JPH05509323A

JPH05509323A - オーセンティックｉｇｆ―１と発熱量の栄養分とからなる異化状態の治療用の組成物

Info

Publication number: JPH05509323A
Application number: JP3514401A
Authority: JP
Inventors: フリクランド　リンダ; グルックマン　ピーター; スコットナー　アンナ
Original assignee: ファーマシア　アクチボラーグ
Priority date: 1990-08-24
Filing date: 1991-08-22
Publication date: 1993-12-22
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: AU650050B2; DE69124382D1; ES2097816T5; DK0546007T3; CA2088674A1; SE9002731D0; WO1992003154A1; DE69124382T2; AU8448891A; US6034059A; GR3022935T3; EP0546007B2; ES2097816T3; EP0546007A1; PT98764A; JP2521867B2; PT98764B; EP0546007B1; DE69124382T3; ATE147988T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称オーセンティックエＧＦ−１と栄養分の発熱量とからなる異化状態の治療用生成物およびその使用技術分野本発明はインシュリン状成長因子１　（ＩＧＦ−１）のびその生成物に関するものである。

従来技術ＩＧＦ−１はソマトメジン系に属するペプチドである。

それは３つの二硫化物結合む７０個のアミノ酸がらなっている。そのアミノ酸序列は知られている。工ＧＦ−１は少なくとも２つの異なる等級の結合プロティン（約１５０、○ＯＤ）および低分子量結合プロティン（約３０゜○０ＯＤ）に結合される循環に通常見出される。ＩＧＦ−１は細胞境界線（すなわち生体外で）における細胞分裂促進であり、成長ホルモン（ＧＨ）不足の動物における成長を刺激することが示された。

ＩＧＦ−１濃度は血漿（血液）中で、少なくとも部分的に、ＧＨだけでなくシロキシンのごとき他のホルモンにより、そして栄養状態により調整される。

臨床状態の広範な変化は患者の体重および筋肉の損失、とくにプロティン不足を導き得る。考え得る例は火傷、多数の外傷、敗血症、大きな手術および悪性の腫瘍である。幾つかの場合において、患者に全く口から供給させることかできない（例えば、胃腸の手術の場合において）だけでなく、不適切な発熱レベルにおいてしか供給させることができない。他の場合において口から取られる栄養分は吸収させることができないが、または胃腸管を介して通常の効率で吸収させることができない。かがる場合に静脈内供給が利用されねばならないが、しがし静脈内ルートによって通常の発熱条件を供給することは困難であるかまたは時として不可能である。また液体過負荷の危険がある。

かかる状況において異化状態を治療または防止することができる必要がある一方、身体により利用される範囲で、通常の発熱条件に合致するのに不適当であるダイエツトを患者に供給する。ががるダイエツトはここでは「ハイポ発熱ダイエツト」として記載する。

プロティン融合または窒素停留が成長ホルモン（ＧＨ）の投与によりハイポ発熱ダイエツトの場合において促進され得ることが示唆されている（国際特許出願公開筒Ｗ○８７／○４０７４号公報）。ＧＨの投与から生じるあらゆる有益な作用がある場合に観察された血流中のＩＧＦ−１の増加したレベルから引き出すことができることが考えられる。他方において、ＧＨの投与がＩＧＦ−１応答を引き起こさない人間および羊の研究がら矛盾している証拠がある。いずれの場合においても、すべての等級の患者がＩＧＦ−ルベルの増加にょるＧＨの投与に応答することができない。実際に、異化状態において相対的なＧＨ低抵抗しばしば見られる。

さらに非常に幼い子供達、とくに１才以下の子供達はＧＨ受体は作用が弱く、ある場合においてＧＨの投与が効果的でないかまたは非常に増加（すなわち、薬理的な）した量においてのみ有効であるため、ＧＨ受体は数において減少している。ＧＨの高い投与量はそれらが高血糖症に至るかも知れず、いずれにしても薬が高価であるので望ましくない。そのうえ、成人の場合において、一定の患者がＧＨによる治療に応答可能であるかどうかを決定するのが常に容易でない。

また、幾つかのＩＧＦ−１の類似物による治療が動物の成長率を増加することができることが示唆されている（国際特許出願公開第Ｗ○８７１０１０３８号公報及び第Ｗ○８９１０５８２２号公報）。Ｎ−終点から不足している幾らかのアミノ酸残留物を有する類似物の使用が工ＧＦ−１結合プロティンに対する結合度を減少させることが明らかである。これは自由な（すなわち、結合されない）ＩＧＦ−１のみが所望の抗異化活性を有するという仮定に基礎が置かれている。他方において、自由に循環しているＩＧＦ−１が所望しない高血糖症を生じるようにその材料の公知の傾向に原因があることが示唆されている。事実、有力な意見は対称的に投与されたＩＧＦ−１がその理由のために治療に使用することができないとのことであった。しかしながら、結合された形の工ＧＦ−１が所望の同化作用に原因があると判明した。

発明の概要ハイポ発熱ダイエツトに関して、組換えＤＮＡにより得られるかまたは他の技術により得られるが、いずれにせよオーセンティックＩＧＦ−１の投与が異化状態の治療に好都合であることが判明した。

４８時間絶食させ且つ負の窒素バランスであった子羊について行った試験はＩＧＦ−１の投与が炭水化物代謝に影響を及ぼさない（すなわち、高血糖症）投与量においてプロティン異化を減少できることを示した。これらの試験はＩＧＦ−１注入を開始する１２０分以内でプロティン代謝について正の作用を示した。かくして、正の作用が期待される場合に極めて迅速であることが認められた。その試験は工ＧＦ−１の作用が、肝臓および骨格筋肉双方において、プロティン破壊を減少しかつプロティン合成を刺激することができることを示した。この結論はハイポフイセクトマイズされたラットについて行った他の研究により支持された。

ラットは７日間２００ｍｇのｒｈＩＧＦ−ＩＫ毎日の注入（６０ｔ、ｔ　ｇ　Ｉ　ＧＦ／ｋｇ／時間に等しい）により供給された。ラットは食物利用の増加を示している食物の摂取量の変化なしに体重の増加を示し、ＩＧＦ−１がプロティン破壊を抑制することができることを示す低い量の尿の排出を示した。再び、所望しない高血糖症作用は観察されながった。

本発明の一実施態様によれば、患者の異化状態の治療または防止用生成物は同時に使用するか、個別に使用するか、または連続的に使用するための、オーセンティックＩＧＦ−１と、栄養分のハイポ発熱量とからなっている。

本発明はまた患者の異化状態の治療または防止用生成物の製造におけるオーセンティックＩＧＦ−１およびハイポ発熱量の栄養分の使用を含んでいる。

本発明はさらにハイポ発熱ダイエツトに関連して患者にオーセンティックＩＧＦ −１を投与することによる異化状態の治療または防止方法を含む。

「オーセンティックＩＧＦ−ＩＪは自然な人間のＩＧＦ−１の完全なアミノ酸序列を有するＩＧＦ−１を意味する。それは好ましくは組換えＤＮＡ技術、例えば変性イースト細胞から得られる。

「異化状態の防止」はプロティン合成が刺激される作用および／またはプロティン崩壊率が減少される作用を含む。

ＧＨの投与がＩＧＦ−１のレベルの増加に至ることが知られていることを考慮して、本発明による治療に対する患者の応答時間（プロティン融合の開始により証拠付けられるような）が、ハイポ発熱ダイエツトに関連してＧＨの投与から得られた結果から期待されるよりも非常に短いことが判明した。また、ハイポ発熱ダイエツトに関して意外に低い投与量のオーセンティックＩＧＦ−１が有効であることが見出された。ＩＧＦ−１の高血糖作用を最小にするために比較的低い投与量の薬剤を投与することができるのが好都合である。さらに、重い病気の患者の場合には、オーセンティックＩＧＦ−１による治療により利用し得る急速な応答が生存のために必須である。

栄養分は経口、胃腸または非経口（とくに静脈内）投与とすることができる。供給される栄養分の量は患者によって利用される量が残りの代謝条件の９０％まで、好ましくは７０％まで供給するのが好ましい。これは、例えば、成人に関して１日当たり体重の約６０ｋｃａｌ／ｋｇまで患者に供給することにより達成され得る。

栄養分は１つまたはそれ以上の炭水化物（例えば、グルコース）および／または脂質、および／またはプロティンまたはプロティン中に見出されるプロティンアミノ酸を含むことができる。

オーセンティックＩＧＦ−１の投与量は好ましくは０゜０２ないし２０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．０５ないし２ｍｇ／ｋｇ／日である。

工ＧＦ−１は全体の非経口栄養分（ＴＰＮ）と組み合わせて静脈内注入による投与とすることができる。変形例として、ＩＧＦ−１は皮下または筋肉注射、経口または経鼻のごとき他の手段による投与としても良い。

本発明は広範な潜在的用途を有する。

非経口栄養物摂取についての病気の早期の幼児において正の窒素バランスは流体過負荷なしで達成するのは困難である。ＧＨ受体のため未成熟ＧＨは意図した効果を生じない。かくしてＩＧＦ−１は栄養支持を要求する非常に低い比生時体重の幼児（例えばく２７週妊娠）において、手術（とくに腸手術）または敗血症の新生児においてまたは胃腸病（例えば、壊死全腸炎）を有する患者において有用となる。

思春期前のすべての子供において、ＧＨ受体レベルは比較的低い。それゆえ、重い病気であり且つ負の窒素バランスにあるかかる子供においてはハイポ発熱ダイエツトに関してオーセンティックＩＧＦ−１が治療に好都合である。同様に、甲状腺機能不全の人において、相対的なＧＨ低抵抗同様である。かかる患者において且つ緊急な状態が異化（例えば外傷または敗血症）に至ることを生起するＧＨを受容しない下垂体機能不全の成人または子供において、ＩＧＦ−１はそれがＧＨ受体を誘起するためにＧＨを何日か取りそして価値評価可能な治療時間が失われるのでＧＨより有効である。他の理由のために代謝支持を必要とするＧＨ受体に遺伝子欠陥を有する人（ラロン矯小体躯、ビグミー等）はＩＧＦ−１にとくに応答する。栄養不足（ハイポ発熱、低いプロティンまたは混合）がＧＨ受体の高い親和性の損失によるかまたはＩＧＦ−１を誘起の失敗に至るポスト受体メカニズムによるＧＨ低抵抗至ることができるので、ＩＧＦ−１は慢性腸疾患、例えばクローン病、短い消化管症候群、ポスト胃腸不全吸収状態、嚢包性繊維症、慢性または急性膵臓炎、および肝炎のごとき状態において有益である。また、不都合な臨床的症候群（神経性食欲不良、食欲亢進、妊娠嘔吐等）を生じるハイポ発熱ダイエツトのみが付与される他の状態において有効である。ＧＨ低抵抗また慢性腎臓疾患において報告されそしてオーセンティック■ＧＦ−１はとくに食物効率手段が増加するため、筋肉回避が低い正味プロティン摂取量において可能でありかくして尿排出の条件によって腎臓の負荷を減少する状態におけるＧＨより好都合である。肝臓は組織的なＩＧＦ−１の主要源であるので、急性または慢性肝臓疾患はＧＨ低抵抗誘起する。かくしてオーセンティックＩＧＦ−１はプロティン負荷が危険である急性肝臓疾患および慢性肝臓病と関連付けられる異化状態においてとくに価値評価可能である。

とくに骨格筋肉からのプロティン損失が、多数の原因（上述された理由に関する）による、ポスト手術（それが回収を延期または延長することができる場合）のごとき急性状態、外傷、急性腎臓疾患において有害であるので、オーセンティックＩＧＦ−１の急激な同化および抗開化作用は急性治療に対する独特のアプローチを提供する。ＩＧＦ−１治療はハイポ発熱ダイエツトを供給させることができる食物変換についてその作用のため必要とされる経口栄養分摂取の量を減少するので、流体の要求は共存する心臓疾患、腎臓疾患または厳しい高血圧による何らかの理由のための異化の状態において、オーセンティックＩＧＦ−１は治療において重要な助けとなる。

図面の簡単な説明第１図はラットのエネルギ消費のグラフ図、第２図はラットの体重変化のグラフ図、第３図はラットの尿排出のグラフ図、第４図はラットの蓄積窒素バランスのグラフ図、第５ａ図は正味プロティン損失のグラフ図、第５ｂ図は正味プロティン損失のグラフ図、第６ａ図はｒｈ工ＧＦ −１注入中の正味プロティン損失の百分率変化のグラフ図、第６ｂ図はｒｈ工ＧＦ−１注入中の正味プロティン損失の百分率変化のグラフ図である。

ラットおよび子羊についての試験の結果を図面（第１図乃至第６ｂ図）に関して以下に説明する。

例１栄養分混合物は以下の成分、すなわち、（１）１６．８８ｍ１の５０％グルコース溶液、（２）４゜０５　ｍ　ｌの２０％「イントラピッド」溶液、（３）８．３４ｍ１の２０％「バミン１８」溶液から作られた。

「イントラピッド」および「バミン」は登録商標である。「イントラピッド」は脂肪エマルジョンで、「バミン」はアミノ酸混合物である。

ラットは、同時に組換えオーセンティックヒトＩＧＦ−１の１　ｍ　ｇの毎日の投与量（約μｇ／ｋｇ時間工等しい）とともに、静脈注入により２０〜２５ｍ１の毎日の量において上記栄養分混合物のハイポ発熱量により供給された。これは９５〜１２５ｋｃａｌ／ｋｇ／日のカロリー摂取量を供給した。制御グループのラットはＩＧＦ−１に代えて通常の塩水溶液で注入された。ラットについての効果は第１図乃至第４図にグラフの形式で示しである。

図はラットが１日絶食させられ、次いで２日間ＴＰＮだけで供給され、次いでさらに６日間ＩＧＦ−１とともにＴＰＮで供給されたことを示す。第１図は制御グループおよびＩＧＦ−１供給グループ双方によるエネルギ消費が実質上同一であることを示す。しかしながら、第２図は、工ＧＦ−１による注入の開始から、ＩＧＦ−１治療グループの体重が実質上安定したままである一方、制御グループの体重が降下し続けたことを示す。第３図は、ＩＧＦ−１注入時間中、制御グループにより排出される窒素（尿の形において）の量はＩＧＦ−１を受容する動物により排出されるより著しく多かったことを示す。これはプロティン崩壊の割合がＩＧＦ−１供給グループにおけるより制御グループにおいてかなり高かったことを示す。第４図は、実験の終わりにおいて、ＩＧＦ−１で供給されたラットの正の窒素バランスを有しくすなわちそれらが蓄積されたプロティンを有した）、それに反して制御グループは負の窒素バランスを有した（すなわち、それらが失われたプロティンを有した）。

例２以下の実験は平均重量１６ｋｇを有し且つ生後３〜５力月の範囲内の潜在未丸症の雑種の子羊を使用して行われた。子羊は４８時間絶食させられ、次いで吊り革内に置かれた。注入を行うためにカテーテルが外部頚静脈Ｇこ挿入された。５つの動物の１グループはプロティン負荷が体重の１．６ｇ／ｋｇ／日（すなわち、羊に関する吸収可能な最大プロティン負荷）であった８時間のＴＰＮ栄養分注入を受容した。合計のカロリー人力は羊の正常な毎日の必要物の５０％であり、これについてカロリーの８０％が炭水化物（ブドウ糖）の形式で且つ２０％が脂質の形式であった。

このハイポ発熱経口栄養分の３時間後にオーセンティック組換えヒトＩＧＦ−１の投与が開始された。ＩＧＦ−１は５時間にわたって５０μｇ／ｋｇ／時間の割合で注入された。ＴＰＮは前述と同一の割合で継続された。

正味のプロティン損失は゛Ｃ領域反転により決定された（１”ＣロイシンがＴＰＮ注入に組み込まれた）。

第５ａ図は、左側において、完全に餓死した動物に関するプロティン損失の基礎的な割合を示す。右側においてそのグラフは上述した割合においてＩＧＦ−１のみの投与が餓死した子羊におけるプロティン損失の割合を僅かに減少（約３．８から２．８ｇ／ｋｇ／日へ）することを示す。第５ｂ図は上述したハイポ発熱割合でのＴＰＮのみの投与が正味のプロティン損失の割合を約１ｇ／ｋｇ／日に減少することを示す。右側に関しては前述した２つの項目に示された割合でハイポ発熱ＴＰＮおよびＩＧＦ−１の共同投与の効果が示されている。

極めて意外なことは、正味のプロティン損失に代えて、約０．２５ｇｍ／ｋｇ／日の正味のプロティンの増加が観察された。かくして、正常の発熱必要条件（すなわちプロティンが失われもしないし、また増加もされない安定状態に関する必要条件）の５０％のみを供給するダイエツトとのＩＧＦ−１の共同投与がさらに顕著な正味のプロティン増加に至ることが決定された。また意外なことは、ＩＧＦ−１とのハイポ発熱ＴＰＮの組み合わされた投与の効果が非常に迅速に、すなわち５時間の注入期間の間に明らかとなることである。

正常な発熱必要条件の５ｏ％のみを供給しながら正味のプロティン増加が達成可能であるという事実はＴＰＮおよび／またはプロティン負荷の合計容量を実質上非常に減少させるように投与することができるので臨床的に重要である。容量検討は早産の新生児、心臓疾患および腎臓病の場合にとくに重要である。とくに新生児の場合において、通常の容量においてＴＰＮは容量過負荷および利尿剤の通常付随した投与のためしばしば心臓疾患に至る。肝臓または腎臓病の場合においてプロティン摂取量を制限することが好適である。

ＩＧＦ−１およびＴＰＮの共同投与の効果が迅速であるという事実は臨床的に重い病気の患者の場合において救命重視になる。

例３敗血症状態中の異化を真似るために、ＴＮＦを動物実験において投与することができる。ＴＮＦは敗血症の多数の臨床的かつ代謝の特徴、例えば、熱、高血圧、食欲不良、高血糖症および負の窒素バランスを繰り返すエンドトキシン敗血症中のマクロファージから解放される多数の物質の１つである。

子羊の４つのグループが４８時間絶食させられ、その後４８０分間１５Ｎ尿素および６Ｈグルコースの一定のｉＶ、注入を受けさせた。子羊の２つのグループが同時にＴＮＦ　（１μｇ／ｋｇ／時間）を付与され、２つのグループが塩水のみを付与された。

最後の３００分中ＩＣＦ−１が前処理されたグループ（Ｔ　Ｎ　Ｆ十塩水）の各々に注入され、塩水が子羊の残りの２つのグループ（ＴＮＦ十塩水）に付与された。

ｒｈＩＧＦ−１の注入はＴＮＦまたは塩水により前処理された子羊における正味のプロティン異化（ＮＰＣ）の同様な減少を生じ（第６ａ図及び第６ｂ図）、これに反して顕著な効果はｒｈＩＧＦ−１に代えて塩水を付与された制御動物には観察できなかった。

さらに、効果は画処理グループにおいて等しく迅速であることが示された。すなわち、ｒｈＩＧＦ−１の効果は注入の開始後１時間乃至３時間の間ですでに顕著であった（第６ａ、６ｂ図）。

例４異化状態におけるｒｈＩＧＦ−１に対するホルモン応答がラットにおいて調査された。絶食およびさらに他の食物制限により外傷状態を真似ているラットモデル（表１参照）において、ｒｈＩＧＦ−１が循環するコルチコステロン（ラットの能動コーチシン代謝）を顕著に低減したことを示すことができた。

表１食物制限ラットにおける■ＧＦ−１の抗異化作用１００％　絶食　２５％　５０％　７５％栄養分　２日　栄養分　栄養分　栄養分５日　２日　３日　２Ｂ治療ＩＧＦ−１（ｓ、ｃ）　動物番号４　１０００　ＩＩ　１０表２血清コルチコステロン（ｎｇ／ｍｌ）につし）でのＳ、ｃ。

工ＧＦ−１注入の効果治療　基本的　絶食後　栄養分５ｏ％　７０％１　（プラシーボ）３５４　３０９　３４５４　４９５＃　１８３＃　８８＃＃＝プラシーボに比してｐ＜ｏ、０５この作用はコーチシン（グルココルチコシド）の増力口したレベルがストレス／外傷状態の結果であるので、夛ト常に重要となる。コーチシンそれ自体はグルコース恒常性の維持のごとき中間の代謝に影響を及（壬す力τ、それ力（グルコース摂取を減少し、プロティン合成を減少し、アミノ酸の解放を増加する場合に筋肉に対して異イヒである（１９８３年、グリーンスパン・アンド・コーシャム編集、ベーシック・アンド・クリニカル・エンドコク１ノノロジー、２６６〜２７３頁）。

Ｆｉｇｕｒｅ　１滓舟り１ノロ箸ｌＩｅ口４Ｆｉｇｕｒｅ　２Ｆｉｇｕｒｅ　３Ｆｉｇｕｒｅ　４− Ｆｉｇｕｒｅ　５ａＦｉｇｕｒｅ　５ｂ要約　、患者がオーセンティックＩＧＦ−１および、例えば静脈内で栄養分のハイポ発熱量により治療される患者の異化状態の治療または防止用方法及びその生成物。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１）同時に使用するため、個別に使用するため、または連続的に使用するための、オーセンテイツクＩＧＦ−１と栄養分のハイポ発熱量とからなることを特徴とする患者の異化状態の治療または防止用生成物。２）栄養分のハイポ発熱量の患者への投与に関して患者の異化状態の治療または防止用薬剤の製造のためのオーセンティックＩＧＦ−１の使用。３）ハイポ発熱ダイエットに関して患者にオーセンティックＩＧＦ−１を投与することによる異化状態の防止または治療方法。４）栄養分が経口、胃腸または非経口投与であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。５）栄養分が静脈投与であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。６）供給される患者により利用される栄養分の量が、残りの代謝条件の、９０％まで、かつ好ましくは７０％まであることを特徴とする請求の範囲第１項、第４項、第５項または第６項のいずれか１項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。７）患者に供給される栄養分の量が成人に関して１日当たり体重の約６０ｋｃａｌ／ｋｇまでとしたことを特徴とする請求の範囲第１項、第４項、第５項または第６項のいずれか１項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。８）オーセンティックＩＧＦ−１の投与量が０．０２ないし２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５ないし２ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６項または第７項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。９）オーセンテイツクＩＧＦ−１が静脈内注入による投与であることを特徴とする請求の範囲第１項、第６項、第７項または第８項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。１０）オーセンテイックエＧＦ−１が全体の非経口栄養分と組み合わせて投与されることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。１１）ＩＧＦ−１は経口または経鼻または皮下または筋肉注射による投与であることを特徴とする請求の範囲第１項、第６項、第７項または第８項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。