ES2925098T3 - Activador triple que activa el receptor de glucagón, GLP-1 Y GIP - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un agonista triple que tiene actividades para todos los receptores de glucagón, GLP-1 y GIP y sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Activador triple que activa el receptor de glucagón, GLP-1 Y GIP
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un agonista triple que tiene actividades para todos los receptores de glucagón, GLP-1 y GIP, y sus usos.
Antecedentes de la Técnica
La obesidad y la diabetes, que incluye la diabetes tipo 2, son enfermedades metabólicas representativas que ocurren en la sociedad moderna. Estas enfermedades se consideran factores que amenazan la salud en el mundo y los costos económicos que las acompañan debido a la incidencia de estas enfermedades están aumentando rápidamente en la actualidad.
El péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son hormonas gastrointestinales y hormonas neuronales representativas, y son materiales involucrados en el control de los niveles de glucosa en sangre de acuerdo con la ingesta de alimentos. El glucagón es una hormona peptídica secretada por el páncreas y participa en el control de los niveles de glucosa en sangre junto con los dos materiales descritos anteriormente.
GLP-1 es una hormona secretada por el intestino delgado estimulada por la ingesta de alimentos. El GLP-1 promueve la secreción de insulina en el páncreas de manera dependiente de la glucosa en sangre e inhibe la secreción de glucagón, lo que ayuda a la acción de disminuir los niveles de glucosa en sangre. Además, el GLP-1 tiene la función de ralentizar la acción digestiva en el tracto gastrointestinal tras actuar como un factor de saciedad y reducir la cantidad de alimentos ingeridos tras retrasar el tiempo para vaciar los alimentos digeridos en el tracto gastrointestinal. Además, se informó que la administración de GLP-1 a ratas tiene efectos de inhibir la ingesta de alimentos y reducir el peso corporal, y se confirmó que estos efectos ocurren por igual tanto en estados normales como obesos, lo que demuestra el potencial de GLP-1 como agente para tratar la obesidad.
El GIP, una de las hormonas gastrointestinales secretadas por la estimulación de la ingesta de alimentos, como es el caso del GLP-1, es una hormona que consiste en 42 aminoácidos secretada por las células K intestinales. Se informó que GIP realiza las funciones de promover la secreción de insulina en el páncreas de manera dependiente de la glucosa en sangre y ayudar a reducir los niveles de glucosa en sangre, por consiguiente presenta los efectos de aumentar la activación de GLP-1, antiinflamatorio, etcétera.
El glucagón se produce en el páncreas cuando los niveles de glucosa en sangre caen debido a razones tales como medicamentos, enfermedades, deficiencia de hormonas o enzimas, etcétera. El glucagón envía una señal para que el glucógeno se descomponga en el hígado para inducir la liberación de glucosa y aumentar los niveles de glucosa en sangre hasta un nivel normal. Además del efecto de aumentar los niveles de glucosa en sangre, el glucagón suprime el apetito en animales y humanos y activa la lipasa sensible a hormonas de los adipocitos para promover la lipólisis y el gasto de energía, por consiguiente muestra un efecto antiobesidad.
Como tal, se están realizando estudios activos para desarrollar GLP-1 como agente terapéuti
diabetes y la obesidad, sobre la base de los efectos del GLP-1 para controlar los niveles de glucosa en sangre y reducir el peso corporal. Actualmente, la exendina-4, preparada a partir de veneno de lagarto y que tiene una homología de aminoácidos de aproximadamente 50 % con GLP-1, está en desarrollo como agente terapéutico para tratar los mismos tipos de enfermedades. Sin embargo, se informó que los agentes terapéuticos que contienen GLP-1 y exendina-4 muestran efectos secundarios tales como vómitos y náuseas (Syed YY., Drugs, julio de 2015; 75 (10): 1141 -52).
Además, para maximizar la reducción del peso corporal y como alternativa al material terapéutico basado en GLP-1 descrito anteriormente, los estudios se han centrado en agonistas duales que tienen actividades tanto para los receptores de GLP-1 como para los receptores de glucagón y se demostró que son más eficaces en la reducción del peso corporal debido a la activación de los receptores de glucagón, en comparación con cuando el GLP-1 existente se trató solo (Jonathan W y otros, Nat Chem Bio., octubre de 2009 (5); 749 - 757).
Además, en el estudio relacionado con los agonistas triples, que tienen actividades para todos los receptores de GLP-1, GIP y glucagón simultáneamente, recientemente se han realizado esfuerzos para aumentar la vida media de los agonistas triples tras sustituir una secuencia de aminoácidos para aumentar la resistencia a la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), que descompone las hormonas gastrointestinales para eliminar sus actividades, seguido de la adición de un grupo acilo a una región particular de estas (Finan B y otros, Nat Med., enero de 2015; 21 (1): 27 -36). Sin embargo, sus efectos de activar tres tipos diferentes de receptores no fueron significativos y ningún agonista triple mostró varias proporciones activas respecto a los mismos.
En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar un material novedoso que pueda activar altamente los receptores de GLP-1, GIP y glucagón y tenga los efectos de controlar los niveles de glucosa en sangre y reducir el peso corporal sin causar efectos secundarios como vómitos y náuseas.
Además, también existe la necesidad de desarrollar un material novedoso que tenga varias proporciones activas para GLP-1, GIP y receptores de glucagón. Por ejemplo, existe una creciente necesidad de desarrollar un material que tenga un efecto de reducir el peso corporal pero que tenga un efecto significativamente superior de controlar los niveles de glucosa en sangre debido a las actividades altas de GLP-1 y GIP pero con una actividad de glucagón relativamente baja para un efecto hipoglucemiante; o un material que tiene actividades altas para todo el GLP-1, GIP y glucagón, por lo que tiene un efecto significativamente alto de reducir el peso corporal.
El documento US 2014/0011738 A1 describe análogos de glucagón que presentan actividad en el receptor de GIP y se contemplan para su uso en el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
El documento US 2013/0116173 A1 describe análogos de glucagón que presentan actividad en el receptor de GIP y se contemplan para su uso en el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
El documento US 2015/0368310 A1 describe análogos de glucagón que presentan actividad en el receptor de GIP y se contemplan para su uso en el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
El documento US 2012/0288511 A1 describe análogos de glucagón que comprenden una secuencia de aminoácidos modificada de glucagón humano nativo que presenta actividad en el receptor de glucagón, actividad en el receptor de GLP-1 o actividad en cada receptor de glucagón y receptor de GLP-1.
Descripción
Problema Técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un péptido aislado que tenga actividades para un receptor de glucagón, un receptor del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y un receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga el péptido aislado. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar una enfermedad diana, que incluye administrar el péptido aislado o una composición farmacéutica que contiene el péptido aislado a un sujeto que lo necesite.
Solución Técnica
Para lograr los objetivos anteriores, en un aspecto, la presente invención proporciona un péptido aislado que tiene actividades para un receptor de glucagón, un receptor del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y un receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) en donde el péptido aislado comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS: 21, 22, 42 y 96.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye el péptido aislado. En una modalidad específica, la composición farmacéutica es para evitar o tratar el síndrome metabólico.
Aún en otra modalidad específica más, el síndrome metabólico incluye tolerancia alterada a la glucosa, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad, diabetes, hipertensión, arterioesclerosis debida a dislipidemia, ateroesclerosis, arteriesclerosis o cardiopatía coronaria.
Efectos Ventajosos de la Invención
El péptido de acuerdo con la presente invención tiene actividades para un receptor de glucagón, un receptor del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y un receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y por lo tanto puede aplicarse para el tratamiento del síndrome metabólico.
Descripción detallada de la invención
En lo adelante, la presente invención se describirá en más detalle.
En toda la descripción de la presente invención se usan, no solo los códigos convencionales de una y tres letras para aminoácidos naturales, sino también los códigos de tres letras generalmente permitidos para otros aminoácidos, tales como el ácido a-aminoisobutírico (Aib), Sar (N-metilglicina) y ácido a-metil-glutámico.
Además, los aminoácidos mencionados en la presente descripción se abrevian de acuerdo con las reglas de nomenclatura de IUPAC-IUB de la siguiente manera:
alanina (Ala, A) arginina (Arg, R)
asparagina (Asn, N) ácido aspártico (Asp, D)
cisteína (Cys, C) ácido glutámico (Glu, E)
glutamina (Gln, Q) glicina (Gly, G)
histidina (His, H) isoleucina (Ile, I)
leucina (Leu, L) lisina (Lys, K)
metionina (Met, M) fenilalanina (Phe, F)
prolina (Pro, P) serina (Ser, S)
treonina (Thr, T) triptófano (Trp, W)
tirosina (Tyr, Y) valina (Val, V)
Un aspecto de la presente invención proporciona un péptido aislado que tiene actividades para un receptor de glucagón, un receptor del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y un receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), en donde el péptido aislado comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SeQ ID NOS: 21,22, 42 y 96.
En la presente invención, el péptido aislado que tiene actividades para todo el receptor de glucagón, un receptor del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y un receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) puede usarse indistintamente con un agonista triple.
El agonista triple se refiere a las SEQ ID NOS: 21, 22, 42 y 96, que tienen un nivel significativo de actividades para los receptores de glucagón, GLP-1 y GIP.
El agonista triple que tiene un nivel significativo de actividades para los receptores de glucagón, GLP-1 y GIP puede presentar actividades in vitro de 0,1 % o superior, 1 % o superior, 2 % o superior, 3 % o superior, 4 % o superior, 5 % o superior, 6 % o superior, 7 % o superior, 8 % o superior, 9 % o superior, 10 % o superior, 20 % o superior, 30 % o superior, 40 % o superior, 50 % o superior, 60 % o superior, 70 % o superior, 80 % o superior, 90 % o superior y 100 % o superior, a uno o más receptores, específicamente dos o más receptores, y más específicamente los tres receptores de glucagón, GLP-1 y GIP, en comparación con los ligandos nativos de los receptores correspondientes (glucagón nativo, GLP-1 nativo y GIP nativo), pero no se limita particularmente a los mismos. El método para medir las actividades in vitro del agonista triple puede referirse al Ejemplo 2, pero no se limita particularmente al mismo.
La activación de los receptores puede incluir, por ejemplo, aquellos casos donde las actividades in vitro son de 0,1 % o superior, 1 % o superior, 2 % o superior, 3 % o superior, 4 % o superior, 5 % o superior, 6 % o superior, 7 % o superior, 8 % o superior, 9 % o superior, 10 % o superior, 20 % o superior, 30 % o superior, 40 % o superior, 50 % o superior, 60 % o superior, 70 % o superior, 80 % o superior, 90 % o superior y 100 % o superior, en comparación con los ligandos nativos de los receptores correspondientes, pero la activación no se limita a los mismos.
Además, el agonista triple puede tener una vida media in vivo aumentada en relación con cualquiera de GLP-1 nativo, glucagón nativo y GIP nativo, pero no se limita particularmente a los mismos.
El glucagón nativo puede tener la siguiente secuencia de aminoácidos, pero no se limita particularmente a la misma: His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 118)
El péptido de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de una variante donde el extremo amino y/o carboxi, etcétera, del péptido está modificado químicamente o protegido por grupos orgánicos o pueden añadirse aminoácidos al extremo del péptido, para su protección de proteasas in vivo a la vez que aumenta su estabilidad. En particular, en el caso de un péptido sintetizado químicamente, sus extremos N y C están cargados eléctricamente y por lo tanto, los extremos N y C del péptido pueden acetilarse y/o amidarse, pero el péptido no está particularmente limitado a lo mismo.
Además, el péptido de acuerdo con la presente invención puede incluir todos aquellos en forma del propio péptido, una de sus sales (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable de este) o un solvato de este. Además, el péptido puede estar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable.
El tipo de sal no está particularmente limitado. Sin embargo, la sal es preferentemente una que sea segura y eficaz para un sujeto, por ejemplo, un mamífero, pero no se limita particularmente a lo mismo.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que puede usarse eficazmente para el uso previsto dentro del alcance de la decisión médico-farmacéutica sin inducir una toxicidad excesiva, irritación, reacciones alérgicas, etcétera.
Como se usa en la presente descripción, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal derivada de ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos o bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales adecuadas pueden incluir ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido psulfónico-tolueno, ácido tartárico, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido sulfónico-naftaleno-2, ácido bencenosulfónico, etcétera. Los ejemplos de sales derivadas de bases adecuadas pueden incluir metales alcalinos tales como sodio, potasio, etcétera; metales alcalinotérreos tales como magnesio; amonio, etcétera.
Como se usa en la presente descripción, el término "solvato" se refiere a un complejo formado entre el péptido de acuerdo con la presente invención o una de sus sales y una molécula de solvente.
El péptido de la presente invención puede sintetizarse mediante un método bien conocido en la técnica, de acuerdo con su longitud, por ejemplo, mediante un sintetizador automático de péptidos y puede producirse mediante tecnología de ingeniería genética.
Específicamente, el péptido de la presente invención puede prepararse mediante un método de síntesis estándar, un sistema de expresión recombinante o cualquier otro método conocido en la técnica.
En consecuencia, el péptido de la presente invención puede sintetizarse mediante muchos métodos que incluyen, por ejemplo, los métodos que se describen a continuación:
(a) un método para sintetizar un péptido mediante un método en fase sólida o en fase líquida por etapas o por ensamblaje de fragmentos, seguido del aislamiento y purificación del producto peptídico final; o
(b) un método para expresar una construcción de ácido nucleico que codifica un péptido en una célula huésped y recuperar el producto de expresión del cultivo de la célula huésped; o
(c) un método para realizar una expresión libre de células in vitro de una construcción de ácido nucleico que codifica un péptido y recuperar el producto de expresión del mismo; o
un método para obtener fragmentos peptídicos mediante cualquier combinación de los métodos (a), (b) y (c), se obtiene el péptido tras unir los fragmentos peptídicos y después recuperar el péptido.
En un ejemplo más específico, puede producirse un péptido deseado mediante manipulación genética, que incluye la preparación de un gen de fusión que codifica una proteína de fusión, que incluye una pareja de fusión y un péptido, la transformación del resultante en una célula huésped, la expresión de la proteína de fusión y la escisión del péptido de la proteína de fusión mediante el uso de una proteasa o compuesto seguido de aislamiento. Para este fin, por ejemplo, una secuencia de ADN que codifica la secuencia de aminoácidos que puede ser escindida por una proteasa como el Factor Xa o la enteroquinasa, CNBr, o un compuesto como la hidroxilamina, puede insertarse entre la pareja de fusión y un polinucleótido que codifica un péptido.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene el péptido aislado y, más específicamente, una composición farmacéutica que contiene el péptido aislado para evitar o tratar el síndrome metabólico.
Como se usa en la presente descripción, el término "prevención" se refiere a todas las actividades que inhiben o retrasan el síndrome metabólico mediante la administración del péptido anterior o la composición farmacéutica, y el término "tratamiento" se refiere a todas las actividades que mejoran o modifican ventajosamente los síntomas del síndrome metabólico tras administrar el péptido anterior o la composición farmacéutica.
Como se usa en la presente descripción, el término "administración" se refiere a la introducción de una sustancia particular en un sujeto mediante un método apropiado y la vía de administración de la composición farmacéutica puede ser cualquier vía convencional que permita el suministro de la composición farmacéutica a la diana, por ejemplo, administración intraperitoneal, administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración intradérmica, administración oral, administración tópica, administración intranasal, administración intrapulmonar, administración intrarrectal, etcétera, pero no se limita a lo mismo.
Como se usa en la presente descripción, el término "síndrome metabólico" se refiere a un síntoma donde varias enfermedades que ocurren debido a un trastorno metabólico crónico ocurren solas o en combinación. En particular, los ejemplos de enfermedades que pertenecen al síndrome metabólico pueden incluir tolerancia alterada a la glucosa, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad, diabetes, hipertensión, arteriesclerosis debida a dislipidemia, ateroesclerosis, arteriesclerosis y cardiopatía coronaria, pero no se limitan a las mismas.
Como se usa en la presente descripción, el término "obesidad" se refiere a una afección con acumulación excesiva de grasa corporal y, en general, se define que las personas son obesas cuando su índice de masa corporal (BMI; un valor de masa corporal (kg) sobre la altura corporal al cuadrado (m)) es 25 o superior. La obesidad es más comúnmente causada por un desequilibrio energético debido a la ingesta excesiva de alimentos en comparación con el consumo de energía durante un largo período de tiempo. La obesidad, al ser una enfermedad metabólica que afecta a todo el organismo, aumenta la posibilidad de desarrollar diabetes e hiperlipidemia, aumenta el riesgo de incidencia de disfunción sexual, artritis y enfermedades cardiovasculares y se asocia en algunos casos con el desarrollo de cáncer.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener además un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser de origen no natural.
Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las propiedades de tener una cantidad suficiente para presentar un efecto terapéutico y no causar efectos adversos, y un experto en la técnica puede determinarlo fácilmente sobre la base de los factores bien conocidos en el campo médico, tales como el tipo de enfermedad, la edad, el peso corporal, el estado de salud, el sexo, la sensibilidad a los medicamentos de un paciente, la vía de administración, el método de administración, la frecuencia de administración, la duración del tratamiento, el(los) medicamento(s) a mezclar o administrar simultáneamente, etcétera.
La composición farmacéutica de la presente invención que contiene el péptido de la presente invención puede contener además un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir, para administración oral, un aglutinante, un lubricante, un disgregante, un excipiente, un agente solubilizante, un dispersante, un agente estabilizante, un agente de suspensión, un agente colorante, un agente saborizante, etcétera; para inyecciones, un agente tampón, un agente conservante, un analgésico, un agente solubilizante, un agente isotónico, un agente estabilizante, etcétera, que pueden combinarse para su uso; y para administraciones tópicas, una base, un excipiente, un lubricante, un conservante, etcétera.
El tipo de formulación de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede prepararse de diversas formas tras combinarlo con un portador farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente. Por ejemplo, para administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, etcétera. Para inyecciones, la composición farmacéutica puede formularse en ampollas monodosis o envases multidosis. La composición farmacéutica también puede formularse en soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas y formulaciones de acción prolongada, etcétera.
Mientras tanto, los ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados pueden incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma arábiga, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, aceite mineral, etcétera. Además, la composición farmacéutica puede contener además un relleno, un anticoagulante, un lubricante, un humectante, un agente saborizante, un conservante, etcétera.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse en cualquier tipo de formulación seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, suspensiones, medicamentos líquidos para uso interno, emulsiones, jarabes, soluciones acuosas estériles, solventes no acuosos, formulaciones liofilizadas y supositorios.
Además, la composición farmacéutica puede formularse en una forma de dosificación unitaria adecuada para el cuerpo del paciente y preferentemente se formula en una preparación útil para fármacos peptídicos de acuerdo con el método típico en el campo farmacéutico para su administración por vía oral o parenteral, tales como a través de la piel, por vía intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, pulmonar, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, intragástrica, tópica, sublingual, vaginal o rectal, pero no se limita a las mismas.
Además, el péptido puede usarse tras mezclarlo con varios portadores farmacéuticamente aceptables, tales como solventes orgánicos o solución salina fisiológica. Para aumentar la estabilidad o absortividad, pueden usarse como fármacos carbohidratos tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes.
La dosis y frecuencia de administración de la composición farmacéutica de la presente invención están determinadas por el tipo de ingrediente(s) activo(s), junto con varios factores tales como la enfermedad a tratar, vía de administración, edad, sexo y peso corporal del paciente y gravedad de la enfermedad.
La dosis eficaz total de la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse a un paciente en una dosis única o puede administrarse durante un período de tiempo largo en dosis múltiples de acuerdo con un protocolo de tratamiento fraccionado. En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de ingrediente(s) activo(s) puede variar en dependencia de la gravedad de la enfermedad. Específicamente, la dosis diaria total del péptido de la presente invención puede ser de aproximadamente 0,0001 mg a 500 mg por 1 kg de peso corporal de un paciente. Sin embargo, la dosis eficaz del péptido se determina tras tener en cuenta varios factores que incluyen la edad, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo, la gravedad de la enfermedad, la dieta y la tasa de excreción del paciente, además de la vía de administración y la frecuencia de tratamiento de la composición farmacéutica. En vista de esto, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la dosis eficaz adecuada para el uso particular de la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no se limita particularmente a la formulación y vía y modo de administración, siempre que muestre los efectos de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención muestra una duración de la eficacia y título in vivo excelente y, por lo tanto, el número y la frecuencia de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención pueden reducirse significativamente.
También se describe en la presente descripción, pero no se reivindica, un método para tratar una enfermedad diana, que incluye administrar el péptido aislado o una composición farmacéutica que contiene el péptido aislado a un sujeto que lo necesite. La enfermedad diana puede ser síndrome metabólico.
El péptido aislado o la composición farmacéutica que lo contiene, el síndrome metabólico y su tratamiento son los mismos que se han explicado anteriormente.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" se refiere a un sujeto del que se sospecha que tiene síndrome metabólico y el sujeto del que se sospecha que tiene síndrome metabólico se refiere a mamíferos, que incluyen humanos, ratas, ganado vacuno, etcétera, que tienen o están en riesgo de desarrollar el síndrome metabólico, pero cualquier sujeto que pueda ser tratado con el péptido anterior de la presente invención o la composición farmacéutica que contiene el mismo se incluye sin limitación.
El método terapéutico de la presente invención puede incluir la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de la composición farmacéutica que contiene el péptido. La dosis diaria total de la composición farmacéutica puede determinarse por un médico dentro del alcance del criterio médico apropiado y la composición farmacéutica puede administrarse una o varias veces en dosis divididas al día. Sin embargo, para los fines de la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz específica de la composición farmacéutica para cualquier paciente en particular se aplica preferentemente de manera diferente en dependencia de varios factores que incluyen el tipo y el grado de respuesta a lograr, composiciones específicas que incluyen si otros agentes se usan ocasionalmente con el mismo, la edad, el peso corporal, el estado de salud, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo y la vía de administración, la tasa de secreción de la composición farmacéutica, la duración del tratamiento, otros fármacos usados en combinación o simultáneamente con las composiciones específicas y factores similares bien conocidos en el campo médico.
De aquí en lo adelante, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son solo para fines ilustrativos y la invención no pretende limitarse por estos ejemplos. Ejemplo 1: Preparación de agonistas triples
Se prepararon agonistas triples que mostraban actividades para todos los receptores de GLP-1, GIP y glucagón y sus secuencias de aminoácidos se muestran en la Tabla 1 a continuación.
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 En las secuencias descritas en la Tabla 1, el aminoácido representado por X representa el ácido aminoisobutírico (Aib), que es un aminoácido no natural y los aminoácidos subrayados representan la formación de un anillo entre los aminoácidos subrayados. Además, en la Tabla 1, CA representa 4-imidazoacetilo e Y representa tirosina.
Ejemplo 2: Medición de actividades in vitro de agonistas triples
Las actividades de los agonistas triples preparados en el Ejemplo 1 se midieron mediante un método de medición de actividades celulares in vitro mediante el uso de líneas celulares, donde se transforman un receptor de GLP-1, un receptor de glucagón (GCG) y un receptor de GIP, respectivamente.
Cada una de las líneas celulares anteriores es una en la que los genes para el receptor de GLP-1 humano, el receptor de GCG humano y el receptor de GIP humano se transformaron en ovario de hámster chino (CHO), respectivamente, y pueden expresarse allí y, por lo tanto, son adecuados para la medición de las actividades de GLP-1, GCG y GIP. En consecuencia, se midió la actividad de cada parte mediante el uso de la línea celular transformada respectiva.
Para la medición de la actividad de GLP-1 de los agonistas triples preparados en el Ejemplo 1, el GLP-1 humano se sometió a una dilución en serie de 4 veces de 50 nM a 0,000048 nM y los agonistas triples preparados en el Ejemplo 1 se sometieron a una dilución en serie de 4 veces de 400 nM a 0,00038 nM.
La solución de cultivo se eliminó de las células CHO cultivadas, en las que se expresó el receptor de GLP-1 humano y se añadió cada uno de los materiales diluidos en serie a las células CHO en una cantidad de 5 pl, respectivamente. Después, se añadió a la misma una solución tampón que contenía anticuerpo cAMP en una cantidad de 5 pl y se cultivó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió a la misma una mezcla de detección que contenía un tampón de lisis celular en una cantidad de 10 pl para la lisis de las células y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los lisados celulares, una vez completada la reacción, se aplicaron al kit LANCE cAMP (PerkinElmer, EE. UU.) para calcular el valor de EC50 a través del cAMP acumulado y se compararon entre sí los valores. Las potencias relativas en comparación con el GLP-1 humano se muestran en la Tabla 2 a continuación.
Para la medición de la actividad de GCG de los agonistas triples preparados en el Ejemplo 1, el GCG humano se sometió a una dilución en serie de 4 veces de 50 nM a 0,000048 nM y los agonistas triples preparados en el Ejemplo 1 se sometieron a una dilución en serie de 4 veces de 400 nM a 0,00038 nM.
La solución de cultivo se eliminó de las células CHO cultivadas, en las que se expresó el receptor de GCG humano y cada uno de los materiales diluidos en serie se añadió a las células CHO en una cantidad de 5 pl, respectivamente. Después, se añadió una solución tampón que contenía anticuerpo cAMP en una cantidad de 5 pl y se cultivó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió a la misma una mezcla de detección que contenía un tampón de lisis celular en una cantidad de 10 pl para la lisis de las células y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los lisados celulares, una vez completada la reacción, se aplicaron al kit LANCE cAMP (PerkinElmer, EE. UU.) para calcular el valor de EC50 a través del cAMP acumulado y se compararon entre sí los valores. Las potencias relativas en comparación con el GCG humano se muestran en la Tabla 2 a continuación. Para la medición de la actividad de GIP de los agonistas triples preparados en el Ejemplo 1, el GIP humano se sometió a una dilución en serie de 4 veces de 50 nM a 0,000048 nM y los agonistas triples preparados en el Ejemplo 1 se sometieron a una dilución en serie de 4 veces de 400 nM a 0,00038 nM.
La solución de cultivo se eliminó de las células CHO cultivadas, en las que se expresó el receptor de GIP humano y se añadió cada uno de los materiales diluidos en serie a las células CHO en una cantidad de 5 pl, respectivamente. Después, se añadió una solución tampón que contenía anticuerpo cAMP en una cantidad de 5 pl y se cultivó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió a la misma una mezcla de detección que contenía un tampón de lisis celular en una cantidad de 10 pl para la lisis de las células y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los lisados celulares, una vez completada la reacción, se aplicaron al kit LANCE cAMP (PerkinElmer, EE. UU.) para calcular el valor de EC50 a través del cAMP acumulado, y se compararon entre sí los valores. Las potencias relativas en comparación con el GIP humano se muestran en la Tabla 2 a continuación.
[Tabla 2]
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Los análogos novedosos de glucagón preparados anteriormente tienen la función de agonistas triples que pueden activar todos los receptores de GLP-1, receptores de GIP y receptores de glucagón y por lo tanto, los análogos de glucagón pueden usarse como material terapéutico para el tratamiento de pacientes con síndrome metabólico, que incluye la diabetes y obesidad.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un péptido aislado que tiene la función de un agonista triple que puede activar los receptores de glucagón, los receptores del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP),
en donde el péptido aislado comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 21, 22, 42 y 96.
2. Una composición farmacéutica que comprende el péptido de la reivindicación 1.
3. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del síndrome metabólico, en donde el síndrome metabólico comprende tolerancia a la glucosa alterada, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad, diabetes, hipertensión, arteriesclerosis debida a dislipidemia, ateroesclerosis, arteriesclerosis o cardiopatía coronaria.
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