JPH06500109A - 発育因子およびグルタミンを含有する生成物および腸内粘膜の治療のための発育因子の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 発育因子およびグルタミンを含有する生成物および腸内粘膜の治療のための発育 因子の使用 技術分野 本発明は同化作用を有しかつまた腸内の機能不全または疾患の治療または防止に 使用することができる生成物に関する。該生成物はグルタミンおよび脂肪酸とと もに発育因子を含有する。本発明はまた、例えば、外傷、敗血症、火傷、放射線 治療または細胞譚害性の化学治療、ならびに潰瘍性の大腸炎またはクローン病の ごとき異なる炎症性状態後の腸壁の損なわれた機能の防止または治療方法からな る。それにより任意にグルタミンおよび／または脂肪酸とともに発育因子は経口 、静脈内、腹膜、−直腸、筋肉または皮下投与により付与することができる従来 の技術 はっきりした傷または感染の徴候に加えて、外傷および敗血症においては、代謝 の変化もある。これらの変化は早期の衰退段階とその後に生じる流れ段階とに分 けることができる。傷の発生後１〜３８間存続し得る衰退段階（ショック段階） において、減少されたエネルギの反転、脂肪分解の増加、高血糖症、カテコール アミン解放およびホルモン順応不良、血圧減少による循環作用、減少した組織潅 流および酸素消費、低酸素症、酸毒症、流体および尿温流の結果としての体重増 加および体温減少が存在する。プロティン合成と同様に血液アルブミンおよびア ミノ酸濃度が減少される。

約３日後、１〜４週間存続することができる流れ段階が現れる。該流れ段階は増 大したエネルギの反転、増大した基質の解放、負の窒素バランス、血圧の上昇、 増加した酸素消費および体温の上昇の特徴がある。プロティン合成は軽度の外傷 において減少されるが、合成および破壊の両方が大きな外傷において増大する。

破壊は０゜３〜０．６ｇ窒素／ｋｇ体重および日に達することができる負の窒素 バランスを生じることを支配する。これは通常の個人における約１．２〜２．４ ｋｇ筋肉消耗に等しい。

流れ段階の異化成分が余りにも長く続くならば、寿命威嚇状態が脂肪および筋肉 組織ならびに損なわれた傷回復および感染に対する防御の実質的な損失を生じ得 る（１９８７年、Ｋｌ　ｉ　ｎ、Ｎｕｔ　ｒ、Ａｌｍｑ、＆Ｗｉ　ｋｓｏ、第９ ９頁乃至第１１７頁、リュスク・ニス・エリクソン、モスベルク・ティー、ワー レン・ジェイ）。

グリコーゲンアミノ酸（アラニン、グリシン、セリンおよびグルタミン酸のごと き）の濃縮物が血漿中に落ち、分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシンおよび バリンのごとき）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシンおよびトリプ トファンのごとき）ならびにメチオニンの血漿レベルの増加が観察される。細胞 内グルタミン濃度の約５０％の減少がまた一般的に生じる。上述した変化は細胞 膜を超える搬送における障害として説明することができる。アラニンおよびグル タミンは吸収されかつ腸粘膜および肝臓により代謝される。肝臓において、それ らはとくに糖新生に利用される。火傷の患者においてアミノ酸の内臓（肝臓およ び腸）の摂取は健康管理に比して約２〜６倍に増加される。主として尿生産の増 加として明らかであるプロティン異化は横絞筋および内臓のプロティンに影響を 及ぼすだけでなくまた腸壁および呼吸通路に見出される筋肉のごとき滑らかな筋 肉に影響を及ぼす。この状態は生活身体作用ならびに気管支内の分泌搬送分泌停 滞および肺炎の発生により共通の外傷後の合併症に否定的に影響を及ぼし得る。

腸粘膜は種々の栄養分の選択的なかつ能動的な吸収に関してだけでなく、また異 種生物体および毒素に対する障壁として重要である。近年において、腸粘膜の障 壁作用が大きな外傷および敗血症に関連して低下することが示された。さらに、 細胞障害性化学治療および放射線治療が両方とも腸粘膜作用に関して心身に有害 な作用を有する。患者が経口投与食物を食べるかまたは吸収するのに困難を有す るとき適用される静脈内養分治療は腸粘膜の萎縮に寄与することが示された。腸 萎縮は静脈給餌後の実験動物および人に現れる。これは敗血症および死亡率の増 加の結果として生じる危険により腸粘膜を超えるバクテリヤの移動の危険を増加 する可能性がある。

腸粘膜を超えるバクテリヤの同時の移動と結合される腸の萎縮は大きな外傷およ び広範な臨床的介入を受けた患者、敗血症、大きな火傷および放射線治療および ／または細胞障害性化学治療後同様に腹部または尿生殖器腫瘍を有する患者にお いてほぼ同様である。潰瘍性大腸炎およびクローン病のごとき腸の炎症性疾患を 有する患者はまた繊毛の萎縮およびその結果として生じる毒拡張および腹膜への バクテリヤの解放による腸閉塞の発生により引き起こされる生命を脅かす感染に かかつている危険もある。

外傷および敗血症の結果として起こる筋肉中のグルタミンの細胞内濃度の著しい 減少の観察はグルタミン代謝およびその重要性の関心を引き起こした。グルタミ ンが腸内組織における重要なエネルギ基質であり、グルタミン利用が異化状態に おいて増加することが示された。実験動物についての研究においてグルタミン投 与が外傷の結果として起こる血漿および筋肉グルタミン濃度の降下を阻止できる ことが示された。さらに、グルタミンが静脈内養分溶液に添加されたとき５−フ ルオロウラシルにより引き起こされた創傷後の増進された粘膜回復がラットにお いて観察された（１９８７年、Ｃ１１ｎ、Ｒｅｓ、３６７ａ、デユワイヤー・エ ステイ−等）。

１９９０年１月２６日〜２７日の、アメリカ合衆国。

テキサス州、サン・アンドニオでの国際シンポジウム「健康および疾患における グルタミン代謝」において、すべての非経口養分摂生の手術後のグルタミン補給 が窒素バランスを改善しかつ通常手術後に見られるプロティン合成の低下を中和 したことが報告された。さらに、多数の正の作用がかなりの量のグルタミンが付 与された骨髄移植を受けている患者において観察された。

動物における異化機能不全の治療に関する特許出願において５〜３０ｇのＬ−グ ルタミンおよび／または５〜２５ｇのアルファーケトグルタル酸を含んでいる組 成物が示されている（国際特許出願公開第ＷＯ８７７０１５８９号公報）。他の 特許出願は好ましくは他の有機窒素含有化合物とともにグルタミンを含有する非 経口栄養分用水溶液からなっている（国際特許出願公開第ＷＯ３７１０３８０６ 号公報）。さらに、ジペプチドの形におけるグルタミンを示す特許が存在する（ ヨーロッパ特許第８７７５０号明細書およびドイツ連邦共和国特許第３１０８０ ７９号明細書参照）。

腸はその大部分が任意のまたは必須の嫌気生物である能動の内因性ミクロフロー ラを有している。これは主要な醗酵生成物が短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、主として 酢酸、プロピオン酸および酪酸であることを意味する。この醗酵用の基質は大腸 に達する炭水化物である。

いわゆる無菌ラットにおいて腸粘膜の萎縮がある。これらのラットはまた通常の ラットにおいて見られる約１％のみの生産を示す５ＣＦＡの低い内因性の生産を 有する（１９８６年、Ｊ、Ｎｕｔｒ、１１６、第１７７２頁〜第１７７６頁、ホ バーシュテッドおよびミツドベント）。

繊維のないダイエツト（１週間）または全体の非経口栄養分（２週間）がそれぞ れ５０％および８０％まで人間の５ＣＦＡの糞便の損失を減少する（１９８８年 ６月１日〜１４日の、スエーデン国ストックホルムのザ・ベナーグレンーグレン ・センターにおいて行われたシンポジウム、ホバーシュテッド）。

５ＣＦＡで強化された栄養分溶液による幾つかの実験が文献に記載された。すべ ての場合において実験は小さな腸切除を受けかつ結腸内または盲腸的注入が付与 された動物において実施された。

コルダ等（１９９０年、Ａｍ、Ｊ、ＣＩ　ｉ　ｎ、Ｎｕ　ｔｒ、、５１、第６８ ５頁〜第６８９頁）の研究において５ＣＦＡで強化された栄養分が使用されたが 、摂生中に脂肪がなかったので、ダイエツトはバランスが取れなかった（必須の 脂肪酸が不足している）。そのうえ、５ＣＦＡの混合物（アセテート、プロピオ ネートおよびブチレート）が使用され、その場合にアセテートおよびプロピオネ ートはブチレートより濃度が高かった。これらの短い酸はブチレートより毒性が ある。

プロティン融合または窒素停留が成長ホルモンの投与によるハイポ発熱ダイエツ トの場合に促進させることができることを示唆した。

静脈内で供給されたラットによる研究において粘膜のプロティンの増加がＬ−グ ルタミンおよび表皮性の発育因子の同時の投与の結果として小腸および結腸に観 察された（１９８８年、サージエリ−１０４（２）、第３５８頁〜第３６４頁、 ジャコブス・ディー・オー等）。工ＧＦ−１が餓死したマウスの体重損失を防止 するためにオサリバン等（１９８９年、内分泌学１２５：第２７９３頁〜第２７ ９５頁）により示され、これに反してＧＨ（牛）はこの状態において効果的でな かった。腎臓および膵臓重量の相対的な増加がＧＨおよびＩＧＦ−１治療のラッ トに関して報告された（１９８９年、内分泌学１２４、第１２５１９頁、スコツ ドナー・ニー等）。

しかしながら、上述した問題の幾つかがまだ現存する養分治療により解決されて いない。

現在腸機能の改善のためにまたは同化作用を有する組合せのために発育因子単独 でまたはグルタミンおよび／または短いまたは中間調脂肪酸とともに臨床的に適 用したものはない。

発明の概要 本発明は、同化作用を有する同時の、別個のまたは連続的な使用のためのおよび ／または腸内粘膜の機能不全または疾患の治療または防止のためのグルタミンま たはその誘導体または類似物、短いまたは中間調脂肪酸および発育因子またはそ の類似物を含有する生成物ならびに腸内粘膜の機能不全または疾患の治療または 防止用薬剤る。

本発明はまた発育因子またはその類似物の薬理学的に有効な投与量が患者にグル タミンまたはその誘導体またはその類似物および／または短いまたは中間調脂肪 酸のいずれかまたは両方と任意に同時に、別個にまたは連続して投与させること により特徴付けられる腸内粘膜の機能不全または疾患の治療または防止方法を開 示する。

成分は薬理学的に許容し得る形状にすべきである。生成物はここではこれら３つ の成分を含有する生成物またはキットだけでなく、また成分がアミノ酸、炭水化 物および脂肪のごときＴＰＨの他の成分と、好ましくはエマルジョンとして混合 されている場合も意味する。

成分はまた個々に、例えば短いまたは中間調脂肪酸、グルタミンおよび発育因子 水性媒体中で投与させることができる。脂肪酸およびグルタミンは両方とも個々 に投与される栄養分および発育因子と混合させることができる。グルタミンは例 えばＬ−アミノ酸として、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミンまたはグルタミン含有 ペプチドとして投与させることができる。

短いまたは中間調脂肪酸はここではＣ２−Ｃ１２炭素鎖長さの飽和脂肪酸、好ま しくは静脈内で投与させる酪酸のごとき好ましくは２〜４炭素の短い鎖を意味す る。

短いまたは中間鎖の脂肪酸は、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩として投与 させることができそして中間の脂肪酸はトリグリセリドとして投与させることが できる。

発育因子ここでは成長ホルモン（ＧＨ）、インシュリン状発育因子工ＧＦ−１お よび工ＧＦ−２、ＧＲＦ　（成長ホルモン解放因子）またはその類似物等を含ん でいる。類似物は発育因子と同一の生理学的作用を有する物質を意味し、発育因 子、主として工ＧＦ−１は水溶液としてかまたは脂肪エマルジョンに組み込まれ ているかまたはミセルまたはリポソーム中の成分として注入させるかまたは静脈 内で投与させることができる。

人間に付与される成分の量は患者および病気に依存して変化させることができる 。通常それらはグルタミンに関してＯ０○ｌ〜１　ｇ／ｋｇ／日、好ましくは、 ０．　２〜０．７ｇ／ｋｇ／Ｂ、そして脂肪酸に関してｏ、ＯＯ５〜０．３ｇ／ ｋｇ／Ｂ、好ましくは０．０２〜０．１５　ｇ／ｋ　ｇ／日のごとき通常付与さ れる投与量内である。工ＧＦ−１（７）量は０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇ／日カッ 好ましくは０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ／日、そしてＧＨ工関してはｌ　工Ｕ／ｋｇ ／Ｂ、好ましくは０００５〜０゜７工Ｕ／ｋｇ／日（４ＩＵＧＨは１．３ｍｇＧ Ｈに等しい）。

本発明の背景および課題の説明から理解され得るように、腸粘膜の機能は種々の 病気の結果において臨床的に重要である。主としてラットにおける一連の実験に おいて、グルタミン、短鎖または中間調脂肪酸および発育因子による補給および 補給なし両方により市場で入手可能な溶液（例えば、アミノ酸溶液、グルコース 溶液および脂肪エマルジョン）の静脈内投与の腸粘膜についての作用を研究した 。

測定の変数は主として成長、腸粘膜形態、繊毛高さ、陰窩深さおよび同位元素を 使って識別されるチミジン結合技術により測定される腸粘膜の細胞増殖であった 。

上述した研究において、合計の非経口栄養後の腸粘膜の表明された萎縮を観察し た。期待されたように経口給餌の制御グループに比して繊毛高さおよび陰窩深さ の３０％減少に注目した。グルタミンの添加は腸粘膜を改善し、繊毛高さおよび 陰窩深さは約２０％だけ増加しそして同様な改善が短鎖脂肪酸（主として酪酸） またはＩＧＦ−１の投与後に見られた。

グルタミン、酪酸およびＩＧＦ−１がともに投与されたとき、期待しない相互依 存的な作用が成長および腸粘膜両方について観察された。成長率は、全体的に期 待されない、脂肪、アミノ酸およびグルコースで注入されたラットの成長率より ３倍高かくそして同化作用がかくして示された。さらに、初めて約４００μｍ（ 補給されない注入後の３００μｍを僅かに超えるのに比して）に近づいたＴＰＮ −給餌のラットの繊毛高さに達することができた。この所見は粘膜細胞増殖研究 の結果により確認された。

例１ 雄のスブラーグドーリーラット（体重１８０〜１９０ｇｔ　ＢＷ）がハーネスに より保護された永続的な中央カテーテルにより外科的に適合された。合計の非経 口栄養は標準摂生の形においてラットに付与された。

脂肪　７．６　ｇ／ｋ　ｇ　ＢＷおよび日窒素　１．３５ｇ／ｋｇＢＷおよび日 合計エネルギ摂取　２７０　ｋｃａｌ／ｋｇＢＷおよび日合計容量摂取　３００ ｍ１／ｋｇＢＷおよび日この実験においてグルコースと脂肪との間の比率は非プ ロティンエネルギ摂取の％として３０／７０で表された。ＴＰＮ　（合計非経口 栄養）混合物がバミン（商標）１４ＥＦ　（非経口栄養に関する必須および非必 須アミノ酸の溶液）、５０％グルコース溶液およびイントラリビド（商標）２０ ％を関連の比率において混合することにより得られ、その後ラットにより要求さ れる電解質、微量元素およびビタミンの必要量が添加された。

最初の実験日の朝にラットは３つのグループ、すなわち、経口制御、静脈内制御 およびグルタミングループにランダムに分けられた。経口制御ラットは実験期間 中に標準ダイエツト（スエーデン、スダーテリエのエボス・ニーピー社のＲ３） を受容し、静脈内制御ラットは上述した標準ＴＰＮ摂生を受容した。

グルタミングループは（アミノ酸溶液を犠牲にしてイソニトロおよび等熱量にお いて静脈内で投与された）ジペプチドグリシル−グルタミンの形のグルタミンな らびに静脈内制御グループに付与された摂生にしたがって供給された他の栄養を 受容した。

注入は７日間付与され、成長は毎日記録された。合計重量増加は経口制御、静脈 内制御およびグルタミングループそれぞれに関して４１．４±４．２，１４．９ ±３．２および８．６±３．５であった。

３時間給食後血液サンプルが臨床化学分析のベンドパルビタール麻酔により採ら れた。結果は表１に示されている。

表１．血清の臨床化学分析 グループ　ＡＳＡＴ　ＡＬＡＴ　ＡＬＰ　ＬＤ　Ｂ１１１ｒｕｂ　Ｃｈｏｌ　ｂ ｅｔａＨＢ経口制御　１．４　０．８７　８．２３．６　０．７　２．０　１． ３静脈内制御１．３　０．３７　４．４５．８　１．７　２．８　１．１グルタ ミン１．３　０．４４　５．０３．５　１．６　２．５　１．１略語：ＡＳＡＴ ＝アスパラギン酸塩アミノ基転移酵素（ｍｉｃｒｏｋａｔ／１）；ＡＬＡＴ＝ア ラニンアミノ基転移酵素（ｍｉｃｒｏｋａｔ／ｌ）；ＡＬＰ＝アルカリンフォス ファターゼ（ｍｉｃｒｏｋａｔ／１）；ＬＤ＝ラクテートデヒドロジナーゼ（ｍ ｉｃｒｏｋａｔ／ｌ）；Ｂ１１１ｒｕｂ＝ビリルビン（ｍｉｃｒｏｍｏｌ／１） ；Ｃｈｏｌ＝コレステロール（ｍｍｏｌ／ｌ）；β−ＨＢ＝β−ヒドロキシ酪酸 塩（ｍｍ　ｏ　ｌ　／　１　）。

ラットはベンドパルビタール麻酔により心臓穿刺後放血により犠牲にされその後 検屍および顕微鏡検査が行われた。犠牲後肝臓、膵臓、肺臓、腎臓、心臓および 胸腺が解剖されかつ秤量された。関連の器官の重量はグループ間の生物学的関連 の差異を示さなかった。同様に、血液の化学的性質には顕著な差異はなかった。

腸の部分はミラーポット定着媒体内に固定されかつ繊毛高さおよび陰間に関連し て評価された（表２）。

表２．空腸の体型測定評価 グループ　空腸 陰間深さくμｍ）　繊毛高さくμｍ） 経口制御　１６５　４６０ 静脈内制御　１２１　３０９ グルタミン　１４５　３７８ 空腸の体型測定分析は７日間のラットの非経口栄養後腸の萎縮を示す。この状態 はグリシル−グルタミンの投与により顕著に改善させることができた。

要約すると、結果は７日間のグルタミンの静脈内投与が十分に行なわれそして繊 毛高さおよび陰間深さ双方の約２０％の増加を有する、腸形態の顕著な改善を示 す。

例２ 例１と同様に行われた実験において、体重、関連の器官重量、血液の化学的性質 、血清および尿β−ヒドロキシ酪酸レベルならびに空腸の体型測定評価について 酪酸の作用がラットにおいて研究された。ＴＰＮは例１に記載された標準摂生の 形においてラットに付与され、酪酸はＮａ塩として静脈内で付与された。注入は ７日間付与され、動物の成長は全実験期間中に研究された（表３）表３．ラット のＴＰＮの７日間後の成長グループ　重量増加（ｇ） 静脈内制御　１４．９±３．２ 酪酸　１５．５±２．５ 血液サンプリング、規制および解剖が例１に記載されたように行われた。

合計重量増加は目立つ程には異ならなかった。また、グループ間の関連の器官の 重量に差異はなかった。同様に、血液の化学的性質にも差異はなかった。

空腸および回腸の体型評価分析はラットにおける非経口栄養の７Ｂ間後腸の萎縮 を示した。この状態は３ｇ酪酸／　ｋ　ｇ体重および日の投与により改善された （表４）表４．ラットのＴＰＮの７日間後の空腸の体型測定評価グループ　陰間 深さくμｍ）　繊毛高さくμｍ）静脈内制御　１２１　３０９ 酪酸　１５０　３６１ 要約すると、結果は３ｇ／ｋｇ酪酸を含有するＴＰＮの７日間が十分に行なわれ 、酪酸の結果として腸形態の改善が見られた。

例３ グルタミン、酪酸およびＩＧＦ−１の同時投与の作用がラットにおいて研究され た。研究による実験の計画ならびにパラメータは例１および例２に記載されたも のと同一であった。小腸の体型測定評価の外に、メチル−３Ｈチミジンを使用す る細胞分裂研究が空腸について行われた。試験グループは非経口脂肪、アミノ酸 、グルコース、酪酸およびグルタミンを収容した。さらに、ラットは２つの投与 量に毎日分けられた１ｍｇ／日の同時注入の形においてＩＧＦ−１を収容した。

これは８日間繰り返された。同時にＴＰＮラットの静脈内制御グループが研究さ れた。

実験はベンドパルビタールによりラットを麻酔しかつ同位元素を使って識別され たメチル−３Ｈ−チミジン（１μＣ／ｋｇ）をそれらに注入することにより終了 した。ラットは頚の脱臼により犠牲にされかつサンプルが体型測定および細胞分 裂分析のために空腸から採られた。

表５参照。血液サンプルがＩＧＦ−１量定のために採られた。

表５．ラットのＴＰＨの７日間後の空腸の重量増加および体型測定評価 グループ　重量増加　空腸 陰間深さ　繊毛高さ くμｍ）　Ｃμｍ） 静脈内制御　８．±１．８　１２１　３０９組合せ治療　２７．１±４．８　１ ４４　３９５要約すると、短鎖脂肪酸、グルタミンおよび発育因子ＩＧＦＩの同 時投与後、意外なかつ顕著な相互依存作用が成長および腸粘膜両方について観察 された。

３つの成分がともに付与されたときの重量増加についての作用は単独で付与され た成分に関する重量増加（例１および２）に比べて意外に高かった。かくして同 化作用が得られた。

腸粘膜についての作用がまた明らかでありかつ同様に解剖において見ることがで きた。細胞分裂の研究の結果はこれらの観察を確認する。

したがって、それらの研究は、単独で付与される成分のいずれかに比べて、３つ の成分が同時に投与されるとき腸粘膜について意外にも良好な効果を示した。

国際調査報告 １＋＋ｗ＋ｍｍｍｅｌＡ−Ｍ−灯／ＳＥ　９１１００Ｓ錦国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）同化作用を有する同時の、個々のまたは連続使用のために、（ａ）グルタミ ンまたは誘導体またはその類似物と、（ｂ）短いまたは中間鎖脂肪酸と、（ｃ） 発育因子またはその類似物とを含有することを特徴とする生成物。 ２）腸粘膜の機能不全または疾患の治療または防止のための同時の、個々のまた は連続使用のために、（ａ）グルタミンまたは誘導体またはその類似物と、（ｂ ）短いまたは中間鎖脂肪酸と、（ｃ）発育因子またはその類似物とを含有するこ とを特徴とする生成物。 ３）発育因子がＧＨ，ＧＲＦ，ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２かつ好ましくはＩＧ Ｆ−１であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項のいずれか１項に 記載の生成物。 ４）短いまたは中間鎖脂肪酸が２〜１２、好ましくは２〜４炭素原子を有し、よ り好ましくは酪酸であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項のいず れか１項に記載の生成物。 ５）短いまたは中間鎖脂肪酸が酪酸であり、発育因子がＩＧＦ−１またはその類 似物であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項のいずれか１項に記 載の生成物。 ６）腸粘膜の機能不全または疾患の治療または防止用薬剤の製造のためのＧＨ， ＧＲＦ，ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の使用。 ７）同化作用を有する薬剤またはキツトの製造のためにかつ腸粘膜の機能不全ま たは疾患の治療または防止のために、 （ａ）グルタミンまたは誘導体またはその類似物と、（ｂ）短いまたは中間鎖脂 肪酸と、 （ｃ）発育因子またはその類似物との使用。 ８）腸粘膜の機能不全または疾患の治療または防止方法において、発育因子また はその類似物の薬理的に有効な投与量が、 （ａ）グルタミンまたは誘導体またはその類似物と（ｂ）短いまたは中間鎖脂肪 酸のいずれかまたは両方とともに任意に同時に、個々にまたは連続して患者に投 与させることを特徴とする腸粘膜の機能不全または疾患の治療または防止方法。 ９）発育因子がＩＧＦ−１であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方 法。 １０）成分、すなわち、 （ａ）グルタミンまたはその誘導体または類似物と、（ｂ）短いまたは中間鎖脂 肪酸と、 （ｃ）１つの担体または種々の担体を有する発育因子またはその類似物とを混合 することからなることを特徴とする腸粘膜の機能不全または疾患の治療または防 止用薬剤の製造方法。