JP2024521091A - 褐色脂肪生成を誘導する方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、糖尿病や肥満等の代謝疾患を処置する組成物及び方法を特徴とする。【選択図】図１
Description
関連出願を相互参照
本出願は、２０２１年３月２０日出願の米国仮出願第６３／１９１，２７１号の優先権を主張するものであり、全ての図表及びアミノ酸又は核酸配列を含む、内容を参照することにより援用される。
本出願は、２０２１年３月２０日出願の米国仮出願第６３／１９１，２７１号の優先権を主張するものであり、全ての図表及びアミノ酸又は核酸配列を含む、内容を参照することにより援用される。
配列表に関する陳述
本出願の配列表は、２０２２年５月２０日に作成され、２４５１３バイトである「Seq-List.txt」と表記されたものである。配列表の全内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願の配列表は、２０２２年５月２０日に作成され、２４５１３バイトである「Seq-List.txt」と表記されたものである。配列表の全内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、及び脂質異常症等の状態における、褐色脂肪細胞、及び／又は褐色脂肪細胞質量の増強に関連し、褐色脂肪細胞幹／前駆細胞の動員を介して、体重減少をもたらし、血糖及びインスリン等の代謝健康の他のパラメータを改善することによって、食物摂取に重大な影響を及ぼすことなく、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の質量を増加し、エネルギー消費又は代謝速度を増加する、組成物及び方法に関する。
肥満の蔓延は、糖尿病、高血圧、冠動脈性心疾患、癌及び他の疾患の有病率の増加と密接に関連している。白色脂肪組織の役割は、脂質を貯蔵することであり、肥満に関連している。褐色脂肪組織（「ＢＡＴ」）の役割は、実際のところ、反対である。それは、脂質燃焼と熱としてのエネルギーの消散に特化されている。事実、褐色脂肪細胞は、（中で細胞の燃焼が起こる）多数のミトコンドリアを含み、脱共役タンパク質－１（「ＵＣＰ１」）を独自に発現する。ＵＣＰ１は、酸化的リン酸化の脱共役剤として作用し、熱としてのエネルギーの消散をもたらす。交感神経系は、ミトコンドリア形成、ＵＣＰ１の発現及び活性を刺激する。げっ歯類におけるＢＡＴ関連熱産生は、低温への曝露時（例えば、低体温の予防）、又は過食、過剰な吸収脂肪の燃焼、及び体重増加の予防の結果として増加する。ＢＡＴは、体重増加に対する感受性を改変し、大量のグルコースを消費することによって、インスリン感受性も改善する。従って、それは、体温、エネルギーバランス及びグルコース代謝の維持において重要な役割を果たす。
トランスジェニック動物を用いた実験は、ＢＡＴの潜在的な抗肥満特性を支持するものである。例えば、ＢＡＴの遺伝子除去（genetic ablation）は、肥満を引き起こすことが報告されており、一方で、ＢＡＴ（及び／又はＵＣＰ１発現）の量及び／又は機能の遺伝的増加は、痩せ型の及び健康な表現型を促進すると報告されている。具体的には、より多量のＢＡＴを有するマウスでは、対照マウスよりも体重が少なく、インスリン感受性が高い。近年、マウスの筋肉において、異所性ＢＡＴデポ（ectopic BAT depots）が証明され、体重増加及びメタボリックシンドロームからの保護の遺伝的機構を提供することが示されている。
Hinnen D. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes. Diabetes Spectr. 2017:30(3):202-210. doi:10.2337/ds16-0026
本開示は、患者又は動物における肥満、余剰体脂肪、過体重、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、高脂血症、及び他の状態を含む代謝疾患の処置のための組成物を提供する。本明細書に開示された方法は、エネルギー消費に影響を及ぼす、例えば、化合物で処置された対象又は動物におけるエネルギー消費を増強する、化合物の組み合わせを利用する。
本開示は、ヒト線維芽細胞増殖因子－７（ｈＦＧＦ７）及びその類似体が、体重減少を誘導し、褐色脂肪細胞幹細胞／前駆細胞の動員を介して、血糖及びインスリン等の代謝健康の他のパラメータを改善し、食物摂取に重大な影響を及ぼすことなく、ＢＡＴの質量を増加し、エネルギー消費又は代謝速度を増加することを実証するものである。意外にも、本出願人らは、薬剤の組み合わせが使用された場合に、影響が増強されることを見出した。例えば、ベザフィブラート及びオキサプロジンを、ＧＬＰ－１受容体アゴニストセマグルチドと同時処方した場合、体重に対する影響、及び代謝健康のいくつかの他のパラメータは、添加剤よりも大きかった。これらの知見は、当業者に予想されるものではない。さらに、ＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて使用した場合のｈＦＧＦ７の影響は、予想よりもはるかに大きいことが見出された。例えば、ｈＦＧＦ７をＧＬＰ－１受容体アゴニストセマグルチドと同時処方した場合、体重に対する影響は、添加剤よりも大きかった。
本開示は、患者における肥満、余剰体脂肪、過体重、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、高脂血症、及び他の状態を含む代謝疾患の処置のための組成物を提供する。本明細書に開示された方法は、化合物で処置される対象において、エネルギー消費に影響を及ぼす、例えば、エネルギー消費を増強する化合物の組み合わせを利用する。
加えて、共に使用される２つの異なる化合物は、体重、肝臓脂肪、体脂肪、レプチンレベル、及び／又はインスリン抵抗性に対して相乗効果を提供することができ、その影響は、化合物単独で得ることができる影響よりも大きいことが見出された。例えば、化合物の１つの組み合わせは、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、例えば、デュラグルチド、セマグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、チルゼパチド、ダヌグリプロン（ＰＦ－０６８８２９６１）、ＰＦ－０７０８１５３２、又はＬＹ３５０２９７０と組み合わせたベザフィブラート及びオザプロジンである。化合物の他の組み合わせは、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、例えば、デュラグルチド、セマグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、チルゼパチド、ダヌグリプロン（ＰＦ－０６８８２９６１）、ＰＦ－０７０８１５３２、又はＬＹ３５０２９７０と組み合わせたヒト線維芽細胞増殖因子－７（ｈＦＧＦ７）又はその類似体である。体重、肝臓脂肪、体脂肪、レプチンレベル、及び／又はインスリン抵抗性に影響を与えることができる化合物の他の組み合わせは、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、例えば、デュラグルチド、セマグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、チルゼパチド、ダヌグリプロン（ＰＦ－０６８８２９６１）、ＰＦ－０７０８１５３２、又はＬＹ３５０２９７０と組み合わせたベザフィブラート又はその類似体である。
従って、一態様において、本開示は、対象を処置する方法、例えば、ヒト等の対象において、脂肪貯蔵又は体重を減少させる方法を特徴とする。本方法は、本明細書に開示された化合物の組み合わせを対象に処方することを含む。さらなる態様において、本開示は、化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の集団を処方する方法を特徴とし、化合物活性化前駆細胞の集団に、本明細書に開示された化合物の組み合わせによる刺激後に褐色脂肪生成がなされる。
本方法は、任意で、脂肪貯蔵又は体重の減少を必要とする対象を識別することを含むことができる。さらなる態様において、本開示は、対象、例えば、インスリン抵抗性である対象において、インスリン感受性を増強する方法を含む。本方法は、化合物又は化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の集団を対象に処方することを含み、化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の集団に、褐色脂肪生成がなされる。本方法は、任意で、増強されたインスリン感受性を必要とする対象を識別することを含むことができる。
他の態様において、本開示は、対象において、褐色脂肪組織の機能又は発現を調節する、例えば、ＢＡＴ脂肪生成を促進する方法を特徴とする。本方法は、化合物又は化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の集団の組合せを対象に処方することを含み、化合物活性化前駆細胞の集団に、褐色脂肪生成がなされる。
本明細書で使用される場合、「化合物活性化」は、ＢＡＴ前駆細胞が本明細書に記載された化合物の組合せで処置されていることを意味する。細胞は、自家、同種異系、又は異種とすることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の集団を対象に注射することを含むことができる。化合物活性化細胞は、直接注射する、又は細胞が付着し得る足場、マトリックス、又は他の注射可能なデバイス（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、多糖類、フィブリン、ゼラチン、自己組織化小ペプチド、及びこれらの組み合わせから作製される担体を含む）に処方することができる。一般に、本方法は、対象における褐色脂肪細胞質量の増加を促進するために、例えば、対象における褐色脂肪細胞の量を少なくとも１％、例えば、２％、５％、７％、１０％、１５％、２０％、２５％又はそれ以上増加させるために、十分な数の細胞を含む化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の集団を注射することを含む。上記した通り、ＢＡＴ前駆細胞は、（ａ）ベザフィブラートもしくはその類似体；（ｂ）オキサプロジンもしくはその類似体；及び（ｃ）ｈＦＧＦ７もしくはその類似体；又は（ｄ）ＦＧＦ７もしくはその類似体、例えば、ヒトＦＧＦ７及びＧＬＰ－１受容体アゴニスト；あるいは（ｅ）ベザフィブラートもしくはその類似体、及びオキサプロジンもしくはその類似体、及びＧＬＰ－１受容体アゴニスト；を含む化合物の組み合わせによって活性化することができる。
一般に、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、被験者、例えば、肥満又は過体重の被験者である。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物、例えば、実験動物、コンパニオンアニマル、又は食用に飼育される食用動物、例えば、ウシ、ブタ、もしくはヒツジである。いくつかの実施形態において、本方法は、体重、白色脂肪組織貯蔵、褐色脂肪組織貯蔵、脂肪組織形態、インスリンレベル、インスリン代謝、グルコースレベル、発熱能力、及び寒冷感度のうちの１つ以上について対象を評価することを含む。評価は、化合物又は化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の組み合わせの処方前、処方中、及び／又は処方後に行うことができる。例えば、評価は、処方の少なくとも１日、２日、４日、７日、１４日、２１日、３０日前及び／又は後に行うことができる。
いくつかの実施形態において、本方法は、例えば、対象における肥満を維持又はさらに減少させるために、例えば、褐色脂肪細胞質量を増加させるための、化合物の組み合わせによる１回又は複数回の処置、又は化合物活性化ＢＡＴ前駆細胞の注射を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、（ａ）ベザフィブラート又はその類似体、（ｂ）オキサプロジン又はその類似体、及び（ｃ）ｈＦＧＦ７又はその類似体を個々に又は組み合わせて含む組成物を特徴とし、ｈＦＧＦ７、ベザフィブラート及びオキサプロジン又はその類似体は、患者に処方された場合に、代謝障害（例えば、肥満又は糖尿病）を処置、予防、又は減少するのに十分な量で存在する。ベザフィブラートは、本明細書においてＥＧＳ２０２６と呼ばれることもある。オキサプロジンは、本明細書において、ＥＧＳ２０３２と呼ばれることもある。
他の実施形態において、本開示は、（ａ）ベザフィブラート又はその類似体、（ｂ）オキサプロジン又はその類似体、（ｃ）ｈＦＧＦ７又は１つもしくは複数のその類似体、及び（ｄ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト又は１つもしくは複数のその類似体を個々に又は組み合わせて含む組成物を特徴とし、ｈＦＧＦ７又はその類似体、ベザフィブラート又はその類似体、オキサプロジン又はその類似体、及び１つ又は複数のＧＬＰ－１受容体アゴニストは、患者に処方された場合、代謝障害（例えば、肥満又は糖尿病）を処置、予防、又は低減するのに十分な量で存在する。
本開示の組成物は、局所処方又は全身処方のために製剤化することができる。２つ以上の薬剤が使用される場合、治療剤は、別々に送達されてもよく、又は単一の製剤に混合されてもよい。薬剤が異なる医薬組成物中に存在する場合、異なる処方経路を用いてもよい。種々の実施形態のための処方経路には、局所、経皮、及び全身処方（静脈内、筋肉内、皮下、吸入、直腸、口腔、膣、腹腔内、関節内、眼、又は経口処方等）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「全身処方」は、全ての非経皮処方経路を指し、具体的には、局所及び経皮処方経路は除外される。望ましくは、本開示の薬剤及びさらなる治療剤は、少なくとも１、２、４、６、１０、１２、１８、２４時間、３日、７日、１０日、又は１４日間隔で処方される。組合せの各成分の用量及び処方頻度は、独立して制御することができる。例えば、１つの化合物は１日３回処方することができ、第２の化合物は１日１回処方することができる。併用療法は、休止期間を含むオンオフサイクルで行って、患者の身体が予期されぬ副作用から回復する機会を有するようにしてもよい。化合物はまた、１回の処方で化合物を送達するように（例えば、固体剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、液体カプセル等）として経口的に、又は注射可能な組成物として）共に製剤化してもよい。任意で、組合せの薬剤のいずれかを、低用量又は高用量で処方することができ、その各々は本明細書で定義される。
一般に、ヒトに処方する場合、ベザフィブラート及びオキサプロジン又はその類似体の用量は、各化合物又はその類似体について、ベザフィブラートの治療有効量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約５００ｍｇの範囲となる量、及びオキサプロジンの治療有効量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ、又は約５ｍｇ～約５００ｍｇの範囲となる量で提供される。あるいは、ベザフィブラート又はオキサプロジンは、各化合物又はその類似体について、１日当たり約０．００１ｍｇ～約２００ｍｇ、望ましくは、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は１日当たり約５ｍｇ～約５００ｍｇの範囲の量で投与することができる。各化合物について１日当たり２０００ｍｇまでの用量が必要であり得る。組み合わせでの各薬物の処方は、独立して、１日～１年間、毎日１～４回とすることができ、患者の生命のためであってもよい。多くの場合、慢性の長期処方が適応となる。
ＧＬＰ－１受容体アゴニストに関して、これらの化合物は、以下の量で投与することができる：
デュラグルチド：約０．５～約５ｍｇ／投与量（典型的には週１回）；
エキセナチド：約０．２５～約１５ｍｃｇ／投与量、典型的には５～１０ｍｃｇ／投与量、毎日投与される量；
エキセナチド（ビデュレオン）：毎週約１～約３ｍｇ、好ましくは、毎週約２ｍｇ；リラグルチド：毎日約０．５～約２ｍｇ、好ましくは、毎日約１～約１．５ｍｇ；
リキシセナチド、毎日約５～約３０ｍｃｇ、好ましくは、毎日約１０ｍｃｇ～約２０ｍｃｇ；
セマグルチド（注射可能）：毎週約０．２５～約１．５ｍｇ、好ましくは、毎週約０．５～約１．０ｍｇ；
セマグルチド（経口）：毎日約２．５～約２０ｍｇ、好ましくは、毎日約７～約１４ｍｇ、
チルゼパチド（注射可能）：毎週約１ｍｇ～約３０ｍｇ、好ましくは、毎週約２．５ｍｇ～約１５ｍｇ；
ダヌグリプロン：１日２回約５ｍｇ～約２００ｍｇ。
デュラグルチド：約０．５～約５ｍｇ／投与量（典型的には週１回）；
エキセナチド：約０．２５～約１５ｍｃｇ／投与量、典型的には５～１０ｍｃｇ／投与量、毎日投与される量；
エキセナチド（ビデュレオン）：毎週約１～約３ｍｇ、好ましくは、毎週約２ｍｇ；リラグルチド：毎日約０．５～約２ｍｇ、好ましくは、毎日約１～約１．５ｍｇ；
リキシセナチド、毎日約５～約３０ｍｃｇ、好ましくは、毎日約１０ｍｃｇ～約２０ｍｃｇ；
セマグルチド（注射可能）：毎週約０．２５～約１．５ｍｇ、好ましくは、毎週約０．５～約１．０ｍｇ；
セマグルチド（経口）：毎日約２．５～約２０ｍｇ、好ましくは、毎日約７～約１４ｍｇ、
チルゼパチド（注射可能）：毎週約１ｍｇ～約３０ｍｇ、好ましくは、毎週約２．５ｍｇ～約１５ｍｇ；
ダヌグリプロン：１日２回約５ｍｇ～約２００ｍｇ。
ＧＬＰ－１受容体アゴニストの推奨用量は、当技術分野で公知である（例えば、非特許文献１、特に、表１及びhttps://www.mounjaro.comを参照して、その全体が本明細書に参考として援用される）を参照されたい）。
特定の実施形態において、ＦＧＦ７及び他のＦＧＦ７類似体を使用することができる。これらの類似体は、限定されるものではないが、ＰＥＧ化、免疫グロブリン（Ｆｃドメインを含む）への融合（fusion）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への融合、ヒトトランスフェリンへの融合、非正確反復ペプチド配列の遺伝子融合（ＸＴＥＮ化、ｒＰＥＧとしても知られる）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンβ－サブユニットからのＣＴＰペプチドへの融合（ＣＴＰ融合）、エラスチン様ペプチドへの融合（ＥＬＰ化）、人工ＧＬＫへの融合（ゼラチン様タンパク質、ＧＬＫ融合）、ＨＡＰホモアミノ酸ポリマーへの融合（ＨＡＰ化）、及び融合トプロリン－アラニン－セリンポリマー（ＰＡＳ化）を含む変性による、変性ＦＧＦ７タンパク質とすることができる。これらの類似体の例としては、限定されるものではないが、配列番号１～７（その開示の全体が参照により本明細書に援用される特許文献１）が挙げられる。配列番号８は、ヒトＦＧＦ７の配列である。ｈＦＧＦ７を含むＦＧＦ７の類似体は、以下の機能的活性の１つ以上を有する。すなわち、代謝健康のパラメータの改善、ＢＡＴの質量を増加させるための褐色脂肪細胞幹細胞／前駆細胞の動員、食物摂取に重大な影響を及ぼさないエネルギー消費又は代謝速度の増加、上皮の形態形成、創傷の再上皮化、発毛、早期肺器官形成、及びケラチノサイトにおける他の分裂促進活性である。
ＦＧＦ７又はその類似体、例えば、ヒトＦＧＦ７に関して、対象に処方される量は、げっ歯類（例えば、マウス等）等の動物について約０．４～約１．５ｍｇ／ｋｇのオーダーである。ヒトについては、本開示の文脈において処方される用量は、約０．００１～約０．１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１～約０．０８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、これらの量は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて使用される場合、約２５％～約８０％減少し得る。特定の実施形態において、ＦＧＦ７の類似体は、ヒトＦＧＦ７よりも多い投与量で処方することができる。例えば、対象に処方されるＦＧＦ７類似体の量は、げっ歯類（例えば、マウス等）等の動物について、約０．４～約１０ｍｇ／ｋｇ又は約３～約５ｍｇ／ｋｇのオーダーである。ヒトについては、本開示の文脈において処方される投与量は、約０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１～約０．５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＧＬＰ－１受容体アゴニストは、ＦＧＦ７もしくはその類似体、又はベザフィブラートもしくはその類似体とオキサプロジンもしくはその類似体の組み合わせのいずれかと、併用して使用される場合、低減された量、例えば、標準投与量より約２５％～約８０％少ない量で処方することができる。
本開示の治療剤は、例えば、従来の薬学的に許容される担体中で、追加の有効成分又は不有効成分と混合してよい。薬学的担体は、哺乳動物への本開示の組成物の処方に適した任意の適合性のある非毒性物質とすることができる。薬学的に許容される担体には、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪに記載されている水、生理食塩水、緩衝液、及び他の化合物が含まれる。徐放性製剤又は徐放性装置もまた、連続処方のために使用されてもよい。
２つ以上の薬剤が使用される場合、各薬剤は、当該技術分野で公知の様々な方法で製剤化してよい。望ましくは、薬剤は、薬剤の同時又はほぼ同時処方のために共に製剤化される。そのような同時製剤化組成物は、同じ丸剤、錠剤、カプセル剤、液体等に共に製剤化された２つ又は３つの薬剤を含むことができる。そのような組み合わせの製剤に言及する場合、使用される製剤技術は、組み合わせの個々の薬剤、同様に本開示の他の組み合わせの製剤にも有用であることを理解されたい。異なる薬剤について異なる製剤戦略を使用することによって、各薬剤についての薬物動態プロファイルを適切に一致させることができる。
本開示の方法はまた、肥満、糖尿病、又はインスリン抵抗性等の肥満もしくは糖尿病に関連する状態を発症するリスクが高い患者において、予防的に使用してもよい。危険因子には、例えば、糖尿病又は肥満又は関連する状態の家族歴、栄養の質、身体活動のレベル、肥満又は糖尿病の分子マーカーの存在、共存症を伴う又は伴わない肥満に対する肥満外科手術の履歴、年齢、人種、又は性別が含まれる。他の非関連障害に罹患した患者はまた、二次性肥満又は糖尿病にも罹患しやすくなり得る。特定の実施形態において、本開示の組成物及び方法は、体重を維持するための患者に、特に、以前肥満であった、及び／又は肥満外科手術を受けた患者に使用してよい。
本開示はまた、（ｉ）ベザフィブラート又はその類似体、及び（ｉｉ）オキサプロジン又はその類似体、及び（ｉｉｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを患者に処方することによって、それを必要とする患者における代謝障害を治療、予防、又は低減するための方法を特徴とし、ベザフィブラート及びオキサプロジン又はその類似体、及びＧＬＰ－１受容体アゴニストは、代謝障害を処置、予防、又は低減するのに十分な量で共に処方される。
本開示はまた、（ｉ）ベザフィブラート又はその類似体、及び（ｉｉ）オザグレル又はその類似体、及び（ｉｉｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを患者に処方することによって、それを必要とする患者における代謝障害を処置、予防、又は低減するための方法を特徴とし、ベザフィブラート及びオザグレル又はその類似体、及びＧＬＰ－１受容体アゴニストは、代謝障害を処置、予防、又は低減するのに十分な量で共に処方される。
本開示はまた、患者に（ｉ）ベザフィブラート又はその類似体、及び（ｉｉ）ザルトプロフェン又はその類似体、及び（ｉｉｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを処方することによって、それを必要とする患者における代謝障害を処置、予防、又は低減するための方法を特徴とし、ベザフィブラート及びザルトプロフェン又はその類似体、及びＧＬＰ－１受容体アゴニストは、代謝障害を処置、予防、又は低減するのに十分な量で共に処方される。
個々に又は別々に製剤化された薬剤は、キットとして共に包装することができる。限定されるものではないが、例としては、例えば、２つの錠剤及び注射可能な溶液、２つの錠剤及び粉末、バイアルの坐剤及び液体、２つの塗り薬等を含有するキットが挙げられる。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射のためのシリンジ、カスタマイズされたＩＶ送達システム、吸入器等の、患者への単位投与量の処方を補助する任意の構成要素を含むことができる。さらに、単位投与量キットは、組成物の調製及び処方のための指示を含むことができる。キットは、１人の患者のための単回使用単位投与量、特定の患者のための複数回使用（一定投与量で、又は、治療が進行するにつれて、個々の化合物の効力が変化し得る）として製造されるか、又は、キットは、複数の患者への処方に適した複数回投与量（「バルクパッケージング」）を含有していてもよい。キット構成要素は、カートン、ブリスターパック、瓶、バイアル、シリンジ、チューブ等に組み立ててもよい。
いくつかの態様において、処置される代謝疾患は、肥満、過体重、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖、前糖尿病、高血圧、高脂血症、脂肪肝症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、高尿酸血症、多嚢胞性卵巣症候群、黒色表皮腫、過食症、内分泌異常、トリグリセリド蓄積症、バルデー・ビードル症候群、ローレンス・ムーン症候群、プラダー・ウィリー症候群、神経変性疾患、及びアルツハイマー病であり得る。
他の実施形態において、組成物は、単離されたＢＡＴ前駆細胞を活性化するために使用され得、次いで、被験者を含む対象の処置のために使用される。
一例において、肥満や糖尿病等の代謝障害を有する患者への、ＦＧＦ７又はその類似体、ベザフィブラート及びオキサプロジンの夫々１４日以内の処方によって、代謝障害を処置、予防、又は低減することを提案する。
薬剤は、望ましくは、夫々１０日以内に、より望ましくは、夫々７日以内に、さらに望ましくは、夫々２４時間以内に、夫々１時間以内に、又は同時に（すなわち、連続して）処方される。所望であれば、薬剤のいずれか又は全てを、低用量で（例えば、対象、例えば、ヒトにおける使用が承認された薬剤の投与量よりも約１０～約７５％少ない量で）処方してもよい。
「処置する」とは、状態を改良することを意味する。「処置、処置されている、処置する」又は同等の用語は、同等の未処置の対照と比較して、対象の状態又は症状を治癒、軽減、緩和、改変、修復、改良、改善、又は影響を及ぼすことを意味し、そのような軽減又は改良の程度は、任意の標準技術によって測定した際に、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％である。
「約」という用語が使用される、成分の量を含有する組成物の文脈において、これらの組成物は、値付近で０～１０％の変動（誤差範囲）（Ｘ±１０％）を有する成分の記載量を含有する。他の文脈では、「約」という用語は、所与の値付近で０～１０％の変動（誤差範囲）（Ｘ±１０％）を有する。
本開示において、範囲内の各値及び全ての値を長さで規定し、記載することを避けるために、範囲は簡潔に記載される。範囲内の任意の適切な値は、適切な場合、範囲の上限値、下限値、又は終端値として選択することができる。例えば、０．１～１．０の範囲は、０．１及び１．０の終端値、同様に、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９の中間値を表し、０．２～０．５、０．２～０．８、０．７～１．０等、０．１～１．０に含まれる全ての中間範囲を表す。範囲内に少なくとも２つの有効数字を有する値が想定され、例えば、５～１０の範囲は、終端値を含めて、５．０～１０．０の間、同様に、５．００～１０．００の間の全ての値を示す。範囲が本明細書で使用される場合、範囲（例えば、開示された範囲内の部分範囲）及びその中の特定の実施形態の組合せ及び部分的組合せが明示的に含まれる。
代謝障害の処置を受けている患者は、医師がそのような状態を有すると診断した患者である。診断は、本明細書に記載されるもの等の任意の適切な手段によって実施され得る。糖尿病又は肥満の発症が予防されている患者は、そのような診断を受けていてもいなくてもよい。当業者であれば、本開示の患者が、家族歴、肥満、特定の民族性（例えば、アフリカ系アメリカ人及びヒスパニック系アメリカ人）、妊娠性糖尿病、又は体重が９ポンドを超える乳児を出産すること、肥満又は糖尿病の素因となる病理学的状態を有する高血圧、トリグリセリドの高血中レベル、コレステロールの高血中レベル、分子マーカーの存在（例えば、自己抗体の存在）、肥満外科手術の履歴、及び年齢（４５歳を超える）等の１つ以上の危険因子の存在に起因する高リスクの患者として、標準的な試験を受けていても、又は無試験で識別されていてもよいことが分かるであろう。体重が身長に対して望ましい最大体重の２０％（女性では２５％）以上であれば、その個人は肥満とみなされる。１００ポンド過体重の成人は、病的肥満であると考えられる。肥満はまた、３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマスインデックス（ＢＭＩ）、そして病的肥満は、４０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマスインデックス（ＢＭＩ）として定義される。
「代謝障害」とは、患者の代謝の変化に起因する任意の病理学的状態を意味する。そのような障害には、例えば、高血糖をもたらすグルコースホメオスタシスの変化から生じる障害が含まれる。本開示によれば、グルコースレベルの変化は、典型的には、健康な個体におけるそのようなレベルと比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、又はさらには４００％のグルコースレベルの増加である。代謝障害には、肥満及び糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、ＭＯＤＹ、及び妊娠糖尿病）、脂質異常症、脂肪肝症、及び加齢の内分泌欠乏症が含まれる。
「グルコースレベルを減少させる」とは、未処置対照と比較して、グルコースレベルを少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％減少させることを意味する。望ましくは、グルコースレベルは、正常血糖レベル、すなわち、１５０～６０ｍｇ／ｄＬ、１４０～７０ｍｇ／ｄＬ、１３０～７０ｍｇ／ｄＬ、１２５～８０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは、１２０～８０ｍｇ／ｄＬに減少する。
「患者」又は「対象」とは、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚、及び鳥を含む、任意の動物（例えば、ヒト）を意味する。
「十分な量」とは、単独で、又は他の治療レジメンと組み合わせて、代謝障害、例えば、糖尿病や肥満を、臨床的に関連したやり方で、処置、低減、又は予防するために必要な化合物の量を意味する。代謝障害の治療的処置について本開示を実施するために使用される十分な量の活性化合物は、処方のやり方、哺乳動物又は患者の年齢、体重、及び全身の健康に応じて異なる。最終的に、処方者は、適切な量及び用量レジメンを決定する。さらに、有効量は、規制当局（米国食品医薬品局等）によって決定され、承認されたように、各薬剤単独よりも糖尿病等の代謝障害を有する患者の処置において安全かつ有効な、本開示の組み合わせにおける化合物の量であり得る。
「より有効である」とは、処置が、比較されている他の処置よりも高い有効性を示す、より毒性が低い、より安全である、より便利である、又はより安価であることを意味する。有効性は、所与の指示に適した任意の標準的な方法を使用して、当業者によって測定され得る。
本開示において有用な化合物には、本明細書に記載の化合物のラセミ混合物及び純粋な異性体だけでなく、ジアステレオマー及びエナンチオマー等の異性体、塩、エステル、溶媒和物、及び多形体等を含む、それらの薬学的に許容される形態のいずれかで本明細書に記載の化合物が含まれる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当技術分野で公知の他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、データベースエントリ、及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。
ベザフィブラート（２－（４－｛２－［（４－クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）－２－メチルプロパン酸）は、以下の構造を有する。
オキサプロジン（３－（４，５－ジフェニルオキサゾール－２－イル）プロピオン酸）は、以下の構造を有する。
実施例
本教示の態様は、以下の実施例に照らしてさらに理解することができ、これは、決して本教示の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
本教示の態様は、以下の実施例に照らしてさらに理解することができ、これは、決して本教示の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
実施例１：ベザフィブラート及びオキサプロジン＋セマグルチドの組み合わせは、肥満及び前糖尿病のマウスモデルにおいて、予想を上回る体重減少、体脂肪減少、及び脂肪肝症の減少を誘導する。
本出願人らは、以前に、エネルギー消費を増強する薬剤、例えば、ヒト又は非ヒト褐色脂肪細胞前駆細胞の褐色脂肪細胞への分化を促進する薬剤、すなわち、インビボで褐色脂肪細胞又はＢＡＴを動員する薬剤が、肥満個体又は動物、糖尿病個体又は動物、あるいは、体重、体脂肪含有量、レプチンの血漿レベル、グルコース、インスリン、及びインスリン抵抗性の指標、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）等の他の代謝状態を有する固体又は動物の個体における代謝健康パラメータを改善し得ることを実証した。ＨＯＭＡ－ＩＲは、血漿インスリン［ｍｉｃｒｏＩＵ／ｍｌ］×血漿グルコース［ｍＭ］）／２２．５）に等しい。
これらの知見は、環境肥満及び前糖尿病、又はインスリン抵抗性の一般的に使用されるマウスモデル、食事誘導肥満（ＤＩＯ）マウスにおいてなされた。例えば、褐色脂肪細胞を動員することによって、エネルギー消費を増加させる薬剤と、食物摂取を減少させることによって体重を減少させる薬剤との間の可能な、より大きな影響を明らかにするために、ベザフィブラートとオキサプロジンとＧＬＰ－１受容体アゴニストセマグルチドの組み合わせの影響を調べた。
ベザフィブラート及びオキサプロジンは、両者共、褐色脂肪細胞を動員し、異なる分子標的及び細胞内シグナル伝達経路に影響を及ぼすことが知られているか、又は影響を及ぼすと考えられている。セマグルチドは、ＧＬＰ－１受容体の活性化を介して食物摂取を減少させる。
材料及び方法
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
マウスに、ビヒクル（ＰＢＳ＋０．５％ＣＭＣ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－８０）を単独で、又はベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）（ＥＧＳ２６３２とも呼ばれる）をビヒクルに溶解して、１日１回、強制経口（マウス１匹当たり１００μｌ）により３４日間投与した。さらに、マウスに、ビヒクル（９．６ｍｇ／ｍｌマンニトール、４．８ｍｇ／ｍｌスクロース、０．３７ｍｇ／ｍｌ Ｌ－ヒスチジン、０．０２５ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０、ＣＡＳ＃９００５－６４－５）、ＨＣｌでｐＨを７．４に調整したもの）又はビヒクルに溶解したセマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ＝３ｎｍｏｌ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内注射（マウス１匹当たり１００μＬ）により３日毎に与えた。
体重を毎日記録し、体組成（ＥｃｈｏＭＲＩによる脂肪及び除脂肪量）を試験終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。投与期間の終わりに、動物をＣＯ２により安楽死させ、１片（約５０ｍｇ）の肝臓を回収し、トリグリセリド定量のために凍結させた（トリグリセリド定量キット、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｓｅ、ＭＯ）。ベースライン及び投与期間終了時に６時間絶食させた動物から採取した顎下血液から血漿を単離した。血漿グルコース、インスリン及びレプチンレベルを、ベースライン及び投薬期間終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。インスリン感受性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を用いて決定した。ＨＯＭＡ－ＩＲ＝（血漿インスリン［ｍｉｃｒｏＩＵ／ｍｌ］×血漿グルコース［ｍＭ］）／２２．５。
統計解析
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
結果
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、セマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とセマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、セマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とセマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）３４日間を、ビヒクル処置と比較すると、体重１１．２％（図１、ｐ値９．９ｅ－３２）、体脂肪量（図２、ｐ値１．５ｅ－０７）、血漿レプチン（図４、ｐ値３．５ｅ－１４）、血漿インスリン（図６、４．２４ｅ－０５）及びインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）（図７、ｐ値１．２ｅ－０５）の有意な減少が認められた。
加えて、ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とセマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、これらの代謝パラメータのいくつかにおいて、セマグルチド単独を超えるさらなる減少を引き起こした。意外にも、セマグルチドとの組合せの体重減少誘導効果（図１）、同様に、体脂肪（図２）及び肝臓脂肪（図３）に対する影響は、添加剤よりも大きかった。実際、ベザフィブラート＋オキサプロジン＋セマグルチドは、３４日間にわたりＤＩＯマウスにおいて体重の非常に有意な減少をもたらした（ｐ＜０．０００１）。体重については、３５日目（概して）のベースラインからの変化率に基づいて薬物効果を評価したが、３日毎に投与されたセマグルチドの場合、３３～３５日目の平均体重を使用した。観察された相乗効果は、ＥＧＳ２６３２とセマグルチド（ｐ値２．８１ｅ－０９）との同時処置の結果として、ＥＧＳ２６３２及びセマグルチド群の合計を超える体重の１２．０％大きな減少であった。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とセマグルチドの組み合わせを、ベザフィブラート／オザプロジン及びセマグルチド単独群の合計と比較すると、ベザフィブラート／オザプロジンとセマグルチドで処置した結果（ｐ値２．３ｅ－０８）、肝臓脂肪のさらなる減少も示された。ＥＧＳ２６３２とセマグルチドでの処置の結果、体脂肪のさらなる減少がある（ｐ値８．３ｅ－０３）。
ベザフィブラート＋オキサプロジンとセマグルチドもまた、ベザフィブラート＋オキサプロジン及びセマグルチド群の合計を超えて、ベースラインから２８．５パーセント減少して、レプチンレベルを相乗的に減少させた（ｐ値４．５ｅ－０４）。ベザフィブラート＋オキサプロジンとセマグルチドは、セマグルチド単独で達成された減少を超えてＨＯＭＡ－ＩＲを減少させた（ｐ値３．６ｅ－０３）。
要約すると、ベザフィブラート＋オキサプロジンとセマグルチドの組み合わせが、体重及び他の代謝パラメータに及ぼす影響の大きさは、これらの個々の薬剤の既知の影響に基づいて予測できるものではなかった。実際、意外にも、代謝状態のいくつかのパラメータに対して相乗効果が観察された。
実施例２：ヒトＦＧＦ７及びセマグルチドの組み合わせは、肥満及び糖尿病のマウスモデルにおいて、体重減少、インスリン感受性の増加、及び血中グルコースホメオスタシスの向上を誘導する。
上記のように、本出願人らは、ヒト又は非ヒト褐色脂肪細胞前駆細胞の褐色脂肪細胞への分化を促進する、すなわち、インビボで褐色脂肪細胞又はＢＡＴを動員する、ｈＦＧＦ７等のエネルギー消費を増強する薬剤が、肥満個体もしくは動物、又は糖尿病個体もしくは動物、又は、体重、体脂肪含有量、レプチンの血漿レベル、グルコース、インスリン、及びインスリン抵抗性の指標、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）の減少等の他の代謝状態を有する固体もしくは動物における代謝健康のパラメータを改善し得ることを以前に実証した。ＨＯＭＡ－ＩＲは、血漿インスリン［ｍｉｃｒｏＩＵ／ｍｌ］×血漿グルコース［ｍＭ］）／２２．５）に等しい。
これらの知見は、環境肥満及び前糖尿病、又はインスリン抵抗性の一般的に使用されるマウスモデル、食事誘導肥満（ＤＩＯ）マウスにおいてなされた。例えば、褐色脂肪細胞を動員することによってエネルギー消費を増加させる薬剤と、食物摂取を減少させることによって体重を減少させる薬剤との間の、可能性のある、より大きな影響を明らかにするために、ｈＦＧＦ７とＧＬＰ－１受容体アゴニストセマグルチドの組み合わせの影響について調べた。
ｈＦＧＦ７は褐色脂肪細胞を動員する。セマグルチドは、ＧＬＰ－１受容体の活性化を介して食物摂取を減少させる。
材料及び方法
動物実験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃ Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
動物実験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃ Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
マウスに、ビヒクル（９．６ｍｇ／ｍｌのマンニトール、４．８ｍｇ／ｍｌのスクロース、０．３７ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、０．０２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０、ＣＡＳ＃９００５－６４－５）、ＨＣｌでｐＨを７．４に調整したもの）単独、又はビヒクルに溶解した組換えｈＦＧＦ７（１ｍｇ／ｋｇ、対応する図ではＥＧＳ５０１とも呼ばれる）を、２８日間、腹腔内注射（マウス１匹当たり１００μＬ）により１日１回投与した。さらに、一部のマウスには、ビヒクルに溶解したセマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ＝３ｎｍｏｌ／ｋｇ）も３日毎に腹腔内注射（マウス１匹当たり１００μｌ）によって与えた。
体重を毎日記録し、体組成（ＥｃｈｏＭＲＩによる脂肪及び除脂肪量）を試験終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。投与期間の終わりに、６時間絶食させ、ＣＯ２により安楽死させ、採血し、血漿を単離し、－２０℃で凍結した。血漿グルコース、インスリン及びレプチンレベルを、ベースライン及び投薬期間の終了時に評価した（マウスは、全ての血漿収集の前に６時間絶食させた）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅr）。インスリン感受性をＨＯＭＡ－ＩＲにより求めた。
統計解析
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７又は８（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、対応のない両側ｔ検定対ビヒクルに基づいて、有意性値を評価した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７又は８（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、対応のない両側ｔ検定対ビヒクルに基づいて、有意性値を評価した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
結果
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおいて、１ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇのｈＦＧＦ７単独、セマグルチド単独、及びセマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたｈＦＧＦ７の各投与量の、２８日間の投薬が代謝の健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおいて、１ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇのｈＦＧＦ７単独、セマグルチド単独、及びセマグルチド（０．０１２ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたｈＦＧＦ７の各投与量の、２８日間の投薬が代謝の健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
ビヒクルによる処置と比較した、１ｍｇ／ｋｇのｈＦＧＦ７による２８日間の処置は、体重（図８及び８Ａ）、精巣上体白色脂肪（ＷＡＴｅｐｉ）デポー重量（体脂肪量の指標）（図９及び９Ａ）、血漿レプチン（図１０）、血漿グルコース（図１１）、血漿インスリン（図１２）、及びインスリン抵抗性指標（ＨＯＭＡ－ＩＲ）（図１３）の有意な減少を誘導した。低投与量のｈＦＧＦ７（０．５ｍｇ／ｋｇ）は、血漿グルコース（図１１）及びインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）に対してのみ有意な影響を示した（図１３）。
セマグルチド単独は、精巣上体白色脂肪（ＷＡＴｅｐｉ）デポー重量（図９及び９Ａ）及び血漿グルコース（図１１）にのみ有意な影響を示した。
本出願人らは、１ｍｇ／ｋｇのｈＦＧＦ７とセマグルチドの組み合わせが、体重をさらに減少させることを見出した（図８及び８Ａ）。意外にも、組み合わせの体重減少誘導効果は相乗的であった（すなわち、添加剤よりも大きい）。さらに、０．５ｍｇ／ｋｇのｈＦＧＦ７とセマグルチドの組み合わせはまた、２つの薬剤の合計よりも大きな体重の減少ももたらし（図８及び８Ａ）、すなわち、組み合わせの体重減少誘導効果は、やはり相乗的であった。
ｈＦＧＦ７（１ｍｇ／ｋｇ）＋セマグルチドが２８日間にわたってＤＩＯマウスの体重の非常に有意な減少をもたらしたことを見出した（ｐ＜０．０００１）。相乗効果を評価するために、組み合わせによるベースラインからの変化率を、両側Ｚ検定を用いて、ｈＦＧＦ７及びセマグルチド群のベースラインからの変化率の合計と比較した。観察された相乗効果は、ｈＦＧＦ７が０．５ｍｇ／ｋｇ／日で使用された場合、２つの個々の薬物の合計（ｐ＝０．０２２）を超えて５．８％であり、ｈＦＧＦ７が１ｍｇ／ｋｇ／日で使用された場合、６％（ｐ＝０．０３７）であった。
実施例３：ベザフィブラート及びオキサプロジン＋エキセナチドの組合せは、肥満及び前糖尿病のマウスモデルにおいて、予想を上回る体重減少、体脂肪減少、及び脂肪肝症の減少を誘導する。
本出願人らは、以前に、エネルギー消費を増強する薬剤、例えば、ヒト又は非ヒト褐色脂肪細胞前駆細胞の褐色脂肪細胞への分化を促進する薬剤、すなわち、インビボで褐色脂肪細胞又はＢＡＴを動員する薬剤が、肥満個体又は動物、糖尿病個体又は動物、あるいは、体重、体脂肪含有量、脂肪肝症、レプチンの血漿レベル、グルコース、インスリン、及びインスリン抵抗性の指標、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）等の他の代謝状態を有する固体又は動物の個体における代謝健康パラメータを改善し得ることを実証した。ＨＯＭＡ－ＩＲは、血漿インスリン［ｍｉｃｒｏＩＵ／ｍｌ］×血漿グルコース［ｍＭ］）／２２．５）に等しい。
これらの知見は、環境肥満及び前糖尿病、又はインスリン抵抗性の一般的に使用されるマウスモデル、食事誘導肥満（ＤＩＯ）マウスにおいてなされた。例えば、褐色脂肪細胞を動員することによって、エネルギー消費を増加させる薬剤と、食物摂取を減少させることによって体重を減少させる薬剤との間の可能な、より大きな影響を明らかにするために、ベザフィブラートとオキサプロジンとＧＬＰ－１受容体アゴニストエキセナチドの組み合わせの影響を調べた。これは、ベザフィブラート及びオキサプロジンと組み合わせて我々が調べた４つのＧＬＰ－１受容体アゴニストのうちの２番目である。
ベザフィブラート及びオキサプロジンは、両者共、褐色脂肪細胞を動員し、異なる分子標的及び細胞内シグナル伝達経路に影響を及ぼすことが知られているか、又は影響を及ぼすと考えられている。エキセナチドは、ＧＬＰ－１受容体の活性化を介して食物摂取を減少させる。
材料及び方法
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
マウスに、ビヒクル（ＰＢＳ＋０．５％ＣＭＣ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－８０）を単独で、又はベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）（ＥＧＳ２６３２とも呼ばれる）をビヒクルに溶解して、１日１回、強制経口（マウス１匹当たり１００μｌ）により３４日間投与した。さらに、マウスに、ビヒクル（９．６ｍｇ／ｍｌマンニトール、４．８ｍｇ／ｍｌスクロース、０．３７ｍｇ／ｍｌ Ｌ－ヒスチジン、０．０２５ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０、ＣＡＳ＃９００５－６４－５）、ＨＣｌでｐＨを７．４に調整したもの）又はビヒクルに溶解したエキセナチド（０．０５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内注射（マウス１匹当たり１００μＬ）により毎日与えた。
体重を毎日記録し、体組成（ＥｃｈｏＭＲＩによる脂肪及び除脂肪量）を試験終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。投与期間の終わりに、動物をＣＯ２により安楽死させ、１片（約５０ｍｇ）の肝臓を回収し、トリグリセリド定量のために凍結させた（トリグリセリド定量キット、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｓｅ、ＭＯ）。ベースライン及び投与期間終了時に６時間絶食させた動物から採取した顎下血液から血漿を単離した。血漿グルコース、インスリン及びレプチンレベルを、ベースライン及び投薬期間終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。インスリン感受性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を用いて決定した。
統計解析
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
結果
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、エキセナチド（０．０５ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とエキセナチド（０．０５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、エキセナチド（０．０５ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とエキセナチド（０．０５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）３４日間を、ビヒクル処置と比較すると、体重１１．２％（図１４、ｐ値９．９ｅ－３２）、体脂肪量（図１５、ｐ値１．５ｅ－０７）、血漿レプチン（図１７、ｐ値３．５ｅ－１４）、血漿インスリン（図６、４．２４ｅ－０５）及びインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）（図１８、ｐ値１．２ｅ－０５）の有意な減少が認められた。
加えて、ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とエキセナチド（０．０５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、これらの代謝パラメータのいくつかにおいて、エキセナチド単独を超えるさらなる減少を引き起こした。意外にも、エキセナチドとの組合せの体重減少誘導効果（図１４）、同様に、体脂肪（図１５）及び肝臓脂肪（図１６）に対する影響は、添加剤よりも大きかった。実際、ベザフィブラート＋オキサプロジン＋エキセナチドは、３４日間にわたりＤＩＯマウスにおいて体重の非常に有意な減少をもたらした（ｐ＜０．０００１）。体重については、薬物効果を変化率（３５日目）に基づいて評価する。観察された相乗作用は、ＥＧＳ２６３２とエキセナチド（ｐ値２．１９ｅ－０９）との同時処置の結果として、ＥＧＳ２６３２群及びエキセナチド群の合計を超える体重のさらなる１４．１パーセントの減少であった。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とエキセナチドの組み合わせを、ベザフィブラート／オザプロジン及びエキセナチド単独群の合計と比較すると、ベザフィブラート／オザプロジンとエキセナチドで処置した結果（ｐ値２．７８ｅ－０２）、肝臓脂肪のさらなる減少も示された。ＥＧＳ２６３２とエキセナチドでの処置の結果、体脂肪のさらなる減少がある（ｐ値４．７７ｅ－０２）。
ベザフィブラート＋オキサプロジンとエキセナチドは、エキセナチド単独で達成されたものを超えて、レプチンレベルを減少させた（ｐ値８．５ｅ－０３）。ベザフィブラート＋オキサプロジンとエキセナチドは、ベザフィブラート＋オキサプロジン及びエキセナチド群の合計よりも２１．９パーセント大きくＨＯＭＡ－ＩＲを相乗的に減少させた（ｐ値３．４ｅ－０２）。
要約すると、ベザフィブラート＋オキサプロジンとエキセナチドの組み合わせが、体重及び他の代謝パラメータに及ぼす影響の大きさは、これらの個々の薬剤の既知の影響に基づいて予測できるものではなかった。実際、意外にも、代謝状態のいくつかのパラメータに対して相乗効果が観察された。
実施例４：ベザフィブラート及びオキサプロジン＋リキシセナチドの組み合わせは、肥満及び前糖尿病のマウスモデルにおいて、予想を上回る体重減少、体脂肪減少、及び脂肪肝症の減少を誘導する。
本出願人らは、以前に、エネルギー消費を増強する薬剤、例えば、ヒト又は非ヒト褐色脂肪細胞前駆細胞の褐色脂肪細胞への分化を促進する薬剤、すなわち、インビボで褐色脂肪細胞又はＢＡＴを動員する薬剤が、肥満個体又は動物、糖尿病個体又は動物、あるいは、体重、体脂肪含有量、レプチンの血漿レベル、グルコース、インスリン、及びインスリン抵抗性の指標、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）等の他の代謝状態を有する固体又は動物の個体における代謝健康パラメータの改善を改善し得ることを実証した。ＨＯＭＡ－ＩＲは、血漿インスリン［ｍｉｃｒｏＩＵ／ｍｌ］×血漿グルコース［ｍＭ］）／２２．５）に等しい。
これらの知見は、環境肥満及び前糖尿病、又はインスリン抵抗性の一般的に使用されるマウスモデル、食事誘導肥満（ＤＩＯ）マウスにおいてなされた。例えば、褐色脂肪細胞を動員することによって、エネルギー消費を増加させる薬剤と、食物摂取を減少させることによって体重を減少させる薬剤との間の可能な、より大きな影響を明らかにするために、ベザフィブラートとオキサプロジンとＧＬＰ－１受容体アゴニストリキシセナチドの組み合わせの影響を調べた。
ベザフィブラート及びオキサプロジンは、両者共、褐色脂肪細胞を動員し、異なる分子標的及び細胞内シグナル伝達経路に影響を及ぼすことが知られているか、又は影響を及ぼすと考えられている。リキシセナチドは、ＧＬＰ－１受容体の活性化を介して食物摂取を減少させる。
材料及び方法
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
マウスに、ビヒクル（ＰＢＳ＋０．５％ＣＭＣ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－８０）を単独で、又はベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）（ＥＧＳ２６３２とも呼ばれる）をビヒクルに溶解して、１日１回、強制経口（マウス１匹当たり１００μｌ）により３４日間投与した。さらに、マウスに、ビヒクル（９．６ｍｇ／ｍｌマンニトール、４．８ｍｇ／ｍｌスクロース、０．３７ｍｇ／ｍｌ Ｌ－ヒスチジン、０．０２５ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０、ＣＡＳ＃９００５－６４－５）、ＨＣｌでｐＨを７．４に調整したもの）又はビヒクルに溶解したリキシセナチド（０．２４３ｍｇ／ｋｇ＝３ｎｍｏｌ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内注射（マウス１匹当たり１００μＬ）により毎日与えた。
体重を毎日記録し、体組成（ＥｃｈｏＭＲＩによる脂肪及び除脂肪量）を試験終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。投与期間の終わりに、動物をＣＯ２により安楽死させ、１片（約５０ｍｇ）の肝臓を回収し、トリグリセリド定量のために凍結させた（トリグリセリド定量キット、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｓｅ、ＭＯ）。ベースライン及び投与期間終了時に６時間絶食させた動物から採取した顎下血液から血漿を単離した。血漿グルコース、インスリン及びレプチンレベルを、ベースライン及び投薬期間終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。インスリン感受性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を用いて決定した。
統計解析
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
結果
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、リキシセナチド（０．２４３ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とリキシセナチド（０．２４３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、リキシセナチド（０．２４３ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とリキシセナチド（０．２４３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）３４日間を、ビヒクル処置と比較すると、体重１１．２％（図１９、ｐ値９．９ｅ－３２）、体脂肪量（図２０、ｐ値１．５ｅ－０７）、血漿レプチン（図２２、ｐ値３．５ｅ－１４）、血漿インスリン（図６、４．２４ｅ－０５）及びインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）（図２３、ｐ値１．２ｅ－０５）の有意な減少が認められた。
加えて、ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とリキシセナチド（０．２４３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、これらの代謝パラメータのいくつかにおいて、リキシセナチド単独を超えるさらなる減少を引き起こした。意外にも、リキシセナチドとの組合せの体重減少誘導効果（図１９）、同様に、体脂肪（図２０）及び肝臓脂肪（図２１）に対する影響は、添加剤よりも大きかった。実際、ベザフィブラート＋オキサプロジン＋リキシセナチドは、３４日間にわたりＤＩＯマウスにおいて体重の非常に有意な減少をもたらした（ｐ＜０．０００１）。観察された相乗効果は、ベザフィブラート＋オキサプロジンとリキシセナチド（ｐ値１．０７ｅ－０９）との同時処置の結果として、ベザフィブラート＋オキサプロジン及びリキシセナチド群の合計を超える体重のさらなる１３．７パーセントの減少であった。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とリキシセナチドの組み合わせを、ベザフィブラート／オザプロジン及びリキシセナチド単独群の合計と比較すると、ベザフィブラート／オザプロジンとリキシセナチドで処置した結果（ｐ値１．８３ｅ－０５）、肝臓脂肪のさらなる減少も示された。ＥＧＳ２６３２とリキシセナチドでの処置の結果、体脂肪のさらなる減少がある（ｐ値２．７４ｅ－０２）。
ベザフィブラート＋オキサプロジンとリキシセナチドは、ベザフィブラート＋オキサプロジン及びリキシセナチド単独群の合計を超えて、ベースラインから２２．７パーセントレプチンレベルを相乗的に減少させた（ｐ値３．５１ｅ－０３）。ベザフィブラート＋オキサプロジンとリキシセナチドは、リキシセナチド単独を超えるレベルまでＨＯＭＡ－ＩＲを減少させた（ｐ値３．２５ｅ－０２）。
要約すると、ベザフィブラート＋オキサプロジンとリキシセナチドの組み合わせが、体重及び他の代謝パラメータに及ぼす影響の大きさは、これらの個々の薬剤の既知の影響に基づいて予測できるものではなかった。実際、意外にも、代謝状態のいくつかのパラメータに対して相乗効果が観察された。
実施例５：ベザフィブラート及びオキサプロジン＋デュラグルチドの組み合わせは、肥満及び前糖尿病のマウスモデルにおいて、予想を上回る体重減少、体脂肪減少、及び脂肪肝症の減少を誘導する。
本出願人らは、以前に、エネルギー消費を増強する薬剤、例えば、ヒト又は非ヒト褐色脂肪細胞前駆細胞の褐色脂肪細胞への分化を促進する薬剤、すなわち、インビボで褐色脂肪細胞又はＢＡＴを動員する薬剤が、肥満個体又は動物、糖尿病個体又は動物、あるいは、体重、体脂肪含有量、レプチンの血漿レベル、グルコース、インスリン、及びインスリン抵抗性の指標、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）等の他の代謝状態を有する固体又は動物の個体における代謝健康パラメータの改善を改善し得ることを実証した。ＨＯＭＡ－ＩＲは、血漿インスリン［ｍｉｃｒｏＩＵ／ｍｌ］×血漿グルコース［ｍＭ］）／２２．５）に等しい。
これらの知見は、環境肥満及び前糖尿病、又はインスリン抵抗性の一般的に使用されるマウスモデル、食事誘導肥満（ＤＩＯ）マウスにおいてなされた。例えば、褐色脂肪細胞を動員することによって、エネルギー消費を増加させる薬剤と、食物摂取を減少させることによって体重を減少させる薬剤との間の可能な、より大きな影響を明らかにするために、ベザフィブラートとオキサプロジンとＧＬＰ－１受容体アゴニストデュラグルチドの組み合わせの影響を調べた。
ベザフィブラート及びオキサプロジンは、両者共、褐色脂肪細胞を動員し、異なる分子標的及び細胞内シグナル伝達経路に影響を及ぼすことが知られているか、又は影響を及ぼすと考えられている。デュラグルチドは、ＧＬＰ－１受容体の活性化を介して食物摂取を減少させる。
材料及び方法
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
動物試験
２型糖尿病（前糖尿病としても知られる）の発症の初期段階である肥満及びインスリン抵抗性を、６週齢から開始して１２週間、化合物投与期間を通して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｃａｔ＃Ｄ１２４９２、６０％脂肪ｋｃａｌ）をマウスに与えることによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘導した。マウスを、２２～２３℃で飼育し、投与期間の２週間前から開始し、１２時間／１２時間の光／暗サイクルで全投与期間にわたって、２８～３０℃の温度中性に近い微小環境を維持するために、豊富な巣／床材を動物に与えた。これらの環境条件は、冷刺激によって生理学的に動員される発熱性組織であるＢＡＴを維持するための刺激を低減し、ＢＡＴ動員に関連する影響を観察するための間口を広げられることが、当業者であれば理解される。
マウスに、ビヒクル（ＰＢＳ＋０．５％ＣＭＣ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－８０）を単独で、又はベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）（ＥＧＳ２６３２とも呼ばれる）をビヒクルに溶解して、１日１回、強制経口（マウス１匹当たり１００μｌ）により３４日間投与した。さらに、マウスに、ビヒクル（９．６ｍｇ／ｍｌマンニトール、４．８ｍｇ／ｍｌスクロース、０．３７ｍｇ／ｍｌ Ｌ－ヒスチジン、０．０２５ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０、ＣＡＳ＃９００５－６４－５）、ＨＣｌでｐＨを７．４に調整したもの）又はビヒクルに溶解したデュラグルチド（０．６ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内注射（マウス１匹当たり１００μＬ）により７日毎に与えた。
体重を毎日記録し、体組成（ＥｃｈｏＭＲＩによる脂肪及び除脂肪量）を試験終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。投与期間の終わりに、動物をＣＯ２により安楽死させ、１片（約５０ｍｇ）の肝臓を回収し、トリグリセリド定量のために凍結させた（トリグリセリド定量キット、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｓｅ、ＭＯ）。ベースライン及び投与期間終了時に６時間絶食させた動物から採取した顎下血液から血漿を単離した。血漿グルコース、インスリン及びレプチンレベルを、ベースライン及び投薬期間終了時に評価した（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）。インスリン感受性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を用いて決定した。
統計解析
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
インビボマウス試験からのデータを平均±ＳＥＭとして提示する。有意値は、正規近似を用いたＺ検定に基づいて評価した。体脂肪及び肝臓脂肪については、これらの値の分布は共に歪んでいたので、正規分布をよりよく近似するために対数変換値を使用した。Ａ及びＢの相乗効果を評価するために、組み合わせＡ＋Ｂを、Ａ単独及びＢ単独の合計と比較した。相乗効果を定量化するために、ベースラインデータが入手できた場合はベースラインからの変化率を使用し、ベースラインデータのないパラメータについてはビヒクルからの差を使用した。
結果
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、デュラグルチド（０．６ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とデュラグルチド（０．６ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
本出願人らは、ＤＩＯマウスにおけるベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）、デュラグルチド（０．６ｍｇ／ｋｇ）単独、及びベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とデュラグルチド（０．６ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、３４日間の投与が、代謝健康パラメータに及ぼす影響を試験した。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）３４日間を、ビヒクル処置と比較すると、体重１１．２％（図２４、ｐ値９．９ｅ－３２）、体脂肪量（図２５、ｐ値１．５ｅ－０７）、血漿レプチン（図２２、ｐ値３．５ｅ－１４）、血漿インスリン（図６、４．２４ｅ－０５）及びインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）（図２３、ｐ値１．２ｅ－０５）の有意な減少が認められた。
加えて、ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とデュラグルチド（０．６ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、これらの代謝パラメータのいくつかにおいて、デュラグルチド単独を超えるさらなる減少を引き起こした。意外にも、デュラグルチドとの組合せの体重減少誘導効果（図２４）、同様に、体脂肪（図２５）及び肝臓脂肪（図２６）に対する影響は、添加剤よりも大きかった。実際、ベザフィブラート＋オキサプロジン＋デュラグルチドは、３４日間にわたりＤＩＯマウスにおいて体重の非常に有意な減少をもたらした（ｐ＜０．０００１）。体重については、３５日目（概して）のベースラインからの変化率に基づいて薬物効果を評価したが、７日毎に投与されたセマグルチドの場合、２９～３５日目の平均体重を使用した。観察された相乗効果は、ベザフィブラート＋オキサプロジンとデュラグルチドとの同時処置の結果としてのベザフィブラート＋オキサプロジン及びデュラグルチド群の合計を超えて、体重のさらなる１３．６パーセントの減少であった（ｐ値４．７１－０９）。
ベザフィブラート（６０ｍｇ／ｋｇ）＋オキサプロジン（５０ｍｇ／ｋｇ）とデュラグルチドの組み合わせを、ベザフィブラート／オザプロジン及びセマグルチド単独群の合計と比較すると、ベザフィブラート／オザプロジンとデュラグルチドで処置した結果（ｐ値４．３６ｅ－０３）、肝臓脂肪のさらなる減少が示された。ＥＧＳ２６３２とデュラグルチドでの処置の結果、体脂肪のさらなる減少がある（ｐ値２．６８ｅ－０２）。
要約すると、ベザフィブラート＋オキサプロジンとデュラグルチドの組み合わせが、体重及び他の代謝パラメータに及ぼす影響の大きさは、これらの個々の薬剤の既知の影響に基づいて予測できるものではなかった。実際、意外にも、代謝状態のいくつかのパラメータに対して相乗効果が観察された。
ＥＧＳ２６３２と、体重、体脂肪、及び肝臓脂肪に対する各個々のＧＬＰ－１アゴニスト薬物との間の相乗効果、ならびにレプチン及びＨＯＭＡ－ＩＲに対する個々のＧＬＰ－１アゴニスト薬物（場合によっては相加効果及び相乗効果でさえある）を超える向上を示す、４つの異なる市販のＧＬＰ－１アゴニストを用いて生成されたこれらの驚くべき決定的データを考慮すると、これらは、ＧＬＰ－１アゴニストをその機構として含む任意の薬物と共に全体的又は部分的に処方された場合のＥＧＳ２６３２の一般的な効果である。
配列番号（SEQ ID NO）1:
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Claims (27)
- ａ）第１の有効成分としてのベザフィブラート、第２の有効成分としてのオキサプロジン、及び第３の有効成分としてのグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、並びに薬学的に許容される担体、又は
ｂ）第１の有効成分としてのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、第２の有効成分としての線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）もしくはその類似体、及び薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ベザフィブラート及びオキサプロジンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- （ａ）臨床的に承認された用量のＢＥＺＡＬＩＰ（登録商標）ＳＲ（徐放性ベザフィブラート）の約２５％～約７５％の範囲の治療有効量のベザフィブラート、及び（ｂ）臨床的に承認された用量のＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）の約２５％～約１００％の範囲の治療有効量のオキサプロジンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量のベザフィブラートは、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲であり、前記治療有効量のオキサプロジンは、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲である、請求項３に記載の医薬組成物。
- （ａ）臨床的に承認された用量のＢＥＺＡＬＩＰ（登録商標）ＳＲの約２５％～約１００％の範囲の治療有効量のベザフィブラートと、（ｂ）臨床的に承認された用量のＤＡＹＰＲＯ（登録商標）の約２５％～約７５％の範囲の治療有効量のオキサプロジンとを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量のベザフィブラートは、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ又は約５ｍｇ～約５００ｍｇの範囲であり、前記治療有効量のオキサプロジンは、約２００ｍｇ～約１８００ｍｇ又は約２５０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニストは、臨床的に承認された用量の前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストの約１０％～約１００％である、請求項１に記載の医薬組成物。
- ＧＬＰ－１受容体アゴニスト及びＦＧＦ－７を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニストは、前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストの臨床的に承認された用量の約１０％～約１００％であり、前記ＦＧＦ－７用量は、約０．０２～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０４～約０．０８ｍｇ／ｋｇ又は前記ＦＧＦ－７用量の約１０％～約１００％である、請求項８に記載の薬学的組成物。
- 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、デュラグルチド、セマグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、チルゼパチド、ダヌグリプロン（ＰＦ－０６８８２９６１）、ＰＦ－０７０８１５３２、ＬＹ３５０２９７０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、注射可能な形態又は固体剤形である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記有効成分は、患者に処方された場合に、肥満を治療もしくは軽減するか、又は体重を維持するのに十分な治療有効量で提供される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記有効成分は、患者に処方された場合に、ＩＩ型糖尿病を治療又は低減するのに十分な治療有効量で提供される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、（ａ）褐色脂肪組織、骨格筋肉組織及び／もしくは白色脂肪組織における熱産生の増加、（ｂ）骨格筋肉、白色脂肪組織、もしくは肝臓のインスリン感受性の増加、（ｃ）耐糖能の増加、（ｄ）基礎呼吸、最大呼吸速度、又は非共役呼吸の増加、（ｅ）代謝速度の増加、（ｆ）脂肪肝症の減少、（ｇ）体重の減少、（ｈ）体脂肪量の減少、（ｉ）血漿レプチンレベルの減少、（ｊ）血糖の減少、（ｋ）血漿インスリンレベルの減少、（ｌ）インスリン抵抗性の減少、（ｍ）循環脂質レベルの減少、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の生物活性を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 代謝応答を必要とする対象において代謝応答を調節するのに使用される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 代謝障害を必要とする対象において代謝障害を処置するのに使用される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記代謝障害は、肥満、過体重、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖、前糖尿病、高血圧、高脂血症、脂肪肝症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、高尿酸血症、多嚢胞性卵巣症候群、黒色表皮腫、過食症、内分泌異常、トリグリセリド蓄積症、バルデー・ビードル症候群、ローレンス・ムーン症候群、プラダー・ウィリー症候群、神経変性疾患、及びアルツハイマー病のうちの１つ以上である、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に処方することを含む、褐色脂肪生成を必要とする対象において褐色脂肪生成を促進する方法。
- 前記対象における代謝応答を調節すること、及び／又は前記対象における代謝障害を処置することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記代謝障害は、肥満、過体重、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖、前糖尿病、高血圧、高脂血症、脂肪肝症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、高尿酸血症、多嚢胞性卵巣症候群、黒色表皮腫、過食症、内分泌異常、トリグリセリド蓄積症、バルデー・ビードル症候群、ローレンス・ムーン症候群、プラダー・ウィリー症候群、神経変性疾患、及びアルツハイマー病のうちの１つ以上である、請求項１９に記載の方法。
- 前記ＦＧＦ７又はその類似体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８又はそれらの任意の組み合わせを含む、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物、使用、又は方法。
- 前記治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニストは、前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストの臨床的に承認された用量の約１０％～約１００％である、請求項１～５に記載の医薬組成物。
- 前記ＦＧＦ７又はその類似体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に処方することを含む、褐色脂肪生成を必要とする対象において褐色脂肪生成を促進する方法。
- 前記対象における代謝応答を調節すること、及び／又は前記対象における代謝障害を処置することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
- 前記代謝障害は、肥満、過体重、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖、前糖尿病、高血圧、高脂血症、脂肪肝症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、高尿酸血症、多嚢胞性卵巣症候群、黒色表皮腫、過食症、内分泌異常、トリグリセリド蓄積症、バルデー・ビードル症候群、ローレンス・ムーン症候群、プラダー・ウィリー症候群、神経変性疾患、及びアルツハイマー病のうちの１つ以上である、請求項２５に記載の方法。
- 前記ＦＧＦ７又はその類似体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
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