OHを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ivDde基を、改変された文献手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.39、(1998)、1603)に従って、DMF中4%のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Palm(γOSu)を、遊離したアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Kingカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(共に0.1%TFAを有する緩衝液)を使用して、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)上での分取HPLCを介して精製した。
配列番号6の合成
固相合成を、Novabiochem Rink−Amide樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.34mmol/gのローディング上で実施した。このFmoc合成戦略を、HBTU/DIPEA活性化と共に適用した。14位および40位においてFmoc−Lys(ivDde)−OHを、1位においてBoc−His(Boc)−OHを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ivDde基を、改変された文献手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.39、(1998)、1603)に従って、DMF中4%のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Palm−Glu(γOSu)−OtBuを、遊離したアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Kingカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(共に0.1%TFAを有する緩衝液)を使用して、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)上での分取HPLCを介して精製した。
配列番号7の合成
固相合成を、Novabiochem Rink−Amide樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.34mmol/gのローディング上で実施した。このFmoc合成戦略を、HBTU/DIPEA活性化と共に適用した。14位においてFmoc−Lys(ivDde)−OHを、1位においてBoc−His(Boc)−OHを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ivDde基を、改変された文献手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.39、(1998)、1603)に従って、DMF中4%のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Fmoc−GABAを、カップリング試薬HBTU/DIPEAとその後のDMF中20%のピペリジンによるFmoc脱保護とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。最後に、パルミチン酸を、HBTU/DIPEAを使用して、GABAのアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Kingカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(共に0.1%TFAを有する緩衝液)を使用して、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)上での分取HPLCを介して精製した。
配列番号8の合成
固相合成を、Agilent Technologies Rink−Amide樹脂(4−[(2,4−ジメトキシフェニル)(Fmoc−アミノ)メチル]フェノキシアセトアミドメチル樹脂)、75〜150μm、0.38mmol/gのローディング上で実施した。このFmoc合成戦略を、HBTU/DIPEA活性化と共に適用した。14位においてFmoc−Lys(ivDde)−OHを、1位においてBoc−His(Boc)−OHを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ivDde基を、改変された文献手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.39、(1998)、1603)に従って、DMF中4%のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Fmoc−Glu−OtBuを、活性化のためのHBTU/DIPEAとその後のDMF中20%のピペリジンによるFmoc基の除去とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。ステアリン酸を、HBTU/DIPEAによる活性化後に、生じたアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Kingカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(共に0.1%TFAを有する緩衝液)を使用して、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)上での分取HPLCを介して精製した。
配列番号9の合成
固相合成を、Agilent Technologies Rink−Amide樹脂(4−[(2,4−ジメトキシフェニル)(Fmoc−アミノ)メチル]フェノキシアセトアミドメチル樹脂)、75〜150μm、0.38mmol/gのローディング上で実施した。このFmoc合成戦略を、HBTU/DIPEA活性化と共に適用した。14位においてFmoc−Lys(ivDde)−OHを、1位においてBoc−His(Boc)−OHを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ivDde基を、改変された文献手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.39、(1998)、1603)に従って、DMF中4%のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Fmoc−Glu−OtBuを、活性化のためのHBTU/DIPEAとその後のDMF中20%のピペリジンによるFmoc基の除去とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。4−ドデシルオキシ安息香酸を、HBTU/DIPEAによる活性化後に、生じたアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Kingカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(共に0.1%TFAを有する緩衝液)を使用して、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)上での分取HPLCを介して精製した。
配列番号10の合成
固相合成を、Agilent Technologies Cl−Trt−Cl樹脂(ジビニルベンゼンで架橋された2,α−ジクロロベンズヒドリル−ポリスチレン)、75〜150μm、1.4mmol/gのローディング上で実施した。Fmoc−Ser−OAllylを、文献(S.Ficht、R.J.Payne、R.T.Guy、C.−H.Wong、Chem.Eur.J.14、2008、3620〜3629)に従って合成し、ジクロロメタン中のDIPEAを使用して、側鎖ヒドロキシル官能基を介してCl−Trt−Cl樹脂にカップリングした。このFmoc合成戦略を、HBTU/DIPEA活性化と共に適用した。14位においてFmoc−Lys(ivDde)−OHを、1位においてBoc−His(Boc)−OHを、この固相合成プロトコルにおいて使用した。ivDde基を、改変された文献手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.39、(1998)、1603)に従って、DMF中4%のヒドラジン水和物を使用して、樹脂上でペプチドから切断した。その後、Fmoc−Glu−OtBuを、活性化のためのHBTU/DIPEAとその後のDMF中20%のピペリジンによるFmoc基の除去とを使用して、遊離アミノ基にカップリングした。パルミチン酸を、HBTU/DIPEAによる活性化後に、生じたアミノ基にカップリングした。アリル−エステル基を、文献(S.Ficht、R.J.Payne、R.T.Guy、C.−H.Wong、Chem.Eur.J.14、2008、3620〜3629)に記載された手順と、その後のDMF中のHOBt/DICによるC末端の活性化およびn−プロピルアミンの添加とを使用することによって、除去した。ペプチドを、Kingカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)によって樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(共に0.1%TFAを有する緩衝液)を使用して、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)上での分取HPLCを介して精製した。
化学的安定性および溶解度
ペプチド性化合物の溶解度および化学的安定性を、方法に記載されるように評価した。結果を表4に示す。
GLP−1およびグルカゴン受容体に関するin vitroデータ
GLP−1およびグルカゴン受容体におけるペプチド性化合物の効力を、方法に記載されるように、ヒトグルカゴン受容体(hGlucagon R)を発現する細胞またはヒトGLP−1受容体(hGLP−1 R)を発現する細胞を、漸増する濃度の列挙した化合物に曝露させ、形成されたcAMPを測定することによって決定した。
薬物動態試験
薬物動態プロファイルを、方法に記載されるように決定した。計算されたT1/2およびcmax値を表6に示す。
雌性NMRIマウスにおける胃排出および腸通過に対する配列番号97の効果
平均体重25〜30gの雌性NMRIマウスは、着色ボーラスの投与の30分前に、0.02mg/kgの配列番号97、参照化合物としてのリラグルチド(配列番号195)、またはリン酸緩衝食塩水(ビヒクルコントロール)を皮下で受けた。30分後、胃の内容物および腸通過の評価を行った(図1a、b)。
雌性NMRIマウスにおける22時間の食物摂取に対する配列番号97の効果
平均体重25〜30gの飼育した雌性NMRIマウスに、摂食モニタリングの開始直前に、0.01mg/kgまたは0.1mg/kgの配列番号97またはリン酸緩衝食塩水(ビヒクルコントロール)を皮下投与した(時間=0時間)。消灯期(暗期)は、4時間後に開始した。
雌性食餌誘発性肥満(DIO)C57BL/6NCrlマウス(高脂肪食で10カ月間)における血中グルコースおよび体重に対する、皮下処置後の配列番号97の急性および亜慢性効果
1)グルコースプロファイル
血中グルコースベースラインレベルを決定するための血液サンプリングの後に、飼育した食餌誘発性肥満雌性C57BL/6NCrlマウスに、3、10もしくは100μg/kgの配列番号97またはリン酸塩緩衝溶液(標準食または高脂肪食に対するビヒクルコントロール)を皮下投与した。予め規定された時点で、追加の血液サンプルを採取し、24時間にわたって、血中グルコースを測定し、血中グルコースプロファイルを生成した。
雌性肥満C57BL/6NCrlマウスを、明期(12時間の点灯)の開始時に、3、10もしくは100μg/kgの配列番号97またはビヒクルで、4週間にわたり、午前中に1日1回皮下処置した。体重を毎日記録し、体脂肪含量を、処置の開始前および4週間の処置後に決定した。
雌性レプチン受容体欠損糖尿病db/dbマウスにおける血中グルコースおよびHbA1cに対する、皮下処置後の配列番号97の急性および亜慢性効果
1.グルコースプロファイル
血中グルコースベースラインレベルを決定するための血液サンプリングの後に、飼育した糖尿病雌性db/dbマウスに、3、10もしくは100μg/kgの配列番号97またはリン酸塩緩衝溶液(ビヒクル処置db/dbコントロール)を皮下投与した。予め規定された時点で、追加の血液サンプルを採取し、24時間にわたって、血中グルコースを測定し、血中グルコースプロファイルを生成した。
雌性糖尿病マウスを、3、10もしくは100μg/kgの配列番号97またはビヒクルで、4週間にわたって1日1回皮下処置した。血中グルコースおよびHbA1cを、処置の開始前および4週間の処置後の研究の最後に決定した。
比較試験
14位において官能化アミノ酸を含む本発明のエキセンディン−4誘導体の選択を、この14位に「非官能化」アミノ酸を有する対応する化合物に対して試験してきた。参照ペア化合物ならびにGLP−1およびグルカゴン受容体における対応するEC50値(pMで示される)を表8に示す。示されるように、本発明のエキセンディン−4誘導体は、14位において「非官能化」アミノ酸を有する化合物と比較して、優れた活性を示す。
雄性食餌誘発性肥満(DIO)C57BL/6NCrlマウスにおける体重に対する、皮下処置後の配列番号24の急性および慢性効果
体重
雄性肥満C57BL/6NCrlマウスを、0.5、1.5、5もしくは15μg/kgの配列番号24またはビヒクルで、3週間にわたり、1日2回皮下処置した。体重を毎日記録し、体脂肪含量を、処置の開始前および3週間の処置後に決定した。
雌性レプチン受容体欠損糖尿病db/dbマウスにおける血中グルコースおよびHbA1cに対する、皮下処置後の配列番号24の急性および慢性効果
1.グルコースプロファイル
血中グルコースベースラインレベルを決定するための血液サンプリングの後に、飼育した糖尿病雌性db/dbマウスに、50μg/kgの配列番号24またはリン酸塩緩衝溶液(ビヒクル処置db/dbコントロール)を1日2回皮下投与した。予め規定された時点で、追加の血液サンプルを採取し、24時間にわたって、血中グルコースを測定し、血中グルコースプロファイルを生成した。
雌性糖尿病マウスを、50μg/kgの配列番号24またはビヒクルで、4週間にわたって1日2回皮下処置した。血中グルコースおよびHbA1cを、処置の開始前および4週間の処置後の研究の最後に決定した。
p<0.001、2−W−ANOVA−RM、事後Dunnett検定;図12、平均±SEM)。
Claims (34)
- 式(I):
R1−Z−R2 (I)
を有するペプチド性化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Zは、式(II)
His−X2−X3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−X14−X15−X16−X17−X18−Ala−X20−X21−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−X28−X29−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−X35−Pro−Pro−Pro−X39−X40
(II)
を有するペプチド部分であり、
X2は、Ser、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3は、Gln、Hisおよびα−アミノ官能化Glnから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、Glnは、α−NH2基のHが(C1〜C4)−アルキルによって置換され
ているという点で官能化されていてもよく、
X14は、Lys、Orn、DabおよびDapから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化されており、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、Ser、LysおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、Arg、Glu、Gln、LeuおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、Arg、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、Asp、LeuおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、Glu、AspおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Gly、Ala、D−AlaおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35は、AlaおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X39は、Serであるかまたは存在せず、
X40は、存在しないかまたはLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)
−R5によって官能化され得、
R5は、非環状の直鎖もしくは分枝鎖の(C4〜C30)飽和もしくは不飽和炭化水素基、および/または環状の飽和、不飽和もしくは芳香族の基から選択される親油性部分であり、ここで、該親油性部分は、全ての立体異性形態の(β−Ala)1〜4、(γ−Glu)1〜4、(ε−Ahx)1〜4および(GABA)1〜4から選択されるリンカーによって−NH2側鎖基に結合されていてもよく;
R1は、該ペプチド性化合物のN末端基を表し、NH2およびモノ官能化NH2またはビ
ス官能化NH2から選択され、
R2は、該ペプチド性化合物のC末端基を表し、
(i)OHまたは官能化OH、および
(ii)NH2またはモノ官能化NH2もしくはビス官能化NH2、
から選択され、
該化合物は、二重GLP−1およびグルカゴン受容体アゴニストである、
前記ペプチド性化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - X14は、Lys、Orn、DabおよびDapから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化されており、
X40は、Lysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化され得、
−C(O)−R5は、
(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、4−((Z)−オクタデカ−9−エノイルアミノ)−ブチリル−、6−[(4,4−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−ヘキサノイル−、ヘキサデカノイル−、(S)−4−カルボキシ−4−(15−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−{3−[3−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−[6−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−ヘキサノイルアミノ]−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−((2S,3R,4S,5R)−5−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−テトラデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−(11−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ)−4−カルボキシ−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−[11−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル)−ウンデカノイルアミノ]−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−オクタデカ−9−エノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(4−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−ノナデカ−10−エノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(4−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−[(4’−オクチルオキシ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(12−フェニル−ドデカノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−イコサノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、3−(3−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル−、3−(3−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル−、3−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニル−、(S)−4−カルボキシ−4−[(R)−4−((3R,5S,7R,8R,9R,10S,12S,13R,14R,17R)−3,7,12−トリヒドロキシ−8,10,13−トリメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−ペンタノイルアミノ]−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−[(R)−4−((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)−3−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−ペンタノイルアミノ]−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((9S,10R)−9,10,16−トリヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ)−ブチリル−、テトラデカノイル−、11−カルボキシ−ウンデカノイル−、11−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイル、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−テトラデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、6−[ヒドロキシ−(ナフタレン−2−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−ヘキサノイル−、6−[ヒドロキシ−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ホスホリルオキシ]−ヘキサノイル−、4−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−4−オキソ−ブチリル−、4−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−4−オキソ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−2−{(S)−4−カルボキシ−2−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−2−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−2−{(S)−4−カルボキシ−2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリル、2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル−、2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[(S)−4−カルボキシ−4−(19−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリルアミノ)−ブチリル、2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(16−1H−テトラゾール−5−イル−ヘキサデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(16−カルボキシ−ヘキサデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{(S)−4−カルボキシ−4−[10−(4−カルボキシ−フェノキシ)−デカノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(7−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(11−カルボキシ−ウンデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(13−カルボキシ−トリデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(15−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル、および(S)−4−カルボキシ−4−{(S)−4−カルボキシ−4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(19−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−ブチリル
から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R1はNH2であり、
R2はNH2であり、または
R1およびR2はNH2である、
請求項1または2に記載の化合物。 - X14は、基−C(O)R5で官能化されているLysであり、ここで、R5は、請求項1または2に記載されるとおりである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - X14は、基−C(O)R5で官能化されているLysであり、ここで、R5は、−NH2側鎖基に直接結合された、または全ての立体異性形態のβ−Ala、γ−Glu、β−
Ala−β−Alaおよびγ−Glu−γ−Gluの群から選択されるリンカーによって
−NH2側鎖基に結合された親油性部分、非環状の直鎖または分枝鎖の(C12〜C22)飽
和炭化水素基を含む、
請求項1、3および4のいずれか1項に記載の化合物。 - X2は、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3はGlnを表し、
X14は、LysおよびOrnから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2
側鎖基は、−C(O)−R5によって官能化されており、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、Arg、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、Arg、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、Asp、LeuおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Asn、Arg、Lys、Aib、SerおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Gly、AlaおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35はAlaを表し、
X39は、Serであるかまたは存在せず、
X40は、存在しないかまたはLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、−C(O)
−R5によって官能化され得、
−C(O)−R5は、請求項1に規定されるとおりである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - X20は、Gln、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - X2は、D−SerおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、3−(3−オクタデカノイルアミ
ノ−プロピオニル−アミノ)−プロピオニル−、4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、4−((Z)−オクタデカ−9−エノイルアミノ)−ブチリル−、ヘキサデカノイル−、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−オクタデカ−9−エノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(4−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((Z)−ノナデカ−10−エノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(4−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−[(4’−オクチルオキシ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−(12−フェニル−ドデカノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−{3−[(R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−クロマン−6−イルオキシカルボニル]−プロピオニルアミノ}−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカ
ノイルアミノ−ブチリル−および(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち1つによって官能化されており、
X15はGluを表し、
X16はSerを表し、
X17は、Arg、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18はAlaを表し、
X20はGlnを表し、
X21はAspを表し、
X28はAlaを表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - X2はAibを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4
−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−または(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており;
X15は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18はAlaを表し、
X20は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28はAlaを表し、
X29は、GlyおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - X2はD−Serを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4
−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−またはヘキサデカノイル−によって官能化されており;
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸残基を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、Arg、GluおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、Gln、LysおよびAibから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、AlaおよびAsnから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29はGlyを表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - X2は、AibおよびD−Serから選択されるアミノ酸残基を表し;
X3は、GlnおよびHisから選択されるアミノ酸残基を表し;
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘ
キサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、3−(3−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル−、3−(3−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニル−、(S)−4−カルボキシ−4−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−および4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうち1つによって官能化されており、
X15は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し;
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し;
X17は、Arg、Gln、LysおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し;
X18は、ArgおよびAlaから選択されるアミノ酸残基を表し;
X20は、Gln、AibおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し;
X21は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し;
X28は、Asn、Ser、Aib、AlaおよびArgから選択されるアミノ酸残基を表し;
X29は、Gly、Thr、AlaおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し;
X35はAlaを表し;
X39はSerを表し、
X40は存在しない、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 14位における官能化Lysは、そのε−アミノ基において−C(O)−R5で官能化
されており、−C(O)−R5は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイル−ア
ミノ−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - X2は、AibおよびD−Serから選択されるアミノ酸残基を表し;
X3はGlnを表し;
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘ
キサデカノイル−アミノ−ブチリル、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイルから選択される基のうち1つによって官能化されており;
X15はGluを表し;
X16はSerを表し;
X17は、Arg、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し;
X18はAlaを表し;
X20はGlnを表し;
X21はAspを表し;
X28はAlaを表し;
X29はGlyを表し;
X35はAlaを表し;
X39はSerを表し、
X40は存在しない、
請求項12に記載の化合物。 - X2はAibを表し、
X3はGlnを表し、
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4
−ヘニコサノイルアミノ−ブチリル−または(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており;
X15はAspを表し、
X16は、LysおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X17は、ArgおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X18は、AlaおよびArgから選択されるアミノ酸残基を表し、
X20は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X21は、AspおよびLeuから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28はAlaを表し、
X29は、GlyおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し、
X35はAlaを表し、
X39はSerであり、
X40は存在しない、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 配列番号4〜10、16〜22、24〜81、84〜129、133〜164、166〜181の化合物またはその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物
- 配列番号4〜10、16〜22、24〜81、84〜129、133〜164、166〜181、196〜205、207〜223、226〜229の化合物またはその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 配列番号24の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号35の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号36の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号44の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号97の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 酸性pH値の25℃でpH4.5における高い溶解度を有し、前記pH値における溶解度は、少なくとも0.5mg/mlまたは少なくとも1.0mg/mlである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 生理学的pH値の25℃でpH7.4における高い溶解度を有し、前記pH値における溶解度は、少なくとも0.5mg/mlまたは少なくとも1.0mg/mlである、請求
項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - ヒト医薬における使用のための、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の医薬的に許容される担体と一緒になって、医薬組成物中に活性薬剤として存在する、請求項24に記載の使用のための化合物。
- インスリンおよびインスリン誘導体、GLP−1、GLP−1アナログおよびGLP−1受容体アゴニスト、ポリマー結合型GLP−1およびGLP−1アナログ、二重GLP1/GIPアゴニスト、PYY3−36もしくはそのアナログ、膵臓ポリペプチドもしくはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニスト、GIP受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ゼニン(Xenin)およびそのアナログ、DDP−IV阻害剤、SGLT2阻害剤、二重SGLT2/SGLT1阻害剤、ビグアナイド チアゾリジンジオン、二重PPARアゴニスト、スルホニルウレア、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンおよびアミリンアナログ、GPR119アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR120アゴニスト、GPR142アゴニスト、全身性もしくは低吸収性TGR5アゴニスト、サイクロセット(Cycloset)、11−ベータ−HSDの阻害剤、グルコキナーゼのアクチベータ、DGATの阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼの阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤、アルファ2−アンタゴニスト、CCR−2アンタゴニスト、グルコーストランスポーター−4のモジュレータ、ソマトスタチン受容体3アゴニスト、HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体1アゴニスト、PPAR−アルファ、ガンマもしくはアルファ/ガンマ)アゴニストもしくはモジュレータ、PPAR−デルタアゴニスト、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸結合物質、IBAT阻害剤、MTP阻害剤、PCSK9のモジュレータ、肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるLDL受容体上方調節剤、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレータ、PLA2阻害剤、ApoA−Iエンハンサー、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、オメガ−3脂肪酸およびその誘導体、シブトラミン、テソフェンシン、オルリスタット、CB−1受容体アンタゴニスト、MCH−1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、NPY5もしくはNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ−3−アゴニスト、レプチンもしくはレプチン模倣物、5HT2c受容体のアゴニスト、またはブプロピオン/ナルトレキソン(CONTRAVE)、ブプロピオン/ゾニサミド(EMPATIC)、ブプロピオン/フェンテルミンもしくはプラムリンチド/メトレレプチンの組合せ、QNEXA(フェンテルミン+トピラマート)、リパーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、H3アンタゴニスト、AgRP阻害剤、三重モノアミン取り込み阻害剤(ノルエピネフリンおよびアセチルコリン)、MetAP2阻害剤のような肥満の処置のための活性物質、カルシウムチャネルブロッカージルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体4の産生に対するアンチセンス、プロヒビチン標的化ペプチド−1、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、ECE阻害剤、利尿剤、ベータ−ブロッカー、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用昇圧剤、アルファ−2−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤のような高血圧、慢性心不全もしくはアテローム動脈硬化症に影響を与えるための薬物のシリーズから選択される少なくとも1種のさらなる治療的に活性な薬剤と一緒になった、請求項24または25に記載の使用のための化合物。
- GLP−1化合物および/またはインスリン性化合物および/または胃腸ペプチドであ
る少なくとも1種のさらなる治療的に活性な薬剤と一緒になった、請求項24または25に記載の使用のための化合物。 - インスリンまたはインスリン誘導体である少なくとも1種のさらなる治療的に活性な薬剤と一緒になった、請求項24または25に記載の使用のための化合物。
- 医薬組成物が、ペンの形態の非経口投与のためのものである、請求項24または25に記載の使用のための化合物。
- 医薬組成物が、単一用量の注射可能な形態の非経口投与のためのものである、請求項24または25に記載の使用のための化合物。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームおよび神経変性障害の処置もしくは予防のための、
請求項24〜30のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - 2型糖尿病における疾患進行を遅延もしくは予防するため、メタボリックシンドロームを処置するため、肥満を処置するためもしくは体重過多を予防するため、食物摂取を減少させるため、エネルギー消費を増加させるため、体重を低減させるため、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させるため;2型糖尿病からインスリン依存型糖尿病への進行を遅延させるため;食欲を調節するため;満腹を誘導するため;体重減少の成功後の体重再増加を予防するため;体重過多もしくは肥満に関連する疾患もしくは状態を処置するため;過食症を処置するため;気晴らし食いを処置するため;アテローム動脈硬化症、高血圧症、IGT、脂質異常症、冠動脈性心疾患、脂肪肝を処置するため、ベータ−ブロッカー中毒の処置のための、
請求項24〜30のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - 高血糖症、2型糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの処置もしくは予防のため、または体重を低減させるための、請求項24〜30のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 肥満および糖尿病の同時処置のための、請求項24〜30のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
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