JP2017536343A - 安定したglp−1ベースのglp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37 [I]、
(式中、
X8はAla、Aib、Acb又はGlyであり、
X16はVal、Leu、Ile又はTyrであり、
X18はLys又はArgであり、
X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg、Ser又はAibであり、
X23はGln、Arg又はLysであり、
X26はLys又はArgであり、
X27はGlu又はLysであり、
X33はVal、Leu又はIleであり、
X34はLys又はArgであり、
X35はGly、Thr、Lysであるか、又は存在せず、
X36はAla、Gly、Lys、Serであるか、又は存在せず、
X37はGlyであるか、又は存在しない)
のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むGLP-1誘導体又はその薬学的に許容される塩及び/若しくはエステルであって、
前記GLP-1誘導体は、親油性部分と少なくとも2個の負電荷部分とを含む置換基を更に含み、前記負電荷部分のうち1つは親油性部分から遠位であり、
前記ポリペプチドはC末端アミドを任意選択で含む、GLP-1誘導体に関する。
式I:
Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37 [I]、
(式中、
X8はAla、Aib、Acb又はGlyであり、
X16はVal、Leu、Ile又はTyrであり、
X18はLys又はArgであり、
X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg、Ser又はAibであり、
X23はGln、Arg又はLysであり、
X26はLys又はArgであり、
X27はGlu又はLysであり、
X33はVal、Leu又はIleであり、
X34はLys又はArgであり、
X35はGly、Thr、Lysであるか、又は存在せず、
X36はAla、Gly、Lys、Serであるか、又は存在せず、
X37はGlyであるか、又は存在しない)
のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその薬学的に許容される塩、アミド及び/若しくはエステルを含み、
前記ポリペプチドは、親油性部分と少なくとも2個の負電荷部分とを含む置換基を含み、前記負電荷部分のうち1つが親油性部分から遠位である。
Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37 [I]、
(式中、
X8はAla、Aib、Acb又はGlyであり、
X16はVal、Leu、Ile又はTyrであり、
X18はLys又はArgであり、
X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg、Ser又はAibであり、
X23はGln、Arg又はLysであり、
X26はLys又はArgであり、
X27はGlu又はLysであり、
X33はVal、Leu又はIleであり、
X34はLys又はArgであり、
X35はGly、Thr、Lysであるか、又は存在せず、
X36はAla、Gly、Lys、Serであるか、又は存在せず、
X37はGlyであるか、又は存在しない)
のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその薬学的に許容される塩、アミド及び/若しくはエステルを含み、前記アミノ酸配列は、22位、23位、27位、34位、35位及び36位からなる群から選択される1つ又は複数の位置でリシン残基を含み、前記ポリペプチドは、親油性部分と少なくとも2個の負電荷部分とを含む置換基を含み、前記負電荷部分のうち1つは親油性部分から遠位であり、前記置換基は、22位、23位、27位、34位、35位及び36位からなる群から選択されるアミノ酸位置のうち1つのリシン残基のイプシロン位に付着している。
用語「GLP-1ペプチド」は、本明細書で使用する場合、配列が配列番号1又はこの配列番号1の類似体として配列表に含まれるヒトGLP-1を意味する。配列番号1の配列からなるペプチドはまた、本明細書において単に「GLP-1」とも称され得る。一部の実施形態では、本明細書で使用する場合、用語「ヒトGLP-1」及び「GLP-1」は、HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (配列番号1)を意味する。配列表では、配列番号1の最初のアミノ酸残基(ヒスチジン)に番号1が割り当てられている。しかしながら、下記においては、当分野において確立された慣例に従って、このヒスチジン残基を番号7と称して、それに応じて後続のアミノ酸残基に番号を付しており、番号37のグリシンで終わる。従って、一般的には、本明細書におけるアミノ酸残基の番号又はGLP-1(7-37)配列の位置番号へのあらゆる言及は、7位のHisで始まり37位のGlyで終わる配列に対するものである。
Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37 [I]、
(式中、
X8はAla、Aib、Acb又はGlyであり、
X16はVal、Leu、Ile又はTyrであり、
X18はLys又はArgであり、
X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg、Ser又はAibであり、
X23はGln、Arg又はLysであり、
X26はLys又はArgであり、
X27はGlu又はLysであり、
X33はVal、Leu又はIleであり、
X34はLys又はArgであり、
X35はGly、Thr、Lysであるか、又は存在せず、
X36はAla、Gly、Lys、Serであるか、又は存在せず、或いはX36は天然Arg残基である場合もあり、
X37はGlyであるか、又は存在しない)
のアミノ酸配列からなる。
本発明は、GLP-1類似体の誘導体であるGLP-1誘導体に関する。用語「誘導体」は、GLP-1類似体に関連して本明細書で使用する場合、1個又は複数個の置換基がGLP-1類似体に共有結合的に付着している化学的に改変されたGLP-1類似体を意味する。用語「置換基」は、本明細書で使用する場合、水素原子を置き換える化学部分又は化学基を意味する。誘導体は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル等から選択される1種又は複数の改変を含むことができる。
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
(式中、
Z1は、式IIa:
を含み、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10は個々に、存在しないか、又はGlu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr及びAdoからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて少なくとも2個の負電荷部分を含む)
を含む。
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
である。
Nε36-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
である。
Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
である。
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
である。
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
である。
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
である。
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
である。
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
である。
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
である。
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
である。
本発明の誘導体を、下記で説明する方法により調製することができる。
使用するFmoc保護アミノ酸誘導体は、例えばAnaspec社、Bachem社、Iris Biotech社、又はNovabioChem社から供給される標準推奨:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(BOC)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH又はFmoc-Lys(Alloc)-OHであることができる。Impを組み込むために3-(N-1-トリチル-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸を使用する。
Imp(デスアミノHis)を、トリチル保護を有するImpの遊離酸(デスアミノHis(Trt)-OH)を得る3工程の手順でウロカニン酸から合成することができる(下記のスキームを参照されたい)。
上に記載した標準的なアミノ酸、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸及びFmoc-Glu-OtBu等の適切に保護された構成単位を使用して、上に記載したPreludeペプチド合成機により段階的手順で置換基を導入することができる。オクタデカン二酸モノ-tert-ブチル-エステルが挙げられるがこれに限定されない構成単位を使用して、脂肪酸部分の導入を達成することができる。各カップリング工程後、無水酢酸及びコリジンを過剰(>10当量)に使用して、未反応のペプチド中間体をキャップすることができる。
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、TFA/TIPS/水(95/2.5/2.5)又はTFA/EDT(1,2-エタンジチオール)/水(90/5/5)による2〜3時間の処理により樹脂からペプチドを切断し、続いてEt2O(ジエチルエーテル)又はIPE(ジイソプロピルエーテル)で沈降させる。次いで、沈殿物を、使用した溶媒で洗浄する。
粗ペプチドを水/MeCN(4:1)等の水及びMeCN又は水/AcOH(1:1)の適切な混合物に60℃で1時間溶解させ、C8-又はC18-シリカゲルを含むカラムによる逆相分取HPLC(Waters社のDeltaprep 4000又はGilson社)で精製する。0.1%TFAを含む水中でのMeCNの上昇勾配で溶出を実施する。関連する画分を分析HPLC又は分析UPLCでチェックする。純粋な標的ペプチドを含む画分を混合し、減圧下で濃縮する。追加の精製工程を、別の勾配(例えば0.05M NH4HCO3を含む)を使用して導入することができる。得られる溶液を分析し(HPLC、LCMS)、化学発光窒素特異的(chemiluminescent nitrogen specific)HPLC検出器(Antek社の8060 HPLC-CLND)を使用して、又は280nmでのUV吸収を測定することにより、生成物(即ち本誘導体)を定量化する。この生成物をガラスバイアルに分注する。これらのバイアルに、Millipore社のガラス繊維プレフィルタでキャップする。凍結乾燥により、ペプチドトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得る。
一部の実施形態では、本発明は、
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;及び
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
からなる群から選択されるGLP-1類似体の形態の中間生成物又はこれらの薬学的に許容される塩に関する。
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;及び
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
からなる群から選択されるGLP-1類似体の形態の中間生成物又はこれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明の誘導体又は中間生成物は、薬学的に許容される塩、アミド又はエステルの形態であることができる。塩は、例えば塩基と酸との間の化学反応{例えば2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4}により形成される。塩は、塩基性塩、酸性塩であることができる、又は塩はいずれでなくもよい(即ち塩は中性塩であることができる)。水中では、塩基性塩は水酸化物イオンを生成し、酸性塩はヒドロニウムイオンを生成する。
本発明のGLP-1誘導体は、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体の両方に結合して活性化することができる。換言すると、本発明のGLP-1誘導体は、グルカゴン受容体のアゴニスト及びGLP-1受容体のアゴニストの両方であり、本明細書において「GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニスト」とも称される。一部の実施形態では、本発明のGLP-1誘導体は、GLP-1及びグルカゴンの両方の受容体に対する効力が反映されているような、GLP-1及びグルカゴンの受容体アゴニストである。
本発明の誘導体はGLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストであり、即ちGLP-1受容体アゴニスト及びグルカゴン受容体アゴニストの両方である。
一部の実施形態では、用語「親和性」又は「受容体結合」は、本明細書で使用する場合、in vitroでの受容体結合親和性を意味しており、即ち、GLP-1受容体結合親和性アッセイ及びグルカゴン受容体結合親和性アッセイでの性能を意味しており、更には特に、ヒトGLP-1受容体及びヒトグルカゴン受容体に結合する能力を意味する。ヒトGLP-1受容体の結合親和性を結合アッセイで測定することができ、例えばヒトGLP-1受容体を安定的に発現するBHK細胞系の膜で測定することができる。放射性標識されたGLP-1は受容体に結合し、化合物(例えば、GLP-1誘導体)によって競合的に置き換えられ得る。残存する結合した放射性リガンドを、細胞膜に結合するシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを添加することにより測定し、放射能がビーズに近接する場合には、測定する光が生成され、この光はin vitroでの化合物の結合親和性の尺度である。結合親和性を測定するためのアッセイの1つの非限定的な例を本明細書のアッセイ(II)に記載する。ヒトグルカゴン受容体の結合親和性を結合親和性アッセイで測定することができ、例えば、ヒトグルカゴン受容体を安定的に発現するBHK細胞系の膜で測定することができる。放射性標識されたグルカゴンは受容体に結合し、化合物(例えば、GLP-1誘導体)によって競合的に置き換えられ得る。残存する結合した放射性リガンドを、細胞膜に結合するシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを添加することにより測定し、放射能がビーズに近接する場合には、測定する光が生成され、この光はin vitroでの化合物の結合親和性の尺度である。
GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストを、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体の両方を活性化することができるペプチドと定義することができる。本発明の誘導体は、GLP-1受容体に対して1nM未満のEC50を有し、グルカゴン受容体に対して10nM未満のEC50を有する。一部の実施形態では、本発明の誘導体は、GLP-1受容体に対して100pM未満のEC50を有し、グルカゴン受容体に対して100pM未満のEC50を有する、又はGLP-1受容体に対して50pM未満のEC50を有し、グルカゴン受容体に対して100pM未満のEC50を有する、又はGLP-1受容体に対して10pM未満のEC50を有し、グルカゴン受容体に対して50pM未満のEC50を有する。EC50を、本明細書のアッセイ(I)に記載したように測定することができる。
一部の実施形態では、本発明のGLP-1誘導体はin vivoで効力があり、これは、任意の適切な動物モデル及び臨床試験において当分野で既知であるように測定することができる。
本発明のGLP-1誘導体は、例えばヒトGLP-1又はヒトグルカゴンと比較して、終末相半減期の増加等の改善された薬物動態特性を有することができる。好ましくは、本発明のGLP-1誘導体は、1日に1回の投与又はそれ未満に適した薬物動態特性を有する。
GLP-1誘導体の薬物動態特性を、i.v.投与後の及びs.c.投与後のラットにおけるin vivoでの終末相半減期(T1/2)として決定することができる。一部の実施形態では、GLP-1誘導体の終末相半減期は少なくとも1時間であり、好ましくは少なくとも3時間であり、好ましくは少なくとも4時間であり、更により好ましくは少なくとも5時間であり、又は最も好ましくは少なくとも6時間である。
本発明のGLP-1誘導体は、ヒトGLP-1又はヒトグルカゴンと比較して改善された薬物動態特性を有することができる。好ましくは、本発明のGLP-1誘導体は、1日に1回の投与又はそれ未満に適した薬物動態特性を有する。
本発明のGLP-1誘導体はhGLP-1と比較して改善され、好ましくは1日に1回又は1週に1回の投与に適する薬物動態特性を有することができる。一部の実施形態では、GLP-1誘導体の薬物動態特性を、例えば下に記載するように、i.v.投与後のミニブタにおけるin vivoでの終末相半減期(T1/2)として決定することができる。
ペプチドは物理的状態の様々な変化を受ける場合がある。ペプチドは、ある種の一連の条件では溶解性の欠如に起因して沈殿する場合があり、例えばpHの変化に起因してアミノ酸側鎖上で反発する電荷の中和に起因して沈殿する場合がある。別の物理的変化はアミロイド原線維の形成であり、これは、ベータ-シートに富む高分子原線維構造への構造変化を伴う。凝集に起因するあまり組織的ではない構造的繰り返しにより、その他の高分子構造が形成され得る。後者の2つの場合、ペプチド物質は最終的に沈殿物として観測され得る。実際には、これらの物理的変化は、ある程度相互に関係があり得、例えば溶解性対pH及び原線維形成は関連している[Schmittschmitt及びScholtz、Protein Science、12、10、2374〜2378頁、2003]。更に、目視検査のみでこれらの現象を区別することは非常に困難であり、従って、これらの変化の結果は、一般用語「沈殿物」で記載されることが多い。
用語「化学的安定性」及び「化学的に安定な」は、本明細書において誘導体又は組成物に関連して使用する場合、潜在的な低い生物学的効力及び/又は潜在的な増大した免疫原性特性を有する化学的分解産物の形成をもたらすペプチド構造での化学的共有結合変化を意味する。天然ペプチドの種類及び性質並びこのペプチドが曝露される環境に応じて、様々な化学的分解産物が形成され得る。化学的分解の排除はおそらく完全に回避され得ず、化学的分解産物の量の増加は、長期にわたる貯蔵の間に見られることが多い。ほとんどのペプチドは、グルタミニル残基中の又はアスパラギニル残基中の側鎖アミド基が加水分解されて遊離カルボン酸を形成するプロセスである脱アミドを受けやすい。その他の分解経路は、2個以上のペプチド分子が、共有結合した二量体、オリゴマー及びポリマー分解産物の形成をもたらすアミド基転移及び/又はジスルフィド相互作用を介して互いに共有結合する高分子量変換産物の形成を伴う(Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New York 1992)。(例えばメチオニン残基の)酸化を、化学的分解の別の変種として述べることができる。アスパラギン又はアスパラギン酸を含むペプチドは、対応するイソアスパラギン酸異性体を生じ、D-異性体及びL-異性体の両方が形成され得る中間体アスパルチミド(aspartimide)の形成により異性化を受けやすい可能性がある。アスパルチミド中間体は、D-アスパラギン酸異性体の形成ももたらし得る。(Formulation Consideration for Proteins Susceptible to Asparagine Deamidation and Aspartate Isomerization、Wakankar及びBorchardt、Journal of Pharmaceutical Sciences、2006、第95巻、第11号、2321頁)。最後に、ペプチドは、ペプチド断片又は単一アミノ酸がペプチド結合の加水分解により切断される加水切断も受ける場合がある。
本発明のGLP-1誘導体は可溶性であることができ、例えば、少なくとも0.1mmol/l、例えば少なくとも0.2mmol/l、少なくとも0.5mmol/l又は少なくとも2mmol/lの溶解度を有する。本発明のGLP-1誘導体は可溶性であることができ、例えば10mMのリン酸塩水溶液中において、例えば少なくとも4mmol/l、例えば少なくとも8mmol/l、少なくとも10mmol/l又は少なくとも15mmol/lの溶解度を有する。
ペプチド及びタンパク質の溶解性は溶液のpHに依存する。多くの場合、タンパク質又はペプチドは、その実効電荷がゼロである等電点(pI)で又はこの等電点(pI)付近で沈殿する。低pH(即ち、pIよりも低いpH)では、タンパク質及びペプチドは典型的には正電荷を有し、pIよりも高いpHではタンパク質及びペプチドは負電荷を有する。
一部の実施形態では、GLP-1誘導体はDPPIV保護化合物である。一部の実施形態では、GLP-1誘導体はDPPIV安定化化合物である。
一部の実施形態では、本発明は、GLP-1化合物等の1種若しくは複数の追加の治療上有効な化合物又はインスリン化合物と組み合わされた本発明のGLP-1誘導体に関する。一部の実施形態では、本発明のGLP-1誘導体はGLP-1化合物と組み合わされている。一部の実施形態では、本発明のGLP-1誘導体はインスリン化合物と組み合わされている。
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
及びこれらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキル又はエステル
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の誘導体と、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、本組成物は、SC投与、IM投与又はIV投与等の非経口投与に適している。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、有効な化合物又はこの塩を、緩衝液、防腐剤、並びに任意選択で浸透張力調節剤及び/又は安定剤等の医薬用添加剤と一緒に含む製品を意味する。そのため、医薬組成物は医薬製剤として当分野で既知でもある。用語「医薬組成物」、「組成物」及び「製剤」は本明細書において互換的に使用される。
(化合物G1):
(化合物G2):
(化合物G3):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)
(化合物G4):
からなる群から選択される。
本発明の誘導体を患者に非経口投与することができる。本誘導体の投与経路は、筋肉内(IM)、皮下(SC)又は静脈内(IV)であることができる。患者に投与される本発明の誘導体を含む組成物の投与量が医師により選択されることが推奨される。
一部の実施形態では、本発明は、任意選択で1種又は複数の追加の治療上有効な化合物と組み合わされた、医療で使用するための本明細書に記載したGLP-1誘導体に関する。
本発明を、下記の非限定的な実施形態により更に説明することができる。
Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37 [I]、
(式中、
X8はAla、Aib、Acb又はGlyであり、
X16はVal、Leu、Ile又はTyrであり(或いは、X16はVal、Leu又はTyrであり)、
X18はLys又はArgであり、
X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg、Ser又はAibであり(或いは、X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg又はSerであり)、
X23はGln、Arg又はLysであり、
X26はLys又はArgであり(或いは、X26はArgであり)、
X27はGlu又はLysであり、
X33はVal、Leu又はIleであり(或いは、X33はLeu又はIleであり)、
X34はLys又はArgであり、
X35はGly、Thr、Lysであるか、又は存在せず、
X36はAla、Gly、Lys、Serであるか、又は存在せず(或いは、X36はArgであり)、
X37はGlyであるか、又は存在しない)
のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むGLP-1誘導体又はその薬学的に許容される塩及び/若しくはエステルであって、
前記GLP-1誘導体は、親油性部分と少なくとも2個の負電荷部分とを含む置換基を更に含み、前記負電荷部分のうち1つは親油性部分から遠位であり、
前記ポリペプチドはC末端アミドを任意選択で含む、GLP-1誘導体。
X22がAla若しくはGluであり、
X35がGly若しくはThrであり、及び/又は
X36がGlyであるか若しくは存在しない、
上記の実施形態のいずれか一つに記載のGLP-1誘導体。
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
(式中、
Z1は、式IIa:
を含み、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10は個々に、存在しないか、又はGlu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、及びAdoからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて少なくとも2個の負電荷部分を含む)
を含む、上記の実施形態のいずれか一つに記載のGLP-1誘導体。
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
(式中、
Z1は、式IIa:
を含み、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10は個々に、存在しないか、又はGlu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、及びAdoからなる群から選択されるアミノ酸であり、
前記置換基は、前記ポリペプチドのリシン残基のイプシロン位で付着しており、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて少なくとも2個の負電荷部分を含む)
を含む、上記の実施形態のいずれか一つに記載のGLP-1誘導体。
からなる、上記の実施形態のいずれか一つに記載のGLP-1誘導体。
γGlu-γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-γGlu-Ado-Ado-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ado-γGlu-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ser-Gly-;
γGlu-γGlu-Ser-Gly-Glu-Ser-Gly-;
γGlu-γGlu-γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-;
γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-Ado-Ado-γGlu-γGlu-;
Gly-Ser-Glu-Gly-Ser-γGlu-γGlu-
からなる群から選択される構造を含むリンカーである、上記の実施形態のいずれか一つに記載のGLP-1誘導体。
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε36-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
からなる群から選択される、上記の実施形態のいずれか一つに記載のGLP-1誘導体。
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
及びこれらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキル又はエステル
からなる群から選択される、上記の実施形態のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;及び
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
からなる群から選択されるGLP-1類似体又はその薬学的に許容される塩。
BOC:tert-ブチルオキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-イソプロパノール
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN:アセトニトリル
Mtt:4-メチルトリチル
NMP:N-メチルピロリドン
Oxyma Pure:シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
RP:逆相
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RT:室温
Rt:保持時間
SPPS:固相ペプチド合成
TFA:トリフルオロ酢酸
TIPS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリチル
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
10EE:10の乗数(例えば、「10EE(X)」は数字10の(X)乗又は単に数字10(X)を意味しており、即ち5×10EE3は5×103である)
この章は、樹脂結合ペプチドを合成する方法(SPPS法、アミノ酸を脱保護する方法、樹脂からペプチドを切断する方法及びこのペプチドを精製する方法を含む)、並びに得られたペプチドを検出する及びキャラクタライズする方法(LCMS法及びUPLC法)に関する。
使用したFmoc保護アミノ酸誘導体は、例えばAnaspec社、Bachem社、Iris Biotech社又はNovabioChem社から供給される標準推奨:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH及びFmoc-Lys(Mtt)-OH又はFmoc-Lys(Alloc)-OHであった。3-(N-1-トリチル-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸を使用してN末端Impを組み込んだ。
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、ペプチドをTFA/TIPS/水(95/2.5/2.5)又はTFA/EDT(1,2-エタンジチオール)/水(90/5/5)で2〜3時間処理して樹脂から切断し、続いてEt2O(ジエチルエーテル)又はIPE(ジイソプロピルエーテル)で沈殿させた。沈殿物を、使用した溶媒で洗浄した。
粗ペプチドを水/MeCN(4:1)等の水及びMeCN又は水/AcOH(1:1)の適切な混合物に60℃で1時間溶解させ、C8-又はC18-シリカゲルを含むカラムによる逆相分取HPLC(Waters社のDeltaprep 4000又はGilson社)で精製した。0.1%TFAを含む水中でのMeCNの上昇勾配で溶出を実施した。関連する画分を分析HPLC又は分析UPLCでチェックする。純粋な標的ペプチドを含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。追加の精製工程を、例えば0.05M NH4HCO3を含有する別の勾配を使用して導入することができる。得られた溶液を分析し(HPLC、LCMS)、化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek社の8060 HPLC-CLND)を使用して、又は280nmでのUV吸収を測定することにより、生成物を定量化する。この生成物をガラスバイアルに分注する。これらのバイアルに、Millipore社のガラス繊維プレフィルタでキャップした。凍結乾燥により、ペプチドトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得る。
LCMS法
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=8.7分
LCMS01:計算値m/1=4423;実測値m/3=1475;実測値m/4=1107;実測値m/5=886
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=8.3
LCMS01:Rt=2.2分;計算値m/1=4359;実測値m/1=4359;実測値m/3=1453;実測値m/4=1091;実測値m/5=873
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=8.8分
LCMS01:Rt=2.3分;計算値m/1=4320;実測値m/1=4320;実測値m/3=1441;実測値m/4=1081;実測値m/5=865
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UPLC02:Rt=9.0分
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UPLC02:Rt=9.0分
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UPLC02:Rt=8.9分
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UPLC02:Rt=9.0分
LCMS01:Rt=2.3分;計算値m/1=4276;実測値m/1=4276;実測値m/3=1426;実測値m/4=1070;実測値m/5=856
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UPLC02:Rt=8.9分
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UPLC02:Rt=8.6分
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UPLC02:Rt=8.7分
LCMS13:Rt=2.3分;計算値m/1=4335;実測値m/3=1445;実測値m/4=1084
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=9.3分
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UPLC02:Rt=8.4分
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UPLC02:Rt=8.8分
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UPLC02:Rt=8.6分
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UPLC02:Rt=9.5分
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UPLC02:Rt=8.7分
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UPLC02:Rt=8.7分
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UPLC02:Rt=8.6分
LCMS01:Rt=2.2分;計算値m/1=4287.88;実測値m/1=4290;実測値m/3=1430;実測値m/4=1073;実測値m/5=858
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UPLC02:Rt=8.5分
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UPLC02:Rt=9.0分
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UPLC02:Rt=8.3分
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UPLC02:Rt=9.05分
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UPLC02:Rt=9.3分
LCMS01:Rt=3.0分;計算値m/1=4348;実測値m/1=4348;実測値m/3=1450;実測値m/4=1088
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UPLC02:Rt=8.4分
LCMS13:Rt=2.3分;計算値m/1=4363;実測値m/3=1455;実測値m/4=1091
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UPLC02:Rt=8.6分
LCMS13:Rt=2.1分;計算値m/1=4361;実測値m/4=1091;実測値m/5=873
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=8.3分
LCMS13:Rt=2.2分;計算値m/1=4333;実測値m/3=1445;実測値m/4=1084;実測値m/5=867
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=8.9分
LCMS13:Rt:=2.4分;計算値m/1=4248;実測値m/3=1417
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UPLC02:Rt=9.8分
LCMS13:Rt=2.3分;計算値m/1=4375;実測値m/3=1459;実測値m/4=1095
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
UPLC02:Rt=9.7分
LCMS13:Rt=2.3分;計算値m/1=4391;実測値m/3=1465;実測値m/4=1099
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=9.0分
LCMS01:Rt=2.2分;計算値m/1=4320;実測値m/3=1441;実測値m/4=1081;実測値m/5=865
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=8.7分
LCMS01:Rt=2.1分;計算値m/1=4137;実測値m/3=1380;実測値m/4=1035;実測値m/5=828
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=9.8分
LCMS01:Rt=2.2分;計算値m/1=4165;実測値m/3=1389;実測値m/4=1042;実測値m/5 834
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=9.0分
LCMS01:Rt=2.4分;計算値m/1=4221;実測値m/3=1408;実測値m/4=1056;実測値m/5=845
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=10.1分
LCMS01:Rt=2.5分;計算値m/1=4207;実測値m/3=1403;実測値m/4=1053;実測値m/5=842
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
UPLC02:Rt=9.9分
LCMS01:Rt=2.5分;計算値m/1=4193;実測値m/3=1398;実測値m/4=1049;実測値m/5=839
この実験の目的は、in vitroでの本発明のGLP-1誘導体の活性又は効力を試験することであった。in vitroでの効力は、全細胞アッセイにおけるヒトGLP-1受容体(GLP-1R)又はグルカゴン受容体(グルカゴンR)それぞれの活性化の尺度である。
レポーター遺伝子アッセイにおいてヒトGLP-1受容体活性化又はヒトグルカゴン受容体活性化それぞれの細胞性応答を測定することにより、in vitroでの効力を測定した。このアッセイを、ヒトGLP-1受容体又はヒトグルカゴン受容体のいずれかを安定的に発現し、プロモーターに連結されたcAMP応答要素(CRE)に関するDNA及びホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)に関する遺伝子を含むBHK細胞系で実施した。ヒトGLP-1受容体又はヒトグルカゴン受容体がそれぞれ活性化されるとcAMPが産生され、次に、ルシフェラーゼタンパク質が発現された。アッセイインキュベーションが完了するとルシフェラーゼ基質(ルシフェリン)を添加し、酵素によりルシフェリンがオキシルシフェリンへと変換され、生物発光が生じた。この発光を、アッセイに関する読み取りとして測定した。
細胞培養及び調製
このアッセイで使用する細胞(クローンFCW467-12A/KZ10-1)は、親細胞系としてBHKTS13を有するBHK細胞であった。この細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現するクローン(FCW467-12A)に由来しており、この細胞を、現在のクローンを得るためにCREルシフェラーゼを更にトランスフェクトすることにより確立した。
このアッセイでは下記の化学物質を使用した:Pluronic F-68(10%)(Gibco社、2404)、オボアルブミン(Sigma社、A5503)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco社、11880-028)、1M Hepes(Gibco社、15630)、Glutamax 100x(Gibco社、35050)及びsteadylite plus(PerkinElmer社、6016757)。アッセイ培地は、DMEM w/oフェノールレッド、10mM Hepes、1×GlutaMAX、2%オボアルブミン及び0.2% Pluronic F-68からなった。
細胞ストックを37℃の水浴中で解凍した。細胞をPBSで3回洗浄した。細胞を計数し、アッセイ培地で5×10EE3個の細胞/50μl(1×10EE5個の細胞/ml)に調整した。細胞の50μlアリコートをアッセイプレート中の各ウェルに移した。試験化合物及び参照化合物のストックを、アッセイ培地で0.2μMの濃度まで希釈した。化合物を10倍希釈して下記の濃度を得た:2×10EE-6M、2×10EE-7M、2×10EE-8M、2×10EE-9M、2×10EE-10M、2×10EE-11M、2×10EE-12M及び2×10EE-13M。各化合物につきブランクアッセイ培地コントロールも含めた。
TopCount機器からのデータをGraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアにより、非線形回帰{log(アゴニスト)対応答-変数勾配(4パラメーター)}を実施した。このソフトウェアによりEC50値を算出し、pMで報告した。
細胞培養及び調製
このアッセイで使用する細胞(クローンpLJ6'-4-25)は、CREルシフェラーゼ遺伝子を発現する親細胞系としてBHK570を有するBHK細胞(クローンBHK/KZ10-20-48)であり、ヒトグルカゴン受容体(pHZ-1ベクター中のクローンpLJ6')で更にトランスフェクトすることにより確立した。
このアッセイでは下記の化学物質を使用した:Pluronic F-68(10%)(Gibco社、2404)、オボアルブミン(Sigma社、A5503)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco社、11880-028)、1M Hepes(Gibco社、15630)、Glutamax 100x(Gibco社、35050)及びsteadylite plus(PerkinElmer社、6016757)。アッセイ培地は、DMEM w/oフェノールレッド、10mM Hepes、1×GlutaMAX、2%オボアルブミン及び0.2% Pluronic F-68からなった。
細胞ストックを37℃の水浴中で解凍した。細胞をPBSで3回洗浄した。細胞を計数し、アッセイ培地で5×10EE3個の細胞/50μl(1×10EE5個の細胞/ml)に調整した。細胞の50μlアリコートをアッセイプレート中の各ウェルに移した。
TopCount機器からのデータをGraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアにより、非線形回帰{log(アゴニスト)対応答-変数勾配(4パラメーター)}を実施した。このソフトウェアによりEC50値を算出し、pMで報告した。
このアッセイの目的は、本発明のGLP-1誘導体のin vitroでの受容体結合活性を試験することである。
GLP-1受容体(GLP-1R)結合は、ヒトGLP-1受容体に対する誘導体の親和性の尺度である。
各誘導体のGLP-1受容体結合を、コムギ胚芽凝集素(WGA)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズと会合した細胞膜中で発現したGLP-1受容体に結合した[125I]-GLP-1を置換する競合的結合により測定した。各誘導体を、ヒトGLP-1受容体を含む単離膜に一連の濃度で添加し、標識された放射性リガンドの置換をモニタリングした。受容体結合を、標識されたリガンドの半分が受容体から置換された濃度、即ちIC50値として報告した。
このアッセイでは下記の化学物質を使用した:MEM w/oフェノールレッド(Gibco社、11880-028)、Pen/strep(Invitrogen社、15140-122)、G418(Invitrogen社、10131-027)、1M Hepes(Gibco社、15630)、EDTA(Invitrogen社、15575-038)、PBS(Invitrogen社、14190-094)、ウシ胎仔血清(Invitrogen社、16140-071)、EGTA、MgCl2(Merck社、1.05832.1000)、Tween 20(Amresco社、0850C335)、SPA粒子{コムギ胚芽凝集素(WGA)SPAビーズ、Perkin Elmer社のRPNQ0001}、[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2(内製)、OptiPlateTM-96 (Perkin Elmer社)。
このアッセイで使用する細胞(クローンFCW467-12A)は、親細胞系としてBHKTS13を有するBHK細胞であった。この細胞はヒトGLP-1受容体を発現する。
1.受容体結合アッセイの場合、50μlのアッセイ緩衝液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。
2.試験化合物を連続的に希釈して下記の濃度を得た:8×10EE-7M、8×10EE-8M、8×10EE-9M、8×10EE-10M、8×10EE-11M、8×10EE-12M及び8×10EE-13M。25μlをアッセイプレート中の適切なウェルに添加した。
3.細胞膜アリコートを解凍し、その作業濃度まで希釈した。50μlをアッセイプレート中の各ウェルに添加した。
4.WGA SPAビーズを20mg/mlでアッセイ緩衝液に懸濁させた。懸濁液を、アッセイ緩衝液で10mg/mlに希釈した直後にアッセイプレートに添加した。50μlをアッセイプレート中の各ウェルに添加した。
5.[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2の480pM溶液25μlをアッセイプレートの各ウェルに添加することにより、インキュベーションを開始させた。総カウント/ウェルを測定するために25μlアリコートを確保した。
6.アッセイプレートを30℃で2時間にわたりインキュベートした。
7.アッセイプレートを10分にわたり遠心分離した。
8.アッセイプレートをPerkin Elmer社のTopCount NXT機器中で読み取った。
TopCount機器からのデータをGraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアにより反復に関する値を平均化し、非線形回帰を実施した。このソフトウェアによりIC50値を算出し、nMで報告した。
グルカゴン受容体(グルカゴンR)結合活性は、ヒトグルカゴン受容体に対する誘導体の親和性の尺度である。
各誘導体のグルカゴン受容体結合を、コムギ胚芽凝集素(WGA)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズと会合した細胞膜中で発現したグルカゴン受容体に結合した[125I]-グルカゴンを置換する競合的結合により測定した。各誘導体を、ヒトグルカゴン受容体を含む単離膜に一連の濃度で添加し、標識されたリガンドの置換をモニタリングした。受容体結合を、標識されたリガンドの半分が受容体から置換された濃度、即ちIC50値として報告した。
このアッセイでは下記の化学物質を使用した:DMEM w Glutamax(Gibco社、61965-026)、Pen/strep(Invitrogen社、15140-122)、G418(Invitrogen社、10131-027)、Versene(Gibco社、15040)、1M Hepes(Gibco社、15630)、PBS(Invitrogen社、14190-094)、ウシ胎仔血清(Invitrogen社、16140-071)、MgCl2(Merck社、1.05832.1000)、EDTA(Invitrogen社、15575-038)、CaCl2(Sigma社、C5080)、Tween 20(Amresco社、0850C335)、オボアルブミン(Sigma社、A5503)、SPA粒子{コムギ胚芽凝集素(WGA)SPAビーズ、Perkin Elmer社のRPNQ0001)、[125I]-グルカゴン(内製)、OptiPlateTM-96(Packard 6005290)。
このアッセイで使用する細胞(クローンBHK hGCGR A3*25)は、ヒトグルカゴン受容体をコードするcDNAを含む発現プラスミドを安定的にトランスフェクトしたBHK細胞であった。
1.受容体結合アッセイの場合、50μlのアッセイ緩衝液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。
2.試験化合物を連続的に希釈して下記の濃度を得た:8×10EE-7M、8×10EE-8M、8×10EE-9M、8×10EE-10M、8×10EE-11M、8×10EE-12M及び8×10EE-13M。25μlをアッセイプレート中の適切なウェルに添加した。
3.細胞膜アリコートを解凍し、その作業濃度まで希釈した。50μlをアッセイプレート中の各ウェルに添加した。
4.WGA SPAビーズを20mg/mlでアッセイ緩衝液に懸濁させた。懸濁液を、アッセイ緩衝液で10mg/mlに希釈した直後にアッセイプレートに添加した。50μlをアッセイプレート中の各ウェルに添加した。
5.[125I]-グルカゴンの480pM溶液25μlをアッセイプレートの各ウェルに添加することにより、インキュベーションを開始させた。総カウント/ウェルを測定するために25μlアリコートを確保した。
6.アッセイプレートを25℃で2時間にわたりインキュベートした。
7.アッセイプレートを10分にわたり1500rpmにて遠心分離した。
8.アッセイプレートをPerkin Elmer社のTopCount NXT機器中で読み取った。
TopCount機器からのデータをGraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアにより反復に関する値を平均化し、非線形回帰を実施した。ソフトウェアによりIC50値を算出し、nMで報告した。
このアッセイの目的は、水溶液中での本発明のGLP-1誘導体の物理的安定性を評価することである。
このアッセイの目的は、マウスにおける本発明のGLP-1誘導体の薬物動態プロファイルを評価することであった。
このアッセイの目的は、水溶液中での本発明のGLP-1誘導体の化学的安定性を評価することであった。
本明細書のアッセイ(I)、アッセイ(II)及びアッセイ(III)に記載した方法に従って、本発明の選択されたGLP-1誘導体に関して、GLP-1受容体効力(EC50)及び親和性(IC50)並びにグルカゴン受容体効力(EC50)及び親和性(IC50)、並びに物理的安定性を測定した。アッセイ(III)をpH7.5で実行した。結果をTable 1(表6)に示す。
本発明の選択したGLP-1誘導体の化学的安定性を、本明細書のアッセイ(V)に記載した方法に従って測定した。アッセイ(V)をpH7.3で実行した。結果をTable 2(表7)に示す。
Claims (21)
- (i)式I:
Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37 [I]、
(式中、
X8はAla、Aib、Acb又はGlyであり、
X16はVal、Leu、(Ile)又はTyrであり、
X18はLys又はArgであり、
X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg、(Ser)又は(Aib)であり、
X23はGln、Arg又はLysであり、
X26は(Lys)又はArgであり、
X27はGlu又はLysであり、
X33は(Val)、Leu又はIleであり、
X34はLys又はArgであり、
X35はGly、Thr、Lysであるか、又は存在せず、
X36はAla、Gly、Lys、Serであるか、又は存在せず、
X37はGlyであるか、又は存在しない)
のアミノ酸配列からなるポリペプチドと、
(ii)親油性部分と少なくとも2個の負電荷部分とを含む置換基であり、前記負電荷部分のうち1つが親油性部分から遠位である、置換基と
を含み、
前記ポリペプチドがC末端アミドを任意選択で含む、GLP-1誘導体又はその薬学的に許容される塩及び/若しくはエステル。 - 前記置換基が、22位、23位、27位、34位、35位及び36位からなる群から選択されるアミノ酸位置で前記ポリペプチド中のアミノ酸残基により前記ポリペプチドに共有結合的に付着している、請求項1に記載のGLP-1誘導体。
- 前記ポリペプチドが、ヒトGLP-1(配列番号1)と比較して3〜15個のアミノ酸残基改変を含む、請求項1に記載のGLP-1誘導体。
- 前記改変が、置換、付加及び欠失からなる群から選択される、請求項3に記載のGLP-1誘導体。
- X8がAla、Aib又はAcbであり、
X22がAla又はGluであり、
X35がGly又はThrであり、
X36がGlyであるか、又は存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。 - X8がAla、Aib若しくはAcbであり、
X22がAla若しくはGluであり、
X35がGly若しくはThrであり、又は
X36がGlyであるか、若しくは存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。 - X35、X36及びX37が存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
- X36及びX37が存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
- 前記置換基が、少なくとも3個の負電荷部分を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
- 前記親油性部分が少なくとも12個の炭素原子のアルキル基を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
- 前記アルキル基が12〜20個の炭素原子を有する、請求項10に記載のGLP-1誘導体。
- 前記アルキル基が14〜18個の炭素原子を有する、請求項11に記載のGLP-1誘導体。
- 前記アルキル基が16個の炭素原子を有する、請求項12に記載のGLP-1誘導体。
- 前記置換基がアミノ酸の側鎖に共有結合的に付着している、請求項1から13のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
- 前記置換基がリシンの側鎖の窒素原子に共有結合的に付着している、請求項14に記載のGLP-1誘導体。
- 前記置換基が、式II:
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
[(式中、
Z1は、式IIa:
を含み、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10は個々に、存在しないか、又はGlu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr及びAdoからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて少なくとも2個の負電荷部分を含む]
を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。 - γGlu-γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-γGlu-Ado-Ado-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ado-γGlu-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ser-Gly-;
γGlu-γGlu-Ser-Gly-Glu-Ser-Gly-;
γGlu-γGlu-γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-;
γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-Ado-Ado-γGlu-γGlu-;及び
Gly-Ser-Glu-Gly-Ser-γGlu-γGlu-
からなる群から選択される構造を含むリンカーを更に含む請求項16に記載のGLP-1誘導体。 - Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
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Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
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Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
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Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
又はこれらの薬学的に許容される塩、アミド及び/若しくはエステルからなる群から選択される、請求項1に記載のGLP-1誘導体。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体と、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患を処置する方法であって、疾患が、肥満、高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害及び1型糖尿病からなる群から選択される、方法。
- [Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;及び
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
からなる群から選択されるGLP-1類似体又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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