TW202015735A - 包含ｇｌｐ－１／升糖素／ｇｉｐ三重受體促效劑、連接子及透明質酸之接合物 - Google Patents
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Abstract
本發明是有關於一種接合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含帶有-L1-L2-L-Y-R20基團的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑、連接子及透明質酸，其中Y代表GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑部分；而-L是依據式(Ia)的連接子部分，
其中虛線指明藉由形成醯胺鍵附接至GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑的胺基基團之一者。本發明進一步是有關於包含該接合物的醫藥組合物及其作為藥物用於治療或預防可被GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑所治療之疾病或病症的用途。
Description
本發明是有關於包含GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑、連接子及透明質酸的接合物、包含該等接合物的醫藥組合物，以及它們作為用於治療或預防可被GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑所治療之疾病或病症的藥物的用途，例如用於治療代謝症候群的病症(包括糖尿病和肥胖症)，以及減少過量的食物攝入。
Bhat等人(Diabetologia 2013,56,1417-1424)、Bhat等人(Biochem Pharmacol.2013,85,1655-62)、Gault等人(J Biol Chem.2013,288,35581-91)以及Finan等人(Nat Med.2015,21,27-36)描述了升糖素樣肽-1(GLP-1)、升糖素和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體的三重促效劑，例如透過將GLP-1、升糖素和GIP的作用結合在一個分子中，這導致具有抗糖尿病作用的治療原理和優於純粹GLP-1促效劑的顯著體重降低效果，尤其是因為升糖素-受體媒介的飽腹感增加與能量消耗增加以及GIP受體媒介的胰島素分泌增加。
GLP-1(7-36)-醯胺的胺基酸序列顯示為SEQ ID NO：1。HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
利拉魯肽(liraglutide)是一種市售的經化學修飾GLP-1類似物，其中除了修飾之外，脂肪酸連接至位置20上的離胺酸會導致作用持續時間延長(Drucker et al,Nat.Rev.Drug Disc.2010,9,267-268；Buse et al.,Lancet 2009,374,39-47)。
利拉魯肽的胺基酸序列顯示為SEQ ID NO：2。HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基)EFIAWLVRGRG-OH
升糖素是29個胺基酸的肽，當循環葡萄糖低時被釋放到血流中。升糖素的胺基酸序列顯示為SEQ ID NO：3。HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH
於低血糖期間，當血糖水平降至正常水平以下時，升糖素指示肝臟分解肝醣並釋放葡萄糖，使得血糖水平增加達到正常水平。最近的出版物暗示，升糖素還具有減少體脂肪量、減少食物攝入和增加能量消耗的有益作用(Heppner et al.,Physiology & Behavior 2010,100,545-548)。
GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)是42個胺基酸的肽，其在食物攝入後從腸K細胞釋放。GIP和GLP-1是負責腸促胰島素效應的兩種腸內分泌細胞衍生激素，其對口服葡萄糖挑戰佔胰島素反應的70%以上(Baggio et al.Gastroenterology 2007,132,2131-2157)。
GIP的胺基酸序列顯示為SEQ ID NO：5。YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH
在專利申請案WO 2010/011439、WO 2010/148089、WO 2012/088116、WO 2013/192129、WO 2013/192130、WO 2014/049610以及WO 2015/067716中描述以GLP-1或升糖素結構為基礎，並結合且活化GLP-1、升糖素和GIP受體的肽。在WO 2014/096145、WO 2015/086731、WO 2015/086732、WO
2015/086733、WO 2015/155141以及WO2016/198264中已描述以類腸泌素(exendin-4)為基礎的其他三特異性促效劑。已證實其中所述的化合物增進血糖控制、可能的胰島和β細胞保護和增加體重減輕。
在專利申請案WO 2014/096145 A1、WO 2014/096150 A1、WO 2014/096149 A1以及WO 2014/096148 A1中描述了結合且活化GIP和GLP-1受體的肽，其被設計為類腸泌素的類似物並經脂肪酸側鏈取代。
類腸泌素是一種39個胺基酸的肽，由吉拉毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液腺所產生。類腸泌素是GLP-1受體的一個活化因子，而它表現出GIP受體的低活化並且不活化升糖素受體受體(Finan et al.,Sci.Transl.Med.2013,5(209),151)。
類腸泌素的胺基酸序列顯示為SEQ ID NO：4。HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
類腸泌素被觀察到與GLP-1共享許多葡萄糖調節作用。臨床和非臨床研究已證實，類腸泌素具有數種有益的抗糖尿病性質，包括胰島素合成和分泌方面的葡萄糖依賴性增強、升糖素分泌的葡萄糖依賴性抑制、減緩胃排空、降低食物攝入和體重，以及增加β細胞量和β細胞功能標記。
這些效果不僅對糖尿病有益，對罹患肥胖症的患者也同樣有益。罹患肥胖症的患者有較高的風險得到糖尿病、高血壓、高血脂症、心血管疾病和肌肉骨骼疾病。
相對於GLP-1，類腸泌素對二肽基肽酶-4(DPP4)的裂解具有抗性，結果半衰期與活體內作用持續時間更長(Eng J.,Diabetes,1996,45(Suppl 2)：152A(摘要554))。
當與GLP-1、升糖素或調酸素相比較時，類腸泌素也顯示出對受到中性內肽酶(NEP)的降解更為穩定(Druce et al.,Endocrinology,2009,150(4),
1712-1722)。然而，類腸泌素因為在位置14上的甲硫胺酸氧化(Hargrove et al.,Regul. Pept.,2007,141,113-119)以及在位置28上的天冬醯胺酸的去醯胺化和異構化而在化學上不穩定(WO 2004/035623)。
Bloom等人(WO 2006/134340)揭示，結合並活化升糖素和GLP-1受體的肽可以被建構為升糖素和類腸泌素的雜交分子，其中N端部分(例如殘基1-14或1-24)源自升糖素，而C-端部分(例如殘基15-39或25-39)源於類腸泌素。此類肽在位置10-13上包含升糖素的胺基酸模體YSKY。Krstenansky等人(Biochemistry,1986,25,3833-3839)證實，升糖素的這些殘基10-13對其受體交互作用和腺苷酸環化酶活化的重要性。
衍生自類腸泌素的GLP-1與升糖素受體的更多促效劑揭示於WO2017/009236中。
與GLP-1，升糖素和調酸素相比，類腸泌素具有有益的物理化學性質，例如在溶液中以及在生理條件下的溶解度和穩定性(包括對受到酶降解的酶穩定性，酶為諸如DPP4或NEP)，導致活體內作用持續時間更長。
儘管如此，因為在位置14上的甲硫胺酸氧化以及位置28上的天冬醯胺酸的去醯胺化和異構化，類腸泌素也顯示出化學不穩定性。可透過取代在位置14處的甲硫胺酸並避免已知易於經由天冬醯胺形成而降解的序列(特別在位置28與29處的Asp-Gly或Asn-Gly)來進一步提高穩定性。
WO2018/100134以及WO2018/100135揭示了衍生自類腸泌素之結合並活化升糖素、GIP和GLP-1受體的肽，其中至少在位置14處的胺基酸帶有延長半衰期的側鏈，這使得它們適合作為本發明的活性成分。
長效GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑
理想上，肽以在施用至人體後於人類體內提供持續血漿水平歷時至少一週的方式調配，產生每週一次或更長的注射頻率。
使用長效GLP-1促效劑的現有療法是Bydureon®，其在以聚(乙二醇-共乳酸)為基底的貯存懸浮液中使用23號針每週注射一次。近來，Trulicity®(一種與免疫球蛋白的Fc區接合的GLP-1類似物)、Tanzeum®(一種與白蛋白接合的GLP-1類似物)，以及Ozempic®(一種經脂質結合位點鏈修飾的GLP-1類似物)做為每週投藥一次的GLP-1促效劑進入市場。
WO2012/173422描述一種與免疫球蛋白的Fc區接合的GLP-1/升糖素促效劑，其用於每週投藥，其中該肽衍生自調酸素。
連接載體的前藥
為了增強藥物在活體內的物理化學或藥物動力學性質(例如其半衰期)，可以將此類藥物與載體接合。如果藥物暫時結合至載體及/或連接子，則此等系統通常被歸為連接載體的前藥。根據IUPAC提供的定義，連接載體的前藥是一種含有給定活性物質與暫時載體基團的暫時性鍵聯，產生改善物理化學或藥物動力學性質並且可以在活體內容易地除去(通常通過水解裂解)的前藥。
在此類連接載體的前藥中所使用的連接子可以是暫時的，意味著它們在生理條件下(pH 7.4，37℃的水性緩衝液)為非酶水解可降解的(可裂解的)，半衰期範圍從例如一小時到三個月。合適的載體為聚合物且可直接與連接子接合或經由非可裂解間隔子接合。
通過無痕前藥連接子，暫時聚合物接合結合了由於聚合物附接而延長的停留時間、經由連接子優化控制藥物釋放以及從聚合物接合物釋放後恢復原生肽之原有藥理學的優點。
使用聚合物-接連子肽接合物，未經改變的源生肽在施用給患者後被緩慢釋放，僅受連接子的釋放動力學和聚合物載體的藥物動力學控制。理想地，釋放動力學與體液中存在酶(如蛋白酶或酯酶)無關，以便確保有一致且均勻的釋放模式。
藥物的許多急性副作用可能與藥物峰值位準有關，從而可能限制給定藥物調配物的劑量。降低給定劑量的藥物峰值位準(最大藥物濃度，Cmax)可能允許以較高劑量施用那些藥物而不會提高急性副作用的風險。施用較高劑量復而可允許降低給藥頻率，最終導致每週一次或甚至每月一次的給藥間隔。
投與連接載體的前藥可允許以藥物濃度在一段時間內保持相對平坦的方式來控制藥物釋放。藥物釋放本身主要將會受到連接子所控制，其需要針對期望的給藥間隔進行最佳化。
合宜聚合物需要具有明顯長於連接子的藥物釋放半衰期的廓清半衰期，否則一部分聚合物將會在藥物仍附接其上時被清除。因此，短半衰期載體將導致給定劑量的藥物損失和更陡的藥物濃度曲線。
WO2008/148839、WO2009/095479和WO2012/035139談論到包含藥物連接子接合物的前藥，其中連接子經由可裂解鍵共價附接至生物活性部分，諸如GLP1-促效劑類腸泌素。在因為環狀亞醯胺形成而環化-活化後，生物活性部分從前藥被釋放出來。釋放動力學取決於pH值，且對於前藥儲存在pH值為4.5至5時為最小並在約7.4至7.5之生理學pH下達到其預期的釋放速率。描述了GLP-1促效劑-前藥，其中連接子是以L-丙胺酸為基礎，而聚合載體是以PEG-離胺酸為主的水凝膠。WO2016/193371和WO2018/100174描述了以透明質酸水凝膠為基礎的雙重GLP-1/升糖素受體促效劑前藥。並未描述GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑-前藥。
Dhal等人(Journal of Biomedical Nanotechnology,vol 9,2013,1-13)報導了透明質酸作為藥物接合物的合適載體。Kong等人(Biomaterials 31(2010),4121-4128)報導了類腸泌素-透明質酸接合物，其在小鼠體內顯示超過3天
的葡萄糖降低作用。所使用的HA是線性聚合物，藥物負載(drug load)範圍為約2.4-12.%。
Shendi等人(J.Mater.Chem B,2016,4,2803-2818)揭示了經二乙烯碸修飾的透明質酸，其中一部分乙烯碸基團用於接合生物活性分子，而其餘的乙烯碸基團用作交聯劑以形成透明質酸水凝膠。
EP1790665 A1揭示使用縮合劑生產水溶性經修飾透明質酸的方法，該縮合劑用於將藥物接合至透明質酸。這些接合物藉由靜脈內投藥而提高藥物在血液中的停留時間。也揭示了這些接合物交聯而形成凝膠。
適用於本發明接合物的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑肽在酸性及/或生理學pH值(例如在pH 4.5及/或pH 7.4)於25℃下具有高溶解度。在pH值為4.5至5下的化學穩定性也是長效前藥產品的重要標準。前藥較佳地調配於此pH範圍內，以便在4℃下獲得至少6個月的儲存期限(shelflife)。
在本發明中，選擇經交聯透明質酸的水凝膠，因為它們在施用部位處做為局部貯庫(depot)的停留時間比可溶性HA更長。
使用透明質酸(HA)作為載體聚合物的重要標準是最終藥物產品中可實現的藥物負載，其由聚合物本身的藥物負載和最終溶液/懸浮液的濃度決定。基於皮下藥物貯庫的注射體積在實務上被限制等於/小於1mL，較佳等於/小於0.6mL。
HA的聚合物溶液/懸浮液越濃，則調配物越黏稠，這對接合物調配物的可注射性有負面影響。黏稠溶液需要更大直徑的注射針而限制了注射器被按壓在柱塞上的力。注射時間也更長。
本發明的一個目的是提供一種用於作為皮下貯庫投藥的接合物，其在投藥後至少6天的時間段內以活性形式釋放GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑，並且可以是經由26號針或甚至內徑更小的針注射，以達到良好的患者順應性。
本發明的一個目的是一種接合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含經交聯的透明質酸水凝膠，其中
0.1至10mol%的單體雙醣單元是藉由交聯劑交聯；以及
0.2至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；L1為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-、N(R5aa)以及C(O)N(R5aa)的基團置換，且視情況經一或多個獨立地選自OH以及C(O)N(R5aaR5aaa)的基團取代，其中R5aa與R5aaa獨立地選自由H與C1-4烷基組成之群；及L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠，L2為單一化學鍵或為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-與C(O)N(R3aa)的基團置換，且視情況經一或多個獨立地選自OH與C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa與R3aaa獨立地選自由H與C1-4烷基組成之群；以及
L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中L2附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；L為式(Ia)的連接子，
其中虛線指明透過形成醯胺鍵附接至Y的N端；
X為C(R4R4a)或N(R4)；
R1、R1a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；
R2、R2a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；
R4、R4a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；其中R2、R2a、R4或R4a中之一者附接至L2；
Y為具有式(Ib)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-His-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ib)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；或Y為具有式(Ic)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Aib-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-dAla-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ic)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；
R20為NH2或OH，
或其鹽或溶劑合物。
本發明是有關於一種接合物，其在投藥後至少6天的時間段內提供GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑從皮下貯庫以活性形式釋放。
這有助於患者降低注射頻率，同時能夠維持GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑之血漿含量以及後續血糖的最佳控制。
此外，依據本發明之接合物可以產生非常平坦之藥物動力學概況的釋放概況來釋放雙重GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑，產生較低風險的Cmax相關副作用。
本發明接合物的更多優點為利用26號針或內徑甚至更小的針的良好可注射性。
圖1：Seq.ID No.7之肽的HA-水凝膠-Aib-連接子接合物的固態1H-NMR光譜。
圖2a：具有Seq ID NO：6和7之帶有Aib-連接子的肽從HA水凝膠活體外釋放的動力學。
圖2b：包括經層析分離之雜質的具有Seq ID NO：6和7之帶有Aib-連接子的肽從HA水凝膠活體外釋放的動力學。
圖3：經四個劑量(第1、8、15、22天)之具有Seq.ID NO：7之肽的HA-水凝膠-Aib-連接子接合物治療的飲食誘發肥胖雌性小鼠的身體質量變化。
圖4：在對雌性SD大鼠單次皮下投與1.01mg/kg(肽含量)之Seq.ID NO：7之HA-水凝膠-Aib-連接子接合物懸浮液後，Seq.No.7之肽的血漿濃度與藥物動力學參數。
圖5：在以HA-Aib-連接子-接合物向雌性哥廷頓小型豬(Göttingen minipigs)單次皮下投與0.04mg/kg肽之後，Seq.No.7之肽的血漿濃度。
結合至連接子-L2-的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑被稱為「GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑部分」。
「保護基團」意指在合成期間暫時保護某個分子之化學官能基團以便在後續化學反應中獲得化學選擇性的部分。醇的保護基團為例如苯甲基以及三苯甲基，胺的保護基團為例如第三丁基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基以及苯甲基，而硫基的保護基團實例為2,4,6-三甲氧基苯甲基、苯基硫甲基、乙醯胺
基甲基、對甲氧基苯甲基氧基羰基、第三丁基硫基、三苯基甲基、3-硝基-2-吡啶基硫基、4-甲基三苯甲基。
「受保護官能基團」表示受到保護基團所保護的化學官能基團。
「醯化劑」表示具有結構R-(C=O)-的部分，在醯化反應中提供醯基基團，視情況連結至離去基團，諸如醯氯、N-羥基琥珀亞醯胺、五氟苯酚以及對硝基苯酚。
「烷基」表示直鏈或分支碳鏈。烷基羰的每個氫可以被取代基所置換。
「伸烷基」表示直鏈或分支碳鏈，其中分子的兩個部分連結至該伸烷基。伸烷基碳的每個氫可以被取代基所置換。
「芳基」意指衍生自單環或多環或稠合芳族環(包括雜環基環)的任何取代基，例如苯基、噻吩、吲哚基、萘基、吡啶基，其可視情況進一步被取代。
「醯基」表示具有結構R-(C=O)-的化學官能基團，其中R為烷基或芳基。
「C1-4烷基」表示具有1至4個碳原子的烷基鏈，例如若存在於分子的末端處為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基第三丁基，或當分子的兩個部分是被烷基連接時為例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基的每個氫可被取代基所置換。
「C1-6伸烷基」表示具有1至6個碳原子的烷基鏈，其中分子的兩個部分連接至伸烷基，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-6烷基碳的每個氫可以被取代基所置換。
因此，「C1-18烷基」表示具有1至18個碳原子的烷基鏈，而「C8-18烷基」表示具有8至18個碳原子的烷基鏈。因此，「C1-50烷基」表示具有1至50個碳原子的烷基鏈。
「鹵素」表示氟、氯、溴或碘。通常鹵素較佳為氟或氯。
「透明質酸」表示由β-1,3-D-葡萄糖醛酸以及β-1,4-N-乙醯基-D-葡萄糖胺及其相對鈉鹽所組成之雙醣的聚合物。這些聚合物為線性的。
「雙醣單元」表示由β-1,3-D-葡萄糖醛酸以及β-1,4-N-乙醯基-D-葡萄糖胺及其相對鈉鹽所組成之雙醣，且為HA的單體建構組元(building block)。
「經交聯透明質酸」表示透明質酸的聚合物，其中HA的不同鏈是由交聯劑所共價連結，形成3維聚合物網絡。交聯程度意指雙醣單元相對於交聯劑單元在聚合物網絡中的莫耳比。
「交聯劑」可以是直鏈或分支鏈分子或化學基團，較佳為在每個遠端至少帶有化學官能基團的直鏈分子。
「官能化透明質酸」表示透明質酸的聚合物，其中HA經基團L1化學修飾，基團L1在其遠端帶有化學官能化學基團。官能化程度表示雙醣單元相對於L1單元在聚合物中的莫耳比。
術語「化學官能基團」意指但不限於羧酸以及經活化衍生物、胺基、馬來亞醯胺、硫醇及衍生物、磺酸及衍生物、碳酸根及衍生物、胺甲酸根及衍生物、羥基、醛、酮、肼、異氰酸根、異硫代氰酸根、磷酸及衍生物、膦酸及衍生物、鹵基乙醯基、鹵烷、丙烯醯基與其他α-β不飽和麥可受體(Michael
acceptors)、芳基化劑(像是芳基氟化物)、羥基胺、二硫化物(像是二硫二吡啶)、乙烯碸、乙烯酮、重氮烴、重氮乙醯基化合物、環氧乙烷及吖丙烷。
若化學官能基團偶合至另一個化學官能基團，則所產生的化學結構被稱為「鏈結」。例如，胺基與羧基的反應產生醯胺鏈結。
「反應性官能基團」是主鏈部分的化學官能基團，其聯結至超分支化部分。
「官能基團」是用於「反應性官能基團」、「可降解互連官能基團」或「接合物官能基團」的共同術語。
術語「阻斷基團」或「封端基團」以同義的方式使用並且意指不可逆地連結至反應性官能基團以使得它們無法與例如化學官能基團反應的部分。
術語「保護基團(protecting group或protective group)」意指可逆地連結至反應性官能基團以使得它們不能夠在特定條件下與例如其他化學官能基團反應的部分。
術語「活化基團」意指適於活化對應化學官能基團形式的化學官能基團，其為習於技藝者所熟知的。例如，羧基的經活化形式包括但不限於活性酯(例如琥珀亞醯胺基酯)、苯并三唑基酯、硝基苯基酯、五氟苯基酯、氮雜苯并三唑基酯、醯基鹵化物、混合型或對稱型酐、醯基咪唑。
術語「非酶可裂解連接子」意指在生理條件下無須酶活性而可水解降解的連接子。
術語「間隔子」、「間隔基團」、「間隔分子」以及「間隔部分」可交替使用，且在用於描述存在於本發明之水凝膠載體中的部分時意指任何適於連接兩個部分的部分(諸如C1-50烷基)，該片段視情況間有一或多個選自下列的
基團：NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-。
術語「末端(terminal、terminus)或「遠端(distal end)」意指官能基團或鍵結在分子或部分內的位置，使得此官能基團可以是化學官能基團而鍵結可以是可降解或永久鍵結，特徵為位在鄰接兩個分子間的鍵結或鍵結內，或在寡聚或聚合鏈的末端處。
片語「呈結合形式」或「部分」意指做為較大分子之一部分的子結構。片語「呈結合形式」藉由說出或列舉試劑、起始物質或技藝中熟知的假設起使物質被用來簡化提及部分，而「呈結合形式」表示例如存在於試劑或起始物質中的一或多個氫基團(-H)，或一或多個活化或保護基團不存在於該部分中。
應理解，包含聚合部分的所有試劑以及部分意指已知就分子量、鏈長度或聚合程度，或官能基團數目表現出變異性的巨分子實體。交聯劑以及經交聯部分所顯示的結構因此僅為代表性實例。
試劑或部分可以是直鏈或分支鏈。若試劑或部分具有兩個末端基團，則其被稱為直鏈試劑或部分。若試劑或部分具有超過兩個末端基團，則其被認為是分支鏈或多官能性試劑或部分。
用於本發明接合物中的連接子為暫時的，表示它們在生理學條件下(在pH 7.4、37℃下的水性緩衝液中)為非酶水解可降解(可裂解)，具有例如範圍在一小時至三個月的半衰期。
術語「GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑水凝膠接合物」意指GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑連接載體的接合物，其中載劑為水凝膠。術語「水凝膠接合物」以及「連接水凝膠的接合物」意指生物活性劑暫時連接至水凝膠的接合物且以同義的方式使用。
「水凝膠」可被定義為能夠吸收大量水的三維，親水性或兩親媒性聚合網絡。該等網絡是由均聚物或共聚物組成，因為存在共價化學或物理(離子性、疏水性交互作用、糾結)交聯而不可溶。交聯提供網絡結構以及物理完整性。水凝膠與水表現出熱力學相容性，容許它們在水性介質中脹大。網絡的鏈以存在孔洞且這些孔洞實質部分的維度介於1nm與1000nm之間的方式連結。
藥物的「游離形式」意指藥物，尤其是GLP-1/升糖素/GIP三效受體促效劑諸如從聚合物接合物被釋出之後呈其未經修飾、藥理學活性形式。
術語「藥物」、「生物活性分子」、「生物活性部分」、「生物活性劑」、「活性劑」以同義的方式使用，且意指GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑，不論是呈結合或游離形式。
GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑的「治療有效量」如本文所用表示足以治癒、減輕或部分抑止特定疾病及其併發症的臨床表現之量。足以達此的數量被定義為「治療有效量」。針對每種目的之有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度，還有個體的體重與一般狀態。應理解。可使用慣常實驗，藉由建構一個數值矩陣並在矩陣中測試不同點來決定適當的劑量，其落在受訓過的醫師的通常技術中。
「穩定」以及「穩定性」表示在指定儲存時間內，水凝膠接合物維持接合且未大量水解，並表現出關於GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑的可接受純度概況。要被認為是穩定的，組合物含有少於5%之呈游離形式的藥物。
術語「醫藥上可接受」表示經管理機構(諸如EMEA(歐洲)及/或FDA(US))及/或任何其他國家管理機構核可用於動物(較佳人類)中。
「醫藥組合物」或「組合物」表示一或多種活性成分，以及一或多種惰性成分還有產品，其直接或間接由任兩種或更多種成分組合、複合或聚集，或一或多種成分解離，或由一或多種成分的其他類型反應或交互作用所產
生。因此，本發明醫藥組合物含括任何藉由混合本發明化合物以及醫藥上可接受之賦形劑(醫藥上可接受之載劑)所製成的組合物。
「乾式組合物」表示GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑水凝膠接合組合物是在容器中以乾燥形式提供。用於乾燥的適當方法為例如噴霧乾燥以及凍乾(冷凍乾燥)。GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑水凝膠接合物的此等乾燥組合物具有最多10%，較佳少於5%以及更佳少於2%的殘餘水含量(依據卡爾費雪方法(Karl Fischer method)測定)。乾燥的較佳方法為凍乾。「經凍乾組合物」表示GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑水凝膠接合物組合物首先被冷凍，接著藉由減壓的方式進行水減量。這個術語不排除在製造程序中將組合物填充至最終容器中前的額外乾燥步驟。
「凍乾」(冷凍乾燥)是一種脫水程序，特徵為冷凍組合物並接著降低周圍壓力，且視情況加熱以容許組合物中的冷凍水分直接由固相昇華成氣體。通常，昇華的水是透過反昇華來收集。
「還原」表示將液體添加至乾燥組合物中以使其回到液體或懸浮液組合物的形式。應理解，術語「還原」不限於添加水，也意指添加任何液體，包括例如緩衝液或其他水溶液。
「還原溶液」意指在投與給有需要的患者之前，用於還原GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑水凝膠接合物的液體。
「容器」表示其中含有GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑水凝膠接合物組合物並且可以儲存直至還原的任何容器。
「緩衝劑(buffer或buffering agent)」意指將pH維持在所需範圍內的化學化合物。生理上耐受的緩衝劑為例如磷酸鈉、琥珀酸鹽、組胺酸、碳酸氫鹽，檸檬酸鹽和乙酸鹽，丙酮酸鹽。也可以使用制酸劑，諸如Mg(OH)2或ZnCO3。可以調整緩衝能力以符合對pH穩定性最為敏感的條件。
「賦形劑」意指與治療劑一起被投藥的化合物，例如緩衝劑、等滲調節劑、防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、氧化保護劑或其他助劑。然而，在一些情況下，一種賦形劑可能具有雙重或三重功能。
「凍乾保護劑」是一種當與感興趣的蛋白質組合時，一般在乾燥後且特別是在凍乾和隨後儲存期間，明顯防止或降低蛋白質的化學及/或物理不穩定性的分子。例示性凍乾保護劑包括糖(例如蔗糖或海藻糖)；胺基酸(諸如精胺酸、甘胺酸、麩胺酸或組胺酸)；甲基胺(諸如甜菜鹼)；易溶鹽(諸如硫酸鎂)；多元醇(諸如三元醇或高級糖醇，例如甘油、赤藻糖醇、甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇，山梨糖醇和甘露糖醇)；乙二醇；丙二醇；聚乙二醇；普蘭尼克(pluronics)；羥烷基澱粉(例如羥乙基澱粉(HES))及其組合。
「界面活性劑」意指降低液體表面張力的潤濕劑。
「等滲調節劑」意指將因為注射貯庫處的滲透壓差異，使得細胞損傷造成的疼痛降至最低的化合物。
術語「穩定劑」意指用於穩定本發明接合物的化合物。透過強化蛋白質穩定力、透過變性狀態的去穩定化，或透過賦形劑直接結合至蛋白質來達到穩定化。
「抗吸附劑」意指主要為離子或非離子界面活性劑或其他蛋白質或可溶性聚合物，其被用來競爭性地塗覆或吸附到組合物容器的內表面上。所選定的賦形劑濃度和種類取決於要避免的影響，但通常在剛好高於CMC值的界面處形成單層界面活性劑。
「氧化保護劑」意指抗氧化劑，諸如抗壞血酸、四氫嘧啶(ectoine)、麩胱甘肽、甲硫胺酸、單硫代甘油、桑色素、聚乙烯亞胺(PEI)、沒食子酸丙酯、維生素E、螯合劑(諸如檸檬酸、EDTA、六磷酸、硫代乙酸)。
「抗微生物劑」意指殺死或抑制微生物(諸如細菌、真菌、酵母、原生動物)的生長及/或破壞病毒的化學物質。
「密封容器」表示容器以氣密的方式密封，不允許外部和內部之間的氣體交換並保持內容物無菌。
術語「試劑」或「前趨物」意指在組裝程序中所使用的中間物或起始材料，其產生本發明的接合物。
在接合物的另一個具體例中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，
在接合物的另一個具體例中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，其中R1為CH3；R1a為H；R2a為H；及-L1-L2-如上述所定義。
在接合物的另一個具體例中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，其中R1為H；R1a為CH3；
R2a為H；及-L1-L2-如上述所定義。
在接合物的另一個具體例中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，其中R1為CH3；R1a為CH3；R2a為H；及-L1-L2-如上述所定義。
在接合物的另一個具體例中-L1-L2-L-為式(IIb)的連接子部分，
在接合物的另一個具體例中-L1-L2-L為式(IIb)的連接子部分，
在接合物的另一個具體例中-L1-L2-L-為式(IIb)的連接子部分，其中R1及R1a為H；R2為H而R2a為CH3；其中-L1-L2-如上述所定義。
在接合物的另一個具體例中L2為C1-10烷基鏈，其中視情況一或兩個碳原子獨立地經選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且，其中R3aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；且L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
在接合物的另一個具體例中L2為C1-6烷基鏈，其中視情況一個碳原子獨立地經一個選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且，其中R3aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；及L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
在接合物的另一個具體例中L2為-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)NH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-且經由下列末端基團附接至L1
在接合物的另一個具體例中L2為-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)NH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-且經由下列末端基團附接至L1
在接合物的另一個具體例中L2為CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-且經由下列末端基團附接至L1
在接合物的另一個具體例中L1為C1-10烷基鏈，在一個遠端帶有一個胺基基團，其視情況間有一或兩個獨立地選自-O-及C(O)N(R5aa)的基團且，其中R5aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群。
在接合物的另一個具體例中L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-；且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸的羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠。
在接合物的另一個具體例中
L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸的羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠。
再一個具體例是有關於接合物，其中交聯劑為二乙烯碸。
再一個具體例是有關於接合物，其中0.3至8mol%的單體雙醣單元在經交聯透明質酸水凝膠中藉由交聯劑交聯。
再一個具體例是有關於接合物，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元在經交聯透明質酸水凝膠中藉由交聯劑交聯。
再一個具體例是有關於接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的0.2至10mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
再一個具體例是有關於接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的0.5至7mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
再一個具體例是有關於接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的0.5至5mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
再一個具體例是有關於接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
再一個具體例是接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中
0.1至10mol%的單體雙醣單元是藉由交聯劑交聯；及
0.2至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；且
經交聯透明質酸水凝膠的0.2至30mol%單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團；L1為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-、N(R5aa)及C(O)N(R5aa)的基團置換且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R5aaR5aaa)的基團取代，其中R5aa及R5aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群，且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸的羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠L2為單一化學鍵或為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa與R3aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；且
L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中L2附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Z為C1-16烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-及C(O)N(R6aa)的基團置換；其中R6aa為氫或C1-4烷基；或
Z為
；
且
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；L為式(Ia)的連接子，
其中虛線指明藉由形成醯胺鍵附接至Y的N端；
X為C(R4R4a)或N(R4)；
R1、R1a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；
R2、R2a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；
R4、R4a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；
其中R2、R2a、R4或R4a中之一者附接至L2；Y為具有式(Ib)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-His-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ib)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團藉由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基而官能化；
或Y為具有式(Ic)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Aib-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-dAla-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R1 (Ic)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；R20為OH或NH2。
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠的1至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團。
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠的2至15mol%的單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團。
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠的5至15mol%的單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團。
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為C1-16烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-及
C(O)N(R6aa)的基團置換；或
Z為
；
及
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為C1-8烷基，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-置換；或
Z為
；及
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為-CH2-CH2-；或
Z為
；且
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含
如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中
Z為
；且
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置。
再一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為-CH2-CH2-；且Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置。
在接合物的另一個具體例中，-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIIa)所表示的結構
在接合物的另一個具體例中，-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIIb)所表示的結構
在接合物的另一個具體例中，-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIIc)所表示的結構
在接合物的另一個具體例中，-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIId)所表示的結構
在接合物的一個具體例中，Y意指選自序列ID NO：6的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑。
在接合物的一個具體例中，Y意指選自序列ID NO：7的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑。
本發明的另一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中在-L1-L2-L-Y-基團中具有式(IIIb)所表示的結構
L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠；且Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
本發明的另一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中-L1-L2-L-Y-基團具有式(IIIb)所表示的結構
L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-；且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠；
且經交聯透明質酸水凝膠的5至15mol%單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團；Z為-CH2-CH2-；且Z經由一個下列末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Y為具有的肽部分，Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
本發明的另一個具體例為接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團其中-L1-L2-L-Y-基團具有式(IIIb)所表示的結構
L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-；且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠；且經交聯透明質酸水凝膠的5至15mol%單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團；
Z為
；且
Z經由一個下列末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Y為具有的肽部分，Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
在本發明接合物含有一或多個酸性或鹼性基團的情況下，本發明亦包含其對應的醫藥上或毒物學上可接受之鹽，特別是其醫藥上可利用之鹽。因此，可根據本發明使用含有酸性基團的本發明接合物，例如，作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽。此類鹽的更多明確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)的鹽。可能存在含有一或多個鹼性基團(亦即可以被質子化的基團)的本發明接合物，並且可以根據本發明以其與無機酸或有機酸的加成鹽形式來使用。如果本發明接合物在分子中同時含有酸性基團和鹼性基團，則除了所提及的鹽形式外，本發明還包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。根據本發明接合物的對應鹽可以透過習於技藝者已知的常規方法獲得，例如透過使它們與有機酸或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或透過與其他鹽類的陰離子交換或陽離子交換。本發明還包括本發明接合物的所有鹽，由於其低生理相容性而不適合直接用於藥劑中，但可用作例如化學反應的中間物或用於製備醫藥上可接受之鹽。
經交聯透明質酸可以透過不同的方法取得。HA與交聯劑反應、
經修飾(活化型)HA與交聯劑反應，兩種不同的經修飾HA與交聯劑反應。實例描述於Oh et al,Journal of Controlled Release 141(2010),2-12中。實例7描述了未修是HA與二乙烯碸交聯，二乙烯碸如方案1中所示是一種單雙官能性交聯劑。未修飾HA與交聯劑的交聯也可透過羥基媒介的烷基化(方案2)、與1-甲基,2-氯吡錠碘化物自動交聯(方案3)、醯胺形成(方案4)和二醇-環氧化物化學(方案5)而達到。
從兩種不同經修飾HA開始的交聯方法是硫醇與馬來亞醯胺的麥克加成反應(方案6)，以及在方案7與8中顯示的點擊化學。
從經修飾HA開始的交聯方法是醛(二醇氧化)(方案9)和方案10與11中所示的2+2環加成反應。
連接子L是藉由如實例中所述以及如WO2009/095479、WO2011/012718與WO2012/035139中所揭示的方式製備。
製造含有非天然胺基酸與像是離胺酸內之胺基基團之側鏈修飾之肽的較佳方式是在適當的樹脂(SPPS)上固相合成。
實例提供於下列中：Stewart and Young,Solid Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill.,1984；Atherton and Sheppard,Solid
Phase Peptide Synthesis,a practical approach,Oxford,IRL Press,New York,1989；Pennington and Dunn,Methods in Molecular Biology,Volume 35,Peptide Synthesis Protocols,Humana Press,Totowa,New Jersey,1994；Jones,The Chemical Synthesis of Peptides,Clarendon Press,Oxford,1991。
肽的固相合成始於N-端受保護的胺基酸衍生物至帶有固體撐體的連接子。固體撐體可以是與在SPPS中使用的溶劑相容的任何聚合物，並且允許胺基酸衍生物以其羧基偶合到樹脂上(例如，當希望是肽酸時為三苯甲基樹脂、氯三苯甲基樹脂，Wang-樹脂，或當肽醯胺必須是透過使用Fmoc策略獲得時為Rink-樹脂，Sieber-樹脂)。必須在肽合成期間針對α-胺基基團去保護所使用的條件下提供聚合物撐體的穩定性。
在將第一個N-端受保護的胺基酸偶合到連接子-樹脂建構體上之後，用鹼(諸如用哌啶/二甲基甲醯胺混合物(Fmoc-策略))裂解N-端保護基團。使用偶合劑(諸如例如BOP(苯并三唑-1-基-氧基-叁(二甲基胺基)-六氟磷酸鏻)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-六氟磷酸四甲基銨)、HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-六氟膦酸四甲基脲)與三級鹼(像是DIPEA(二異丙基乙胺)或NMM(N-甲基嗎啉))或與DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)/HOBt水合物(1-羥基苯并三唑)使得被釋出的胺基基團與經Fomc保護的胺基酸衍生物反應。重複這個過程直至獲得所需要的胺基酸序列。
胺基酸衍生物的反應性側鏈官能通常用合適的保護基團封阻，該等保護基團在用於固相肽合成的條件下是穩定的。在肽已組裝到固相上之後，於相同條件下移除肽同時從樹脂裂解所需要產品。保護基團及其引入程序可見於Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Wiley & Sons,New York,1999中或於Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,New York,1994中。
也可能選擇性地在SPPS中移除側鏈保護基團以修飾它們。移除這樣一個保護基團的條件必須使得所有其他保護基團維持完整。離胺酸可以用ivDde-或Dde-基團保護(參見Chhabra et al.,Tetrahedron Lett.39,1603,1998)，其在DMF中對肼溶液是不穩定的。一旦N-端保護基團以及所有側鏈保護基團帶有酸不穩定保護基團，則可以在DMF中用肼裂解ivDde-或Dde-保護基團。之後可以修飾來自離胺酸側鏈的釋出胺基基團，例如利用其他Fmoc-胺基酸或脂肪酸。
Lys(14)側鏈的修飾：肽Y在其序列中具有4個離胺酸胺基酸，其中在位置14上的離胺酸於側鏈受到修飾(參見式I和II)。因此，就肽合成來說，使用兩種不同的側鏈受保護的離胺酸：作為位置14的建構組元(building block)，使用受Mmt-側鏈(單甲氧基三苯甲基)保護的離胺酸，而Boc-側鏈受保護的離胺酸用於其他。
這兩個不同保護基團的裂解可彼此選擇性地選定。
最後，可以使用含有三氟乙酸的混合物(例如金氏混合物(King’s cocktail))(King et al.,Int.J.Peptide Protein Res.36,255-266,1990)將肽連同所有側鏈保護基團從樹脂切下。此等混合物可能例如含有可變量的三氟乙酸(TFA)、水、乙二硫醇(EDT)、硫代苯甲醚、苯酚、三乙基矽烷(TES)或三異丙基矽烷(TIPS)。
在一定的反應時間後濾除樹脂，粗製肽在醚(例如二乙醚、甲基第三丁基醚或二異丙基醚)中沉澱。可以濾除沉澱物或藉由離心從溶液分離沉澱物。
因此，本發明的又一個目的提供一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，包含以下步驟
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合式Iaa的連接子試劑試劑L2*-L-
其中L2*為C1-20烷基鏈，其視情況間有一或多個獨立地選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa及R3aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群：且包含要用於與L1接合的化學官能基團；PA為OH或像是對硝基苯基酯的活化基團；
e)將在位置14處的Mmt去保護；
f)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
g)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
在方法的另一個具體例中L2*為C1-6烷基鏈，其視情況間有一個選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團且，其中R3aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；並包含選自硫醇或馬來亞醯胺的化學官能基團。
在方法的另一個具體例中，L2*為-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)NH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-以及且包含硫醇基團做為化學官能基團。
因此，本發明的一個目的提供一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，包含以下步驟
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合式Iab的連接子試劑試劑L2*-L-
；其中定義如上文所述；
e)將在位置14處的Mmt去保護；
f)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
g)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
關於連接子接合物L2*-L-Y(其中L中的X為NH)，替代性方法是連接子試劑試劑L2*-L-以兩個步驟偶合，首先偶合胺基酸部分並次而偶合連接子的其餘部分。
因此，本發明的一個目的提供一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中L中之X為NH，該方法包含以下步驟
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合式Icc的胺基酸
，其中P為保護基團，較佳為Fmoc；
e)將Fmoc去保護；
f)偶合式Icd的連接子試劑試劑L2*-L*-
g)將在位置14處的Mmt去保護；
h)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
i)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護；
其中
R1、R1a、R2a獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；
L2*-如上文所定義。
在方法的一個具體例中，在式Icc中R1為CH3而R1a為H。
在方法的另一個具體例中，在式Icc中R1為H而R1a為CH3。
在方法的另一個具體例中，在式Icc中R1為CH3而R1a為CH3。
因此，本發明的另一個目的提供一種用於製備具有式L2*-L-Y之連接子-接合物的方法，包含以下步驟：
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合Fmoc-Aib-OH；
e)將Fmoc去保護；
f)偶合式Iac的連接子試劑試劑L2*-L*-
g)將在位置14處的Mmt去保護；
h)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
i)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
本發明的另一個目的提供一種用於製備具有式L2*-L-Y之連接子-接合物的方法，包含以下步驟：
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合Fmoc-Aib-OH；
e)將Fmoc去保護；
f)偶合式Iac的連接子試劑試劑L2*-L*-
g)將位置14處的Mmt去保護；
h)偶合Fmoc-Glu(tBu)；
i)將Fmoc去保護；
j)偶合Palm-NHS或Stea-NHS；
k)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
本發明的另一個目的提供一種用於製備具有式L2*-L-Y之連接子-接合物的方法，包含以下步驟：
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合Fmoc-Aib-OH；
e)將在位置14處的Mmt去保護；
f)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合偶合在位置14處；
g)將Fmoc去保護；
h)偶合式Iad的連接子試劑試劑L2*-L*-
i)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護；
j)還原性裂解S-tBu保護基團。
所有上文所述方法的額外後續方法步驟是藉由層析進行純化並且藉由技藝中熟知的方法分離式-L2*-L-Y之肽連接子接合物。
本發明接合物可藉由合成建構組元來製備，建構組元為具有-L1*的經活化透明質酸水凝膠及經活化肽連接子接合物L2*-L-Y。
經活化基團L1*與L2*用於將肽接合至聚合物。
方案12顯示不同類型的連接化學，其可用於將帶有自我裂解性連接子的肽接合至聚合物。因此，除了硫醇-馬來亞醯胺化學以外，可使用其他雙正交化學。在方案12中，虛線指明L1與L2附接的位置。
在將GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑-連接子接合物加載至經官能化透明質酸水凝膠之後，所有其餘官能基團視情況用適當阻斷劑加帽以防止不樂見的副反應。
在含有經官能化馬來亞醯胺基團的HA-水凝膠中，含硫醇(諸如巰乙醇或半胱胺酸)化合物是合宜的阻斷劑。
本發明的另一個態樣是包含L2*-L-Y的官能化中間物，其中L2*、L及Y如上文所定義。
L2*-L-Y的一個具體例包含硫醇官能化，產生式IV
HS-L2-L-Y(IV)，
其中L2、L及Y具有如上文所述的意思。
L2*-L-Y的一個具體例具有式(IVa)
L2*-L-Y的一個具體例具有式(IVb)
L2*-L-Y的一個具體例具有式(IVc)
在另一個具體例中，本發明接合物的水凝膠可呈微粒形式由製備方法獲得。在本發明的一個較佳具體例中，反應性水凝膠是透過篩目或支架形塑。更佳地，水凝膠形成為微粒珠粒，其可當作皮下或肌肉內注射藉由標準注射器的方法投與。此等軟性珠粒具有介於1微米與500微米之間的直徑。
本發明的另一個態樣是一種醫藥組合物，其包含本發明接合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑。醫藥組合物進一步描述於以下章節中。
本發明接合物的組合物可作為懸浮組合物或以乾燥組合物的形式提供。在一個具體例中，本發明接合物的醫藥組合物為乾燥組合物。適宜的乾燥方法為例如噴物乾燥以及凍乾(冷凍-乾燥)。較佳地，本發明結合物之醫藥組合物是藉由凍乾而被乾燥。
在另一個具體例中，本發明接合物的醫藥組合物為即用懸浮劑。
在另一個具體例中，本發明接合物的醫藥組合物為即用懸浮劑，其中該接合物在水/緩衝劑中溶脹達0.5至8%(w/v)的濃度。
在另一個具體例中，本發明接合物的醫藥組合物為即用懸浮劑，其中該接合物在水/緩衝劑中溶脹達1至4%(w/v)的濃度。
在另一個具體例中，本發明接合物的醫藥組合物為即用懸浮劑，其中該接合物在水/緩衝劑中溶脹達1.5至3%(w/v)的濃度。
較佳地，在一次施用中，本發明接合物在組合物中經充分給藥以提供治療有效量的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑歷時至少三天。更佳地，本發明接合物的一次施用足以歷時一週。
依據本發明，本發明接合物的醫藥組合物含有一或多種賦形劑。
非經腸組合物中所使用的賦形劑可以分為緩衝劑、等滲調節劑、防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、氧化保護劑，增黏劑/黏度增強劑或其他助劑。在某些情況下，這些成分可能具有雙重或三重功能。根據本發明的本發明接合物的組合物含有一或多種選自由下列組成之群的賦形劑：
(i)緩衝劑：將pH維持在期望範圍內的生理上耐受的緩衝劑，例如磷酸鈉、碳酸氫鹽、琥珀酸鹽、組胺酸，檸檬酸鹽和乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氯化
物、丙酮酸鹽。也可以使用制酸劑，諸如Mg(OH)2或ZnCO3。可以調整緩衝能力以符合對pH穩定性最為敏感的條件
(ii)等滲調節劑：將因為注射貯庫處的滲透壓差異，使得細胞損傷造成的疼痛降至最低。實例為甘油和氯化鈉。可透過滲透壓測定法，針對血清使用285-315mOsmol/kg的假定滲透壓來確定有效濃度
(iii)防腐劑及/或抗微生物劑：多劑量非經腸製劑需要添加足夠濃度的防腐劑，以使患者在注射時被感染的風險降至最低並且已經建立了相應的監管要求。典型的防腐劑包括間甲酚、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯銨
(iv)穩定劑：透過強化蛋白質穩定力、透過變性定型劑(denatured stater)的去穩定化，或透過賦形劑直接結合至蛋白質來實現穩定化。穩定劑可以是胺基酸(諸如丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、組胺酸、離胺酸、脯胺酸)、糖類(諸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖)、多元醇(諸如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇)、鹽類(諸如磷酸鉀、硫酸鈉)、螯合劑(諸如EDTA、六磷酸鹽)、配體(諸如二價金屬離子(鋅、鈣等))、其他鹽類或有機分子(諸如酚衍生物)。此外，可以使用寡聚物或聚合物，諸如環糊精、葡聚醣、樹枝狀聚合物、PEG或PVP或魚精蛋白或HSA
(v)抗吸附劑：主要使用離子或離子-離子界面活性劑或其他蛋白質或可溶性聚合物來塗覆或競爭性地吸附到組合物的內表面或組合物容器的內表面。例如，泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨糖醇酯20和80、葡聚醣、聚乙二醇、PEG-多組胺酸，BSA和HSA和明膠。所選定的賦形劑濃度和種類取決於要避免的影響，但通常在剛好高於CMC值的界面處形成單層界面活性劑
(vi)凍乾及/或冷凍保護劑：在冷凍乾燥或噴霧乾燥期間，賦形劑可以抵消由氫鍵斷裂和移除水所引起的不穩定影響。為此目的，可以使用糖和多元醇，但是對於界面活性劑、胺基酸、非水性溶劑和其他肽來說也觀察到相對應的正面影響。海藻糖在降低水分誘導的聚集方面特別有效，並且還增進了可能由蛋白質疏水性基團暴露於水而引起的熱穩定性。甘露糖醇和蔗糖也可以作為唯一的凍乾/冷凍保護劑或彼此組合來使用，其中已知較高比例的甘露糖醇：蔗糖可提高經凍乾餅的物理穩定性。甘露糖醇也可與海藻糖組合。海藻糖也可以與山梨糖醇組合或山梨糖醇用作為唯一保護劑。也可使用澱粉或澱粉衍生物
(vii)氧化保護劑：抗氧化劑(諸如抗壞血酸、四氫嘧啶、甲硫胺酸、麩胱甘肽、單硫代甘油、桑色素、聚乙烯亞胺(PEI)、沒食子酸丙酯、維生素E、螯合劑(諸如檸檬酸、EDTA、六磷酸鹽、硫代乙酸)
(viii)增黏劑或黏度增強劑：延遲小瓶和注射器中的顆粒沉降，且用於促進顆粒的混合和再懸浮，並使懸浮液更容易注射(即施加於注射器柱塞上的力量小)。合適的增黏劑或黏度增強劑為例如卡波姆增黏劑(像是Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10)、纖維素衍生物(像是羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，HPMC)或二乙基胺基乙基纖維素(DEAE或DEAE-C))、膠體矽酸鎂(Veegum)或矽酸鈉、羥基磷灰石凝膠、磷酸三鈣凝膠、黃原膠、鹿角菜膠(像是Satia膠UTC 30)、脂族聚(羥基酸)(諸如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(乙醇酸)(PGA)和它們的共聚物(PLGA)、D,L-丙交酯、乙交酯和己內酯的三元聚合物、泊洛沙姆、親水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段構成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段(例如Pluronic®)、聚醚酯共聚物(諸如聚對苯二甲酸乙二酯/聚對苯二甲酸丁二酯共聚物)、蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)、葡聚醣或其衍生物、葡聚醣和PEG的組合、聚二甲基矽氧烷、膠原
蛋白、幾丁聚醣、聚乙烯醇(PVA)和衍生物、聚烷基亞醯胺、聚(丙烯醯胺-共-二烯丙基二甲基銨(DADMA))、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、醣胺聚多醣(GAG)(諸如硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、硫酸角質素、肝素、硫酸乙醯肝素、透明質酸)、ABA三嵌段或AB嵌段共聚物(由疏水性A-嵌段組成)(諸如聚乳酸交酯(PLA)或聚(乳酸交酯-共-乙交酯)(PLGA))，以及親水性B-嵌段(諸如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯啶酮)。此類嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可以表現出逆向熱凝膠化行為(在室溫下為流體狀態以促進投藥，而注射後在高於溶膠-凝膠轉變溫度的體溫下為凝膠狀態)。
(ix)分散劑或擴散劑：經由在間質空間中水解細胞外基質的組分來改變結締組織的滲透性，例如但不限於透明質酸，透明質酸是一種在結締組織的細胞間空間中發現的多醣。分散劑(諸如但不限於透明質酸酶)暫時降低細胞外基質的黏度並促進注射藥物擴散。
(x)其他助劑：如潤濕劑、黏度調節劑、抗生素、透明質酸酶。酸和鹼(諸如鹽酸和氫氧化鈉)是製造期間調節pH所必需的助劑
在一個具體例中，本發明接合物的組合物含有一種或超過一種增黏劑及/或黏度調節劑。
在另一個具體例中，本發明接合物的組合物含有透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
在另一個具體例中，本發明接合物的組合物包含濃度為0.01至2wt%的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
在另一個具體例中，本發明接合物的組合物包含濃度為0.2至2wt%的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
在另一個具體例中，本發明接合物的組合物包含分子量為200kDa至6百萬kDa的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
在另一個具體例中，本發明接合物的組合物包含分子量為500kDa至3百萬kDa的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
在另一個具體例中，該組合物包含至少一種本發明之接合物用於治療第1型糖尿病、第2型糖尿病、肥胖症或高血糖症的方法中，其特徵在於該組合物經由注射裝置被皮下投與，該注射裝置包含具有26號或更大號針的針管且其中該組合物每週投與一次。
術語「賦形劑」較佳地意指與治療劑一起投藥的稀釋劑、佐劑或載劑。此醫藥賦形劑可以是無菌液體。當經口投與醫藥組合物時，水是較佳的賦形劑。當靜脈內投與醫藥組合物時，鹽水和葡萄糖水溶液是較佳的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水溶液與甘油溶液較佳地用作為可注射溶液的液體賦形劑。
合宜的醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水，乙醇與類似物。若需要的話，該組合物亦可含有少量的潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。這些組合物可以採用溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、持續釋放調配物與類似者的形式。這些組合物含有治療有效量的治療劑(較佳呈經純化形式)以及適量的賦形劑，以便為患者提供適當的投藥形式。該調配物應與投藥模式相稱。
在一個通用具體例中，本發明之醫藥組合物不論呈乾燥形式或呈懸浮劑或呈另一種型式，可以單一或多個劑量組合物提供。
在本發明的一個具體例中，本發明接合物的乾燥組合物是以單次劑量提供，表示在容器中所提供者含有一個醫藥劑量。
因此，在本發明的另一個態樣中，組合物是以單次劑量組合物提供。
在本發明的另一個態樣中，組合物含於容器中。在一個具體例
中，容器為雙室注射器。依據本發明的乾燥組合物尤其是提供於雙室注射器的第一室中而還原溶液是提供於雙室注射器的第二室中。
在將本發明的接合物乾燥組合物施用給有需要的患者之前，還原乾燥組合物。還原可以在提供本發明接合物之乾燥組合物的容器中進行，例如在小瓶、注射器、雙室注射器，安瓿和藥匣中。藉由向乾燥組合物添加預定量的還原溶液來完成還原。還原溶液是無菌液體，諸如水或緩衝液，其可以含有其他添加劑(例如防腐劑及/或抗微生物劑)。如果組合物以單次劑量提供，則還原溶液可含有一或多種防腐劑及/或抗微生物劑。較佳地，還原溶液是無菌水。
本發明的另一個態樣是有關於投與經還原組合物的方法。該組合物可以透過注射或輸注的方法投藥，包括皮內、皮下、肌肉內、靜脈內，骨內和腹膜內。
另一個態樣是製備經還原組合物的方法，該組合物包含治療有效量的本發明接合物以及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其中GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑與水凝膠瞬時連接，該方法包括以下步驟
- 使本發明組合物與還原溶液接觸。
另一個態樣是經還原組合物，其包含治療有效量的本發明接合物以及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其中GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑與藉由上述方法可獲得的水凝膠瞬時連接。
本發明的另一個態樣是製造本發明接合物之乾燥組合物的方法。在一個具體例中，此懸浮組合物由下列製成：
(i)混合本發明接合物以及一或多種賦形劑，
(ii)將相當於單一或多個劑量之量轉移至適當容器中，
(iii)使該容器中的組合物乾燥，以及
(iv)密封該容器。
適宜容器為小瓶、注射器、雙室注射器、安瓿以及藥匣。
另一個態樣是組件套組。當投藥裝置僅為皮下注射器時，該套組可包括注射器、針以及包含乾燥組合物的容器，以與注射器和包含還原溶液的第二容器一起使用。在更佳的具體例中，注射裝置不是簡單的皮下注射器，因此具有本發明的經還原接合物的個別容器適於與注射裝置接合，使得在使用時容器中的液體組合物與注射裝置的出口流體連接。投藥裝置的實例包括但不限於皮下注射器和筆式注射器裝置。尤佳的注射裝置是筆式注射器，在這種情況下，容器是藥匣，較佳為可拋棄式藥匣。
較佳的組件套組包括針和含有本發明組合物的容器，並且視情況進一步含有還原溶液，該容器適於與針一起使用。較佳地，容器是雙室注射器。
在另一個態樣中，本發明提供了一種藥匣，其含有如上所述本發明接合物的組合物，用於與筆式注射器裝置一起使用。藥匣可含有單次劑量或多個劑量的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑。
在本發明的一個具體例中，本發明接合物的懸浮組合物不僅包含本發明的接合物及一或超過一種賦形劑，還包含呈其游離形式或作為接合物的其他生物活性劑。較佳地，此額外一或多種生物活性劑是接合物，更佳為水凝膠接合物。此類生物活性劑包括但不限於在組合療法所描述的化合物。
較佳地，調配物可以透過小於0.26mm內徑(26號)的針注射，甚至更佳地透過小於0.18mm內徑(28號)的針注射，且最佳透過小於0.16mm內徑(30號)的針注射。
應理解，術語「可以透過注射投藥」、「可注射」或「可注射性」意指數種因素的組合，諸如在某個濃度(w/v)下與某個溫度下施加於注射器的柱塞上的某個力(該注射器含有於液體中溶脹之本發明的生物可降解HA水凝膠，特
定內徑的針連接到此注射器的出口)，以及從注射器擠壓某個體積的根據本發明的生物可降解水凝膠通過針所需的時間。
為了提供可注射性，藉由施加等於/小於20牛頓之力，體積為1mL之於水/緩衝液中溶脹且容納於注射器(具有直徑為4.7mm的柱塞)中的本發明接合物可在室溫下於10秒內被擠壓通過26號針。
較佳的可注射性為藉由施加等於/小於20牛頓之力，可在室溫下於10秒內被擠壓通過30號針之體積為1mL之於水/緩衝液中溶脹且容納於注射器(具有直徑為4.7mm的柱塞)中的本發明接合物。
為了提供可注射性，藉由施加小於30牛頓之力，體積為1mL之於水/緩衝液中溶脹達濃度為至少1.5%(w/v)且容納於注射器(具有直徑為4.7mm的柱塞)中的本發明接合物可在室溫下於10秒內被擠壓通過30號針。
更佳是藉由施加小於30牛頓之力，使於水/緩衝液中溶脹達濃度為至少2%(w/v)的本發明接合物通過30號針頭而達致可注射性。
最佳是藉由施加小於20牛頓之力，使於水/緩衝液中溶脹達濃度為至少2%(w/v)的本發明接合物通過30號針頭而達致可注射性。
接合物的一個重要特徵是形成穩定的貯庫，其停留在其施用部位處。聚合物的降解應在藥物釋放後開始。
另一個具體例是一種注射裝置，其包含具有28號或更大號針的針管，並且還包含本發明的接合物，其用於治療第1型糖尿病，第2型糖尿病，肥胖症或高血糖症的方法中。
本發明的化合物可以製備供以合宜的醫藥組合物來使用。合宜的醫藥組合物可以呈一或多個投藥單位的形式。
組合物可以藉由任何合適的醫藥方法製備，包括使本發明化合物和載體(其可由一或多種額外成分組成)於其中接觸的步驟。
投藥單位可以是例如膠囊、錠劑、糖衣丸、顆粒小藥囊、滴劑，溶液、懸浮液，凍乾物和粉劑，它們各自含有定量的本發明化合物。
本發明化合物或本發明醫藥組合物的上述投藥單位各者(給藥單位)可以呈包裝提供，以便於運輸和儲存。投藥單位被包裝在標準單次劑量或多劑量包裝中，其形式、材料和形狀取決於所製備的單位類型。
舉例來說，錠劑和其他形式的固體投藥單位可以被包裝在單個單位中，並且單一包裝的單位可以包裝在多包裝容器中。
在某些具體例中，投藥單位可以與用於施用的裝置一起提供，例如與注射器、注射筆或自動注射器一起提供。此等裝置可以與醫藥組合物分開提供或預先充填醫藥組合物。
通常簡稱為「注射筆」的「筆式注射裝置」典型是具有細長形狀的注射裝置，其類似於用於書寫的鋼筆。雖然此類筆通常具有管狀橫截面，但它們可以容易地具有不同的橫截面，諸如三角形、矩形或正方形或圍繞這些幾何形狀的任何變化。一般來說，筆式注射裝置包含三個主要元件：藥匣部分，其包括通常容納在殼體或支架內的藥匣；針組件，連接到藥匣部分的一端；以及連接到藥匣部分另一端的給藥部分。藥匣通常也稱為「安瓿」，典型包括填充有藥物的貯器、位於藥匣貯器一端的可移動橡膠型塞子或柱塞，以及位在另一端(通常為頸狀端)之具有可刺穿橡膠密封件的頂部。通常使用捲曲的環形金屬帶將橡膠密封件保持在適當位置。雖然藥匣殼體通常可以由塑料製成，但是藥匣貯器在歷史上是由玻璃製成。
本發明的接合物，GLP-1和升糖素受體的雙重促效劑，可以與其他藥理活性化合物廣泛組合，例如Rote Liste 2018中提到的所有藥物，例如，與用Rote Liste 2018第1章中提到的所有減肥劑或食慾抑制劑、Rote Liste 2018，第58章中提到的所有降脂藥、Rote Liste 2018中提到的所有抗高血壓劑和腎保護劑，或在Rote Liste 2018，第36章中提到的所有利尿劑。
活性成分組合在作用上可特別用於協同增進。它們可以透過將活性成分個別施用於患者或以組合產品的形式施用於患者(其中多種活性成分存在於一種醫藥製劑中)。當透過個別施用活性成分來投與活性成分時，這可以同時或相繼進行。
適用於這種組合的其他活性物質尤其包括那些例如增強一或多種活性物質對所述適應症之一的治療功效及/或允許減少一或多種活性物質的劑量的那些活性物質。
適用於組合的治療劑包括，例如，抗糖尿病藥，例如：
胰島素和胰島素衍生物，例如：Glargine/Lantus®、270-330U/mL胰島素Glargine(EP 2387989 A)、300U/mL胰島素Glargine(EP 2387989 A)、Glulisin/Apidra®、Detemir/Levemir®、Lispro/Humalog®/Liprolog®、Degludec/DegludecPlus、Aspart、基礎胰島素和類似物(例如LY-2605541、LY2963016、NN1436)、聚乙二醇化胰島素Lispro、Humulin®、Linjeta、SuliXen®、NN1045、Insulin plus Symlin、PE0139、速效和短效胰島素(如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-002)水凝膠、口服、可吸入、經皮和舌下胰島素(例如Exubera®、Nasulin®、Afrezza、Tregopil、TPM 02、Capsulin、Oral-lyn®、Cobalamin®口服胰島素、ORMD-0801、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab、Oshadi口服胰島素)。另外還包括那些透過雙功能連接子與白蛋白或另一種蛋白質結合的胰島素衍生物。
GLP-1、GLP-1類似物與GLP-1受體促效劑，例如：利西那肽(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾塞那肽/類腸泌素/Byetta/Bydureon/ITCA 650/AC-2993、利拉魯肽/Victoza、索馬谷如肽(Semaglutide)、他司魯肽(Taspoglutide)、Syncria/阿必魯肽(Albiglutide)、度拉糖肽(Dulaglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、Langlenatide/HM-11260C、CM-3、GLP-1 Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034.MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255，艾塞那肽-XTEN以及升糖素-Xten。
DPP-4抑制劑，例如：阿格列汀(Alogliptin)/尼欣那(Nesina)、糖漸平(Trajenta)/利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/Ondero/糖漸平/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、沙格列汀(Saxgliptin)/昂格莎(Onglyza)、西格列汀(Sitagliptin)/Januvia/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、Galvus/維格列汀(Vildagliptin)、阿格列汀(Anagliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、美羅列汀(Melogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、DA-1229、奧格列汀(Omarigliptin)/MK-3102、KM-223、依格列汀(Evogliptin)、ARI-2243、PBL-1427、Pinoxacin。
SGLT2抑制劑，例如：怡可安(Invokana)/卡格列淨(anaglifozin)、Forxiga/達格列淨(Dapagliflozin)、瑞格列淨(Remoglifozin)、舍格列淨(Sergliflozin)、恩格列淨(Empagliflozin)、伊格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(Tofogliflozin)、魯格列淨(Luseogliflozin)、LX-4211、艾托格列淨(Ertuglifozin)/PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、KGA-3235/DSP-3235、LIK066、SBM-TFC-039，
雙胍類(例如甲福明(Metformin)、丁福明(Buformin)、苯乙福明(Phenformin))、噻唑烷二酮(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone))、雙重PPAR促效劑(例如阿格列扎(Aleglitazar)、莫格他唑(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar))、磺醯脲類(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)/胰島類澱粉多肽(Amaryl)、格列吡嗪(Glipizide))、美格列奈類(Meglitinides)(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose))、胰島類澱粉多肽和胰島類澱粉多肽類似物(例如普蘭林肽(Pramlintide)、Symlin)。
GPR119促效劑(例如GSK-263A、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ZYG-19、DS-8500)、GPR40促效劑(例如法西格列泛(Fasiglifam)/TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
其他合適的組合夥伴為：Cycloset、11-β-HSD抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡萄糖激酶的活化劑(例如TTP-399、AMG-151、TAK-329、GKM-001)、DGAT的抑制劑(例如LCQ-908)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1的抑制劑(例如Trodusquemine)、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、肝醣磷酸化酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑、肝醣合成酶激酶的抑制劑、丙酮酸去氫激酶的抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、SGLT-1抑制劑(如LX-2761)。
一或多種降脂劑也適合作為組合夥伴，諸如例如：HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin))、纖維酸類(例如苯扎貝特(Bezafibrate)、非諾貝特(Fenofibrate))、菸鹼酸及其衍生物(例如菸酸
(Niacin))，
PPAR-(α，γ或α/γ)促效劑或調節劑(例如阿格列扎(Aleglitazar))，
PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑(例如阿伐西米(Avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝(Ezetimibe))、膽酸結合物質(例如消膽胺(cholestyramine)、考來維崙(colesevelam))、迴腸膽酸轉運抑制劑、MTP抑制劑、或PCSK9的調節劑。
HDL-升高化合物，諸如：CETP抑制劑(例如托塞曲匹(Torcetrapib)、安塞曲匹(Anacetrapid)、達塞曲匹(Dalcetrapid)、依塞曲匹(Evacetrapid)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1調節劑。
其他合適的組合夥伴為一或多種用於治療肥胖症的活性物質，諸如例如：西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奧利司他(Orlistat)、大麻素-1受體的拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑(例如韋利貝特(Velneperit))、β-3-促效劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體的促效劑(例如氯卡色林(Lorcaserin))，或安非他酮(bupropione)/納曲酮(naltrexone)、安非他酮/唑尼沙胺(zonisamide)、安非他酮/芬特明(phentermine)或普蘭林肽(pramlintide)/美曲普汀(metreleptin)的組合。
其他合適的組合夥伴為：
其他胃腸肽，諸如肽YY3-36(PYY3-36)或其類似物、胰多肽(PP)或其類似物。
升糖素受體促效劑或拮抗劑、GIP受體促效劑或拮抗劑、飢餓肽拮抗劑或反向促效劑，Xenin及其類似物。
此外，關於影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥樣硬化的藥物組合，諸如例如：血管收縮素II受體拮抗劑(例如替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄貝
沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、塔沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦(azilsartan))、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用的高血壓劑、α-2-腎上腺素性受體的拮抗劑、中性內肽酶的抑制劑、血小板聚集抑制劑和其他抑制劑或其組合為合適的。
在另一個態樣中，本發明是有關於依據本發明的接合物或其生理學上可接受之鹽與至少一種上述活性物質組合作為組合夥伴的用途，其用於製備適於治療或預防可能受到結合至GLP-1和升糖素的受體並且透過調節其活性所影響的疾病或病症。
該等組合物用於治療或預防已知關於GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑之疾病或病症的方法，舉例而言用於治療和預防高血糖症以及用於治療和預防任何類型的糖尿病(例如胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病前期或妊娠期糖尿病)、用於預防和治療代謝症候群及/或肥胖症及/或進食障礙、胰島素抗性症候群、降低血漿脂質含量、降低心臟病風險、減少食慾、減輕體重等。
該等接合物或組合物可用於治療或預防肝脂肪變性，較佳為非酒精性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
根據本發明的接合物或其生理學上可接受之鹽與一或多種活性物質組合的使用可同時，分開或依序進行。
根據本發明的接合物或其生理學上可接受之鹽與另一種活性物質組合的使用可以同時或交錯進行，但特別是在短時間內進行。如果它們是同時投藥，則將兩種活性物質一起給予患者；如果它們是交錯使用，則在小於或等於12小時，但特別是小於或等於6小時，但特別是小於或等於6小時的時間段內將兩種活性物質給予患者。
因此，在另一個態樣中，本發明是關於一種藥物，其包含根據本發明的接合物或此一化合物之生理學上可接受之鹽和至少一種上述作為組合夥伴的活性物質，視情況與一或多種惰性載體及/或稀釋劑。
依據本發明的接合物或其生理學上可接受之鹽或溶劑合物，以及與其組合的額外活性物質可以一起存在於一個調配物(例如懸浮液)中，或者分別以兩種相同或不同的調配物存在(例如所謂的組件套組)。
本發明的又另一態樣是一種在需要治療一或多種病狀之哺乳動物患者體內(較佳人類體內)治療、控制、延遲或預防的方法，包含向該患者投與治療有效量之本發明接合物或本發明之醫藥組合物或其醫藥上可接受之鹽。
所採用的縮寫如下：
不同的Rink-Amide樹脂(4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂，Merck Biosciences；4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-胺基)甲基]苯氧基乙醯胺基甲基樹脂，Agilent Technologies)用於合成肽醯胺，其中填充範圍為0.2-0.7mmol/g。
受Fmoc保護的天然胺基酸購自Protein Technologies Inc.、Senn Chemicals、Merck Biosciences、Novabiochem、Iris Biotech、Nagase或Bache。在整個合成中使用以下標準胺基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、
Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH。
此外，由與上文相同的供應商購得下列特殊胺基酸：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Boc-L-His(Boc)-OH(可作為甲苯溶劑合物獲得)以及Boc-L-His(Trt)-OH。
使用標準Fmoc化學和HBTU/DIPEA活化，例如在Prelude Peptide Synthesizer(Protein Technologies Inc)或類似的自動合成儀上進行固相肽合成。DMF用作為溶劑。去保護：20%哌啶/DMF，2×2.5分鐘。洗滌：7 x DMF。偶合2：5：10 200mM AA/500mM HBTU/2M DIPEA於DMF中2次歷時20分鐘。洗滌：5 x DMF。
在Lys側鏈經修飾的情況下，在對應位置上使用Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH或Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH。在合成完成後，根據經修改的文獻程序((S.R.Chhabra et al.,Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)，使用於DMF中的4%水合肼移除ivDde基團。透過以二氯甲烷中的1% TFA重複處理來移除Mmt基團。藉由用所需酸的N-羥基琥珀亞醯胺酯處理樹脂或使用偶合試劑(像是HBTU/DIPEA或HOBt/DIC)進行以下醯化。
利用金氏裂解混合物從樹脂上切下所有已合成的肽，所述裂解混合物由82.5% TFA、5%苯酚、5%水、5%硫代苯甲醚、2.5%EDT組成。然後將粗製肽在二乙醚或二異丙基醚中沉澱，離心並凍乾。透過分析型HPLC分析肽並透過ESI質譜檢查。藉由慣用製備型HPLC純化程序來純化粗製肽。
分析型HPLC是在具有Waters XBridge BEH130 3.5μm C18管柱(2.1 x 150mm)的Agilent 1100系列HPLC系統上於40℃下利用梯度溶析進行，流速為0.5mL/min，並在215和280nm下監測。梯度設定為15分鐘內10% B至90% B，然後90% B持續1分鐘或在12.5分鐘內15% B至50% B，然後在3分鐘內50% B至90% B。緩衝液A=0.1%甲酸/水，而緩衝液B=0.1%甲酸/乙腈。
在Äkta Purifier System上或在Jasco semiprep HPLC System上純化粗製肽。根據要被純化的粗製肽之量，使用不同大小和不同流速的製備型RP-C18-HPLC管柱。採用乙腈+0.1% TFA(B)和水+0.1% TFA(A)作為溶析液。收集含有產物的溶離份並凍乾，得到經純化的產物。
LCMS方法A：在215nm下偵測
管柱：Aeris Widepore，3.6μm，在40℃下100 x 2.1mm
溶劑：H2O+0.1% TFA：ACN+0.1% TFA(流速0.5ml/min)
梯度：90：10(0min)至10：90(10min)至10：90(10.67min)至90：10(11min)
至90：10(12min)
在測試肽批料(peptide batch)的溶解度和穩定性之前，測定其含量。因此，研究了兩個參數，其純度(HPLC-UV)和批料的鹽負載量(離子層析)。
關於穩定性測試，將用於溶解度的所得上清液的等分試樣在25℃或40℃下儲存7天。在該時程之後，將樣品以4000rpm離心20分鐘並利用HPLC-UV分析上清液。
關於測定剩餘肽之量，遵循以下等式比較目標化合物在t0和t7時的峰面積，得到「%剩餘肽」
%剩餘肽=[(峰面積肽t7)x 100]/峰面積肽t0。
透過比較經在t0觀察到的峰面積總和約化之來自所有觀察到的雜質的峰面積總和(即測定新形成的肽相關物質之量)來計算可溶性降解產物之量。這個值以與t0時肽的初始量的百分比關係提供，遵循以下等式：
%可溶性降解產物={[(t7雜質的峰面積總和)-(t0雜質的峰面積總和)]x 100}/t0峰面積肽。
遵循以下等式，「%剩餘肽」和「%可溶性降解產物」的總和相對於100%的可能差異反映了在壓力條件時不能維持可溶的肽之量：
%沉澱物=100-([%剩餘肽]+[%可溶性降解產物])
這個沉澱物包括不可溶降解產物，聚合物及/或原纖維，其已透過離心從分析被排除。
化學穩定性表示為「%剩餘肽」。
儀器：Dionex ICS-2000，pre/管柱：Ion Pac AG-18 2 x 50mm(Dionex)/AS18 2 x 250mm(Dionex)，溶析液：氫氧化鈉水溶液，流速：0.38mL/min，梯度：0-6分鐘：22mM KOH，6-12分鐘：22-28mM KOH，12-15分鐘：28-50mM KOH，15-20分鐘：22mM KOH，抑制劑：ASRS 300 2mm，偵測：傳導性。
根據PCT/EP2017/081125中描述的方法來製備Seq.ID No.6和7的肽化合物。透過將表現人類升糖素受體(hGlucagon R)、人類GIP受體或人類GLP-1受體(hGLP-1R)的細胞暴露於濃度遞增的所列化合物，並測量形成的cAMP來測定肽化合物對GLP-1、GIP和升糖素受體的效力。藉由功能分析測量穩定表現人類GIP，GLP-1或升糖素受體的HEK-293細胞株之cAMP反應來測定肽對受體的促效作用。
使用來自Cisbio Corp.的套組(目錄號62AM4PEC)，基於HTRF(同源時間解析螢光)來測定細胞的cAMP含量。關於製備，將細胞分至T175培養瓶中並在培養基(DMEM/10% FBS)中生長過夜至接近匯合。然後移除培養基，並用不含鈣和鎂的PBS洗滌細胞，接著用accutase(Sigma-Aldrich目錄號A6964)進行蛋白酶處理。洗滌脫離的細胞並再懸浮於分析緩衝液(1×HBSS；20mM HEPES，0.1% BSA，2mM IBMX)中且測定細胞密度。然後將它們稀釋至400000個細胞/ml，並將25μl等分試樣分配到96孔盤的孔中。關於測量，將25μl於分析緩衝液中的測試化合物添加至孔中，然後在室溫下培育30分鐘。加入稀釋於裂解緩衝液(套組組分)中的HTRF試劑後，將盤培育1小時，然後在665/620nm下測量螢光比。透過測定引起50%最大活化反應的濃度(EC50)來定量促效劑的活體外效力。
透過比色分析方法來估算被併入至HA水凝膠的馬來亞醯胺基團。在pH7.5下，藉由在PBS緩衝液中用叁(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)還原5,5'-二硫雙(2-硝基苯甲酸)來製備5-硫基2-硝基苯甲酸。使用20mol%過量的5,5'-二硫基雙-(2-硝基苯甲酸)來防止與TCEP的副反應。預定量的馬來亞醯胺官能化水凝膠懸浮在pH3.5的20mM琥珀酸鹽緩衝鹽水(SBS)中。上面的5-硫基2-硝基苯甲酸溶液被添加至水凝膠懸浮液中，並將反應混合物渦旋混合(2×10秒)，隨後在25℃下溫和攪拌45分鐘。之後，將懸浮液在25℃下離心10分鐘並取出等分的上清液。在412nm下測量上清液的吸光度。使用校準曲線估算溶液中的5-硫基2-硝基苯甲酸濃度。水凝膠中的馬來亞醯胺濃度相當於反應的硫醇莫耳數，其由添加的5-硫基2-硝基苯甲酸量和上清液中存在的5-硫基2-硝基苯甲酸量之間的差異算出。
將預定量的HA水凝膠-肽接合物懸浮在CHES緩衝液(pH9.5)中，並使懸浮液在70℃下溫和攪拌。離心懸浮液，且透過HPLC方法分析等分試樣的肽含量。HPLC方法包含使用Agilent 1100 LC利用q C-18 Kinetics管柱(內徑=4.6mm，而長度=100mm，粒徑2.6μm，Phenomenex)。流動相A的組成為90%水/10%乙腈/0.1%三氟乙酸(TFA)，而流動相B為10%乙腈/90%水/0.09% TFA。梯度在8分鐘內從流動相25% B到55% B。流速保持在1mL/min。純肽用作標準品以定量從水凝膠中釋出的肽。
固態或(凝膠態)MAS(魔角旋轉)質子NMR用於HA-水凝膠接合物的特徵鑑定。在一個版本中，樣品在D2O中溶脹，用適當的方法增強所得NMR光譜的線形，並加載到ZrO2(二氧化鋯)轉子中。將轉子放在安裝於400MHz磁鐵中的MAS探針中，能夠在魔角(54.7°)條件下以高速旋轉(4-13KHz)速度旋轉樣品。產生明顯線形變窄並且取得可用於估算下列的NMR光譜：
-交聯程度(p.e.DVS)
-水凝膠官能化的程度(p.e.馬來亞醯胺)
-HA水凝膠的肽負載
-未結合至聚合物主鏈的游離肽之量
-測定殘餘游離小分子，例如溶劑或試劑
-測定結合物純度
在一個實驗版本中，使用寬帶同核去偶T2自旋-自旋弛豫濾波器來抑制透明質酸主鏈共振的寬訊號。
在實驗的一個版本中，擴散有序NMR實驗用於抑制非聚合物結合的小分子或肽組分。使用最大MAS速率至多800ms的DOSY混合時間。DOSY濾
波器能夠直接證明取代基對聚合物主鏈的化學取代。所有實驗均在HA生物接合物沒有化學分解的情況下直接以其天然狀態在溶脹條件下進行。
在分析的一個版本中，於混合實驗中合併擴散和T2自旋-自旋弛豫濾波器以確立1)取代基與聚合物主鏈的連接性，2)以透過其T2弛豫速率編輯複雜的自旋系統。
秤取精確量的5至10mg馬來酸加入5mL燒瓶中，並加入1.5mL2,2,2-三氟乙醇-d3。然後用D2O將燒瓶填充至5mL。將此混合物用作原液，用於隨後經凍乾HA材料的溶脹。
秤取精確量的3至5mg HA接合物加入至Eppendorf-Cap中，並添加150μL原液。在凝膠形成開始之前，用旋渦器對Eppendorf-Cap進行搖動。將凝膠保持在室溫下過夜。然後將凝膠置於HR-MAS-Rotor中。轉子在固態NMR光譜儀中以9.39T進行測量，其對應於400.13MHz的質子共振。為了減少偶極偶極交互作用，將轉子調整到魔角約54.7°並以10KHz旋轉。記錄質子光譜，循環延遲為25秒與2048次掃描。
在記錄數據之後，對FID(自由感應衰減)進行窗口乘法和傅里葉轉換。對光譜進行相位校正，並在信號積分之前將基線校正慣用程序應用於光譜。芳族官能的質子信號在從7.5到大約7ppm進行積分並計算為肽的芳族質子的對應數目。對內部標準品的馬來酸信號也進行了相同的操作。將兩個值設定為用於估算肽負載的比率。關於接合物的其他結構特徵，使用表2中所示的質子信號。
圖1顯示Seq.ID NO：7之肽的HA-水凝膠-Aib-連接子接合物的典型1H-NMR光譜。
SEQ ID NO：6的固相合成是在Novabiochem Rink-Amide樹脂(4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂)上以100-200篩目、0.43mmol/g的負載來進行。Fmoc合成策略與HBTU/DIPEA活化一起應用。於固相合成方案中使用位置14上的Fmoc-Lys(Mmt)-OH和位置1上的Fmoc-His(Trt)-OH。然後偶合Fmoc-Aib-OH，接著進行Fmoc裂解。在Fmoc裂解後，偶合連接子試劑5c(2個當量，在DMF中)。
接著透過用二氯甲烷中的1% TFA重複處理(4x)，將Mmt-基團從樹脂上的肽切下。然後將樹脂用二氯甲烷中之5% DIPEA處理3x，繼而用二氯甲烷洗滌3x，接著用DMF洗滌3x。之後，將N-羥基琥珀亞醯胺酯Palm-gGlu-gGlu-OSu(3個當量，在DMF中)偶合至被釋出的胺基基團。
用金氏混合物(King’s cocktail)將肽從樹脂切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。在Waters管柱(Sunfire,Prep C18)上使用乙腈/水梯度(兩種緩衝液均含有0.1% TFA)經由製備型HPLC純化粗產物。
最後，根據LC-MS確認經純化肽的分子質量。
SEQ ID NO：7的固相合成是在Novabiochem Rink-Amide樹脂(4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂)上以100-200篩目，0.43mmol/g的負載來進行。Fmoc合成策略與HBTU/DIPEA活化一起應用。於固相合成方案中使用位置14上的Fmoc-Lys(Mmt)-OH和位置1上的Fmoc-His(Trt)-OH。然後偶合Fmoc-Aib-OH，接著進行Fmoc裂解。在Fmoc裂解後，偶合連接子試劑5c(2個當量，在DMF中)。
接著透過用二氯甲烷中的1% TFA重複處理(4x)，將Mmt-基團從樹脂上的肽切下。然後將樹脂用二氯甲烷中之5% DIPEA處理3x，繼而用二氯甲烷洗滌3x，接著用DMF洗滌3x。之後，將N-羥基琥珀亞醯胺酯Palm-gGlu-gGlu-OSu(3個當量，在DMF中)偶合至被釋出的胺基基團。
用金氏混合物將肽從樹脂切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。在Waters管柱(Sunfire,Prep C18)上使用乙腈/水梯度(兩種緩衝液均含有0.1% TFA)經由製備型HPLC純化粗產物。
最後，根據LC-MS確認經純化肽的分子質量。
依據以下方案合成連接子試劑5c：
將間甲氧基三苯甲基氯(3g,9.71mmol)溶解於DCM(20mL)中，並逐滴添加到於DCM(20mL)中的乙二胺(6.5mL,97.1mmol)溶液。2小時後，將溶液倒入乙醚(300mL)中並用30/1(v/v)鹽水/0.1M NaOH溶液洗滌三次(各50ml)以及用鹽水(50mL)洗滌一次。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下移除揮發物。受Mmt-保護的中間物(3.18g,9.56mmol)無需進一步純化即可用於下一步驟。
將受Mmt保護的中間物(3.18g,9.56mmol)溶解於無水DCM(30mL)中。加入6-(S-三苯甲基巰基)己酸(4.48g,11.47mmol)、PyBOP(5.67g,11.47mmol)和DIPEA(5.0mL,28.68mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液用乙醚(250mL)稀釋，並用30/1(v/v)鹽水/0.1M NaOH溶液洗滌三次(各50mL)以及用鹽水(50mL)洗滌一次。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下移除揮發物。藉由急速層析純化5a。
產率：5.69g(8.09mmol)。
MS：m/z 705.4=[M+H]+(MW計算值=705.0)。
向5a(3.19g,4.53mmol)於無水THF(50mL)的溶液加入BH3．THF(1M溶液，8.5mL，8.5mmol)，並將溶液在室溫下攪拌16小時。再加入BH3．THF
(1M溶液，14mL，14mmol)並在室溫下攪拌16小時。藉由加入甲醇(8.5mL)淬滅反應。加入N,N-二甲基-乙二胺(3mL,27.2mmol)並將溶液加熱至回流且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯(300mL)稀釋、用Na2CO3飽和水溶液(2×100mL)與NaHCO3水溶液(2×100mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下移除揮發物，得到粗製胺中間物(3.22g)。
將胺中間物(3.22g)溶解於DCM(5mL)中。加入溶解於DCM(5mL)中的Boc2O(2.97g,13.69mmol)和DIPEA(3.95mL,22.65mmol)，並將混合物在室溫下攪動30分鐘。藉由急速層析純化混合物，得到粗製受Boc-和Mmt-保護的中間物(3.00g)。
MS：m/z 791.4=[M+H]+，519.3=[M-Mmt+H]+(MW計算值=791.1)。
將0.4M HCl水溶液(48mL)加入在乙腈(45mL)中的受Boc-和Mmt-保護的中間物溶液。用乙腈(10mL)稀釋混合物，並在室溫下攪拌1小時。隨後，藉由添加5M NaOH溶液將反應混合物的pH值調整至5.5。在減壓下移除乙腈並用DCM(4×100mL)萃取水溶液。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下移除揮發物。5b無需進一步純化即可用於下一步驟。
產率：2.52g(3.19mmol)。
MS：m/z 519.3=[M+H]+(MW實驗值=519.8g/mol)
將中間物5b(985mg,1.9mmol)和對硝基苯基氯甲酸酯(330mg,2.5mmol)溶解在無水THF(10mL)中。加入DIPEA(0.653mL,3.7mmol)並將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由加入乙酸(1mL)來酸化溶液。透過RP-HPLC純化5c。
產率：776mg，(1.13mmol)。
MS m/z 706.3=[M+Na]+(MW計算值=706.3)。
依據以下方案合成連接子試劑7f：
向冷卻的(0℃)N-甲基-N-boc-乙二胺(0.5mL,2.79mmol)和NaCNBH3(140mg,2.23mmol)於MeOH(10mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液添加於EtOH(10mL)中的2,4,6-三甲氧基苯甲醛溶液(0.547mg,2.79mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，用2M HCl(1mL)酸化並用Na2CO3飽和水溶液(50mL)中和。蒸發所有揮發物，DCM萃取所得水性漿液並濃縮有機溶離份，得到如粗製油狀的N-甲基-N-boc-N'-tmob-乙二胺(7a)，其藉由RP-HPLC純化。
產率：593mg(1.52mmol)
MS：m/z 377.35=[M+Na]+，(計算值=377.14)。
將N-Fmoc-N-Me-Asp(OtBu)-OH(225mg,0.529mmol)溶於DMF(3mL)中，並且添加7a(300mg,0.847mmol)、HATU(201mg,0.529mmol)和柯林鹼(0.48mL,3.70mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，得到7b。關於fmoc去保護，加入哌啶(0.22mL,2.16mmol)並繼續攪拌1小時。加入乙酸(1mL)並藉由RP-HLPC純化7c。
產率：285mg(0.436mmol作為TFA鹽)
MS：m/z 562.54=[M+Na]+，(計算值=562.67)。
將6-三苯甲基巰基己酸(0.847g,2.17mmol)溶於無水DMF(7mL)中。加入HATU(0.825g,2.17mrmol)和柯林鹼(0.8mL,6.1mmol)與7c(0.78g,1.44mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘，用AcOH(1mL)酸化並藉由RP-HPLC純化。將產物溶離份用NaHCO3飽和水溶液中和並濃縮。剩餘的水相用DCM萃取並在溶劑蒸發後分離出7d。
產率：1.4g(94%)
MS：m/z 934.7=[M+Na]+，(計算值=934.5)。
向7d(1.40mg,1.53mmol)於MeOH(12mL)和H2O(2mL)中的溶液添加LiOH(250mg,10.4mmol)，並在70℃下攪拌反應混合物14小時。將混合物用AcOH(0.8mL)酸化，並藉由RP-HPLC純化7e。將產物溶離份用NaHCO3飽和水溶液中和並濃縮。用DCM萃取水相，並在溶劑蒸發後分離出7e。
產率：780mg(60%)
MS：m/z 878.8=[M+Na]+，(計算值=878.40)。
向7e(170mg,0.198mmol)於無水DCM(4mL)中的溶液加入DCC(123mg,0.59mmol)和N-羥基-琥珀亞醯胺(114mg,0.99mmol)，並在室溫下攪拌
反應混合物1小時。過濾混合物，並用0.5mL AcOH酸化濾液，且藉由RP-HPLC純化7f。將產物溶離份用NaHCO3飽和水溶液中和並濃縮。剩餘的水相用DCM萃取並在溶劑蒸發後分離出7f。
產率：154mg(0.161mmol)
MS：m/z 953.4=[M+H]+，(計算值=953.43)。
依據以下方案合成連接子試劑8e：
在氮氣氛圍下進行連接子試劑中間物8b的合成。將胺8a(1.69g,4.5mmol，關於製備參見WO-A 2009/133137)於30mL THF(無水，分子篩)中的溶液冷卻至0℃。加入於3mL THF(無水，分子篩)中的氯甲酸丁酯(630μl,4.95mmol)和DIPEA(980μl,5.63mmol)。在0℃下攪拌混合物l0分鐘，移除冷卻並在室溫下再攪拌混合物20分鐘。加入於THF中的1M LiAlH4(9mL,9mmol)，並將混合物回流1.5小時。透過慢慢加入甲醇(11mL)和100mL Na/K酒石酸鹽飽和溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取混合物、經Na2SO4乾燥有機層並且在減壓下蒸發
溶劑。粗產物8b(1.97g)無需進一步純化即可用於下一步驟。
MS：m/z 390.2=[M+H]+(MW計算值=389.6)。
將於120mL乙腈中的粗產物8b(1.97g)、N-(溴乙基)-鄰苯二甲亞醯胺(1.43g,5.63mmol)和K2CO3(1.24g,9.0mmol)的溶液回流6小時。加入60mLNaHCO3飽和溶液並用乙酸乙酯萃取混合物3次。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)並在減壓下移除溶劑。透過使用庚烷(含有0.02% NEt3)和增量的乙酸乙酯(含有0.02% NEt3)作為溶離液在氧化矽上純化苯二甲亞醯胺8c。
產率：0.82g(1.46mmol)
MS：m/z 563.3=[M+H]+(MW計算值=562.8)。
將苯二甲亞醯胺8c(819mg,1.46mmol)溶解於35mL乙醇中並添加水合肼(176μl,3.64mmol)。將混合物回流3小時。濾除沉澱物。在減壓移除溶劑並用15mL二氯甲烷處理殘餘物。濾除沉澱物並在減壓移除二氯甲烷。藉由RP HPLC純化殘餘物。透過加入NaHCO3將合併的HPLC溶離份調整至pH 7，並用二氯甲烷萃取數次。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)並在減壓下移除溶劑，得到胺8d。
產率：579mg(1.34mmol)
MS：m/z 433.3=[M+H]+(MW計算值=432.7)。
將對硝基苯基氯甲酸酯(483mg,2.40mmol)溶於10mL二氯甲烷(無水，分子篩)中。添加於5mL二氯甲烷(無水，分子篩)的胺8d(1.00g,2.31mmol)溶液和1.8mL sym-柯林鹼中，並在室溫下攪拌混合物40分鐘。在減壓下移除二氯甲烷、殘餘物用乙酸酸化並藉由RP-HPLC純化，得到對硝基苯基胺甲酸酯8e。
產率：339mg(0.57mmol)
MS：m/z 598.3=[M+H]+(MW計算值=597.8)。
依據PCT/EP2017/081125中所述的方法製備Seq.ID No.6和7的肽化合物。藉由上文所述方法使表現人類升糖素受體(hGlucagon R)或人類GLP-1受體(hGLP-1R)的細胞暴露來測定肽化合物對GLP-1和升糖素受體的功效。
結果顯示於表4中：
在攪拌時向0.2M氫氧化鈉(168.9g)添加氯化鈉(23.4g)直至溶解。在快速機械攪拌下向該溶液中加入透明質酸鈉(25.4g,400-500KDa)持續2小時。所得聚合物溶液的濃度為~12%w/w。製備二乙烯碸(0.41mL,0.48g)於異丙醇(1.6mL)中的溶液，並在約30秒內加入(5×0.4mL)。將混合物再攪拌2分鐘並倒入23×28×6.5cm玻璃盤中且用塑膠蓋密封。在室溫下靜置4小時後，將凝膠以單片轉移至1M鹽酸(100.1g)於0.9%鹽水(3kg)的溶液中。在室溫下輕輕攪動。24小時後，溶液的pH為2.28。丟棄溶液，留下凝膠(416.2g)。然後向凝膠添加0.9%鹽水(3kg)並在室溫下將其輕輕攪動18小時。在0、2、4、6和8小時之時向混合物添加1M氫氧化鈉(9.7mL)。在室溫下將凝膠溫和攪動又再24小時，此時凝膠的pH為6.65。將凝膠儲存在2-8℃下120小時，然後加入10mM磷酸鈉溶液pH 7.4(2L)。將凝膠攪動又再21小時並丟棄洗滌液，留下凝膠(1036.2g)，最終聚合物濃度為2.4%。
向35g透明質酸鈉添加946mL無菌水。將反應混合物在2-8℃下保持7天，在此期間形成澄清溶液。向此溶液添加1M 111mL的1.0M氫氧化鈉溶液並劇烈攪拌所得反應混合物5分鐘。將反應混合物在2-8℃下保持90分鐘。隨後將6.7mL二乙烯碸於10mL無菌水中的懸浮液加到聚合物溶液，並將所得反應混合物劇烈攪拌5分鐘。隨後，將反應混合物在2-8℃下儲存150分鐘，然後在25℃下儲存90分鐘。用0.9%無菌鹽水洗滌由此形成的聚合物凝膠4天。用1.)M NaOH或1.0M HCl將懸浮液的pH調整至7.0。凝膠懸浮液的最終濃度為0.58%。
在250mL圓底燒瓶中加入3.0g1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-胺基丙烷)和100mL無水氯仿。在25℃下攪拌反應混合物直至形成澄清溶液。在攪拌時向此溶液添加N-琥珀亞醯胺基3-馬來亞醯胺基丙酸酯(5.05g)直至溶解，然後加入3.42mL二異丙基乙胺。在25℃下攪拌所得反應混合物18小時。用1M鹽酸(50mL)、10%鹽水(50mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)、半飽和鹽水(50mL)洗滌溶液。分離有機相並經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除硫酸鈉後，將溶液在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯：己烷梯度作為移動相來純化殘餘物。
在減壓下移除溶劑，然後真空乾燥，得到灰白色固體狀的預期產物(4.03g)。
將0.25mol(80g)的1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-胺基丙烷)溶於400mL丙酮中。逐滴加入35mL(2.19當量)甲磺酸直至在35℃下氣體形成結束(1.5小時)。
冷卻至室溫後，用丙酮(3×50mL)洗滌產物，並在40℃和20mbar下乾燥。
藉由用200mL丙酮在56℃下處理1小時來純化粗產物。在40℃下過濾後，用丙酮(3×50mL)洗滌產物，並在40℃和20mbar下乾燥(產率：76.2g淡紅色固體，96%)。
向適量的經二乙烯碸交聯HA懸浮液(實施例7b)加入無菌鹽水，得到~1% w/v的凝膠濃度。在25℃下攪拌所得懸浮液15-30分鐘。將水可混溶性有機溶劑(較佳為乙醇)添加至懸浮液，並攪拌所得懸浮液又再30-60分鐘。向此懸浮液加入適量的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉氯化物(DMT-MM)的乙醇溶液。將含有DMT-MM溶液的容器用乙醇沖洗兩次，並將洗液加入上述懸浮液中。在25℃下攪拌所得反應混合物90分鐘。將適量的1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-(3-馬來亞醯胺基丙基)胺基丙烷溶解在二氯甲烷中。向此溶液加入三氟乙酸，得到1：1(v/v)溶液。在室溫下攪拌60-90分鐘後，將反應混合物在減壓下蒸
發至乾。將殘餘物溶解於乙醇中，並添加至上述懸浮液。將含有馬來亞醯胺衍生物的容器用乙醇沖洗兩次，並將洗液添加至懸浮液。使用有機或無機鹼(例如在乙醇中的10% N-甲基嗎啉)將懸浮液的pH調整至pH 6.4-6.6。在25℃下攪拌16-20小時後，用乙醇處理懸浮液達至體積為60-65% v/v。透過以120G離心然後傾析上清液，或透過向系統施加略微超壓的N2氣體並通過玻璃料或濾膜，從反應混合物移除溶劑。隨後用無菌20mM琥珀酸鹽水(0.9%)在pH 3.8下處理殘餘物約15-20分鐘，並藉由添加乙醇達至體積為60-65% v/v而被沉澱。遵循上述程序從反應混合物移除溶劑。再重複這個程序一次。
取適量的經馬來亞醯胺修飾的HA水凝膠(實施例10)至具有中等孔隙率玻璃料或濾膜的無菌和去熱原反應器中。隨後，將適量的經無菌過濾20mMol ABS緩衝液(20mM乙酸於NaCl中，0.9%，pH 4.5，pH5.0)加入至反應中，使得所得懸浮液的濃度為~1% w/w。使懸浮液在溫和搖動下混合30-90分鐘。在此時間結束時，將溶解在經無菌過濾的20mMol ABS緩衝液(20mM乙酸於NaCl中，0.9%，pH4.5)中之適量帶有經硫醇封端追蹤連接子的肽添加至反應器中，而得到的反應混合物在環境溫度下輕輕搖動1.5-24小時。在反應結束時，使用略微超壓的氮氣過濾或透過離心懸浮液來移除上清液。將殘餘物用經無菌過濾的20mM ABS緩衝液(20mM乙酸於NaCl中，0.9%，pH4.5)處理以製備0.7 w/v%懸浮液、振盪3分鐘，離心並藉由傾析移除上清液。用溶解於經無菌過濾的20mM ABS緩衝液(20mM乙酸於NaCl中，0.9%，pH4.5)中的10mM半胱胺酸溶液處理殘留物，以製備~1wt%懸浮液，並在溫和晃動/混合下輕輕攪拌60分鐘。如上所
述藉由離心然後傾析來移除溶劑。將殘餘物懸浮在經無菌過濾20mM ABS緩衝液(20mM乙酸於NaCl中，0.9%，pH4.5)中以製備~0.5wt%濃度的懸浮液並混合3分鐘，然後藉由離心和傾析移除。重複此過程一次，且將所得殘餘物懸浮在20mM 0.9%鹽水(藉由使用0.1N HCl將pH調整至5.0)中以製備0.7wt%懸浮液並攪拌20分鐘且過濾。在重複此過程又一次後，將殘餘物懸浮在無菌水(藉由使用0.1N HCl將pH調整至5.0)中、攪拌5分鐘，並過濾。重複該過程一次且將殘餘物凍乾至乾。
藉由1H-NMR測定肽含量並且顯示於表5中。
製備具有不同肽含量的類似批料：
將具有肽Seq ID NO：6和7的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑Aib-連接子水凝膠等分試樣(3.6mg GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑，對應於其肽負載)轉移到小瓶中，並各自用3.6ml pH 7.4磷酸鹽緩衝液(100mM)懸浮，且在37℃下培育。在限定的時間點(從開始至多到28天)，將300μl再懸浮樣品的等分試樣轉移至小瓶中，離心並藉由RP-HPLC在214nm下定量上清液。將與釋
出的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑相關的UV訊號進行積分並相對於培育時間作圖。
應用曲線擬合軟體來估計對應的釋放半衰期。
圖2a顯示，具有Seq ID NO：6和7之帶有Aib-連接子的肽從HA水凝膠活體外釋放的動力學。
圖2b顯示，包括經層析分離之雜質的具有Seq ID NO：6和7之帶有Aib-連接子的肽從HA水凝膠活體外釋放的動力學。
於飲食誘導肥胖(DIO)雌性C57BL/6N小鼠中，在皮下治療後對於血糖、身體質量、全身體脂含量和食物消耗的影響。
這個研究使用雌性C57BL/6N Crl小鼠。
將小鼠分組飼養在動物飼養條件下，包括12小時光照/黑暗週期、室溫為23±1℃且相對濕度為30-70%。在藥理學干預(給藥期)之前，所有動物都可隨意獲取水和飲食(經Ssniff調整高脂肪飲食：TD.97366)歷時18週。在預餵飼期後，根據體重將小鼠分層至n=8的治療組，使得每組具有近似的平均體重。在研究開始時，小鼠為介於25-26週齡大。
在第1天、第8天，第15天和第22天，早上8：00與9：00之間使用30G針以皮下注射經交聯透明質酸(「載體」)或100和200nmol/kg/週的SEQ ID NO：7的接合物(基於肽含量)來處理小鼠。
在整個給藥期每天測量體重和食物消耗。該研究於第23天終止。
關於統計分析，使用SigmaStat 3.5進行單因數變異數分析(ANOVA)。所進行檢定的效力為α=0.050：0.999，並且使用Dunnett氏方法進行與高脂飲食-載體組的比較。
以兩種劑量第一次投與肽SEQ ID NO：7的接合物引起顯著體重減輕效果，持續到第8天投與第二劑時(p<0.05)。在整個研究期期間，兩種劑量在統計上沒有差異。SEQ ID NO：7接合物在第15天和第22天的後續治療進一步減輕體重(相對於高脂飲食載體對照，p<0.05，圖5)。到第23天前，就100nmol/kg/w組，用SEQ ID NO：7接合物處理的小鼠的平均體重相對於第0天的體重大約減少17.7±1.3%，就200nmol/kg/w組，大約減少19.5±1.4%，且在統計上顯著低於高脂飲食載體組的平均體重(圖3)。
在此研究中使用5隻雌性Sprague-Dawley大鼠。在整個研究期期間，動物可隨意獲取食物和水。給動物服用1.01mg/kg(肽含量)的Seq ID.No.7的接合物懸浮液。在4、24、48、72、144、192、240和336小時之時取得血漿樣品。分析樣品的肽。藉由LC-MS/MS確定所有定量結果。關於計算平均濃度，將低於定量下限(LLOQ=血漿中2.5ng/mL)的值訂為零。藉由程式WinNonlin 6.4使用非隔室模型和線性梯形內插計算來算出藥物動力學參數。
平均血漿藥物動力學參數為：
在皮下投藥後，血漿中的半衰期非常長，約為3天。
圖4：在對雌性SD大鼠單次皮下投與1.01mg/kg(肽含量)的Seq ID.No.7接合物懸浮液後，Seq ID.No.7之肽的血漿濃度和藥物動力學參數。
在此研究中使用6隻平均30000g重的雌性哥廷頓小型豬。在整個研究期期間，動物可隨意獲取食物和水。給動物服用0.23mg/kg的17.6% HA-Aib-連接子-Seq ID.No.7的懸浮液。在0、1、4、8、24、48、72、96、144、192、264、312、360、432、480和528h採集血漿樣品。分析樣品的肽。藉由LC-MS/MS確定所有定量結果。關於計算平均濃度，將低於定量下限(LLOQ=血漿中0.5ng/mL)的值訂為零。藉由程式WinNonlin 6.4使用非隔室模型和線性梯形內插計算來算出藥物動力學參數。圖5顯示血漿濃度值相對於一次投藥後的時間。
平均血漿藥物動力學參數為：
在皮下投藥後，血漿中的半衰期非常長，約為139h，其為5.8天。
圖5：在以HA-Aib-連接子-接合物向雌性哥廷頓小型豬單次皮下投與0.04mg/kg肽之後，Seq.No.7之肽的血漿濃度。
將具有Seq.ID No.7的HA-肽接合物懸浮液(20mg/mL於20mM乙酸鹽緩衝液中，7.6mg/mL NaCl，4mg/mL可溶性(非交聯)透明質酸700kD，pH4.8)手動填充到預先填充1mL長BD Neopak玻璃的注射器(PFS)，每個600μL，然後經由真空栓塞封閉。將填充的PFS裝入設備的注射器支架中，並將注射速度調整至1mL/10s，相當於BD Neopak PFS的3.2mm/s。所得到的可注射性結果(接合HA的Seq.ID No.7，Aib連接子，13.5%肽負載)顯示於表8中。
表8
本發明的進一步特徵在於下列項次：
項次1. 一種接合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含經交聯的透明質酸水凝膠，其中
0.1至10mol%的單體雙醣單元是藉由交聯劑交聯；以及
0.2至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；L1為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-、N(R5aa)以及C(O)N(R5aa)的基團置換，且視情況經一或多個獨立地選自OH以及C(O)N(R5aaR5aaa)的基團取代，其中R5aa與R5aaa獨立地選自由H與C1-4烷基組成之群；及L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠，L2為單一化學鍵或為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-與C(O)N(R3aa)的基團置換，且視情況經一或多個獨立地選自OH與C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa與R3aaa獨立地選自由H與C1-4烷基組成之群；以及
L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中虛線指明透過形成醯胺鍵附接至Y的N端；X為C(R4R4a)或N(R4)；R1、R1a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；R2、R2a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；R4、R4a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；其中R2、R2a、R4或R4a中之一者附接至L2；
Y為具有式(Ib)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-His-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ib)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；或Y為具有式(Ic)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Aib-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-dAla-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ic)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；
R20為NH2或OH，
或其鹽或溶劑合物。
項次2. 如項次1的接合物，其中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，
項次3. 如項次1或2的接合物，其中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，其中R1為CH3；R1a為H；R2a為H；及-L1-L2-如上述所定義。
項次4. 如項次1至2中任一項的接合物，其中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，其中R1為H；R1a為CH3；R2a為H；及-L1-L2-如上述所定義。
項次5. 如項次1至2中任一項的結合物，其中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，其中R1為CH3；R1a為CH3；R2a為H；及-L1-L2-如上述所定義。
項次6. 如項次1至2中任一項的接合物，其中-L1-L2-L-為式(IIb)的連接子部分，
其中虛線指明藉由形成醯胺鍵附接至Y；R1選自H或C1-4烷基，較佳為H；R1a選自H或C1-4烷基，較佳為H；R2、R2a獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；其中-L1-L2-如上述所定義。
項次7. 如項次1至2中任一項的接合物，其中-L1-L2-L為式(IIb)的連接子部分，
其中虛線指明藉由形成醯胺鍵附接至Y；R1及R1a為H；R2、R2a獨立地選自由H及CH3組成之群；其中-L1-L2-如上述所定義。
項次8. 如項次1至7中任一項的接合物，其中-L1-L2-L-為式(IIb)的連接子部分，其中R1及R1a為H；R2為H而R2a為CH3；其中-L1-L2-如上述所定義。
項次9. 如項次1至8中任一項的接合物，其中L2為C1-10烷基鏈，其中視情況一或兩個碳原子獨立地經選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且，其中R3aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；且
L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
項次10. 如項次1至9中任一項的接合物，其中L2為C1-6烷基鏈，其中視情況一個碳原子獨立地經一個選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且，其中R3aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；及L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中L2附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置。
項次11. 如項次1至10中任一項的接合物，其中L2為-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)NH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-且經由下列末端基團附接至L1
項次12. 如項次1至11中任一項的接合物，其中L2為-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)NH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-且經由下列末端基團附接至L1
項次13. 如項次1至12中任一項的接合物，其中L2為CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-且經由下列末端基團附接至L1
項次14. 如項次1至13中任一項的接合物，其中
L1為C1-10烷基鏈，在一個遠端帶有一個胺基基團，其視情況間有一或兩個獨立地選自-O-及C(O)N(R5aa)的基團且，其中R5aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群。
項次15. 如項次1至13中任一項的接合物，其中L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-；且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸的羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠。
項次16. 如項次1至13中任一項的接合物，其中L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸的羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠。
項次17. 如項次1至16中任一項的接合物，其中交聯劑為二乙烯碸。
項次18. 如項次1至17中任一項的接合物，其中0.3至8mol%的單體雙醣單元在經交聯透明質酸水凝膠中藉由交聯劑交聯。
項次19. 如項次1至17中任一項的接合物，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元在經交聯透明質酸水凝膠中藉由交聯劑交聯。
項次20. 如項次1至19中任一項的接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的0.2至10mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
項次21. 如項次1至19中任一項的接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的0.5至7mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
項次22. 如項次1至19中任一項的接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的0.5至5mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
項次23. 如項次1至19中任一項的接合物，其中經交聯透明質酸水凝膠的1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團。
項次24. 如項次1至19中任一項的接合物，或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中
0.1至10mol%的單體雙醣單元是藉由交聯劑交聯；及
0.2至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；且
經交聯透明質酸水凝膠的1至20mol%單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團；L1為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-、N(R5aa)及C(O)N(R5aa)的基團置換且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R5aaR5aaa)的基團取代，其中R5aa及R5aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群，且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸的羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠，L2為單一化學鍵或為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa與R3aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；且
L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中虛線指明藉由形成醯胺鍵附接至Y的N端；X為C(R4R4a)或N(R4)；R1、R1a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；
R2、R2a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；
R4、R4a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；
其中R2、R2a、R4或R4a中之一者附接至L2；Y為具有式(Ib)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-His-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ib)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團藉由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基而官能化；或Y為具有式(Ic)的肽部分
H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Aib-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-dAla-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R1 (Ic)
其中
X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；R20為OH或NH2。
項次25. 如項次1至24中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠的1至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團。
項次26. 如項次1至24中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含
如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠的2至15mol%的單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團。
項次27. 如項次1至24中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠的5至15mol%的單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團。
項次28. 如項次1至27中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為C1-16烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-及C(O)N(R6aa)的基團置換；或
Z為
；
及Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
項次29. 如項次1至28中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為C1-8烷基，其中視情況一或多個碳原子獨立地經選自-O-置換；或
Z為
；及
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
項次30. 如項次1至29中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中
經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為-CH2-CH2-；或
Z為
；且
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1 
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置。
項次31. 如項次1至30中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中
Z為
；且
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置。
項次32. 如項次1至31中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含如上文所述的經交聯透明質酸水凝膠，其中經交聯透明質酸水凝膠帶有-L1-Z-OH基團且其中Z為-CH2-CH2-；且Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置。
項次33. 如項次1至32中任一項的接合物，其中-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIIa)所表示的結構
項次34. 如項次1至32中任一項的接合物，其中-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIIb)所表示的結構
項次35. 如項次1至32中任一項的接合物，其中-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIIc)所表示的結構
項次36. 如項次1至32中任一項的接合物，其中-L1-L2-L-Y基團具有如式(IIId)所表示的結構
項次37. 如項次1至36中任一項的接合物，其中Y意指選自序列ID NO：6的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑。
項次38. 如項次1至36中任一項的接合物，其中Y意指選自序列ID NO：7的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑。
項次39. 如項次1至36中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中在-L1-L2-L-Y-基團中具有式(IIIb)所表示的結構
L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠；且Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
項次40. 如項次1至36中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中-L1-L2-L-Y-基團具有式(IIIb)所表示的結構
L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-；且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠；且經交聯透明質酸水凝膠的5至15mol%單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團；Z為-CH2-CH2-；且Z經由一個下列末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Y為具有的肽部分，Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
項次41. 如項次1至36中任一項的接合物或其醫藥上可接受之鹽，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中-L1-L2-L-Y-基團具有式(IIIb)所表示的結構
L1為NH-CH2-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2-；且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠；且經交聯透明質酸水凝膠的5至15mol%單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團；
Z為
；且
Z經由一個下列末端基團附接至L1 
，且；
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Y為具有的肽部分，Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
項次42. 一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，包含以下步驟
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合式Iaa的連接子試劑試劑L2*-L-
其中L2*為C1-20烷基鏈，其視情況間有一或多個獨立地選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa及R3aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群：且包含要用於與L1接合的化學官能基團；PA為OH或像是對硝基苯基酯的活化基團；
e)將在位置14處的Mmt去保護；
f)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
g)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
項次43. 如項次42之用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中L2*為C1-6烷基鏈，其視情況間有一個選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團且，其中R3aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；並包含選自硫醇或馬來亞醯胺的化學官能基團。
項次44. 如項次43之用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中L2*為-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)NH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-以及
且包含硫醇基團做為化學官能基團。
項次45. 一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，包含以下步驟
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合式Iab的連接子試劑試劑L2*-L-
；其中定義如上文所述；
e)將在位置14處的Mmt去保護；
f)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
g)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
項次46. 一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中L中之X為NH，包含以下步驟
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合式Icc的胺基酸
，其中P為保護基團，較佳為Fmoc；
e)將Fmoc去保護；
f)偶合式Icd的連接子試劑試劑L2*-L*-
g)將在位置14處的Mmt去保護；
h)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
i)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護；
其中R1、R1a、R2a獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；L2*-如上文所定義。
項次47. 如項次42至46中任一項之用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中在式Icc中R1為CH3而R1a為H。
項次48. 如項次42至46中任一項之用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中在式Icc中R1為H而R1a為CH3。
項次49. 如項次42至46中任一項之用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中在式Icc中R1為CH3而R1a為CH3。
項次50. 一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，包含以下步驟
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合Fmoc-Aib-OH；
e)將Fmoc去保護；
f)偶合式Iac的連接子試劑試劑L2*-L*-
g)將在位置14處的Mmt去保護；
h)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合在位置14處；
i)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
項次51. 一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，包含以下步驟：
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合Fmoc-Aib-OH；
e)將Fmoc去保護；
f)偶合式Iac的連接子試劑試劑L2*-L*-
g)將位置14處的Mmt去保護；
h)偶合Fmoc-Glu(tBu)；
i)將Fmoc去保護；
j)偶合Palm-NHS或Stea-NHS；
k)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護。
項次52. 一種用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，包含以下步驟：
a)在樹脂上組裝於位置2上包括Aib之肽序列Y；
b)將His以Fmoc-His(Trt)-OH偶合在位置1處；
c)將Fmoc去保護；
d)偶合Fmoc-Aib-OH；
e)將在位置14處的Mmt去保護；
f)將Palm-Glu(γOSu)-OtBu或Stea-Glu(γOSu)-OtBu偶合偶合在位置14處；
g)將Fmoc去保護；
h)偶合式Iad的連接子試劑試劑L2*-L*-
i)從樹脂裂解並且將所有受保護基團去保護；
j)還原性裂解S-tBu保護基團。
項次53. 如項次42至52中任一項之用於製備連接子-接合物L2*-L-Y的方法，其中額外後續方法步驟是藉由層析進行純化並且分離式-L2*-L-Y之肽連接子接合物。
項次54. 如項次1至41中任一項之用於製備接合物的方法，其中HA水凝膠經馬來亞醯胺基團官能化，含硫醇(諸如巰乙醇或半胱胺酸)化合物用作為阻斷劑。
項次55. 一種包含L2*-L-Y的中間物，其中L2*、L及Y如上文所述定義。
項次56. 一種包含式IV之硫醇官能化的中間物L2*-L-Y
HS-L2-L-Y (IV)
其中L2、L及Y具有如上文所述的意義。
項次57. 一種式(IVa)的中間物L2*-L-Y
項次58. 一種式(IVb)的中間物L2*-L-Y
項次59. 一種式(IVc)的中間物L2*-L-Y
項次60. 如項次1至41中任一項的接合物，其呈微粒形式。
項次61. 如項次1至41中任一項的接合物，其呈直徑介於1微米與500微米的微粒形式。
項次62. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物以及醫藥上可接受之賦形劑。
項次63. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物為懸浮組合物或為乾燥組合物。
項次64. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物為懸浮組合物或為乾燥組合物。
項次65. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物為乾燥組合物。
項次66. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物是藉由凍乾而被乾燥。
項次67. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物為即用懸浮劑。
項次68. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物為即用懸浮劑其中該接合物在水/緩衝劑中溶脹達0.5至8%(w/v)的濃度。
項次69. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物為即用懸浮劑其中該接合物在水/緩衝劑中溶脹達1至4%(w/v)的濃度。
項次70. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該組合物為即用懸浮劑其中該接合物在水/緩衝劑中溶脹達1.5至3%(w/v)的濃度。
項次71. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其中該賦形劑選自由下列組成之群：
(i)緩衝劑：將pH維持在期望範圍內的生理上耐受的緩衝劑，例如磷酸鈉、碳酸氫鹽、琥珀酸鹽、組胺酸，檸檬酸鹽和乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物、丙酮酸鹽。也可以使用制酸劑，諸如Mg(OH)2或ZnCO3。可以調整緩衝能力以符合對pH穩定性最為敏感的條件
(ii)等滲調節劑：將因為注射貯庫處的滲透壓差異，使得細胞損傷造成的疼痛降至最低。實例為甘油和氯化鈉。可透過滲透壓測定法，針對血清使用285-315mOsmol/kg的假定滲透壓來確定有效濃度
(iii)防腐劑及/或抗微生物劑：多劑量非經腸製劑需要添加足夠濃度的防腐劑，以使患者在注射時被感染的風險降至最低並且已經建立了相應的監管要求。典型的防腐劑包括間甲酚、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯銨
(iv)穩定劑：透過強化蛋白質穩定力、透過變性定型劑(denatured stater)的去穩定化，或透過賦形劑直接結合至蛋白質來實現穩定化。穩定劑可以是胺基酸(諸如丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、組胺酸、離胺酸、脯胺酸)、糖類(諸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖)、多元醇(諸如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇)、鹽類(諸如磷酸鉀、硫酸鈉)、螯合劑(諸如EDTA、六磷酸鹽)、配體(諸如二價金屬離子(鋅、鈣等))、其他鹽類或有機分子(諸如酚衍生物)。此外，可以使用寡聚物或聚合物，諸如環糊精、葡聚醣、樹枝狀聚合物、PEG或PVP或魚精蛋白或HSA
(v)抗吸附劑：主要使用離子或離子-離子界面活性劑或其他蛋白質或可溶性聚合物來塗覆或競爭性地吸附到組合物的內表面或組合物之容器的內表面。例如，泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨糖醇酯20和80、葡聚醣、聚乙二醇、PEG-多組胺酸，BSA和HSA和明膠。
所選定的賦形劑濃度和種類取決於要避免的影響，但通常在剛好高於CMC值的界面處形成單層界面活性劑
(vi)凍乾及/或冷凍保護劑：在冷凍乾燥或噴霧乾燥期間，賦形劑可以抵消由氫鍵斷裂和移除水所引起的不穩定影響。為此目的，可以使用糖和多元醇，但是對於界面活性劑、胺基酸、非水性溶劑和其他肽來說也觀察到相對應的正面影響。海藻糖在降低水分誘導的聚集方面特別有效，並且還增進了可能由蛋白質疏水性基團暴露於水而引起的熱穩定性。甘露糖醇和蔗糖也可以用作為唯一的凍乾/冷凍保護劑或彼此組合來使用，其中已知較高比例的甘露糖醇：蔗糖可提高凍乾餅的物理穩定性。甘露糖醇也可與海藻糖組合。海藻糖也可以與山梨糖醇組合或山梨糖醇用作為唯一保護劑。也可使用澱粉或澱粉衍生物
(vii)氧化保護劑：抗氧化劑(諸如抗壞血酸、四氫嘧啶、甲硫胺酸、麩胱甘肽、單硫代甘油、桑色素、聚乙烯亞胺(PEI)、沒食子酸丙酯、維生素E、螯合劑(諸如檸檬酸、EDTA、六磷酸鹽、硫代乙酸)
(viii)增黏劑或黏度增強劑：延遲小瓶和注射器中的顆粒沉降，且用於促進顆粒的混合和再懸浮，並使懸浮液更容易注射(即施加於注射器柱塞上的力量小)。合適的增黏劑或黏度增強劑為例如卡波姆增黏劑(像是Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10)、纖維素衍生物(像是羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，HPMC)或二乙基胺基乙基纖維素(DEAE或DEAE-C))、膠體矽酸鎂(Veegum)或矽酸鈉、羥基磷灰石凝膠、磷酸三鈣凝膠、黃原膠、鹿角菜膠(像是Satia膠UTC 30)、脂族聚(羥基酸)(諸如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(乙醇酸)(PGA)和它們的共聚物(PLGA)、D,L-丙交酯、乙交酯和己內酯的三元聚合物、泊洛沙姆、親水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段構成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段(例如Pluronic®)、聚醚
酯共聚物(諸如聚對苯二甲酸乙二酯/聚對苯二甲酸丁二酯共聚物)、蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)、葡聚醣或其衍生物、葡聚醣和PEG的組合、聚二甲基矽氧烷、膠原蛋白、幾丁聚醣、聚乙烯醇(PVA)和衍生物、聚烷基亞醯胺、聚(丙烯醯胺-共-二烯丙基二甲基銨(DADMA))、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、醣胺聚多醣(GAG)(諸如硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、硫酸角質素、肝素、硫酸乙醯肝素、透明質酸)、ABA三嵌段或AB嵌段共聚物(由疏水性A-嵌段組成)(諸如聚乳酸交酯(PLA)或聚(乳酸交酯-共-乙交酯)(PLGA))，以及親水性B-嵌段(諸如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯啶酮)。此類嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可以表現出逆向熱凝膠化行為(在室溫下為流體狀態以促進投藥，而注射後在高於溶膠-凝膠轉變溫度的體溫下為凝膠狀態)。
(ix)分散劑或擴散劑：經由在間質空間中水解細胞外基質的組分來改變結締組織的滲透性，例如但不限於透明質酸，透明質酸是一種在結締組織的細胞間空間中發現的多醣。分散劑(諸如但不限於透明質酸酶)暫時降低細胞外基質的黏度並促進注射藥物擴散。
(x)其他助劑：如潤濕劑、黏度調節劑、抗生素、透明質酸酶。酸和鹼(諸如鹽酸和氫氧化鈉)是製造期間調節pH所必需的助劑。
項次72. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其含有一種或超過一種增黏劑及/或黏度調節劑。
項次73. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其含有透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
項次74. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其含有濃度為0.01至2wt%的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
項次75. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其含有濃度為0.2至2wt%的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
項次76. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其含有分子量為200kDa至6百萬kDa的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
項次77. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其含有分子量為500kDa至3百萬kDa的透明質酸做為增黏劑及/或黏度調節劑。
項次78. 一種醫藥組合物，包含如項次1至41中任一項的接合物，其用於治療第1型糖尿病、第2型糖尿病、肥胖症或高血糖症的方法中，特徵在於該組合物經由注射裝置被皮下投與，該注射裝置包含具有26號或更大號針的針管且其中該組合物每週投與一次。
項次79. 一種注射裝置，其包含具有28號或更大號的針管，並且還包含如項次1至41中任一項的接合物，供用於治療第1型糖尿病，第2型糖尿病，肥胖症或高血糖症的方法中。
項次80. 一種如項次1至41中任一項的接合物與下列的組合：胰島素和胰島素衍生物，例如：Glargine/Lantus®、270-330U/mL胰島素glargine(EP 2387989 A)、300U/mL胰島素glargine(EP 2387989 A)、Glulisin/Apidra®、Detemir/Levemir®、Lispro/Humalog®/Liprolog®、Degludec/DegludecPlus、Aspart、基礎胰島素和類似物(例如LY-2605541、LY2963016、NN1436)、聚乙二醇化胰島素Lispro、Humulin®、Linjeta、SuliXen®、NN1045、Insulin plus Symlin、PE0139、速效和短效胰島素(如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-002)水凝膠、口服、可吸入、經皮和舌下胰島素(例如Exubera®、Nasulin®、Afrezza、Tregopil、TPM 02、Capsulin、Oral-lyn®、Cobalamin®口服胰島素、ORMD-0801、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab、Oshadi口服胰島素)。另外還包括那些透過雙功能連接子與白蛋白或另一種蛋白質結合的胰島素衍生物。
項次81. 一種如項次1至41中任一項的式I化合物與下列的組合：GLP-1、GLP-1類似物與GLP-1受體促效劑，例如：利西那肽(例如Lyxumia®)、艾塞那肽(例如類腸泌素、rExendin-4、Byetta®、Bydureon®、艾塞那肽NexP)、利拉魯肽(例如Victoza®)、索馬谷如肽(例如Ozempic®)、他司魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽(例如Trulicity®)、ACP-003、CJC-1134-PC、GSK-2374697、PB-1023、TTP-054、efpeglenatide(HM-11260C)、CM-3、GLP-1 Eligen、AB-201、ORMD-0901、NN9924、NN9926、NN9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、ZP-3022、CAM-2036、DA-3091、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN(VRS-859)、艾塞那肽-XTEN+升糖素-XTEN(VRS-859+AMX-808)以及結合聚合物的GLP-1與GLP-1類似物。
項次82. 一種如項次1至41中任一項的式I化合物與下列的組合：雙重GLP-1/升糖素受體促效劑，例如BHM-034、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、pegapamodutide(TT-401/402)、ZP2929、JNJ64565111(HM 12525A、LAPS-HMOXM25)、MOD-6030、NN9277、LY-3305677、MEDI-0382、MK8521、BI456906、VPD-107、H&D-001A、PB-718、SAR425899或如WO2014/056872中所揭示的化合物。
項次83. 一種如項次1至41中任一項的式I化合物與下列的組合：GLP-1/GIP促效劑，例如RG-7685(MAR-701)、RG-7697(MAR-709、NN9709)、BHM081、BHM089、BHM098、LY3298176、LBT-6030、ZP-I-70)、TAK-094、SAR438335或如WO2014/096145、WO2014/096148、WO2014/096149與WO2014/096150中所揭示的化合物。
項次84. 一種如項次1至41中任一項的式I化合物與三重GLP-1/升糖素/GIP受體促效劑(例如三重-促效劑1706(NN9423)、HM15211)的組合。
項次85. 一種如項次1至41中任一項的接合物，其用於治療和預防高血糖症以及用於治療和預防任何類型的糖尿病(例如胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病前期或妊娠期糖尿病)、用於預防和治療代謝症候群及/或肥胖症及/或進食障礙、胰島素抗性症候群、降低血漿脂質含量、降低心臟病風險、減少食慾、減輕體重。
項次86. 一種如項次1至41中任一項的接合物，其用於治療或預防肝脂肪變性，較佳為非酒精性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法中。
項次87. 一種如項次1至41中任一項的接合物，其用於治療或預防非酒精性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法中。
項次88. 一種如項次1至41中任一項的接合物，其用於治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法中。
<110> Sanofi
<120> 包含GLP-1/升糖素/GIP三重促效劑連接子透明質酸接合物的前藥
<130> DE2018/034
<160> 223
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Arg經NH2基團修飾
<400> 1
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 利拉魯肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys在N6處經(S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基衍生化
<400> 2
<210> 3
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Thr經OH基團修飾
<400> 3
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 吉拉毒蜥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser經NH2基團修飾
<400> 4
<210> 5
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> Gln經OH基團修飾
<400> 5
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類腸泌素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為2-甲基丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys在胺基側鏈基團處經官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基
胺基)-丁醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為2-甲基丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Lys經NH2基團修飾
<400> 6
<210> 7
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類腸泌素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為2-甲基丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223>Lys在胺基側鏈基團處經官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基
胺基)-丁醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為2-甲基丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為D-丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為2-甲基丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Lys經NH2基團修飾
<400> 7
Claims (39)
- 一種接合物，包含經交聯的透明質酸水凝膠，其中0.1至10mol%的單體雙醣單元是藉由交聯劑交聯；以及0.2至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；L1為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-、N(R5aa)以及C(O)N(R5aa)的基團置換，且視情況經一或多個獨立地選自OH以及C(O)N(R5aaR5aaa)的基團取代，其中R5aa與R5aaa獨立地選自由H與C1-4烷基組成之群；及L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸之羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠，L2為單一化學鍵或為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-與C(O)N(R3aa)的基團置換，且視情況經一或多個獨立地選自OH與C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa與R3aaa獨立地選自由H與C1-4烷基組成之群；以及 L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中L2附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；L為式(Ia)的連接子，
其中虛線指明透過形成醯胺鍵附接至Y的N端；X為C(R4R4a)或N(R4)；R1、R1a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；R2、R2a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；R4、R4a獨立地選自由H；與C1-4烷基組成之群；其中R2、R2a、R4或R4a中之一者附接至L2；Y為具有式(Ib)的肽部分H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-His-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ib)其中X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；或Y為具有式(Ic)的肽部分H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Aib-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-dAla-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ic)其中X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；R20為NH2或OH，或其鹽或溶劑合物。 - 如請求項1之接合物，包含 經交聯透明質酸水凝膠，其中0.1至10mol%的單體雙醣單元是藉由交聯劑交聯；及0.2至20mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；且經交聯透明質酸水凝膠的1至20mol%單體雙醣單元帶有-L1-Z-OH基團； L1為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-、N(R5aa)及C(O)N(R5aa)的基團置換且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R5aaR5aaa)的基團取代，其中R5aa及R5aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群，且L1經由與透明質酸之β-1,3-D-葡萄糖醛酸的羧基形成醯胺鍵的末端胺基基團附接至水凝膠，L2為單一化學鍵或為C1-20烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且視情況經一或多個獨立地選自OH及C(O)N(R3aaR3aaa)的基團取代，其中R3aa與R3aaa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；且 L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中L2附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Z為C1-16烷基鏈，其中視情況一或多個碳原子經選自-O-及C(O)N(R6aa)的基團置換；其中R6aa為氫或C1-4烷基；或 Z為； 且
Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；L為式(Ia)的連接子，
其中虛線指明藉由形成醯胺鍵附接至Y的N端；X為C(R4R4a)或N(R4)；R1、R1a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；R2、R2a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；R4、R4a獨立地選自由H；及C1-4烷基組成之群；其中R2、R2a、R4或R4a中之一者附接至L2；Y為具有式(Ib)的肽部分H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-His-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R20 (Ib)其中X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團藉由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基而官能化；或Y為具有式(Ic)的肽部分H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-X14-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Aib-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-dAla-Gly-Pro-Pro-Ser-Aib-Lys-Pro-Pro-Pro-Lys-R1 (Ic)其中X14代表Lys，其中-NH2側鏈基團、-NH2側鏈基團經(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六醯基胺基-丁醯基胺基)-丁醯基官能化；R20為NH2或OH，或其鹽或溶劑合物。 - 如請求項1或2之接合物，其中-L1-L2-L-為式(IIa)的連接子部分，
- 如請求項1至3中任一項之接合物，其中L2為C1-6烷基鏈，其中視情況一個碳原子經一個選自-O-及C(O)N(R3aa)的基團置換且，其中R3aa獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；及L2經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
- 如請求項1至4之接合物，其中，交聯劑為二乙烯碸。
- 如請求項1至5之接合物，其中，Z為-CH2-CH2-；或 Z為；且 Z經由選自由下列組成之群的末端基團附接至L1
- 如請求項1至6之接合物，其中，Z為-CH2-CH2-；且Z經由一個下列末端基團附接至L1
其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置。 - 如請求項1至7中任一項之接合物，其中，-L1-L2-L-Y為式(IIIb)的部分，
- 如請求項1至7中任一項之接合物，其中，-L1-L2-L-Y為式(IIIa)的部分，
- 如請求項1至7中任一項之接合物，其中，-L1-L2-L-Y為式(IIIc)的部分，
- 如請求項1至10中任一項之接合物，其中，Y為選自序列ID NO：6的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑。
- 如請求項1至10中任一項之接合物，其中，Y為選自序列ID NO：7的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑。
- 如請求項1之接合物，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中在-L1-L2-L-Y-基團中具有式(IIIb)所表示的結構
- 如請求項1之接合物，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中-L1-L2-L-Y-基團具有式(IIIb)所表示的結構
，且； 其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Y為具有的肽部分，Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
- 如請求項1之接合物，包含經交聯透明質酸水凝膠，其中0.5至8mol%的單體雙醣單元藉由二乙烯碸交聯；及1至4mol%的單體雙醣單元帶有-L1-L2-L-Y-R20基團；其中-L1-L2-L-Y-基團具有式(IIIb)所表示的結構
；且 Z經由一個下列末端基團附接至L1
，且； 其中Z附接至以虛線指明的一個位置而L1附接至以另一條虛線指明的位置；Y為具有的肽部分，Y為具有序列ID NO：7的肽部分。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項的接合物或其醫藥之鹽以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項16之醫藥組合物以及黏度調整劑。
- 如請求項17之醫藥組合物，其中該黏度調整劑為透明質酸。
- 如請求項18之醫藥組合物，其中該黏度調整劑是濃度0.01至2重量/體積百分比的透明質酸。
- 如請求項16至19之醫藥組合物，其呈可注射調配物的形式。
- 如請求項16至20之醫藥組合物，其呈可注射調配物的形式，其可藉由通過小於0.26mm內徑的針(26號)注射被投藥。
- 如請求項20至21之醫藥組合物，其呈可注射調配物的形式，其中藉由施加等於/小於20牛頓之力，1mL的體積可在室溫下於10秒內被擠壓通過26 號針。
- 如請求項16至22之醫藥組合物，其呈懸浮劑的形式。
- 如請求項16至23之醫藥組合物，其呈懸浮劑的形式，其中請求項1至15中任一項之接合物具有0.5至8重量/體積百分比的濃度。
- 如請求項16至24之醫藥組合物，其呈懸浮劑的形式，其中請求項1至15中任一項之接合物具有1.5至3重量/體積百分比的濃度。
- 如請求項16至25中任一項之組合物，其中該組合物中所給藥的該接合物足以在一次施用中提供治療有效量的GLP1/升糖素促效劑歷時至少6天。
- 如請求項16至26中任一項之組合物，其中其為單次劑量組合物。
- 如請求項1至15中任一項之接合物或如請求項16至27之醫藥組合物，其用作為藥物。
- 如請求項1至15中任一項之接合物或如請求項16至27之醫藥組合物，其用於治療或預防可受到GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑所治療的疾病或病症的方法中。
- 如請求項1至15中任一項之接合物或如請求項16至27之醫藥組合物，其用於治療或預防糖尿病的方法中。
- 如請求項1至15中任一項之接合物或如請求項16至27之醫藥組合物，其用於治療或預防血脂異常的方法中。
- 如請求項1至15中任一項之接合物或如請求項16至27之醫藥組合物，其用於治療或預防代謝症候群的方法中。
- 如請求項1至15中任一項之接合物或如請求項16至27之醫藥組合物，其用於治療或預防肥胖症的方法中。
- 如請求項1至15中任一項之接合物或如請求項16至27之醫藥組合物，其用於治療或預防肝脂肪變性的方法中。
- 一種式(IVa)的中間物L2*-L-Y
- 一種式(IVb)的中間物L2*-L-Y
- 一種式(IVc)的GLP-1/升糖素/GIP三重受體促效劑-連接子中間物L2*-L-Y
- 一種包含請求項1至15中任一項之至少一種接合物的組合物，其用於治療第1型糖尿病、第2型糖尿病、肥胖症或高血醣症的方法中，其特徵在於該組合物經由注射裝置被皮下投與，該注射裝置包含具有26號或更大號針的針管且其中該組合物每週投與一次。
- 一種注射裝置，其包含具有28號或更大號的針管，並且還包含如請求項1至15中任一項的接合物，供用於治療第1型糖尿病，第2型糖尿病，肥胖症或高血糖症的方法中。
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