JP2003534237A - 食欲の抑制又は満腹の惹起のための成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 食欲抑制又は満腹惹起のための成長ホルモンの使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、食欲の抑制又は満腹の惹起のための医薬を製造するための、成長ホ
ルモンの使用に関する。本発明はまた、食欲を抑制又は満腹を惹起する（induci
ng）ための方法にも関する。

【０００２】 本発明の背景 成長ホルモンは、すべての成長可能な組織の成長を刺激するホルモンである。
ヒトから及び一般の家畜からの成長ホルモン（ＧＨ）は、約１９１アミノ酸のタ
ンパク質であり、下垂体腺前葉で合成され、かつ分泌される。ヒト成長ホルモン
は、１９１のアミノ酸からなる。

【０００３】 成長ホルモンは、下垂体から放出される。成長ホルモンは、体細胞の成長の調
節に関係するだけでなく、タンパク質、炭水化物、及び脂質の代謝の調節にもま
た関係する鍵になるホルモンである。成長ホルモンによって影響を受ける器官系
は、骨格、結合組織、筋肉、及び内臓、例えば、肝臓、腸、及び腎臓を含む。成
長ホルモンの主要な効果は、成長を促進することである。成長ホルモンの不足は
、多くの重度の医学的疾患、例えば、小人症をもたらす。そのうえ、成長ホルモ
ンは、家畜の成長速度を速めるため、又は人間の食用のために屠殺される動物の
脂肪の割合を減少させるために推薦されてきた。

【０００４】 成長ホルモンは、代謝プロセス上の多くの効果、例えば、タンパク質合成の刺
激及び遊離脂肪酸の流動化を有すること、及び炭水化物から脂肪酸代謝へのエネ
ルギー代謝における切り替えを引き起こすことが知られている。成長ホルモンの
脂肪分解効果の主な特徴は、循環レベルにおける、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、酸素
消費、及びエネルギー消費の急速な増加であり、これに脂肪の蓄積の減少が続く
。

【０００５】 食物摂取の抑制は、重要である。肥満は、多くの非常に一般的な病気、例えば
アテローム性動脈硬化症、高血圧、タイプＩＩの糖尿病（非インシュリン依存真
性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、ジスリピダエミア(dyslipidaemia)、冠状動脈心臓
病、並びに変形性関節症及び様々な悪性腫瘍に対する周知の危険因子である。そ
れはまた、低下した運動性及び低下した生活の質を通じて、多数の問題を引き起
こす。肥満の発生率及びそれらによる上記の病気もまた、先進国全体で増加して
いる。運動、食餌及び食事制限を除き、効果的かつ許容可能な、体重を減少させ
るための信用できる治療法は、現在存在しない。しかしながら、重大かつ致命的
かつ良く知られた疾患の危険因子としての、肥満の重要な影響のため、肥満の予
防及び治療に有効な医薬化合物を発見することは重要であるだろう。

【０００６】 軽度の肥満でさえ、早産死、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、胆嚢
疾患、及びあるタイプの癌に対する危険を増加する。先進西洋世界において、肥
満の罹患率は、過去２、３０年中に著しく増加した。肥満の高い罹患率及びその
健康への結果のために、その予防及び治療は、優先順位の高い、公衆の健康につ
いての事項でなくてはならない。

【０００７】 エネルギー摂取が、エネルギー消費を超えた時、過剰なカロリーは脂肪組織に
貯蔵され、さらにもし、この正味の正のバランスが長引けば、肥満になり、すな
わち、体重の均衡のためには２つの要素があり、さらにどちらかの側面（摂取又
は消費）での異常が肥満に導くことができる。

【０００８】 ＧＨの脂肪分解効果の研究は、カロリー制限の間に行われたが、これに対して
、肥満における食欲に対するＧＨの直接の効果は、調査されていない領域である
。しかしながら、食物又はエネルギー摂取が測定されたそのようなヒト及び動物
の研究においては、ＧＨは全く効果がないか、又は食物摂取がわずかに増加さえ
されたことが、以前報告されている。より以前の文献からは、下垂体抽出物を注
射された２人の患者が、食欲のわずかな喪失について不満をもらしたことが報告
されている。明らかに、これは反対の出来事と考えられ、さらに、使用された同
一の実験的食餌の結果と見られる。さらに、患者は、下垂体抽出物（これは、成
長ホルモンとは別の物質を含むことができた）を注射されたのであり、精製した
成長ホルモンを注射したのではない。

【０００９】 したがって、成長ホルモンは、満腹を惹起することができること、又は成長ホ
ルモンが肥満体の哺乳動物において著しい食欲減退効果を有することが、今回見
出された。本発明の目的は、食物摂取の調節のため、又は満腹の惹起のため、又
は食欲の減退のために使用されうる組成物を提供することである。さらなる目的
は、肥満の治療に使用されうる組成物を提供することである。なおさらなる目的
は、タイプＩＩ糖尿病の治療のために使用されうる組成物を提供することである
。

【００１０】 本発明のまとめ 今般、成長ホルモンが、肥満体の哺乳動物において、食物摂取の抑制（食欲の
抑制）に効果を有することが、見出された。

【００１１】 したがって、本発明は、食欲抑制のための医薬を製造するための、成長ホルモ
ン（ＧＨ）の使用に関する。

【００１２】 別な局面では、本発明は、食物摂取の減少のための医薬を製造するための、成
長ホルモンの使用に関する。

【００１３】 別な局面では、本発明は、個体における、食欲抑制又は満腹の惹起のための方
法であって、そのような治療が必要なその個体に対して、有効な量の成長ホルモ
ンを投与することを含むものに関する。

【００１４】 別な局面では、本発明は、個体における、食物摂取の減少のための方法であっ
て、そのような治療が必要なその個体に対して、有効な量の成長ホルモンを投与
することを含むものに関する。

【００１５】 さらなる局面においては、本発明は、正常に機能しない食欲調節に関連する病
気又は疾患の予防又は治療のための方法であって、そのような治療が必要な個体
に対して、有効な量の成長ホルモンを投与することを含むものに関する。

【００１６】 １つの実施態様においては、正常に機能しない食欲調節が、過剰な食物摂取を
引き起こす。

【００１７】 １つの実施態様においては、個体が、肥満（obesity）、過食症（bulimia）、
又はタイプＩＩ糖尿病（type II diabetes）を患っている。

【００１８】 なおさらなる局面においては、本発明は、他の食欲抑制剤又は満腹惹起剤との
組み合わせ物において、成長ホルモンを含む医薬組成物に関する。

【００１９】 本発明のなおさらなる局面は、ＢＭＩの調節のための医薬を製造するための成
長ホルモンの使用に関する。

【００２０】 他の局面においては、本発明は、個体における脂肪パッド（fat pad）の質量
を減少させるためのＧＨの使用に関する。

【００２１】 １つの実施態様において、この医薬は、低脂肪食餌を与えられた個体における
食欲抑制又は満腹惹起用である。より好ましい実施態様においては、この医薬は
、低脂肪／高炭水化物食餌を与えられた個体における食欲抑制又は満腹惹起用で
ある。

【００２２】 １つの実施態様において、個体は、この医薬の使用開始の直前又は使用開始時
に、高脂肪食餌から低脂肪食餌に切り替えるが、ここで「直前」は、１〜４日、
好ましくは１〜３日、さらに好ましくは１〜２日を意味する。

【００２３】 １つの実施態様において、個体は、低動物性脂肪及び高シリアルの食餌を与え
られている。

【００２４】 １つの実施態様において、個体は、成人又は成熟した個体である。他の実施態
様においては、個体は、未成熟の個体である。

【００２５】 １つの実施態様においては、成長ホルモンは、抗糖尿病薬あるいは他の食欲抑
制又は満腹惹起剤、例えば、具体的には、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−
１（１−３７））、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、又はプログルカ
ゴン７２−１１７（ＧＬＰ−１（１−４５））と併合して投与される。

【００２６】 個体は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである。

【００２７】 好ましい実施態様においては、成長ホルモンは、ヒト成長ホルモンである。

【００２８】 本発明の詳細な説明 成長ホルモン(Growth hormone) 成長ホルモンは、成長可能な全ての組織の成長を刺激するホルモンである。成
長ホルモンは、下垂体から放出される。この放出は、直接的又は間接的に、多く
のホルモン及び神経伝達物質の厳しい管理下にある。成長ホルモンの放出は、成
長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激され、さらにソマトスタチン
によって抑制されうる。両方の場合において、これらホルモンは、視床下部から
放出されるが、それらの作用は、主に、下垂体に局在する特定のレセプターを通
じて仲介される。本文脈においては、「成長ホルモン」は、いずれかの起源、例
えば、トリ、ウシ、ウマ、ヒト、ヒツジ、ブタ、サケ、マス、又はマグロ成長ホ
ルモン、好ましくは、ウシ、ヒト、又はブタ成長ホルモンであり、ヒト成長ホル
モンが最も好ましい。本発明に従って使用される成長ホルモンは、例えば、通常
の方法で下垂体腺を抽出することによって、天然資源から単離された天然の成長
ホルモンであるか、又は例えば、Ｅ．Ｂ．ヤンセン及びＳ．カールセンがＢｉｏ
ｔｅｃｈ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇ．３６，１〜１１（１９９０）に記載したよう
に、組み替え技術によって製造された成長ホルモンであることができる。「成長
ホルモン誘導体」は、成長ホルモンの一部を切断した形態(trancated form)であ
ることができ、ここでは、１以上のアミノ酸残基が削除されている；本来の分子
中の１以上のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基、好ましくは天然アミノ酸残基
によって置換された、それらのアナログであって、その置換がいかなる逆の作用
、例えば抗原性又は低減された作用を有しないかぎりである；あるいは、それら
の誘導体、例えば、脱アミド化(deamidated)又はスルホキシド化(sulfoxidated)
された形態の成長ホルモン、又はＮ−又はＣ−末端の延長、例えば、Met-hGH, M
et-Glu-Ala-Glu-hGH 又は Ala-Glu-hGH を有する形態であることができる。好ま
しい成長ホルモンは、ｈＧＨである。成長ホルモンの擬態は、例えば、ペプチド
であり、これはＧＨレセプターを２量化することができる。

【００２９】 好ましい成長ホルモン 好ましい成長ホルモンは、メチルチオニル化した(methionylated)成長ホルモ
ン（Met-hGH）及びヒト成長ホルモン（hGH）であり、ヒト成長ホルモンが最も好
ましい。

【００３０】 本文脈において、「食欲抑制(appetite suppression)」の用語は、食物摂取又
は消費の減少を引き起こす全ての活性又は機能を意味することが意図されており
、それは例えば、満腹感の惹起、あるいは空腹感の抑制又は下方調整（down-reg
ulating）による。

【００３１】 「低脂肪食餌(low fat diet)」又は「ＬＦ食餌(LF diet)」の用語により、１
５ｇ／ｋｇ脂肪より少量、好ましくは１０ｇ／ｋｇ未満、より好ましくは約５ｇ
／ｋｇ脂肪を含む食餌が意味される。「高脂肪食餌(high fat diet)」又は「Ｈ
Ｆ食餌(HF diet)」の用語により、１５ｇ／ｋｇ脂肪より多い量、好ましくは２
０ｇ／ｋｇより多い量、より好ましくは２５ｇ／ｋｇより多い量を含む食餌が意
味される。このＬＦ食餌及びＨＦ食餌におけるタンパク質の量は、異なるか、又
はほぼ同じであることができる。典型的には、これら２つの食餌中のタンパク質
の含有量は、約１５〜２０ｇ／ｋｇである。脂肪含有量は、粗脂肪(crude fat)
として分析され、全ての他の成分は、公式飼育表（official feed table）に従
って計算された。

【００３２】 「低脂肪／高炭水化物食餌」の用語により、比較的低いところから中程度のタ
ンパク質含有量、例えば、１０ｇ〜２０ｇ／ｋｇ、好ましくは１５〜２０ｇ／ｋ
ｇを含み、さらに、従って、比較的多い量の炭水化物、例えば、５０ｇ／ｋｇよ
り多い量を含む低脂肪食餌（上で定義された）が意味される。炭水化物により、
ポリサッカライド及びジサッカライドの合計が意味される。

【００３３】 略語 ＧＨ＝成長ホルモン 医薬の投与 ここで述べたように、成長ホルモンで治療されるいずれの患者に対する治療プ
ログラムも、当業者によって決定されるべきである。治療において投与される１
日当たりの投与量は、医者によって決定されることができ、さらに、使用される
特定の化合物、投与の経路、患者の年齢及び状態に依存するであろう。ＧＨの便
宜的な１日当たりの投与量は、典型的には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０
ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋ
ｇである。この化合物の治療上の投与量は、投与の回数及び方法、治療される患
者の性別、年齢、体重及び全身の状態、治療される状態の性質及び重篤さ、及び
治療されるべき付随するいずれかの疾患、及び当業者に明白な他の因子に依存す
るだろう。

【００３４】 ＧＨは、その日の間に１つの投与量で投与されることも、又複数回の投与量(r
epeated dose)で投与されることもできる。投与は、治療される個体が、そのよ
うな治療の必要がもはやなくなるまで、例えばその個体がもはや肥満ではないと
ころまで継続すべきである。

【００３５】 投与の経路は、活性化合物を、適当な又は所望する作用場所に、効果的に移動
するいずれかの経路であることができ、例えば、輸注、注射、局所的な適用、又
は肺吸入による。好ましいのは、非経口である（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈
内、又は皮下注射、あるいは埋め込み(implant)）。成長ホルモンは、投与の各
経路にとって適当な投与形態に配合されることができる。組成物又は投与形態は
、通常の形態で現れることができ、例えば、アエロゾル、溶液、懸濁液、又は局
所的な応用形態である。

【００３６】 成長ホルモンは、皮下、静脈内、又は筋肉内に投与されることができ、あるい
は、継続した又は脈動的な注入によって投与されることもできる。好ましくは、
成長ホルモンは、皮下に投与される。

【００３７】 組成物は、全身的な注射又は輸注のために適した形態であることができ、さら
に、そのようにして、適当な液体賦形剤、例えば滅菌水又は等張食塩水又はグル
コース溶液と配合されることができる。組成物は、当業者に周知の一般的な滅菌
技術によって、滅菌されることができる。得られた水溶液は、使用のために包装
されることができ、又は無菌状態下に濾過され凍結乾燥されることもでき、この
凍結乾燥された製剤は、投与前に食塩水溶液と混合される。この組成物は、適当
な生理的条件にとって必要とされ、医薬として許容可能な補助材料、例えば、緩
衝剤、張度調整剤、その他同様のもの、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム
、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等を含むことができる。液体
の担体の例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、リン脂質、脂肪
酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。

【００３８】 本発明の組成物を、持続放出組成物の形態で提供することは、特に有利であろ
う。そのような場合、配合物は、マイクロカプセル又は微小粒子として配合され
、それらは適当な、医薬として許容可能な生分解性高分子、例えばポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、又は乳酸／グリコール酸共重合体中によって被包され、又はそ
れらの中に分散された成長ホルモンを含む。

【００３９】 鼻腔内投与のためには、製剤は、アエロゾル適用のための液体の担体、特に水
性担体中に、溶解又は懸濁された成長ホルモンを含むことができる。この担体は
、添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収促
進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、ある
いは防腐剤、例えばパラベンを含むことができる。

【００４０】 本発明の医薬組成物においては、成長ホルモンは、医薬組成物を配合する確立
された方法のいずれかによって配合されることができ、それは例えば、Remingto n: The Science and Practice of Pharmacy (1995)中に記載されている。

【００４１】 成長ホルモンは、例えば、正常に機能しない食欲調節に関連する病気又は疾患
の予防又は治療のために、食欲抑制又は満腹惹起に使用するのに好都合である。
そのような病気又は疾患の例は、肥満、過食症、タイプＩＩ糖尿病（非インシュ
リン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、アテローム性動脈硬化症、高血圧、ジス
リピダエミア、冠状動脈心臓病、並びに変形性関節症及び様々な悪性腫瘍である
。軽度の肥満でさえ、早産死、タイプＩＩ糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬
化症に対する危険を増加する。それはまた、低下した運動性及び低下した生活の
質を通じて、多数の問題を引き起こす。

【００４２】 本発明の文脈においては、「治療に有効な成長ホルモン放出」は、特定の兆候
の治療における治療の効果、例えば食物摂取の減少、を有するであろう成長ホル
モンの放出として理解される。

【００４３】 肥満(obesity)の用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この文脈において、肥
満は、健康の危険を与える、全ての程度の過剰な肥満として、もっともよく理解
される。正常及び肥満の個体の間の違いは、接近していることができるだけでな
く、肥満によって与えられる健康の危険は、肥満の増加に伴い、たぶん連続であ
る。しかしながら、本発明の文脈において、２５より上の体重インデックス（Ｂ
ＭＩ＝体重（キログラム）を、身長（メートル）の２乗で割ったもの）をもつ個
体は、肥満として認められるべきである。

【００４４】 「脂肪パッド(fat pad)」の語は、腹内及び腎臓周辺の脂肪のパッド又は蓄積
を含むこととして理解されるべきである。

【００４５】 本発明の文脈内では、治療（treatment）は、治療及び／又は予防として理解
されるべきである。

【００４６】 本発明のさらなる局面において、本化合物は、さらなる薬理学的に活性な物質
、例えば、抗糖尿病、あるいは、他の薬理学的に活性な材料と併合して投与され
ることができ、それらはインシュリン耐性及び疾患の治療及び／又は予防のため
の他の化合物を含み、ここにおいてインシュリン耐性は、病態生理学上の機構で
ある。

【００４７】 そのうえ、本発明による化合物は、抗肥満剤又は食欲調整剤と併合して投与さ
れることができる。そのような試薬の例は、ＧＬＰ−１であり、これは食欲抑制
についていくらかの効果を有することが示され得ている（M.D.Turtonら、Nature 379, 4 January 1996, 69〜72頁参照）。食欲抑制剤の他の例は、ＧＬＰ−１（
１−４５）及びＧＬＰ−２である。

【００４８】 本発明の化合物は、哺乳動物、特にそれを必要とするヒトに投与されることが
できる。そのような哺乳動物は、また動物を含み、家畜、例えば家庭内のペット
、及び非家畜動物、例えば野生生物の両者を含む。

【００４９】 所望により、本発明の医薬組成物は、さらなる薬理学的に活性な物質、例えば
先に記載したものと併合して、本発明の化合物を含むことができる。

【００５０】 本発明は、さらに、以下の実施例によって示されるが、しかしながら、これら
は、保護の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【００５１】 ここに記載された特徴のいかなる新規な特徴又は組み合わせ物も、この発明本
来のものであると考えられる。

【００５２】 実施例 実施例１ 動物： １７ヶ月齢のウイスター系のメスのラットで、それぞれ約４００ｇの生存体重
をもつものを、メーレガルト・ブリーディング・アンド・リサーチ・センターＡ
／Ｓ（デンマーク）から入手した。これらは、通常のプラスチックの檻に入れた
。実験を通じて、各檻に２頭の動物を一緒に入れて置いた。

【００５３】 食餌 低脂肪食餌（ＬＦ−食餌、表１）及び高脂肪食餌（ＨＦ−食餌、表１）を、約
３ヶ月の間（試験期間以前の食餌は、表２）、複数グループのラットに与えた。
その後、表２に従って食餌及び処置(treatments)をうけるために、ラットを１０
〜１２頭の動物の、より小さなグループに割り当て、さらに、実際の投与を伴う
試験期間を開始した。試験期間の間、餌の消費を３週間の間、毎日記録した。

【００５４】

【表１】

【００５５】 試験期間 この動物は、１９９８年１１月２４日から１２月１５日の間、３週間にわたり
処置された。

【００５６】 体重 動物は、試験期間の開始時（０日）、２、７及び１４日、さらに実験の最後（
２１日）に秤量した。

【００５７】 試験化合物 ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）；ラット成長ホルモン（ｒＧＨ）；成長ホルモン
分泌促進物質 ５−アミノ−５−メチル−ヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチル−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミド
（化合物Ｉ） 投与量 化合物（Ｉ）：３０ｍｇ／ｋｇ／日（朝、約０７．００ｈに投与された。） ｈＧＨ：４ｍｇ／ｋｇ／日（２ｍｇ／ｋｇ×２）は、朝、約０７．００ｈ、さ
らに夕方、約１４．００ｈに注射された。

【００５８】 ｒＧＨ：４ｍｇ／ｋｇ／日（２ｍｇ／ｋｇ×２）は、朝、約０７．００ｈ、さ
らに夕方、約１４．００ｈに注射された。

【００５９】 化合物（Ｉ）の溶液は以下である：０．９％食塩水。成長ホルモン、ヒト及び
ラット成長ホルモンの両者を、少量の蒸留水に初めに溶かし、それからさらに０
．９％食塩水中に希釈した。その割合は、約１：５であった。

【００６０】 注射の体積 ｒＧＨ又はｈＧＨを、皮下（ｓｃ．）に投与した（０．５ｍｌ／注射）。活性
な成長ホルモン処置をしないグループの動物は、食塩水を注射した。化合物（Ｉ
）は、胃チューブを通して胃中（ｐｏ．）に直接投与した。投与量は、０．５ｍ
ｌ／動物であった。活性化合物（Ｉ）の処置をしない動物は、食塩水で処置した
。

【００６１】 効果の変数及び統計解析 餌の消費は、日当たりに消費された食餌のグラム（ｇ／ｄ）及び、1日当たり
ｋｇ体重当たり消費された食餌のグラム（ｇ／ｋｇ／ｄ）として、両者を示す。

【００６２】 統計解析は、分散解析を使用して行い、ここではグループが変数の主な源とみ
なした。計算は、ＳＡＳ（統計解析システム）プログラムのＧＬＭ（一般線形モ
デル）手順で、実行した。

【００６３】 結果（表２） 餌の消費を、ＨＦ−食餌からＬＦ−食餌へ切り替えた４つのグループ（グルー
プ３、４、５、６）の間で比較したとき、大きな差違が見られた。これらの差違
は、試験期間のまさに最初で、特に顕著であった。すなわち、最初の２日の間、
唯一食餌を切り替えられたグループ３の動物は、２８．２ｇ／ｋｇ／ｄを消費し
た。平行して、ｈＧＨ又はｒＧＨのいずれかを投与した動物では、餌の消費は劇
的かつ予期せぬことに、それぞれ（グループ４、５）、１５．９、１０．０ｇ／
ｋｇ／ｄａｙに低下した。化合物（Ｉ）の効果（グループ６）は、ｈＧＨ及びｒ
ＧＨの効果をまねしているように見える。

【００６４】 実験の終了において（２１日）、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）
の循環血漿レベルを分析した。ｈＧＨ及びｒＧＨで処置したグループの動物（グ
ループ４及び５）は、それぞれ、７７２及び７９０ｎｇ／ｍｌの平均レベルを有
することが見出され、ところが、グループ３のＧＨ処置していない(ｎｏｎ−Ｇ
Ｈ−ｔｒｅａｔｅｄ)動物は、３３３ｎｇ／ｍｌの著しく低いレベルを有した。
この値はまた、４７７ｎｇ／ｍｌの平均レベルを有する、化合物（Ｉ）で処置し
た動物における値よりも、著しく低かった。

【００６５】

【表２】

【００６６】 肥満ラットにおいて、成長ホルモンが満腹を惹起し、食欲を減退する。

【００６７】 実施例２ 他の実験において、条件は実施例２のものと非常に類似していたが、この実施
例においては、ｈＧＨをＨＦ−食餌及びＬＦ−食餌を継続した、それぞれグルー
プ２及び４の動物にもまた投与した。このアイデアは、食餌の変更が、満腹及び
食欲の減少を喚起するために、ＧＨに対して必要な条件だったかどうかを調べる
ためである。

【００６８】

【表３】

【００６９】 実施例２で実施したような食餌の変更は、ＧＨがその食欲抑制効果を発現する
ために必要な条件であるとは見えない。その代わり、ＧＨは、多くの食餌条件の
間に、満腹を惹起し、食欲を減退させる。

【００７０】 実施例３ 高脂肪（ＨＦ）及び低脂肪（ＬＦ）食餌の組成：

【００７１】

【表４】

【００７２】 ＧＨは、肥満かつ老齢のメスのラットにおいて、食物摂取及び脂肪パッド質量
を減少させる。この研究は、これらの応答が、食餌のタイプによって変動されう
るかどうかを明らかにするために行った。

【００７３】 実験方法 高脂肪（ＨＦ）又は低脂肪（ＬＦ）食餌を、１２ヶ月齢のメスのラットに、１
４週間にわたって与えた。その後、投与を開始し、多くの動物をＨＦからＬＦ食
餌に変更したが、その他は、下のスキームに従い、それ以前同様に継続した。４
ｍｇ／ｋｇ／ｄの全投与量で、食塩水又はヒトＧＨ（ｈＧＨ）を、１日に２回、
皮下注射した。３週間の処置の後、動物を断頭によって犠牲にし、血液を集め、
組織をすばやく切除した。

【００７４】 肥育期間は１４週間だった；投与期間は３週間だった。

【００７５】 肥育期間中ＨＦのラット数は、５８だった。肥育期間中ＬＦのラット数は、２
３だった。

【００７６】 ５８頭のＨＦラットのうち、投与期間中ＨＦ食餌に２３頭残し、３５頭を投与
期間の最初及び期間中、ＬＦ食餌に変更した。２３頭のＬＦラットについては、
２３頭を投与期間中、ＬＦ食餌に残した。

【００７７】

【表５】

【００７８】

【表６】

【００７９】

【表７】

【００８０】

【表８】

【００８１】 ＧＨ又は食塩水の投与前の１４週間の肥育の間の食物摂取を、図５Ａ及び５Ｂ
に見ることができる。

【００８２】 図５Ａは、ＨＦ食餌のラット及びＬＦ食餌のラットの食物摂取（ｇ／日）を示
す。

【００８３】 図５Ｂは、ＨＦ食餌のラット及びＬＦ食餌のラットの体重（ｇ）を示す。

【００８４】 ＧＨは、食餌によらず脂肪パッドの質量、及び老齢のメスのラットの肥満の程
度を劇的に減少させる。ＧＨはまた、食物摂取も低下させる。一対の飼育した動
物は、体重が減少したけれども、ＧＨ処置された一方のように、脂肪パッドの質
量に同様の減少を示さなかった。それは、従って、ＧＨが脂肪組織に特別の効果
を及ぼし、それは、食物摂取に対する効果に優先するか又はその効果からは分離
されることを結論することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットにおける食物摂取を示す。

【図１Ｂ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットにおける食物摂取を示す。

【図２Ａ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットにおける体重を示す。

【図２Ｂ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットにおける体重を示す。

【図３Ａ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットの筋肉組成を示す。

【図３Ｂ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットの筋肉組成を示す。

【図４Ａ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットの体の構成を示す。

【図４Ｂ】 ＧＨ治療以後の肥満ラットの体の構成を示す。

【図５Ａ】 ＬＦ中の肥満ラットと比較したＨＦ中の肥満ラットの食物摂取及び体重を示す
。

【図５Ｂ】 ＬＦ中の肥満ラットと比較したＨＦ中の肥満ラットの食物摂取及び体重を示す
。

【図６Ａ】 肥満ラットの血漿ＩＧＦ−１及び血漿レプチンを示す。

【図６Ｂ】 肥満ラットの血漿ＩＧＦ−１及び血漿レプチンを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA44 DB22 DB35 MA02 NA14 ZA70

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 食欲抑制のための医薬を製造するための、成長ホルモン（Ｇ
   Ｈ）の使用。
2. 【請求項２】 前記医薬が、低脂肪食餌を与えられた個体における食欲抑制
   を目的とするものである、請求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 前記医薬が、低脂肪／高炭水化物食餌を与えられた個体にお
   ける食欲抑制を目的とするものである、請求項２に記載の使用。
4. 【請求項４】 前記成長ホルモンが、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、
   請求項３に記載の使用。
5. 【請求項５】 前記個体が、成熟した個体である、請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の使用。
6. 【請求項６】 前記医薬が、抗糖尿病薬あるいは他の食欲抑制又は満腹惹起
   剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
7. 【請求項７】 前記他の食欲抑制又は満腹惹起剤が、グルカゴン様ペプチド
   −１である、請求項６に記載の組成物。
8. 【請求項８】 個体における食欲抑制のための方法であって、その処置を必
   要とする個体に対して、有効な量の成長ホルモンを投与することを含む方法。
9. 【請求項９】 前記個体が、低脂肪食餌を与えられた、請求項８に記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 前記個体が、低脂肪／高炭水化物食餌を与えられた、請求
    項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 正常に機能しない食欲調節に関連する病気又は疾患の予防
    又は治療のための方法であって、処置を必要とする個体に対して、有効な量の成
    長ホルモンを投与することを含む方法。
12. 【請求項１２】 前記個体が、低脂肪食餌を与えられた、請求項１１に記載
    の方法。
13. 【請求項１３】 前記個体が、低脂肪／高炭水化物食餌を与えられた、請求
    項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記個体が、成熟した個体である、請求項８〜１３のいず
    れか１項に記載の方法。
15. 【請求項１５】 抗糖尿病薬あるいは他の食欲抑制又は満腹惹起剤が、前記
    成長ホルモンと併合して投与される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方
    法。
16. 【請求項１６】 前記他の食欲抑制又は満腹惹起剤が、グルカゴン様ペプチ
    ド−１である、請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 抗糖尿病薬あるいは他の食欲抑制又は満腹惹起剤と併合さ
    れた成長ホルモン、及び医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物
    。
18. 【請求項１８】 前記他の食欲抑制又は満腹惹起剤が、グルカゴン様ペプチ
    ド−１である、請求項１７に記載の組成物。