JPH05509323A - オーセンティックigf―1と発熱量の栄養分とからなる異化状態の治療用の組成物 - Google Patents
オーセンティックigf―1と発熱量の栄養分とからなる異化状態の治療用の組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
オーセンティックエGF−1と栄養分の発熱量とからなる異化状態の治療用生成
物およびその使用技術分野
本発明はインシュリン状成長因子1 (IGF−1)のびその生成物に関するも
のである。
従来技術
IGF−1はソマトメジン系に属するペプチドである。
それは3つの二硫化物結合む70個のアミノ酸がらなっている。そのアミノ酸序
列は知られている。工GF−1は少なくとも2つの異なる等級の結合プロティン
(約150、○OD)および低分子量結合プロティン(約30゜○0OD)に結
合される循環に通常見出される。IGF−1は細胞境界線(すなわち生体外で)
における細胞分裂促進であり、成長ホルモン(GH)不足の動物における成長を
刺激することが示された。
IGF−1濃度は血漿(血液)中で、少なくとも部分的に、GHだけでなくシロ
キシンのごとき他のホルモンにより、そして栄養状態により調整される。
臨床状態の広範な変化は患者の体重および筋肉の損失、とくにプロティン不足を
導き得る。考え得る例は火傷、多数の外傷、敗血症、大きな手術および悪性の腫
瘍である。幾つかの場合において、患者に全く口から供給させることかできない
(例えば、胃腸の手術の場合において)だけでなく、不適切な発熱レベルにおい
てしか供給させることができない。他の場合において口から取られる栄養分は吸
収させることができないが、または胃腸管を介して通常の効率で吸収させること
ができない。かがる場合に静脈内供給が利用されねばならないが、しがし静脈内
ルートによって通常の発熱条件を供給することは困難であるかまたは時として不
可能である。また液体過負荷の危険がある。
かかる状況において異化状態を治療または防止することができる必要がある一方
、身体により利用される範囲で、通常の発熱条件に合致するのに不適当であるダ
イエツトを患者に供給する。ががるダイエツトはここでは「ハイポ発熱ダイエツ
ト」として記載する。
プロティン融合または窒素停留が成長ホルモン(GH)の投与によりハイポ発熱
ダイエツトの場合において促進され得ることが示唆されている(国際特許出願公
開筒W○87/○4074号公報)。GHの投与から生じるあらゆる有益な作用
がある場合に観察された血流中のIGF−1の増加したレベルから引き出すこと
ができることが考えられる。他方において、GHの投与がIGF−1応答を引き
起こさない人間および羊の研究がら矛盾している証拠がある。いずれの場合にお
いても、すべての等級の患者がIGF−ルベルの増加にょるGHの投与に応答す
ることができない。実際に、異化状態において相対的なGH低抵抗しばしば見ら
れる。
さらに非常に幼い子供達、とくに1才以下の子供達はGH受体は作用が弱く、あ
る場合においてGHの投与が効果的でないかまたは非常に増加(すなわち、薬理
的な)した量においてのみ有効であるため、GH受体は数において減少している
。GHの高い投与量はそれらが高血糖症に至るかも知れず、いずれにしても薬が
高価であるので望ましくない。そのうえ、成人の場合において、一定の患者がG
Hによる治療に応答可能であるかどうかを決定するのが常に容易でない。
また、幾つかのIGF−1の類似物による治療が動物の成長率を増加することが
できることが示唆されている(国際特許出願公開第W○87101038号公報
及び第W○89105822号公報)。N−終点から不足している幾らかのアミ
ノ酸残留物を有する類似物の使用が工GF−1結合プロティンに対する結合度を
減少させることが明らかである。これは自由な(すなわち、結合されない)IG
F−1のみが所望の抗異化活性を有するという仮定に基礎が置かれている。他方
において、自由に循環しているIGF−1が所望しない高血糖症を生じるように
その材料の公知の傾向に原因があることが示唆されている。事実、有力な意見は
対称的に投与されたIGF−1がその理由のために治療に使用することができな
いとのことであった。しかしながら、結合された形の工GF−1が所望の同化作
用に原因があると判明した。
発明の概要
ハイポ発熱ダイエツトに関して、組換えDNAにより得られるかまたは他の技術
により得られるが、いずれにせよオーセンティックIGF−1の投与が異化状態
の治療に好都合であることが判明した。
48時間絶食させ且つ負の窒素バランスであった子羊について行った試験はIG
F−1の投与が炭水化物代謝に影響を及ぼさない(すなわち、高血糖症)投与量
においてプロティン異化を減少できることを示した。これらの試験はIGF−1
注入を開始する120分以内でプロティン代謝について正の作用を示した。かく
して、正の作用が期待される場合に極めて迅速であることが認められた。その試
験は工GF−1の作用が、肝臓および骨格筋肉双方において、プロティン破壊を
減少しかつプロティン合成を刺激することができることを示した。この結論はハ
イポフイセクトマイズされたラットについて行った他の研究により支持された。
ラットは7日間200mgのrhIGF−IK毎日の注入(60t、t g I
GF/kg/時間に等しい)により供給された。ラットは食物利用の増加を示
している食物の摂取量の変化なしに体重の増加を示し、IGF−1がプロティン
破壊を抑制することができることを示す低い量の尿の排出を示した。再び、所望
しない高血糖症作用は観察されながった。
本発明の一実施態様によれば、患者の異化状態の治療または防止用生成物は同時
に使用するか、個別に使用するか、または連続的に使用するための、オーセンテ
ィックIGF−1と、栄養分のハイポ発熱量とからなっている。
本発明はまた患者の異化状態の治療または防止用生成物の製造におけるオーセン
ティックIGF−1およびハイポ発熱量の栄養分の使用を含んでいる。
本発明はさらにハイポ発熱ダイエツトに関連して患者にオーセンティックIGF
−1を投与することによる異化状態の治療または防止方法を含む。
「オーセンティックIGF−IJは自然な人間のIGF−1の完全なアミノ酸序
列を有するIGF−1を意味する。それは好ましくは組換えDNA技術、例えば
変性イースト細胞から得られる。
「異化状態の防止」はプロティン合成が刺激される作用および/またはプロティ
ン崩壊率が減少される作用を含む。
GHの投与がIGF−1のレベルの増加に至ることが知られていることを考慮し
て、本発明による治療に対する患者の応答時間(プロティン融合の開始により証
拠付けられるような)が、ハイポ発熱ダイエツトに関連してGHの投与から得ら
れた結果から期待されるよりも非常に短いことが判明した。また、ハイポ発熱ダ
イエツトに関して意外に低い投与量のオーセンティックIGF−1が有効である
ことが見出された。IGF−1の高血糖作用を最小にするために比較的低い投与
量の薬剤を投与することができるのが好都合である。さらに、重い病気の患者の
場合には、オーセンティックIGF−1による治療により利用し得る急速な応答
が生存のために必須である。
栄養分は経口、胃腸または非経口(とくに静脈内)投与とすることができる。供
給される栄養分の量は患者によって利用される量が残りの代謝条件の90%まで
、好ましくは70%まで供給するのが好ましい。これは、例えば、成人に関して
1日当たり体重の約60kcal/kgまで患者に供給することにより達成され
得る。
栄養分は1つまたはそれ以上の炭水化物(例えば、グルコース)および/または
脂質、および/またはプロティンまたはプロティン中に見出されるプロティンア
ミノ酸を含むことができる。
オーセンティックIGF−1の投与量は好ましくは0゜02ないし20mg/k
g/日、より好ましくは0.05ないし2mg/kg/日である。
工GF−1は全体の非経口栄養分(TPN)と組み合わせて静脈内注入による投
与とすることができる。変形例として、IGF−1は皮下または筋肉注射、経口
または経鼻のごとき他の手段による投与としても良い。
本発明は広範な潜在的用途を有する。
非経口栄養物摂取についての病気の早期の幼児において正の窒素バランスは流体
過負荷なしで達成するのは困難である。GH受体のため未成熟GHは意図した効
果を生じない。かくしてIGF−1は栄養支持を要求する非常に低い比生時体重
の幼児(例えばく27週妊娠)において、手術(とくに腸手術)または敗血症の
新生児においてまたは胃腸病(例えば、壊死全腸炎)を有する患者において有用
となる。
思春期前のすべての子供において、GH受体レベルは比較的低い。それゆえ、重
い病気であり且つ負の窒素バランスにあるかかる子供においてはハイポ発熱ダイ
エツトに関してオーセンティックIGF−1が治療に好都合である。同様に、甲
状腺機能不全の人において、相対的なGH低抵抗同様である。かかる患者におい
て且つ緊急な状態が異化(例えば外傷または敗血症)に至ることを生起するGH
を受容しない下垂体機能不全の成人または子供において、IGF−1はそれがG
H受体を誘起するためにGHを何日か取りそして価値評価可能な治療時間が失わ
れるのでGHより有効である。他の理由のために代謝支持を必要とするGH受体
に遺伝子欠陥を有する人(ラロン矯小体躯、ビグミー等)はIGF−1にとくに
応答する。栄養不足(ハイポ発熱、低いプロティンまたは混合)がGH受体の高
い親和性の損失によるかまたはIGF−1を誘起の失敗に至るポスト受体メカニ
ズムによるGH低抵抗至ることができるので、IGF−1は慢性腸疾患、例えば
クローン病、短い消化管症候群、ポスト胃腸不全吸収状態、嚢包性繊維症、慢性
または急性膵臓炎、および肝炎のごとき状態において有益である。また、不都合
な臨床的症候群(神経性食欲不良、食欲亢進、妊娠嘔吐等)を生じるハイポ発熱
ダイエツトのみが付与される他の状態において有効である。GH低抵抗また慢性
腎臓疾患において報告されそしてオーセンティック■GF−1はとくに食物効率
手段が増加するため、筋肉回避が低い正味プロティン摂取量において可能であり
かくして尿排出の条件によって腎臓の負荷を減少する状態におけるGHより好都
合である。肝臓は組織的なIGF−1の主要源であるので、急性または慢性肝臓
疾患はGH低抵抗誘起する。かくしてオーセンティックIGF−1はプロティン
負荷が危険である急性肝臓疾患および慢性肝臓病と関連付けられる異化状態にお
いてとくに価値評価可能である。
とくに骨格筋肉からのプロティン損失が、多数の原因(上述された理由に関する
)による、ポスト手術(それが回収を延期または延長することができる場合)の
ごとき急性状態、外傷、急性腎臓疾患において有害であるので、オーセンティッ
クIGF−1の急激な同化および抗開化作用は急性治療に対する独特のアプロー
チを提供する。IGF−1治療はハイポ発熱ダイエツトを供給させることができ
る食物変換についてその作用のため必要とされる経口栄養分摂取の量を減少する
ので、流体の要求は共存する心臓疾患、腎臓疾患または厳しい高血圧による何ら
かの理由のための異化の状態において、オーセンティックIGF−1は治療にお
いて重要な助けとなる。
図面の簡単な説明
第1図はラットのエネルギ消費のグラフ図、第2図はラットの体重変化のグラフ
図、第3図はラットの尿排出のグラフ図、
第4図はラットの蓄積窒素バランスのグラフ図、第5a図は正味プロティン損失
のグラフ図、第5b図は正味プロティン損失のグラフ図、第6a図はrh工GF
−1注入中の正味プロティン損失の百分率変化のグラフ図、
第6b図はrh工GF−1注入中の正味プロティン損失の百分率変化のグラフ図
である。
ラットおよび子羊についての試験の結果を図面(第1図乃至第6b図)に関して
以下に説明する。
例1
栄養分混合物は以下の成分、すなわち、(1)16.88m1の50%グルコー
ス溶液、(2)4゜05 m lの20%「イントラピッド」溶液、(3)8.
34m1の20%「バミン18」溶液から作られた。
「イントラピッド」および「バミン」は登録商標である。「イントラピッド」は
脂肪エマルジョンで、「バミン」はアミノ酸混合物である。
ラットは、同時に組換えオーセンティックヒトIGF−1の1 m gの毎日の
投与量(約μg/kg時間工等しい)とともに、静脈注入により20〜25m1
の毎日の量において上記栄養分混合物のハイポ発熱量により供給された。これは
95〜125kcal/kg/日のカロリー摂取量を供給した。制御グループの
ラットはIGF−1に代えて通常の塩水溶液で注入された。ラットについての効
果は第1図乃至第4図にグラフの形式で示しである。
図はラットが1日絶食させられ、次いで2日間TPNだけで供給され、次いでさ
らに6日間IGF−1とともにTPNで供給されたことを示す。第1図は制御グ
ループおよびIGF−1供給グループ双方によるエネルギ消費が実質上同一であ
ることを示す。しかしながら、第2図は、工GF−1による注入の開始から、I
GF−1治療グループの体重が実質上安定したままである一方、制御グループの
体重が降下し続けたことを示す。第3図は、IGF−1注入時間中、制御グルー
プにより排出される窒素(尿の形において)の量はIGF−1を受容する動物に
より排出されるより著しく多かったことを示す。これはプロティン崩壊の割合が
IGF−1供給グループにおけるより制御グループにおいてかなり高かったこと
を示す。第4図は、実験の終わりにおいて、IGF−1で供給されたラットの正
の窒素バランスを有しくすなわちそれらが蓄積されたプロティンを有した)、そ
れに反して制御グループは負の窒素バランスを有した(すなわち、それらが失わ
れたプロティンを有した)。
例2
以下の実験は平均重量16kgを有し且つ生後3〜5力月の範囲内の潜在未丸症
の雑種の子羊を使用して行われた。子羊は48時間絶食させられ、次いで吊り革
内に置かれた。注入を行うためにカテーテルが外部頚静脈Gこ挿入された。5つ
の動物の1グループはプロティン負荷が体重の1.6g/kg/日(すなわち、
羊に関する吸収可能な最大プロティン負荷)であった8時間のTPN栄養分注入
を受容した。合計のカロリー人力は羊の正常な毎日の必要物の50%であり、こ
れについてカロリーの80%が炭水化物(ブドウ糖)の形式で且つ20%が脂質
の形式であった。
このハイポ発熱経口栄養分の3時間後にオーセンティック組換えヒトIGF−1
の投与が開始された。IGF−1は5時間にわたって50μg/kg/時間の割
合で注入された。TPNは前述と同一の割合で継続された。
正味のプロティン損失は゛C領域反転により決定された(1”CロイシンがTP
N注入に組み込まれた)。
第5a図は、左側において、完全に餓死した動物に関するプロティン損失の基礎
的な割合を示す。右側においてそのグラフは上述した割合においてIGF−1の
みの投与が餓死した子羊におけるプロティン損失の割合を僅かに減少(約3.8
から2.8g/kg/日へ)することを示す。第5b図は上述したハイポ発熱割
合でのTPNのみの投与が正味のプロティン損失の割合を約1g/kg/日に減
少することを示す。右側に関しては前述した2つの項目に示された割合でハイポ
発熱TPNおよびIGF−1の共同投与の効果が示されている。
極めて意外なことは、正味のプロティン損失に代えて、約0.25gm/kg/
日の正味のプロティンの増加が観察された。かくして、正常の発熱必要条件(す
なわちプロティンが失われもしないし、また増加もされない安定状態に関する必
要条件)の50%のみを供給するダイエツトとのIGF−1の共同投与がさらに
顕著な正味のプロティン増加に至ることが決定された。また意外なことは、IG
F−1とのハイポ発熱TPNの組み合わされた投与の効果が非常に迅速に、すな
わち5時間の注入期間の間に明らかとなることである。
正常な発熱必要条件の5o%のみを供給しながら正味のプロティン増加が達成可
能であるという事実はTPNおよび/またはプロティン負荷の合計容量を実質上
非常に減少させるように投与することができるので臨床的に重要である。容量検
討は早産の新生児、心臓疾患および腎臓病の場合にとくに重要である。とくに新
生児の場合において、通常の容量においてTPNは容量過負荷および利尿剤の通
常付随した投与のためしばしば心臓疾患に至る。肝臓または腎臓病の場合におい
てプロティン摂取量を制限することが好適である。
IGF−1およびTPNの共同投与の効果が迅速であるという事実は臨床的に重
い病気の患者の場合において救命重視になる。
例3
敗血症状態中の異化を真似るために、TNFを動物実験において投与することが
できる。TNFは敗血症の多数の臨床的かつ代謝の特徴、例えば、熱、高血圧、
食欲不良、高血糖症および負の窒素バランスを繰り返すエンドトキシン敗血症中
のマクロファージから解放される多数の物質の1つである。
子羊の4つのグループが48時間絶食させられ、その後480分間15N尿素お
よび6Hグルコースの一定のiV、注入を受けさせた。子羊の2つのグループが
同時にTNF (1μg/kg/時間)を付与され、2つのグループが塩水のみ
を付与された。
最後の300分中ICF−1が前処理されたグループ(T N F十塩水)の各
々に注入され、塩水が子羊の残りの2つのグループ(TNF十塩水)に付与され
た。
rhIGF−1の注入はTNFまたは塩水により前処理された子羊における正味
のプロティン異化(NPC)の同様な減少を生じ(第6a図及び第6b図)、こ
れに反して顕著な効果はrhIGF−1に代えて塩水を付与された制御動物には
観察できなかった。
さらに、効果は画処理グループにおいて等しく迅速であることが示された。すな
わち、rhIGF−1の効果は注入の開始後1時間乃至3時間の間ですでに顕著
であった(第6a、6b図)。
例4
異化状態におけるrhIGF−1に対するホルモン応答がラットにおいて調査さ
れた。絶食およびさらに他の食物制限により外傷状態を真似ているラットモデル
(表1参照)において、rhIGF−1が循環するコルチコステロン(ラットの
能動コーチシン代謝)を顕著に低減したことを示すことができた。
表1
食物制限ラットにおける■GF−1の抗異化作用100% 絶食 25% 50
% 75%栄養分 2日 栄養分 栄養分 栄養分5日 2日 3日 2B
治療IGF−1(s、c) 動物番号
4 1000 II 10
表2
血清コルチコステロン(ng/ml)につし)でのS、c。
工GF−1注入の効果
治療 基本的 絶食後 栄養分
5o% 70%
1 (プラシーボ)354 309 3454 495# 183# 88#
#=プラシーボに比してp<o、05
この作用はコーチシン(グルココルチコシド)の増力口したレベルがストレス/
外傷状態の結果であるので、夛ト常に重要となる。コーチシンそれ自体はグルコ
ース恒常性の維持のごとき中間の代謝に影響を及(壬す力τ、それ力(グルコー
ス摂取を減少し、プロティン合成を減少し、アミノ酸の解放を増加する場合に筋
肉に対して異イヒである(1983年、グリーンスパン・アンド・コーシャム編
集、ベーシック・アンド・クリニカル・エンドコク1ノノロジー、266〜27
3頁)。
Figure 1
滓舟り1ノロ箸lIe口4
Figure 2
Figure 3
Figure 4−
Figure 5a
Figure 5b
要約 、
患者がオーセンティックIGF−1および、例えば静脈内で栄養分のハイポ発熱
量により治療される患者の異化状態の治療または防止用方法及びその生成物。
国際調査報告
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)同時に使用するため、個別に使用するため、または連続的に使用するための 、オーセンテイツクIGF−1と栄養分のハイポ発熱量とからなることを特徴と する患者の異化状態の治療または防止用生成物。 2)栄養分のハイポ発熱量の患者への投与に関して患者の異化状態の治療または 防止用薬剤の製造のためのオーセンティックIGF−1の使用。 3)ハイポ発熱ダイエットに関して患者にオーセンティックIGF−1を投与す ることによる異化状態の防止または治療方法。 4)栄養分が経口、胃腸または非経口投与であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。 5)栄養分が静脈投与であることを特徴とする請求の範囲第4項に記載の患者の 異化状態の治療または防止用生成物。 6)供給される患者により利用される栄養分の量が、残りの代謝条件の、90% まで、かつ好ましくは70%まであることを特徴とする請求の範囲第1項、第4 項、第5項または第6項のいずれか1項に記載の患者の異化状態の治療または防 止用生成物。 7)患者に供給される栄養分の量が成人に関して1日当たり体重の約60kca l/kgまでとしたことを特徴とする請求の範囲第1項、第4項、第5項または 第6項のいずれか1項に記載の患者の異化状態の治療または防止用生成物。 8)オーセンティックIGF−1の投与量が0.02ないし20mg/kg/日 、好ましくは0.05ないし2mg/kg/日であることを特徴とする請求の範 囲第1項、第4項、第5項、第6項または第7項に記載の患者の異化状態の治療 または防止用生成物。 9)オーセンテイツクIGF−1が静脈内注入による投与であることを特徴とす る請求の範囲第1項、第6項、第7項または第8項に記載の患者の異化状態の治 療または防止用生成物。 10)オーセンテイックエGF−1が全体の非経口栄養分と組み合わせて投与さ れることを特徴とする請求の範囲第9項に記載の患者の異化状態の治療または防 止用生成物。 11)IGF−1は経口または経鼻または皮下または筋肉注射による投与である ことを特徴とする請求の範囲第1項、第6項、第7項または第8項に記載の患者 の異化状態の治療または防止用生成物。
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