EA030023B1

EA030023B1 - Производные эксендина-4 как двойные агонисты glp1/глюкагона

Info

Publication number: EA030023B1
Application number: EA201590715A
Authority: EA
Inventors: Торстен Хаак; Михаэль Вагнер; Бернд Хенкель; Зигфрид Штенгелин; Андреас Эферс; Мартин Боссарт
Original assignee: Санофи
Priority date: 2012-10-09
Filing date: 2013-10-08
Publication date: 2018-06-29
Also published as: CA2887272A1; MX359533B; TW201427992A; LT2906595T; MY168749A; MX2015004531A; HRP20171726T1; NO2906595T3; CA2887272C; DOP2015000073A; ES2647418T3; PL2906595T3; CL2016002137A1; CR20150200A; US20160220643A1; KR102179751B1; AR092925A1; AU2013328802B2; PH12015500688B1; GT201500081A

Abstract

Изобретение относится к производным эксендина-4 и их медицинскому применению, например, при лечении расстройств метаболического синдрома, включающих диабет и ожирение, а также снижения избыточного потребления пищевых продуктов.

Description

030023 Β1

030023

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к пептидным аналогам эксендина-4, которые - в противоположность чистому агонисту ОЬР-1, эксендину-4-активируют как рецептор ОБР1, так и рецептор глюкагона, и их медицинскому применению, например, при лечении расстройств метаболического синдрома, включающих диабет и ожирение, а также для снижения избыточного потребления пищевых продуктов.

Предшествующий уровень техники

Эксендин-4 представляет собой 39-аминокислотный пептид, который вырабатывается слюнными железами ящерицы-ядозуба (Не1обегта зизрес!ит) (Епд, I. е! а1., I. ΒίοΙ. СЕет., 267:7402-05, 1992). Эксендин-4 является активатором рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ОБР-1), в то время как он не активирует существенно рецептор глюкагона.

Эксендин-4 участвует во многих глюкорегуляторных действиях, наблюдаемых с ОЕР-1. Клинические и неклинические исследования показали, что эксендин-4 имеет несколько благоприятных противодиабетических свойств, включающих глюкозозависимую активацию синтеза и секреции инсулина, глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка, снижение потребления пищи и массы тела, и увеличение массы бета-клеток и функции маркеров бета-клеток (ОепЕ1е11а К е! а1., Б1аЬе!ез ОЬез Ме!аЬ., 11:544-56, 2009; Νογγι3 8Б е! а1., Б1аЬе! Меб., 26:837-46, 2009; Випск МС е! а1., Б1аЬе!ез Саге., 34:2041-7, 2011).

Эти эффекты являются благоприятными не только для больных диабетом, но также для пациентов, страдающих от ожирения. Пациенты с ожирением имеют более высокий риск заболевания диабетом, гипертензией, гиперлипидемией, сердечно-сосудистыми и мышечно-скелетными заболеваниями.

Относительно ОЕР-1, эксендин-4 является устойчивым к расщеплению дипептидилпептидазой-4 (БРР4), приводящему к более высоким значению времени полужизни и продолжительности действия т νίνο (Епд I., Б1аЬе!ез, 45 (8ирр1 2):152А (аЬз!гас! 554), 1996).

Тем не менее, эксендин-4 является химически лабильным вследствие окисления метионина в положении 14 (Нагдщуе БМ е! а1., Кеди1. Рер!., 141:113-9, 2007) а также деамидирования и изомеризации аспарагина в положении 28 (АО 2004/035623).

Аминокислотная последовательность эксендина-4 показана как 8ЕР 1Б N0: 1

Аминокислотная последовательность ОБР-1(7-36)-амида показана как 8ЕР 1Б N0: 2

Лираглутид представляет собой зарегистрированный для продажи химически модифицированный аналог ОБР-1, в котором, среди других модификаций, жирная кислота связана с лизином в положении 20, что приводит к увеличенной продолжительности действия (Бгискег 01 е! а1., Х'аШге Бгид Б1зс. Кет. 9, 267-268, 2010; Визе, ТВ. е! а1., Бапсе!, 374:39-47, 2009).

Аминокислотная последовательность лираглутида показана как 8ЕР 1Б N0: 195.

НАЕСТЕТЗОУЗЗУЪЕСОААК((5)-4-Карбокси-4-гексадеканоиламинобутирил-)ЕЕ1АИЬУНСНС-ОН

Глюкагон представляет собой 29-аминокислотный пептид, который высвобождается в кровоток, когда уровень циркулирующей глюкозы является низким. Аминокислотная последовательность глюкагона показана в 8ЕР 1Б N0: 3.

Во время гипогликемии, когда уровни глюкозы в крови падают ниже нормальных, глюкагон подает сигнал печени к расщеплению гликогена и высвобождению глюкозы, что вызывает увеличение уровней глюкозы в крови для достижения нормального уровня. Гипогликемия является обычным побочным эффектом у проходящих лечение инсулином пациентов с гипергликемией (повышенными уровнями глюкозы в крови) вследствие диабета. Таким образом, наиболее преобладающей ролью глюкагона при регуляции глюкозы является противодействие действию инсулина и поддержание уровней глюкозы в крови.

Но1з! (Но1з!, I. I. РЕузю1. Кет. 2007, 87, 1409) и Ме1ег (Ме1ег, I. I. Νοί. Кет. Епбосппок 2012, 8, 728) описывают, что агонисты рецептора ОБР-1, такие как ОБР-1, лираглутид и эксендин-4, имеют 3 основных вида фармакологической активности для улучшения гликемического контроля у пациентов с Т2БМ посредством снижения глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы (РРО и РРО): (ΐ) увеличенная глюкозозависимая секреция инсулина (улучшенная для первой и второй фазы), (ΐϊ) глюкагонподавляющая активность при гипергликемических состояниях, (ίίί) замедление скорости опорожнения желудка, приводящее к замедленному всасыванию глюкозы из пищи.

Роса1 е! а1. (ОЬезЕу 2012; 20:1566-1571; Б1аЬе!ез 2009, 58, 2258) и Бау е! а1. (Ν! СЕет Вю1 2009; 5:749) описывают, что двойная активация рецепторов ОБР-1 и глюкагона, например, посредством комбинирования действий ОБР-1 и глюкагона в одной молекуле, приводит к терапевтическому фактору с противодиабетическим действием и выраженным эффектом снижения массы тела.

Пептиды, которые связывают и активируют как рецептор глюкагона, так и рецептор ОБР-1 (Н|оР е! а1., .1оигпа1 о£ Вю1одюа1 СЕет1з!гу, 269, 30121-30124, 1994; Бау /А е! а1., Х'аШге СЕет Вю1, 5:749-757, 2009) и подавляют прирост массы тела и снижают потребление пищи, описаны в патентных заявках АО

- 1 030023

2008/071972, АО 2008/101017, АО 2009/155258, АО 2010/096052, АО 2010/096142, АО 2011/075393, АО 2008/152403, АО 2010/070251, АО 2010/070252, АО 2010/070253, АО 2010/070255, АО 2011/160630, АО 2011/006497, АО 2011/152181, АО 2011/152182, АО 2011/117415, АО 2011/117416 и АО 2006/134340, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

В дополнение пептиды с тройным агонистическим действием, которые не только активируют рецепторы ОЬР-1 и глюкагона, но также рецептор ΟΙΡ, описаны в АО 2012/088116 и УЛ СаиН е! а1. (ΒΐοсНет РЬагшасо1, 85, 16655-16662, 2013; 0|аЬе1о1од1а, 56, 1417-1424, 2013).

В1оот е! а1. (АО 2006/134340) раскрывает, что пептиды, которые связывают и активируют рецепторы как глюкагона, так и СИР-1, могут быть построены в виде гибридных молекул из глюкагона и эксендина-4, где Ν-концевая часть (например, остатки 1-14 или 1-24) происходит от глюкагона, а Сконцевая часть (например, остатки 15-39 или 25-39) происходит от эксендина.

ОИ О1/еи е! а1. (ВюсЬет1§1гу, 45, 14503-14512, 2006) раскрывают, что Ν- и С-концевые гидрофобные вкрапления включены в фибриллирование глюкагона вследствие гидрофобности и/или высокой склонности к образованию β-складчатой структуры у базовых остатков.

Кг§1епап§ку е! а1. (ВюсЬет1§1гу, 25, 3833-3839, 1986) показывают важное значение остатков 10-13 глюкагона для его взаимодействий с рецептором и активации аденилатциклазы. В производных эксендина-4, описанных в данном изобретении, некоторые из базовых остатков отличаются от остатков глюкагона. В частности, остатки Туг10 и Туг13, которые, как известно, способствуют фибриллированию глюкагона (ОН О1/еи, ВюсЬет1§1гу, 45, 14503-14512, 2006), заменяют на Ьеи в положении 10 и С1п, неароматическую полярную аминокислоту, в положении 13, что приводит к производным эксендина-4 с потенциально улучшенными биофизическими свойствами.

Кроме того, соединения по данному изобретению являются производными эксендина-4 с ацилированными жирной кислотой остатками в положении 14. Данная жирнокислотная функционализация в положении 14 приводит в результате к производным эксендина-4 с высокой активностью не только по отношению к рецептору СИР-1, но также к рецептору глюкагона, при сравнении с соответствующими неацилированными производными эксендина-4. В дополнение, данная модификация приводит в результате к улучшенному фармакокинетическому профилю.

Соединения по данному изобретению являются более устойчивыми к расщеплению под действием нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ) и дипептидилпептидазы-4 (ΏΡΡ4), что приводит к более высокому значению времени полужизни и более длительной продолжительности действия ΐη у1уо при сравнении с СИР-1 и глюкагоном. Кроме того, соединения являются стабилизированными против действия других протеаз, в том числе катепсина О.

Соединения по данному изобретению предпочтительно являются растворимыми не только при нейтральных значениях рН, но также при рН 4,5. Это свойство потенциально позволяет получать совместную готовую лекарственную форму для комбинированной терапии с инсулином или производными инсулина и предпочтительно с базальным инсулином, подобным инсулину гларгин/Лантус®.

Краткое содержание сущности изобретения

В настоящем изобретении предоставлены производные эксендина-4, которые эффективно активируют рецепторы СПР1 и глюкагона. В этих производных эксендина-4 - среди других замещений - метионин в положении 14 заменен на аминокислоту, несущую -ΝΗ₂ группу в боковой цепи, которая дополнительно замещена неполярным остатком (например, жирной кислотой, необязательно комбинированной с линкером).

Данное изобретение предоставляет пептидное соединение, имеющее формулу (I):

к¹ - Ζ - К² (I) ,

где Ζ представляет собой пептидный фрагмент, имеющий формулу (II):

Н15-Х2-ХЗ-61у-Т]тг-Р]те-Т]тг-Зег-А5р-Ъеи-Зег-Ъу5-61п-Х14-Х15Х16-Х17-Х18-А1а-Х20-Х21-РЬе-11е-С1и-Тгр-Ъеи-Ъу5-Х28-Х29-С1уРго-Зег-Зег-С1у-Х35-Рго-Рго-Рго-Х39-Х40 (II),

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Зег, Ό-Зег и Л1Ь,

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ο1η, Ηΐδ и α-аминофункционализированного Ο1η, где Ο1η может быть функционализирован так, что Н α-ΝΗ₂ группы замещен (С₁С₄)-алкилом, Х14 представляет аминокислотный остаток, имеющий боковую цепь с -ΝΗ₂ группой, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи функционализирована -С(О)-К⁵, -С(О)О-К⁵, - С(О)NΗ-К⁵, -З(О)₂-К⁵ или К⁵, предпочтительно -С(О)-К⁵, где К⁵ может представлять собой фрагмент, содержащий до 50 или до 100 атомов углерода и необязательно гетероатомы, выбранные из галогена, Ν, О, З и/или Р,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и и Αδρ,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Зег, О1и и Πνδ,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, О1и, Ο1η, Ьеи, А|Ь и Πνδ,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, А1а и Πνδ,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ο1η, Агд, Πνδ, Ηΐδ, О1и и АПт

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Αδρ, Ьеи и О1и,

- 2 030023

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Аки, Лтд, Ьук, ΆίΗ, 8ет, С1и, А1а и Акр,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1у, А1а, Э-Л1а и ТЬг,

Х35 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а, С1и, Агд и Ьук,

Х39 представляет §ет или отсутствует и

Х40 отсутствует или представляет аминокислотный остаток, имеющий боковую цепь с -ΝΗ₂ группой, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи необязательно функционализирована -С(О)-К⁵, -С(О)О-К⁵, -Ο(Θ)ΝΗК⁵, -8(О)₂-К⁵ или К⁵, предпочтительно -С(О)-К⁵, где К⁵ может представлять собой фрагмент, содержащий до 50 или до 100 атомов углерода и необязательно гетероатомы, выбранные из галогена, Ν, О, δ и/или Р,

К¹ представляет Ν-концевую группу пептидного соединения и выбран из ΝΗ₂ и моно- или бисфункционализированной ΝΗ2,

К² представляет С-концевую группу пептидного соединения и выбран из

(ί) ОН или функционализированной ОН и

(ίί) ΝΗ₂ или моно- или бисфункционализированной ΝΗ₂, или его соль или сольват.

Соединения по изобретению представляют собой агонисты рецепторов ОЬР-1 и глюкагона, как определяют посредством наблюдения того, что они обладают способностью к стимуляции образования внутриклеточного цАМФ.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, соединения по изобретению, конкретно, с лизином в положении 14, который дополнительно замещен липофильным остатком, проявляют по меньшей мере относительную активность, равную 0,1%, более предпочтительно 0,2%, более предпочтительно 0,3% и даже более предпочтительно 0,4% в сравнении с активностью ОЬР-1(7-36) по отношению к рецептору ОЬР-1. Кроме того, соединения проявляют по меньшей мере относительную активность, равную 0,1%, более предпочтительно 0,2% или 0,3%, или 0,4% и, даже более предпочтительно, 0,5% в сравнении с активностью природного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона.

Термин "активность", как применяют в настоящем описании, предпочтительно относится к способности соединения активировать человеческий рецептор ОЬР-1 и человеческий рецептор глюкагона. Более предпочтительно, термин "активность", как применяют в настоящем описании, относится к способности соединения стимулировать образование внутриклеточного цАМФ. Термин "относительная активность", как применяют в настоящем описании, понимают как относящийся к способности соединения активировать рецептор при определенном отношении в сравнении с еще одним агонистом рецептора или в сравнении с еще одним рецептором. Активацию рецепторов агонистами (например, посредством измерения уровня цАМФ) определяют, как описано в настоящем описании, например, как описано в примерах.

В соответствии с одним вариантом осуществления, соединения по изобретению имеют ЕС₅₀ для человеческого рецептора ОЬР-1, равную 450 пмоль или менее, предпочтительно 200 пмоль или менее, более предпочтительно 150 пмоль или менее, более предпочтительно 100 пмоль или менее, более предпочтительно 90 пмоль или менее, более предпочтительно 80 пмоль или менее, более предпочтительно 70 пмоль или менее, более предпочтительно 60 пмоль или менее, более предпочтительно 50 пмоль или менее, более предпочтительно 40 пмоль или менее, более предпочтительно 30 пмоль или менее, более предпочтительно 25 пмоль или менее, более предпочтительно 20 пмоль или менее, более предпочтительно 15 пмоль или менее, более предпочтительно 10 пмоль или менее, более предпочтительно 9 пмоль или менее, более предпочтительно 8 пмоль или менее, более предпочтительно 7 пмоль или менее, более предпочтительно 6 пмоль или менее, и более предпочтительно 5 пмоль или менее.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, соединения по изобретению имеют ЕС50 для человеческого рецептора глюкагона, равную 500 пмоль или менее, предпочтительно 200 пмоль или менее, более предпочтительно 150 пмоль или менее, более предпочтительно 100 пмоль или менее, более предпочтительно 90 пмоль или менее, более предпочтительно 80 пмоль или менее, более предпочтительно 70 пмоль или менее, более предпочтительно 60 пмоль или менее, более предпочтительно 50 пмоль или менее, более предпочтительно 40 пмоль или менее, более предпочтительно 30 пмоль или менее, более предпочтительно 25 пмоль или менее, более предпочтительно 20 пмоль или менее, более предпочтительно 15 пмоль или менее, более предпочтительно 10 пмоль или менее.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, соединения по изобретению имеют ЕС50 для человеческого рецептора ОЬР-1, равную 450 пмоль или менее, предпочтительно 200 пмоль или менее, более предпочтительно 150 пмоль или менее, более предпочтительно 100 пмоль или менее, более предпочтительно 90 пмоль или менее, более предпочтительно 80 пмоль или менее, более предпочтительно 70 пмоль или менее, более предпочтительно 60 пмоль или менее, более предпочтительно 50 пмоль или менее, более предпочтительно 40 пмоль или менее, более предпочтительно 30 пмоль или менее, более предпочтительно 25 пмоль или менее, более предпочтительно 20 пмоль или менее, более предпочтительно 15 пмоль или менее, более предпочтительно 10 пмоль или менее, более предпочтительно 9 пмоль или менее, более предпочтительно 8 пмоль или менее, более предпочтительно 7 пмоль или менее, более предпочтительно 6 пмоль или менее, и более предпочтительно 5 пмоль или менее, и/или ЕС₅₀ для человеческого рецептора глюкагона, равную 500 пмоль или менее, предпочтительно 200 пмоль или менее,

- 3 030023

более предпочтительно 150 пмоль или менее, более предпочтительно 100 пмоль или менее, более предпочтительно 90 пмоль или менее, более предпочтительно 80 пмоль или менее, более предпочтительно 70 пмоль или менее, более предпочтительно 60 пмоль или менее, более предпочтительно 50 пмоль или менее, более предпочтительно 40 пмоль или менее, более предпочтительно 30 пмоль или менее, более предпочтительно 25 пмоль или менее, более предпочтительно 20 пмоль или менее, более предпочтительно 15 пмоль или менее, более предпочтительно 10 пмоль или менее.

В еще одном другом варианте осуществления, ЕС₅₀ для обоих рецепторов, т.е. для человеческого рецептора ОЬР-1 и человеческого рецептора глюкагона, равна 100 пмоль или менее, более предпочтительно 90 пмоль или менее, более предпочтительно 80 пмоль или менее, более предпочтительно 70 пмоль или менее, более предпочтительно 60 пмоль или менее, более предпочтительно 50 пмоль или менее, более предпочтительно 40 пмоль или менее, более предпочтительно 30 пмоль или менее, более предпочтительно 25 пмоль или менее, более предпочтительно 20 пмоль или менее, более предпочтительно 15 пмоль или менее, более предпочтительно 10 пмоль или менее. ЕС₅₀ для человеческого рецептора ОЬР-1 и человеческого рецептора глюкагона может быть определена, как описано в разделе 'Методы' настоящего описания и применяться для получения результатов, описанных в Примере 9.

Соединения по изобретению обладают способностью снижать проходимость кишечника, чтобы увеличить содержимое желудка и/или снижать потребление пищи пациентом. Эти активности соединений по изобретению могут быть подвергнуты оценке на животных моделях, известных квалифицированному специалисту и также описанных в настоящем описании в разделе 'Методы'. Результаты таких экспериментов описаны в Примерах 11 и 12. Предпочтительные соединения по изобретению могут увеличивать содержимое желудка мышей, предпочтительно самок ΝΜΚΙ-мышей, если их вводят в виде однократной дозы, предпочтительно, подкожной дозы, равной 0,02 мг/кг массы тела, на по меньшей мере 25%, более предпочтительно на по меньшей мере 30%, более предпочтительно на по меньшей мере 40%, более предпочтительно на по меньшей мере 50%, более предпочтительно на по меньшей мере 60%, более предпочтительно на по меньшей мере 70%, более предпочтительно на по меньшей мере 80%.

Предпочтительно, этот результат измеряют через 1 ч после введения соответствующего соединения и через 30 минут после введения болюса, и/или снижает проходимость кишечника мышей, предпочтительно самок ΝΜΚΙ-мышей, если их вводят в виде однократной дозы, предпочтительно подкожной дозы, равной 0,02 мг/кг массы тела, по меньшей мере на 45%, более предпочтительно на по меньшей мере 50%, более предпочтительно на по меньшей мере 55%, более предпочтительно на по меньшей мере 60%, и более предпочтительно на по меньшей мере 65%; и/или снижает потребление пищи мышами, предпочтительно, самками ΝΜΚΙ-мышей, в течение периода, равного 22 ч, если соединения вводят в виде однократной дозы, предпочтительно подкожной дозы, равной 0,01 мг/кг массы тела, на по меньшей мере 10%, более предпочтительно 15%, и более предпочтительно 20%.

Соединения по изобретению обладают способностью снижать уровень глюкозы в крови и/или снижать уровни НЬА1с у пациента. Эти активности соединений по изобретению могут быть подвергнуты оценке на животных моделях, известных квалифицированному специалисту и также описанных в настоящем описании в разделе 'Методы'. Результаты таких экспериментов описаны в Примерах 14 и 17.

Предпочтительные соединения по изобретению могут снижать уровень глюкозы в крови мышей, предпочтительно у самок лишенных рецептора лептина диабетических ЙЬ/ЙЬ мышей, в течение периода, равного 24 ч, если их вводят в виде однократной дозы, предпочтительно подкожной дозы, равной 0,01 мг/кг массы тела на по меньшей мере 4 ммоль/л, более предпочтительно на по меньшей мере 6 ммоль/л, более предпочтительно на по меньшей мере 8 ммоль/л. Если дозу увеличивают до 0,1 мг/кг массы тела, можно наблюдать более выраженное снижение уровней глюкозы в крови у мышей в течение периода, равного 24 ч, если дозу вводят в виде однократной дозы, предпочтительно подкожной дозы.

Предпочтительно, соединения по изобретению приводят к снижению на по меньшей мере 7 ммоль/л, более предпочтительно на по меньшей мере 9 ммоль/л, более предпочтительно на по меньшей мере 11 ммоль/л. Соединения изобретения предпочтительно снижают увеличение уровней НЬА1с у мышей в течение периода, равного 4 неделям, если их вводят при суточной дозе, равной 0,01 мг/кг, до приблизительно значения "воспламенение".

Соединения по изобретению также обладают способностью снижать массу тела пациента. Эти активности соединений по изобретению могут быть подвергнуты оценке на животных моделях, известных квалифицированному специалисту и также описанных в настоящем описании в разделе 'Методы' и в примерах 13 и 16.

Было обнаружено, что пептидные соединения формулы (I), в частности, соединения с лизином в положении 14, который дополнительно замещен липофильным остатком, показали увеличенную активацию рецептора глюкагона в сравнении с производными, имеющими исходный метионин (от эксендина-4) в положении 14. Кроме того, окисление (ίη νίίτο или ίη νίνο) метионина не является более возможным.

В одном варианте осуществления, соединения по изобретению имеют высокую растворимость при кислотных и/или физиологических значениях рН, например, при рН 4,5 и/или при рН 7,4 при 25°С, в еще одном варианте осуществления по меньшей мере 0,5 мг/мл и в конкретном варианте осуществления по меньшей мере 1,0 мг/мл.

- 4 030023

Кроме того, в соответствии с одним вариантом осуществления, соединения по изобретению предпочтительно имеют высокую устойчивость при хранении в растворе. Предпочтительными условиями анализа для определения устойчивости является хранение в течение 7 дней при 25°С в растворе при рН 4,5 или рН 7. Оставшееся количество пептида определяют посредством хроматографических анализов, как описано в Примерах. Предпочтительно, через 7 дней при 25°С в растворе при рН 4,5 или рН 7, оставшееся количество пептида составляет по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90% и даже более предпочтительно по меньшей мере 95%.

Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению содержат пептидный фрагмент Ζ (II), который представляет собой линейную последовательность из 39-40 аминокарбоновых кислот, в частности, α-аминокарбоновых кислот, связанных посредством пептидных, т.е. карбоксамидных связей.

В варианте осуществления К¹ выбирают из -ΝΗ₂, -НН[(С1_-С₅) алкил], -М[(С1-С₅)алкил]₂, -НН[(С₀-С₄) алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил], ΝΗ^(0)-Η, NΗ-С(О)-(С₁-С5)-алкила, NΗ-С(Ο)-(С₀-С₃)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкила, в которых алкил или циклоалкил является незамещенным или до 5 раз замещенным -ОН или галогеном, выбранным из Р, С1, Вг и I, предпочтительно Р.

В варианте осуществления К² выбирают из -ОН, -О-(С_1-С₂₀)алкила, -О(С₀-С₈)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкила, -ΝΗ₂, -NΗ[(С_1-С₃₀)алкил], -М(С1-С₃₀)алкил]₂, -NΗ[(С₀-С₈)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил], -М(С₀-С₈) алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил]₂, -NΗ[(СН₂-СН₂-О)_1-40-(С₁-С₄)алкил], ^Н-(С₃-С₈)гетероциклила или -ΝΗ(С₀-С₈)алкиленарила, где арил выбирают из фенила и нафтила, предпочтительно фенила, или (С₃-С₈)гетероциклила, содержащего 1 Ν-атом, и необязательно два дополнительных гетероатома, выбранных из О, N или δ, в частности, выбранных из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и гомопиперидинила. Более того, алкил или циклоалкил, как описано выше, является незамещенным или до 5 раз замещенным -ОН или галогеном, выбранным из Р, С1, Вг и I, предпочтительно Р.

В одном варианте осуществления Ν-концевая группа К¹ представляет собой ΝΗ2. В дополнительном варианте осуществления С-концевая группа К² представляет собой ΝΗ2. В еще дополнительном варианте осуществления Ν-концевая группа К¹ и С-концевая группа К² представляют собой ΝΗ₂.

В одном варианте осуществления положение Х14 представляет аминокислотный остаток с функционализированной -ΝΗ₂ группой боковой цепи, такой как функционализированные Ьу8, Огп, ЭаЬ или Όαρ. более предпочтительно функционализированный Ьу8, а Х40 представляет аминокислотный остаток с функционализированной -ΝΗ₂ группой боковой цепи, такой как функционализированный Ьу8, Огп, ЭаЬ или Эар, более предпочтительно функционализированный Ьу8.

Аминокислотный остаток с -ΝΗ₂ группой боковой цепи, например, Ьу8, Огп, ЭаЬ или Эар, может быть функционализирован таким образом, что по меньшей мере один Н атом -ΝΗ2 группы боковой цепи заменен на -С(О)-К⁵, -С(О)О-К⁵, -С(О)^Ж-К⁵, -8(О)₂-К⁵ или К⁵, предпочтительно на -С(О)-К⁵, где К⁵ может представлять собой фрагмент, содержащий до 50 или до 100 атомов углерода и необязательно гетероатомы, выбранные из галогена, Ν, О, δ и/или Р.

В некоторых вариантах осуществления К⁵ может содержать липофильный фрагмент, например, ациклическую линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, где К⁵, в частности, содержит ациклическую линейную или разветвленную (С₄-С₃₀) насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу, и/или циклическую насыщенную, ненасыщенную или ароматическую группу, в частности, моно-, би- или трициклическую группу, содержащую от 4 до 14 атомов углерода и 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, например, циклогексил, фенил, бифенил, хроманил, фенантренил или нафтил, где ациклическая или циклическая группа может быть незамещенной или замещенной, например, галогеном, -ОН и/или СО2Н.

Более предпочтительные группы К⁵ могут содержать липофильный фрагмент, например, ациклическую линейную или разветвленную (С12-С22) насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу. Липофильный фрагмент может быть присоединен к -ΝΗ₂ группе боковой цепи посредством линкера во всех стереоизомерных формах, например, линкера, содержащего одну или несколько, например, 2, аминокислотных линкерных групп таких как γ-аминомасляная кислота (ГАМК), ε-аминогексановая кислота (ε-АЬх), γ-ОШ и/или β-АШ. В одном варианте осуществления липофильный фрагмент присоединен к ΝΗ2 группе боковой цепи посредством линкера. В еще одном варианте осуществления липофильный фрагмент непосредственно присоединен к -ΝΗ₂ группе боковой цепи. Конкретные примеры аминокислотных линкерных групп представляют собой ф-А1а)_1-4, Ц-О1и)_1-4, (ε-ΑΗχ)_1-4 или (ГАМК)_1-4. Предпочтительные аминокислотные линкерные группы представляют собой β-АШ, γ-ОШ, β-Α1α-β-Α1α и γ-01ιι-γ-01ιι.

Конкретные предпочтительные примеры для -С(О)-К⁵ группы приведены в следующей табл. 1, которые выбирают из группы, состоящей из ^)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирила-, (δ)-4карбокси-4-октадеканоиламинобутирила-, 4-гексадеканоиламинобутирила-, 4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила-, 4октадеканоиламинобутирила-, 4-(^)-октадец-9-еноиламино)бутирила-, 6-[(4,4-дифенилциклогексилокси)гидроксифосфорилокси]гексаноила-, гексадеканоила-, ^)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирила-, ^)-4-карбокси-4-{3-[3-(^,3К^,5К)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипен- 5 030023

таноиламино)пропиониламино]пропиониламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-4-((92,122)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирила-, (8)-4-карбокси-4-[6-((28,3К,48,5К)-5-карбокси2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)гексаноиламино]-бутирила-, (8)-4-карбокси-4-((28,3К,48,5К)-5карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)бутирила-, (8)-4-карбокси-4-тетрадеканоиламинобутирила-, (8)-4-(11-бензилоксикарбонилундеканоиламино)-4-карбоксибутирила-, (8)-4-карбокси-4-[11((28,3К,4К,5К)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексилкарбамоил)ундеканоиламино]бутирила-, (8)-4-карбокси-4((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила-, (8)-4-карбокси-4-(4-додецилоксибензоиламино)бутирила-, (8)-4карбокси-4-геникозаноиламинобутирила-, (8)-4-карбокси-4-докозаноиламинобутирила-, (8)-4-карбокси4-((2)-нонадец-10-еноиламино)бутирила-, (8)-4-карбокси-4-(4-децилоксибензоиламино)бутирила-, (8)-4карбокси-4-[(4'-октилоксибифенил-4-карбонил)амино]бутирила-, (8)-4-карбокси-4-(12-фенилдодеканоиламино)бутирила-, (8)-4-карбокси-4-икозаноиламинобутирила-, (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4гексадеканоиламинобутириламино)бутирила-, (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутириламино)бутирила-, 3 -(3 -октадеканоиламинопропиониламино)пропионила-, 3 -(3 -гексадеканоиламинопропиониламино)пропионила-, 3-гексадеканоиламинопропионила-, (8)-4-карбокси-4-[(К)-4((3К,58,7К,8К,9К,108,128,13К,14К,17К)-3,7,12-тригидрокси-8,10,13-триметилгексадекагидроциклопента [а]фенантрен-17-ил)пентаноиламино]-бутирила-, (8)-4-карбокси-4-[(К)-4-((3К,5К,8К,98,108,13К,148,

17К)-3-гидрокси-10,13 -диметилгексадекагидроциклопента[а] фенантрен-17-ил)пентаноиламино] бутирила-, (8)-4-карбокси-4-((98,10К)-9,10,16-тригидроксигексадеканоиламино)бутирила-, тетрадеканоила-, 11-карбоксиундеканоила-, 11-бензилоксикарбонилундеканоила-, (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4тетрадеканоиламинобутириламино)-бутирила-, 6-[гидрокси-(нафталин-2-илокси)фосфорилокси]гексаноила-, 6-[гидрокси-(5-фенилпентилокси)-фосфорилокси]гексаноила-, 4-(нафталин-2-сульфониламино)-4-оксобутирила-, 4-(бифенил-4-сульфониламино)-4-оксо-бутирила-, (8)-4-карбокси-4-{(8)-4карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино] этокси }этокси)ацетиламино] бутирила-, (8)-4-карбокси-2-{(8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси) ацетиламино]бутириламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутирила-, (8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутирила-, (8)-4карбокси-2-{(8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутирила-, 2-(2-{2-[2-(2{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гепта-деканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино] этокси }этокси)ацетила-, 2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]

этокси }этокси)ацетила, (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[(8)-4-карбокси-4-(19карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутирила, 2-(2-{2-[2-(2-{2[(8)-4-карбокси-4-(16-1Н-тетразол-5-ил-гексадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино] этокси }этокси)ацетила-, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(16-карбоксигексадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетила-, (8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[(8)4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутирила-, (8)-4-карбокси4-((8)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(8)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-4{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(7-карбоксигептаноиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-4-{(8)-4карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила-, (8)-4-карбокси-4-{(8)-4карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]-бутириламино}-бутирила-, (8)-4-карбокси-4-{(8)-4карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила- и (8)-4-карбокси-4-{(8)-4карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила-.

Дополнительно предпочтительными являются стероизомеры, в частности, энантиомеры этих групп, либо 8- или К-энантиомеры.

Термин "К" в табл. 1 предназначен для обозначения участка присоединения -С(О)-К⁵ к пептидному остову, т.е., в частности, ε-аминогруппы Ьу8.

- 6 030023

Таблица 1

- 7 030023

о он он о А 41 ’ ЛЛ рГ "Ά γ сн „Ао ⁰ °и	(5)-4-Карбокси-4-((25,ЗК,45,5К)-5карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)-бутирил	уЕ-х65
о X N нЛ) "	(5)-4-Карбокси-4-тетрадеканоиламинобутирил	уЕ-х69
,,,%> - \д	(5)-4-(11-Бензилоксикарбонилундеканоиламино)-4-карбокси-бутирил	уЕ-х72
ζ^αα'υ^α^α'οΑ'Α,α^υ^α'·" ._Г.Л«..... '> ^:,-'>	(5)-4-Карбокси-4-[11-((25,ЗК,4К,5К)2,3,4,5,6-пентагидроксигексилкарбамоил)-ундеканоиламино]бутирил	уЕ-х73
ζ' \ μ,Τ-ΑΑ.-,	(5)-4-Карбокси-4-((Ζ)-октадец-9еноиламино)-бутирил	уЕ-х74
О А мА'⁴’ „-Ά-γ 'ί.^.,^-^'^'^ Аа	(5)-4-Карбокси-4-(4-додецилоксибензоиламино)-бутирил	уЕ-х75
о ^А.., "	(5)-4-Карбокси-4-геникозаноиламинобутирил	уЕ-х7 6
.....,^¼.^	(5)-4-Карбокси-4-докозаноиламинобутирил	уЕ-х77
/ 1 <а.,	(5)-4-Карбокси-4-((Ζ)-нонадец-10еноиламино)-бутирил	уЕ-х79
/ нА- '^"'	(5)-4-Карбокси-4-(4-децилоксибензоиламино)-бутирил	уЕ-х80
О , θ II _КХ-ААН АД а₀ ^νΪΑ/ ····'· "СГ	(5)-4-Карбокси-4-[(4'-октилоксибифенил-4-карбонил)-амино]-бутирил	уЕ-х81
а^а-. >’" АА -А АА Ао	(5)-4-Карбокси-4-(12-фенилдодеканоиламино)-бутирил	уЕ-х82
,_гаХ	(5)-4-Карбокси-4-икозаноиламино-бутирил	уЕ-Х95
⁴ гА,	(5)-4-Карбокси-4-((5)-4-карбокси-4гексадеканоиламино-бутириламино)бутирил	уЕ-уЕ-х53

- 8 030023

- 9 030023

	ί\.ο		4-(Нафталин-2-сульфониламино)-4-оксо-	Сульфонамид
	С0Ч>		бутирил	1
	θχτ^		4-(Бифенил-4-сульфониламино)-4-оксобутирил	Сульфонамид 2
			(5)-4-Карбокси-4-{(5)-4-карбокси-4-[2-
	О ^α4ζ·°^Μ	_п к ί^Ην .	(2-{2- [2-(2-{2-[ (5)-4-карбокси-4-(17-
			карбокси-гептадеканоиламино)бутириламино]-этокси}-этокси)ацетиламино]-этокси}-этокси)-	хЮО
			ацетиламино]-бутириламино}-бутирил
	<4^		(5)-4-Карбокси-4-[2-(2-(2-[2-(2-(2-
		[(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-
			гептадеканоиламино)-бутириламино]-	хЮ1
			этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-
			этокси)-ацетиламино]-бутирил
			(5)-4-Карбокси-2-{(5)-4-карбокси-2-[2-
	е 'Υ™ н ϊ	"“А/	(2-(2-(2-(2-(2-((5)-4-карбокси-4-(17карбокси— гептадеканоиламино ) бутириламино]-этокси}-этокси)-	х102
			ацетиламино]-этокси}-этокси)-
			ацетиламино]-бутириламино}-бутирил
			(5)-4-Карбокси-2-[2-(2-(2-(2-(2-(2-
			[(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-
			гептадеканоиламино)-бутириламино]-	хЮЗ
			этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-
			этокси)-ацетиламино]-бутирил
			(5)-4-Карбокси-4-{ (5)-4-карбокси-4-[2-
	(2-{2 - [ (5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-
			гептадеканоиламино)-бутириламино]-	х104
			этокси]-этокси)-ацетиламино]-
			бутириламино}-бутирил
			(5)-4-Карбокси-4-[2-(2-(2-((5)-4-
	н ΊΓ	карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутириламино]-	х105
			этокси}-этокси)-ацетиламино]-бутирил
		сц^-аи	(5)-4-Карбокси-2-{(5)-4-карбокси-2-[2-
	о%+	(2-[2-[(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-
			гептадеканоиламино)-бутириламино]-	х106
			этокси}-этокси)-ацетиламино]-
			бутириламино}-бутирил
	_о °4Ζ^ΛΜ X "’ х	«^"Чн	(5)-4-Карбокси-2-[2-(2-(2-((5)-4карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутириламино]-	х107
		этокси}-этокси)-ацетиламино]-бутирил
	_ОХа^-		2- (2-(2-[2-(2-(2-[ (5)-4-Карбокси-4-(17-
о		Η 1	карбокси-гепта-деканоиламино)бутириламино]-этокси}-этокси)-	х108
			ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил
	<ц_лн	Η _ _{Α Λ} ϊ	2-(2-(2-( (5)-4-Карбокси-4-(17-карбокси-
	------л-		гептадеканоиламино)-бутириламино]-	х109
			этокси}-этокси)-ацетил

- 10 030023

В соответствии с одним вариантом осуществления, -С(О)-К⁵ выбирают из группы, состоящей из (8)4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила (Е-х53), (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила (Ех70), 4-гексадеканоиламинобутирила (ГАМК-х5з), 4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила (ГАМК-х60), 4-октадеканоиламинобутирила (ГАМК-х70), 4-((2)-октадец-9-еноиламино)-бутирила (ГАМК-х74), 6-[(4,4-дифенил циклогексилокси)гидроксифосфорилокси]гексаноила (Фосфол), гексадеканоила (х53), (8)-4-карбокси-4(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирила (х52), (8)-4-карбокси-4-{3-[3-((28,3К,48,5К)-5-карбокси2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)пропиониламино]пропиониламино}бутирила (уЕ-х59), (8)-4карбокси-4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]

- 11 030023

пропиониламино}бутирила (γΕ-хбО), (8)-4-карбокси-4-((92,122)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирила (γΕ-χ61), (8)-4-карбокси-4-[6-((28,3К,48,5К)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)гексаноиламино] бутирила (γΕ-χ64), (8)-4-карбокси-4-((28,3К,48,5К)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)бутирила (γΕ-χ65), (8)-4-карбокси-4-тетрадеканоиламинобутирила (γΕ-χ69), (8)-4-(11бензилоксикарбонилундеканоиламино)-4-карбоксибутирила (γΕ-χ72), (8)-4-карбокси-4-[11-((28,3К,4К, 5К)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексилкарбамоил)ундеканоиламино]бутирила (γΕ-χ73), (8)-4-карбокси-4-((2)октадец-9-еноиламино)бутирила (γΕ-χ74), (8)-4-карбокси-4-(4-додецилоксибензоиламино)бутирила (γΕх75), (8)-4-карбокси-4-геникозаноиламинобутирила (γΕ-χ76), (8)-4-карбокси-4-докозаноиламинобутирила (γΕ-χ77), (8)-4-карбокси-4-((2)-нонадец-10-еноиламино)бутирила (γΕ-χ79), (8)-4-карбокси-4-(4децилоксибензоиламино)-бутирила (γΕ-χ80), (8)-4-карбокси-4-[(4'-октилоксибифенил-4-карбонил)амино] бутирила (γΕ-χ81), (8)-4-карбокси-4-(12-фенилдодеканоиламино)бутирила (γΕ-χ82), (8)-4-карбокси-4икозаноиламинобутирила (γΕ-χ95), (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)бутирила (γΕ-γΕ-χ53), (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутириламино)бутирила (γΕ-γΕ-χ70) и 3-(3-октадеканоиламинопропиониламино)пропионила ((3-А1а-(3-А1а-х70).

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, -С(О)-К⁵ выбирают из группы, состоящей из (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила (γΕ-χ70), (8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила (γΕ-χ53) и гексадеканоила (χ53).

В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления, -С(О)-К⁵ представляет собой (8)-4карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил (γΕ-χ53).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, положение Х14 и/или Х40 представляет лизин (Ьук). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, Ьук в положении 14 и необязательно в положении 40 является функционализированным, например, группой -С(О)К⁵, как описано выше. В других вариантах осуществления Х40 отсутствует, и Х14 представляет собой Ьук, функционализированный С(О)-К⁵, -С(О)О-К⁵, -С(О)ХН-К⁵, -8(О)₂-К⁵ или К⁵, предпочтительно -С(О)-К⁵, где -С(О)-К⁵ такой, как определено выше. В частности, Х14 представляет собой Ьук, функционализированный С(О)-К⁵, где С(О)К⁵ выбирают из группы, состоящей из (8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила (γΕ-χ53), (8)-4карбокси-4-октадеканоиламино-бутирила (γΕ-χ70), 4-гексадеканоиламино-бутирила (ГАМК-х53), 4-{3[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила- (ГАМК-х60), 4-октадеканоиламинобутирила (ГАМК-х70), 4-((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила (ГАМК-х74), 6-[(4,4-дифенилциклогексилокси)гидроксифосфорилокси]гексаноила (Фосфо), гексадеканоила (х53), (8)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)бутирила (х52), (8)-4карбокси-4-{3-[3-((28,3К,48,5К)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)пропиониламино] пропиониламино}бутирила (γΕ-χ59), (8)-4-карбокси-4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила (γΕ-χ60), (8)-4-карбокси-4((92,122)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирила (γΕ-χ61), (8)-4-карбокси-4-[6-((28,3К,48,5К)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)гексаноиламино]бутирила (γΕ-χ64), (8)-4-карбокси-4-((28,3К, 48,5К)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)бутирила (γΕ-χ65), (8)-4-карбокси-4-тетрадеканоиламинобутирила (γΕ-χ69), (8)-4-(11-бензилоксикарбонилундеканоиламино)-4-карбоксибутирила (γΕх72), (8)-4-карбокси-4-[11-((28,3К,4К,5К)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексилкарбамоил)ундеканоиламино]бутирила (γΕ-χ73), (8)-4-карбокси-4-((2)-октадец-9-еноиламино)-бутирила (γΕ-χ74), (8)-4-карбокси-4-(4додецилоксибензоиламино)бутирила (γΕ-χ75), (8)-4-карбокси-4-геникозаноиламинобутирила (γΕ-χ76), (8)-4-карбокси-4-докозаноиламинобутирила (γΕ-χ77), (8)-4-карбокси-4-((2)-нонадец-10-еноиламино)бутирила (γΕ-χ79), (8)-4-карбокси-4-(4-децилоксибензоиламино)бутирила (γΕ-χ80), (8)-4-карбокси-4-[(4'октилоксибифенил-4-карбонил)амино]бутирила (γΕ-χ81), (8)-4-карбокси-4-(12-фенилдодеканоиламино)бутирила (γΕ-χ82), (8)-4-карбокси-4-икозаноиламинобутирила (γΕ-χ95), (8)-4-карбокси-4-((8)-4карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)бутирила (γΕ-γΕ-χ53), (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4октадеканоиламинобутириламино)бутирила (γΕ-γΕ-χ70) и 3-(3-октадеканоиламинопропиониламино) пропионила (Р-А1аф-А1а-х70).

Дополнительный вариант осуществления относится к группе соединений, где

К¹ представляет собой ΝΗ₂,

К² представляет собой ΝΗ₂ или

К¹ и К² представляют собой ΝΗ₂.

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 8ег, Э-8сг и АЛ,

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и, Ηίκ и а-аминофункционализированного О1и, где О1и может быть функционализирован таким образом, что Н α-ΝΗ₂ группы является замещенным (С₁-С₄)-алкилом,

Х14 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ьук, Огп, ЭаЬ и Эар. где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной -С(О)-К⁵,

- 12 030023

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1и и Акр,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Бег, Ьук и С1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, С1и, С1и, Ьеи и Ьук,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1и, Агд, Ьук и А1Ь,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр, Ьеи и С1и,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акп, Агд, Ьук, А1Ь, Бег, С1и, Акр и А1а,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1у, А1а, Э-А1а и ТЬг,

Х35 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а или С1и,

Х39 представляет собой Бег или отсутствует,

Х40 или отсутствует, или представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи может быть функционализирована -С(О)-К⁵ и -С(О)-К⁵ такой, как определено выше.

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ό-Бег и А1Ь,

Х3 представляет С1п,

Х14 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ьук и Огп, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной -С(О)-К⁵,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Бег и С1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, С1п и Ьук,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1п, Агд, Ьук и А1Ь,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акп, Агд, Ьук, А1Ь, Бег и А1а,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1у, А1а или ТЬг,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Бег или отсутствует,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1п, Ьук и АЛ.

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ό-Бег и АЛ,

Х3 представляет С1п,

Х14 представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной одной из групп, выбранной из 3-(3-октадеканоиламинопропиониламино)пропионила-, 4-гексадеканоиламинобутирила-, 4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино }бутирила-, 4-октадеканоиламинобутирила-, 4-((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила-, гексадеканоила-, (Б)-4-карбокси-4-((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-(4-додецилоксибензоиламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-геникозаноиламинобутирила-, (Б)-4-карбокси-4-докозаноиламинобутирила-, (Б)-4-карбокси-4-((2)-нонадец-10-еноиламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-(4децилоксибензоиламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-[(4'-октилоксибифенил-4-карбонил)амино] бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-(12-фенилдодеканоиламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутириламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-((92,122)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирила-, (Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила- и (Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила-,

Х15 представляет С1и,

Х16 представляет Бег,

Х18 представляет А1а,

Х20 представляет С1п,

Х21 представляет Акр,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет С1у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Бег,

Х40 отсутствует.

Дополнительный вариант осуществления относится к группе соединений формулы (I), где

Х2 представляет АЛ,

Х3 представляет С1п,

- 13 030023

Х14 представляет Лук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности,

(З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирилом- и (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирилом-,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр и О1и,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Зет и О1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и и Лук,

Х18 представляет А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и и Лук,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр и Ьеи,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у и Л-А1а,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Зег,

Х40 отсутствует.

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ό-Зет и А1Ь,

Х3 представляет О1и,

Х14 представляет Лук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (З)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирилом-,

Х15 представляет Акр,

Х16 представляет Зег,

Х17 представляет Агд,

Х18 представляет Агд,

Х20 представляет Ο1η,

Х21 представляет Акр,

Х28 представляет А1а,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Зег,

Х40 отсутствует.

Х2 представляет Л-Зет,

Х3 представляет О1и,

Х14 представляет Лук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи может быть функционализирована, в частности, (З)-4-карбокси-4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино}бутирилом-, (З)-4-карбокси-4-((92,122)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирилом-, (З)-4-карбокси-4-тетрадеканоиламинобутирилом-, (З)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирилом-, 2-((З)-4-карбокси-4-{3-[3-((2З,3К,4З,5К)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)пропиониламино]пропиониламино}бутирилом-, 2-{(З)-4-карбокси-4-[6-((2З,3К,4З,5К)-5-карбокси2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)гексаноиламино]бутирилом-, 2-[(З)-4-карбокси-4-((2З,3К,4З,5К)5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)бутирилом-, 2-[(З)-4-(11-бензилоксикарбонилундеканоиламино)-4-карбоксибутирилом-, 2-{(З)-4-карбокси-4-[11-((2З,3К,4К,5К)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексилкарбамоил)ундеканоиламино]бутирилом-,

Х15 представляет Акр,

Х16 представляет Зег,

Х17 представляет Агд,

Х18 представляет Агд,

Х20 представляет Οίη,

Х21 представляет Акр,

Х28 представляет Акп,

Х29 представляет О1у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Зег,

Х40 отсутствует.

Х2 представляет Ό-Зет,

Х3 представляет Ο1η,

Х14 представляет Лук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирилом- или гексадеканоилом-,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и или Акр,

Х16 представляет Зег,

Х17 представляет Агд,

Х18 представляет Агд,

- 14 030023

Х20 представляет 01η,

Х21 представляет Акр,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акп, Агд, Ьук, АШ, Зег. 01и и Акр,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 01у, А1а, Ό-АШ и ТЬг,

Х35 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а, 01и, Агд и Ьук,

Х39 представляет собой Зег,

Х40 отсутствует.

Х2 представляет Ό-Зег,

Х3 представляет 01η,

Х14 представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирилом- или гексадеканоилом-,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 01и и Акр,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Зег и 01и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, 01и, Ьук и АШ,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, Ьук и А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 01η, Ьук и АШ,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а и Акп,

Х29 представляет 01у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Зег,

Х40 отсутствует.

Х2 представляет Ό-Зег,

Х3 представляет 01η,

Х14 представляет От или ΌηΚ где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирилом-,

Х15 представляет 01и,

Х16 представляет Зег,

Х17 представляет Агд,

Х18 представляет Агд,

Х20 представляет 01η,

Х21 представляет Акр,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет 01у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Зег,

Х40 отсутствует.

Х2 представляет Ό-Зег,

Х3 представляет 01η,

Х14 представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирилом- или гексадеканоилом-,

Х16 представляет Зег,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и Ьук,

Х20 представляет 01η,

Х29 представляет 01у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет Зег или отсутствует,

Х40 отсутствует или представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи необязательно является функционализированной, в частности, (З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирилом-, и К² представляет собой ΝΗ₂, ΝΗ(0ι-0ι₈) алкил, который является незамещенным или монозамещенным ОН или 3кратнозамещенным Р, Ы[(С1-С₆)алкил]₂, ΝΗ(0Η₂-0Η₂-Ο)ι_-24-(0ι-0₄) алкил-СООН, ΝΗ-пирролидином (Νпирролидин-1-ил-амидо), ΝΗ-бензилом (Ν-бензил-амидо) или Ν-морфолином (1-морфолин-4-ил), в частности, ΝΗ₂, ΝΗ-СЩ-СНз, ΝΗ-(ΟΗ₂)₂-ΟΗ₃, ΝΗ-^ΟΗ₃)₃, ΝΗ-СЩ-СРз, ΝΗ-^Η₂)₁₂-ΟΗ, МИ-(СН₂)₁₃-СН₃, ХИДСНД^-СНз, ΝΗ-(ΟΗ₂)₁₅^Η₃, ΝΗ-^Η₂)₁₇^Η₃, ЫЩСЩ-СЩ-ОН-СЩ-СЩ-СООН, ΝΗ(ΟΗ₂^Η₂-Ο)₂₄СЩ-СЩ-СООИ, ΝΗ-Ν^Η2)4, ШНЛНь ЖЩ-СЩЬО.

- 15 030023

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 8ег, И-8ег и АЛ,

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1и, Шк, Аки и Να-метилированного С1и

[С1п(а-ИНСН₃)1,

Х14 представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирилом- или гексадеканоилом-,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 8ег и Ьук,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и С1и,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1и, Агд и АЛ,

Х29 представляет С1у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой 8ег,

Х40 отсутствует.

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1п, НЛ и Να-метилированного С1п [О1п(а-МНСН₃)1,

Х17 представляет Агд,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и А 1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1п и АЛ,

Х29 представляет С1у,

Х35 представляет А 1а,

Х39 представляет собой 8ег,

Х40 отсутствует.

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из И-8ег и АЛ,

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1п и Шк,

Х14 представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирилом-, (8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбоксигексадеканоиламинобутириламино)бутирилом- или (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирилом-,

Х16 представляет С1и,

Х17 представляет С1и,

Х18 представляет А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и Ьук,

Х21 представляет Ьеи,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет С1у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой 8ег,

Х40 отсутствует.

Еще дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к группе соединений, где

Х40 отсутствует.

Еще дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к группе соединений, где функционализированный Ьук в положении 14 является функционализированным по его εаминогруппе с использованием -С(О)-К⁵, и -С(О)-К⁵ представляет собой (8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил, (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил, гексадеканоил или октадеканоил.

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из АЛ и И-8ег;

- 16 030023

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п и Ηίδ;

Х14 представляет Ьуз, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной одной из групп, выбранной из (З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила-, (З)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила-, (З)-4-карбокси-4-((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)бутирила-,

(З)-4-карбокси-4-((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутириламино)бутирила-, 3-(3-октадеканоиламинопропиониламино)пропионила-, 3-(3-гексадеканоиламинопропиониламино)пропионила-, (8)-4карбокси-4-геникозаноиламинобутирила-, 4-гексадеканоиламинобутирила- и 4-октадеканоиламинобутирила-;

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Азр и О1и;

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Зег и О1и;

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, О1п, Ьуз, АЛ и Ьеи;

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Аг§ и А1а;

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п, АЛ и Ьуз;

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Азр, О1и и Ьуз;

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Азп, Зег, АЛ, А1а и Аг§;

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у, Тйг, А1а и Э-А1а;

Х35 представляет А1а;

Х39 представляет Зег, и

Х40 отсутствует.

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из АЛ и Ό-Зег;

Х3 представляет О1п;

Х14 представляет Ьуз, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной одной из групп, выбранной из (З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила, (З)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила, гексадеканоила и октадеканоила;

Х15 представляет О1и;

Х16 представляет Зег;

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Аг§, О1п и Ьуз;

Х18 представляет А1а;

Х20 представляет О1п;

Х21 представляет Азр;

Х28 представляет А1а;

Х29 представляет О1у;

Х35 представляет А1а;

Х39 представляет Зег, и

Х40 отсутствует.

Х2 представляет АЛ,

Х3 представляет О1п,

Х14 представляет Ьуз, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является функционализированной, в частности, (З)-4-карбокси-4-геникозаноиламинобутирилом- и (З)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирилом-,

Х15 представляет Азр,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ьуз и О1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Аг§ и О1и,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а и Аг§,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п и Ьуз,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Азр и Ьеи,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у и Э-А1а,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой Зег,

Х40 отсутствует.

В одном варианте осуществления, изобретение предоставляет пептидное соединение, имеющее формулу (I):

к¹ - Ζ - К² (I) ,

где Ζ представляет собой пептидный фрагмент, имеющий формулу (11а):

Η-ά3θΓ-0-Ο-Τ-Γ-Τ-3-Ό-Σ-3-Κ-0-Κ(γΕ-χ53)-ϋ-3-Κ-Α-Αί6-0-Ρ-Γ1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-МН₂ (На) .

В еще одном варианте осуществления, изобретение предоставляет пептидное соединение, имеющее формулу (I):

к¹ - ζ - Е² (I) ,

- 17 030023

где Ζ представляет собой пептидный фрагмент, имеющий формулу (ПЪ):

Н-аЗег-О-С-Т-Г-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Ό-5-Κ-Α-5-<2-Ο-Ε-ΙЕ-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН₂ (ПЪ) .

и¹ - Ζ - И² (I) ,

где Ζ представляет собой пептидный фрагмент, имеющий формулу (11с):

Н-аЗег-С-С-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(уЕ-х53)-Р-З-К-А-Ь-0-ϋ-Ε-ΙЕ-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН₂ (Нс) .

где Ζ представляет собой пептидный фрагмент, имеющий формулу (Пй):

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Ρ-5-Κ-Α-Α-0-Ρ-Ε-ΙЕ-И-К-К-А-С-е-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-З-ЫНз (на) .

Конкретные примеры пептидных соединений изобретения представляют собой соединения с ЗНС) ГО NΘ: 4-181, а также их соли и сольваты.

Дополнительные конкретные примеры пептидных соединений изобретения представляют собой соединения с ЗЕР ГО NΘ: 4-181 и 196-223, а также их соли и сольваты.

Дополнительные конкретные примеры пептидных соединений изобретения представляют собой соединения с ЗЕр ГО ЕЮ: 7, 11-13, 22, 24-31, 34-39, 44-48, 86, 97, 123-124, 130-159, 164, 166, 173-176, а также их соли и сольваты.

Дополнительные конкретные примеры пептидных соединений формулы (I) представляют собой соединения с ЗЕр ГО ЕЮ: 7, 11-13, 22, 24-31, 34-39, 44-48, 86, 97, 123-124, 130-159, 164, 166, 173-176, 196223, 226-229 а также их соли и сольваты.

В некоторых вариантах осуществления, соединение изобретения выбирают из группы, состоящей из ЗЕР ГО NΘ: 25, 31, 133, 148, 153, 155 и 158. В других вариантах осуществления, соединение изобретения выбирают из группы, состоящей из ЗЕР ГО NΘ: 209, 210, 211, 212 и 213.

В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления, соединение изобретения представлено посредством ЗЕР ГО NΘ: 97 (см. табл. 10). В еще одном конкретном варианте осуществления, соединение формулы (I) представлено посредством ЗЕО ГО NΘ: 24 (см. табл. 10).

В некоторых вариантах осуществления, т.е., когда соединение формулы (I) содержит генетически кодируемые аминокислотные остатки, изобретение дополнительно предоставляет нуклеиновую кислоту (которая может представлять собой ДНК или РНК), кодирующую указанное соединение, вектор экспрессии, содержащий такую нуклеиновую кислоту, и клетку-хозяина, содержащую такую нуклеиновую кислоту или вектор экспрессии.

В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение по изобретению в смеси с носителем. В предпочтительных вариантах осуществления, композиция представляет собой фармацевтически приемлемую композицию, а носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Соединение по изобретению может находиться в виде соли, например, фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, например, гидрата. В еще дополнительном аспекте, настоящее изобретение предоставляет композицию для применения в способе медицинского лечения, в частности, в медицине человека.

В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновая кислота или вектор экспрессии могут применяться в качестве терапевтических средств, например, в генной терапии.

Соединения формулы (I) подходят для терапевтического применения без дополнительного терапевтически эффективного средства. В других вариантах осуществления, однако, соединения применяют вместе с по меньшей мере одним дополнительным терапевтически эффективным средством, как описано в разделе "комбинированная терапия".

Соединения формулы (I) являются, в частности, подходящими для лечения или предотвращения заболеваний или расстройств, вызываемых, ассоциированных с и/или сопровождаемых нарушениями в углеводном и/или липидном метаболизме, например, для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2-го типа, нарушенной переносимости глюкозы, диабета 1-го типа, ожирения и метаболического синдрома. Дополнительно, соединения по изобретению являются, в частности, подходящими для лечения или предотвращения дегенеративных заболеваний, в частности, нейродегенеративных заболеваний.

Описанные соединения, находят применения, в том числе в предотвращении увеличения массы тела или содействии потере массы тела. "Предотвращение" подразумевает ингибирование или снижение в сравнении с отсутствием лечения, и необязательно означает указание на полное прекращение расстройства.

Соединения по изобретению могут вызывать снижение потребления пищи и/или увеличение расхо- 18 030023

да энергии, что приводит к наблюдаемому воздействию на массу тела.

Независимо от их воздействия на массу тела, соединения по изобретению могут обладать благоприятным эффектом на уровни циркулирующего холестерина, обладая способностью к улучшению уровней липидов, в частности, уровней ЙЭЙ, а также НЭЙ (например, увеличению соотношения НЭЙ/ЙЭЙ).

Таким образом, соединения по изобретению могут применяться для прямой или косвенной терапии любого состояния, вызываемого или характеризуемого избыточной массой тела, такой как лечение или предотвращение ожирения, морбидного ожирения, воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ во сне, индуцированного ожирением. Они также могут применяться для лечения и предотвращения метаболического синдрома, диабета, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, коронарной болезни сердца или инсульта. Их эффекты при этих состояниях могут являться результатом или быть ассоциированы с их воздействием на массу тела или могут быть независимыми от него.

Предпочтительные медицинские применения включают замедление или предотвращение прогрессирования заболевания при диабете 2-го типа, лечение метаболического синдрома, лечение ожирения или предотвращение избыточной массы тела, для снижения потребления пищи, увеличение расхода энергии, снижение массы тела, замедление прогрессирования в результате нарушенной переносимости глюкозы (ЮТ) в диабете 2-го типа; замедление прогрессирования от диабета 2-го типа до диабета с потребностью в инсулине; регуляцию аппетита; индуцирование чувства насыщения; предотвращение повторного прироста массы тела после успешной потери массы тела; лечение заболевания или состояния, относящихся к избыточной массе тела или ожирению; лечение булимии; лечение компульсивного переедания; лечение атеросклероза, гипертензии, диабета 2-го типа, ЮТ, дислипидемии, коронарной болезни сердца, жирового стеатоза (жирового гепатоза), лечение отравления бета-блокаторами, использование для ингибирования моторики желудочно-кишечного тракта, применяемое в связи с исследованиями желудочно-кишечного тракта с применением таких методов, как рентгеновское исследование, КТ- и МРТсканирование.

Дополнительные предпочтительные медицинские применения включают лечение или предотвращение дегенеративных расстройств, в частности, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, атаксия, например, спинально-церебеллярная атаксия, болезнь Кеннеди, миотоническая дистрофия, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия, амиотрофический латеральный склероз, первичный боковой склероз, спинальная мышечная атрофия, заболевания, ассоциированные с прионными инфекциями, например, болезнь КрейцфельдаЯкоба, рассеянный склероз, телеангиэктазия, болезнь Баттена, кортикобазальная дегенерация, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, сухотка спинного мозга, болезнь Тэя-Сакса, токсическая энцефалопатия, детская болезнь Рефсума, нейроакантоцитоз, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, болезнь Сандхоффа, синдром Шая-Дрейджера, синдром шатающегося ежа, протеопатия, церебральная β-амилоидная ангиопатия, дегенерация ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме, синуклеопатия, таупатия, лобно-височная лобарная дегенерация (РТЙИ), деменция, синдром САИА81Й (церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом, болезнь Александера, сейпинопатия, семейная амилоидотическая полинейропатия, сенильный системный амилоидоз, серпинопатия, Ай (легкой цепи) амилоидоз (первичный системный амилоидоз), АН (тяжелой цепи) амилоидоз, АА (вторичный) амилоидоз, аортальный медиальный амилоидоз, ΑροΑΙ амилоидоз, ΑροΑΙΙ амилоидоз, ΑροΑίν амилоидоз, семейный амилоидоз Финского типа (РАР), лизоцимный амилоидоз, фибриногенный амилоидоз, диализный амилоидоз, миозит/миопатия с вирусными тельцами включения, катаракта, пигментный ретинит с мутациями родопсина, медуллярная карцинома щитовидной железы, амилоидоз предсердия, гипофизарная пролактинома, врожденная дистрофия Бибера-Хааба-Диммера, кожный узелковый амилоидоз, тельца Мэллори, корнеальный лактоферриновый амилоидоз, легочный альвеолярный протеиноз, одонтогенный (Пиндборга) опухолевый амилоидоз, кистозный фиброз, серповидно-клеточная анемия или миопатия критических состояний (С1М).

Подробное описание изобретения Определения

Аминокислотные последовательности по настоящему изобретению содержат общепринятые однобуквенные и трехбуквенные коды для обозначения природных аминокислот, а также общепринятые трехбуквенные коды для обозначения других аминокислот, такие как Αίό (α-аминоизомасляная кислота), Огп (орнитин), ИаЬ (2,4-диаминомасляная кислота), Иар (2,3-диаминопропионовая кислота), И1е (норлейцин), ГАМК (γ-аминомасляная кислота) или АИх (е-аминогексановая кислота).

Термин "нативный эксендин-4" относится к нативному эксендину-4, имеющему последовательность

НСЕСТГТЗЙЙЗК0МЕЕЕАУИЙГ1ЕИЙКЫССРЗЗСАРРРЗ-ЫН2 (ЗЕО Ιϋ N0: 1).

Данное изобретение предоставляет пептидные соединения, как определено выше.

Пептидные соединения по настоящему изобретению содержат линейный остов из аминокарбоно- 19 030023

вых кислот, связанных посредством пептидных, т.е. карбоксамидных связей. Предпочтительно, аминокарбоновые кислоты представляют собой а-аминокарбоновые кислоты и, более предпочтительно, Ь-ааминокарбоновые кислоты, если не указано иначе. Пептидные соединения предпочтительно содержат остовную последовательность из 39-40 аминокарбоновых кислот.

Пептидные соединения могут быть функционализированы (ковалентно связаны) с химическими фрагментами по их Ν-концу, С-концу и по меньшей мере одной боковой цепью. Ν-конец пептидного соединения может быть немодифицированным, т.е. являться ΝΗ₂ группой или моно- или бисфункционализированной ΝΗ₂ группой.

По С-концу пептидные соединения могут являться немодифицированными, т.е. иметь ОН группу, или модифицированными, например, с функционализированной ОН группой или ΝΗ₂ группой или монофункционализированной или бисфункционализированой ΝΗ₂ группой, как описано выше (см. К)

Термин "алкил", как применяют в настоящем описании, относится к насыщенным, моновалентным углеводородным радикалам. Алкильные группы могут быть линейными, т.е. прямоцепочечными, или разветвленными.

Термин "алкандиил" или "алкилен", как применяют в настоящем описании, относится к насыщенным, дивалентным углеводородным радикалам. Настолько, насколько это уместно, предшествующие объяснения, касающиеся алкильных групп, применяют соответственно к алкандиильным группам, которые, таким образом, могут аналогично быть линейными и разветвленными. Примеры дивалентных алкильных групп представляют собой -СН₂- (=метилен), -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -С(СН3)2-СН2-, -СН2-С(СН3)2-.

Термин "циклоалкил", как применяют в настоящем описании, если не указано иначе, относится к моновалентному радикалу насыщенной или частично насыщенной углеводородной кольцевой системы, которая может являться моноциклической. Примеры циклоалкильных групп представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "гетероциклоалкил" или "гетероциклил", как применяют в настоящем описании, если не указано иначе, относится к циклоалкилу, как определено выше, в котором 1, 2 или 3 атома углерода замещены атомами азота, кислорода или серы, при условии, что гетероциклоалкильная система является устойчивой и подходящей в качестве подгруппы для желательной цели соединения формулы (I), такой как применение в качестве лекарственного вещества. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления изобретения число кольцевых гетероатомов, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от числа кольцевых гетероатомов в любой другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в еще одном варианте осуществления 1, 2 или 3, в еще одном варианте осуществления 1 или 2, в еще одном варианте осуществления 2, в еще одном варианте осуществления 1, где кольцевые гетероатомы могут быть идентичными или различными. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена посредством любого кольцевого атома углерода или атома азота насыщенного кольца.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

Пептидные соединения по настоящему изобретению могут иметь немодифицированные боковые цепи или нести по меньшей мере одну модификацию по одной из боковых цепей.

Во избежание сомнений, в определениях, предоставленных в настоящем описании, в целом, подразумевают, что последовательность пептидного фрагмента (II) отличается от нативного эксендина-4 по меньшей мере по одному из этих положений, которые устанавливаются, чтобы обеспечить вариацию. Аминокислоты внутри пептидного фрагмента (II) могут рассматриваться как нумеруемые последовательно от 0 до 40 в общепринятом направлении от Ν-конца к С-концу. Ссылка на "положение" внутри пептидного фрагмента (II) должна рассматриваться соответственно, как ссылка на положения внутри нативного эксендина-4 и других молекул.

Аминокислотные остатки в положении 14 и необязательно в положении 40, имеющие боковую цепь с -ΝΗ₂ группой, например, Ьу8, Огп, ЭаЬ или Пар, являются сопряженными с функциональными группами, например, ацильными группами. Таким образом, одна или несколько выбранных аминокислот из пептидов в настоящем изобретении могут нести ковалентное присоединение по их боковым цепям. В некоторых случаях эти присоединения могут быть липофильными. Эти липофильные присоединения боковой цепи обладают потенциалом снижать выведение пептидов ίη νίνο, таким образом, увеличивая их значения времени полужизни ίη νίνο.

Липофильное присоединение может состоять из липофильного фрагмента, который может являться разветвленным или неразветвленным, алифатическим или ненасыщенным ациклическим фрагментом и/или циклическим фрагментом, выбранным из одного или нескольких алифатических или ненасыщенных гомоциклов или гетероциклов, ароматических конденсированных или неконденсированных гомоциклов или гетероциклов, простых эфирных связей, ненасыщенных связей и заместителей, например, гидрокси и/или карбокси групп. Липофильный фрагмент может быть присоединен к пептиду или посредством алкилирования, восстановительного аминирования, или посредством амидной связи или сульфонамидной связи в случае аминокислот, несущих аминогруппу в их боковой цепи, сложноэфирной связи в случае аминокислот, несущих гидрокси группу в их боковой цепи, или простых тиоэфирных или слож- 20 030023

ных тиоэфирных связей в случае аминокислот, несущих тиольную группу в их боковой цепи, или он может быть присоединен к модифицированной боковой цепи аминокислоты, таким образом, позволяя проводить введение липофильного фрагмента посредством клик-химии или реакции присоединения Михаэля.

Неограничивающие примеры липофильных фрагментов, которые могут быть присоединены к боковым цепям аминокислоты, включают жирные кислоты, например, С8-30 жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, стеариновая кислота и олеиновая кислота, и/или циклические группы, как описано выше, или их производные.

Могут существовать один или несколько линкеров между аминокислотой пептида и липофильным присоединением.

Неограничивающие примеры таких линкеров представляют собой β-аланин, γ-глутаминовую кислоту, γ-аминомасляную кислоту и/или ε-аминогексановую кислоту или дипептиды, такие как β-ΛΙη-βА1а и/или γ-01ιι-γ-01ιι во всех их стереоизомерных формах (8 и К энантиомеры).

Таким образом, одним неограничивающим примером присоединения к боковой цепи является пальмитиновая кислота, которая является ковалентно связанной с а-аминогруппой глутаминовой кислоты, образуя амидную связь. γ-карбоксигруппа этой замещенной глутаминовой кислоты может образовывать амидную связь с аминогруппой боковой цепи лизина внутри пептида.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение по изобретению, как описано в настоящем описании, или его соль или его сольват в смеси с носителем.

Изобретение также предоставляет применение соединения настоящего изобретения для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения состояния, как описано ниже.

Изобретение также предоставляет композицию, где композиция является фармацевтически приемлемой композицией, и носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.

Пептидный синтез

Квалифицированный специалист имеет представление о разнообразии различных способов для получения пептидов, которые описаны в данном изобретении. Эти способы включают, но не ограничены ими, синтетические подходы и экспрессию рекомбинантных генов. Таким образом, одним путем получения таких пептидов является синтез в растворе или на твердой подложке и последующие выделение и очистка. Другой путь получения пептидов представляет собой экспрессию генов в клетке-хозяине, в которую была введена последовательность ДНК, кодирующая пептид. Альтернативно, экспрессия генов может достигаться без использования клеточной системы. Способы, описанные выше, могут также комбинироваться любым образом.

Предпочтительный путь получения пептидов по настоящему изобретению представляет собой твердофазный синтез на подходящей смоле. Твердофазный пептидный синтез является хорошо установленной методологией (см., например: 81е\\цг1 апй Уоипд, δοϊίά Рйаке Рерййе δνηΐΐιαίδ. Р1етсе Сйетюа1 Со., Коск&тй, III., 1984; Е. АШейоп апй К. С. 8йерратй, δοϊίά Рйаке Рерййе 8уп!йе818. А Ртасйса1 Арртоасй, Ох&тй-1КЬ Рте88, №\ν Уотк, 1989). Твердофазный синтез инициируют посредством присоединения защищенной по Ν-концу аминокислоты с использованием ее карбокси-конца к инертному твердому носителю, несущему расщепляемый линкер. Этот твердый носитель может представлять собой любой полимер, который обеспечивает сочетание первоначальной аминокислоты, например, тритильной смолы, хлортритильной смолы, смолы Ванга или смолы Ринка, в которых связь карбокси-группы (или карбоксамида для смолы Ринка) является чувствительной к кислоте (когда применяют Ршос-стратегию). Полимерный носитель должен быть устойчивым при условиях, применяемых для снятия защиты с ааминогруппы во время пептидного синтеза.

После того, как первую аминокислоту связывают с твердым носителем, а-аминозащитную группу этой аминокислоты удаляют.

Оставшиеся аминокислоты затем связывают одну за другой в порядке, представленном пептидной последовательностью с использованием соответствующих амид-связующих реагентов, например, ВОР (бензотриазол-1 -ил-окси-трис-(диметиламино)фосфоний), ΗΒΤϋ(2-( 1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний), НАТи(О-(7-азабензтриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)-фосфоний) или Э1С (Ν,Ν'диизопропилкарбодиимид)/НОВ1 (1-гидроксибензотриазол), где ВОР, ΗΒΤϋ и НАТи применяют вместе с основаниями третичных аминов. Альтернативно, высвобожденный Ν-конец может быть функционализирован группами, отличными от аминокислот, например карбоновыми кислотами и т. д.

Обычно реакционноспособные группы боковой цепи аминокислот защищают подходящими блокирующими группами. Эти защитные группы удаляют после сборки желательных пептидов. Их удаляют одновременно с отщеплением желательного продукта от смолы при таких же условиях. Защитные группы и методики для введения защитных групп можно найти в Рто1есйуе Отоир8 ίη Отдашс 8уп1йе818, 3ά ей., Отеепе, Т. V. апй Уи18, Р. О. М., ХУПеу & 8оп8 (Νρ» Уотк: 1999).

В некоторых случаях может быть желательным иметь защитные группы боковой цепи, которые могут быть селективно удалены, в то время как другие защитные группы боковой цепи остаются незатро- 21 030023

нутыми. В данном случае высвобожденная функциональность может быть селективно функционализирована. Например, лизин может быть защищен защитной группой 1уИйе (δ.Κ. СЬйаЬга с( а1., Текгайейгоп Ьекк. 39, (1998), 1603), которая является лабильной под действием очень нуклеофильного основания, например 4% гидразина в ДМФА (диметилформамид). Таким образом, если Ν-концевая аминогруппа и все функциональности боковой цепи являются защищенными кислотолабильными защитными группами, группа 1уИйе ([1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)-3-метилбутил) может быть селективно удалена с использованием 4% гидразина в ДМФА, и соответствующая свободная аминогруппа может затем быть дополнительно модифицирована, например, посредством ацилирования. Лизин альтернативно может сочетаться с защищенной аминокислотой, и аминогруппа этой аминокислоты может быть подвергнута снятию защиты, что приводит к еще одной свободной аминогруппе, которая может быть ацилирована или присоединена к дополнительной аминокислоте.

Окончательно, пептид отщепляют от смолы. Этого можно достичь, используя смесь Кинга (Ό. 8. Κίη§, С. С. Ие1Й8, С. В. Ие1Й8, 1пк. 1. Рерййе Ргокеш Ке8. 36, 1990, 255-266). Исходное вещество может затем быть очищено посредством хроматографии, например, препаративной ОФ-ВЭЖХ, если необходимо.

Активность

Как применяют в настоящем описании, термин "активность" или "активность ίη У1кго" является мерой способности соединения активировать рецепторы СЬР-1 или глюкагона в аналитическом тесте на клеточной основе. В числовом выражении, ее выражают как "значение ЕС₅₀", которое представляет собой эффективную концентрацию соединения, которая индуцирует половину максимального увеличения ответа (например, образования внутриклеточного цАМФ) в дозозависимом эксперименте.

Терапевтические применения

В соответствии с одним аспектом, соединения по изобретению предназначены для применения в медицине, в частности, медицине человека.

Соединения по изобретению являются агонистами рецепторов СЬР-1 и глюкагона (например, "двойные агонисты") и могут предоставлять привлекательную возможность для нацеленного воздействия на метаболический синдром посредством обеспечения одновременного лечения ожирения и диабета.

Метаболический синдром является комбинацией медицинских расстройств, которые, когда происходят вместе, увеличивают риск развития диабета 2-го типа, а также атеросклеротического сосудистого заболевания, например, болезни сердечно-сосудистой системы и инсульта. Определение медицинских параметров для метаболического синдрома включает сахарный диабет, нарушенную переносимость глюкозы, повышенную глюкозу натощак, резистентность к инсулину, секрецию альбумина в моче, центральное ожирение, гипертензию, повышенные триглицериды, повышенный холестерин БИБ и пониженный холестерин НИЙ.

Ожирение представляет собой медицинское состояние, при котором избыточный жир организма аккумулируется до той степени, при которой он может оказывать неблагоприятный эффект на здоровье и продолжительность жизни, и вследствие его увеличивающегося преобладания у взрослых и детей он стал одной из предотвратимых причин смерти в современном мире. Он увеличивает вероятность возникновения различных других заболеваний, включающих болезни сердечно-сосудистой системы, диабет 2-го типа, синдром обструктивного апноэ во время сна, некоторые типы злокачественных новообразований, а также остеоартрит, и он наиболее часто вызывается комбинацией избыточного потребления пищевых продуктов, пониженных затрат энергии, а также генетической подверженностью.

Сахарный диабет, часто просто называемый диабетом, является группой метаболических заболеваний, при которых человек имеет высокие уровни сахара в крови, или потому, что организм не вырабатывает достаточно инсулина, или потому, что клетки не реагируют на инсулин, которые он вырабатывает. Самыми распространенными типами диабета являются (1) диабет 1-го типа, когда организм не может вырабатывать инсулин; (2) диабет 2-го типа, когда организм не может использовать инсулин надлежащим образом, в сочетании с увеличением недостаточности инсулина с течением времени, и (3) гестационный диабет, когда у женщин развивается диабет вследствие их беременности. Все формы диабета увеличивают риск долговременных осложнений, которые обычно развиваются через много лет. Большинство этих долговременных осложнений основаны на повреждении кровеносных сосудов и могут быть подразделены на две категории: "макрососудистое" заболевание, возникающее в результате атеросклероза крупных кровеносных сосудов, и "микрососудистое" заболевание, возникающее в результате повреждения мелких кровеносных сосудов. Примерами состояний макрососудистого заболевания являются ишемические болезни сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда, инсульт и заболевание периферических кровеносных сосудов. Примерами микрососудистых заболеваний являются диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, а также диабетическая нейропатия.

Рецепторы для СЬР-1 и глюкагона, оба являются членами семейства В сопряженных с С-белком рецепторов. Они в высокой степени являются родственными друг другу и разделяют не только значительный уровень идентичности последовательности, но имеют также аналогичные механизмы распознавания лигандов и внутриклеточных путей передачи сигналов.

Аналогично, пептиды СЬР-1 и глюкагон являются гомологичными друг к другу, со сходной длиной

- 22 030023

и областями высокой идентичности последовательности. Оба они продуцируются из общего предшественника, препроглюкагона, который дифференциально процессируется тканеспецифичным образом, с получением на выходе, например, ОЬР-1 в кишечных эндокринных клетках и глюкагона в альфа-клетках панкреатических островков.

Инкретиновый гормон ОЬР-1 секретируется кишечными эндокринными клетками в ответ на пищу и усиливает стимулируемую приемом пищи секрецию инсулина. Есть основание полагать, что секреция ОЬР-1 снижена у субъектов с нарушенной переносимостью глюкозы или диабетом 2-го типа, в то время как ответная реакция на ОЬР-1 все еще сохраняется у этих пациентов. Таким образом, целевое воздействие на рецептор ОЬР-1 с использованием подходящих агонистов предлагает привлекательный подход для лечения метаболических расстройств, включающих диабет. Рецептор для ОЬР-1 является широко распространенным, находясь, в основном, в панкреатических островках, мозге, сердце, почках и желудочно-кишечном тракте. В поджелудочной железе ОЬР-1 действует строго глюкозозависимым образом, посредством увеличения секреции инсулина из бета-клеток. Эта глюкозозависимость показывает, что активация рецепторов ОЬР-1 маловероятно вызывает гипогликемию.

На уровне бета-клеток, было показано, что ОЬР-1 инициирует чувствительность к глюкозе, неогенез, пролиферацию, транскрипцию проинсулина и гипертрофию, а также антиапоптоз. Другие значимые эффекты ОЬР-1 вне поджелудочной железы включают замедленное опорожнение желудка, повышенное чувство насыщения, пониженное потребление пищи, снижение массы тела, а также нейропротекторные и кардиозащитные эффекты. У пациентов с диабетом 2-го типа, такие экстрапанкреатические эффекты могут являться, в частности, важным показателем высокой степени сопутствующих заболеваний, таких как ожирение и сердечно-сосудистые заболевания.

Глюкагон представляет собой 29-аминокислотный пептидный гормон, который вырабатывается панкреатическими альфа-клетками и высвобождается в кровоток, когда циркулирующая глюкоза является низкой. Важной физиологической ролью глюкагона является стимулирование продукции глюкозы в печени, которое является процессом, обеспечивающим основной контррегуляторный механизм для инсулина при поддержании гомеостаза глюкозы ίη νίνο.

Рецепторы глюкагона, однако, также экспрессируются во внепеченочных тканях, таких как почка, сердце, адипоциты, лимфобласты, мозг, сетчатка, надпочечник и желудочно-кишечный тракт, предполагая более широкую физиологическую роль помимо гомеостаза глюкозы. Соответственно, при недавних исследованиях сообщалось, что глюкагон имеет терапевтически положительные эффекты на управление энергией, включающие стимуляцию расхода энергии и термогенеза, сопровождаемых снижением потребления пищи и потерей массы тела. В совокупности, стимуляция рецепторов глюкагона могла бы быть применимой при лечении ожирения и метаболического синдрома.

Оксинтомодулин представляет собой 37-аминокислотный пептидный гормон, состоящий из глюкагона с восемью аминокислотами, охватывающими С-концевое удлинение. Подобно ОЬР-1 и глюкагону, он предварительно формируется в препроглюкагоне и расщепляется и секретируется тканеспецифичным образом эндокринными клетками тонкого кишечника. Известно, что оксинтомодулин стимулирует оба рецептора для ОЬР-1 и глюкагона и, следовательно, является прототипом двойного агониста.

Так как ОЬР-1 известен из-за его противодиабетических эффектов, ОЬР-1 и глюкагон оба являются известными вследствие их эффектов подавления потребления пищи, а глюкагон также является медиатором дополнительного расхода энергии, можно предположить, что комбинация активностей двух гормонов в одной молекуле может давать на выходе мощное лекарственное средство для лечения метаболического синдрома и, в частности, его компонентов диабета и ожирения.

Соответственно, соединения по изобретению могут применяться для лечения нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, преддиабета, увеличенной глюкозы натощак, диабета 2-го типа, гипертензии, дислипидемии, артериосклероза, коронарной болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или любой комбинации этих индивидуальных компонентных заболеваний.

В дополнение, они могут применяться для контроля над аппетитом, питанием и поглощением калорий, увеличения расхода энергии, предотвращения увеличения массы тела, инициации потери массы тела, снижения избыточной массы тела и, совместно, лечения ожирения, включая морбидное ожирение.

Дополнительные болезненные состояния и состояния здоровья, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием соединений по изобретению, представляют собой связанное с ожирением воспаление, связанное с ожирением заболевание желчного пузыря и индуцируемое ожирением апноэ во сне.

Несмотря на то, что все эти состояния могут быть ассоциированы напрямую или косвенно с ожирением, эффекты соединений по изобретению могут быть опосредованы в целом или частично через воздействие на массу тела или независимо от него.

Дополнительно, заболеваниями, подлежащими лечению, являются нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, или другие дегенеративные заболевания, как описано выше.

- 23 030023

Фармацевтические композиции

Термин "фармацевтическая композиция" указывает на смесь, содержащую ингредиенты, которые являются совместимыми при смешении и которые могут вводиться. Фармацевтическая композиция может включать одно или несколько медицинских лекарственных средств. Дополнительно фармацевтическая композиция может включать носители, буферы, подкисляющие средства, подщелачивающие средства, растворители, адъюванты, регуляторы тонуса, смягчители, расширители, консерванты, физические и химические стабилизаторы, например, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты и другие компоненты, независимо от того, считают ли их активными или неактивными ингредиентами. Руководство для квалифицированного специалиста в области получения фармацевтических композиций можно найти, например, в Кетшд!оп: §аепсе апй Ргасйсе о£ РЕагтасу, (20!Е ей.) ей. А. К. Оеппаго А. К., 2000, Пррепсо!! АППатз & АПктз и в К.С.Ко^е е! а1. (Ей), НапйЬоок о£ РЕагтасеийса1 Ехс1р1еп!з, РЕР, Мау 2013 ирйа!е.

Пептидные производные эксендина-4 по настоящему изобретению или их соли, вводят в сочетании с приемлемыми фармацевтическим носителем, разбавителем или эксципиентами как часть фармацевтической композиции. "Фармацевтически приемлемый носитель" представляет собой носитель, который является физиологически приемлемым (например, при физиологически приемлемым рН), в то же время сохраняя терапевтические свойства вещества, с которым его вводят. Стандартные приемлемые фармацевтические носители и их готовые лекарственные формы известны специалисту в данной области и описаны, например, в Кетшд!оп: §с1епсе апй Ргасйсе о£ РЕагтасу, (20!Е ей.) ей. А. К. Оеппаго А. К., 2000, Ыррепсо!! АППатз & Айкшз и в К.С.Ко^е е! а1. (Ей), НапйЬоок о£ РЕагтасеийса1 ехар1еп!з, РЕР, Мау 2013 ирйа!е. Один иллюстративный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой физиологический раствор.

В одном варианте осуществления носители выбирают из группы буферов (например, цитрат/лимонная кислота), подкисляющих средств (например, хлористоводородная кислота), подщелачивающих средств (например, гидроксид натрия), консервантов (например, фенол), сорастворителей (например, полиэтиленгликоль 400), регуляторов тонуса (например, маннит), стабилизаторов (например, поверхностно-активное вещество, антиоксиданты, аминокислоты).

Используемые концентрации находятся в интервале, который является физиологически приемлемым.

Приемлемые фармацевтические носители или разбавители включают носители и разбавители, применяемые в готовых формах, подходящих для перорального, ректального, назального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и чрескожное) введения. Соединения по настоящему изобретению будут обычно вводиться парентерально.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли соединений по изобретению, которые являются безопасными и эффективными для применения у млекопитающих. Фармацевтически приемлемые соли могут включать, но не ограничены ими, кислотно-аддитивные соли и основные соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают хлорид, сульфат, гидросульфат, (гидро)фосфат, ацетат, цитрат, тозилатные или мезилатные соли. Примеры основных солей включают соли с неорганическими катионами, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, магния или кальция, и соли с органическими катионами, такие как соли аминов. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Кетшд!оп: §аепсе апй Ргасйсе о£ РЕагтасу, (20!Е ей.) ей. А. К. Оеппаго А. К., 2000, Ыррепсо!! АйНатз & Айкшз или в НапйЬоок о£ РЕагтасеийса1 8а1!з, Ргорегйез, 8е1есйоп апй Изе, е.й. Р. Н. ЕЛаПк С. О. АегтШЕ, 2002, совместно изданных Уег1ад Некейса СЫтюа Ас!а, 2ийсЕ, Швейцария и Айеу-УСН, Ае1иЕе1т, Германия.

Термин "сольват" означает комплексы соединений по изобретению или их солей с молекулами растворителя, например, молекулами органического растворителя и/или воды.

В фармацевтической композиции производное эксендина-4 может находиться в мономерной или олигомерной форме.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения относится к нетоксичному, но достаточному количеству соединения для обеспечения желательного эффекта. Количество соединения формулы I, необходимого для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, конкретного выбранного соединения, предназначенного применения, режима введения и клинического состояния пациента. Соответствующее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае может быть определено рядовым специалистом в области, с использованием рутинного экспериментирования. Например, "терапевтически эффективное количество" соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,01 до 50 мг/дозу, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/дозу.

Фармацевтические композиции по изобретению представляют собой композиции, подходящие для парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного), ротового, ректального, местного и перорального (например, подъязычного) введения, хотя наиболее подходящий способ введения зависит в каждом индивидуальном случае от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы соединения формулы I, используемого в каждом случае.

Подходящие фармацевтические композиции могут находиться в форме раздельных единиц, напри- 24 030023

мер, капсул, таблеток и порошков в пузырьках или ампулах, каждая из которых содержит определенное количество соединения; как порошки или гранулы; как раствор или суспензия в водной или неводной жидкости; или как эмульсия масло-в-воде или вода-в-масле. Она может быть предоставлена в единичной или множественной дозированной инъекционной форме, например, в форме шприца-ручки. Композиции могут, как уже упоминалось, быть получены посредством любого подходящего фармацевтического способа, который включает стадию, на которой активный ингредиент и носитель (которые могут состоять из одного или нескольких дополнительных ингредиентов) приводятся в контакт.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть предоставлена вместе с устройством для применения, например, вместе со шприцем, ручкой для инъекции или автоинжектором. Такие устройства могут быть предоставлены отдельно от фармацевтической композиции или предварительно заполнены фармацевтической композицией

Комбинированная терапия

Соединения по настоящему изобретению, двойные агонисты для рецепторов ОЬР-1 и глюкагона, могут широко комбинироваться с другими фармакологически активными соединениями, такими как все лекарственные средства, указанные в Ко1е Ш1с 2012 и/или Ко1е Ш1с 2013, например, со всеми противодиабетическими средствами, указанными в Ко1е Ш1е 2012 глава 12, и/или Ко1е Ш1е 2013 глава 12, всеми средствами для снижения массы тела или супрессантами аппетита, указанными в Ко1е Ш1е 2012 глава 1 и/или Ко1е Ш1е 2013 глава 1, всеми средствами для снижения липидов, указанными в Ко1е Ш1е 2012 глава 58 и/или Ко1е Ы81е 2013 глава 58, всеми антигипертензивными и нефропротекторными средствами, указанными в Ко1е Ш1е 2012 и/или Ко1е ЫНе 2013, или всеми диуретиками, указанными в Ко1е Ш1е 2012 глава 36 и/или Ко1е ЫНе 2013 глава 36.

Комбинации активного ингредиента могут применяться специально для синергистического улучшения действия. Они могут применяться или посредством раздельного введения активных ингредиентов пациенту, или в форме комбинационных продуктов, в которых множество активных ингредиентов присутствуют в одном фармацевтическом препарате. Когда активные ингредиенты вводят посредством раздельного введения активных ингредиентов, эту операцию можно проводить одновременно или последовательно.

Большинство активных ингредиентов, указанных далее в данном описании, раскрыты в υδΡ ΌίοИопату о£ υδΑΝ и Iηΐетаί^оηа1 Эгид №те§, Фармакопея США, КоскуШе 2011.

Другие активные вещества, которые подходят для таких комбинаций, включают, в частности, активные вещества, которые, например, усиливают терапевтический эффект одного или нескольких активных веществ по отношению к одному из указанных назначений и/или обеспечивают пониженную дозировку одного или нескольких активных веществ.

Терапевтические средства, которые подходят для комбинаций, включают, например, противодиабетические средства, такие как: Инсулин и производные Инсулина, например: Гларгин/Лантус®, 270-330 Ед/мл инсулинового гларгина (ЕР 2387989 А), 300 Ед/мл инсулинового гларгина (ЕР 2387989 А), Глулисин/Апидра®, Детемир/Левемир®, Лиспро/Хумалог®/Липролог®, Деглудек/ДеглудекПлюс, Аспарт, базальный инсулин и аналоги (например, ЬУ-2605541, ЬУ2963016, ΝΝ1436), ПЭГилированный инсулин Лиспро, Хумулин®, Линъета, СулиКсен®, ΝΝ1045, Инсулин плюс Симлин, РЕ0139, инсулины быстрого действия и короткого действия (например, Ьт)е1а, ΡΗ20, ΝΝ1218, Ш^Ве!), (АРС-002)гидрогель, пероральные, ингаляционные, чрескожные и подъязычные инсулины (например, Эксубера®, Насулин®, Афрецца, Трегопил, ТРМ 02, Капсулин, Орал-лин®, Кобаламин® пероральный инсулин, 0ΡΜΌ-0801, ΝΝ1953, ΝΝ1954, ΝΝ1956, ВИАтаб, Ошади пероальный инсулин). Дополнительно включают также такие производные инсулина, которые связаны с альбумином или еще одним белком посредством бифункционального линкера.

ОЬР-1, аналоги ОЬР и агонисты рецептора ОЬР-1, например: Ликсисенатид/АУЕ0010^Р10/Ликсумия, Эксенатид/Эксендин-4/Биетта/Бидуреон/ГТСА650/АС-2993, Лираглутид/Виктоза, Семаглутид, Таспоглутид, Синкрия/Албиглутид, Дулаглутид, г Эксендин-4, С1С-1134-РС, РВ-1023, ТТР-054, Лангленатид/НМ-11260С, СМ-3, ОЬР-1 Элиген, ОКМП-0901, ΝΝ-9924, ΝΝ-9926, ΝΝ-9927, Нодексен, ВиадорОЬР-1, СУХ-096, ΖΥΟΟ-1, ΖΥΏ-1, ΟδΚ-2374697, ПА-3091, МАК-701, МАК709, ΖΡ-2929, ΖΡ-3022, ТТ401, ΒΗΜ-034, Μ0Ό-6030, САМ-2036, ПА-15864, АШ-2651, АМ-2255, Эксенатид-ΧΤΕΝ и ГлюкагонХ!еп.

Ингибиторы ПРР-4, например: Алоглиптин/Несина, Тражента/Линаглиптин/ΒI-3356/Ондеро/Тражента/Траджента/Трайента/Традзента, Саксаглиптин/Онглиза, Ситаглиптин/Жанувия/Кселевия/Тесаве/Жанумет/Велметия, Галвус/Вилдаглиптин, Анаглиптин, Гемиглиптин, Тенелиглиптин, Мелоглиптин, Трелаглиптин, ОА-1229, Омариглиптин/МК-3102, ΚΜ-223, Эвоглиптин, АМ-2243, РВЬ-1427, Пиноксацин.

Ингибиторы δΟΌΤ2, например: Инвокана/Канаглифозин, Форксига/Дапаглифлозин, Ремоглифозин, Серглифлозин, Эмпаглифлозин, Ипраглифлозин, Тофоглифлозин, Лусеоглифлозин, ЬХ-4211, Эртуглифозин/РР-04971729, КО-4998452, ЕОТ-0001442, КОА-3235/ ^δΡ-3235, ЫК066, δΒΜ-ТРС-039, Бигуаниды (например, Метформин, Буформин, Фенформин), Тиазолидиндионы (например, Пиоглитазон, Ривог- 25 030023

литазон, Росиглитазон, Троглитазон), двойные агонисты РРЛК (например, Алеглитазар, Мураглитазар, Тесаглитазар), Сульфонилмочевины (например, Толбутамид, Глибенкламид, Глимепирид/Амарил, Глипизид), Меглитиниды (например, Натеглинид, Репаглинид, Митиглинид), Ингибиторы альфаглюкозидазы (например, Акарбоза, Миглитол, Воглибоза), Амилин и аналоги Амилина (например, Прамлинтид, Симлин).

Агонисты СРК119 (например, С8К-263А, Ρ8Ν-821, МВХ-2982, АРИ-597, ΖΥ0-19, И8-8500), агонисты СРК40 (например, Фасиглифам/ТАК-875, ТИС-424, Р-1736, ЛТ-851, 0^9508).

Другими подходящими партнерами комбинаций являются: Циклосет, ингибиторы 11-бета-Н8И (например, ΕΥ2523199, ВМ8770767, КС-4929, ВМ8816336, ЛΖ^-8329, Н8И-016, ΒΙ-135585), активаторы глюкокиназы (например, ТТР-399, АМС-151, ТАК-329, СКМ-001), ингибиторы ИСАТ (например, ЬСЦ908), ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1 (например, Тродусквемин), ингибиторы глюкоза-6фосфатазы, ингибиторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторы киназы гликогенсинтазы, ингибиторы пируватдегидрогеназы, альфа2-антагонисты, антагонисты ССК-2, ингибиторы 8СЬТ-1 (например, ЬХ-2761).

Одно или несколько липидснижающих средств также являются подходящими в качестве партнеров комбинаций, такие как, например: ингибиторы НМС-КоА-редуктазы (например, Симвастатин, Аторвастатин), фибраты (например, Безафибрат, Фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные (например, Ниацин), РРАК-(альфа, гамма или альфа/гамма) агонисты или модуляторы (например, Алеглитазар), агонисты РРАК-дельта, ингибиторы АСАТ (например, Авасимибе), ингибиторы всасывания холестерина (например, Эзетимибе), вещества, связывающие желчные кислоты (например, Холестирамин), ингибиторы транспорта желчных кислот в подвздошной кишке, ингибиторы МТР или модуляторы РС8К9.

НИЬ-повышающие соединения, такие как ингибиторы СЕТР (например, Торцетрапиб, Анацетрапид, Далцетрапид, Эвацетрапид, 1ТТ-302. ИКЬ-17822, ТА-8995) или регуляторы АВС1.

Другие подходящие партнеры комбинаций представляют собой одно или несколько активных веществ для лечения ожирения, такие как, например, Сибутрамин, Тесофенсин, Орлистат, антагонисты рецептора каннабиноидов-1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты NΡΥ5 или №Υ2 (например, Велнеперит), бета-3-агонисты, лептин или лептинмиметики, агонисты рецептора 5НТ2с (например, Лоркасерин), или комбинации бупропиона/налтрексона, бупропиона/зонисамида, бупропиона/фентермина или прамлинтида/метрелептина.

Другими подходящими партнерами комбинаций являются:

дополнительные желудочно-кишечные пептиды, такие как Пептид ΥΥ 3-36 (РУУ3-36) или его аналоги, панкреатический полипептид (РР) или его аналоги.

Агонисты или антагонисты рецептора глюкагона, агонисты или антагонисты рецептора С1Р, антагонисты или обратные агонисты грелина, Ксенин и его аналоги.

Кроме того, походящими являются комбинации с лекарственными средствами для оказания воздействия на высокое артериальное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, такие как, например,: антагонисты рецептора Ангиотензина II (например, телмисартан, кандесартан, валсартан, лосартан, эпросартан, ирбесартан, олмесартан, тасосартан, азилсартан), ингибиторы АСЕ, ингибиторы ЕСЕ, диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, гипертензивные средства центрального действия, антагонисты альфа-2-адренергического рецептора, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие или их комбинации.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемой соли, комбинированных по меньшей мере с одним из активных веществ, описанных выше в качестве партнера комбинации, для получения лекарственного средства, которое является подходящим для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые можно воздействовать посредством связывания с рецепторами для СЬР-1 и глюкагона и посредством модуляции их активности. Такое заболевание или состояние предпочтительно представляет собой заболевание в контексте метаболического синдрома, в частности, одно из заболеваний или состояний, перечисленных выше, наиболее конкретно, диабет или ожирение или их осложнения.

Применение соединения в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими активными веществами может иметь место одновременно, раздельно или последовательно.

Применение соединения в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемой соли в комбинации с еще одним активным веществом может иметь место одновременно или в регулируемые моменты времени, но, в частности, в коротком временном интервале. Если их вводят одновременно, два активных вещества вводят пациенту вместе; если их применяют в регулируемые моменты времени, два активных вещества вводят пациенту в пределах периода, меньшего или равного 12 ч, но, в частности, меньшего или равного 6 ч.

Следовательно, в еще одном аспекте, данное изобретение относится к лекарственному средству, которое содержит соединение в соответствии с изобретением или физиологически приемлемую соль такого соединения и по меньшей мере одно из активных веществ, описанных выше в качестве партнеров для комбинаций, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителя- 26 030023

ми.

Соединение в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемая соль или сольват и дополнительное активное вещество для комбинирования с ними могут оба присутствовать вместе в одной готовой лекарственной форме, например, таблетке или капсуле, или раздельно в двух идентичных или различных готовых лекарственных формах, например, так называемых наборах из частей.

Описание чертежей

Фиг. 1. Эффект п.к. введения соединения §ЕЦ ГО N0: 97 и соединений сравнения на опорожнение желудка и проходимость кишечника у самок ΝΜΚΙ-мышей. Данные представляют собой среднее значение + §ЕМ. "*" указывает на статистическую значимость в сравнении с носителем, "#" в сравнении с соединениями сравнения, соответственно.

a) Эффект §ЕЦ ГО N0: 97 и Лираглутида (все по 0,02 мг/кг, п.к.) на оставшееся содержимое желудка (как индикатор опорожнения желудка).

b) Эффект §ЕЦ ГО N0: 97 и Лираглутида все по 0,02 мг/кг, п.к., на моторику тонкого кишечника.

c) Эффект §ЕЦ ГО N0: 97, при 0,02 и 0,002 мг/кг, п.к., на оставшее содержимое желудка (как индикатор опорожнения желудка).

б) Эффект §ЕЦ ГО N0: 97, при 0,02 и 0,002 мг/кг, п.к., на моторику тонкого кишечника.

Фиг. 2. Эффект §ЕЦ ГО N0: 97, 0,1 и 0,01 мг/кг, п.к., на 22-часовое потребление пищи у самок ИМКб-мышей. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ. *р<0,05.

Фиг. 3. Острый эффект п.к. введения соединения §ЕЦ ГО N0: 97 на глюкозу в крови у самок С57ВЕ/6НС'г1-мышей с алиментарным ожирением (9 месяцев на диете с высоким содержанием жира). Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ. *р<0,05.

Фиг. 4. Острый эффект п.к. введения соединения §ЕЦ ГО N0: 97 на глюкозу в крови у самок диабетических бЬ/бЬ мышей с отсутствием рецептора лептина. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ. р<0,05.

Фиг. 5. Уровень глюкозы до и после 4 недель подкожной обработки с использованием §ЕЦ ГО N0: 97 у самок диабетических бЬ/бЬ мышей с отсутствием рецептора лептина. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Фиг. 6. Уровень НЬА1с до и после 4 недель подкожной обработки с использованием §ЕЦ ГО N0: 97 у самок диабетических бЬ/бЬ мышей с отсутствием рецептора лептина. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Фиг. 7. Развитие массы тела в течение 3 недель подкожной обработки с использованием §ЕЦ ГО N0: 24 у самцов С57ВЕ/6Н Сг1-мышей при диете с высоким содержанием жира. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Фиг. 8. Относительное изменение массы тела в % в течение 3 недель подкожной обработки с использованием 5>Е0 ГО N0: 24 у самцов С57ВЙ/6Н Сг1-мышей при диете с высоким содержанием жира. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Фиг. 9. Определение общей массы жира, измеренной посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с использованием миниспектрометра Вгикег, до и после 3 недель обработки с использованием 5>Е0 ГО N0: 24 у самцов С57ВЕ/6Н Сг1-мышей при диете с высоким содержанием жира. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Фиг. 10. Острый эффект п.к. введения соединения §ЕЦ ГО N0: 2 4 на глюкозу в крови у самок диабетических бЬ/бЬ мышей с отсутствием рецептора лептина. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Фиг. 11. Уровень глюкозы до и после 4 недель подкожной обработки с использованием §ЕЦ ГО N0: 24 у самок диабетических бЬ/бЬ мышей с отсутствием рецептора лептина. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Фиг. 12. Уровень НЬА1с до и после 4 недель подкожной обработки с использованием §ЕЦ ГО N0: 24 у самок диабетических бЬ/бЬ мышей с отсутствием рецептора лептина. Данные представляют собой среднее значение + 8ЕМ.

Методы

Используют следующие сокращения:

АЭбе: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)3-метилбутил;

Эбе: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)этил;

ТФУ: трифторуксусная кислота;

ВОР бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат;

НВТИ: 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат;

НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-И,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат;

Э1С: ^№-диизопропилкарбодиимид;

Н0В1: 1-гидроксибензотриазол;

ЭМР: диметилформамид;

ЕЭТ: этандитиол;

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;

- 27 030023

Вое: трет-бутилоксикарбонил;

Ртос: флуоренилоксикарбонил;

ПЭГ: полиэтиленгликоль;

ΗΤΚΡ: гомогенная флуоресценция с временным разрешением;

ВБА: альбумин бычьей сыворотки;

РВБ: фетальная бычья сыворотка;

ИМЕМ: модифицированная Дульбекко среда Игла

РВБ: забуференный фосфатом физраствор;

ИЕРЕБ: 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновая кислота;

1ВМХ: 3-изобутил-1-метилксантин.

Общий синтез пептидных соединений

Материалы.

Различные смолы Ктик-АтЛе (4-(2',4'-диметоксифенил-Ртос-аминометил)-феноксиацетамидонорлейциламинометильная смола, Мегск Вюкаепсек; 4-[(2, 4-диметоксифенил) (Ртос-амино)метил]феноксиацетамидометильная смола, Адйеп! ТесЬпо1од1ек) применяли для синтеза пептидных амидов с загрузками в интервале 0,3-0,4 ммоль/г. Поставщиками были Мегск Вюкаепсек и Адйеп! ТесЬпо1од1ек. У тех же поставщиков были приобретены 2-хлортритилхлоридполистирольные смолы с загрузками до 1,4 ммоль/г и их использовали для синтеза пептидных кислот.

Ртос-защищенные природные аминокислоты были приобретены у Рго!еш ТесЬпо1од1ек 1пс., Бепп СЬетюа1к, Мегск Вюкаепсек, №уаЬюсЬет, 1глк Вю!есЬ или ВасЬет. Следующие стандартные аминокислоты применяли для всех синтезов: Ртос-^-А1а-ОΗ, Ртос-^-Акп(Τ^ι)-ОΗ, Ртос-Ь-Акр(О1Ви)-ОН, Ртос^-Сук(Τ^ι)-ОΗ, Ртос-^-С1п(Τ^ι)-ОΗ, Ртос-^-С1и(ОίВи)-ОΗ, Ртос-СК-ОК Ртос-^-Η^к(Τ^ι)-ОΗ. Ртос-ЬПе-ОЩ Ртос-^-^еи-ОΗ, Ртос-^-^ук(Вос)-ОΗ, Ртос-^-Μе!-ОΗ, Ртос-^-РЬе-ОΗ, Ртос-^-Р^о-ОΗ, Ртос^-Бе^(ίВи)-ОΗ, Ртос-^-ΤЬ^(ίВи)-ОΗ, Ртос-^-Τ^р(Вос)-ОΗ, Ртос-^-Τу^(ίВи)-ОΗ, Ртос-^-Vа1-ОΗ.

В дополнение, следующие специальные аминокислоты были приобретены от тех же поставшиков, которые указаны выше: Ртос-Р-Рук(1уПйе)-ОН, Ртос-ЛЛ-ОК Ртос-О-Бег(1Ви)-ОН, Ртос-^-А1а-ОΗ, Вос-Р-ВЩВосрОН (доступна в виде сольвата с толуолом) и Вос-Ь-Шк (Тй)-ОН.

Твердофазные пептидные синтезы проводили на синтезаторе Рге1ийе Рерййе БуШЬеш/ег (Рго!ет ТесЬпо1од1ек 1пс) с использованием стандартной Ртос-химии и активации ΗВΤυ/^IРΕА. В качестве растворителя применяли ДМФА. Снятие защитных групп: 20% пиперидин/ДМФА в течение 2x2,5 мин. Промывки: 7хДМФА. Сочетание 2:5:10 200 мМ АА/500 мм ВВТШ2М И1РЕА в ДМФА 2х в течение 20 мин. Промывки: 5хДМФА.

В случаях, где Ьук-боковая цепь была модифицирована, Ртос-Ь-Рук (1уИйе)-ОН применяли в соответствующем положении. После завершения синтеза, группу 1уИйе удаляли в соответствии с модифицированной литературной методикой (Б.К. СЬЬаЬга е! а1., Те!гаЬейгоп Ьей. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Следующие ацилирования выполняли посредством обработки смолы Ν-гидроксисукцинимидными сложными эфирами желательной кислоты или с использованием реагентов сочетания, таких как ΗВΤυ/^IРΕЛ или ВОВ1/О1С.

Все пептиды, которые были синтезированы, отщепляли от смолы с помощью смеси для отщепления Кинга, состоящей из 82,5% ТФУ, 5% фенола, 5% воды, 5% тиоанизола, 2,5% ЕИТ. Неочищенные пептиды затем осаждали в диэтиловом или диизопропиловом эфире, центрифугировали и лиофилизировали. Пептиды анализировали посредством аналитической ВЭЖХ и проверяли посредством массспектрометрии с ионизацией электрораспылением. Неочищенные пептиды очищали посредством общепринятой методики очистки препаративной ВЭЖХ.

Аналитическую ВЭЖХ проводили на ВЭЖХ-системе Адйеп! серии 1100 Бепек с использованием С18-колонки ^а!егк ХВпйде ВЕШ30 3,5 мкм (2,1x150 мм) при 40°С с градиентным элюированием при объемной скорости потока, равной 0,5 мл/мин, и регистрировали при 215 и 280 нм. Градиенты устанавливали как от 10% В до 90% В в течение 15 мин и затем 90% В в течение 1 мин или как от 15% В до 50% В в течение 12,5 мин и затем от 50% В до 90% В в течение 3 мин. Буфер А=0,1% муравьиной кислоты в воде и В=0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Общая методика очистки препаративной ВЭЖХ.:

Неочищенные пептиды очищали или на системе Ак!а Рипйег, или на системе 1аксо для полупрепаративной ВЭЖХ. Препаративные ОФ-С18-ВЭЖХ колонки различных размеров и с различными объемными скоростями потока применяли в зависимости от количества неочищенного пептида, подлежащего очистке. Ацетонитрил + 0,1% ТФУ (В) и вода + 0,1% ТФУ (А) использовали в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, с получением очищенного продукта.

Тестирование производных эксендина-4 на растворимость и устойчивость

Перед тестированием растворимости и устойчивости загрузки пептида, определяли его содержание. Следовательно, исследовали два параметра, ее чистоту (ВЭЖХ-УФ) и количество солевой нагрузки для загрузки (ионная хроматография). Поскольку синтезированные пептиды содержат изначально трифторацетатные анионы, проводили только анионную хроматографию.

- 28 030023

Для тестирования растворимости целевая концентрация составляла 1,0 мг/мл чистого соединения. Следовательно, растворы из твердых образцов получали в различных буферных системах с концентрацией, равной 1,0 мг/мл соединения, в расчете от ранее определенного содержания. ВЭЖХ-УФ проводили через 2 ч осторожного встряхивания из супернатанта, который получали посредством 20 мин центрифугирования при 4000 об/мин.

Растворимость затем определяли посредством сравнения площадей под УФ-пиками, полученных с исходным раствором пептида при концентрации, равной 2 мг/мл, в чистой воде или переменных количествах ацетонитрила (при оптическом контроле того, что все из соединений растворились). Этот анализ также служил в качестве исходной точки (10) для тестирования на устойчивость.

Для тестирования на устойчивость аликвоту супернатанта, полученного для исследования растворимости, сохраняли в течение 7 дней при 25°С. После этого периода времени, образец центрифугировали в течение 20 мин при 4000 об/мин, и супернатант анализировали с использованием ВЭЖХ-УФ.

Для определения количества оставшегося пептида, площади пиков целевого соединения при 10 и 17 сравнивали, что приводило в результате к "% оставшегося пептида", согласно уравнению:

% оставшегося пептида = [(площадь пика пептида 17) х 100]/площадь пика пептида 10.

Количество растворимых продуктов деградации рассчитывали, на основании сравнения суммы площадей пиков от всех наблюдаемых примесей, за вычетом суммы площадей пиков, наблюдаемых при 10 (т.е. для определения количества вновь образованных относящихся к пептидам соединений). Это значение приводилось в виде процентного отношению к первоначальному количеству пептида при 10, согласно уравнению:

% растворимых продуктов деградации = {[(сумма площадей пиков примесей 17) - (сумма площадей пиков примесей 10)] х 100}/площадь пика пептида 10

Потенциальное отличие от суммы "% оставшегося пептида" и "% растворимых продуктов деградации" к 100% отражает количество пептида, которое не оставалось растворимым при стрессовых условиях, согласно уравнению:

% осадка = 100-([% оставшегося пептида] + [% растворимых продуктов деградации]).

Этот осадок включает нерастворимые продукты деградации, полимеры и/или фибриллы, которые были удалены из анализа при центрифугировании.

Анионная хроматография.

Прибор: Июпех 1СЗ-2000, пред/колонка: Ιοη Рас А0-18 2х50 мм (Люпе\)/АЗ18 2х250 мм (Июпех), элюент: водный гидроксид натрия, поток: 0,38 мл/мин, градиент: 0-6 мин: 22 мМ КОИ, 6-12 мин: 22-28 мМ КОЫ, 12-15 мин: 28-50 мМ КОЫ, 15-20 мин: 22 мМ, супрессор: АЗКЗ 300 2 мм, детектирование: проводимость.

ВЭЖХ-УФ.

Прибор: Адйеп1 1100, колонка: Х-ВгШде С18 3,5 мкм 2,1x150 мм (Аа1егк), элюент: А: Н20+500 ч/млн ТФУ/В: Метанол, поток: 0,55 мл/мин, градиент: 0-5 мин: 10-60% В; 5-15 мин: 60-99% В; детектирование: 214 нм.

Клеточные аналитические тесты ΐη νΐΐυο для оценки эффективности действия на рецептор СЬР-1 и рецептор глюкагона

Агонизм соединений для двух рецепторов определяли посредством функциональных аналитических тестов, измеряющих ответ цАМФ клеточных линий ΗΕΚ-293, стабильно экспрессирующих человеческие рецептор 0ЬР-1 или рецептор глюкагона.

Содержание цАМФ в клетках определяли, используя набор от СШЪю Согр. (кат. номер 62АМ4РЕС) на основе ΗΤΚΡ (гомогенной флуоресценции с временным разрешением). Для получения, клетки распределяли в колбы для культуры Т175 и выращивали в течение ночи до почти конфлюентности в среде (ΌΜΕΜ/10% РВЗ). Среду затем удаляли, и клетки промывали РВЗ без кальция и магния, с последующей протеазной обработки аккутазой (З1дта-А1ФтсЬ кат. номер А6964). Отделенные клетки промывали и ресуспендировали в аналитическом буфере (1хЫВЗЗ; 20 мм ЫЕРЕЗ, 0,1% ВЗА, 2 мМ 1ВМХ), и определяли плотность клеток. Затем их разбавляли до 400000 клеток/мл, и аликвоты по 25 мкл распределяли в лунки 96-луночных планшетов. Для измерения, 25 мкл тестируемого соединения в аналитическом буфере добавляли в лунки, с последующей инкубацией в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления ΗΤΚΡ-реагентов, разбавленных в буфере для лизиса (компонентов набора), планшеты инкубировали в течение 1 часа, с последующим измерением отношения флуоресценции при 665/620 нм. Активность агонистов ш νίΐΓο количественно оценивали посредством определения концентраций, которые вызывали 50% активации максимального ответа (ЕС₅₀).

Метод биоаналитического скрининга для количественной оценки пептидных агонистов рецепторов СЬР1-ССС у мышей

Мышам дозированно вводили 1 мг/кг подкожно (п.к.). Мышей умерщвляли, и образцы крови собирали через 0,25, 1, 2, 4, 8, 16 и 24 часа после введения. Образцы плазмы анализировали после осаждения белка посредством жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС). ФК параметры и время полужизни рассчитывали с использованием программного обеспечения АшопЫп Уегкюп 5.2.1 (беском- 29 030023

партментная модель).

Опорожнение желудка и проходимость кишечника у мышей

Использовали самок ΝΜΚΙ-мышей с массой тела между 20 и 30 г. Мышей адаптировали к условиям содержания в течение по меньшей мере одной недели.

Мышей содержали без пищи в течение ночи, в то время как вода оставалась доступной все время. В день проведения исследования мышей взвешивали, помещали каждую мышь в одну клетку и обеспечивали доступ к 500 мг пищи в течение 30 мин, в то же время, удалив воду. В конце 30-минутного периода кормления, оставшуюся пищу удаляли и взвешивали. Через 60 мин окрашенный, бескалорийный болюс вливали через желудочный зонд в желудок.

Тестируемое соединение/эталонное соединение или их носитель в контрольной группе вводили подкожно, для достижения Смакс, при введении окрашенного болюса. Через еще 30 мин животных умерщвляли и получали препараты желудка и тонкого кишечника. Заполненный желудок взвешивали, опорожняли, осторожно чистили и сушили и перевзвешивали. Рассчитанное содержимое желудка показывало степень опорожнения желудка. Тонкий кишечник распрямляли без усилия и измеряли его длину. Затем измеряли расстояние от желудочного начала кишечника до конца наиболее удаленного перемещенного болюса содержимого кишечника. Проходимость кишечника определяли как процентное отношение указанного расстояния к общей длине тонкого кишечника.

Статистический анализ проводили с использованием ЕуепЛа! 6.0 с использованием однофакторного дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ, с последующей обработкой по критериям Даннетта или НьюменаКейлса в качестве апостериорного теста, соответственно. Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05. В качестве апостериорного теста применяли тест Даннетта для сравнения с контролем только с носителем. Тест Ньюмана-Кейлса применяли для всех попарных сравнений (т.е. в сравнении с группой носителя и эталонной группой).

Автоматизированная оценка потребления пищи у мышей

Использовали самок ΝΜΚΙ-мышей с массой тела между 20 и 30 г. Мышей адаптировали к условиям содержания в течение по меньшей мере одной недели и в течение по меньшей мере одного дня содержали поодиночке в клетках в оборудовании для оценки, когда данные исходного уровня регистрировали одновременно. В день исследования тестируемый продукт вводили подкожно незадолго до фазы без света (12 ч с выключенным светом), и оценку потребления пищи начинали непосредственно после этого. Оценка включала продолжительную регистрацию (каждые 30 мин) в течение 22 ч. Был возможен повтор этой процедуры в течение нескольких дней. Ограничение оценки до 22 ч было вызвано практическими причинами, чтобы обеспечить перевзвешивание животных, повторную засыпку пищи и воды и введение лекарственного средства между процедурами. Результаты можно было оценивать как накопленные данные в течение 22 ч или дифференцированные данные для 30-минутных интервалов.

Статистический анализ проводили с использованием ЕусгНа! 6.0 посредством двухфакторного дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ при повторных измерениях и апостериорных анализов Даннетта. Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05.

Острые и субхронические эффекты производных эксендина-4 после подкожного введения на глюкозу в крови и массу тела у самок С57ВЬ/6ХСг1-мышей с алиментарным ожирением (ϋΙΟ)

(10 месяцев на диете с высоким содержанием жира)

Самок С57ВЕ/6ЖТ-мышей содержали по группам в особом помещении с барьером, обеспечивающим отсутствие патогенов, при 12-часовом цикле свет/темнота при свободном доступе к воде и диете с высоким содержанием жира. Через 10 месяцев диеты с высоким содержанием жира, мышей разделяли на группы обработки (терапевтические группы) (п=8), таким образом, что каждая группа имела сходную среднюю массу тела.

Подобранную по возрасту группу со свободным доступом к стандартному корму включали в качестве стандартной контрольной группы.

Перед экспериментом мышам подкожно (п.к.) инъекционно вводили раствор-носитель и взвешивали в течение 3 дней, чтобы приучить их к процедурам.

1) Острый эффект на глюкозу в крови у получавших корм ΌΙΟ-мышей: первоначальные образцы крови были отобраны непосредственно перед первым введением (п.к.) носителя (раствор фосфатного буфера) или производных эксендина-4 при дозах, равных 3, 10 и 100 мкг/кг (растворенных в фосфатном буфере), соответственно. Объем введения составлял 5 мл/кг. Животные имели доступ к воде и их соответствующей диете во время эксперимента, потребление пищи определяли во всех временных точках забора образцов крови. Уровни глюкозы в крови измеряли при 1=0,5 ч, 1=1 ч, 1=2 ч, 1=4 ч, 1=6 ч, 1=8 ч и 1=24 ч (метод: гексокиназа 6-глюкозы, гемолизат, АИ640 Весктап Сои11ег). Забор крови осуществляли посредством разреза на хвосте без анестезии.

Сравнимые данные могли быть также получены при использовании самцов мышей.

2) Субхронический эффект на массу тела: всех животных обрабатывали один раз в день п.к. утром, в начале световой фазы (12 ч с включенным светом) или с носителем, или производными эксендина-4 при вышеуказанных дозах в течение 4 недель. Массу тела регистрировали ежедневно. В дни 6 и 28, общую массу жира измеряли посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР), используя миниспектро- 30 030023

метр Вгикег (Эттлинген, Германия).

Сравнимые данные могли быть получены как для самок, так и для самцов мышей.

Статистический анализ проводили с использованием Еуегз1а1 6.0 посредством повторных измерений с использованием двухфакторного дисперсионного анализа АNΟVА и апостериорных анализов Даннетта (профиль глюкозы) и однофакторного дисперсионного анализа АNΟVА, с последующим апостериорным тестом Даннетта (масса тела, жир организма). Различия по сравнению с обработанными носителем контрольными мышами с ΌΙΟ считались статистически значимыми при уровне р<0,05.

Острые и субхронические эффекты производных эксендина-4 после подкожного введения на глюкозу в крови и НЬА1с у самок лишенных рецептора лептина диабетических ЙЬ/ЙЬ мышей.

Самок мышей ВКЗ.Сд-т +/+ ЬергЙЬ/1 (ЙЬ/ЙЬ) и ВКЗ.Сд-т +/+ ЬергйЬ/+ (контроль с худыми мышами) получали от Скаг1ез РАег ЬаЬогаФпез, Германия, в возрасте 9-10 недель. Животных содержали по группам в особом помещении с барьером, обеспечивающим отсутствие патогенов при 12-часовом цикле свет/темнота при свободном доступе к воде и стандартному корму для грызунов. После 1 недели привыкания, из хвоста без анестезии отбирали образцы крови и определяли глюкозу в крови (метод: гексокиназа Й-глюкозы, гемолизат, АИ640 Весктап Сои11ег) и уровень НЬА1с (метод: гемолизат, СоЬаз6000 с501, Коске П1адпозйсз, Германия).

НЬА1с представляет собой гликозилированную форму гемоглобина, уровень которой отражает средний уровень глюкозы, воздействию которого подвергается эритроцит во время его срока жизни. У мышей НЬА1с является важным биомаркером среднего уровня глюкозы в крови во время предшествующих 4 недель (жизненный цикл эритроцитов у мыши ~47 дней).

ЭЬ/ЙЬ мышей распределяли по группам обработки (п=8), таким образом, что каждая группа имела сходные исходные уровни глюкозы в крови и уровни НЬА1с.

1) Острый эффект на глюкозу в крови у получающих пищу ЙЬ/ЙЬ мышей: первоначальные образцы крови забирали непосредственно перед введением (п.к.) носителя (раствора фосфатного буфера) или производных эксендина-4 при дозах, равных 3, 10 и 100 мкг/кг (растворенных в фосфатном буфере), соответственно. Объем введения составлял 5 мл/кг. Животные имели доступ к воде и корму во время эксперимента, потребление пищи определяли во всех временных точках забора образцов крови. Уровни глюкозы в крови измеряли при ί=0,5 ч, ί=1 ч, ί=2 ч, ί=4 ч, ί=6 ч, ί=8 ч и ί=24 ч. Забор крови осуществляли посредством надреза хвоста без анестезии.

Сравнимые данные могли также быть получены при использовании самцов мышей.

2) Субхронический эффект на глюкозу в крови и НЬА1с: всех животных обрабатывали один раз в день п.к. или носителем, или производным эксендина-4 при вышеуказанных дозах в течение 4 недель. В конце исследования образцы крови (хвост, без анестезии) анализировали на глюкозу и НЬА1с.

Сравнимые данные могли быть получены как для самок, так и для и самцов мышей.

Статистический анализ проводили с использованием Еуегз1а1 6.0 посредством повторных измерений с использованием двухфакторного дисперсионного анализа АNΟVА и апостериорных анализов Даннетта. Различия при сравнении с обработанными носителем ЙЬ/ЙЬ контрольными мышами считались статистически значимыми при уровне р<0,05.

Примеры

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез ЗЕО ΙΌ ΝΟ: 4.

Твердофазный синтез проводили на смоле ШуаЬюскет Ктк-АпиЙе (4-(2',4'-диметоксифенил-Ртосаминометил)феноксиацетамидо-норлейциламинометильной смоле), 100-200 меш, с загрузкой 0,34 ммоль/г. Стратегию Ртос-синтеза применяли с использованием НВТиГОГРЕА-активации. В положении 14 Ртос-Ьуз(1уПЙе)-ОН и в положении 1 Вос-Н1з(Вос)-ОН применяли в протоколе твердофазного синтеза. щОЙе-группу отщепляли от пептида на смоле в соответствии с модифицированной литературной методикой (З.К. СккаЬга еί а1., ТейакеЙгоп Бей. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Затем Ра1т-О1и(уОЗи)-ОШи связывали с высвобожденной аминогруппой. Пептид отщепляли от смолы с помощью смеси Кинга (Ό. З. Кшд, С. О. Р1е1Йз, О. В. Р1е1Йз, 1пЕ 1. Рер11Йе Рго1ет Кез. 36, 1990, 255-266). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1егз (Зипйге, Ргер С18), используя градиент ацетонитрил/вода (оба буфера с 0,1% ТФУ).

Окончательно молекулярную массу очищенного пептида подтверждали посредством ЖХ-МС.

Пример 2. Синтез ЗЕО ГО ΝΟ: 5.

Твердофазный синтез проводили на смоле ШуаЬюскет Ктк-АпиЙе (4-(2',4'-диметоксифенил-Ртосаминометил)-феноксиацетамидо-норлейциламинометильной смоле), 100-200 меш, с загрузкой 0,34 ммоль/г. Стратегию Ртос-синтеза применяли с использованием НВТиГОГРЕА-активации. В положении 14 Ртос-Еуз(1уРЙе)-ОН и в положении 1 Вос-Н1з(Вос)-ОН применяли в протоколе твердофазного синтеза. КЭЙе-группу отщепляли от пептида на смоле в соответствии с модифицированной литературной методикой (З.К. СккаЬга еί а1., ТейакеЙгоп Бей. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Затем Ра1т(уОЗи) связывали с высвобожденной аминогруппой. Пептид отщепляли от смолы с помощью смеси Кинга (Ό. З. Кшд, С. О. Р1е1Йз, О. В. Р1е1Йз, 1пЕ 1. Рер11Йе Рго1ет Кез. 36, 1990, 255-266).

- 31 030023

Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке \7а1егк (8ипйге, Ргер С18), используя градиент ацетонитрил/вода (оба буфера с 0,1% ТФУ).

Пример 3. Синтез 8Еф ГО N0: 6.

Твердофазный синтез проводили на смоле ШуаЬюсНет Ртк-Апийе (4-(2',4'-диметоксифенил-Ршосаминометил)-феноксиацетамидо-норлейциламинометильной смоле), 100-200 меш, с загрузкой 0,34 ммоль/г. Стратегию Ршос-синтеза применяли с использованием НВТиГОГРЕА-активации. В положении 14 и в положении 40 Ртос-Ьу$(1уЭйе)-ОН и в положении 1 Вос-НЕ(Вос)-ОН применяли в протоколе твердофазного синтеза. кЭйе-группу отщепляли от пептида на смоле в соответствии с модифицированной литературной методикой (8.К. СИИаЬга е1 а1., ТейаИейгоп Ьей. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Затем Ра1ш-О1ик08и)-01Ви связывали с высвобожденной аминогруппой. Пептид отщепляли от смолы с помощью смеси Кинга (Ό. 8. Кшд, С. О. Р1е1йк, О. В. Р1е1йк, Ιπΐ. 1. Рерййе Рго1еш Кек. 36, 1990, 255-266). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке \7;йегк (8ипйге, Ргер С18), используя градиент ацетонитрил/вода (оба буфера с 0,1% ТФУ).

Пример 4. Синтез 8Еф ГО N0: 7.

Твердофазный синтез проводили на смоле ШуаЬюсИет Ртк-Апийе (4-(2',4'-диметоксифенил-Ртосаминометил)-феноксиацетамидо-норлейциламинометильной смоле), 100-200 меш, с загрузкой 0,34 ммоль/г. Стратегию Ршос-синтеза применяли с использованием НВТиГОГРЕА-активации. В положении 14 Ршос-Еук(кЭйе)-ОН и в положении 1 Вос-НЕ(Вос)-ОН применяли в протоколе твердофазного синтеза. кЭйе-группу отщепляли от пептида на смоле в соответствии с модифицированной литературной методикой (8.К. СИИаЬга е1 а1., ТейаИейгоп Ьйе. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Затем Ршос-ГАМК связывали с высвобожденной аминогруппой с использованием связывающих реагентов НВТиГОГРЕА с последующим снятием Ршос-защиты с помощью 20% пиперидина в ДМФА. Окончательно, пальмитиновую кислоту связывали с аминогруппой ГАМК, используя НВТЦГОГРЕА. Пептид отщепляли от смолы с помощью смеси Кинга (Ό. 8. Кшд, С. О. Р1е1йз, О. В. Р1е1йз, Ιπΐ. 1. Рерййе Рго1еш Кек. 36, 1990, 255-266). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке \7а1егк (8ипйге, Ргер С18), используя градиент ацетонитрил/вода (оба буфера с 0,1% ТФУ).

Пример 5. Синтез 8Еф ГО N0: 8.

Твердофазный синтез проводили на смоле АдйеШ ТесИпо1од1ек Кшк-АшМе (4-[(2,4диметоксифенил) (Ршос-амино)метил]феноксиацетамидометильной смоле), 75-150 мкм, с загрузкой 0,38 ммоль/г. Стратегию Ршос-синтеза применяли с использованием НВТи/ЭкЕА-активации. В положении 14 Ршос-Еук(кЭйе)-ОН и в положении 1 Вос-НЕ(Вос)-ОН применяли в протоколе твердофазного синтеза. кЭйе-группу отщепляли от пептида на смоле в соответствии с модифицированной литературной методикой (8.К. СИйаЬга е1 а1., ТейаИейгоп Ьей. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Затем Ршос-О1и-01Ви связывали с высвобожденной аминогруппой, используя НВТиГОГОЕА для активации с последующим удалением Ртос-группы 20% пиперидином в ДМФА. Стеариновую кислоту связывали с полученной в результате аминогруппой после активации с НВТиГОШЕА. Пептид отщепляли от смолы с помощью смеси Кинга (Ό. 8. Кшд, С. О. Р1е1йз, О. В. Р1е1йк, Ιπΐ. 1. Рерййе Рго1еш Кек. 36, 1990, 255-266). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке \7а1егк (8ипйге, Ргер С18), используя градиент ацетонитрил/вода (оба буфера с 0,1% ТФУ).

Пример 6. Синтез 8Еф ГО N0: 9.

Твердофазный синтез проводили на смоле АдйеШ ТесИпокщек Кшк-АшМе (4-[(2,4диметоксифенил)(Ртос-амино)метил]феноксиацетамидометильной смоле), 75-150 мкм, с загрузкой 0,38 ммоль/г. Стратегию Ршос-синтеза применяли с использованием НВТи/ЭкЕА-активации. В положении 14 Ршос-Еук(кЭйе)-ОН и в положении 1 Вос-Н1к(Вос)-ОН применяли в протоколе твердофазного синтеза. кЭйе-группу отщепляли от пептида на смоле в соответствии с модифицированной литературной методикой (8.К. СИйаЬга е1 а1., ТейаИейгоп Ьей. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Затем Ршос-О1и-О1Ви связывали с высвобожденной аминогруппой, используя НВТиГОГОЕА для активации с последующим удалением Ршос-группы 20% пиперидином в ДМФА. 4Додецилоксибензойную кислоты связывали с полученной в результате аминогруппой после активации с 11ВТР/ШРЕА. Пептид отщепляли от смолы с помощью смеси Кинга (Ό. 8. Кшд, С. О. Р1е1йк, О. В. Р1е1йк, ШЕ 1. Рерййе Рго1еш Кек. 36, 1990, 255-266). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке \7а1егк (8иийге, Ргер С18), используя градиент ацетонитрил/вода (оба буфера с 0,1% ТФУ).

Пример 7. Синтез 8Еф ГО N0: 10.

Твердофазный синтез проводили на смоле Ащ1еп1 ТесИпокщек С1-ТЙ-С1 (2,а-дихлорбензгидрилполистирол, сшитый с дивинилбензолом), 75-150 мкм, с загрузкой 1,4 ммоль/г. Ршос-8ег-ОАллил синте- 32 030023

зировали в соответствии с литературными данными (δ. ΡΐοΡΐ, КП.Раупе, К.Т. Сиу, С.-Η. \\опд, СЬет. Еиг. I. 14, 2008, 3 62 0-3 62 9) и связывали через гидроксильную функцию боковой цепи со С1-Тг1-С1-смолой, используя ΌΣΡΕΆ в дихлорметане. Стратегию Ртое-синтеза применяли с использованием IΙΒΊΈΡΠΈΆактивации. В положении 14 Ртое-Ру5(гуРбе)-ОН и в положении 1 Вос-Ι П8(Вос)-ОН применяли в протоколе твердофазного синтеза. ^Рбе-группу отщепляли от пептида на смоле в соответствии с модифицированной литературной методикой (δ.Κ. СЬЬаЬга е! а1., ТейаЬебгоп Рей. 39, (1998), 1603), с использованием 4% гидразингидрата в ДМФА. Затем Ртое-С1и-О1Ви связывали с высвобожденной аминогруппой, используя I [ВТЕПЕ’ЕЛ для активации, с последующим удалением Ршое-группы 20% пиперидином в ДМФА. Пальмитиновую кислоту связывали с полученной в результате аминогруппой после активации с ИВЕЕ ШРЕ.\. Сложноэфирную аллильную группу удаляли, используя методику, описанную в литературе (δ. ΡΐοΡΐ, К.ЬРаупе, К.Т. Сиу, С.-Η. \\опд, СЬет. Еиг. I. 14, 2008, 3620-3629), с последующей активацией С-конца с ПОВЕРЮ в ДМФА и добавлением н-пропиламина. Пептид отщепляли от смолы с помощью смеси Кинга (Ρ. δ. Ктд, С. С. Р1е1б5, С. В. Р1е1б5, Ы. I. Рерйбе Рго1ет Кез. 36, 1990, 255-266). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке \Еа1е1® (διιιιΓίΐΌ, Ргер С18), используя градиент ацетонитрил/вода (оба буфера с 0,1% ТФУ).

Окончательно молекулярную массу очищенного пептида подтверждали посредством ЖХ-МС. Аналогичным образом были синтезированы другие пептиды, перечисленные в табл. 2.

Таблица 2. Список синтезированных пептидов и сравнение рассчитанной молекулярной массы с обнаруженной молекулярной массой

5Е<2 Ю ΝΟ	рассч. масса	обнаружен. масса
4	4553,1	4552,4
5	4422,0	4421,4
6	5046,9	5046, 8
7	4396,0	4395,1
8	4610,2	4609,8
9	4518,1	4518,2
10	4624,2	4624,6
11	4425,0	4424,4
12	4352,0	4351,2
13	4395,0	4394,1
14	4396,9	4396,0
15	4395,0	4394,4
16	4483,0	4482,0
17	4483,0	4483,2

- 33 030023

18	4439,9	4439,1
19	4481,1	4480,5
20	4440,9	4440,0
21	4439,0	4438,2
22	4468,0	4467,9
23	4537,2	4536,5
24	4440,0	4439,5
25	4438,0	4437,4
26	4468,1	4467,2
27	4466, 1	4465,3
28	4454,0	4454,0
29	4438,1	4437,3
30	4426, 0	4425,9
31	4424,0	4423,9
32	4310,9	4310,3
33	4308,9	4308,3
34	4468,0	4467,9
35	4439,9	4439,4
36	4438,0	4437,3
37	4454,0	4453,9
38	4452,0	4451,9
39	4425,9	4425,9
40	4468,0	4467,4
41	4466, 0	4465,4
42	4310,8	4310,3
43	4308,9	4308,3
44	4468,0	4467,4
45	4494,1	4493,4
46	4423,0	4422,3
47	4482,0	4482,0
48	4466, 1	4465,4
49	4597,1	4596,4
50	4424,0	4423,5
51	4496,1	4495,2

- 34 030023

52	4625, 2	4626, 0
53	4452,1	4452,0
54	4509,1	4509,0
55	4494,0	4493,7
56	4450,0	4449,6
57	4742,4	4741,6
58	4698,4	4698,0
59	4538,2	4538,3
60	4552,2	4552,1
61	4508,1	4507,7
62	4490,0	4490,2
63	4474,0	4474,3
64	4474,0	4474,3
65	4496, 1	4495,5
66	4338,9	4338,4
67	4496, 1	4495,7
68	4551,2	4550,5
69	4422,1	4421,5
70	4466, 1	4465,5
71	4539,1	4538,8
72	4525,0	4524,8
73	4562,1	4561,5
74	4539,1	4538,4
75	4510,1	4509,4
76	4381,0	4380,3
77	4551,1	4550,5
78	4553,1	4552,7
79	4567,1	4566, 7
80	4583,1	4582,4
81	4454,0	4453,5
82	4696, 3	4695,8
83	4567,1	4566, 7
84	4596, 2	4595,4
85	4610,2	4609,7

- 35 030023

86	4513,0	4512,8
87	4624,2	4623,4
88	4623,2	4622,5
89	4856,5	4856,3
90	4554,1	4553,7
91	4646, 1	4645,8
92	4626,2	4625, 5
93	4596,1	4595,4
94	4596,1	4595,3
95	4610,2	4609,5
96	4640,2	4639,8
97	4582,1	4581,7
98	4651,3	4651,1
99	4672,3	4672,1
100	4638,3	4638,0
101	4638,3	4638,2
102	4652,2	4652,2
103	4664,2	4663,7
104	4830,4	4830,3
105	5711,5	5711,2
106	4806,6	4806,5
107	4766, 5	4766, 0
108	4792,6	4792,6
109	4834,6	4834,5
110	4778,5	4778,9
111	4724,3	4723,9
112	4595,2	4594,7
113	4637,2	4636, 7
114	4508,1	4507,7
115	4580,1	4579,4
116	4596,1	4595,4
117	4594,2	4593,4
118	4539,1	4538,6
119	4424,0	4423,4

- 36 030023

120	4553,1	4552,5
121	4466, 1	4466, 0
122	4337,0	4336,5
123	4511,0	4511,0
124	4525,1	4525,0
125	4624,2	4623,7
126	4652,2	4651,7
127	4638,2	4637,7
128	4555,1	4554,3
129	4569,1	4568,6
131	4381,0	4380,9
133	4506,2	4505,4
134	4470,0	4470,0
135	4484,0	4484,0
136	4468,1	4468,0
137	4463,0	4462,4
138	4475,2	4475,8
139	4495,2	4495,6
140	4555,1	4554,0
142	4482,1	4481,4
143	4468,0	4467,0
144	4440,0	4439,1
145	4442,0	4440,0
146	4468,0	4466, 1
147	4441,0	4438,8
148	4464,1	4462,2
149	4506,2	4505,4
150	4453,1	4453,6
151	4468,0	4467,9
152	4593,2	4592,1
153	4506,2	4505,1
155	4423,9	4423,9
156	4452,0	4451,9
157	4454,0	4453,9

- 37 030023

158	4464,1	4462,8
159	4506,2	4504,8
161	4581,2	4580,7
162	4565,2	4564,2
163	4567,1	4566,4
164	4468,1	4468,0
166	4541,1	4540,8
173	4442,0	4441,9
174	4609,2	4608,3
175	4595,2	4594,8
183	4214,6	4214,1
184	4188,6	4190,7
185	4259,7	4259,0
186	4231,7	4231,0
187	4188,6	4188,4
188	4174,6	4172,0
189	4075,5	4074,8
190	4145,6	4145,1
191	4057,4	4056,2
192	4043,4	4043,4
193	4043,4	4043,2
196	4496, 1	4494,4
197	4577,3	4575,6
198	4563,2	4561,2
199	4593,2	4591,2
200	4591,3	4589,7
201	4548,3	4546,2
202	4536,2	4534,0
203	4534,2	4532,4
204	4548,3	4546,2
205	4591,3	4590,4
206	4565,3	4567,0
207	4710,3	4710,6
208 209 210 211 212 213 214 215	4562.1 4620.3 4618.4 4533.3 4575.3 4493.1 4521.1 4535.2	4559,6 4618.8 4616, 1 4532.4 4573.5 4493.4 4523.4 4536.9
217	4544,2	4545,0
219	4546, 2	4545,3
221	4495,1	4494,4
222	4523,1	4522,4
226	4622,2	4621,6
227	4631,2	4629, 6

- 38 030023

Аналогичным образом могут быть синтезированы следующие пептиды табл. 3.

Таблица 3. Список пептидов, которые могут быть синтезированы аналогичным образом

Пример 8. Химическая устойчивость и растворимость Растворимость и химическую устойчивость пептидных соединений оценивали, как описано в разделе 'Методы'.

Результаты приведены в табл. 4.

Таблица 4. Химическая устойчивость и растворимость

ЗЕО Ю N0	Устойчивость	Растворимость [мг/мл]
	рН4,5	рН7,4	рН4,5	рН7,4
35	100	100	>1000	>1000
36	99, 7	100	>1000	>1000
44	99, 1	99, 4	>1000	>1000
24	100	100	>1000	>1000
25	99, 6	99, 6	>1000	>1000
66	100	98,1	>1000	>1000
82	98,4	99, 9	>1000	>1000
126	99, 5	91,4	>1000	>1000
85	95, 9	85, 8	>1000	>968,6
97	99, 5	96, 5	>2000	>2000
70	98,2	97,5	>1000	>1000
4	99, 5	98,8	>815	>910
117	98,3	87,2	>1000	>1000
121	100	90, 5	>1000	>980
195			0	>985

- 39 030023

Пример 9. Данные ΐη νίίτο на рецепторах ОЬР-1 и глюкагона.

Активности пептидных соединений по отношению к рецепторам ОЬР-1 и глюкагона определяли, подвергая клетки, экспрессирующие человеческий рецептор глюкагона (И Глюкагон К) или человеческий рецептор ОЬР-1 (ИОЬР-1К), воздействию перечисленных соединений при возрастающих концентрациях, и измеряя образующийся цАМФ, как описано в разделе 'Методы'.

Результаты показаны в табл. 5.

Таблица 5. Значения ЕС₅₀ производных эксендина-4 по отношению к рецепторам ОЬР-1 и глюкагона (указанные в пМ)

- 40 030023

- 41 030023

- 42 030023

- 43 030023

- 44 030023

Пример 10. Фармакокинетическое тестирование.

Фармакокинетические профили определяли, как описано в разделе 'Методы'. Рассчитанные значения Т_1/2 и Смакс показаны в табл. 6.

Таблица 6. Фармакокинетические профили производных эксендина-4

5Е0 Ю N0	Τι/2 [Ч]	Смакс[нг/мл]
35	3, 6	4910
36	3, 8	5260
44	3,4	2450
24	3,7	6560
8	3,3	2680
126	1,5	3160
97	3,2	2000
4	2,8	3590
117	2,7	5000
5	1,7	3180

Пример 11. Эффект ЗЕф ГО ΝΟ: 97 на опорожнение желудка и проходимость кишечника у самок ΝΜΚΙ-мышей.

Самки ΝΜΚΙ-мышей, имеющие среднюю массу 25-30 г, получали 0,02 мг/кг ЗЕО ГО ΝΟ: 97, лираглутида (8ЕР ГО ΝΟ: 195) в качестве эталонного соединения или забуференный фосфатом физраствор (контроль с носителем) подкожно, за 30 мин перед введением окрашенного болюса. Через 30 мин проводили оценку содержимого желудка и проходимость кишечника (фиг. 1а, Ь).

В еще одном исследовании, самкам ΝΜΚΙ-мышей, имеющим среднюю массу 25-30 г, вводили подкожно 0,02 и 0,002 мг/кг ЗЕО ГО ΝΟ: 97 или забуференного фосфатом физраствора (контроль с носителем), за 30 мин перед введением окрашенного болюса. Через 30 мин проводили оценку содержимого желудка и проходимость кишечника (фиг. 1с, 6).

В исследовании с эталонным соединением лираглутидом, ЗЕф ГО ΝΟ: 97 понижала проходимость кишечника на 67% (против 44% и 34%, соответственно) и увеличивала содержимое желудка на 90% (против 19% и 21%, соответственно) (р<0,0001 против контроля с носителем и против препаратов сравнения, 1-Α-ΑΝΟνΑ, с последующим апостериорным тестом Ньюмана-Кейлса) (фиг. 1а, Ь).

Когда ЗЕО ГО ΝΟ: 97 тестировали при 0,02 и 0,002 мг/кг, п.к. против РВЗ-контроля, проходимость кишечника снижалась на 43% и 63%, соответственно, а содержимое желудка увеличивалось на 37% и 47%, соответственно (р<0,0001 против контроля с носителем, 1-Α-ΑΝΟΥΑ, с последующим апостериорным тестом Даннетта) (фиг. 1с, 6).

Пример 12. Эффект ЗЕО ГО ΝΟ: 97 на 22-часовое потребление пищи у самок ΝΜΚΙ-мышей.

Кормленым самкам ΝΜΚΙ-мышей, имеющим среднюю массу 25-30 г, вводили 0,01 или 0,1 мг/кг ЗЕО ГО ΝΟ: 97 или забуференного фосфатом физраствора (контроля с носителем) подкожно, непосредственно перед началом непрерывной регистрации кормления (время = 0 ч). Бессветовую фазу (темную фазу) начинали через 4 ч.

При тестируемых дозах, ЗЕф ГО ΝΟ: 97 демонстрировала дозозависимое снижение потребления пищи, с достижением 23% (р<0,0001) и 66% (р<0,0001, 2-Α-ΑΝΟνΑ-ΚΜ, апостериорный тест Даннетта) в конце исследования, соответственно (фиг. 2).

Пример 13. Острые и субхронические эффекты ЗЕф ГО ΝΟ: 97 после подкожного введения на глюкозу в крови и массу тела у самок мышей С57ВЙ/6ХСг1 с алиментарным ожирением (ЭЮ) (10 месяцев диеты с высоким содержанием жира).

1) Профиль глюкозы.

После отбора образцов крови для определения исходного уровня глюкозы, самкам мышей С57В^/6NС^1 с алиментарным ожирением вводили 3, 10 или 100 мкг/кг ЗЕО ГО ΝΡ: 97 или забуференного фосфатом раствора (контроля с носителем как стандарта или диеты с высоким содержанием жира) подкожно. В предварительно определенных временных точках, еще несколько образцов крови были отобраны для измерения глюкозы в крови и генерации профиля глюкозы в крови в течение 24 ч.

При тестируемых дозах, ЗЕф ГО ΝΟ: 97 демонстрировала значительное дозозависимое снижение глюкозы в крови в сравнении с контрольными мышами с ΌΙ0, с продолжительностью по меньшей мере 8 ч у групп с низкой и средней дозой и >24 ч у группы с высокой дозой (р<0,0001, 2-Α-ΑΝΟνΑ-ΚΜ, апо- 45 030023

стериорный тест Даннетта; фиг. 3, среднее ± 8ЕМ).

2) Масса тела.

Самок мышей С57Β^/6NС^1 с ожирением обрабатывали в течение 4 недель один раз в день подкожно по утрам, в начале световой фазы (12 ч с включенным светом) 3, 10 или 100 мкг/кг 8Ε^ ГО ΝΟ: 97 или носителя. Массу тела регистрировали ежедневно, и содержание жира в организме определяли перед началом обработки и через 4 недели обработки.

Обработка с использованием 8НО ГО ΝΟ: 97 снижала массу тела, в то время как у контрольной группы с диетой с высоким содержанием жира можно было наблюдать увеличение массы тела. Эти изменения являлись результатом снижения (или увеличения в контрольной группе НРО) жира в организме, как показывают абсолютные изменения содержания жира в организме. Эти изменения достигали статистической значимости у группы со средней высокой дозой групп (*: р<0,05, 1-Ш-ЛNΟVЛ, апостериорный тест Даннетта, табл. 7).

Таблица 7. Изменение массы у мышей с Ι)!Ο в течение 4-недельного периода обработки (среднее значение ± 8ЕМ)

Пример (Доза)	Изменение общей массы тела (г)	Изменение жира организма (г)
Контрольная стандартная диета	-0,7±0,5	-1,1±0,5
Контрольная диета с высоким содержанием жира	1,3±0,5	1,0±0,4
5Е0 Ю ΝΟ: 97 (3 мкг/кг)	-0,9±1,0	-0,5±0,8
ЗЕО Ю ΝΟ: 97 (10 мкг/кг)	-3,0±1,4*	-2,5±1,0*
ЗЕО Ю ΝΟ: 97 (100 мкг/кг)	-2,3±0,9*	-2,4±0,8*

Пример 14. Острые и субхронические эффекты 8Е^ ГО ΝΟ: 97 после подкожного введения на глюкозу в крови и НЬА1с у самок диабетических мышей бЪ/бЪ с отсутствующим рецептором лептина.

1. Профиль глюкозы.

После отбора образцов крови для определения исходного уровня глюкозы, самкам диабетических мышей бЪ/бЪ, принимающим пищу, вводили 3, 10 или 100 мкг/кг 8Е9 ГО ΝΟ: 97 или забуференного фосфатом раствора (контроль бЪ/бЪ с обработкой носителем) подкожно. В предварительно определенных временных точках, еще несколько образцов крови были отобраны для измерения глюкозы в крови и генерации профиля глюкозы в крови в течение 24 ч.

При тестируемых дозах, 8НО ГО ΝΟ: 97 демонстрировала значительное снижение глюкозы в крови в сравнении с контрольными бЪ/бЪ-мышами, с продолжительностью до 8 ч у групп с низкой и средней дозой и >24 ч в группе с высокой дозой (р<0,0001 для контрольных худых мышей; р<0,01 1-8 ч после обработки для низкой и средней дозы, р<0,0002 4-24 ч для высокой дозы; 2-Ш-ЛNΟVЛ-КМ, апостериорный тест Даннетта; фиг. 4, среднее значение ± 8ЕМ).

2. Глюкоза в крови и НЪА1с.

Самок диабетических мышей обрабатывали в течение 4 недель один раз в день подкожно 3, 10 или 100 мкг/кг 8Е9 ГО ΝΟ: 97 или носителя. Глюкозу в крови и НЪА1с определяли перед началом обработки и в конце исследования после 4 недель обработки. Перед началом обработки, никаких значительных различий по уровням глюкозы в крови не могло быть обнаружено между бЪ/бЪ группами, только контрольные худые животные имели существенно более низкие уровни глюкозы. В течение 4 недель обработки, уровни глюкозы возрастали у обработанных носителем бЪ/бЪ контрольной группы, указывая на ухудшение диабетической ситуации. Все животные, обработанные 8НО ГО ΝΟ: 97, проявляли значительно более низкий уровень глюкозы в крови, чем бЪ контрольные мыши в конце исследования (р<0,0001 для худых контрольных мышей; р<0,01 в группах 8НО ГО ΝΟ: 97; 2-Ш-ЛNΟVЛ-КМ, апостериорный тест Даннетта; фиг. 5, среднее значение ± 8ЕМ).

В соответствии с глюкозой в крови, в начале исследования, никаких существенных различий по уровням НЪА1с не смогли обнаружить между бЪ/бЪ группами, только контрольные худые животные имели существенно более низкие уровни. В течение 4 недель обработки, НЪА1с возрастал у обработанной носителем бЪ/бЪ контрольной группы, в соответствии с возрастающими уровнями глюкозы в крови. Животные, обработанные высокой дозой 8НО ГО ΝΟ: 97, проявляли значительно более низкий уровень НЪА1с, чем бЪ контрольные мыши в конце исследования (р<0,0001, 2-Ш-ЛNΟVЛ-КМ, апостериорный

- 46 030023

тест Даннетта; фиг. 6, среднее значение ± ЗЕМ).

Пример 15. Сравнительное тестирование.

Выбор изобретательских производных эксендин-4, содержащих функционализированную аминокислоту в положении 14 был протестирован в сравнении с соответствующими соединениями, имеющими в данном положении 14 'нефункционализированную' аминокислоту. Парные соединения сравнения и соответствующие значения ЕС₅₀ по отношению к рецепторам ОЬР-1 и глюкагона (указанные в пМ) приведены в табл. 8. Как показано, изобретательские производные эксендина-4 показывают превосходящую активность при сравнении с соединениями с 'нефункционализированной' аминокислотой в положении 14.

Таблица 8. Сравнение производных эксендина-4, содержащих нефункционализированную аминокислоту в положении 14 с производными эксендина-4, содержащими функционализированную аминокислоту в положении 14. Значения ЕС₅₀ для рецепторов ОЬР-1 и глюкагона указаны в пМ. (М=метионин, К=лизин, Ме=норлейцин, уЕ-х53=(З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил-, Ас=ацетат)

5Е0 Ю N0	ЕС50 ЬСЬР1Н	ЕС50 ЬГлюкагон -К	остаток в положении 14
182	5, 8	419, 0	М
115	2,4	1,9	К(γΕ-χ53)

183	1020,0	916, 0	К
97	6, 8	1,2	К(γΕ-χ53)

194	159, 0	1290,0	К (Ас)
184	85, 7	991,0	М
4	5, 0	4,0	К(γΕ-χ53)

185	75, 7	262,0	М
125	31,4	6,9	К(γΕ-χ53)

186	102,0	590, 0	М
84	8,1	4,3	К(γΕ-χ53)

187	152,0	195, 0	М
78	17,8	1, б	К(γΕ-χ53)

188	89, 6	186, 0	М
74	4,2	1,3	К(γΕ-χ53)

189	5, 6	1680,0	М
24	2,0	9,8	К(γΕ-χ53)

190	21,3	1560,0	М
75	11,1	12,5	К(γΕ-χ53)

192	6, 8	478	Νΐθ
30	3,2	7,0	К(γΕ-χ53)

224	1,3	2930	Ь
216	4,7	19, 5	К(γΕ-χ70)

225	0,7	2870	Ь
215	5, 3	42, 6	К(γΕ-χ70)

- 47 030023

Пример 16. Острые и хронические эффекты 8ЕО ГО ΝΟ: 24 после подкожного введения на массу тела у самцов с алиментарным ожирением (ΌΙΟ) С57Β^/6NС^1-мышей.

Масса тела.

Самцов С57Β^/6NС^1-мышей с ожирением обрабатывали в течение 3 недель дважды в день подкожно 0,5, 1,5, 5 или 15 мкг/кг 8Е9 ГО N9: 24 или носителем. Массу тела регистрировали ежедневно, и содержание жира в организме определяли перед началом и после 3 недель обработки.

Обработка 8 НО ГО ΝΟ: 24 значительно снижала массу тела при дозировках, равных 1,5, 5 и 15 мкг/кг (*: р<0,05, 1-^-ΑΝθνΆ, апостериорный тест Даннетта, табл. 9, фиг. 7 и 8). Эти изменения являлись результатом уменьшения жира в организме, как показывают абсолютные изменения содержания жира в организме (табл. 9, фиг. 9).

Таблица 9. Изменение массы у мышей с ΌΙΟ в течение 3-недельного периода обработки

(среднее значение ± 8ЕМ)

Пример (Доза)	Изменение общей массы тела (г)	Изменение жира организма (г)
Контрольная стандартная диета	0,02±0,2	-0,02±0,22
Контрольная диета с высоким содержанием жира	-0,5±0,3	-0,8±0,3
5Е0 Ю ΝΟ: 24 (0,5 мкг/кг Ыб)	-0,9±0,4	-0,09±0,3
ЗЕО Ю ΝΟ: 24 (1,5 мкг/кг Ы4)	-б, 9±0,7	-3,9±0,5
ЗЕО Ю ΝΟ: 24 (5 мкг/кг Ы4)	-7,4±0,8	-4,4±0,7
ЗЕО Ю ΝΟ: 24 (15 мкг/кг Ы4)	-9,1±0,7	-б, 7±0,4

Пример 17. Острые и хронические эффекты 8НО ГО ΝΟ: 24 после подкожного введения на глюкозу в крови и НЬА1с у самок диабетических мышей бЪ/бЪ с отсутствующим рецептором лептина.

1. Профиль глюкозы.

После отбора образцов крови для определения исходного уровня глюкозы, самкам диабетических мышей 6Ъ/6Ъ, принимающим пищу, вводили 50 мкг/кг 8НО ГО ΝΟ: 24 или забуференного фосфатом раствора (обработанный носителем 6Ъ/6Ъ контроль) дважды в день подкожно. В предварительно определенных временных точках, еще несколько образцов крови были отобраны для измерения глюкозы в крови и генерации профиля глюкозы в крови в течение 24 ч.

При тестируемой дозе, 8НО ГО ΝΟ: 24 демонстрировала значительное снижение глюкозы в крови в сравнении с контрольными бЪ/бЪ-мышами, с продолжительностью >24 ч (р<0,001; 2-^-ΑΝΟνΑ-ΚΜ, апостериорный тест Даннетта; фиг. 10, среднее значение ± 8ЕМ).

2. Глюкоза в крови и НЪА1с.

Самок диабетических мышей обрабатывали в течение 4 недель подкожно 50 мкг/кг 8НО ГО ΝΟ: 24 или носителем дважды в день. Глюкозу в крови и НЪА1с определяли перед началом обработки и в конце исследования после 4 недель обработки.

Перед началом обработки, никаких существенных различий по уровням глюкозы в крови не смогли обнаружить между бЪ/бЪ группами, только худые контрольные животные имели значительно более низкие уровни глюкозы. В течение 4 недель обработки, уровни глюкозы возрастали у обработанной носителем бЪ/бЪ контрольной группы, указывая на ухудшение диабетической ситуации. Животные, обработанные 8НО ГО ΝΟ: 24, проявляли значительно более низкий уровень глюкозы в крови, чем у бЪ контрольных мышей в конце исследования (р<0,01 у группы 8НО ГО ΝΟ: 24; 2-^-ΑΝΟνΑ-ΚΜ, апостериорный тест Даннетта; фиг. 11, среднее значение ± 8ЕМ).

В соответствии с глюкозой в крови, в начале исследования, никаких существенных различий по уровням НШс не смогли обнаружить между бЪ/бЪ группами, только контрольные худые животные имели существенно более низкие уровни. В течение 4 недель обработки, НШс возрастал у обработанной носителем бЪ/бЪ контрольной группы, в соответствии с возрастающими уровнями глюкозы в крови. Животные, обработанные высокой дозой 8НО ГО ΝΟ: 24, проявляли значительно более низкий уровень ПЪМс, чем бЪ контрольные мыши в конце исследования (р<0,001, 2-^-ΑΝΟνΑ-ΚΜ, апостериорный тест Даннетта; фиг. 12, среднее значение ± 8ЕМ).

- 48 030023

Таблица 10. Последовательности

ЗЕО ΙΒ	последовательность
1	Н-С-Е-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-<2-М-Е-Е-Е-А-У-К-Ь-Е-1Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
2	Н-А-Е-С-Т-Е-Т-3-Р-У-3-3-¥-Ь-Е-С-0-А-А-К-Е-1-АИ-Ь-У-К-С-Н-ЫН2
3	Η-3-0-3-Τ-Ε-Τ-3-Ρ-Υ-3-Κ-Υ-Ε-Ρ-3-Ρ-Ρ-Α-0-Ρ-ν-0И-Ь-Μ-Ν-Τ-ΟΗ
4	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2
5	Н-А1Ь-0-С-Т-Е-Т-3-Р-Ь-3-К-0-К(х53)-Е-З-Н-Н-А0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
6	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-НН-А-0-Р-Е-1-Е-М-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3К(γΕ-χ53)-ΝΗ2
7	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(САВА-Х53)-Е-3К-А-А-О-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
8	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70)-В-5-КН-А-0-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
9	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ75)-Е-5-КА-А-О-В-Е-1-Е-М-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
10	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Ό-3-ΗН-А-0-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ(н-Пропил)
11	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70)-Е-3А1Ь-А-А-0-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2
12	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-3А1Ь-А-А-А1Ь-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-РΡ-3-ΝΗ2
13	Н-А1Ь-0-С-Т-Е-Т-3-В-Ь-3-К-0-К(γΕ-χ53)-Ε-3-ΑίΒА-А-О-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
14	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-3А1Ь-А-А-0-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2
15	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-3А1Ь-А-А-0-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2
16	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-Е-ЕА-А-О-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
17	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-Е-ЕА-А-К-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
18	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-Е-ЕА-А-А1Ь-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
19	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-Е-ЕА-А-К-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
20	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-ЕА-А-0-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
21	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-ЕА-А-О-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
22	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-В-Е-КА-А-О-В-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

- 49 030023

Н-аЗег-О-е-Т-Г-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-Е-КК-А-К-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-е-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-З-К-АА-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70)-Е-5-КΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70)-Е-5-КА-А-<2-Ъ-Е-1-Е-1лГ-Ъ-К-А-е-е-Р-5-5-е-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КА-А-0-Е-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КА-А-<2-Ъ-Е-1-Е-1лГ-Ъ-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΚΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-АгЬ-О-е-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-Κ-ΑА-0-Р-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(х53)-Е-З-К-А-А0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (х53) -Е-З-К-А-А0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-0-и-'г-р-'г-3-и-Ъ-3-К-0-К(уш-х53)-и-ь-0А-А-О-Р-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К (γΕ-χ53) -Е-5-<2Α-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Е-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-3-<2-АА-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-а5ег-(2-С-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-(2-К (γΕ-χ53) -Е-5-<2А-А-0-Е-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Е-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-3-<2-АА-0-Е-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -ϋ-3-<2Α-Α-Ο-Ό-Ε-Ι-Ε-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Е-3-<2Α-Α-Ο-Ό-Ε-Ι-Ε-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Е-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Е-З-ф-АА-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (х53) -Е-3-<2-А-А0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Е-3-К-<2-К (х53) -Е-3-<2-А-А0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-З-НΑ-Α-Ο-Ό-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Е-З-НА-А-О-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-З-НА-А-А1Ь-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-З-НА-А-0-Е-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-З-НА-А-О-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

- 50 030023

Н-а5ег-<2-С-Т-Г-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-γΕ-χ53) -Е-3К-А-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-аЗег-0-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-0-К(САВА-Х53)-Е-3Η-Α-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-γΕ-χ70)-Е-3Η-Α-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(САВА-Х70)-Е-3Н-А-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(βΑ-βΑ-χ70)-Е-3Н-А-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ74)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(САВА-Х74)-Е-3Н-А-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-хбО)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(САВА-хбО)-Е-3Н-А-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ76)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ77)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ79)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ80)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ81)-Е-З-ВА-А-О-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

64

70

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ82)-Е-З-ВΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-а5ег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-5-К-<2-К (х53) -Е-З-В-А-А0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΒВ-А-А1Ь-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-ВВ-А-0-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-а5ег-(2-С-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-(2-К (х53) -Е-З-В-В-А0-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-ВА-А-0-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-Огп(γΕ-χ53)-Е-3Β-Β-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

- 51 030023

72	Н-аЗег-О-С-Т-Г-Т-З-О-Ъ-З-К-О-ОаЬ(γΕ-χ53)-Е-3н-н-А-о-о-Е-1-Е-и-ъ-к-А-е-е-р-з-з-е-А-р-р-р-зΝΗ2
73	Н-аЗег-Н-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-НΗ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
74	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΗΗ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
75	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-РН-А-А1Ь-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
76	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(х53)-Е-З-Н-Н-АА1Ь-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
77	Н-А1Ъ-<2-е-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-З-К-КА-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-е-е-Р-3-3-е-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
78	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(ΥΕ-Χ53)-ϋ-3-ΗН-А-О-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А1Ь-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
79	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-НК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А1Ъ-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
80	Н-аЗег-О-е-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΡН-А-0-О-Е-1-Е-7?-Ъ-К-О-С—С—Р-З-З-С—А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
81	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(х53)-ϋ-3-Η-Η-Α0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-О-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
82	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-Нн-А-о-о-Е-1-Е-и-ь-к-Е-е-е-р-з-з-е-н-р-р-р-зΝΗ2
83	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(х53)-Е-З-Н-Н-А0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Е-С-С-Р-3-3-С-Н-Р-Р-Р-3-ЫН2
84	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΗΗ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-К-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
85	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-НΗ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ъ-К-К-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
86	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К (γΕ-χ53) -ϋ-3-<2А-А-0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-Т-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
87	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-Ε-ΗН-А-К-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
88	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-К-НН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
89	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ60)-ϋ-3-ΗН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
90	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ69)-ϋ-3-ΗК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
91	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К(уЕ-х72) -ϋ-3-ΡК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
92	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΗН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-Т-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
93	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΗК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-А-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
94	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΗК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-аА1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2
95	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-НК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-А-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

- 52 030023

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -Е-5-КК-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-Т-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ(пирролидин)

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НР-А-0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ(бензил)

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Ό-3-ΡН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ(трет-бутил)

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НК-А-0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-е-е-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5N(диэтил)

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -ϋ-3-ΚН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3N(морфолин)

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ(СН2-СЕЗ)

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ[(СН2-СН2-О)4-СН2-СН2-СООН]

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ[(СН2-СН2-О)24-СН2-СН2-СООН]

Н-аЗег-ф-6-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К (γΕ-χ53) -В-З-НН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ[(СН2)15-СНЗ]

Н-аЗег-ф-е-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΗН-А-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ[(СН2)12-ОН]

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-З-НН-А-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ[(СН2)14-СНЗ]

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-З-НН-А-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ[(СН2)17-СНЗ]

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-З-НН-А-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ[(СН2)13-СНЗ]

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-Е-З-НН-А-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-КΝΗ2

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-ф-К(х53)-Е-З-И-И-Аф-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-К-ЫН2

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-Е-З-НН-А-ф-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-КΝΗ2

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К(х53)-Еф-В-Е-Т-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р3-Н-Н-АΚ-ΝΗ2

Н-АФЬ-ф-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-З-Н-НА-ф-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-Е-З-НН-А-ф-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-АФЬ-ф-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-Е-З-Н-НА-ф-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53) Н-А-АФЬ-В-Е-Ф-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-З-З-С-АΝΗ2

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-ф-К(х53)-ЕАФЬ-В-Е-Ф-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-в-з-нР-Р-Р-33-Н-Н-АΡ-3-ΝΗ2

- 53 030023

Н-аЗег-О-С-Т-Г-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КН-А-А1Ь-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Е-5-КА-А-А1Ь-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (х53) -Е-З-Н-А-АА1Ь-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-Ы-С-С-Р-3-3-6-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Ό-5-<2Α-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-Н-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Ό-5-<2Α-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-Н-А-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -Ό-3-ΗΗ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-Н-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КК-А-<2-Р-Е-1-Е-И-Ъ-К-К-аА1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КΗ-Α-Ο-Β-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-Н-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Ό-3-ΗΗ-Α-Ο-Ο-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-З-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-5-КΗ-Α-Ο-Ο-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-З-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-В-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Е-3А1Ъ-А-А-<2-Р-Е-1-Е-№-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(САВА-Х70)-Е-3А1Ъ-А-А-<2-Р-Е-1-Е-№-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2

Н-А1Ь-0-С-Т-Е-Т-3-В-Ъ-3-К-0-К(γΕ-χ53)-Е-З-АФЬА-А-О-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-А1Ь-0-С-Т-Е-Т-3-В-Ъ-3-К-0-К(γΕ-χ70)-Ό-Ε-Κ-ΑА-К-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-аА1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (χ52) -Е-З-К-А-А<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (х52) -Е-З-К-А-А<2-Е-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (х52) -Е-З-К-А-А<2-Р-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-аЗег-Н-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Ό-3-ΚΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-Н-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Ό-3-ΚА-А-0-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-аА1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ76) -Ό-3-ΚΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-γΕ-χ53) -Ό-3Κ-Α-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ъ-З-К-О-К(Φοοφοί)-Ό-3-ΚΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ95) -Ό-3-ΚΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-Ι-Ε-И-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Ό-3-ΚА-А-<2-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-аА1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р3-ΝΗ2

- 54 030023

Н-аЗег-ф-ф-Т-Е-Т-З-Р-Ь-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-Р-З-КА-А1Ь-ф-О-Г-1-Е-И-Ъ-К-А-е-е-Р-3-3-ф-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-5-КА-5-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-5-КА-Ь-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-5-КА-А-Ф-О-Е-1-Е-И-К-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-А1Ь-ф-С-Т-Е-Т-3-Р-Ъ-3-К-ф-К(γΕ-χ70)-Р-З-К-АА-ф-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-аА1а-е-Р-3-3-ф-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ь-ф-е-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-ф-К(γΕ-χ76)-Р-З-К-АА-ф-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-аА1а-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ53)-Ε-5-ЬА-А-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ53)-В-Е-фА-А-К-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-А1Ь-ф-С-Т-Е-Т-3-Р-Ъ-3-К-ф-К(γΕ-χ70)-Р-Е-ф-РА-К-Е-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-е-е-Р-3-3-е-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-А1Ь-ф-е-Т-Е-Т-3-Р-Ъ-3-К-ф-К(γΕ-χ70)-Р-Е-ф-АА-К-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-аА1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ь-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ70)-Ε-5-φ-ΑА-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5-ЫН2

Н-А1Ь-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ53)-Β-5-φ-ΑА-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5-ЫН2 Н-А1Ь-ф-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ70)-Β-5-φ-ΑА-ф-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5-ЫН2

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-ф-К(γΕ-χ70)-Ό-3-φΑ-Α-φ-ϋ-Ε-Ι-Ε-К-Ъ-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-АгЬ-ф-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-ф-К(γΕ-χ70)-Р-З-ф-АА-ф-Р-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-аА1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-АгЬ-ф-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-ф-К(γΕ-χ76)-Р-З-ф-АА-ф-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-аА1а-С-Р-3-3-(3-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-Р-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ61)-Е-5-РА-А-ф-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-Р-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ70)-В-5-РН-А-ф-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-А-аА1а-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р5-ΝΗ2

Н-А1Ь-ф-С-Т-Е-Т-5-Р-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ70)-В-5-Р-РА-ф-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5-ЫН2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-Р-Ь-5-К-ф-К(νΕ-χ70)-В-5-РН-А-ф-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-Р-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ70)-Р-5-КА-А-ф-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-А1Ь-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-аЗег-ф-С—Т-Е-Т-З-Р-Р-З-К-ф-К(γΕ-χ53)-Е-З-РН-А-ф-Р-Е-1-Е-И-Ь-К-Е-С-С-Р-5-5-С-К-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-аЗег-ф-С-Т-Е-Т-5-Б-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ70)-Β-5-φА-А-ф-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-Т-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-В-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ59)-В-5-РН-А-ф-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-а5ег-ф-С-Т-Е-Т-5-В-Ь-5-К-ф-К(γΕ-χ61)-В-5-РН-А-ф-В-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

- 55 030023

169	Н-аЗег-О-е-Т-Г-Т-З-О-Ъ-З-Κ-Ο-Κ(γΕ-χ64)-ϋ-3-ΗН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
170	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-Р-Ъ-З-К-О-К(γΕ-χ65)-ϋ-3-ΗН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
171	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ73)-ϋ-3-ΗН-А-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
172	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-НИ-А-0-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-И-С-С-Р-3-3-С-Е-Р-Р-Р-3ΝΗ2
173	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-ϋ-3-ΚΑ-Α-Ω-ϋ-Ε-Ι-Ε-ΐΛί-Ъ-К-З-е-е-Р-З-З-е-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
174	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -ϋ-Ε-<2-ΚА-К-Е-Е-1-Е-И-Ъ-К-3-е-е-Р-3-3-е-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
175	Н-А1Ь-0-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-0-К(γΕ-χ70)-ϋ-Ε-α-ΗА-К-О-Е-1-Е-И-Ь-К-3-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
176	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -ϋ-Ε-<2-ΚА-К-Е-Е-1-Е-И-Ь-К-3-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
177	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-КΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ[(СН2-СН2-О)24-СН2-СН2-СООН]
178	Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-КΑ-Α-Ο-ϋ-Ε-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ[(СН2-СН2-О)4-СН2-СН2-СООН]
179	Н-3-Ме0-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-0-К(γΕ-χ53)-Е-З-Н-НА-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
180	Н-3-Ме0-е-Т-Е-Т-3-О-Ъ-3-К-0-К(γΕ-χ53)-Е-З-Н-НА-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
181	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ53) -ϋ-3-Η-ΗА-0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
182	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-М-О-3-К-К-А-<2-О-Е1-Е-и-ъ-к-ы-е-е-р-з-з-е-А-р-р-р-з-ын2
183	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К-О-3-К-К-А-<2-ОЕ-1-Е-И-Ь-К-Ы-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
184	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-М-Е-3-К-К-А-<2-ОЕ-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
185	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-М-О-3-К-К-А-<2-ОЕ-1-Е-И-Ъ-К-Р-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
186	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-М-О-3-К-К-А-<2-ОЕ-1-Е-И-Ь-К-К-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
187	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-М-О-3-К-К-А-<2-ОЕ-1-Е-И-Ь-К-А1Ь-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
188	Н-а5ег-а-С-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-(2-М-О-5-К-К-А-(2-ОЕ-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
189	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-М-Е-3-К-А-А-<2-ОЕ-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
190	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-М-Е-3-К-К-А-А1ЪО-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
191	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-те-Е-3-<2-А-А-<2О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
192	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-те-О-3-К-А-А-<2О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
193	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-те-О-3-<2-А-А-<2О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
194	Н-аЗег-(2-С-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-(2-К (Ас) -Е-З-Н-Н-А0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
195	Н-А-Е-С-Т-Е-Т-З-О-У-З-З-У-Ь-Е-С-О-А-А-К(γΕх53)-Ε-1-А-И-Ь-У-К-С-К-С-ОН
196	Н-аЗег-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -ϋ-3-ΚН-А-А1Ь-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2
197	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-5-К-<2-К (γΕ-χ70) -ϋ-Ε-<2-ΚА-К-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2
198	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-5-К-<2-К (γΕ-χ70) -ϋ-3-Η-ΗА-0-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

- 56 030023

Н-А1Ъ-<2-е-Т-Г-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-χ70) -В-Е-<2-РА-К-О-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-с1А1а-е-Р-5-5-е-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-е-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-χ70) -В-Е-<2-КА-К-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-с1А1а-е-Р-5-5-е-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-А1Ь-0-е-Т-Е-Т-3-Р-Ъ-3-К-0-К (γΕ-χ76) -В-Е-<2-АА-К-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-с1А1а-е-Р-5-5-е-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-А1Ь-0-е-Т-Е-Т-3-Р-Ъ-3-К-0-К(γΕ-χ76)-Е-З-Н-АА-о-р-Е-1-Е-и-ъ-к-А-с-е-р-з-з-е-А-р-р-р-з-ын2

Н-А1Ь-0-С-Т-Е-Т-3-Р-Ъ-3-К-0-К(γΕ-χ76)-Е-З-Н-АА-<2-ъ-Е-1-Е-и-ъ-к-А-е-е-р-з-з-е-А-р-р-р-5-ын2 Н-А1Ъ-<2-е-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-χ76) -Е-З-К-АА-<2-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-с1А1а-е-Р-5-5-е-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Е-З-Н-НА-<2-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-с1А1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -В-Е-<2-КА-К-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-3-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-γΕ-χ53) -В-ЕО-Н-А-К-Е-Е-1-Е-И-Ь-К-З-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-З-Н-С-Т-Е-Т-З-О-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53)-Е-З-Н-Н-А0-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -В-К-Н-НА-<2-О-Е-1-Е-И-Ь-К-А-с1А1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -В-К-Н-НА-<2-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-с1А1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-е-Т-Е-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-χ70) -Р-К-К-АА-0-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-с1А1а-е-Р-3-3-е-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-5-Р-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-χ76) -В-К-К-АА-<2-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-с1А1а-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-Р-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Р-Е-Е-АА-К-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-В-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -В-Е-Е-АА-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-В-Ь-3-К-<2-К (γΕ-χ70) -Е-Е-Е-АА-Н-Ъ-Е-1-Е-И-Ъ-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2 Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-5-В-Ь-5-К-<2-К (γΕ-χ70) -В-Е-Е-АА-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-А1Ъ-Н-С-Т-Е-Т-5-В-Ь-5-К-<2-К (γΕ-χ70) А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-:

Е-Е-Е-АΡ-3-ΝΗ2

В-Е-Е-АΡ-3-ΝΗ2

Н-аЗег-Н-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70) А-А-И-Ъ-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-:

ΝΗ2

Н-аЗег-Н-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70) А-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-:

ΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ53) А-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-:

ΝΗ2

Е-Е-ЕР-Р-3В-Е-ЕР-Р-3В-Е-ЕР-Р-3Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Ь-З-К-О-К(γΕ-χ70)-Ό-Ε-ΕА-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

Н-аЗег-О-С-Т-Е-Т-З-В-Е-З-Κ-γ-Κ(γΕ-χ7 0)А-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р

ΝΗ2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-5-В-Ь-5-К-<2-Ь-В-Е-Е-А-А

1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-5-В-Ь-5-К-<2-Ъ-Е-Е-Е-А-А

1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-3-3-С-А-Р-Р-Р-3-ЫН2

- 57 030023

226	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Г-Т-5-О-Ъ-5-К-<2-К (γΕ-γΕ-χ53) -ϋ-ΕЕ-А-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-5-5-С-А-Р-Р-Р-5ΝΗ2
227	Н-А1Ъ-Н-С-Т-Е-Т-5-О-Ь-5-К-<2-К (γΕ-γΕ-χ53) -ϋ-ΕЕ-А-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
228	Н-А1Ъ-<2-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-γΕ-χ53) -Е-ЕЕ-А-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2
229	Н-А1Ъ-Н-С-Т-Е-Т-3-О-Ь-3-К-<2-К (γΕ-γΕ-χ53) -Е-ЕЕ-А-А-Н-Ь-Е-1-Е-И-Ь-К-А-С-С-Р-З-З-С-А-Р-Р-Р-ЗΝΗ2

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ЗапоТг

<120> Производные эксендина-4 как двойные агонисты ОЬР1/Глюкагона

<130> ϋΕ2012/151ΝΘΡΟΤ

<150> ЕР12306232

<151> 2012-10-09

<150> ЕР13305222

<151> 2013-02-27

<160> 229

<170> РаЕепЕ1п νθΓΒΪοη 3.5

<210> 1

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> НеТобегта вивресЕит

<220>

<221> МОЬ_ПЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 1

Нгв 1

С1у

С1и

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ней 10

Зег

Ьув

С1п

МеЕ

С1и 15

С1и

О1и

А1а

Уа1

Агд 20

Ьеи

РНе

11е

С1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

Авп

С1у

О1у 30

Рго

Зег

С1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 2

<211> 29

<212> БЕЛОК <213> Ното варгепв

<220>

- 58 030023

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (29)..(29)

<223> Агд модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 2

Нпредставляет собой1а О1и О1у ТЬг РЬе ТЬг Зег Азр Уа1 Зег Зег Туг Ьеи О1и

О1у

1	5	10	15
О1п А1а	. А1а Ьуз О1и	11е А1а Тгр Ьеи Уа1	Ьуз О1у Агд
	20	25
<210>	3
<211>	28
<212>	БЕЛОК
<213>	Ното зарФепз
<220>
<221>	МОБ_КЕЗ
<222>	(28)..(28)
<223>	ТЬг модифицирован ОН группой
<400>	3
НФз Зег	О1п О1у ТЬг	РЬе ТЬг Зег Азр Туг	Зег Ьуз Туг Ьеи Азр Зег
1	5	10	15
Агд Агд	А1а О1п Азр	Уа1 О1п Тгр Ьеи Меб	Азп ТЬг
	20	25

<210> 4

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОТ	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Зег
<220> <221>	МОТ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОТ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 4

- 59 030023

НФз 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 5

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту АФЬ

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьуз(гексадеканоил)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 5

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 6

<211> 40

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ <222> (2)..(2)

- 60 030023

<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Бег
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(40)	1..(40)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(40)	1..(40)
<223>	Ьуз	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 6

НФз 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

Ο1η

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

Ьуз

35

40

<210> 7

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОО_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз(4-гексадеканоил-бутирил)

<220>

<221> МОО_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 7

НФз Хаа Ο1η О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз Ο1η Ьуз О1и Бег 1 5 10 15

- 61 030023

Ьуз А1а А1а О1п Азр РНе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег 20 25 30

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег

35
<210>	8
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(2).	. .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Зег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой
<400>	8

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 9

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

- 62 030023

<221> Μ0Ό_ΚΕ3

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи,

Как Ьуз((З)-4-карбокси-4(4-додецилокси-бензоиламино)-бутирил)

<220>

<221> Μ0Ό_ΚΕ3

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 9

Ηΐ3 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 10

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Зег
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ-н-пропильной группой

<400> 10

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

- 63 030023

<210> 11

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	. .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(17)	1..(17)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту Αί6
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 11

Ηΐ3 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Хаа

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 12

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

- 64 030023

<220>

<221> Μ0Ό_ΚΕ3

<222> (17)..(17)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> Μ0Ό_ΚΕ3

<222> (20)..(20)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> Μ0Ό_ΚΕ3

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 12

Ηΐ3 1

Хаа

О1п

О1у ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

Хаа

А1а

Хаа

Ьеи

РИе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 13

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту	АгЬ
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(17)	1..(17)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту	АгЬ
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 13

Нгз Хаа О1п О1у ТИг РИе ТИг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз О1и Зег

- 65 030023

1 5 10 15

Хаа А1а А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 14

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Бег
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(17)	1..(17)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 14

Ηΐ3

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Бег

1

5

10

15

Хаа

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 15

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 66 030023

<220>
<221>	МОБ_	_БББ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_БББ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_БББ
<222>	(17)	1..(17)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту Αί6
<220>
<221>	МОБ_	_БББ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 15

Ηΐ3 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

О1и 15

Бег

Хаа

А1а

О1п 20

Беи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 16

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221> <222> <223>	МОБ_БББ
(2). Хаа	. .(2) представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_БББ
<222>	(14)	..(14)
<223>	Буз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_БББ
<222>	(39)	..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	16

- 67 030023

Нбз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

1

5

10

15

О1и

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 17

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 17

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

О1и

А1а

Ьуз 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 18

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ <222> (2)..(2)

- 68 030023

<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Бег
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(20)	1..(20)
<223>	Хаа	представляет собой	аминокислоту АФЬ
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 18

НФз 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

О1и 15

О1и

А1а

Хаа 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 19

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Бег
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 19

НФз Хаа Ο1η О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз Ο1η Ьуз О1и О1и 1 5 10 15

- 69 030023

О1и А1а А1а Ьуз Ьеи РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег

35
<210>	20
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221> <222> <223>	МОВ_ЕЕБ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой Ь-Бег
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	20

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

О1и

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 21

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Бег

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

- 70 030023

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 21

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

О1и

А1а

О1п 20

Ьеи

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 22

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Зег
<220> <221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 22

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 23

- 71 030023

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 23

ΗΪ8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

О1и 15

О1и

Ьуз

А1а

Ьуз 20

Беи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 24

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Бег
<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Буз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

- 72 030023

<400> 24

Нгз 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 25

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 25

Нгз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 26

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

- 73 030023

<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ό-Зег
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 26

Нгз 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 27

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ό-Зег
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 27

Нгз Хаа О1п О1у ТИг РИе ТИг Зег Азр Ьеи	Зег Ьуз О1п Ьуз О1и Зег
1	5	10	15

Ьуз А1а А1а О1п Ьеи РИе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег
20	25	30

- 74 030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 28

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	моь_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Бег
<220> <221>	моь_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	моь_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 28

ΗΪ8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Ьуз

А1а

О1п 20

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 29

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

- 75 030023

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 29

ΗΪ8

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Бег

1

5

10

15

Ьуз

А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 30

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Бег
<220> <221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 30

Нтз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 31

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

- 76 030023

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту АбЬ
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 31

Нбз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

Зег

1

5

10

15

Ьуз

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 32

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

Как Ьуз(гексадеканоил)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 32

Нбз Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз О1и Зег

- 77 030023

1 5 10 15

Ьуз А1а А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 33

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 33

Η18

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи

Бег

Буз

О1п

Буз

О1и

Бег

1

5

10

15

Буз

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Беи

Буз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 34

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

- 78 030023

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 34

Ηίδ 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

Азр 15

О1и

Ο1η

А1а

Ο1η 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 35

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Бег
<220> <221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 35

Ηί.5 1	Хаа	Ο1η	О1у	ТЬг 5	РЬе	ТЬг	Бег
Ο1η	А1а	А1а	Ο1η 20	Азр	РЬе	11е	О1и
Бег	О1у	А1а 35	Рго	Рго	Рго	Бег

Азр	Ьеи 10	Бег	Ьуз	Ο1η Ьуз	О1и 15	Бег
Тгр	Ьеи	Ьуз	А1а	О1у	О1у	Рго	Бег
25					30

- 79 030023

<210>	36
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_ЕЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту АФЬ
<220>
<221>	МОЬ_	_ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_ЕЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	36

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 37

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕ.Б

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_ЕЕБ

- 80 030023

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 37

Ηί.5 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

О1п

А1а

О1п

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 38

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 38

Ηί.5 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

О1п

А1а

О1п 20

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 39

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 81 030023

<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Зег
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 39

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 40

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 40

Н1з Хаа О1п О1у ТИг РИе ТИг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз О1и Зег 1 5 10 15

- 82 030023

О1п А1а А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег

35
<210>	41
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	41

ΗΪ8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 42

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Бег

<220>

<221> моЬ_КЕБ

- 83 030023

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 42

Ηί.5 1

Хаа

О1п

О1у ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

О1п

А1а

О1п

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 43

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 43

Ηί.5 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 44

- 84 030023

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЦ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> МОО_КЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьув функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьув((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> МОЕ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 44

Няв 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 45

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Зег
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьув	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьув((З)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2	группой

- 85 030023

<400> 45

Нбз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 46

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЗ	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Зег
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(20)	1..(20)
<223>	Хаа	представляет собой	аминокислоту АбЬ
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2	группой

<400> 46

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

Хаа 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 47

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

- 86 030023

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Бег
<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 47

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 48

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Буз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 48

Ηΐ8 Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз О1п Ьуз О1и Бег 1 5 10 15

- 87 030023

Агд А1а А1а О1п Ьеи РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 49

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоилбутириламино)-бутирил

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 49

Ηί8

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 50

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

- 88 030023

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз(4-гексадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> МОЬ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 50

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 51

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОЬ_	_ЕЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Бег
<220> <221>	МОЬ_	_ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОЬ_	_ЕЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2	группой

<400> 51

НФз 1	Хаа	О1п	О1у	ТЬг 5	РЬе	ТЬг
Агд	А1а	А1а	О1п 20	Азр	РЬе	11е
Бег	О1у	А1а 35	Рго	Рго	Рго	Бег

Бег	Азр	Ьеи 10	Бег	Ьуз	О1п Ьуз	О1и 15	Бег
О1и	Тгр	Ьеи	Ьуз	А1а	О1у	О1у	Рго	Бег
	25					30

- 89 030023

<210> 52

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-((Б)-4-карбокси-4октадеканоиламино)-бутирил

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 52

Ηί.8 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

Ο1η 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 53

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз(4-октадеканоиламино-бутирил)

<220>

- 90 030023

<221> Μ:::..':-/'/·:

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 53

Ηϊδ Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз О1и Зег 1 5 10 15

Агд А1а А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег 20 25 30

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег

35
<210>	54
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221> <222> <223>	Μ0^_ΚЕЗ	Ь-Зег
(2). Хаа	• .(2) представляет собой
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз(3-(3-октадеканоиламино-пропиониламино)-пропионил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой
<400>	54

Ηίδ 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 55

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 91 030023

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> Μ:::..':-:·;;

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> Μ:::..':-:·;;

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз((З)-4-карбокси-4-((Ь)-октадец-9-еноиламино)-бутирил)

<220>

<221> Μ:::..':-:·;;

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 55

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 56

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> Μ:::..':-:·;;

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> Μ:::..':-:·;;

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз(4-((Ь)-октадец-9-еноиламино)-бутирил)

<220>

<221> Μ:::..':-:·;;

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 56

- 92 030023

Агд А1а А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 57

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Бег

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как

Ьуз((Б)-4-карбокси-4-(3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12

-триметил-тридецил)-хроман-6-илоксикарбонил]-пропиониламино]бутирил)

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 57

Ηί.8

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 58

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Бег

- 93 030023

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьув функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как

Ьув(4-(3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)-хроман-6-илоксикарбонил]-пропиониламино)-бутирил)

<220>

<221> ΜΟ/ΛΛ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 58

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 59

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьув	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьув(З)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 59

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п Ьув

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

- 94 030023

35

<210> 60

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Буз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Буз((Б)-4-карбокси-4-докозаноиламино-бутирил)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 60

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 61

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Буз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как

Буз((Б)-4-карбокси-4-((Б)-нонадец-10-еноиламино)-бутирил)

<220>

- 95 030023

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег представляет собой ΝΗ2 группу

<400> 61

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 62

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз((З)-4-карбокси-4-(4-децилокси-бензоиламино)-бутирил)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 62

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 63

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 96 030023

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

Ьуз((Б)-4-карбокси-4-[(4'-октилокси-бифенил-4-карбонил)-амино]бутирил

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 63

Ηί.8 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

Ο1η 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 64

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-(12-фенил-додеканоиламино)-бутирил)

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 64

Ηί.8 Хаа Ο1η О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз Ο1η Ьуз О1и Бег 1 5 10 15

- 97 030023

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 65

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Зег
<220> <221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2	группой

<400> 65

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 66

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОМММЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Зег

- 98 030023

<220>

<221> АСУЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> ЗЗЗЗЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 66

Нгз

Хаа

О1п

О1у

ТИг

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 67

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(20)	1..(20)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту АгЬ
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 67

Нгз Хаа О1п О1у ТИг РИе ТИг Зег Азр Ьеи	Зег Ьуз О1п Ьуз Азр Зег
1	5	10	15

Агд Агд А1а Хаа Азр РИе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег
20	25	30

- 99 030023

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 68

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Зег
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 68

Ηίδ

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 69

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> Μ:::..'//'/·:

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> Μ:::..'//'/·:

<222> (14)..(14)

- 100 030023

Как Ьуз(гексадеканоил)

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 69

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 70

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 70

Ηί.8

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 71

<211> 39

<212> БЕЛОК

- 101 030023

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту огп

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> огп функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как огп(Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 71

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Хаа

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 72

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Хаа представляет собой альфа,гамма-диаминомасляную (БаЬ) аминокислоту

<220>

<221> моО_КЕБ

- 102 030023

<222> (14)..(14)

<223> БаЬ функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как БаЬ(Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 72

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Хаа

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 73

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 73

Η18 1

Хаа

Η18

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 74

- 103 030023

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

<400> 74

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 75

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221> <222> <223>	МОВ_ЕЕБ
(2) Хаа	• .(2)
представляет собой	Ό-Бег
<220>
<221>	МОБ	_ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-	4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МББ	ЕЕБ
<222>	(20)	1..(20)
<223>	Хаа	представляет собой	аминокислоту АФЬ

- 104 030023

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 75

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

О1и 15

Зег

Агд

А1а

Хаа 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 76

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьув функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьув(гексадеканоил)

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (20)..(20)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 76

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

О1и 15

Зег

Агд

А1а

Хаа 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

- 105 030023

<210>	77
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОМ	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту АФЬ
<220>
<221>	МОМ	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	77

Лз 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

Ο1η 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 78

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(2)	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Бег
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-	4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(28)	1 ..(28)
<223>	Хаа	представляет собой	аминокислоту АФЬ

- 106 030023

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 78

Нбз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Хаа

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 79

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОМ	_ЕЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220>
<221>	МОМ	_ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОМ	_ЕЕЗ
<222>	(28)	1 ..(28)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту АбЬ
<220>
<221>	МОМ	_ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 79

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Хаа

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

- 107 030023

<210> 80

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	333	_ЕЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Зег
<220> <221>	333	_ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	333	_ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 80

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азр

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 81

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

- 108 030023

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 81

Ηίδ 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азр

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 82

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 82

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

О1и

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

Агд 35

Рго

Зег

<210> 83

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 109 030023

<220>

<221> Μ:::..':-:-::·':

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> Μ:::..':-:-::·':

<222> (14)..(14)

<220>

<221> Μ:::..':-:-::·':

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 83

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

О1и

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

Агд 35

Рго

Зег

<210> 84

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Зег
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2	группой

<400> 84

Н1з Хаа О1п О1у ТИг РИе ТИг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз Азр Зег 1 5 10 15

Агд Агд А1а О1п Азр РИе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Ьуз О1у О1у Рго Зег

- 110 030023

20

25

30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег

35
<210>	85
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ό-Бег
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	85

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 86

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (14)..(14)

- 111 030023

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 86

1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

ТЬг

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 87

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 87

Лз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

Агд

А1а

Ьуз 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 88 <211> 39

- 112 030023

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

<400> 88

НФз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Ьуз

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 89

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

Ьуз((Б)-4-карбокси-4-(3-[(Е)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4Е,8Е)-4,8,12

-триметил-тридецил)-хроман-6-илоксикарбонил]-пропиониламино)бутирил)

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

- 113 030023

<400> 89

Н1в

Хаа

О1п

О1у

ТНг

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьув

Авп

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 90

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьув функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьув((З)-4-карбокси-4-тетрадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 90

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

Авп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 91

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 114 030023

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

Ьуз((Б)-4-(11-бензилоксикарбонил-ундеканоиламино)-4-карбоксибутирил)

<220>

<221> МОВ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 91

Шз 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

Ο1η 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 92

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	БОБ	_ЕЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Бег
<220> <221>	БББ	_ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	БББ	_ЕЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 92

Шз Хаа Ο1η О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз Ο1η Ьуз Азр Бег 1 5 10 15

Агд Агд А1а Ο1η Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Азп ТЬг О1у Рго Бег

- 115 030023

20

25

30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег

35
<210>	93
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Буз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	93

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

Азп

А1а

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 94

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

- 116 030023

<220>

<221> МОМММЗ

<222> (29)..(29)

<223> Хаа представляет собой Ь-А1а

<220>

<221> МОМММЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 94

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

Хаа

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 95

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 95

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

- 117 030023

35
<210>	96
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221> <222> <223>	МОВ_ЕЕЗ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой Ό-Зег
<220>
<221>	МОВ_	_ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	533	ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	96

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

ТНг

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 97

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

- 118 030023

<221> моЬ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 97

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 98

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> моЬ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ-пирролидиновой группой

<400> 98

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 99

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 119 030023

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ-бензильной группой

<400> 99

Ηίδ 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 100

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ-трет-бутильной группой

<400> 100

Ηί.8 Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз Азр Зег 1 5 10 15

- 120 030023

Агд Агд А1а О1п Азр РИе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Азп О1у О1у Рго Зег 20 25 30

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег

35
<210>	101
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогрупп боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ν-диэтильной группой

<400> 101

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 102

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221>

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Зег

<220>

- 121 030023

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ν-морфолиновой группой

<400> 102

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 103

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Буз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ-ΟΗ2-ΟΕ3 группой

<400> 103

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

- 122 030023

<210> 104

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьув	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьув((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован NΗ-(СΗ2-СΗ2-Ο)4-СΗ2-СΗ2-СΟΟΗ группой

<400> 104

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

Авп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 105

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьув	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьув((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован NΗ-(СΗ2-СΗ2-Ο)24-СΗ2-СΗ2-СΟΟΗ группой

- 123 030023

<400> 105

НФз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 106

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	МОВ_ЕЕ.Б
(2). Хаа	• .(2) представляет собой Ό-Бег
<220>
<221>	:м:б	ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	:м:б	ЕЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ж-(СН2)15-СН3 группой

<400> 106

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 107

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 124

030023

<220> <221> <222> <223>	МОБ_КЕБ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован NΗ-(СΗ2)12-ОΗ группой

<400> 107

Шз

Хаа

Θ1η

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи

Бег

Ьуз

Θ1η

Ьуз

Азр

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

Θ1η

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Беи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 108

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	МОБ_КЕБ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ-(ΟΗ2)14-ΟΗ3 группой

<400> 108

Агд Агд А1а Ο1η Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Азп О1у О1у Рго Бег
20	25	30

- 125

030023

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 109

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	Μ0^_ΚЕЗ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой Б-Зег
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ-(ΟΗ2)17-ΟΗ3 группой

<400> 109

Ηίδ

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Беи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Беи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 110

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> К00УЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> ЗЗЗЗЗЗ

<222> (14)..(14)

- 126 030023

Как Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ-(ΟΗ2)13-ΟΗ3 группой

<400> 110

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 111

<211> 40

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОЬ_	ЕЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ό-Зег
<220> <221>	МОЬ_	ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОЬ_	ЕЕЗ
<222>	(40)	1..(40)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 111

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

Ьуз

35

40

<210> 112 <211> 40

<212> БЕЛОК

- 127 030023

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (40)..(40)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 112

Лз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

Ьуз

35

40

<210> 113

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	113

- 128 030023

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Ьуз

<210> 114

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> моЬ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 114

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Ьуз

<210> 115

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_ЕЕБ <222> (2)..(2)

- 129 030023

<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой
<400>	115

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Беи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 116

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> Л0ЛГез

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> ООАЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Буз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> З1ТЕ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 116

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

- 130 030023

35

<210> 117

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту Αί6

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил-)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 117

Ηΐ3 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 118

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

- 131 030023

<221> МОБ_КЕБ

<222> (20)..(20)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 118

Ηΐ3 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

Хаа 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 119

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (20)..(20)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 119

Нгз Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи	Бег Ьуз О1п Ьуз О1и Бег
1	5	10	15

Агд Агд А1а Хаа Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Азп О1у О1у Рго Бег
20	25	30

- 132 030023

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 120

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОм	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Зег
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(20)	1..(20)
<223>	Хаа	представляет собой	аминокислоту АбЬ
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΉ2	группой

<400> 120

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Беи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

Хаа 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 121

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

- 133 030023

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (20)..(20)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту Αί6

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 121

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

Хаа 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 122

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (14)..(14)

Как Ьуз(гексадеканоил)

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (20)..(20)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту Αί6

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 122

Ηΐ3 Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз О1и Зег 1 5 10 15

- 134 030023

Агд А1а А1а Хаа Ьеи РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Азп О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 123

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 123

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Буз

О1п

Буз

Азр 15

Бег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Беи

Буз

Агд

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 124

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

- 135 030023

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> ΜΟ/ΛΛ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 124

Н1в

Хаа

О1п

О1у

ТНг

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр

Зег

1

5

10

15

О1п

А1а

О1п

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьув

Агд

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 125

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Зег
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьув	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьув((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2	группой

<400> 125

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

Агд

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

- 136 030023

<210> 126

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Зег
<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой Б-А1а
<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 126

Ηίδ

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Беи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Агд

Хаа

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 127

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ЗЗЗЗЗЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> ЗЗЗЗЗ.З

<222> (14)..(14)

- 137 030023

Как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 127

Шз 1

Хаа

Θ1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Θ1η

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

Θ1η 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Агд

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 128

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 128

Шз

Хаа

Θ1η

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

Θ1η

Ьуз

Азр

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

Θ1η

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Бег

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 129

<211> 39

<212> БЕЛОК

- 138 030023

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

Как Буз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 129

ΗΪ8 Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Беи Бег Ьуз О1п Ьуз О1и Бег 1 5 10 15

Агд Агд А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Беи Буз Бег О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег

35
<210>	130
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221> <222> <223>	МОБ_КЕБ
(2) Хаа	• .(2)
представляет собой	Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Буз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси-	4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(17)	1..(17)
<223>	Хаа	представляет собой	аминокислоту АЙЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ

- 139 030023

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

<400> 130

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Хаа

А1а

О1п 20

Беи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 131

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (17)..(17)

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

<400> 131

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Хаа

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 132

<211> 39

- 140 030023

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту	АФЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(17)	1..(17)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту	афь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 132

НФз 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Бег

Хаа

А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 133

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)

<220>

- 141 030023

<221> МОБ_КЬБ

<222> (29)..(29)

<223> Хаа представляет собой Б-А1а

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 133

ΗίΈ 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

Ьуз

А1а

Ьуз 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 134

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (14)..(14)

Ьуз((Б)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутирил)

<220>

<221> МОБ_КЬБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 134

ΗίΈ 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 135

- 142 030023

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> УЕЕЕез

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> УЕЕЗЕЗ

<222> (14)..(14)

Буз((З)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутирил)

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 135

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Беи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

О1и

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 136

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

- 143 030023

<400> 136

Н1з

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Бег

1

5

10

15

Ьуз

А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 137

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 137

Н1з 1

Хаа

Н1з

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 138

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

- 144 030023

<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-Бег
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-А1а
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 138

ΗίΈ 1

Хаа

Шз

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Ьуз

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 139

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Бег
<220> <221>	моь_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз(Б)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220> <221>	моь_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 139

ΗίΈ Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз О1п Ьуз Азр Бег 1 5 10 15

- 145 030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 140

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

Буз((Б)-4-карбокси-4-((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)-бутирил)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 140

Η18

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи

Бег

Буз

О1п

Буз

Азр

Бег

1

5

10

15

Буз

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Беи

Буз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 141

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

- 146 030023

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (14)..(14)

Ьуз(6-[(4,4-дифенил-циклогексилокси)-гидрокси-фосфорилокси]гексаноил)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 141

Ηίδ 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 142

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-Зег
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-икозаноиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 142

Ηίδ 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

- 147 030023

35

<210> 143

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Зег
<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой Б-А1а
<220>
<221>	Μ0β_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 143

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Беи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 144

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ЗЗЗЗЗЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> ЗЗЗЗЗ.З

- 148 030023

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (19)..(19)

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 144

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

Хаа

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 145

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	ЕЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Зег
<220> <221>	МОБ_	ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 145

Шз 1

Хаа

О1п О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

Зег

О1п

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

- 149 030023

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег

35
<210>	146
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(2),	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Зег
<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой
<400>	146

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

Ьеи

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 147

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

<222> (14)..(14)

- 150 030023

<220>

<221> МОМММЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 147

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 148

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	аминокислоту АбЬ
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-А1а
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΉ2	группой

<400> 148

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

- 151 030023

<210> 149

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьув	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьув(З)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой Б-А1а
<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 149

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр 15

Зег

Ьув

А1а

О1п 20

Ьеи

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 150

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

- 152 030023

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 150

Н1з

Хаа

О1п

О1у

ТИг

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Зег

1

5

10

15

Ьеи

А1а

О1п

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 151

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	ЕЕЕ	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Зег
<220> <221>	ЕЕЕ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	ЕЕЕ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2	группой

<400> 151

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

О1п

А1а

Ьуз 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 152

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

- 153 030023

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 152

Няз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п Ьуз

Азр 15

О1и

О1п

Агд

А1а

Ьуз

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 153

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221> <222> <223>	МОВ_ЕЕБ
(2). Хаа	. .(2)
представляет собой	аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-	4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(29)	..(29)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-А1а
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	..(39)

- 154 030023

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 153

Шз 1

Хаа

Θ1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Θ1η

Ьуз

Азр 15

О1и

Θ1η

А1а

Ьуз 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 154

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту АФЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 154

Шз

Хаа

Θ1η

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

Θ1η

Ьуз

О1и

Бег

1

5

10

15

Θ1η

А1а

Θ1η

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 155

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 155 030023

<400> 155

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 156

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 156

О1п А1а А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег

- 156 030023

20

25

30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 157

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 157

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 158

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

- 157 030023

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (29)..(29)

<223> Хаа представляет собой Б-А1а

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 158

Η18 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

О1п

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 159

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз(Б)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой Б-А1а
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 159

Ηΐ8 Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз О1п Ьуз Азр Бег 1 5 10 15

- 158 030023

О1п А1а А1а О1п Ьеи РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а Хаа О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 160

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Бег

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (14)..(14)

Ьуз((Б)-4-карбокси-4-((9Ь,12Ь)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирил)

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 160

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 161

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Бег

<220>

- 159 030023

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (29)..(29)

<223> Хаа представляет собой Б-А1а

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 161

Нгз 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 162

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту АгЬ
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2 группой

<400> 162

Агд Агд А1а О1п Азр РИе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег
20	25	30

- 160 030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 163

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Бег
<220> <221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Буз((Б)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2	группой

<400> 163

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 164

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Ьуз функционализирован по аминогруппе боковой цепи, Как Буз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)

- 161 030023

<220>

<221> МОБ_БЬБ

<222> (28)..(28)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> МОБ_БЬБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 164

ΗίΈ

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

Бег

1

5

10

15

Ьуз

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Хаа

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 165

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	_БЬБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Бег
<220> <221>	МОБ_	_БЬБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	_БЬБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 165

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

О1и

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

Ьуз 35

Рго

Бег

- 162 030023

<210> 166

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Бег
<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 166

НФз

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

Азр

Бег

1

5

10

15

Οίη

А1а

Ο1η

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

ТЬг

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 167

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

Буз((Б)-4-карбокси-4-(3-[3-((2Б,3К,4Б,5К)-5-карбокси-2,3,4,5тетрагидрокси-пентаноиламино-)-пропиониламино]-пропиониламино)бутирил)

<220>

- 163 030023

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 167

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 168

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

Ьуз((З)-4-карбокси-4-((9Ь,12Ь)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирил)

<220>

<221> МОЬ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 168

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 169

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

- 164 030023

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

Ьув((З)-4-карбокси-4-[6-((2З,3К,4З,5К)-5-карбокси-2,3,4,5тетрагидрокси-пентаноиламино)-гексаноиламино)-бутирил)

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 169

Н1в

Хаа

О1п

О1у

ТНг

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр

Зег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьув

Авп

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 170

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьув функционализирован по аминогруппе боковой цепи, как Ьув((З)-4-карбокси-4-((2З,3К,4З,5К)-5-карбокси-2,3,4,5тетрагидрокси-пентаноиламино)-бутирил)

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 170

- 165 030023

НФз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 171

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ь-Бег

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

<222> (14)..(14)

Ьуз((Б)-4-карбокси-4-[11-((2Б,3К,4К,5К)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексилкарбамоил)-ундеканоиламино]-бутирил)

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 171

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 172

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

- 166 030023

<222>	(2)	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Зег
<220>
<221>	МОБ_	ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	172

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Агд

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

О1и 35

Рго

Зег

<210> 173

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 173

Шз Хаа О1п О1у ТНг РНе ТНг Зег Азр Ьеи	Зег Ьуз О1п Ьуз Азр Зег
1	5	10	15

Ьуз А1а А1а О1п Азр РНе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Зег О1у О1у Рго Зег
20	25	30

- 167 030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег

35
<210>	174
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой
<400>	174

Няз 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п Ьуз

Азр 15

О1и

О1п

Агд

А1а

Ьуз

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Бег

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 175

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

- 168 030023

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

<400> 175

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

О1п

Агд

А1а

Ьуз 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Бег

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 176

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2 группой

<400> 176

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

О1п

Агд

А1а

Ьуз 20

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Бег

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 177

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

- 169 030023

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Зег
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОМ	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ЫН-(СН2-СН2-О)24-СН2-СН2-СООН группой

<400> 177

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Ьуз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 178

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Зег
<220> <221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ЫН-(СН2-СН2-О)4-СН2-СН2-СООН группой

<400> 178

Нбз Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз О1и Зег 1 5 10 15

- 170 030023

Ьуз А1а А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег 20 25 30

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 179

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(3).	. .(3)
<223>	О1п	представляет собой	альфа-М-ИеОТп
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	> ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	> ..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 179

Ηί.8 1

Зег

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 180

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ЗЗЗЗЗЗ

<222> (3)..(3)

<223> О1п представляет собой альфа-N-Μе^1п

- 171 030023

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 180

Ηίδ 1

Зег

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 181

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой аминокислоту А1Ь
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 181

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

- 172 030023

<210> 182

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 182

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Μеύ

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

Азп

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 183

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Зег

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 183

Н1з Хаа О1п О1у ТИг РИе ТИг Зег Азр Беи Зег Ьуз О1п Ьуз Азр Зег 1 5 10 15

Агд Агд А1а О1п Азр РИе 11е О1и Тгр Беи Ьуз Азп О1у О1у Рго Зег 20 25 30

- 173

030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 184

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 184

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

меЬ

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 185

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Бег

<220>

<221> моО_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 185

ΗίΈ Хаа О1п О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз О1п меЬ Азр Бег 1 5 10 15

Агд Агд А1а О1п Азр РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз Агд О1у О1у Рго Бег

- 174

030023

20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 186

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 186

Шз

Хаа

Θ1η

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи

Бег

Ьуз

Θ1η

МеЕ

Азр

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

Θ1η

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Беи

Ьуз

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 187

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (28)..(28)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

- 175 030023

<400> 187

НФз

Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Меб

Азр

Бег

1

5

10

15

Агд

А1а

О1п

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Хаа

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 188

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 188

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Меб

Азр 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 189

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

- 176

030023

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 189

ИФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Ьуз

О1п

МеЬ

О1и 15

Бег

Буз

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 190

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (20)..(20)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту А1Ь

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 190

ИФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

МеЬ

О1и 15

Бег

Агд

А1а

Хаа 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 191

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 177 030023

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту Ы1е

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 191

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Хаа

О1и 15

Зег

О1п

А1а

О1п 20

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 192

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Ό-Зег

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту Ы1е

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 192

Н1в 1

Хаа

О1п О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Хаа

Авр 15

Зег

Ьув

А1а

О1п

Авр

РНе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

- 178 030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 193

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (14)..(14)

<223> Хаа представляет собой аминокислоту Ν1θ

<220>

<221> МОБ_ЕЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

<400> 193

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Беи 10

Бег

Ьуз

О1п

Хаа

Азр 15

Бег

О1п

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 194

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(2)	• .(2)
<223>	Хаа	представляет	собой	Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	представляет	собой	альфа-Ν-АсЬуз

- 179 030023

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 194

НФз 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

Ο1η 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 195

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Лираглутид

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (20)..(20)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (30)..(30)

<223> О1у модифицирован ОН группой

<400> 195

Нпредставляет собой1а О1и О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Уа1 Бег Бег Туг Ьеи О1и О1у

1 5 10 15

Ο1η А1а А1а Ьуз О1и 11е А1а Тгр Ьеи Уа1 Агд О1у Агд О1у 20 25 30

<210> 196

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

- 180 030023

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_ЕЕЗ

<222> (20)..(20)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

<221> МОЬ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 196

Ηίδ 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Ьуз

Агд

А1а

Хаа 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 197

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	МОВ_ЕЕЗ
(2), Хаа	• .(2) представляет собой АФЬ
<220>
<221>	МОЬ_	_ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОЬ_	_ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400>

197

Ηίδ Хаа

О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

О1и

1

5

10

15

О1п Агд

А1а

Ьуз

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

- 181 030023

20

25

30

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 198

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	МОВ_ЕЕЗ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой АФЬ
<220>
<221>	МОБ_	ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 198

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Ьеи

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 199

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

- 182 030023

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (29)..(29)

<223> Хаа представляет собой Б-А1а

<220>

<221> ЕЕЕЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован Ш2 группой

<400> 199

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

О1п

Агд

А1а

Ьуз 20

Азр

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 200

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	АхЬ
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-А1а
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован Ш2	группой

<400> 200

Н1з Хаа О1п О1у ТИг РИе ТИг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз Азр О1и 1 5 10 15

- 183 030023

Ο1η Агд А1а Ьуз Ьеи РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а Хаа О1у Рго Зег 20 25 30

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 201

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой АФЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз(З)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой Б-А1а
<220>
<221>	МОБ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 201

НФз 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

Азр 15

О1и

Ο1η

А1а

Ьуз 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 202

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕЗ

- 184 030023

<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой А1Ь
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз(З)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 202

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Зег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 203

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой А1Ь
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз(З)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 203

Ηίε Хаа О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и

Зег

1

5

10

15

Агд А1а А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

- 185 030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 204

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой АФЬ
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз(Б)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой Ь-А1а
<220>
<221>	МОЬ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 204

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 205

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

- 186 030023

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (29)..(29)

<223> Хаа представляет собой Б-А1а

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 205

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 206

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой А1Ь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 206

Ηίδ Хаа О1п

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

О1и

1

5

10

15

О1п Ьуз А1а

Ьуз

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Бег

О1у

Рго

Бег

20

25

30

- 187 030023

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег 35

<210> 207

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

Ьуз((Б)-4-карбокси-4-((Б)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)-бутирил)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 207

Шз

Хаа

Θ1η

О1у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи

Бег

Ьуз

Θ1η

Ьуз

Азр

О1и

1

5

10

15

Θ1η

Агд

А1а

Ьуз

О1и

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

Бег

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

35

<210> 208

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

- 188 030023

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 208

Лз 1

Бег

Лз

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

Бег

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 209

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	АхЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-А1а
<220>
<221>	МОБ_	_КЬБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 209

Лз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Ьуз

Агд

А1а

О1п 20

Азр

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 210 <211> 39

<212> БЕЛОК

- 189 030023

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	АхЬ
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой	Ь-А1а
<220>
<221>	моь_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой

<400> 210

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Ьуз

Агд

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 211

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой А1Ь

<220>

<221> моЬ_КЕБ

<222> (14)..(14)

Как Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)

<220>

<221> моЬ_КЕБ

- 190 030023

<222> (29)..(29)

<223> Хаа представляет собой Б-А1а

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован Ш2 группой

<400> 211

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

Ьуз

Агд

А1а

О1п 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 212

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой А1Ь
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи
	Как	Ьуз(Б)-4-карбокси-4-геникозаноиламино-бутирил
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(29)	1..(29)
<223>	Хаа	представляет собой Б-А1а
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2 группой

<400> 212

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п Ьуз

Азр 15

Ьуз

Агд

А1а

О1п

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

Хаа

О1у

Рго

Бег

20

25

30

Бег

О1у

А1а

Рго

Бег

- 191 030023

35

<210> 213

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	ΜΟ^_ΚЕЗ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой А1Ь
<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьув	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьув((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	ΜΟΌ_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 213

Н1в 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Авр

Ьеи 10

Зег

Ьув

О1п

Ьув

Авр 15

О1и

А1а

Ьув 20

Ьеи

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьув

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 214

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой А1Ь

<220>

<221> ΜΟΌ^Κ-ЕЗ

<222> (14)..(14)

<223> Ьув функционализирован по аминогруппе боковой цепи,

Как Ьув((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)

<220>

- 192 030023

<221> МОМММЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 214

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 215

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	МОВ_ЕЕЗ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой АбЬ
<220>
<221>	МОМ	_ЕЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОМ	_ЕЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΉ2 группой

<400> 215

Нбз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 216

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 193 030023

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой АФЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2 группой

<400> 216

НФз 1

Хаа

Ο1η

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

Ο1η

Ьуз

Азр 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 217

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221> <222> <223>	МОВ_ЕЕБ
(2). Хаа	• .(2) представляет собой АФЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2 группой

<400> 217

НФз Хаа НФз О1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр Ьеи Бег Ьуз Ο1η Ьуз О1и О1и 1 5 10 15

- 194 030023

О1и А1а А1а Агд Ьеи РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Бег 20 25 30

Бег О1у А1а Рго Рго Рго Бег

35
<210>	218
<211>	39
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	АФЬ
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	_КЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован ΝΗ2	группой
<400>	218

НФз 1

Хаа

НФз

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 219

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой Б-Бег

<220>

- 195 030023

<221> МОБ_КЕБ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_КЕБ

<222> (39)..(39)

<223> Бег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 219

ИФз 1

Хаа

ИФз

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 220

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<400> 220

ИФз 1

Хаа

ИФз

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

- 196 030023

<210> 221

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Бег
<220> <221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси	-4-гексадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2	группой

<400> 221

НФз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Бег

Азр

Ьеи 10

Бег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Бег

О1у

А1а 35

Рго

Бег

<210> 222

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>
<221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой Б-Бег
<220>
<221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((Б)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220>
<221>	МОБ_	ЕЕБ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Бег	модифицирован Ш2 группой

- 197 030023

<400> 222

Н1з

Хаа

О1п

О1у

ТИг

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр

О1и

1

5

10

15

О1и

А1а

Агд

Ьеи

РИе

11е

О1и

Тгр

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

Рго

Зег

20

25

30

Зег

О1у

А1а

Рго

Зег

35

<210> 223

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(2).	• .(2)
<223>	Хаа	представляет собой	Б-Зег
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(14)	1 ..(14)
<223>	Ьуз	функционализирован	по аминогруппе боковой цепи,
	Как	Ьуз((З)-4-карбокси	-4-октадеканоиламино-бутирил)
<220> <221>	Μ0Ό_	_КЕЗ
<222>	(39)	1..(39)
<223>	Зег	модифицирован ΝΉ2	группой

<400> 223

Н1з 1

Хаа

О1п

О1у

ТИг 5

РИе

ТИг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РИе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 224

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

- 198 030023

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 224

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьеи

Азр 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 225

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 225

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьеи

О1и 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РНе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 226

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 199

030023

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОВ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

Ьуз((З)-4-карбокси-4-((З)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)-бутирил)

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 226

Ηί.8 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

Азр 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 227

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой АФЬ

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОБ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 227

Ηί.8 Хаа Ηί.8 О1у ТЬг РЬе ТЬг Зег Азр Ьеи Зег Ьуз О1п Ьуз Азр О1и

- 200 030023

1 5 10 15

О1и А1а А1а Агд Ьеи РЬе 11е О1и Тгр Ьеи Ьуз А1а О1у О1у Рго Зег 20 25 30

Зег О1у А1а Рго Рго Рго Зег 35

<210> 228

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (2)..(2)

<223> Хаа представляет собой А1Ь

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 228

Шз 1

Хаа

О1п

О1у

ТЬг 5

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

О1и 15

О1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РЬе

11е

О1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

О1у

О1у 30

Рго

Зег

О1у

А1а 35

Рго

Зег

<210> 229

<211> 39

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Эксендин-4-аналог

<220>

<221> МОЬ_КЕЗ <222> (2)..(2)

- 201 030023

<223> Хаа представляет собой ΑίΗ

<220>

<221> МОЬ_ЕЕЗ

<222> (14)..(14)

<220>

<221> МОЬ_ЕЕЗ

<222> (39)..(39)

<223> Зег модифицирован ΝΗ2 группой

<400> 229

Η13 1

Хаа

Η13

С1у

ТНг 5

РНе

ТНг

Зег

Азр

Ьеи 10

Зег

Ьуз

О1п

Ьуз

С1и 15

С1и

А1а

Агд 20

Ьеи

РНе

11е

С1и

Тгр 25

Ьеи

Ьуз

А1а

С1у

С1у 30

Рго

Зег

С1у

А1а 35

Рго

Зег

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пептидное соединение, имеющее формулу (I)

Ρ¹ - Ζ - Р² (I) ,

где Ζ представляет собой пептидный фрагмент, имеющий формулу (II):

Н15-Х2-ХЗ-С1у-ТЬг-РЬе-ТЬг-Зег-А5р-Ъеи-Зег-Ъу5-С1п-Х14-Х15Х16-Х17-Х18-А1а-Х20-Х21-РЬе-11е-С1и-Тгр-Ъеи-Ъу5-Х28-Х29-С1уРго-Зег-Зег-С1у-Х35-Рго-Рго-Рго-Х39-Х40 (II),

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из δе^, И^ег и АЛ,

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п, Ηΐδ и а-аминофункционализированного О1п, где О1п может быть функционализирован таким образом, что Н α-ΝΗ₂ группы является замещенным (С₁-С₄)алкилом,

Х14 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ьуз, Огп, ИаЬ и Иар, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является замещенной -С(О)-К⁵,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и и Азр,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из δе^, О1и и Ьуз,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, О1и, О1п, Ьеи и Ьуз,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п, Агд, Ьуз и АЛ,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Азр, Ьеи и О1и,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Азп, Агд, Ьуз, АЛ, δе^, О1и, Азр и А1а,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у, А1а, И-А1а и ТЬг,

Х35 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а или О1и,

Х39 представляет δ(3Γ или отсутствует и

Х40 или отсутствует, или представляет Ьуз, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи может быть функционализирована -С(О)-К⁵, и

К⁵ представляет собой липофильный фрагмент, выбранный из ациклической линейной или разветвленной (С₄-С₃₀) насыщенной или ненасыщенной углеводородной группы, и/или циклической насыщенной, ненасыщенной или ароматической группы, где липофильный фрагмент может быть присоединен к -ΝΗ₂ группе боковой цепи посредством линкера, выбранного из (Э-А1а)_х-4, (γ-Ο1υ)ι_-4, (е-АЬх)_1-4 или (ГАМК)_1-4 во всех стереоизомерных формах,

К¹ представляет Ν-концевую группу пептидного соединения и выбран из ΝΗ₂, -^^(^-^)0^^1, -ЖС_гС5)алкил]2, -NΗ[(Сο-С4)алкилен-(Сз-С₈)циклоалкил], т-С(О)-Н, NΗ-С(О)-(С1-С5)алкила, ΝΗС(О)-(С0-С3)алкилен-(С3-С8)циклоалкила, в которых алкил или циклоалкил является незамещенным или

- 202 030023

до 5 раз замещенным -ОН или галогеном, выбранным из Р, С1, Вг и I,

К² представляет С-концевую группу пептидного соединения и выбран из -ОН, -О-(С1-С₂₀)алкила,

-О(С₀-С₈)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкила, -ΝΗ₂, -ИН[(С1-С₃₀)алкил], -Ы[(С1-С₃₀)алкил]₂, ИН[(С₀-С₈)алкилен(С₃-С₈)циклоалкил], -^(С₀-С₈)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил]₂, -NΗ[(СН₂-СН₂-О)1_-4₀-(С1-С4)алкил], -ΝΗ-(Ο₃С₈)гетероциклила или -NΗ-(С₀-С₈)алкиленарила, где арил выбирают из фенила и нафтила, или (С₃С₈)гетероциклила, содержащего 1 Ν-атом, и необязательно два дополнительных гетероатома, выбранных из О, N или §, и где алкил или циклоалкил является незамещенным или до 5 раз замещенным -ОН или галогеном, выбранным из Р, С1, Вг и I,

или его соль,

и где соединение представляет собой двойной агонист рецептора ОЬР-1 и глюкагона.
2. Соединение по п.1, где

Х14 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ьу8, Огп, ЭаЬ и Эар. где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является замещенный -С(О)-К⁵,

Х40 представляет собой Ьу8, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи может быть замещена -С(О)-К⁵,

-С(О)-К⁵ выбирают из

(8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила-,

4-гексадеканоиламинобутирила-,

4-{3-[(К.)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила-,

4-октадеканоиламинобутирила-,

4-((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила-,

6-[(4,4-дифенилциклогексилокси)гидроксифосфорилокси]гексаноила-,

гексадеканоила-,

(8)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-{3-[3-((2§,3К,4§,5К)-5-карбокси-2,3,4,5тетрагидроксипентаноиламино)пропиониламино]пропиониламино}бутирила,

(8)-4-карбокси-4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К.,8Р.)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((92,122)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-[6-((2§,3К,4§,5К)-5-карбокси-2,3,4,5тетрагидроксипентаноиламино)гексаноиламино]бутирила,

(8)-4-карбокси-4-((2§,3К.,4§,5К.)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагидроксипентаноиламино)бутирила,

(8)-4-карбокси-4-тетрадеканоиламинобутирила-,

(8)-4-(11-бензилоксикарбонилундеканоиламино)-4-карбоксибутирила,

(8)-4-карбокси-4-[11-((2§,3К,4К,5К)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексилкарбамоил)ундеканоиламино]

бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-(4-додецилоксибензоиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-геникозаноиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-докозаноиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((2)-нонадец-10-еноиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-(4-децилоксибензоиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-[(4'-октилоксибифенил-4-карбонил)амино]бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-(12-фенилдодеканоиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-икозаноиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((§)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((§)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутириламино)бутирила-,
3-(3-октадеканоиламинопропиониламино)пропионила-,

3-(3-гексадеканоиламинопропиониламино)пропионила-,

3- гексадеканоиламинопропионила-,

(8)-4-карбокси-4-[(К)-4-((3К,5§,7К,8К,9К,10§,12§,13К,14К,17К)-3,7,12-тригидрокси-8,10,13триметилгексадекагидроциклопента[а]фенантрен-17-ил)пентаноиламино]бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-[(К)-4-((3К,5К,8К,9§,10§,13К,14§,17К)-3-гидрокси-10,13диметилгексадекагидроциклопента[а]фенантрен-17-ил)пентаноиламино]бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((9§,10К.)-9,10,16-тригидроксигексадеканоиламино)бутирила-, тетрадеканоила-, 11-карбоксиундеканоила-, 11-бензилоксикарбонилундеканоила, (8)-4-карбокси-4-((§)-4-карбокси-4-тетрадеканоиламинобутириламино)бутирила-, 6-[гидрокси(нафталин-2-илокси)фосфорилокси]гексаноила-,

6-[гидрокси-(5-фенилпентилокси)фосфорилокси]гексаноила-,
4- (нафталин-2-сульфониламино)-4-оксобутирила-,

4-(бифенил-4-сульфониламино)-4-оксобутирила-,

- 203 030023

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутирила,

(8)-4-карбокси-2-{(8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила,

(8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутирила,

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)

бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила,

(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино] этокси}этокси)ацетиламино]бутирила,

(8)-4-карбокси-2-{(8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)

бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила,

(8)-4-карбокси-2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино] этокси}этокси)ацетиламино]бутирила,

2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетила-,

2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетила,

(8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[(8)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутирила,

2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(16-1Н-тетразол-5-ил-гексадеканоиламино)бутириламино] этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетила,

2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(16-карбоксигексадеканоиламино)бутириламино]этокси} этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетила,

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[(8)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино] бутириламино } бутирила,

(8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(8)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламинобутирила,

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(7-карбоксигептаноиламино)

бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила,

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(11карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино } бутирила,

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила,

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила

и

(8)-4-карбокси-4-{(8)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино] этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}бутирила.

3. Соединение по любому из пп.1-2, где К¹ представляет собой ΝΗ2, К² представляет собой ΝΗ2 или К¹ и К² представляют собой ΝΗ₂.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х14 представляет собой Ьук, который является замещенным группой -С(О)К⁵, где К⁵ такой, как описано в любом из пп.1-2.
5. Соединение по любому из пп.1, 3 или 4, где Х14 представляет собой Ьук, который является замещенным группой -С(О)К⁵, где К⁵ содержит липофильный фрагмент, ациклическую линейную или разветвленную (С₁₂-С₂₂) насыщенную углеводородную группу, присоединенную непосредственно к -ΝΗ₂группе боковой цепи или присоединенную к -ΝΗ₂ группе боковой цепи посредством линкера, выбранного из группы |3-А1а. γ-ΟΙιι. β-Α1α-β-Α1α и γ-ΟΛ-γ-ΟΛ во всех стереоизомерных формах.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Э-8сг и АЛ,

Х3 представляет С1и,

Х14 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ьук и Огп, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является замещенной -С(О)-К⁵,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1и и Акр,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 8ег и С1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, С1п и Ьук,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из С1п, Агд, Ьук и АЛ,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр, Ьеи и С1и,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акп, Агд, Ьук, АЛ, 8ег и А1а,

- 204 030023

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у, А1а или ТИг,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой 8ег или отсутствует,

Х40 или отсутствует или представляет Ьук,

где -ΝΗ₂ группа боковой цепи может быть замещена -С(О)-К⁵, и -С(О)-К⁵ является такой, как определено в п.1.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из

О1и, Ьук и АЛ.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Э-8ег и АЛ,

Х3 представляет О1и,

Х14 представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является замещенной одной из групп, выбранной из

3- (3-октадеканоиламинопропиониламино)пропионила-,

4- гексадеканоиламинобутирила-,

4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксикарбонил]пропиониламино }бутирила-,

4-октадеканоиламинобутирила-, 4-((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила-, гексадеканоила-,

(8)-4-карбокси-4-((2)-октадец-9-еноиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-(4-додецилоксибензоиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-геникозаноиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-докозаноиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((2)-нонадец-10-еноиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-(4-децилоксибензоиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-[(4'-октилоксибифенил-4-карбонил)амино]бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-(12-фенилдодеканоиламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутириламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-{3-[(К)-2,5,7,8-тетраметил-2-((4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил)хроман-6илоксикарбонил]пропиониламино}бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((92,122)-октадека-9,12-диеноиламино)бутирила-, (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила- и

(8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила-,

Х15 представляет О1и,

Х16 представляет 8ег,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, О1и и Ьук,

Х18 представляет А1а,

Х20 представляет О1и,

Х21 представляет Акр,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет О1у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой 8ег,

Х40 отсутствует.
9. Соединение по любому из пп.1-5, где Х2 представляет АЛ,

Х3 представляет О1и,

Х14 представляет Ьук, где -ΝΗ₂ группа боковой цепи является замещенной, в частности, (8)-4карбокси-4-гексадеканоиламинобутирилом- и (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирилом-,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр и О1и,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 8ег и О1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и и Ьук,

Х18 представляет А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и и Ьук,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр и Ьеи,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у и Э-А1а,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой 8ег,

Х40 отсутствует.
10. Соединение по любому из пп.1-5, где

- 205 030023

Х2 представляет Ό-Зег,

Х3 представляет 01п,

Х14 представляет Ьук, где -ИН₂ группа боковой цепи является замещенной, в частности, (8)-4карбокси-4-гексадеканоиламинобутирилом- или гексадеканоилом-,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1и и Акр,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 8ег и О1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, О1и и Ьук,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п, Ьук и АЛ,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр и Ьеи,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а и Акп,

Х29 представляет О1у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой §ег,

Х40 отсутствует.
11. Соединение по любому из пп.1-5, где

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из АЛ и Ό-Зег;

Х3 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п и Шк;

Х14 представляет Ьук, где -ИН₂ группа боковой цепи является замещенной одной из групп, выбранной из

(8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((§)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутириламино)бутирила-,

(8)-4-карбокси-4-((§)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутириламино)бутирила-,

3-(3-октадеканоиламинопропиониламино)пропионила-,

3- (3-гексадеканоиламинопропиониламино)пропионила-,

(8)-4-карбокси-4-геникозаноиламинобутирила-,

4- гексадеканоиламинобутирила- и 4-октадеканоиламинобутирила-,

Х15 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр и О1и,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из 8ег и О1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, О1п, Ьук и Ьеи,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и А1а,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п, АЛ и Ьук,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акр и О1и,

Х28 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Акп, §ег, АЛ, А1а и Агд,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у, ТЬг, А1а и О-А1а.

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет §ег и

Х40 отсутствует.
12. Соединение по любому из пп.1-7, где замещенный Ьук в положении 14 является замещенным по его ε-аминогруппе посредством -С(0)-К⁵, и -С(0)-К⁵ представляет собой (§)-4-карбокси-4гексадеканоиламинобутирил, (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирил, гексадеканоил или октадеканоил.
13. Соединение по п.12, где

Х2 представляет аминокислотный остаток, выбранный из АЛ и Э-Зег,

Х3 представляет О1п,

Х14 представляет Ьук, где -ИН₂ группа боковой цепи является замещенной одной из групп, выбранной из (8)-4-карбокси-4-гексадеканоиламинобутирила, (8)-4-карбокси-4-октадеканоиламинобутирила, гексадеканоила и октадеканоила,

Х15 представляет О1и,

Х16 представляет §ег,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд, О1п и Ьук;

Х18 представляет А1а,

Х20 представляет О1п,

Х21 представляет Акр,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет О1у,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет §ег и

Х40 отсутствует.
14. Соединение по любому из пп.1-5, где

Х2 представляет АЛ,

- 206 030023

Х3 представляет О1п,

Х14 представляет Ьуз, где -ΝΉ₂ группа боковой цепи является замещенной, в частности, (8)-4карбокси-4-геникозаноиламино-бутирилом- и (§)-4-карбокси-4-октадеканоиламино-бутирилом-,

Х15 представляет Азр,

Х16 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Ьуз и О1и,

Х17 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Агд и О1и,

Х18 представляет аминокислотный остаток, выбранный из А1а и Агд,

Х20 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1п и Ьуз,

Х21 представляет аминокислотный остаток, выбранный из Азр и Ьеи,

Х28 представляет А1а,

Х29 представляет аминокислотный остаток, выбранный из О1у и Р-А1а,

Х35 представляет А1а,

Х39 представляет собой §ег,

Х40 отсутствует.
15. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из соединения с 8ЕЦ ГО NО: 4-10, 16-22, 24-81, 84-129, 133-164 и 166-181 или его соли.
16. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из соединения с 8ЕЦ ГО NО: 4-10, 16-22, 24-81, 84-129, 133-164, 166-181, 196-205, 207-223, 226-229, или его соль.
17. Соединение по любому из пп.1-16, которое имеет высокую растворимость при кислотных значениях рН, например при рН 4,5 при 25°С, и/или при физиологических значениях рН, например при рН 7,4 при 25°С, где растворимость при указанном значении рН и/или значениях рН составляет, в частности, по меньшей мере 0,5 мг/мл или по меньшей мере 1,0 мг/мл.
18. Соединение по п.1, где соединение представлено 8ЕЦ ГО NО: 24, или его соль.
19. Соединение по п.1, где соединение представлено 8ЕЦ ГО NО: 35, или его соль.
20. Соединение по п.1, где соединение представлено 8ЕЦ ГО NО: 36, или его соль.
21. Соединение по п.1, где соединение представлено 8ЕЦ ГО NО: 44, или его соль.
22. Соединение по п.1, где соединение представлено 8ЕЦ ГО NО: 97, или его соль.
23. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2-го типа, нарушенной переносимости глюкозы, диабета 1-го типа, ожирения, метаболического синдрома и нейродегенеративных расстройств, в частности, для замедления или предотвращения прогрессирования заболевания при диабете 2-го типа, лечения метаболического синдрома, лечения ожирения или предотвращения избыточной массы тела, для снижения потребления пищи, увеличения расхода энергии, снижения массы тела, замедления прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы (ГОТ) к диабету 2-го типа, замедления прогрессирования от диабета 2-го типа к инсулин-зависимому диабету, регуляции аппетита, индуцирования чувства насыщения, предотвращения повторного прироста массы тела после успешной потери массы, лечения заболевания или состояния, относящегося к избыточной массе тела или ожирению, лечения булимии, лечения компульсивного переедания, лечения атеросклероза, гипертензии, 1ОТ, дислипидемии, коронарной болезни сердца, жирового стеатоза (жирового гепатоза), лечения отравления бета-блокаторами.
24. Применение по п.23, где указанное соединение присутствует в качестве активного средства в фармацевтической композиции вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
25. Применение по п.23 или 24, где указанное соединение применяют вместе по меньшей мере с одним дополнительным терапевтически эффективным средством, где дополнительное терапевтически эффективное средство выбирают из ряда инсулина и производных инсулина, ОЬР-1, аналогов ОЬР-1 и агонистов рецептора ОЬР-1, связанных с полимером ОЬР-1 и аналогов ОЬР-1, двойных агонистов ОЬР1/О1Р, РУУ3-36 или его аналогов, панкреатического полипептида или его аналогов, агонистов рецептора глюкагона, агонистов или антагонистов рецептора О1Р, антагонистов или обратных агонистов грелина, Ксенина и его аналогов, ингибиторов РРР-ГУ, §ОЬТ2 ингибиторов, двойных ингибиторов §ОЬТ2/8ОЬТ1, тиазолидиндионов бигуанидов, двойных агонистов РРАК, сульфонилмочевин, меглитинидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, амилина и аналогов амилина, агонистов ОРК119, агонистов ОРК40, агонистов ОРК120, агонистов ОРК142, системных или с низкой всасываемостью агонистов ТОК5, циклосета, ингибиторов 11-бета-НГО, активаторов глюкокиназы, ингибиторов РОАТ, ингибиторов протеинтирозинфосфатазы 1, ингибиторов глюкоза-6-фосфатазы, ингибиторов фруктоза-1,6бисфосфатазы, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторов киназы гликогенсинтазы, ингибиторов киназы пируватдегидрокиназы, альфа2антагонистов, антагонистов ССК-2, модуляторов транспортера-4 глюкозы, агонистов рецептора 3 соматостатина, ингибиторов НМО-СоА-редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты и ее производных, агонистов рецептора 1 никотиновой кислоты, агонистов или модуляторов РРАК-альфа, гамма или альфа/гамма, агонистов РРАК-дельта, ингибиторов АСАТ, ингибиторов всасывания холестерина, веществ, связывающих желчные кислоты, ингибиторов ГВАТ, ингибиторов МТР, модуляторов РС8К9, позитивных регуляторов рецептора ЬРЬ посредством печеночных селективных β агонистов рецептора тироид- 207 030023

ного гормона, НЮЬ-повышающих соединений, модуляторов липидного метаболизма, ингибиторов РЬА2, энхансеров АроА-Ι, агонистов рецепторов тиреоидного гормона, ингибиторов синтеза холестерина, омега-3 жирных кислот и их производных, активных веществ для лечения ожирения, таких как Сибутрамин, Тезофензин, Орлистат, антагонисты рецептора СВ-1, антагонистов МСН-1, агонистов и частичных агонистов рецептора МС4, антагонистов ΝΡΥ5 или ΝΡΥ2, агонистов ΝΡΥ4, бета-3-агонистов, лептина или миметиков лептина, агонистов рецептора 5НТ2с или комбинаций бупропиона/налтрексона (ΟΟΝΤΚΑνΕ), бупропиона/зонисамида (ЕМРАТ1С), бупропиона/фентермина или прамлинтида/метрелептина, ΡΝΕΧΑ (Фентермин + топирамат), ингибиторов липазы, ингибиторов ангиогенеза, антагонистов Н3, ингибиторов А§КР, ингибиторов тройного захвата моноаминов (норэпинефрина и ацетилхолина), ингибиторов Ме1АР2, назальной лекарственной формы блокатора кальциевого канала дилтиазема, антисмысловой последовательности против выработки рецептора 4 фактора роста фибробластов, прохибитина нацеливания пептида-1, лекарственных средств для влияния на высокое артериальное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, таких как антагонисты рецептора ангиотензина II, ингибиторов АСЕ, ингибиторов ЕСЕ, диуретиков, бета-блокаторов, антагонистов кальция, гипертензивных средств центрального действия, антагонистов альфа-2-адренергического рецептора, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, ингибиторов агрегации тромбоцитов.
26. Применение по п.23 или 24, где указанное соединение применяют вместе по меньшей мере с одним дополнительным терапевтически эффективным средством, где дополнительное терапевтически эффективное средство, в частности, представляет собой соединение ОЬР-1, и/или инсулиновое соединение, и/или желудочно-кишечный пептид.
27. Применение по п.23 или 24, где указанное соединение применяют вместе по меньшей мере с одним дополнительным терапевтически эффективным средством, где дополнительное терапевтически эффективное средство, в частности, представляет собой инсулин или производное инсулина.
28. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения, предпочтительно в инъекционной лекарственной форме с однократной дозой, в частности, в форме шприца-ручки.
29. Применение по любому из пп.23-28 для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2го типа, ожирения и метаболического синдрома или снижения массы тела.
30. Применения по любому из пп.23-28 для одновременного лечения ожирения и диабета.

| юоо ...................................................................................... *

^ω. _Г2 800--м

Ϊ ^#

5 600 с _I_

£ ф 400 —

| 200 -- —

I

о 0 1-- - -

В Лираглутид 0,02 мг/кг, п.к.

5ЕО Ю ΝΟ: 97, 0,02 мг/кг, п.к.

- 208 030023