JP2017519718A - ペプチド二重glp−1/グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−4誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−NH2
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−)EFIAWLVRGRG−OH
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT−OH
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ−OH
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS−NH2
H2N−His−Aib−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−X14−Asp−Glu−Gln−Arg−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Aib−X28−X29−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−R1 (I)
[式中、
X14は、Lys、Orn、Dab、またはDapからなる群から選択される官能化−NH2側鎖基を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は−Z−C(O)−R5によって官能化されており、式中、
Zは、全立体異性体のリンカーを表し、
R5は、炭素原子最高50個、ならびにNおよびOから選択されるヘテロ原子を含む部分であり、
X28は、Ala、Lys、およびSerから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1は、NH2またはOHである]
またはこれらの塩もしくは溶媒和物を提供する。
(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−オクタデカノイルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイル)アミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル
から選択される。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は−Z−C(O)R5基で官能化されており、式中、
Zは、γE、γE−γE、AEEAc−AEEAc−γE、およびAEEAc−AEEAc−AEEAcから選択される基を表し、
R5は、ペンタデカニル、ヘプタデカニル、または16−カルボキシ−ヘキサデカニルから選択される基を表す、
一群の化合物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は−Z−C(O)R5基で官能化されており、式中、
Zは、γE、γE−γE、AEEAc−AEEAc−γE、およびAEEAc−AEEAc−AEEAcから選択される基を表し、
R5は、ペンタデカニルまたはヘプタデカニルから選択される基を表す、
一群の化合物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており、
X28はAlaを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−によって官能化されており、
X28は、Alaを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28は、Ala、SerおよびLysから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−オクタデカノイルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイル)アミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルによって官能化されており、
X28は、Alaを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−オクタデカノイルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチル−によって官能化されており、
X28は、Alaを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28は、Serを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28は、Lysを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28は、Ala、LysおよびSerから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、S−Alaを表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−オクタデカノイルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシ−ヘプタデカノイル)アミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルによって官能化されており、
X28は、Ala、LysおよびSerから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Glyを表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−オクタデカノイルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチル−によって官能化されており、
X28は、Ala、LysおよびSerから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Glyを表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28はAlaを表し、
X29は、GlyおよびD−Alaから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されている、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されている、
一群の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸に対する慣例的な1文字コードおよび3文字コード、ならびに他のアミノ酸に対して一般的に認められる3文字コード、例えば、Aib(α−アミノイソ酪酸)を含む。
当業者であれば、本発明に記載するペプチドを調製する、多様な異なる方法を知っている。これらの方法には、それだけには限定されないが、合成手法、および組換え遺伝子発現が含まれる。したがって、これらのペプチドを調製する一方法は、溶液中または固体支持体上で合成し、引き続き単離および精製することである。ペプチドを調製する異なる一方法は、ペプチドをコードするDNA配列を導入する宿主細胞における遺伝子発現である。あるいは、細胞系を利用しないで、遺伝子発現を実現することができる。上記に記載する方法を何らかの方法で組み合わせてもよい。
本明細書で用いる「作用強度」または「in vitroの作用強度」の語は、細胞ベースのアッセイで、化合物がGLP−1、グルカゴン、またはGIPに対する受容体を活性化する能力に対する尺度である。数値的に、これは「EC50値」と表現され、投与量反応実験において反応(例えば、細胞内cAMPの形成)の最大の増大の半分を誘発する化合物の効果的な濃度である。
メタボリックシンドロームは、一緒に生じた場合に、2型糖尿病、ならびにアテローム硬化性の血管疾患(例えば、心疾患および脳卒中)を発症するリスクを増大する医学的障害の組合せである。メタボリックシンドロームに対する医学的パラメータの定義には、真性糖尿病、耐糖能障害、空腹時グルコースの上昇、インスリン抵抗性、尿中アルブミン分泌、中心性肥満、高血圧、トリグリセリドの上昇、LDLコレステロールの上昇、およびHDLコレステロールの低下が含まれる。
「医薬組成物」の語は、混合した場合に適合性であり、投与することができる成分を含む混合物を指し示すものである。医薬組成物は、1つまたはそれ以上の医薬品を含むことができる。さらに、医薬組成物は、活性の、または不活性の成分と考えられても、考えられなくても、担体、バッファー、酸性化剤、アルカリ化剤、溶媒、補助剤、等張化剤、緩和薬、増量剤、保存剤、物理的および化学的安定化剤、例えば、界面活性剤、抗酸化剤、ならびに他の構成成分を含むことができる。医薬組成物の調製における技術者に対する指南は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、(第20版)A.R.Gennaro A.R.編集、2000年、Lippencott Williams & Wilkins、およびR.C.Roweら(編集)、Handbook of Pharmaceutical Excipients、PhP、2013年5月最新版に見出すことができる。
本発明の化合物である、GLP−1に対する二重アゴニスト、およびグルカゴン受容体は、他の薬理学的な有効化合物と、例えば、Rote Liste2014に言及されている全ての薬物、例えば、Rote Liste2014、第1章に言及されている全ての体重減少薬または食欲抑制薬と、Rote Liste2014、第58章に言及されている全ての脂質低下薬と、Rote Liste2014に言及されている全ての降圧薬および腎臓保護薬(nephroprotectives)と、またはRote Liste2014、第36章に言及されている全ての利尿薬と、広範に組み合わせることができる。
インスリンおよびインスリン誘導体、例えば:Glargine/Lantus(登録商標)、インスリングラルギン270〜330U/mL(EP2387989A)、インスリングラルギン300U/mL(EP2387989A)、Glulisin/Apidra(登録商標)、Detemir/Levemir(登録商標)、Lispro/Humalog(登録商標)/Liprolog(登録商標)、Degludec/DegludecPlus、Aspart、基本のインスリンおよび類似体(例えば、LY−2605541、LY2963016、NN1436)、PEG化インスリンLispro、Humulin(登録商標)、Linjeta、SuliXen(登録商標)、NN1045、インスリンプラスSymlin、PE0139、即効性および短時間作用型のインスリン(例えば、Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC−002)ヒドロゲル、経口、吸入可能、経皮、および舌下のインスリン(例えば、Exubera(登録商標)、Nasulin(登録商標)、Afrezza、Tregopil、TPM 02、Capsulin、Oral−lyn(登録商標)、Cobalamin(登録商標)経口インスリン、ORMD−0801、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab、Oshadi経口インスリン)。さらに、二官能性のリンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合しているインスリン誘導体もさらに含まれる。
GLP−1、GLP−1類似体、およびGLP−1受容体アゴニスト、例えば:リキシセナチド/AVE0010/ZP10/リキスミア、エキセナチド(Exenatide)/エキセンジン−4/Byetta/Bydureon/ITCA 650/AC−2993、リラグルチド/Victoza、セマグルチド、タスポグルチド、Syncria/アルビグルチド、デュラグルチド、rエキセンジン−4、CJC−1134−PC、PB−1023、TTP−054、ラングレナチド(Langlenatide)/HM−11260C、CM−3、GLP−1エリゲン(Eligen)、ORMD−0901、NN−9924、NN−9926、NN−9927、ノデキセン(Nodexen)、Viador−GLP−1、CVX−096、ZYOG−1、ZYD−1、GSK−2374697、DA−3091、MAR−701、MAR709、ZP−2929、ZP−3022、TT−401、BHM−034、MOD−6030、CAM−2036、DA−15864、ARI−2651、ARI−2255、エキセナチド−XTEN、およびグルカゴン−Xten。
DPP−4インヒビター、例えば:アログリプチン/Nesina、Trajenta/リナグリプチン/BI−1356/Ondero/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、サキサグリプチン/Onglyza、シタグリプチン/Januvia/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、Galvus/ビルダグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン、テネリグリプチン、メログリプチン(Melogliptin)、トレラグリプチン、DA−1229、オマリグリプチン/MK−3102、KM−223、エボグリプチン(Evogliptin)、ARI−2243、PBL−1427、ピノキサシン(Pinoxacin)。
SGLT2インヒビター、例えば:Invokana/カナグリフロジン、Forxiga/ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セリグロフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、LX−4211、エルグツリフロジン/PF−04971729、RO−4998452、EGT−0001442、KGA−3235/DSP−3235、LIK066、SBM−TFC−039、
ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン)、二重PPARアゴニスト(例えば、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール)、スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド/アマリール、グリピジド)、メグリチニド(例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド)、アルファグルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース)、アミリンおよびアミリン類似体(例えば、プラムリンチド、シムリン)。
GPR119アゴニスト(例えば、GSK−263A、PSN−821、MBX−2982、APD−597、ZYG−19、DS−8500)、GPR40アゴニスト(例えば、ファシグリファム(Fasiglifam)/TAK−875、TUG−424、P−1736、JTT−851、GW9508)。
さらなる消化管ペプチド、例えば、ペプチドYY3−36(PYY3−36)またはその類似体、膵臓ポリペプチド(PP)またはその類似体。
グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、GIP受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびその類似体。
用いる略語は以下の通りである:
AA アミノ酸
AEEAc (2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)アセチル
cAMP 環状アデノシン一リン酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)tris(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BSA ウシ血清アルブミン
tBu 三級ブチル
DCM ジクロロメタン
Dde 1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−エチル
ivDde 1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−3−メチル−ブチル
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMS ジメチルスルフィド
EDT エタンジチオール
FA ギ酸
FBS ウシ胎児血清
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンイミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HTRF ホモジニアス時間分解蛍光(Homogenous Time Resolved Fluorescence)
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
Mmt モノメトキシ−トリチル
Palm パルミトイル
PBS リン酸緩衝食塩水
PEG ポリエチレングリコール
PK 薬物動態
RP−HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
Stea ステアリル
TFA トリフルオロ酢酸
Trt トリチル
UV 紫外線
γ−E γ−グルタメート
材料
様々なRink−アミド樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂、Merck Biosciences;4−[(2,4−ジメトキシフェニル)(Fmoc−アミノ)メチル]フェノキシアセトアミドメチル樹脂、Agilent Technologies)を、0.2〜0.7mmol/gの範囲のローディング(loading)で、ペプチドアミドの合成に用いた。
γグルタミン酸の遊離のアミノ基に、DMF中に溶解したパルミチン酸またはステアリン酸(5等量)を加え、DMF中DIC(5等量)およびHOBt(5等量)を加えることにより、カップリングを開始させた。樹脂を、DMF/DCM/DMF(各6:6:6回)で洗浄した。
手操作の合成により合成したペプチジル樹脂を、DCM(6×10ml)、MeOH(6×10ml)、およびエーテル(6×10ml)で洗浄し、真空乾燥機で一夜乾燥させた。固体支持体からのペプチドの切断を、ペプチド樹脂を室温で3時間、試薬カクテル(80.0%TFA/5%チオアニソール/5%フェノール/2.5%EDT、2.5%DMS、および5%DCM)で処理することによって実現した。切断混合物をろ過により収集し、樹脂をTFA(2ml)およびDCM(2×5ml)で洗浄した。過剰のTFAおよびDCMを、窒素下で小体積に濃縮し、少量のDCM(5〜10ml)を樹脂に加え、窒素下で蒸発させた。プロセスを3〜4回繰り返して、揮発性不純物の殆どを除去した。残渣を0℃に冷却し、無水エーテルを加えてペプチドを沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離し、上清のエーテルを除去し、新たなエーテルをペプチドに加え、再び遠心分離した。粗製試料を、分取HPLCで精製し、凍結乾燥した。ペプチドの同一性をLCMSによって確認した。
方法A:検出210〜225nm
カラム:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)CSH(商標)C18 1.7μm(150×2.1mm)、50℃
溶媒:H2O+0.5%TFA:ACN+0.35%TFA(流速0.5ml/分)
勾配:80:20(0分)から80:20(3分)から25:75(23分)から2:98(23.5分)から2:98(30.5分)から80:20(31分)から80:20(37分)
場合により、エレクトロスプレーポジティブイオンモードの、質量分析計:LCT Premierで
カラム:Aries prep XBC 18(4.6×250mm×3.6μm)、温度:25℃
溶媒:H2O+0.1%TFA:ACN+0.1%TFA(流速1ml/分)
勾配:2%バッファーBでカラムを平衡にし、バッファーB2%から70%の勾配によって15分間溶出。
粗製ペプチドを、Akta Purifierシステム上、Jasco semiprep HPLCシステム上、またはAgilent 1100 HPLCシステム上のいずれかで精製した。精製しようとする粗製ペプチドの量に応じて、様々なサイズおよび様々な流速の分取用RP−C18−HPLCカラムを用いた。アセトニトリル+0.1%TFA(B)および水+0.1%TFA(A)を、溶離液として使用した。生成物を含む分画を収集し、凍結乾燥させて、典型的にTFA塩である、精製生成物を得た。
ペプチドバッチの溶解性および安定性を試験する前に、その純度(HPLC−UV)を決定した。
残余ペプチド%=[(t7のペプチドのピーク面積)×100]/t0のペプチドのピーク面積
にしたがって「残余ペプチド%」が得られた。
受容体に対する化合物のアゴニズムを、ヒトGLP−1、GIPまたはグルカゴン受容体を安定して発現するHEK−293細胞株のcAMP反応を測定する機能的アッセイによって決定した。
マウスに1mg/kgを皮下投与(s.c.)する。マウスを屠殺し、適用後0.25、0.5、1、2、4、8、16、および24時間後に血液試料を採取した。タンパク質を沈殿させた後、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS)により血漿試料を分析した。PKパラメータおよび半減期を、WinonLinバージョン5.2.1(非コンパートメントモデル)を用いて算出した。
体重が20gから30gの間のNMRI雌マウスを用いる。マウスを、少なくとも1週間、収容条件に順応させる。
雌および雄両方のマウスについて、同等のデータを得ることができる。
体重が20gから30gの間のNMRI雌マウスを用いる。マウスを、少なくとも1週間、収容条件に順応させ、少なくとも1日間、1匹ずつ評価用装置のケージに入れ、そのとき基礎データを同時に記録する。試験日、試験生成物を消灯期(12時間消灯)近くに皮下投与し、後で餌消費量の評価を直接開始する。評価には、22時間にわたる継続的なモニタリング(30分ごと)が含まれる。この手順を数日間にわたって繰り返すことが可能である。評価を22時間に制限したのは、動物の体重を再測定し、餌および水を再充填し、手順の間に薬物を投与するのを可能にする実際的な理由のためである。結果を、22時間にわたって蓄積したデータとして評価し、または30分の間隔に対して差別化することができる。
雌および雄両方のマウスについて、同等のデータを得ることができる。
C57BL/6Harlanマウスを、グループで、特定病原体フリーのバリア設備中12時間の明/暗周期で、水および標準食餌または高脂肪食餌を自由にとらせて収容する。高脂肪食餌を予め摂取させた後、各群の平均体重が同様になるように、マウスを処置群(n=8)に層別化する。標準固形試料を適宜にとらせた、齢数をマッチさせた群を、標準対照群として含める。実験前に、マウスにビヒクル溶液を皮下(s.c.)注射し、3日間体重測定して手順に順応させる。
非絶食時平均グルコース値が14.5mmol/lであり体重が37〜40gの、8週齢の糖尿病dbdb雌マウスを用いる。マウスに個々に印をつけ、少なくとも1週間収容条件に順応させる。
非絶食時の平均グルコース値が20〜22mmol/lであり体重が42g±0.6g(SEM)である糖尿病dbdb雌マウスを用いる。マウスに個々に印をつけ、少なくとも1週間収容条件に順応させる。
配列番号7の合成
方法に記載した手操作の合成手順を、乾燥させたRinkアミドMBHA樹脂(0.66mmol/g)に対して行った。Fmoc合成の戦略をDIC/HOBt活性化とともに適用した。14位にFmoc−Lys(ivDde)−OHおよび1位にBoc−His(Boc)−OHを用いた。ivDde−基を、文献の手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.、39巻、(1998年)、1603頁)を改変したものにしたがって、DMF中4%ヒドラジン水和物を用いて、樹脂上のペプチドから切断した。ペプチドを、Kingのカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.、36巻、1990年、255〜266頁)で樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(両方とも0.1%TFAを含むバッファー)を用いてWatersカラム(Sunfire、Prep C18)上の分取HPLCによって精製した。精製したペプチドをLCMSによって分析した(方法B)。
保持時間14.29分のピークのもとに見出された質量シグナルの逆重畳積分により、ペプチドの質量は4649.20であることが明らかになり、これは予想値である4649.29と一致する。
配列番号8の合成
方法に記載した手操作の合成手順を、乾燥させたRinkアミドMBHA樹脂(0.66mmol/g)に対して行った。Fmoc合成の戦略をDIC/HOBt活性化とともに適用した。14位にFmoc−Lys(ivDde)−OHおよび1位にBoc−His(Boc)−OHを用いた。ivDde−基を、文献の手順(S.R.Chhabraら、Tetrahedron Lett.、39巻、(1998年)、1603頁)を改変したものにしたがって、DMF中4%ヒドラジン水和物を用いて、樹脂上のペプチドから切断した。ペプチドを、Kingのカクテル(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.、36巻、1990年、255〜266頁)で樹脂から切断した。粗製生成物を、アセトニトリル/水勾配(両方とも0.1%TFAを含むバッファー)を用いてWatersカラム(Sunfire、Prep C18)上の分取HPLCによって精製した。精製したペプチドをLCMSによって分析した(方法B)。
保持時間14.05分のピークのもとに見出された質量シグナルの逆重畳積分により、ペプチドの質量は4634.80であることが明らかになり、これは予想値である4635.27と一致する。
安定性および溶解性
ペプチド化合物の溶解性および安定性を、「方法」に記載した通りに評価した。結果を表5に示す。
GLP−1、GIP、グルカゴンおよびGIP受容体に対するin vitroのデータ
GLP−1、グルカゴン、およびGIP受容体でのペプチド化合物の作用強度を、ヒトグルカゴン受容体(hグルカゴン R)、ヒトGIP受容体(hGIP−R)、またはヒトGLP−1受容体(hGLP−1 R)を発現する細胞を、「方法」に記載した通りに、濃度を増大させながら列挙する化合物に曝露し、形成したcAMPを測定することによって測定した。
比較試験
14位に官能化されたアミノ酸を含む、選択された本発明のエキセンジン−4誘導体を、この14位に「非官能化」アミノ酸を有し、他の点では同一のアミノ酸配列を有する相当する化合物に対して試験した。基準の対の化合物、ならびにGLP−1、グルカゴン、およびGIP受容体における相当するEC50値(pMにおいて示す)を表7に示す。示す通り、本発明のエキセンジン−4誘導体は、「非官能化」アミノ酸を14位に有する化合物に比べて、優れた活性を示す。
薬物動態試験
薬物動態プロファイルを、「方法」に記載した通りに決定した。算出したT1/2およびCmax値を表9に示す。
食餌誘発性肥満(DIO)C57BL/6雌マウスにおける配列番号7および配列番号8で1日2回皮下処置後の、血中グルコースおよび体重に対する急性および慢性効果
1)グルコースプロファイル
採血後、血中グルコースのベースラインレベルを決定するために、摂食させた(fed)食餌誘発性肥満C57BL/6雌マウスに配列番号7 50μg/kg、配列番号8 50μg/kg、またはリン酸緩衝溶液(標準食餌もしくは高脂肪食餌に対するビヒクル対照)を皮下投与した。予め規定した時間点に、さらなる血液試料を採取して血中グルコースを測定し、24時間にわたる血中グルコースプロファイルを生成した。配列番号7および配列番号8は、DIO対照マウスに比べて、化合物投与後t=1、2、3、4、6、および24時間の時間点に、血中グルコースにおける有意な低下を実証した(p<0.0001、2−W−ANOVA−RM、ダネットの事後検定;平均値±SEM;図4を参照されたい)。
肥満C57BL/6雌マウスに4週間、配列番号7 50μg/kg、配列番号8 50μg/kg、またはビヒクルを毎日2回皮下処置した。体重を毎日記録し、処置の開始前および4週間後、体脂肪含量を決定した。
食餌誘発性肥満(DIO)C57BL/6雌マウスにおける配列番号15の1日4回皮下処置後の血中グルコースおよび体重に対する急性および慢性効果
1)グルコースプロファイル
採血後、血中グルコースのベースラインレベルを決定するために、摂食させた食餌誘発性肥満C57BL/6雌マウスに、配列番号15 50μg/kg、またはリン酸緩衝溶液(標準食餌もしくは高脂肪食餌に対するビヒクル対照)を毎日1回、皮下投与した。予め規定した時間点に、さらなる血液試料を採取して血中グルコースを測定し、24時間にわたる血中グルコースプロファイルを生成した。配列番号15は、DIO対照マウスに比べて、化合物投与後t=1、2、3、4、6、および24時間の時間点に、血中グルコースにおける有意な低下を実証した(p<0.001、2−W−ANOVA−RM、ダネットの事後検定;平均値±SEM)(図5を参照されたい)。
肥満C57BL/6雌マウスに4週間、配列番号15 50μg/kgまたはビヒクルで毎日1回皮下処置した。体重を毎日記録し、処置の開始前および4週間後、体脂肪含量を決定した。
Claims (22)
- 式(I)を有するペプチド化合物:
H2N−His−Aib−Gin−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−X14−Asp−Glu−Gin−Arg−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Aib−X28−X29−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−R1(I)
[式中、
X14は、Lys、Orn、Dab、もしくはDapからなる群から選択される、官能化されている−NH2側鎖基を有するアミノ酸残基を表し、ここで、−NH2側鎖基は−Z−C(O)−R5によって官能化されており、式中、
Zは、全ての立体異性体型におけるリンカーを表し、
R5は、炭素原子最大50個、ならびにNおよびOから選択されるヘテロ原子を含む部分であり、
X28は、Ala、LysおよびSerから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1は、NH2もしくはOHを表す]
またはその塩もしくは溶媒和物。 - R1はNH2である、
請求項1に記載の化合物、
またはその塩もしくは溶媒和物。 - ペプチド化合物は、グルカゴン受容体において天然のグルカゴンに比べて少なくとも0.09%の相対的活性を有する、
請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。 - ペプチド化合物は、GLP−1受容体においてGLP−1(7−36)−アミドに比べて少なくとも0.1%の相対的活性を示す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は−Z−C(O)R5基で官能化されており、式中、
Zは、γE、γE−γE、AEEAc−AEEAc−γE、およびAEEAc−AEEAc−AEEAcから選択される基を表し、
R5は、ペンタデカニル、ヘプタデカニル、または16−カルボキシ−ヘキサデカニルから選択される基を表す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は−Z−C(O)R5基で官能化されており、式中、
Zは、γE、γE−γE、AEEAc−AEEAc−γE、およびAEEAc−AEEAc−AEEAcから選択される基を表し、
R5は、ペンタデカニルまたはヘプタデカニルから選択される基を表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−オクタデカノイルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチル−によって官能化されており、
X28は、Alaを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、
またはその塩もしくは溶媒和物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28はSerを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、
またはその塩もしくは溶媒和物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28は、Lysを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、
またはその塩もしくは溶媒和物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28は、Ala、Lys、およびSerから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29はD−Alaを表し、
R1はNH2を表す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、(2−{2−[2−(2−{2−[(4S)−4−カルボキシ−4−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチルアミノ]−エトキシ}−エトキシ)−アセチル、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−オクタデカノイルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチルアミノ}−エトキシ)−エトキシ]−アセチル−によって官能化されており、
X28は、Ala、Lys、およびSerから選択されるアミノ酸残基を表し、
X29は、Glyを表し、
R1はNH2を表す、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、
またはその塩もしくは溶媒和物。 - X14はLysを表し、ここで、−NH2側鎖基は、(S)−4−カルボキシ−4−((S)−4−カルボキシ−4−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル−によって官能化されており、
X28はAlaを表し、
X29は、D−AlaおよびGlyから選択されるアミノ酸残基を表し、
R1はNH2を表す、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、
またはその塩もしくは溶媒和物。 - 配列番号6〜19の化合物から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその塩または溶媒和物。
- 配列番号6〜18の化合物から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその塩または溶媒和物。
- 医療、特にヒトの医療における使用のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体と一緒に医薬組成物中に活性薬剤として存在する、請求項15に記載の使用のための化合物。
- 一連のインスリンおよびインスリン誘導体、GLP−1、GLP−1類似体およびGLP−1受容体アゴニスト、ポリマーに結合しているGLP−1およびGLP−1類似体、二重GLP1/グルカゴンアゴニスト、二重GLP1/GIPアゴニスト、PYY3−36またはその類似体、膵臓ポリペプチドまたはその類似体、グルカゴン受容体アゴニスト、GIP受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびその類似体、DDP−4インヒビター、SGLT2インヒビター、二重SGLT2/SGLT1インヒビター、ビグアナイドチアゾリジンジオン、二重PPARアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼインヒビター、アミリンおよびアミリン類似体、GPR119アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR120アゴニスト、GPR142アゴニスト、全身性または低吸収性のTGR5アゴニスト、サイクロセット(Cycloset)、11−ベータ−HSDのインヒビター、グルコキナーゼのアクチベーター、DGATのインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1のインヒビター、グルコース−6−ホスファターゼのインヒビター、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼのインヒビター、グリコーゲンシンターゼキナーゼのインヒビター、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのインヒビター、アルファ2−アンタゴニスト、CCR−2アンタゴニスト、グルコーストランスポーター−4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3アゴニスト、HMG−CoA−レダクターゼインヒビター、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体1アゴニスト、PPAR−アルファ、ガンマ、またはアルファ/ガンマアゴニストまたはモジュレーター、PPAR−デルタアゴニスト、ACATインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸結合物質、IBATインヒビター、MTPインヒビター、PCSK9のモジュレーター、肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるLDL受容体の上方制御物質、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、PLA2インヒビター、ApoA−Iエンハンサー、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール合成インヒビター、オメガ−3脂肪酸およびその誘導体、シブトラミン、テソフェンシン、オーリスタットのような肥満を処置するための活性物質、CB−1受容体アンタゴニスト、MCH−1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、NPY5またはNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ−3−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、5HT2c受容体のアゴニスト、またはブプロピオン/ナルトレキソン(CONTRAVE)、ブプロピオン/ゾニサミド(EMPATIC)、ブプロピオン/フェンテルミン、もしくはプラムリンチド/メトレレプチンの併用、QNEXA(フェンテルミン+トピラメート)、リパーゼインヒビター、血管新生インヒビター、H3アンタゴニスト、AgRPインヒビター、トリプルモノアミン取込みインヒビター(ノルエピネフリンおよびアセチルコリン)、MetAP2インヒビター、カルシウムチャネルブロッカーであるジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞成長因子受容体4の生成に対するアンチセンス、プロヒビチン標的化ペプチド−1;アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿薬、ベータ−ブロッカー、カルシウム拮抗薬、中枢作用性昇圧薬、アルファ−2−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビターのような高血圧、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化に影響を及ぼすための薬物、血小板凝集インヒビターから選択される少なくとも1つのさらなる治療的活性薬剤と一緒になった、請求項15または16に記載の使用のための化合物。
- グルコース不耐性、インスリン抵抗性、糖尿病前症、空腹時グルコースの上昇、高血糖、2型糖尿病、高血圧、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、またはこれら個々の疾患の構成成分の任意の組合せを処置するための、請求項15〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 食欲、摂食、およびカロリー摂取のコントロール、エネルギー支出の増大、体重増加の予防、体重減少の促進、体重過剰の減少、および病的肥満を含めた肥満の全体的な処置のための、請求項15〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 高血糖、2型糖尿病、肥満の処置または予防のための、請求項15〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 糖尿病および肥満を同時に処置するための、請求項15〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはこれらのいずれかの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
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